Способ получения триглицеридов среднецепочечных жирных кислот - RU2641307C2

Описание

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[001] Описан способ получения сложных эфиров глицерина (триглицеридов) среднецепочечных монокарбоновых жирных кислот, который состоит из реакции предшественника свободной жирной кислоты и глицерина в присутствии катализатора под частичным вакуумом. Способ настоящего изобретения обеспечивает возможность образования триглицеридов без растворителя. В указанном способе предпочтительно используют металлический катализатор, такой как оксид или хлорид вольфрама, молибдена, кальция, цинка, хрома или магния. Способ настоящего изобретения обеспечивает возможность получения конечных триглицеридов с высоким выходом и высокой чистотой (>99,5%). Способ настоящего изобретения особенно удобен для крупномасштабного получения триглицеридов среднецепочечных жирных кислот.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[002] Триглицериды среднецепочечных жирных кислот, известные как среднецепочечный триглицерид(-ы) или СЦТ(-ы), могут быть синтезированы эстерификацией глицерина жирными кислотами с длиной углеродной цепи С8 (октановая кислота или каприловая кислота) или C10 (декановая кислота или каприновая кислота). СЦТ обычно имеются в продаже в виде смеси глицериновых эфиров С8 и C10 жирных кислот, с небольшими количествами (≤1% каждого) глицериновых эфиров С6 (гексановая кислота или капроновая кислота) и С12 (додекановая кислота или лауриновая кислота).

[003] СЦТ и их составляющие среднецепочечные жирные кислоты представляют собой нетоксичные материалы, которые используются в пищевой и фармацевтической промышленностях. Например, ученые Traul К.A. et al. (Food and Chemical Toxicology 38: 79-98, 2000) сообщают, что СЦТ используются в растущем количестве пищевых и кормовых применений. Также учеными Roach, R.R. (Cereal Chem. 73 (2): 197-98, 1996) было описано, что тикаприн (триглицерид C10) обычно в смесях с трикаприлином (триглицериды С8) используется в качестве противопенного и антистатического агента для пластмасс, смазывающих материалов, агентов для водоочистки и в качестве разделительного агента для хлебобулочных изделий и конфет. Кроме того, СЦТ используют также, в основном, в качестве эмульгаторов в различных фармацевтических препаратах для применения в медицине и в ветеринарии, а также в косметике. В патенте US 7745488 описано применение среднецепочечных жирных кислот или металлических солей, или триглицеридов, или СЦТ в качестве инициатора гематопоэза. Существует ряд токсикологических исследований, которые подтверждают безопасность СЦТ. Например, безопасность употребления СЦТ в рационе людей, до 1 г/кг, подтверждена в нескольких клинических испытаниях. Фактически, в соответствии с частью 170 Свода федеральных правил (CFR), Управление по контролю пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) присвоило триглицеридам жирных кислот статус GRAS (в основном, признанные безопасными) для применения в качестве пищевого ингредиента. Также есть литературный обзор, касающийся применения триглицеридов, таких как трикаприн или трикаприлин, в косметике, подтверждающий безопасность этих соединений (International Journal of Toxicology 2001, (20), 61-94). Точно так же экспертная комиссия в обзоре косметических ингредиентов (CIR) сделала заключение, что трикаприн и трикаприлин безопасны в отношении современной практики применения и концентраций в косметических средствах (Elder, R.L. et al. J. Environ. Pathol. Toxicol. 4: 105-120, 1980). В патенте US 4602040 описано другое применение СЦТ как фармацевтического вспомогательного вещества. Недавно СЦТ были использованы для составления комбинаций существующих лекарств для улучшения вкусовых качеств и стабильности (Pharmaceutical Development and Technology, 2003, том 8, (1), 111-115) или для улучшения профиля распределения/растворимости лекарства. Фактически, было исследовано применение триглицеридов для приготовления составов слабо растворимых в воде лекарств с помощью различных подходов, которые включают наночастицы, мицеллы и эмульсии. Например, пероральная биодоступность слабо растворимого в воде лекарства анетола тритиона была улучшена за счет использования субмикроэмульсионного состава СЦТ (Si-Fei, Н et al., International Journal of Pharmaceutics 2009, 379 (1), 18-24). Также была улучшена противоопухолевая эффективность и абсорбция слабо растворимого в воде противоракового лекарства паклитаксела за счет использования СЦТ в качестве носителя (Hong, J.W. et al. Mol. Cancer Ther. 2007, 6 (12) 3239-47; заявка на патент США 2006/0104999).

[004] Как известно в данной области техники, СЦТ получают по реакции глицерина со среднецепочечными жирными кислотами в присутствии кислоты и при высокой температуре (140-260°C) или с использованием фермента, такого как липаза, при 70-90°C. Низкая чистота триглицерида, полученного по этим известным методикам, приводит к необходимости обесцвечивания и хроматографической очистки/дистилляции, что затрудняет крупномасштабный синтез. В целом, выход и чистота, полученные по этим известным методикам, не превышает 75% из-за неполной эстерификации и потери продукта при его выделении и очистке.

[005] Существует необходимость в улучшении выхода при синтезе СЦТ. Также существует необходимость в упрощении процесса получения с расчетом на крупномасштабное производство.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[006] Один аспект настоящего изобретения относится к способу получения триглицерида среднецепочечных жирных кислот, включающему стадии:

a) смешивание глицерина с тремя молярными эквивалентами или с избытком указанных среднецепочечных жирных кислот, причем каждая из среднецепочечных жирных кислот содержит цепь из 6-12 углеродных атомов;

b) взаимодействие смеси стадии (а) с катализатором двухвалентного или трехвалентного металла; и

c) нагревание при температуре 160°C или более, под частичным вакуумом, в течение периода времени, достаточного для образования триглицерида. Указанная температура предпочтительно составляет от около 160°C до около 180°C, и предпочтительно от около 170°C до около 175°C, и более предпочтительно около 175°C. Указанный период времени предпочтительно составляет от 8 до 24 часов и более предпочтительно около 22 часов.

[007] Поскольку глицерин имеет три реакционноспособных центра для присоединения среднецепочечной жирной кислоты, то стехиометрический эквивалент среднецепочечных жирных кислот означает три молярных эквивалента или три молекулы среднецепочечных жирных кислот на одну молекулу глицерина. Избыток среднецепочечных жирных кислот означает более трех молекул среднецепочечных жирных кислот на одну молекулу глицерина или более трех молярных эквивалентов. В предпочтительном варианте реализации глицерин смешивают более чем с тремя эквивалентами среднецепочечных жирных кислот. В другом предпочтительном варианте реализации глицерин смешивают по меньшей мере с четырьмя эквивалентами среднецепочечных жирных кислот.

[008] В предпочтительном варианте реализации частичный вакуум составляет от около 1 мм рт.ст. до около 20 мм рт.ст., и предпочтительно от около 5 мм рт. ст. до около 15 мм рт. ст., и более предпочтительно около 10 мм рт. ст.

[009] В предпочтительном варианте реализации катализатор на основе соли металла представляет собой оксид вольфрама, хлорид вольфрама, карбонил вольфрама, оксид кальция, хлорид кальция, оксид магния, хлорид магния, оксид цинка, хлорид цинка, оксид магния, хлорид магния, оксид молибдена, хлорид молибдена, оксид хрома или хлорид хрома. Предпочтительные катализаторы включают оксид вольфрама, хлорид вольфрама, оксид кальция, хлорид кальция, оксид магния, хлорид магния, оксид цинка, хлорид цинка, оксид магния, хлорид магния, оксид молибдена, хлорид молибдена, оксид хрома и хлорид хрома. Наиболее предпочтительный катализатор представляет собой оксид кальция. Другой наиболее предпочтительный катализатор представляет собой оксид вольфрама. Дополнительный наиболее предпочтительный катализатор представляет собой оксид цинка. Количество катализатора предпочтительно составляет от около 0,5% до около 2,5% (масс./масс.), более предпочтительно от около 1% до около 2% (масс./масс.).

[0010] В предпочтительном варианте реализации каждая из среднецепочечных жирных кислот содержит цепь либо из 6 углеродных атомов, либо из 8 углеродных атомов, либо из 10 углеродных атомов, либо из 12 углеродных атомов.

[0011] В предпочтительном варианте реализации среднецепочечные жирные кислоты содержат смесь жирной кислоты, имеющей цепь из 8 углеродных атомов, и жирной кислоты, имеющей цепь из 10 углеродных атомов.

[0012] В одном варианте реализации, если среднецепочечные жирные кислоты содержат цепи из 8-12 углеродных атомов, указанный способ дополнительно включает стадию выделения, которая включает стадии:

d) снятие частичного вакуума;

e) охлаждение при температуре 80°C или менее;

f) добавление горячего спирта для образования спиртового раствора, при этом горячий спирт имеет температуру, варьирующуюся от около 60°C до температуры кипения спирта, предпочтительно около 80°C;

g) фильтрование спиртового раствора и получение фильтрованного раствора; и

h) выдерживание фильтрованного раствора при температуре от около 0°C до около 20°C, предпочтительно от около 0°C до около 5°C, в течение периода времени, достаточного для кристаллизации образованного триглицерида, предпочтительно в течение периода по меньшей мере 1 час и более предпочтительно в течение периода около 2 часов.

[0013] Подразумевается, что снятие частичного вакуума означает, что раствор приводят обратно к нормальному или атмосферному давлению окружающей среды.

[0014] В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения горячий спирт представляет собой этанол или изопропанол. В другом предпочтительном варианте реализации горячий спирт представляет собой этанол, а его температура составляет около 80°C. Объем горячего спирта предпочтительно представляет собой объем, необходимый для растворения образовавшегося триглицерида.

[0015] Стадия фильтрования спиртового раствора перед охлаждением и кристаллизацией обеспечивает возможность удаления твердых примесей, которые могут присутствовать.

[0016] В предпочтительном варианте реализации указанный способ дополнительно включает дополнительную стадию добавления холодного спирта к фильтрованному раствору перед выдерживанием при холодной температуре, во время чего происходит кристаллизация. Холодный спирт предпочтительно имеет температуру от около 0°C до около 5°C и более предпочтительно около 0°C. Добавление холодного спирта способствует охлаждению триглицерида и его кристаллизации.

[0017] В предпочтительном варианте реализации холодный спирт представляет собой спирт того же типа, что и горячий спирт. Объем холодного спирта предпочтительно представляет собой объем, который подходит для охлаждения триглицерида.

[0018] Среднецепочечные жирные кислоты из 6-7 углеродных атомов представляет собой летучие жирные кислоты и, следовательно, стадии выделения следует адаптировать к этой характеристике. В одном варианте реализации, если среднецепочечные жирные кислоты содержат цепи из 6-7 углеродных атомов, указанный способ дополнительно включает стадию выделения, которая включает стадии:

d) снятие частичного вакуума;

e) охлаждение при температуре 80°C или менее;

f) добавление органического растворителя для растворения триглицерида с образованием органического раствора;

g) добавление водного раствора гидроксида натрия к указанному органическому раствору; водный раствор предпочтительно представляет собой 1-2% NaOH;

h) выделение органического раствора и отбрасывание водного раствора;

i) обработка органического раствора высушивающим агентом;

j) фильтрование органического раствора через силикагель;

k) обработка органического раствора высушивающим агентом; и

l) выпаривание органического растворителя.

[0019] В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения органический растворитель представляет собой гексан, дихлорметан, этилацетат или эфир. Объем органического растворителя предпочтительно представляет собой объем, необходимый для солюбилизации всех триглицеридов, образовавшихся в реакции. Фильтрование через силикагель обеспечивает возможность быстрой очистки триглицеридов. Силикагель предпочтительно находится в форме слоя, то есть силикагелевой прокладки. Стадия промывания водным раствором гидроксида натрия обеспечивает возможность удаления не прореагировавших жирных кислот. Стадия обработки высушивающим агентом представляет собой хорошо известный в области химии способ обработки, который включает стадию добавления высушивающего агента в раствор и удаление высушивающего агента фильтрацией. Количество высушивающего агента предпочтительно представляет собой количество, необходимое для улавливания всех молекул воды, оставшихся в органическом растворе. В предпочтительном варианте реализации настоящего агента высушивающий агент представляет собой сульфат магния или сульфат натрия.

[0020] В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения катализатор представляет собой оксид кальция, оксид вольфрама или оксид цинка; а выход полученного триглицерида составляет от 75 до 95%.

[0021] В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения в указанном способе получают триглицерид с выходом от 75% до 95% и с чистотой по меньшей мере 99% или 99,5%, при этом указанный способ включает стадии:

a) смешивание глицерина по меньшей мере с 3 молярными эквивалентами указанных среднецепочечных жирных кислот, причем каждая из среднецепочечных жирных кислот содержит цепь из 8-12 углеродных атомов;

b) взаимодействие смеси стадии (а) с оксидом кальция, оксидом вольфрама или оксидом цинка;

c) нагревание при температуре около 175°C, под частичным вакуумом, составляющим около 10 мм рт.ст., в течение периода около 22 часов, с образованием триглицерида;

d) снятие частичного вакуума;

e) охлаждение при температуре 80°C или менее;

f) добавление горячего спирта, имеющего температуру около 80°C, с образованием спиртового раствора;

g) фильтрование спиртового раствора и получение фильтрованного раствора; и

h) выдерживание фильтрованного раствора при температуре от около 0°C до около 5°C в течение периода около 2 часов.

[0022] В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения в указанном способе получают триглицерид с выходом от 75% до 95% и с чистотой по меньшей мере 99% или 99,5%, при этом указанный способ включает стадии:

a) смешивание глицерина по меньшей мере с 3 молярными эквивалентами указанных среднецепочечных жирных кислот, причем каждая из среднецепочечных жирных кислот содержит цепь из 6-7 углеродных атомов;

b) взаимодействие смеси стадии (а) с оксидом кальция, оксидом вольфрама или оксидом цинка;

c) нагревание при температуре около 175°C, под частичным вакуумом, составляющим около 10 мм рт.ст., в течение периода около 22 часов, с образованием триглицерида;

d) снятие частичного вакуума;

e) охлаждение при температуре 80°C или менее;

f) добавление органического растворителя для растворения триглицерида с образованием органического раствора;

g) добавление водного раствора 1-2% NaOH;

h) выделение органического раствора и отбрасывание водного раствора;

i) обработка органического раствора высушивающим агентом;

j) фильтрование органического раствора через силикагель;

k) обработка органического раствора высушивающим агентом; и

l) выпаривание органического растворителя.

[0023] Настоящее изобретение относится также к триглицериду среднецепочечных жирных кислот, который получен по способу настоящего изобретения.

[0024] В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения триглицерид среднецепочечных жирных кислот, полученный по способу настоящего изобретения, имеет чистоту по меньшей мере 99%, и более предпочтительно триглицерид имеет чистоту по меньшей мере 99,5%.

[0025] Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтическому составу, который содержит триглицерид среднецепочечных жирных кислот настоящего изобретения в качестве вспомогательного вещества. Триглицерид может иметь ценность благодаря различным характеристикам, включая его способность улучшать солюбилизацию активного ингредиента, обладающего слабой растворимостью в воде. Концентрация триглицерида в фармацевтическом составе может варьироваться от около 50% до около 90% (масс./масс.), предпочтительно от около 70% до около 80% (масс./масс.), и наиболее предпочтительно около 80% (масс./масс.).

[0026] В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения фармацевтический состав дополнительно содержит от около 25 до около 75% (масс./масс.) этилдеканоата и от около 2,5 до около 10% (масс./масс.) этанола.

[0027] В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения фармацевтический состав дополнительно содержит активный ингредиент, солюбилизированный в ней. Преимущественно, активный ингредиент имеет растворимость в воде менее чем около 1 мг/100 мл. Примеры активных ингредиентов, которые могут иметь преимущество в составе настоящего изобретения, представляют собой паклитаксел, гемцитабин, циклофосфамид, доксорубицин и 5-фторурацил.

[0028] Один аспект настоящего изобретения относится к фармацевтическому составу, содержащему триглицерид среднецепочечной жирной кислоты (кислот) настоящего изобретения в качестве активного ингредиента. В таком фармацевтическом составе триглицерид предпочтительно содержится в терапевтически эффективном количестве. Триглицериды среднецепочечных жирных кислот, как известно, обладают многими терапевтическими эффектами и, следовательно, их терапевтически активные количества могут варьироваться в зависимости от заданного терапевтического эффекта. Концентрация триглицерида в фармацевтическом составе может варьироваться, предпочтительно, от 50% до 100% (масс./масс.).

[0029] В тринадцатом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения фармацевтический состав дополнительно содержит второй активный ингредиент. Второй активный ингредиент может иметь или не иметь преимущество от синергетического эффекта в результате комбинации с указанным триглицеридом. Такой второй активный ингредиент может представлять собой паклитаксел, гемцитабин, циклофосфамид, доксорубицин или 5-фторурацил.

ОПИСАНИЕ КОНКРЕТНЫХ ВАРИАНТОВ РЕАЛИЗАЦИИ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0030] В настоящем изобретении представлен улучшенный способ синтеза триглицерида среднецепочечных жирных кислот (то есть с длиной цепи от шести до двенадцати углеродных атомов). Глицерин взаимодействует с избытком свободной жирной кислоты, предпочтительно по меньшей мере с тремя молярными эквивалентами и более предпочтительно с четырьмя молярными эквивалентами. Свободная жирная кислота имеет заданную длину цепи, которая преимущественно выбрана из С6-С12. В соответствии с настоящим изобретением реакцию глицерина со свободной жирной кислотой выполняют в присутствии катализатора и в отсутствие растворителя. Реакцию выполняют под частичным вакуумом и при температуре в диапазоне между 160-180°C (предпочтительно 175°C) с образованием триглицеридного продукта. Частичный вакуум, подразумеваемый в настоящем изобретении, представляет собой низкий вакуум, который можно получить в лаборатории с помощью элементарного оборудования, в котором давление ниже атмосферного давления и выше 1 мм рт.ст. или 1 торр. Указанный способ преимущественно обеспечивает возможность синтеза триглицерида без растворителя. Комбинация катализатора, частичного вакуума и нагревания обеспечивает идеальные условия для эстерификации глицерида со среднецепочечными жирными кислотами, так что все среднецепочечные жирные кислоты взаимодействуют с гидроксильными группами глицерина. Следовательно, при наличии избытка среднецепочечных жирных кислот с глицерином, в условиях настоящего изобретения, все или почти все гидроксильные группы глицерина эстерифицированы среднецепочечной жирной кислотой.

[0031] Катализатор настоящего изобретения представляет собой катализатор на основе соли металла. Такая соль металла может быть оксидом или хлоридом одного или более из следующих металлов: вольфрам, кальций, магний, цинк, молибден или хром. Предпочтительные катализаторы представляют собой оксид вольфрама и оксид кальция. Предпочтительные триглицериды, полученные по представленному способу, представляют собой триглицерид каприловой кислоты (С8 жирная кислота) и триглицерид каприновой кислоты (С10 жирная кислота).

[0032] Хотя соединения настоящего изобретения ограничены теми продуктами, которые представляют собой сложные триэфиры среднецепочечных жирных кислот с глицерином, специалистам в данной области понятно, что некоторые структурные модификации, которые выходят за пределы формулы настоящего изобретения, но которые тем не менее являются очевидными, входят в рамки настоящего изобретения. Например, диглицериды среднецепочечной жирной кислоты могут быть получены в соответствии с настоящим изобретением путем замены глицерина на серинол и, таким образом, две молекулы среднецепоченых жирных кислот эстерифицируются с двумя гидроксилами серинола, что представляет собой очевидный пример. Точно так же ди- и моноглицериды среднецепочечной жирной кислоты, в которых две молекулы и одна молекула, соответственно, среднецепочечной жирной кислоты (кислот) эстерифицированы с глицерином, представляют собой другой очевидный пример. Дополнительно, специалистам в данной области техники понятно, что можно использовать источник среднецепочечных жирных кислот с различной длиной углеродной цепи. Следовательно, имеющиеся в продаже смеси среднецепочечных триглицеридов (например, смеси глицериновых эфиров С8 и С10 жирных кислот в различных пропорциях) также составляют дополнительные очевидные примеры. Наконец, в другом аспекте настоящего изобретения и для обеспечения солюбилизации иначе не растворимых лекарств среднецепочечные триглицериды могут быть использованы в качестве носителя или вспомогательного вещества для доставки. Более того, этилдеканоат и этанол могут быть использованы в качестве совместных растворителей.

[0033] Предпочтительно, триглицерид, синтезированный по способу настоящего изобретения, выделяют кристаллизацией и/или осаждением из холодного спирта. Такой холодный спирт может быть этанолом или изопропанолом.

[0034] В настоящее время существует проблема в поиске способа, который бы обеспечивал удобное крупномасштабное производство триглицеридов среднецепочечных жирных кислот с высоким выходом, высокой чистотой и по разумной цене. Неожиданно было обнаружено, что при смешивании глицерина со среднецепочечной жирной кислотой и нагревании под частичным вакуумом в присутствии оксида или хлорида металла после осаждения из этанола получается триглицеридный продукт с высоким выходом и чистотой. Этот высокий выход и чистота позволяют преодолеть трудности, связанные с крупномасштабной очисткой с помощью колоночной хроматографии/дистилляции. Как показано в следующих примерах, очистка достигается растворением неочищенного продукта в спирте, который затем охлаждают, предпочтительно на ледяной бане, для осаждения чистого триглицеридного продукта.

[0035] Триглицериды среднецепочечных жирных кислот относятся к триглицеридам с монокарбоновыми жирными кислотами, которые имеют длину углеродной цепи от 6 до 12 углеродных атомов, включая С6 (капроновая кислота, гексановая кислота), С8 (каприловая кислота, октановая кислота), С10 (каприновая кислота, декановая кислота) и С12 (лауриновая кислота, додекановая кислота). Хотя цепи, имеющие в длину четное количество углеродных атомов представляют собой предпочтительный вариант реализации настоящего изобретения, с высоким выходом продукта и чистотой могут быть также удобно получены триглицериды глицерина и карбоновых кислот, имеющих в длину нечетное количество углеродных атомов. Цепи с нечетным количеством углеродных атомов включают 7 (гептановая кислота), 9 (нонаовая кислота) и 11 (ундекановая кислота). В соответствии с предпочтительными вариантами реализации триглицериды среднецепочечных жирных кислот представляют собой трикапрат (трикаприн) и трикаприлат (трикаприлин). Температура реакции предпочтительно составляет 160°C под частичным вакуумом, составляющим 10 мм рт.ст., и более предпочтительно при 175°C под таким же вакуумом. При последнем условии полностью удаляется побочный продукт, вода, образовавшаяся во время реакции, которая ускоряет образование конечных триглицеридов. Температуры менее 160°C могут быть менее желательными, поскольку при этом снижается скорость реакции и это приводит к снижению выхода триглицеридного продукта относительно реагентов, свободных жирных кислот и глицерина. Неочищенный продукт предпочтительно растворяют в холодном этаноле, фильтруют, а затем кристаллизуют из холодного этанола. Выход 75-95% может быть достигнут с помощью подходящего выбора соотношения реагентов, температуры и продолжительности реакции.

[0036] Триглицериды настоящего изобретения могут быть составлены в комбинацию с помощью фармацевтически приемлемых носителей, по способам, известным специалистам в данной области техники (Merck Index, Merck & Co., Рахвей, штат Нью-Джерси). Эти комбинации содержат, не ограничиваясь этим, твердые вещества, жидкости, масла, эмульсии, гели, аэрозоли, средства для ингаляции, капсулы, пилюли, пластыри и суппозитории.

[0037] Триглицериды настоящего изобретения также обладают другими физическими характеристиками, чем обычные жиры, такие как более низкая вязкость, растворимость в спирте, отсутствие ощущения жирности кожи, и поэтому находят особое применение в фармацевтике и косметике, а также в промышленности средств гигиены. Однако из-за относительно высокой температуры плавления трикаприн и трилаурин могут быть использованы в твердых составах, в отличие от вышеупомянутых смешанных триглицеридов или каприлового триглицерида.

[0038] Следующие примеры представлены для иллюстрации настоящего изобретения, но они не предназначены для ограничения рамок настоящего изобретения. Эти примеры могут быть обобщены следующим уравнением:

[0039] Все ВЭЖХ хроматограммы и масс-спектры были записаны на приборе ЖХ-МС Agilent HP 1100 с использованием аналитической колонки Zorbax SB-фенил с градиентом за 8 минут 15-99% ацетонитрила в воде с 0,01% трифторуксусной кислотой в качестве элюента и со скоростью потока 2 мл/мин. Для анализа триглицеридов использовали испарительный детектор светорассеяния.

Пример 1: Трикаприн (каприновая кислота: n=8)

[0040] В 250 мл колбу, содержащую глицерин (5,0 мл, 54,3 ммоль) и оснащенную холодильником, добавили каприновую кислоту (37,4 г, 217,2 ммоль) и оксид кальция (45,4 мг, 0,8 ммоль). Смесь нагревали при 175°C под частичным вакуумом (1 торр, вакуум водяного насоса) в течение 22 часов. Температура воды в холодильнике составляла приблизительно 35°C для поддержания умеренной дефлегмации каприновой кислоты и для ускорения удаления воды под вакуумом. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, а остаток растворили в горячем этаноле (95%, 400 мл). Этот раствор обработали древесным углем, отфильтровали через стекловолокно и охладили на ледяной бане при 0-5°C в течение 2 часов. Трикаприн кристаллизовался в виде белого твердого вещества, которое отфильтровали и промыли холодным этанолом (95%, 40 мл). Выход продукта: 27,5 г (91%); Т.пл. 29-31°C;¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 5.22-5.29 (m, 1Н), 4.29 (dd, J=11.9, J=4.3, 2H), 4.14 (dd, J=11.9, J=6.1, 2H), 2.26-2.34 (m, 6H), 1.54-1.65 (m, 6H), 1.18-1.36 (m, 36H), 0.87 (t, J=7.0, 9H).¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃): δ 73.54, 173.13, 69.07, 62.32, 34.44, 34.27, 32.09, 29.67, 29.65, 29.51, 29.50, 29.34, 29.30, 25.13, 25.08, 22.90, 14.33; MS (ES) m/z 578 (M+Na⁺); ВЭЖХ: 5,6 мин.

Пример 2: Трилаурин (лауриновая кислота: n=10)

[0041] Триглицерид лауриновой кислоты получили так, как описано в Примере 1, используя 15 г лауриновой кислоты (74,9 ммоль), 1,7 г глицерина (18,7 ммоль) и 15,7 мг оксида кальция (0,28 ммоль). Выход продукта: 9 г (78%); Т.пл. 45-47°C;¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 5.22-5.28 (m, 1Н), 4.29 (dd, J=11.7, J=4.3, 2H), 4.14 (dd, J=11.9, J=6.1, 2H), 2.28-2.34 (m, 6H), 1.55-1.66 (m, 6H), 1.20-1.36 (m, 48H), 0.87 (t, J=7.0, 9H).¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃): δ ?173.55, 173.14, 69.07, 62.33, 34.45, 34.29, 32.15, 29.86, 29.37, 29.71, 29.58, 29.53, 29.50, 29.35, 29.31, 25.10, 22.92, 14.36; ВЭЖХ: 6,5 мин.

Пример 3: Трикаприлин (каприловая кислота: n=6)

[0042] Триглицерид каприловой кислоты получили так, как описано в Примере 1, используя 11 г каприловой кислоты (74,9 ммоль), 1,7 г глицерина (18,7 ммоль) и 15,7 мг оксида кальция (0,28 ммоль). Поскольку трикаприлин представляет собой жидкость, то неочищенный продукт отфильтровали через силикагель вместо стекловолокна, используя этилацетат/гексаны (5-10%). В результате получили чистый продукт в виде бесцветного маслянистого вещества. Выход: 8 г (89%);¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 5.25-5.28 (m, 1Н), 4.29 (dd, J=11.9, J=4.3, 2H), 4.14 (dd, J=11.9, J=6.1, 2H), 2.28-2.34 (m, 6H), 1.5-1.66 (m, 6H), 1.20-1.36 (m, 24H), 0.87 (t, J=7.0, 9H).¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃): δ 173.56, 173.14, 69.07, 62.33, 34.45, 34.28, 31.89, 31.88, 29.28, 29.24, 29.16, 29.14, 25.13, 25.08, 22.83, 14.30; ВЭЖХ: 4,5 мин.

Пример 4: Трикапроат (капроновая кислота: n=4)

[0043] Поскольку трикапроат представляет собой летучее соединение, то способ, описанный в примере 1, немного модифицировали. Способ, подробно описанный в Примере 4, применим для способа получения триглицерида с летучими среднецепочечными жирными кислотами, такими как жирные кислоты с цепью из 6-7 углеродных атомов. В 250 мл колбу, содержащую глицерин (1,73 г, 18,7 ммоль), оснащенную холодильником и насадкой Дина-Старка, заполненной капроновой кислотой, добавили капроновую кислоту (8,7 г, 74,9 ммоль) и оксид кальция (15,7 мг, 0,3 ммоль).

Смесь нагревали при 175°C под вакуумом в течение ночи (22 часа, 10 мм рт.ст.). Смесь охладили и растворили в этилацетате. Этот раствор промыли 10% гидроксидом натрия, насыщенным солевым раствором (NaCl), обработали сульфатом магния-древесным углем для удаления воды и отфильтровали через стекловолокно. Фильтрат концентрировали с получением желтого маслянистого вещества, которое растворили в гексанах и вылили на 10×10 см² силикагелевую прокладку. Соединение элюировали с 10% этилацетата в гексанах. Чистые фракции объединили и концентрировали с получением бесцветного маслянистого вещества. Выход: 5,8 г, 80%;¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 5.23-5.29 (m, 1Н), 4.29 (dd, J=11.9, J=4.3, 2H), 4.14 (dd, J=11.9, J=6.1, 2H), 2.27-2.34 (m, 6H), 1.56-1.66 (m, 6H), 1.22-1.37 (m, 12H), 0.89 (t, J=7.0, 9H).¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃): δ 173.56, 173.14, 69.07, 62.32, 34.39, 34.23, 31.45, 31.41, 24.78, 24.75, 22.51, 14.12; ВЭЖХ: 3,8 мин.

Пример 5: Выход триглицеридов среднецепочечных жирных кислот, полученных с использованием различных металлических катализаторов.

[0044] Синтез трикапроина, трикаприлина, трикаприна и трилаурина выполнили по способам, описанным в примерах 1-4, за исключением того, что катализатор оксид кальция заменили на соли магния, цинка, вольфрама, молибдена и хрома.

[0045] Все модификации и замещения, которые входят в значения формулы изобретения и диапазона законных эквивалентов, следует понимать как входящие в их рамки.

[0046] Из вышеизложенного специалистам в данной области понятно, что настоящее изобретение может быть реализовано в других конкретных формах, без отклонения от общей идеи или существенных характеристик. Описанные варианты реализации следует рассматривать лишь как иллюстративные, не ограничивающие, поскольку рамки законной защиты, обеспеченные для настоящего изобретения, определяются приложенной формулой изобретения, а не этим описанием.

Реферат

Изобретение относится к способу получения сложных эфиров глицерина (триглицеридов) среднецепочечных монокарбоновых жирных кислот, который состоит из реакции предшественника свободной жирной кислоты и глицерина в присутствии катализатора под частичным вакуумом. Способ получения триглицерида среднецепочечных жирных кислот включает стадии: a) смешивание глицерина с тремя молярными эквивалентами или с избытком указанных среднецепочечных жирных кислот, причем каждая из среднецепочечных жирных кислот содержит цепь из 6-12 углеродных атомов; b) взаимодействие смеси стадии (а) с катализатором двухвалентного или трехвалентного металла и c) нагревание при температуре от около 160 до около 180°С, под частичным вакуумом от 1 до 20 мм рт.ст., в течение периода времени, достаточного для образования триглицерида. Способ обеспечивает возможность получения конечных триглицеридов с высоким выходом и высокой чистотой (>99,5%). Способ обеспечивает возможность образования триглицеридов без растворителя. 22 з.п. ф-лы, 5 пр., 1 табл.

Формула