Терапевтические и диетические композиции, содержащие необходимые жирные кислоты и биологически активные дисульфиды - RU2205004C2

Чертежи

Описание

Изобретение относится к терапевтическим и диетическим композициям.

Жирные кислоты
Гамма-линоленовая кислота (ГЛК}, ее прямой метаболит - дигомогамма-линоленовая кислота (ДГЛКУ и в некоторых случаях метаболит ДГЛК - арахидоновая кислота (КК) обладают широким кругом желаемых биологических эффектов как необходимые пищевые вещества и как пищевые вещества или терапевтические средства со специфическим профилактическим и терапевтическим действием при различных заболеваниях, включая заболевания кожи (такие как экзема и псориаз), заболевания, связанные с метаболизмом (в частности, диабет и его осложнения, такие как ретинопатия, нейропатия, нефропатия и сердечно-сосудистые проблемы), воспалительные и аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, остеоартрит, синдром Сьогрена, системная красная волчанка, болезнь Крона, язвенный колит), заболевания респираторной системы (включая астму, легочную гипертензию и фиброзы легких), психические заболевания и заболевания центральной нервной системы (такие как шизофрения, болезнь Альцгеймера и слабоумие, связанное с сосудистой недостаточностью, или других типов, депрессия и рассеянный склероз), заболевания сердечно-сосудистой системы (такие как гипертензия и коронарные заболевания, и заболевания периферической артериальной системы), заболевания почек (такие как гломерулонефрит, и другие воспалительные и аутоиммунные заболевания), заболевания желудочно-кишечной системы (такие как эзофагит, гастрит, пептическая язва, болезнь Крона и язвенный колит) и заболевания эндокринной системы и ее мишеневых органов (такие как доброкачественные заболевания грудных желез и доброкачественные заболевания простаты). Раковые заболевания и предраковые патологические состояния также могут реагировать на лечение ГЛК и ДГЛК. Как было обнаружено, ГЛК и ДГЛК оказывают благотворное действие при заболеваниях у животных, а также при уходе за больной и нормальной кожей, когда они улучшают кровоток в коже и повышают гладкость кожи.

Другие необходимые жирные кислоты из группы n-3, особенно стеаридоновая кислота (СК), эйкозапентаеновая кислота (ЭПК), докозапентаеновая кислота (ДПК) и докозагексаеновая кислота (ДГК) также обладают многими питательными и терапевтическими действиями, и многие из предыдущих патентов, поданных авторами данного изобретения, относятся к использованию или одной из или обеих групп необходимых жирных кислот при различных патологические состояниях, ЕРА 0218460, касающийся осложнений диабета, является одним из примеров.

Обе группы необходимых жирных кислот хорошо известны сами по себе, и их терминология и взаимосвязь представлены в таблице.

Кислоты, которые в природе все находятся в цис-конфигурации, по системе называются производными соответствующих октадекановой, эйкозановой или докозановой кислот, например, z,z-октадека-9,12-диеновой кислотой или z,z,z,z, z, z-докоза-4,7,10,13,16,19-гексаеновой кислотой, но удобны цифровые обозначения, основанные на числе атомов углерода, числе центров ненасыщенности и числе атомов углерода от конца цепи до того места, где начинается ненасыщенность, такие как соответственно 18:2n-6 или 22:6n-3. В качестве обыденных названий в некоторых примерах используются заглавные буквы, например, ЭПК, и укороченные формы названия, например, эйкозапентаеновая кислота. Кроме того, кислоты с ненасыщенностью за 6-положением неформально известны как "6-ненасыщенные" кислоты.

Дисульфиды
Совершенно различные типы химической сущности представляют α-липоевые кислоты, известные также как тиоктовые кислоты (ТК), и родственные соединения. В организме ТК превращается в дигидролипоевую кислоту (ДГЛ) во время образования ацетил-КоА из пировиноградной кислоты или образования сукцинил-КоА из α-оксоглютаровой кислоты и во время других окислительно-восстановительных реакций. ДГЛ может снова превращаться в ТК с помощью дегидрогеназы липоевой кислоты, что требует наличия ко-фактора НАД. ТК и ДГЛ рассматривались как эквиваленты, так как они быстро взаимопревращаются в организме. Эти структуры представляют собой следующее:

ТК и производные свободные дисульфидные соединения, которые являются сильно липофильными, представляют собой антиоксидантные вещества, способные к образованию редокс-пары в организме, и они, как было обнаружено, являются терапевтически ценными при лечении осложнений диабета, особенно диабетической нейропатии. Такие осложнения, как полагают, связаны с чрезмерной степенью окисления липидов и белков, и редокс-пара ТК/ДГЛ рассматривалась как значимая при нейтрализации многих видов свободных радикалов. Кроме того, она может "рециклизировать" другие важные антиоксиданты, такие как α-токоферол и аскорбат, вызывать повышение внутриклеточного глютатиона. В дополнение к осложнениям диабета существуют данные о том, что ТК может повышать чувствительность к инсулину и поэтому является ценным при лечении преддиабетического синдрома Х и при ожирении.

Метаболитами ТК с функцией, сходной с ТК, являются тетранорлипоевая кислота (ТАЛК), биснорлипоевая кислота (БАЛК) и 8-гидроксибиснорлипоевая кислота (8БАЛК) с R и S изомерами, как и липоевая кислота.

Антиоксидантные свойства и являющееся результатом ранее предложенное клиническое применение α -липоевой кислоты и ее восстановленной формы при диабете и других патологических состояниях обсуждаются в Нandbook оf Аntiozidants (еds. Е. Саdаnas аnd L.Расker, Маrsеl Dеkkar, Nеw York 1996), см. главу 18 страницы 545-591, Расker Witt аnd Тritsсhler. Кроме того, в предыдущей патентной заявке авторов этого изобретения РСТ 6В 96/01053 (WО 96/34846) раскрываются производные жирные кислот/антиоксидантные производные 1,3-пропандиола и их использование при патологических состояниях, и эти антиоксиданты обладают благотворным действием при болезнях, включающих сердечно-сосудистые заболевания, рак и воспалительные заболевания. Конкретными раскрытыми диэфирами являются эфиры ГЛК или ДГК и липоевой кислоты. Производные соединения, по принятым правилам производные дигидроксиметана, раскрыты в еще одном описании заявителей РСТ GВ 96/01052 (WО 96/34855). В этих заявках, однако, подчеркивается, что используются соединения, содержащие заместители из жирных кислот и липоевой кислота: там нет упоминания ни о совместном применении жирных кислот и липоевой кислоты в виде отдельных молекул, ни о конкретных целях использования. В патенте США Ноесhst 5043328 липоевая кислота упоминается в качестве антиоксиданта, хотя и в контексте метаболизма простагландинов, при проблемах желудочно-кишечного тракта и кожи и функциональных нарушениях подкожной ткани.

Доступные методы терапии при лечении и профилактики большинства патологических состоянии, упоминавшихся до этого, включая диабет, инсулиновую резистентность, синдром X и осложнения диабета, такие как нейропатия и ретинопатия, далеко не удовлетворительны. Нам кажется, что использование вышеназванных двух различных подходов одновременно могло бы стать ценным исследованием в отношении осложнений диабета. ГЛК, как полагают, действует в основном на микроциркуляцию, тогда как ТК/ДГЛ, как считается, действует главным образом на механизмы окисления, но, по-видимому, имеет смысл посмотреть, может ли совместное применение этих веществ дать, по меньшей мере, аддитивное действие.

Фактически при измерениях нервной проводимости и кровоснабжения нервов наблюдался отчетливый и неожиданный синергизм, причем действие двух веществ, применяемых вместе, значительно больше, чем сумма эффектов этих двух веществ, когда они применяются отдельно. Результаты показаны на фиг.1 и 2. У животных с диабетом как нервная проводимость, так и кровоснабжение нервов значительно поражены. Оба эти показателя могут быть полностью нормализованы совместным применением таких количеств ГЛК и ТК, которые обладают слабым эффектом по отдельности.

Результаты с НЖК и их синергическое действие с ТК были совершенно неожиданны, и было решено исследовать их далее. Витамин Е подобно ТК является липофильным антиоксидантом и представляет собой антиоксидант, который обычно считается физиологически более важным, чем ТК. Однако когда витамин Е вводили вместе с ГЛК животным с диабетом, совсем не было усиления эффекта ГЛК. Точно также в нескольких клинических исследованиях было показано, что эффекты ГЛК при патологических состояниях, подобных утопической экземе, боли в груди, ревматоидному артриту и сердечно-сосудистому заболеванию, не усиливались при совместном введении с витамином Е. Поэтому совсем нет основания предполагать заметное потенцирование, которое наблюдалось нами, и которое, как мы считаем, не может быть объяснено антиоксидантным действием.

При усилиях, предпринятых для дополнительного изучения этого эффекта, были произведены предварительные эксперименты на крысах по действию при введении одной из ГЛК, ЭПК или ДГК с антиоксидантами, витамином Е, витамином С или ТК или без них. Каждую жирную кислоту добавляли к пище в количестве 0,1% по весу в течение 2 недель. Диета также или не содержала никаких добавленных веществ (контроль) или содержала 0,1% по весу витамина Е, витамина С или ТК. Через две недели животных забивали и определяли уровни жирных кислот или их прямых метаболитов в фосфолипидах плазмы и в фосфолипидах мембран красных клеток крови. Ни витамин Е, ни витамин С не обладали какими-либо эффектами на уровни жирных кислот в плазме или в эритроцитах. Можно также заключить, что не существует действия антиоксидантов в чистом виде на метаболизм ГЛК, ЭПК или ДГК в этой ситуации. Подобным же образом, не было эффектов и у ТК на состав фосфолипидных жирных кислот. В противоположность этому в каждой из групп концентрации имеющих отношение к делу жирных кислот в фосфолипидах эритроцитов были повышены на 10-20%. Это показывает, что ТК обладает до того времени неизвестным и неожиданным эффектом на включение НЖК в клеточные мембраны. Этот эффект, по-видимому, не связан с антиоксидантным действием.

Показано, что ТК может увеличивать включение НЖК в фосфолипиды клеточных мембран. Это будет оказывать действие на структуру мембраны и на доступность НЖК для клеточных сигнальных систем, и, вероятно, этим объясняется синергическое действие, которое наблюдалось в отношении функции нервов и кровоснабжение нервов у животных с диабетом. Этот эффект является общим эффектом, который относится ко всем НЖК, а не только к ГЛК.

Это изобретение в широком смысле относится к композициям ГЛК и/или других НЖК с ТК или родственными соединениями и их использованию в терапии или питании или для получения композиций для терапии или питания. Имеющие к этому отношение патологические состояния представлены здесь, но это изобретение особенно касается повышения концентрации НЖК в клеточных мембранах и/или, в частности, конкретно, осложнений диабета, нарушенной функции нервов, например скорости проведения импульса в двигательных нервах, и нарушенного кровоснабжения. Нарушение кровотока может быть также важным и при других заболеваниях, особенно при бoлезнях сердца и нарушениях периферической циркуляции крови. Нарушение включения ЭПК в мембраны может быть важной проблемой при большинстве перечисленных патологических состояний.

Подробное изложение изобретения
В частности, изобретение представляет:
1. Использование при производстве лекарственного препарата для лечения с целью улучшения или сохранения концентрации НЖК в клеточных мембранах у здоровых или при любом из патологических состояний, представленных здесь, или использование при самом таком лечении одной из необходимых жирных кислот, в частности кислоты после стадии 6-ненасыщения при n-6 и n-3 метаболических путях, и биологически активного дисульфида, в частности ТК или родственного соединения, включая использование одного активного вещества, где для совместного введения с другим активным веществом и каждое активное вещество присутствует как таковое или в виде производного, выделяющего активное вещество в организме.

2. Использование в производстве лекарственного средства для терапии (включая профилактику нарушенной функции нервов, например скорости проведения импульса в двигательных нервах или кровоснабжения или нарушение кровотока при любом из патологических состояний, приведенных здесь, но особенно при диабетической нейропатии, ретинопатии, нефропатии или других осложнениях диабета, или использование при самой такой терапии необходимой жирной кислоты, в частности кислоты после стадии 6-ненасьщения при n-6 и n-3 метаболических путях, и биологически совместимого дисульфида, в частности ТК или родственного соединения, включая использование одного активного вещества, где для совместного введения с другим и каждое активное вещество присутствует как таковое, или в виде производного, выделяющего активное вещество в организме.

3. Использование, как указано выше, активных веществ, включающих, по меньшей мере, одно из ГЛК, ДГЛК и АК и/или СК, ДГЖ и ДГК.

4. Использование активных веществ, включающих одну или более из ТК, ТАТК, БАЛК или 8-БАЛК как таковых или в соответствующей восстановленной форме.

5. Использование, как указано выше, активных веществ, дополнительно включающих одно или более из других необходимых питательных веществ, в частности витаминов А, D и Е; витаминов группы В, таких как рибофлавин, пиридозин, ниацин или ниацинамид; фолиевой кислоты; витамина С или усвояемого цинка, хрома, магния или селена.

6. Использование, как указано выше, жирной кислоты и дисульфида, которые присутствуют для введения от 1 мг до 100 г/сутки каждого, предпочтительно от 10 мг до 10 г/сутки, наиболее предпочтительно от 50 мг до 5 г/сутки, и в весовом соотношении от 1: 20 до 20:1, более предпочтительно от 1:5 до 5:1, наиболее предпочтительно от 1:3 до 3:1,
7. Использование, как указано выше, в контексте проведения лечения или профилактики любого из патологических состояний, упомянутых здесь, в частности, но без ограничения ими:
а) диабета и его осложнений, в частности диабетической ретинопатии, всех форм инсулиновой резистентности и синдрома X, связанных с этим патологическим состоянием, таких как ожирение, диабетическая нейропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, диабетическое заболевание крупных, коронарных и периферических артерий, диабетические язвы голеней и диабетической импотенции;
b) заболеваний, при которых важен сниженный кровоток в какой-либо ткани, в частности инсулиновая резистентность, диабет типа II, заболевание коронарных, периферических или церебральных сосудов любой этиологии;
с) любого воспалительного заболевания, в частности ревматоидного артрита, остеоартрита и астмы;
d) любого психического заболевания или заболевания центральной нервной системы, в частности шизофрении, депрессии, ишемического слабоумия, болезни Aльцгеймера, других видов слабоумия, рассеянного склероза и заболеваний с недостаточностью внимания или с гиперактивностью;
е) экземы и псориаза;
f) любого респираторного заболевания, в частности астмы, легочной гипертензии и фиброза легких;
g) любого сердечно-сосудистого заболевания, в частности гипертензии, заболевания коронарных или периферических артерий или заболеваний, связанных с тромбозом;
h) болезни Крона или язвенного колита;
i) любого эндокринного заболевания, в частности доброкачественных опухолей грудных желез и простаты;
j) любой формы рака или предракавого состояния, включая кахексию, связанную с раком;
k) улучшение работоспособности в спорте, например, путем повышения кровоснабжение мышц и использования энергии у людей или животных.

Как отмечено выше, наиболее эффективными НЖК являются 6-ненасыщенные НЖК, в частности ГЛК, АК, ДГЛК, СК, ЭПК, ДПК или ДГК соответственно в интервале доз от 1 мг до 100 г, предпочтительно от 10 мг до 10 г, и наиболее предпочтительно от 50 мг до 5 г в сутки. Дисульфиды, такие как ТК, БАЛК, ТАЛ и 8БАЛК, или их восстановленные формы могут использоваться в сходных интервалах доз. Весовое отношение НЖК к дисульфиду может составлять, например, от 1: 20 до 20: 1, но предпочтительно представляет от 1;5 до 5:1, более предпочтительно от 1: 3 до 3:1. НЖК и дисульфид могут, кроме того, каждый, использоваться в любой соответствующей комбинированной химической форме, которая является фармакологически приемлемой и способной к повышению концентрации НЖК или родственного дисульфиду соединения в крови или других тканях организма. Такие пролекарства могут включать триглицериды, фосфолипиды, другие триглицериды, производные пропандиола, герминальные диолы и другие известные специалистам вещества. НЖК и дисульфид могут даже сочетаться в одной и той же молекуле, функция которой состоит затем в том, чтобы действовать в качестве пролекарства как для НЖК, так и для дисульфида. Примерами являются 1,3-производные пропандиола, полученные, как описано в заявке РСТ GВ 96/01053 (МО 96/34836) и производные герминальных диолов, полученные, как описано в заявке РСТ GВ 96/01052 (WО 96/34855).

Активные вещества могут быть представлены вместе или отдельно и с инструкциями, в которых изложено, как они должны применяться. Когда они представлены в раздельных лекарственных формах, два вещества могут быть даны вместе в пакетиках. Они могут быть представлены, например, в виде для перорального, энтерального, парентерального, местного, ректального или вагинального путей введения с использованием лекарственных форм, известных специалистам в данной области.

Активные вещества могут быть даны в пищевых добавках, лечебных пищевых продуктах, функциональных пищевых продуктах, нутрицевтиков или обычных пищевых продуктах вместе с другими необходимыми пищевыми веществами, включающими минералы и витамины, такие как витамины А, В и Е; витамины группы В, такие как рибофлавин, пиридоксин, ниацин или никотинамид; фолиевая кислота; витамин С; или усваяемые цинк, хром, магний или селен. Такие питательные вещества могут быть представлены в любой соответствующей биологически усваяемой химической форме.

Экспериментальная часть
Первоначальные экспериментальные данные были получены при изучении крыс, у которых диабет был сформирован путем введения стрептозотоцина. У таких животных развиваются осложнения, напоминающие осложнения диабета у людей, и они характеризуются снижением скорости проведения импульсов по седалищному нерву и снижением кровоснабжения седалищного нерва. Снижение кровоснабжения особенно важно и, вероятно, значимо для многих осложнений диабета, включая ретинопатию, нефропатию, заболевание сердца с поражением больших артерий и периферических артерий, импотенцию и язвы голеней. Это может быть также значимым для многих других патологических состояний, при которых для лечения полезны необходимые жирные кислоты, включая воспалительные заболевания.

Испытания проводили на пяти группах животных, которые получали стрептозотоцин (СТЗ). Их брали на исследование, только если у них развивалось явное повышение уровня глюкозы в крови после СТЭ. Десять животных служили в качестве нормальных контролей.

У десяти животных был диабет, но их не лечили. Восемь животных лечили только ТК, 11 только ГЛК и 11 сочетанием ТК и ГЛК. ГЛК добавляли к пище для получения дозы примерно в 20 мг/кг/сутки и ТК давали ежедневно в виде внутрибрюшинной инъекции в дозе 20 мг/кг/сутки. Так как жиры метаболизируются в зависимости от площади поверхности тела, и так как отношение площадь поверхности тела/объем значительно больше у маленьких животных, чем у больших, эти дозы весьма приблизительно эквивалентны дозе примерно 2-3 мг/кг/сутки для взрослых людей.

У животных создавали диабет путем инъекции 45 мг/кг СТЗ внутрибрюшинно. Крысы были самцами линии Sрrague Dаwel и находились в возрасте 19 недель во время инъекции СТВ. После введения СТЗ животных оставляли на 6 недель, чтобы дать возможность развиться поражению нервов, и затем они получали лечение или ничем, или ГЖ, или ТК или обоими препаратами вместе в течение 2 недель. В конце двух недель животным делали анестезию и измеряли скорость проводимости по двигательным нервам в промежностной ветви седалищного нерва. Кровоснабжение седалищного нерва измеряли путем микроэлектродной полярографии клиренса водорода.

Количественные данные по скорости проведения по двигательным нервам и по общему кровоснабжению нервов наносили на график (см. фиг.1 и 2). Одна ТК и одна ГЛК, обе давали небольшое улучшение скорости проводимости нерва и кровоснабжения нерва, но улучшение при этих дозах было далеко от возвращения к нормальным показателям. Вычисленные аддитивные эффекты двух соединений, соединяемых вместе, также были далеки от нормы. Однако и по контрасту с ожидаемым аддитивным эффектом два соединения вместе эффективно нормализовали как скорость проводимости нерва, так и кровоснабжение нерва. Судя по предыдущим исследованиям зависимости доза/ответ одной ГЛК или одной АПК, наличие ГЛК или ТК, по-видимому, усиливает эффект другого соединения примерно в десять раз по контрасту с отсутствием эффекта на проводимость нерва при введении одного ТК, упоминаемого у Расkеr еt аl (цит. ист., с. 570-572).

Вышеприведенное иллюстрирует это изобретение в отношении лечения, так как течение актуальных патологических состоянии может регулироваться введением этих соединений. В отношении лекарственных препаратов и их получения изобретение иллюстрируется в следующих примерах.

ПРИМЕРЫ
Следующее является примерами композиций, эффективных в отношении осложнений диабета и для других целей и представляет собой:
1. Мягкие или твердые желатиновые капсулы, каждая из которых содержит 100 мг ТК, ТАЛК, БАЛК или 8-БАЛК как таковых или в соответствующей восстановленной форме, со 100 мг ГЛК, ДГЛК, АК, СК, ЭПК, ДПК или ДГК, для применения в дозе от 1 до 4 капсул в сутки.

2. Капсулы, как и в пункте 1, но в которых суточная доза активных ингредиентов находится в интервале от 0 до 200 мг для соединения родственного тиоктовой кислоте и от 20 до 200 мг для жирной кислоты,
3. Капсулы, как и в пункте 1 или 2, но в которых жирная кислота представлена в виде производного, а именно этилового или другого эфира; моно-, ди- или тригдицерида; фосфолипида; амида или любого другого производного, которое является источником биологически активной жирной кислоты в организме.

4. Капсулы, как и в пункте 1 или 2, содержащие диэфир с остатком жирной кислоты, выбранной из ГЛК, ДГЛК, АК, СК, ЭПК, ДПК и ДГК, и остатком тиоктовой кислоты, или одно из соединений, родственных ТАЛК, БАЛК или 8-БАЛК, как таковое или в соответствующей восстановленной форме, причем диэфир является 1,3-пропандиолом, полученным, как описано в примере 5 или 17 WО 96/34846, или дигидроксиметаном, полученным, как описано в примере 4 US WO 96/34855, на описания которых может быть сделана ссылка.

5. Таблетки или капсулы, каждая из которых содержит 50, 100 или 200 мг ТК, ТАЛК, БАЛК или 8-БАЛК как таковых или в соответствующей восстановленной форме, присутствующих в одной и той же упаковке, например в блистерной упаковке, что и мягкие или твердые желатиновые капсулы, каждая из которых содержит 50, 100 или 200 мг ЛК, ДГЛК, АК, СК, ЭПК, ДПК или ДГК, причем каждая лекарственная форма принимается в дозе 1-4 штуки/сутки.

6. Пищевая добавка для использования у людей и животных с диабетом или другим заболеванием, которая содержит в каждой капсуле 50 мг ТК, 100 мг ГЖ или ДГЛК, 100 мг ДГК, 50 мг аскорбиновой кислоты, рекомендуемые суточные нормы витаминов группы В и 300 мг хрома в виде пиколината.

7. Функциональное питание для использования людьми с диабетом или любым другим заболеванием, которое в дополнение к калориям и необходимым питательным веществам предоставляет в каждой порции 100 мг ГЛК и 100 мг ТК, необязательно также с ДГЛК, АК, СК, ЭПК, ДПК или ДГК.

8. Препарат для ухода за кожей или косметический препарат от экземы и псориаза, в котором в смягчающую основу включено 0,1-2,0% ТК и 0,1-10,0% ГЛК или ДГЛК.

9. Пищевой продукт или напиток для использования спортсменами или людьми при физических упражнениях с любой целью, включая реабилитацию после травмы, сердечного заболевания или удара, который в каждой порции содержит 50-200 мг ТК и 50-200 мг ГЛК или ДГЛК необязательно с другими необходимыми пищевыми веществами и жирными кислотами.

10. Пищевой продукт, напиток или пищевая добавка для применения лошадям или собакам, которые обеспечивают 1-50 мг/кг/сутки ТК вместе с 1-50 мг/кг/сутки ГЛК или ДГЛК и необязательно с другими необходимыми пищевыми веществами и жирными кислотами.

Реферат

Изобретение относится к области медицины и касается способа лечения или профилактики диабета, инсулиновой резистентности или осложнений диабета. Вводят в качестве активных веществ эссенциальную жирную кислоту, полученную после стадии 6-ненасыщения в n-6 и n-3 метаболических путях, и биосовместимый дисульфид. Предложенный способ более эффективен за счет синергического действия вводимой комбинации. 4 з.п.ф-лы, 2 ил., 1 табл.

Формула