Аналоги липоксина а4 - RU2382026C2
Код документа: RU2382026C2
Описание
Текст описания приведен в факсимильном виде.
Реферат
Изобретение относится к новым соединениям - аналоги липоксина А4 общей формулы (I) и (II): ! ! и ! ! где R1, R2, R3, R4 и R5 имеют указанные выше значения. ! Изобретение также относится к конкретным соединениям формулы 1 и 11, фармацевтическим композициям на их основе и способам лечения воспалительных и аутоиммунных заболеваний у человека, а также лечения воспаления легочных или дыхательных путей у человека. ! 10 н. и 30 з.п. ф-лы.
Формула
1. Соединение формулы (I) или формулы (II)
в которой каждый из R1, R2 и R3 независимо обозначает -OR6;
или R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют бициклическую гетероциклическую структуру
где q обозначает 0-3, р обозначает 1-4 и R15 обозначает водород;
R4 каждый обозначает -R9-O-R10-R11;
R5 каждый обозначает арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена;
R6 каждый независимо обозначает водород;
R7 каждый независимо обозначает водород, алкил;
R9 каждый независимо обозначает простую связь или линейную или разветвленную алкиленовую цепь;
R10 каждый независимо обозначает линейную или разветвленную алкиленовую цепь;
R11 каждый независимо обозначает -C(О)OR7, -C(О)N(R7)2;
в виде индивидуального стереоизомера, смеси стереоизомеров, рацемической смеси стереоизомеров; или в виде его фармацевтически приемлемой соли.
в которой каждый из R1, R2 и R3 независимо обозначает -OR6;
или R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют бициклическую гетероциклическую структуру
где q обозначает 0-3, р обозначает 1-4 и R15 обозначает водород;
R4 каждый обозначает -R9-O-R10-R11;
R5 каждый обозначает арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена;
R6 каждый независимо обозначает водород;
R7 каждый независимо обозначает водород, алкил;
R9 каждый независимо обозначает простую связь или линейную или разветвленную алкиленовую цепь;
R10 каждый независимо обозначает линейную или разветвленную алкиленовую цепь;
R11 каждый независимо обозначает -C(О)OR7, -C(О)N(R7)2;
в виде индивидуального стереоизомера, смеси стереоизомеров, рацемической смеси стереоизомеров; или в виде его фармацевтически приемлемой соли.
2. Соединение по п.1 формулы (I)
в которой каждый из R1, R2 и R3 независимо обозначает -OR6;
R4 каждый обозначает -R9-О-R10-R11;
R5 каждый обозначает арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена;
R6 каждый независимо обозначает водород;
R7 каждый независимо обозначает водород, алкил;
R9 каждый независимо обозначает простую связь или линейную или разветвленную алкиленовую цепь;
R10 каждый независимо обозначает линейную или разветвленную алкиленовую цепь;
R11 каждый независимо обозначает -C(О)OR7, -C(О)N(R7)2.
в которой каждый из R1, R2 и R3 независимо обозначает -OR6;
R4 каждый обозначает -R9-О-R10-R11;
R5 каждый обозначает арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена;
R6 каждый независимо обозначает водород;
R7 каждый независимо обозначает водород, алкил;
R9 каждый независимо обозначает простую связь или линейную или разветвленную алкиленовую цепь;
R10 каждый независимо обозначает линейную или разветвленную алкиленовую цепь;
R11 каждый независимо обозначает -C(О)OR7, -C(О)N(R7)2.
3. Соединение по п.2,
где R1, R2 и R3 независимо обозначают -OR6;
R4 обозначает -R9-O-R10-R11;
R5 обозначает арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена;
R6 независимо обозначает водород;
R7 каждый независимо обозначает водород, алкил;
R9 независимо обозначает простую связь;
R10 независимо обозначает линейную или разветвленную алкиленовую цепь;
R11 независимо обозначает -C(О)OR7, -C(О)N(R7)2.
где R1, R2 и R3 независимо обозначают -OR6;
R4 обозначает -R9-O-R10-R11;
R5 обозначает арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена;
R6 независимо обозначает водород;
R7 каждый независимо обозначает водород, алкил;
R9 независимо обозначает простую связь;
R10 независимо обозначает линейную или разветвленную алкиленовую цепь;
R11 независимо обозначает -C(О)OR7, -C(О)N(R7)2.
4. Соединение по п.3, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
метиловый эфир (5S,6R,7E,9E,11Z,13Е,15S)-16-(4-фторфенокси)-5,6,15-тригидрокси-3-окса-7,9,11,13-гексадекатетраноевой кислоты и
(5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-фторфенокси)-5,6,15-тригидрокси-3-окса-7,9,11,13-гексадекатетраноевую кислоту.
метиловый эфир (5S,6R,7E,9E,11Z,13Е,15S)-16-(4-фторфенокси)-5,6,15-тригидрокси-3-окса-7,9,11,13-гексадекатетраноевой кислоты и
(5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-16-(4-фторфенокси)-5,6,15-тригидрокси-3-окса-7,9,11,13-гексадекатетраноевую кислоту.
5. Соединение по п.1 формулы (II)
в которой R1, R2 и R3 независимо обозначают -OR6;
R4 каждый обозначает -R9-O-R10-R11;
R5 каждый обозначает арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена;
R6 каждый независимо обозначает водород;
R7 каждый независимо обозначает водород, алкил;
R9 каждый независимо обозначает простую связь или линейную или разветвленную алкиленовую цепь;
R10 каждый независимо обозначает линейную или разветвленную алкиленовую цепь;
R11 каждый независимо обозначает -C(O)OR7, -C(O)N(R7)2.
в которой R1, R2 и R3 независимо обозначают -OR6;
R4 каждый обозначает -R9-O-R10-R11;
R5 каждый обозначает арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена;
R6 каждый независимо обозначает водород;
R7 каждый независимо обозначает водород, алкил;
R9 каждый независимо обозначает простую связь или линейную или разветвленную алкиленовую цепь;
R10 каждый независимо обозначает линейную или разветвленную алкиленовую цепь;
R11 каждый независимо обозначает -C(O)OR7, -C(O)N(R7)2.
6. Соединение по п.5,
где R1, R2 и R3 независимо обозначают -OR6;
R4 обозначает -R9-O-R10-R11;
R5 обозначает арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена;
R6 независимо обозначает водород;
R7 каждый независимо обозначает водород, алкил;
R9 независимо обозначает простую связь;
R10 независимо обозначает линейную или разветвленную алкиленовую цепь;
R11 независимо обозначает -C(O)OR7, -C(O)N(R7)2.
где R1, R2 и R3 независимо обозначают -OR6;
R4 обозначает -R9-O-R10-R11;
R5 обозначает арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена;
R6 независимо обозначает водород;
R7 каждый независимо обозначает водород, алкил;
R9 независимо обозначает простую связь;
R10 независимо обозначает линейную или разветвленную алкиленовую цепь;
R11 независимо обозначает -C(O)OR7, -C(O)N(R7)2.
7. Соединение по п.6, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
метиловый эфир (5S,6R,7E,9E,13Е,15S)-16-(4-фторфенокси)-5,6,15-тригидрокси-3-оксагексадека-7,9,13-триен-11-иноевой кислоты,
(5S,6R,7E,9E,13Е,15S)-16-(4-фторфенокси)-5,6,15-тригидрокси-3-окса-гексадека-7,9,13-триен-11-иноевая кислота,
метиловый эфир (5S,6S,7E,9E,13Е,15S)-16-(4-фторфенокси)-5,6,15-тригидрокси-3-оксагексадека-7,9,13-триен-11-иноевой кислоты,
(5S,6S,7E,9E,13E,15S)-16-(4-фторфенокси)-5,6,15-тригидрокси-3-окса-гексадека-7,9,13-триен-11-иноевая кислота.
метиловый эфир (5S,6R,7E,9E,13Е,15S)-16-(4-фторфенокси)-5,6,15-тригидрокси-3-оксагексадека-7,9,13-триен-11-иноевой кислоты,
(5S,6R,7E,9E,13Е,15S)-16-(4-фторфенокси)-5,6,15-тригидрокси-3-окса-гексадека-7,9,13-триен-11-иноевая кислота,
метиловый эфир (5S,6S,7E,9E,13Е,15S)-16-(4-фторфенокси)-5,6,15-тригидрокси-3-оксагексадека-7,9,13-триен-11-иноевой кислоты,
(5S,6S,7E,9E,13E,15S)-16-(4-фторфенокси)-5,6,15-тригидрокси-3-окса-гексадека-7,9,13-триен-11-иноевая кислота.
8. Фармацевтическая композиция, пригодная для лечения воспалительного или аутоиммунного заболевания у млекопитающего, где композиция содержит один или несколько фармацевтически приемлемый(ых) эксципиент(ов) и терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или формулы (II), как они определены в п.1.
9. Фармацевтическая композиция по п.8, где млекопитающее представляет собой человека.
10. Фармацевтическая композиция, пригодная для лечения воспалительного заболевания легких или дыхательных путей у млекопитающего, где композиция содержит один или несколько фармацевтически приемлемый(ых) эксципиент(ов) и терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или формулы (II), как они определены в п.1.
11. Фармацевтическая композиция по п.10, где млекопитающее представляет собой человека.
12. Способ лечения воспалительного или аутоиммунного заболевания у млекопитающего, в котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или формулы (II), как они определены в п.1.
13. Способ по п.12, где млекопитающее представляет собой человека.
14. Способ по п.13, в котором воспалительное или аутоиммунное заболевание выбирают из ряда, включающего
аллергический контактный дерматит, аллергический ринит, химический и неспецифический раздражительный контактный дерматит, крапивницу, атопический дерматит, псориаз, ревматоидный артрит, остеоартрит и системную красную волчанку.
аллергический контактный дерматит, аллергический ринит, химический и неспецифический раздражительный контактный дерматит, крапивницу, атопический дерматит, псориаз, ревматоидный артрит, остеоартрит и системную красную волчанку.
15. Способ по п.13, в котором воспалительное или аутоиммунное заболевание выбирают из ряда, включающего септический или эндотоксиновый бактериально-токсический шок, геморрагический шок, острый респираторный дистресс-синдром, индуцированные иммунным ответом и патогеном пневмонии, опосредуемую иммунным комплексом легочную травму, опосредуемое иммунным комплексом хроническое обструктивное заболевание легких, воспалительное заболевание кишечника, опосредуемый иммунным комплексом гломерулонефрит, энцефалит, воспалительную боль, заболевание периодонта и ушные инфекции.
16. Способ по п.15, где воспалительное или аутоиммунное заболевание представляет собой воспалительное заболевание кишечника, выбранное из ряда, включающего болезнь Крона, неспецифический язвенный колит и язвы желудочно-кишечного тракта.
17. Способ по п.16, где воспалительное или аутоиммунное заболевание представляет собой болезнь Крона.
18. Способ лечения воспалительного заболевания легких или дыхательных путей у млекопитающего, в котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или формулы (II), как они определены в п.1.
19. Способ по п.18, где млекопитающее представляет собой человека.
20. Соединение, обладающее формулой
в которой R5 обозначает арил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
R7 обозначает алкил, а
R10 обозначает линейную или разветвленную алкиленовую цепь;
в виде индивидуального стереоизомера, смеси стереоизомеров или рацемической смеси стереоизомеров.
в которой R5 обозначает арил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
R7 обозначает алкил, а
R10 обозначает линейную или разветвленную алкиленовую цепь;
в виде индивидуального стереоизомера, смеси стереоизомеров или рацемической смеси стереоизомеров.
21. Соединение по п.20, где R7обозначает трет-бутил и R10обозначает метилен.
22. Соединение по п.20, где R5 обозначает необязательно замещенный фенил.
23. Соединение по п.20, обладающее формулой
24. Соединение по п.23, представляющее собой трет-бутил-2-{[(4E,6E,10E)-(2S,3R,12S)-13-(4-фторфенокси)-2,3,12-тригидрокситридека-4,6,10-триен-8-ин-1-ил]окси}ацетат.
25. Соединение формулы
где R7a обозначает водород, алкил;
R10 обозначает линейную или разветвленную алкиленовую цепь; и
каждый из R14 и R14a независимо друг от друга обозначает водород или алкил; в виде индивидуального стереоизомера, смеси стереоизомеров или рацемической смеси стереоизомеров.
где R7a обозначает водород, алкил;
R10 обозначает линейную или разветвленную алкиленовую цепь; и
каждый из R14 и R14a независимо друг от друга обозначает водород или алкил; в виде индивидуального стереоизомера, смеси стереоизомеров или рацемической смеси стереоизомеров.
26. Соединение по п.25, где R14 обозначает метил и R14a обозначает водород.
27. Соединение по п.26, где R10 обозначает метилен и R7a обозначает алкил.
28. Соединение по п.27, где R7a обозначает метил или трет-бутил.
29. Соединение формулы
где R7a обозначает водород, алкил;
R10 обозначает линейную или разветвленную алкиленовую цепь; и
каждый из R14 и R14a независимо друг от друга обозначает водород или алкил; в виде индивидуального стереоизомера, смеси стереоизомеров или рацемической смеси стереоизомеров.
где R7a обозначает водород, алкил;
R10 обозначает линейную или разветвленную алкиленовую цепь; и
каждый из R14 и R14a независимо друг от друга обозначает водород или алкил; в виде индивидуального стереоизомера, смеси стереоизомеров или рацемической смеси стереоизомеров.
30. Соединение по п.29, где R14 обозначает метил и R14a обозначает водород.
31. Соединение по п.30, где R10 обозначает метилен и R7a обозначает алкил.
32. Соединение по п.31, где R7a обозначает метил или трет-бутил.
33. Соединение формул (1) или (2)
где XX обозначает водород или подходящую защитную группу;
R7a обозначает водород, алкил;
R10 обозначает линейную или разветвленную алкиленовую цепь; и
каждый из R14 и R14a независимо друг от друга обозначает водород или алкил; в виде индивидуального стереоизомера, смеси стереоизомеров или рацемической смеси стереоизомеров.
где XX обозначает водород или подходящую защитную группу;
R7a обозначает водород, алкил;
R10 обозначает линейную или разветвленную алкиленовую цепь; и
каждый из R14 и R14a независимо друг от друга обозначает водород или алкил; в виде индивидуального стереоизомера, смеси стереоизомеров или рацемической смеси стереоизомеров.
34. Соединение по п.33, где R14 обозначает метил и R14a обозначает водород.
35. Соединение по п.34, где R10 обозначает метилен и R7a обозначает алкил.
36. Соединение по п.35, где R7a обозначает метил или трет-бутил.
37. Соединение формулы
где R3 обозначает -OR6;
R5 обозначает арил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
R6 независимо обозначает водород;
R7a обозначает водород, алкил;
R10 обозначает линейную или разветвленную алкиленовую цепь;
каждый из R14 и R14a независимо друг от друга обозначает водород или алкил; в виде индивидуального стереоизомера, смеси стереоизомеров или рацемической смеси стереоизомеров.
где R3 обозначает -OR6;
R5 обозначает арил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
R6 независимо обозначает водород;
R7a обозначает водород, алкил;
R10 обозначает линейную или разветвленную алкиленовую цепь;
каждый из R14 и R14a независимо друг от друга обозначает водород или алкил; в виде индивидуального стереоизомера, смеси стереоизомеров или рацемической смеси стереоизомеров.
38. Соединение по п.37,
где R3 обозначает -OR6,
R5 обозначает арил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
R6 обозначает водород;
R7a обозначает алкил,
R10 обозначает линейную или разветвленную алкиленовую цепь,
R14 обозначает метил, и
R14a обозначает водород.
где R3 обозначает -OR6,
R5 обозначает арил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
R6 обозначает водород;
R7a обозначает алкил,
R10 обозначает линейную или разветвленную алкиленовую цепь,
R14 обозначает метил, и
R14a обозначает водород.
39. Соединение по п.38,
где R3 обозначает -ОН,
R5 обозначает необязательно замещенный фенил и
R10 обозначает метилен.
где R3 обозначает -ОН,
R5 обозначает необязательно замещенный фенил и
R10 обозначает метилен.
40. Соединение по п.39,
где R5 обозначает 4-фторфенил и
R7a обозначает метил или трет-бутил.
где R5 обозначает 4-фторфенил и
R7a обозначает метил или трет-бутил.
