Производное аминокислоты - RU2499790C2

Описание

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к производному аминокислоты и его соли и гидрату, которые являются фармацевтически приемлемыми, и к фармацевтическому средству, содержащему эти соединения в качестве активного ингредиента.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

В настоящее время против общих "болей" используют нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID), ненаркотические анальгетики, наркотические анальгетики и т.п. при условии, что для них начали применять терапевтические способы. Однако в настоящее время почти не существует каких-либо анальгетиков, которые могут снимать нейропатические боли.

"Боли" по причинам заболеваний приближенно классифицируют на ноцицептивную боль (так называемая общая "боль"), вызываемую сильными стимулами (ноцицептивными стимулами), которые могут приводить к разрушению тканей организма, и нейропатическую боль (нейрогенная боль), представляющую собой боль при заболевании, являющуюся результатом повреждения или дисфункции центральных или периферических нервов. Эта нейропатическая боль в дополнение к спонтанной боли обуславливает такие симптомы, как гипералгезия, которая снижает болевой порог для ноцицептивных стимулов, и сильная боль (аллодиния), вызываемая тактильной стимуляцией, которая, как правило, не вызывает боли. После возникновения патологического состояния оно становится хроническим и в результате с большим трудом поддается лечению.

В результате интенсивных исследований на соединениях, демонстрирующих действие на различного вида боли авторы настоящего изобретения выявили, что производные аминокислот по настоящему изобретению обладают превосходным анальгетическим действием не только в модели ноцицептивной боли на животных, но также и в модели нейропатической боли на животных. В качестве производных аминокислот описаны N-циннамоилтриптофан в качестве промежуточного соединения для соединения с противоаллергическим действием (непатентная публикация 1), N-циннамоил-L-триптофан, N-циннамоил-D-триптофан и N-3-хлорциннамоилтриптофан, подавляющие возбуждение гигантских нервных клеток восточно-африканской земляной улитки (непатентная публикация 2), п-кумароил-L-триптофан и кафеоил-триптофан, которые являются веществами, выделенными из кофейных зерен (непатентная публикация 3), N-акрилил-L-триптофан и N-акрилил-L-лейцин, являющиеся мономерами сополимера (непатентная публикация 4); однако ни в одной из публикаций никогда не описано, что эти соединения пригодны в качестве фармацевтического средства, и особенно в качестве анальгетиков. Кроме того, в патентной публикации 1 описан п-кумароил-L-триптофан, N-кафеоил-L-триптофан, п-кумароил-L-тирозин, или т.п., который выделяют из растений; однако, в публикации не описано, что они обладают анальгетическим действием, и т.п.

ПУБЛИКАЦИИ ИЗВЕСТНОГО УРОВНЯ ТЕХНИКИ

ПАТЕНТНАЯ ПУБЛИКАЦИЯ(И)

Патентная публикация 1: международная публикация WO 2008/009655

НЕПАТЕНТНЫЕ ПУБЛИКАЦИИ

Непатентная публикация 1: "Biomedical Problems", 58, 9-38 (1999)

Непатентная публикация 2: "Comparative Biochemistry and Physiology", 75, 329-335 (1983)

Непатентная публикация 3: "Bioscience, Biotechnology and Biochemistry", 59(10), 1887-1890 (1995)

Непатентная публикация 4: "Journal of Polymer Science: Polymer Chemistry Edition", 10, 3569-3576 (1972)

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ЗАДАЧИ, ПОДЛЕЖАЩИЕ РЕШЕНИЮ ПОСРЕДСТВОМ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Целью настоящего изобретения является предоставление производного аминокислоты, пригодного в качестве фармацевтического средства, такого как анальгетик.

СРЕДСТВА РЕШЕНИЯ ЗАДАЧ

В результате интенсивных исследований на соединениях, демонстрирующих действие на различного вида боли авторы настоящего изобретения выявили, что производные аминокислот, представленные приведенной ниже структурной формулой (I'), обладают превосходным анальгетическим действием в патологической модели ноцицептивной боли на животных и в патологической модели нейропатической боли на животных, таким образом, эти производные аминокислот пригодны в качестве фармацевтического средства, такого как анальгетик. Таким образом осуществлено настоящее изобретение.

ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Производное аминокислоты по настоящему изобретению представляет собой новое соединение, демонстрирующее превосходное анальгетическое действие не только в модели ноцицептивной боли на животных, но также и в модели нейропатической боли на животных, таким образом, производное аминокислоты очень эффективно в качестве лекарственного средства для лечения различных заболеваний, сопровождающихся болью.

СПОСОБЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новому производному аминокислоты и его соли и гидрату, которые являются фармацевтически приемлемыми, где производное аминокислоты предтавлено следующей общей формулой (I):

где R₁ означает индол, N-положение которого может быть замещено формилом, бензилом или алкилом с числом атомов углерода от 1 до 6, фенил, замещенный гидрокси или алкокси с числом атомов углерода от 1 до 4, алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, который может быть замещен карбокси, амино, гуанидино, карбамоилом или алкилсульфанилом с числом атомов углерода от 1 до 4, или гидрокси;

R₂ означает водород, алкил с числом атомов углерода от 1 до 4 или циано;

R₃ означает водород или алкил с числом атомов углерода от 1 до 4;

R₄ означает водород, алкил с числом атомов углерода от 1 до 4 или фенил, который может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, циано, трифторметила, фенокси, алкила с числом атомов углерода от 1 до 6 и алкокси с числом атомов углерода от 1 до 4;

R₅ означает гидрокси или амино, или

R₂ и R₄ могут быть связаны с образованием бензофуранового цикла или кумаринового цикла,

при условии, что в случае, когда R₂ представляет собой водород, а R₄ представляет собой фенил, замещенный гидрокси или хлор, фенил, замещенный гидрокси и метокси или незамещенный фенил, R₁ означает заместитель, отличный от незамещенного индола и гидроксифенила; или

в случае, когда R₂ представляет собой водород, а R₄ представляет собой фенил, замещенный метилом, R₁ означает заместитель, отличный от фенила, замещенного гидрокси или алкокси с числом атомов углерода от 1 до 4; или

в случае, когда R₂ представляет собой водород, а R₄ представляет собой фенил, замещенный гидрокси, R₁ означает заместитель, отличный от карбоксиметила; или

в случае, когда R₂ и R₄ представляют собой водород, R₁ означает заместитель, отличный от незамещенного алкила и незамещенного индола.

Также настоящее изобретение относится к фармацевтическому средству, такому как анальгетик, содержащему в качестве активного ингредиента по меньшей мере одного представителя из производных аминокислот и их солей и гидратов, которые являются фармацевтически приемлемыми, где производное аминокислоты представлено следующей общей формулой (I'):

где R₁' означает индол, N-положение которого может быть замещено формилом, бензилом или алкилом с числом атомов углерода от 1 до 6, фенил, замещенный гидрокси или алкокси с числом атомов углерода от 1 до 4, алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, который может быть замещен карбокси, амино, гуанидино, карбамоилом или алкилсульфанилом с числом атомов углерода от 1 до 4, или гидрокси;

R₂' означает водород, алкил с числом атомов углерода от 1 до 4 или циано;

R₃' означает водород или алкил с числом атомов углерода от 1 до 4;

R₄' означает водород, алкил с числом атомов углерода от 1 до 4 или фенил, который может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, циано, трифторметила, фенокси, алкила с числом атомов углерода от 1 до 6 и алкокси с числом атомов углерода от 1 до 4;

R₅' означает гидрокси или амино, или

R₂' и R₄' могут быть связаны с образованием бензофуранового цикла или кумаринового цикла.

Каждая из общих формул в случае, где R₂ и R₄ связаны с образованием бензофуранового цикла или кумаринового цикла, является одной из формул, приведенных ниже. То же самое применимо в случае R₂' и R₄'.

В заместителях в общих формулах (I) и (I'), указанных выше, алкил с числом атомов углерода от 1 до 4 означает линейную или разветвленную алкильную группу, и алкильная группа предпочтительно представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил или т.п. Алкил с числом атомов углерода от 1 до 6 означает линейную или разветвленную алкильную группу, и алкильная группа предпочтительно представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, гексил, изогексил или т.п. Алкокси с числом атомов углерода от 1 до 4 означает линейную или разветвленную алкоксигруппу, и алкоксигруппа предпочтительно представляет собой метокси, этокси, пропилокси, изопропилокси, бутилокси или т.п. Галоген означает фтор, хлор, бром, йод или т.п.

Среди соединений по настоящему изобретению, предпочтительными соединениями являются приведенные ниже соединения.

N^α-акрилоил-L-триптофан [соединение 1]

N^α-[3-(2-гидроксифенил)акрилоил]-L-триптофан [соединение 2]

N^α-[3-(2-фторфенил)акрилоил]-L-триптофан [соединение 3]

N^α-[3-(3-фторфенил)акрилоил]-L-триптофан [соединение 4]

N^α-[3-(4-фторфенил)акрилоил]-L-триптофан [соединение 5]

N^α-[3-(3-гидроксифенил)акрилоил]-L-триптофан [соединение 6]

N^α-[3-(4-гидроксифенил)акрилоил]-L-триптофан [соединение 7]

N^α-(3-фенилакрилоил)-L-триптофан [соединение 8]

N^α-[3-(2-цианофенил)акрилоил]-L-триптофан [соединение 9]

N^α-[3-(2-трифторметилфенил)акрилоил]-L-триптофан [соединение 10]

N^α-[3-(2-метоксифенил)акрилоил]-L-триптофан [соединение 11]

N^α-[3-(2-хлорфенил)акрилоил]-L-триптофан [соединение 12]

N^α-[3-(2,6-дифторфенил)акрилоил]-L-триптофан [соединение 13]

N^α-[3-(2,4-дифторфенил)акрилоил]-L-триптофан [соединение 14]

N^α-[3-(2,5-дифторфенил)акрилоил]-L-триптофан [соединение 15]

N^α-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]акрилоил}-L-триптофан [соединение 16]

N^α-[3-(3-цианофенил)акрилоил]-L-триптофан [соединение 17]

N^α-[3-(4-феноксифенил)акрилоил]-L-триптофан [соединение 18]

N^α-[3-(4-цианофенил)акрилоил]-L-триптофан [соединение 19]

N^α-(бензофуран-2-карбонил)-L-триптофан [соединение 20]

N^α-(кумарин-3-карбонил)-L-триптофан [соединение 21]

N^α-[2-циано-3-(2-фторфенил)акрилоил]-L-триптофан [соединение 22]

N^α-[3-(2-фторфенил)акрилоил]-L-триптофанамид [соединение 23]

N^α-[3-(2-фторфенил)акрилоил]-D-триптофан [соединение 24]

N^α-(2-циано-3-фенилакрилоил)-L-триптофан [соединение 25]

N^α-[3-(2-гидроксифенил)акрилоил]-1-метил-L-триптофан [соединение 26]

N^α-[3-(2-фторфенил)акрилоил]-1-метил-L-триптофан [соединение 27]

N^α-[3-(4-фторфенил)акрилоил]-1-метил-L-триптофан [соединение 28]

1-метил-N^α-(3-фенилакрилоил)-L-триптофан [соединение 29]

N^α-[3-(2-цианофенил)акрилоил]-1-метил-L-триптофан [соединение 30]

N^α-[3-(2,6-дифторфенил)акрилоил]-1-метил-L-триптофан [соединение 31]

N^α-[3-(2,4-дифторфенил)акрилоил]-1-метил-L-триптофан [соединение 32]

N^α-[3-(2,5-дифторфенил)акрилоил]-1-метил-L-триптофан [соединение 33]

N^α-[3-(3-цианофенил)акрилоил]-1-метил-L-триптофан [соединение 34]

1-метил-N^α-[3-(4-феноксифенил)акрилоил]-L-триптофан [соединение 35]

N^α-[3-(4-цианофенил)акрилоил]-1-метил-L-триптофан [соединение 36]

N^α-[2-циано-3-(2-фторфенил)акрилоил]-1-метил-L-триптофан [соединение 37]

N-акрилоил-O⁴-метил-L-тирозин [соединение 38]

N-[3-(2-гидроксифенил)акрилоил]-O⁴-метил-L-тирозин [соединение 39]

N-[3-(2-фторфенил)акрилоил]-O⁴-метил-L-тирозин [соединение 40]

N-[3-(3-фторфенил)акрилоил]-O⁴-метил-L-тирозин [соединение 41]

N-[3-(4-фторфенил)акрилоил]-O⁴-метил-L-тирозин [соединение 42]

N-[3-(3-гидроксифенил)акрилоил]-O⁴-метил-L-тирозин [соединение 43]

N-[3-(4-гидроксифенил)акрилоил]-O⁴-метил-L-тирозин [соединение 44]

O⁴-метил-N-(3-фенилакрилоил)-L-тирозин [соединение 45]

N-[3-(2-цианофенил)акрилоил]-O⁴-метил-L-тирозин [соединение 46]

O⁴-метил-N-[3-(2-трифторметилфенил)акрилоил]-L-тирозин [соединение 47]

N-[3-(2-метоксифенил)акрилоил]-O⁴-метил-L-тирозин [соединение 48]

N-[3-(2-хлорфенил)акрилоил]-O⁴-метил-L-тирозин [соединение 49]

N-[3-(2,6-дифторфенил)акрилоил]-O⁴-метил-L-тирозин [соединение 50]

N-[3-(2,4-дифторфенил)акрилоил]-O⁴-метил-L-тирозин [соединение 51]

N-[3-(2,5-дифторфенил)акрилоил]-O⁴-метил-L-тирозин [соединение 52]

N-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]акрилоил}-O⁴-метил-L-тирозин [соединение 53]

N-[3-(3-цианофенил)акрилоил]-O⁴-метил-L-тирозин [соединение 54]

O⁴-метил-N-[3-(4-феноксифенилакрилоил)]-L-тирозин [соединение 55]

N-[3-(4-цианофенил)акрилоил]-O⁴-метил-L-тирозин [соединение 56]

N-(бензофуран-2-карбонил)-O⁴-метил-L-тирозин [соединение 57]

N-(кумарин-3-карбонил)-O⁴-метил-L-тирозин [соединение 58]

N-[3-(2-фторфенил)акрилоил]-L-лейцин [соединение 59]

N-[3-(2-фторфенил)акрилоил]-L-глутаминовая кислота [соединение 60]

Гидрохлорид N^α-[3-(2-фторфенил)акрилоил]-L-лизина [соединение 61]

N-[3-(2-фторфенил)акрилоил]-L-тирозин [соединение 62]

Гидрохлорид N^α-[3-(2-фторфенил)акрилоил]-L-орнитина [соединение 63]

N^α-[3-(2-фторфенил)акрилоил]-L-аргинин [соединение 64]

N^α-[3-(2-фторфенил)акрилоил]-L-глутамин [соединение 65]

N-[3-(2-фторфенил)акрилоил]-L-серин [соединение 66]

N-[3-(2-фторфенил)акрилоил]-L-метионин [соединение 67]

N^α-[3-(2-фторфенил)акрилоил]-1-формил-L-триптофан [соединение 68]

1-этил-N^α-[3-(2-фторфенил)акрилоил]-L-триптофан [соединение 69]

N^α-[3-(2-фторфенил)акрилоил]-1-изопропил-L-триптофан [соединение 70]

1-н-бутил-N^α-[3-(2-фторфенил)акрилоил]-L-триптофан [соединение 71]

1-бензил-N^α-[3-(2-фторфенил)акрилоил]-L-триптофан [соединение 72]

N^α-[3-(2-метилфенил)акрилоил]-L-триптофан [соединение 73]

N^α-[3-(3-метилфенил)акрилоил]-L-триптофан [соединение 74]

N^α-[3-(4-метилфенил)акрилоил]-L-триптофан [соединение 75]

N^α-[3-(4-н-бутилфенил)акрилоил]-L-триптофан [соединение 76]

N^α-[3-(4-изопропилфенил)акрилоил]-L-триптофан [соединение 77]

N^α-кротоноил-L-триптофан [соединение 78]

N^α-3-метилкротоноил-L-триптофан [соединение 79]

N^α-тиглоил-L-триптофан [соединение 80]

N^α-транс-2-гексеноил-L-триптофан [соединение 81]

N^α-(2-метил-3-фенилакрилоил)-L-триптофан [соединение 82]

Среди указанных выше соединений 1-82 в примерах, описанных ниже, соединения 1, 2, 4-11, 13, 14 и 38 синтезировали в виде натриевых солей, а соединение 60 синтезировали в виде динатриевой соли.

Общий способ получения соединений по настоящему изобретению приведен ниже в настоящем документе. Соединения по настоящему изобретению, представленные указанной ниже общей формулой (I), можно получать способами (1) или (2), описанными ниже (то же самое применимо к соединениям по настоящему изобретению, представленным общей формулой (I')). В настоящем документе ниже приведен пример способа получения производного аминокислоты в L-форме, которое представляет собой соединение по настоящему изобретению, а D-форму, его стереоизомер, также можно синтезировать сходным способом.

(1) в случае, когда R₁ представляет собой индол, N-положение которого может быть замещено формилом, алкилом или бензилом, алкоксифенил, гидрокси или алкил, который может быть замещен карбокси, амино, гуанидино или алкилсульфанилом;

R₂ представляет собой водород или алкил;

R₃ представляет собой водород или алкил;

R₄ представляет собой водород, алкил, или фенил, который может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, циано, трифторметила, фенокси, алкила и алкокси; и

R₅ представляет собой гидрокси, или

R₂ и R₄ связаны с образованием бензофуранового цикла или кумаринового цикла,

синтез осуществляли способом, приведенном на следующей схеме:

Соединение общей формулы (C) можно получать реакцией соединения общей формулы (A) и соединения общей формулы (B) в растворителе, инертном по отношению к реакционной смеси, в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин или морфолин, с применением подходящего конденсирующего агента при комнатной температуре, как правило, в течение от 1 до 24 часов. Инертные растворители включает, например, растворители на основе галогенированных углеводородов, таких как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и хлороформ; растворители на основе простых эфиров, таких как тетрагидрофуран (THF), 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и диэтиловый эфир; растворители на основе ароматических углеводородов, такие как бензол, толуол и ксилол; и т.п. Также можно использовать диметилформамид (DMF) или диметилсульфоксид (DMSO). Конденсирующий агент включает водорастворимый гидрохлорид карбодиимида (WSC•HCl), дициклогексилкарбодиимид (DCC), DCC-HOBt, карбонилдиимидазол (CDI) и т.п.

Соединение общей формулы (D) можно получать, подвергая соединение общей формулы (C) реакции щелочного гидролиза водным раствором неорганического основания, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид кальция, в растворителе на основе спирта, такого как метанол, этанол или 2-пропанол. Кроме того, когда на R₁ находится защитная группа, соединение общей формулы (D) можно получать, проводя снятие защиты в подходящих условиях. Например, снятие защиты можно проводить обработкой неорганической кислотой в случае, когда защитная группа трет-бутоксикарбонил, или органической кислотой в случае, когда защитная группа представляет собой 2,2,4,6,7-пентаметилдигидробензофуран-5-сульфонильную группу. Здесь неорганическая кислота включает хлороводород-диоксан, хлороводород-этилацетат и т.п.; а органическая кислота включает трифторуксусную кислоту и т.п.

(2) в случае, когда R₁ представляет собой индол, который может быть замещен формилом, алкилом или бензилом, фенил, замещенный гидроксилом или алкокси, или карбамоилалкилом,

R₂ представляет собой водород,

R₃ представляет собой водород или циано,

R₄ представляет собой фенил, который может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из галогена или циано, и

R₅ представляет собой гидроксил или амино,

синтез осуществляли способом, представленном на следующей схеме:

Соединение общей формулы (F), представляющее собой активированный эфир, можно получать реакцией соединения общей формулы (E) в растворителе, который является инертным по отношению к реакционной смеси, в присутствии подходящего конденсирующего агента с применением подходящего активирующего реагента при комнатной температуре, как правило, в течение от 1 часа до 24 часов. Соединение общей формулы (H) можно получать реакцией соединения общей формулы (F) и соединения общей формулы (G) в присутствии неорганического основания, такого как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, карбонат натрия или карбонат калия, в растворителе, который является инертным по отношению к реакции, при комнатной температуре, как правило, в течение от 1 часа до 30 часов. Здесь инертный растворитель включает, например, растворители на основе галогенированных углеводородов, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и хлороформ; растворители на основе простых эфиров, такие как THF, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и диэтиловый эфир; растворители на основе ароматических углеводородов, такие как бензол, толуол и ксилол; и т.п. Также можно использовать смешанный растворитель, такой как 1,4-диоксан-вода или THF-DMF. Кроме того, конденсирующий агент включает WSC•HCl, DCC, DCC-HOBt, CDI и т.п.; а активирующий реагент включает имид N-гидроксиянтарной кислоты, фенол, п-нитрофенол и т.п.

Соединения, представленные общей формулой (I) и (I'), указанные выше, в случае, когда существуют их фармацевтически приемлемые соли, включают различные виды их солей. Соли включают, например, соли присоединения кислоты, такой как соляная кислота, серная кислота, азотная кислота, бромоводородная кислота, фосфорная кислота, хлорная кислота, тиоциановая кислота, борная кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, галогенуксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, лимонная кислота, винная кислота, янтарная кислота, глюконовая кислота, молочная кислота, малоновая кислота, фумаровая кислота, антраниловая кислота, бензойная кислота, коричная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, нафталинсульфоновая кислота, сульфаниловая кислота; соли щелочных металлов, таких как натрий и калий, щелочноземельных металлов, таких как кальций и магний и алюминий; или соли с основаниями, такими как аммиак и органические амины. Эти соли можно получать из каждого соединения в свободной форме или конвертировать обратимо известным способом. Кроме того, в случае, когда соединения существует в состоянии стереоизомера, такого как цис-транс-изомер, оптический изомер или координационный изомер, или сольвата, включая гидрат или комплексного соединения с металлом, настоящее изобретение включает любые из этих стереоизомеров, сольватов и комплексных соединений.

Соединение по настоящему изобретению можно комбинировать с подходящим фармацевтическим носителем или разбавителем с получением фармацевтического средства. Также соединение можно получать в виде препаратов любым общепринятым способом, и соединения можно получать в виде составов в качестве перорально вводимого средства, такого как таблетка, капсула, тонкодисперсный порошок или жидкость, или в качестве парентерально вводимого средства для подкожного введения, внутримышечного введения, интраректального введения или интраназального введения. В составах соединения по настоящему изобретению можно использовать в форме их фармацевтически приемлемых солей, и соединения можно использовать отдельно или в подходящей комбинации. Кроме того, их можно получать в виде комбинации лекарственных средств с другими фармацевтически активными ингредиентами.

Желаемая доза соединения по настоящему изобретению может варьировать в зависимости от индивидуума, которому необходимо проводить введение, формы дозы, способа введения, периода введения и т.п. Для получения желаемого эффекта соединение по настоящему изобретению, как правило, можно вводить перорально в количестве от 0,5 до 1000 мг для взрослых, однократно или несколькими дробными введениями в сутки. В случае парентерального введения (например, инъекции) суточная доза предпочтительно составляет от одной десятой до одной третьей уровня дозирования для каждой из доз, указанных выше.

ПРИМЕРЫ

Температуру плавления определяли с применением устройства измерения температуры плавления Yamato Scientific, Model MP-21. Компенсации термометра не проводили. Спектр ядерного магнитного резонанса (¹H-ЯМР) записывали посредством анализатора ядерного магнитного резонанса Model ARX500 (Bruker) с использованием в качестве вещества внутреннего стандарта TMS (δ=0). Колоночную хроматографию на силикагеле проводили с использованием силикагеля BW-127ZH для хроматографии в нормальной фазе или основного силикагеля DM1020 для хроматографии со связанными аминопропильными группами хроматография (простой эфир, FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.). Тонкослойную хроматографию проводили с применением силикагеля F254 (Merck, No. 5715), а детекцию осуществляли с применением УФ-лампы и реагента для развития окраски 5% фосфомолибденовой кислоты-этанола. Коммерческие продукты использовали сами по себе в качестве реагентов и растворителей.

Пример 1.

Получение метил-N^α-акрилоил-L-триптофаната.

В раствор гидрохлорида метил-L-триптофаната (5,0 г) в хлороформе (120 мл) при охлаждении на льду добавляли триэтиламин (14 мл), и, кроме того, к ним добавляли акриловую кислоту (1,6 мл). Затем к смеси по каплям добавляли раствор DCC (4,9 г) в метиленхлориде (30 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов, а затем половину объема растворителя отгоняли при пониженном давлении, к оставшейся смеси добавляли ацетон, и смесь оставляли в холодильнике на ночь. Гидрохлорид триэтиламина и DC-мочевину отфильтровывали, растворители фильтрата отгоняли при пониженном давлении, и полученный оставшийся маслянистый продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (BW-127ZH, хлороформ:метанол=19:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г, 28%) в виде маслянистого продукта.

Пример 2.

Получение метил-N^α-[3-(2-ацетоксифенил)акрилоил]-L-триптофаната.

В суспензию гидрохлорида метил-L-триптофаната (7,3 г) в метиленхлориде (180 мл) при 0°C добавляли триэтиламин (4,8 мл), 2-ацетоксикоричную кислоту (7,1 г) и WSC•HCl (6,6 г). Смесь перемешивали в течение 20 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь промывали водой, а затем органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Оставшийся маслянистый продукт, полученный отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (BW-127ZH, хлороформ:метанол=100:1) с получением указанного в заголовке соединения (8,9 г, 76%) в виде кристаллов.

Пример 3.

Получение метил-N^α-[3-(3-ацетоксифенил)акрилоил]-L-триптофаната.

Те же процедуры, как и в примере 2, проводили для гидрохлорида метил-L-триптофаната (3,0 г), триэтиламина (2,0 мл), 3-ацетоксикоричной кислоты (2,9 г), WSC•HCl (2,7 г) и метиленхлорида (80 мл) с получением указанного в заголовке соединения (4,7 г, 98%) в виде аморфного твердого вещества.

Пример 4.

Получение метил-N^α-[3-(4-ацетоксифенил)акрилоил]-L-триптофаната.

Те же процедуры, как и в примере 2, проводили для гидрохлорида метил-L-триптофаната (3,0 г), триэтиламина (2,0 мл), 4-ацетоксикоричной кислоты (2,9 г), WSC•HCl (2,7 г) и метиленхлорида (80 мл) с получением указанного в заголовке соединения (4,5 г, 93%) в виде маслянистого продукта.

Пример 5.

Получение метил-N^α-[3-(2-фторфенил)акрилоил]-L-триптофаната.

Те же процедуры, как и в примере 2, проводили для гидрохлорида метил-L-триптофаната (5,0 г), триэтиламина (2,9 мл), 2-фторкоричной кислоты (3,4 г), WSC•HCl (3,9 г) и метиленхлорида (130 мл) с получением указанного в заголовке соединения (7,1 г, 99%) в виде маслянистого продукта.

Пример 6.

Получение метил-N^α-[3-(3-фторфенил)акрилоил]-L-триптофаната.

Те же процедуры, как и в примере 2, проводили для гидрохлорида метил-L-триптофаната (4,0 г), триэтиламина (2,3 мл), 3-фторкоричной кислоты (2,7 г), WSC•HCl (3,2 г) и метиленхлорида (100 мл) с получением указанного в заголовке соединения (4,2 г, 74%) в виде маслянистого продукта.

Пример 7.

Получение метил-N^α-[3-(4-фторфенил)акрилоил]-L-триптофаната.

Те же процедуры, как и в примере 2, проводили для гидрохлорида метил-L-триптофаната (4,0 г), триэтиламина (4,8 мл), 4-фторкоричной кислоты (2,9 г), WSC•HCl (3,3 г) и метиленхлорида (150 мл) с получением указанного в заголовке соединения (4,3 г, 74%) в виде маслянистого продукта.

Пример 8.

Получение метил-N^α-(3-фенилакрилоил)-L-триптофаната.

Те же процедуры, как и в примере 2, проводили для гидрохлорида метил-L-триптофаната (4,0 г), триэтиламина (4,8 мл), коричной кислоты (2,6 г), WSC•HCl (3,3 г) и метиленхлорида (150 мл) с получением указанного в заголовке соединения (3,7 г, 67%) в виде маслянистого продукта.

Пример 9.

Получение метил-N^α-[3-(2-цианофенил)акрилоил]-L-триптофаната.

Те же процедуры, как и в примере 2, проводили для гидрохлорида метил-L-триптофаната (4,0 г), триэтиламина (2,6 мл), 2-цианокоричной кислоты (3,3 г), WSC•HCl (3,6 г) и метиленхлорида (100 мл) с получением указанного в заголовке соединения (5,8 г, 99%) в виде маслянистого продукта.

Пример 10.

Получение метил-N^α-[3-(2-трифторметилфенил)акрилоил]-L-триптофаната.

Те же процедуры, как и в примере 2, проводили для гидрохлорида метил-L-триптофаната (3,0 г), триэтиламина (2,0 мл), 2-трифторкоричной кислоты (3,1 г), WSC•HCl (2,7 г) и метиленхлорида (80 мл) с получением указанного в заголовке соединения (3,4 г, 70%) в виде маслянистого продукта.

Пример 11.

Получение метил-N^α-[3-(2-метоксифенил)акрилоил]-L-триптофаната.

Те же процедуры, как и в примере 2, проводили для гидрохлорида метил-L-триптофаната (4,0 г), триэтиламина (4,8 мл), 2-метоксикоричной кислоты (3,1 г), WSC•HCl (3,3 г) и метиленхлорида (150 мл) с получением указанного в заголовке соединения (5,2 г, 88%) в виде маслянистого продукта.

Пример 12.

Получение метил N^α-[3-(2-хлорфенил)акрилоил]-L-триптофаната.

Те же процедуры, как и в примере 2, проводили для гидрохлорида метил-L-триптофаната (3,0 г), триэтиламина (2,0 мл), 2-хлоркоричной кислоты (2,6 г), WSC•HCl (2,7 г) и метиленхлорида (80 мл) с получением указанного в заголовке соединения (4,5 г, 99%) в виде маслянистого продукта.

Пример 13.

Получение метил N^α-[3-(2,6-дифторфенил)акрилоил]-L-триптофаната.

Те же процедуры, как и в примере 2, проводили для гидрохлорида метил-L-триптофаната (3,0 г), триэтиламина (2,0 мл), 2,6-дифторкоричной кислоты (2,6 г), WSC•HCl (2,7 г) и метиленхлорида (80 мл) с получением указанного в заголовке соединения (3,9 г, 85%) в виде маслянистого продукта.

Пример 14.

Получение метил-N^α-[3-(2,4-дифторфенил)акрилоил]-L-триптофаната.

Те же процедуры, как и в примере 2, проводили для гидрохлорида метил-L-триптофаната (3,0 г), триэтиламина (2,0 мл), 2,4-дифторкоричной кислоты (2,6 г), WSC•HCl (2,7 г) и метиленхлорида (80 мл) с получением указанного в заголовке соединения (4,5 г, 99%) в виде маслянистого продукта.

Пример 15.

Получение метил-N^α-[3-(2,5-дифторфенил)акрилоил]-L-триптофаната.

Те же процедуры, как и в примере 2, проводили для гидрохлорида метил-L-триптофаната (3,0 г), триэтиламина (2,0 мл), 2,5-дифторкоричной кислоты (2,6 г), WSC•HCl (2,7 г) и метиленхлорида (80 мл) с получением указанного в заголовке соединения (4,1 г, 90%) в виде маслянистого продукта.

Пример 16.

Получение метил-N^α-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]акрилоил}-L-триптофаната.

Те же процедуры, как и в примере 2, проводили для гидрохлорида метил-L-триптофаната (3,0 г), триэтиламина (2,0 мл), 3,5-бис(трифторметил)коричной кислоты (4,0 г), WSC•HCl (2,7 г) и метиленхлорида (80 мл) с получением указанного в заголовке соединения (2,6 г, 64%) в виде кристаллов.

Пример 17.

Получение метил-N^α-[3-(4-феноксифенил)акрилоил]-L-триптофаната.

Те же процедуры, как и в примере 2, проводили для гидрохлорида метил-L-триптофаната (3,0 г), триэтиламина (2,0 мл), 4-феноксикоричной кислоты (3,4 г), WSC•HCl (2,7 г, 14,1 ммоль) и метиленхлорида (80 мл) с получением указанного в заголовке соединения (4,9 г, 94%) в виде маслянистого продукта.

Пример 18.

Получение метил-N^α-(бензофуран-2-карбонил)-L-триптофаната.

Те же процедуры, как и в примере 2, проводили для гидрохлорида метил-L-триптофаната (4,0 г), триэтиламина (2,2 мл), бензофуран-2-карбоновой кислоты (3,1 г), WSC•HCl (3,6 г) и метиленхлорида (100 мл) с получением указанного в заголовке соединения (5,6 г, 98%) в виде маслянистого продукта.

Пример 19.

Получение метил-N^α-(кумарин-3-карбонил)-L-триптофаната.

Те же процедуры, как и в примере 2, проводили для гидрохлорида метил-L-триптофаната (3,0 г), триэтиламина (2,0 мл), кумарин-3-карбоновой кислоты (2,7 г), WSC•HCl (2,7 г) и метиленхлорида (80 мл) с получением указанного в заголовке соединения (2,0 г, 43%) в виде маслянистого продукта.

Пример 20.

Получение гидрохлорида метил-1-метил-L-триптофаната.

К метанолу (150 мл) при 0°C по каплям добавляли тионилхлорид (16,7 мл), а затем при комнатной температуре добавляли 1-метил-L-триптофанат (10,0 г). Смесь перемешивали в течение 20 часов, а затем нагревали и кипятили с обратным холодильником в течение 6 часов. К остатку, полученному отгонкой растворителя при пониженном давлении, добавляли диэтиловый эфир и осаждающиеся кристаллы фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (10,7 г, 87%).

Пример 21.

Получение метил-N^α-[3-(2-ацетоксифенил)акрилоил]-1-метил-L-триптофаната.

Те же процедуры, как и в примере 2, проводили для соединения, полученного в примере 20 (3,0 г), триэтиламина (1,7 мл), 2-ацетоксикоричной кислоты (2,5 г), WSC•HCl (2,4 г) и метиленхлорида (80 мл) с получением указанного в заголовке соединения (3,9 г, 83%) в виде маслянистого продукта.

Пример 22.

Получение метил-N^α-[3-(2-фторфенил)акрилоил]-1-метил-L-триптофаната.

Те же процедуры, как и в примере 2, проводили для соединения, полученного в примере 20 (4,0 г), триэтиламина (2,3 мл), 2-фторкоричной кислоты (2,7 г), WSC•HCl (3,1 г) и метиленхлорида (100 мл) с получением указанного в заголовке соединения (3,1 г, 54%) в виде маслянистого продукта.

Пример 23.

Получение метил-N^α-[3-(4-фторфенил)акрилоил]-1-метил-L-триптофаната.

Те же процедуры, как и в примере 2, проводили для соединения, полученного в примере 20 (2,0 г), триэтиламина (1,1 мл), 4-фторкоричной кислоты (1,4 г), WSC•HCl (1,6 г) и метиленхлорида (80 мл) с получением указанного в заголовке соединения (2,7 г, 94%) в виде маслянистого продукта.

Пример 24.

Получение метил-N^α-[3-(2,6-дифторфенил)акрилоил]-1-метил-L-триптофаната.

Те же процедуры, как и в примере 2, проводили для соединения, полученного в примере 20 (1,4 г), триэтиламина (0,72 мл), 2,6-дифторкоричной кислоты (1,0 г), WSC•HCl (1,0 г) и метиленхлорида (50 мл) с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г, 51%) в виде маслянистого продукта.

Пример 25.

Получение метил-N^α-[3-(2,4-дифторфенил)акрилоил]-1-метил-L-триптофаната.

Те же процедуры, как и в примере 2, проводили для соединения, полученного в примере 20 (1,0 г), триэтиламина (0,54 мл), 2,4-дифторкоричной кислоты (0,72 г), WSC•HCl (0,75 г) и метиленхлорида (40 мл) с получением указанного в заголовке соединения (0,73 г, 49%) в виде маслянистого продукта.

Пример 26.

Получение метил-N^α-[3-(2,5-дифтофенил)акрилоил]-1-метил-L-триптофаната.

Те же процедуры, как и в примере 2, проводили для соединения, полученного в примере 20 (2,0 г), триэтиламина (1,1 мл), 2,5-дифторкоричной кислоты (1,5 г), WSC•HCl (1,6 г) и метиленхлорида (80 мл) с получением указанного в заголовке соединения (2,9 г, 98%) в виде маслянистого продукта.

Пример 27.

Получение метил-1-метил-N^α-[3-(4-феноксифенил)акрилоил]-L-триптофаната.

Те же процедуры, как и в примере 2, проводили для соединения, полученного в примере 20 (1,0 г), триэтиламина (0,54 мл), 4-феноксикоричной кислоты (0,94 г), WSC•HCl (0,75 г) и метиленхлорида (40 мл) с получением указанного в заголовке соединения (0,93 г, 55%) в виде маслянистого продукта.

Пример 28.

Получение метил-N^α-трет-бутоксикарбонил-1-формил-L-триптофаната.

К суспензии карбоната калия (6,2 г) в DMF (50 мл) при 0°C по каплям добавляли раствор N^α-трет-бутоксикарбонил-1-формил-L-триптофана (10,0 г) в DMF (70 мл), и смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем при 0°C по каплям добавляли раствор йодометана (2,8 мл) в DMF (25 мл), и смесь перемешивали в течение 20 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, а затем остаток, полученный отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (BZ-127ZH, н-гексан:этилацетат=7:3) с получением указанного в заголовке соединения (9,0 г, 86%) в виде кристаллов.

Пример 29.

Получение гидрохлорида метил-1-формил-L-триптофаната.

К раствору соединения, полученного в примере 28 (8,9 г, 25,7 ммоль), в метиленхлориде (200 мл) по каплям добавляли 4 моль/л хлорида водорода-диоксана (19 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 15 часов. Осаждающиеся кристаллы фильтровали и промывали диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (7,2 г, 99%).

Пример 30.

Получение метил-N^α-[3-(2-фторфенил)акрилоил]-1-формил-L-триптофаната.

Те же процедуры, как и в примере 2, проводили для соединения, полученного в примере 29 (4,0 г), триэтиламина (2,2 мл), 2-фторкоричной кислоты (2,6 г), WSC•HCl (3,0 г) и метиленхлорида (100 мл) с получением указанного в заголовке соединения (4,8 г, 86%) в виде маслянистого продукта.

Пример 31.

Получение метил-N^α-[3-(2-фторфенил)акрилоил]-D-триптофаната.

Те же процедуры, как и в примере 2, проводили для гидрохлорида метил-D-триптофаната (2,5 г), триэтиламина (1,6 мл), 2-фторкоричной кислоты (2,0 г), WSC•HCl (2,3 г) и метиленхлорида (80 мл) с получением указанного в заголовке соединения (3,1 г, 86%) в виде маслянистого продукта.

Пример 32.

Получение метил-N-трет-бутоксикарбонил-O⁴-метил-L-тирозината.

Те же процедуры, как и в примере 28, проводили для N-трет-бутоксикарбонил-L-тирозина (50,0 г), йодометана (28 мл), карбоната калия (62,0 г) и DMF (500 мл) с получением указанного в заголовке соединения (50,7 г, 92%) в виде маслянистого продукта.

Пример 33.

Получение гидрохлорида метил O⁴-метил-L-тирозината.

Те же процедуры, как и в примере 29, проводили для соединения, полученного в примере 32 (50,6 г), 4 моль/л хлорида водорода-диоксана (123 мл) и метиленхлорида (400 мл) с получением указанного в заголовке соединения (33,7 г, 84%) в виде кристаллов.

Пример 34.

Получение метил-N-акрилоил-O⁴-метил-L-тирозината.

Те же процедуры, как и в примере 1, проводили для соединения, полученного в примере 33 (3,3 г), акриловой кислоты (1,1 мл), DCC (3,4 г), триэтиламина (9,5 мл, 68,2 ммоль) и хлороформа (140 мл) с получением указанного в заголовке соединения (2,1 г, 58%) в виде кристаллов.

Пример 35.

Получение метил-N-[3-(2-ацетоксифенил)акрилоил]-O⁴-метил-L-тирозината.

Те же процедуры, как и в примере 2, проводили для соединения, полученного в примере 33 (8,0 г), триэтиламина (5,4 мл), 2-ацетоксикоричной кислоты (8,1 г), WSC•HCl (7,5 г) и метиленхлорида (200 мл) с получением указанного в заголовке соединения (8,8 г, 68%) в виде кристаллов.

Пример 36.

Получение метил-N-[3-(3-ацетоксифенил)акрилоил]-O⁴-метил-L-тирозината.

Те же процедуры, как и в примере 2, проводили для соединения, полученного в примере 33 (2,0 г), триэтиламина (1,4 мл), 3-ацетоксикоричной кислоты (2,0 г), WSC•HCl (1,9 г) и метиленхлорида (60 мл) с получением указанного в заголовке соединения (3,1 г, 96%) в виде маслянистого продукта.

Пример 37.

Получение метил-N-[3-(4-ацетоксифенил)акрилоил]-O⁴-метил-L-тирозината.

Те же процедуры, как и в примере 2, проводили для соединения, полученного в примере 33 (2,0 г), триэтиламина (1,4 мл), 4-ацетоксикоричной кислоты (2,0 г), WSC•HCl (1,9 г) и метиленхлорида (60 мл) с получением указанного в заголовке соединения (2,6 г, 79%) в виде кристаллов.

Пример 38.

Получение метил-N-[3-(2-фторфенил)акрилоил]-O⁴-метил-L-тирозината.

Те же процедуры, как и в примере 2, проводили для соединения, полученного в примере 33 (4,8 г), триэтиламина (3,3 мл), 2-фторкоричной кислоты (3,9 г), WSC•HCl (4,5 г) и метиленхлорида (150 мл) с получением указанного в заголовке соединения (6,0 г, 86%) в виде кристаллов.

Пример 39.

Получение метил-N-[3-(3-фторфенил)акрилоил]-O⁴-метил-L-тирозината.

Те же процедуры, как и в примере 2, проводили для соединения, полученного в примере 33 (2,0 г), триэтиламина (1,4 мл), 3-фторкоричной кислоты (1,6 г), WSC•HCl (1,9 г) и метиленхлорида (60 мл) с получением указанного в заголовке соединения (2,9 г, 99%) в виде маслянистого продукта.

Пример 40.

Получение метил-N-[3-(4-фторфенил)акрилоил]-O⁴-метил-L-тирозината.

Те же процедуры, как и в примере 2, проводили для соединения, полученного в примере 33 (2,5 г), триэтиламина (3,1 мл), 4-фторкоричной кислоты (1,9 г), WSC•HCl (2,1 г) и метиленхлорида (100 мл) с получением указанного в заголовке соединения (2,5 г, 69%) в виде аморфного твердого продукта.

Пример 41.

Получение метил O⁴-метил-N-(3-фенилакрилоил)-L-тирозината.

Те же процедуры, как и в примере 2, проводили для соединения, полученного в примере 33 (2,5 г), триэтиламина (3,1 мл), коричной кислоты (1,7 г), WSC•HCl (2,1 г) и метиленхлорида (100 мл) с получением указанного в заголовке соединения (1,0 г, 29%) в виде маслянистого продукта.

Пример 42.

Получение метил-N-[3-(2-цианофенил)акрилоил]-O⁴-метил-L-тирозината.

Те же процедуры, как и в примере 2, проводили для соединения, полученного в примере 33 (2,5 г), триэтиламина (1,7 мл), 2-цианокоричной кислоты (2,1 г), WSC•HCl (2,3 г) и метиленхлорида (70 мл) с получением указанного в заголовке соединения (3,2 г, 86%) в виде кристаллов.

Пример 43.

Получение метил O⁴-метил-N-[3-(2-трифторметилфенил)акрилоил]-L-тирозината.

Те же процедуры, как и в примере 2, проводили для соединения, полученного в примере 33 (2,5 г), триэтиламина (1,7 мл), 2-трифторметилкоричной кислоты (2,6 г), WSC•HCl (2,3 г) и метиленхлорида (70 мл) с получением указанного в заголовке соединения (4,1 г, 99%) в виде аморфного твердого продукта.

Пример 44.

Получение метил-N-[3-(2-метоксифенил)акрилоил]-O⁴-метил-L-тирозината.

Те же процедуры, как и в примере 2, проводили для соединения, полученного в примере 33 (2,5 г), триэтиламина (3,1 мл), 2-метоксикоричной кислоты (2,0 г), WSC•HCl (2,1 г) и метиленхлорида (100 мл) с получением указанного в заголовке соединения (2,8 г, 76%) в виде аморфного твердого продукта.

Пример 45.

Получение метил-N-[3-(2-хлорфенил)акрилоил]-O⁴-метил-L-тирозината.

Те же процедуры, как и в примере 2, проводили для соединения, полученного в примере 33 (2,5 г), триэтиламина (1,7 мл), 2-хлоркоричной кислоты (2,2 г), WSC•HCl (2,3 г) и метиленхлорида (70 мл) с получением указанного в заголовке соединения (2,9 г, 76%) в виде кристаллов.

Пример 46.

Получение метил-N-[3-(2,6-дифторфенил)акрилоил]-O⁴-метил-L-тирозината.

Те же процедуры, как и в примере 2, проводили для соединения, полученного в примере 33 (2,5 г), триэтиламина (1,7 мл), 2,6-дифторкоричной кислоты (2,2 г), WSC•HCl (2,3 г) и метиленхлорида (70 мл) с получением указанного в заголовке соединения (3,1 г, 82%) в виде кристаллов.

Пример 47.

Получение метил-N-[3-(2,4-дифторфенил)акрилоил]-O⁴-метил-L-тирозината.

Те же процедуры, как и в примере 2, проводили для соединения, полученного в примере 33 (2,5 г), триэтиламина (1,7 мл), 2,4-дифторкоричной кислоты (2,2 г), WSC•HCl (2,3 г) и метиленхлорида (70 мл) с получением указанного в заголовке соединения (3,0 г, 80%) в виде кристаллов.

Пример 48.

Получение метил-N-[3-(2,5-дифторфенил)акрилоил]-O⁴-метил-L-тирозината.

Те же процедуры, как и в примере 2, проводили для соединения, полученного в примере 33 (2,5 г), триэтиламина (1,7 мл), 2,5-дифторкоричной кислоты (2,2 г), WSC•HCl (2,3 г) и метиленхлорида (70 мл) с получением указанного в заголовке соединения (2,8 г, 74%) в виде кристаллов.

Пример 49.

Получение метил-N-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]акрилоил}-O⁴-метил-L-тирозината.

Те же процедуры, как и в примере 2, проводили для соединения, полученного в примере 33 (2,5 г), триэтиламина (1,7 мл), 3,5-бис(трифторметил)коричной кислоты (3,5 г), WSC•HCl (2,3 г) и метиленхлорида (70 мл) с получением указанного в заголовке соединения (3,4 г, 70%) в виде маслянистого продукта.

Пример 50.

Получение метил O⁴-метил-N-[3-(4-феноксифенил)акрилоил]-L-тирозината.

Те же процедуры, как и в примере 2, проводили для соединения, полученного в примере 33 (2,5 г), триэтиламина (1,7 мл), 4-феноксикоричной кислоты (2,9 г), WSC•HCl (2,3 г) и метиленхлорида (70 мл) с получением указанного в заголовке соединения (3,3 г, 74%) в виде кристаллов.

Пример 51.

Получение метил-N-(бензофуран-2-карбонил)-O⁴-метил-L-тирозината.

Те же процедуры, как и в примере 2, проводили для соединения, полученного в примере 33 (2,5 г), триэтиламина (1,7 мл), бензофуран-2-карбоновой кислоты (2,0 г), WSC•HCl (2,3 г) и метиленхлорида (70 мл) с получением указанного в заголовке соединения (3,4 г, 96%) в виде маслянистого продукта.

Пример 52.

Получение метил-N-(кумарин-3-карбонил)-O⁴-метил-L-тирозината.

Те же процедуры, как и в примере 2, проводили для соединения, полученного в примере 33 (2,5 г), триэтиламина (1,7 мл), кумарин-3-карбоновой кислоты (2,3 г), WSC•HCl (2,3 г) и метиленхлорида (70 мл) с получением указанного в заголовке соединения (2,8 г, 71%) в виде кристаллов.

Пример 53.

Получение метил-N-[3-(2-фторфенил)акрилоил]-L-лейцината.

Те же процедуры, как и в примере 2, проводили для гидрохлорида метил-L-лейцината (3,0 г), триэтиламина (2,5 мл), 2-фторкоричной кислоты (3,0 г), WSC•HCl (3,5 г) и метиленхлорида (100 мл) с получением указанного в заголовке соединения (4,3 г, 88%) в виде кристаллов.

Пример 54.

Получение метил-N-[3-(2-фторфенил)акрилоил]-L-серината.

Те же процедуры, как и в примере 2, проводили для гидрохлорида метил-L-серината (2,5 г), триэтиламина (2,4 мл), 2-фторкоричной кислоты (2,8 г), WSC•HCl (3,2 г) и метиленхлорида (100 мл) с получением указанного в заголовке соединения (4,2 г, 98%) в виде маслянистого продукта.

Пример 55.

Получение метил-N-[3-(2-фторфенил)акрилоил]-L-метионината.

Те же процедуры, как и в примере 2, проводили для гидрохлорида метил-L-метионината (2,5 г), триэтиламина (2,1 мл), 2-фторкоричной кислоты (2,5 г), WSC•HCl (2,9 г, 15,0 ммоль) и метиленхлорида (80 мл) с получением указанного в заголовке соединения (3,7 г, 95%) в виде маслянистого продукта.

Пример 56.

Получение диэтил-N-[3-(2-фторфенил)акрилоил]-L-глутамината.

Те же процедуры, как и в примере 2, проводили для диэтил-L-глутамината (4,0 г), триэтиламина (5,2 мл), 2-фторкоричной кислоты (3,1 г), WSC•HCl (3,5 г) и метиленхлорида (150 мл) с получением указанного в заголовке соединения (4,0 г, 68%) в виде аморфного твердого продукта.

Пример 57.

Получение метил-N^α-[3-(2-фторфенил)акрилоил]-N^δ-трет-бутоксикарбонил-L-орнитината.

Те же процедуры, как и в примере 2, проводили для гидрохлорида метил-N^α-трет-бутоксикарбонил-L-орнитината (5,0 г), триэтиламина (3,0 мл), 2-фторкоричной кислоты (3,1 г), WSC•HCl (4,1 г) и метиленхлорида (100 мл) с получением указанного в заголовке соединения (6,9 г, 99%) в виде маслянистого продукта.

Пример 58.

Получение метил-N^α-[3-(2-фторфенил)акрилоил]-N^ε-трет-бутоксикарбонил-L-лизината.

Те же процедуры, как и в примере 2, проводили для гидрохлорида метил-N^ω-трет-бутоксикарбонил-L-лизината (10,0 г), триэтиламина (5,6 мл), 2-фторкоричной кислоты (6,7 г), WSC•HCl (7,7 г) и метиленхлорида (200 мл) с получением указанного в заголовке соединения (10,2 г, 74%) в виде кристаллов.

Пример 59.

Получение метил-N^α-[3-(2-фторфенил)акрилоил]-N^ε-(2,2,4,6,7-пентаметилдигидробензофуран-5-сульфонил)-L-аргинината.

Те же процедуры, как и в примере 2, проводили для гидрохлорида метил-N^ω-(2,2,4,6,7-пентаметилдигидробензофуран-5-сульфонил)-L-аргинината (5,0 г), триэтиламина (1,8 мл), 2-фторкоричной кислоты (2,1 г), WSC•HCl (2,4 г) и метиленхлорида (150 мл) с получением указанного в заголовке соединения (6,1 г, 99%) в виде аморфного твердого продукта.

Пример 60.

Получение N^α-акрилоил-L-триптофаната натрия [соединение 1].

К раствору соединения, полученного в примере 1 (1,0 г, 3,7 ммоль), в метаноле (50 мл) добавляли 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (5,6 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 2 часов, а затем к остатку, полученному отгонкой растворителя при пониженном давлении, добавляли воду, и pH раствора доводили приблизительно до pH 7 с применением разновидности связанных с полистиролом п-толуолсульфонатых гранул (2,8 ммоль/г) (2,0 г). Гранулы отфильтровывали с применением фильтра Millipore, затем фильтрат отгоняли при пониженном давлении, и осаждающиеся кристаллы фильтровали с использованием диэтилового эфира с получением указанного в заголовке соединения (0,9 г, 87%).

Пример 61.

Получение N^α-[3-(2-гидроксифенил)акрилоил]-L-триптофаната натрия [соединение 2].

Те же процедуры, как и в примере 60, проводили для соединения, полученного в примере 2 (5,0 г), 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (37 мл) и метанола (300 мл) с получением указанного в заголовке соединения (4,3 г, 94%) в виде кристаллов.

Пример 62.

Получение N^α-[3-(3-гидроксифенил)акрилоил]-L-триптофаната натрия [соединение 6].

Те же процедуры, как и в примере 60, проводили для соединения, полученного в примере 3 (4,7 г), 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (35 мл) и метанола (300 мл) с получением указанного в заголовке соединения (2,8 г, 65%) в виде кристаллов.

Пример 63.

Получение N^α-[3-(4-гидроксифенил)акрилоил]-L-триптофаната натрия [соединение 7].

Те же процедуры, как и в примере 60, проводили для соединения, полученного в примере 4 (4,5 г), 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (33 мл) и метанола (300 мл) с получением указанного в заголовке соединения (3,7 г, 90%) в виде кристаллов.

Пример 64.

Получение N^α-[3-(2-фторфенил)акрилоил]-L-триптофана [соединение 3].

К раствору соединения, полученного в примере 5 (7,1 г), в метаноле (290 мл) по каплям добавляли 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (29 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 29 часов, а затем к остатку, полученному отгонкой растворителя при пониженном давлении, добавляли воду. Раствор подкисляли разбавленной соляной кислотой, и осаждающиеся кристаллы фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (5,4 г, 79%).

Пример 65.

Получение N^α-[3-(3-фторфенил)акрилоил]-L-триптофаната натрия [соединение 4].

Те же процедуры, как и в примере 60, проводили для соединения, полученного в примере 6 (4,2 г), 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (17 мл) и метанола (170 мл) с получением указанного в заголовке соединения (3,7 г, 86%) в виде аморфного твердого продукта.

Пример 66.

Получение N^α-[3-(4-фторфенил)акрилоил]-L-триптофаната натрия [соединение 5].

Те же процедуры, как и в примере 60, проводили для соединения, полученного в примере 7 (3,0 г), 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (35 мл) и метанола (150 мл) с получением указанного в заголовке соединения (3,0 г, 98%) в виде кристаллов.

Пример 67.

Получение N^α-(3-фенилакрилоил)-L-триптофаната натрия [соединение 8].

Те же процедуры, как и в примере 60, проводили для соединения, полученного в примере 8 (3,7 г), 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (32 мл) и метанола (150 мл) с получением указанного в заголовке соединения (3,7 г, 98%) в виде кристаллов.

Пример 68.

Получение N^α-[3-(2-цианофенил)акрилоил]-L-триптофаната натрия [соединение 9].

Те же процедуры, как и в примере 60, проводили для соединения, полученного в примере 9 (5,8 г), 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (23 мл) и метанола (200 мл) с получением указанного в заголовке соединения (4,3 г, 73%) в виде кристаллов.

Пример 69.

Получение N^α-[3-(2-трифторметилфенил)акрилоил]-L-триптофаната натрия [соединение 10].

Те же процедуры, как и в примере 60, проводили для соединения, полученного в примере 10 (3,4 г), 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (12 мл) и метанола (120 мл) с получением указанного в заголовке соединения (1,6 г, 46%) в виде кристаллов.

Пример 70.

Получение N^α-[3-(2-метоксифенил)акрилоил]-L-триптофаната натрия [соединение 11].

Те же процедуры, как и в примере 60, проводили для соединения, полученного в примере 11 (5,2 г), 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (42 мл) и метанола (150 мл) с получением указанного в заголовке соединения (2,9 г, 55%) в виде кристаллов.

Пример 71.

Получение N^α-[3-(2-хлорфенил)акрилоил]-L-триптофана [соединение 12].

Те же процедуры, как и в примере 64, проводили для соединения, полученного в примере 12 (4,5 г), 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (18 мл) и метанола (180 мл) с получением указанного в заголовке соединения (3,7 г, 85%) в виде кристаллов.

Пример 72.

Получение N^α-[3-(2,6-дифторфенил)акрилоил]-L-триптофаната натрия [соединение 13].

Те же процедуры, как и в примере 60, проводили для соединения, полученного в примере 13 (3,9 г), 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (15 мл) и метанола (150 мл) с получением указанного в заголовке соединения (2,7 г, 68%) в виде аморфного твердого продукта.

Пример 73.

Получение N^α-[3-(2,4-дифторфенил)акрилоил]-L-триптофаната натрия [соединение 14].

Те же процедуры, как и в примере 60, проводили для соединения, полученного в примере 14 (4,5 г), 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (18 мл) и метанола (180 мл) с получением указанного в заголовке соединения (4,1 г, 89%) в виде аморфного твердого продукта.

Пример 74.

Получение N^α-[3-(2,5-дифторфенил)акрилоил]-L-триптофана [соединение 15].

Те же процедуры, как и в примере 64, проводили для соединения, полученного в примере 15 (4,1 г), 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (16 мл) и метанола (160 мл) с получением указанного в заголовке соединения (3,9 г, 99%) в виде кристаллов.

Пример 75.

Получение N^α-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил)акрилоил}-L-триптофана [соединение 16].

Те же процедуры, как и в примере 64, проводили для соединения, полученного в примере 16 (2,6 г), 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (8,0 мл) и метанола (80 мл) с получением указанного в заголовке соединения (2,1 г, 83%) в виде кристаллов.

Пример 76.

Получение N^α-[3-(4-феноксифенил)акрилоил]-L-триптофана [соединение 18].

Те же процедуры, как и в примере 64, проводили для соединения, полученного в примере 17 (4,9 г), 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (17 мл) и метанола (170 мл) с получением указанного в заголовке соединения (4,2 г, 89%) в виде кристаллов.

Пример 77.

Получение N^α-(бензофуран-2-карбонил)-L-триптофана [соединение 20].

Те же процедуры, как и в примере 64, проводили для соединения, полученного в примере 18 (5,6 г), 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (23 мл) и метанола (230 мл) с получением указанного в заголовке соединения (3,7 г, 69%) в виде кристаллов.

Пример 78.

Получение N^α-(кумарин-3-карбонил)-L-триптофана [соединение 21].

Те же процедуры, как и в примере 64, проводили для соединения, полученного в примере 19 (2,0 г), 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (7,7 мл) и метанола (80 мл) с получением указанного в заголовке соединения (1,9 г, 99%) в виде кристаллов.

Пример 79.

Получение N^α-[3-(2-гидроксифенил)акрилоил]-1-метил-L-триптофана [соединение 26].

Те же процедуры, как и в примере 64, проводили для соединения, полученного в примере 21 (3,9 г), 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (28 мл) и метанола (140 мл) с получением указанного в заголовке соединения (2,1 г, 62%) в виде кристаллов.

Пример 80.

Получение N^α-[3-(2-фторфенил)акрилоил]-1-метил-L-триптофана [соединение 27].

Те же процедуры, как и в примере 64, проводили для соединения, полученного в примере 22 (3,1 г), 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (12 мл) и метанола (120 мл) с получением указанного в заголовке соединения (2,5 г, 85%) в виде кристаллов.

Пример 81.

Получение N^α-[3-(4-фторфенил)акрилоил]-1-метил-L-триптофана [соединение 28].

Те же процедуры, как и в примере 64, проводили для соединения, полученного в примере 23 (2,7 г), 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (10,5 мл) и метанола (110 мл) с получением указанного в заголовке соединения (2,1 г, 80%) в виде кристаллов.

Пример 82.

Получение N^α-[3-(2,6-дифторфенил)акрилоил]-1-метил-L-триптофана [соединение 31].

Те же процедуры, как и в примере 64, проводили для соединения, полученного в примере 24 (1,1 г), 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (4,0 мл) и метанола (40 мл) с получением указанного в заголовке соединения (0,76 г, 74%) в виде кристаллов.

Пример 83.

Получение N^α-[3-(2,4-дифторфенил)акрилоил]-1-метил-L-триптофана [соединение 32].

Те же процедуры, как и в примере 64, проводили для соединения, полученного в примере 25 (0,73 г), 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (2,7 мл) и метанола (27 мл) с получением указанного в заголовке соединения (0,54 г, 77%) в виде кристаллов.

Пример 84.

Получение N^α-[3-(2,5-дифторфенил)акрилоил]-1-метил-L-триптофана [соединение 33].

Те же процедуры, как и в примере 64, проводили для соединения, полученного в примере 26 (2,9 г), 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (15,0 мл) и метанола (150 мл) с получением указанного в заголовке соединения (2,1 г, 74%) в виде кристаллов.

Пример 85.

Получение 1-метил-N^α-[3-(4-феноксифенил)акрилоил]-L-триптофана [соединение 35].

Те же процедуры, как и в примере 64, проводили для соединения, полученного в примере 27 (0,93 г), 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (3,1 мл) и метанола (30 мл) с получением указанного в заголовке соединения (0,81 г, 90%) в виде кристаллов.

Пример 86.

Получение N^α-[3-(2-фторфенил)акрилоил]-1-формил-L-триптофана [соединение 68].

Те же процедуры, как и в примере 64, проводили для соединения, полученного в примере 30 (4,8 г), 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (16 мл) и метанола (160 мл) с получением указанного в заголовке соединения (3,5 г, 75%) в виде кристаллов.

Пример 87.

Получение N^α-[3-(2-фторфенил)акрилоил]-D-триптофана [соединение 24].

Те же процедуры, как и в примере 64, проводили для соединения, полученного в примере 31 (3,1 г), 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (13 мл) и метанола (130 мл) с получением указанного в заголовке соединения (2,8 г, 95%) в виде кристаллов.

Пример 88.

Получение N-акрилоил-O⁴-метил-L-тирозината натрия [соединение 38]

Те же процедуры, как и в примере 60, проводили для соединения, полученного в примере 34 (1,9 г), 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (11 мл) и метанола (70 мл) с получением указанного в заголовке соединения (1,9 г, 97%) в виде кристаллов.

Пример 89.

Получение N-[3-(2-гидроксифенил)акрилоил]-O⁴-метил-L-тирозина [соединение 39].

Те же процедуры, как и в примере 64, проводили для соединения, полученного в примере 35 (6,0 г), 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (38 мл) и метанола (300 мл) с получением указанного в заголовке соединения (4,4 г, 85%) в виде аморфного твердого продукта.

Пример 90.

Получение N-[3-(3-гидроксифенил)акрилоил]-O⁴-метил-L-тирозина [соединение 43].

К раствору соединения, полученного в примере 36 (3,1 г), в метаноле (240 мл) по каплям добавляли 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (24 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 17 часов. К остатку, полученному отгонкой растворителя при пониженном давлении, добавляли воду, и смесь подкисляли разбавленной соляной кислотой, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,4 г, 51%) в виде аморфного твердого продукта.

Пример 91.

Получение N-[3-(4-гидроксифенил)акрилоил]-O⁴-метил-L-тирозина [соединение 44].

Те же процедуры, как и в примере 90, проводили для соединения, полученного в примере 37 (2,5 г), 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (19 мл) и метанола (190 мл) с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г, 57%) в виде аморфного твердого продукта.

Пример 92.

Получение N-[3-(2-фторфенил)акрилоил]-O⁴-метил-L-тирозина [соединение 40].

Те же процедуры, как и в примере 90, проводили для соединения, полученного в примере 38 (5,8 г), 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (24 мл) и метанола (200 мл) с получением указанного в заголовке соединения (4,2 г, 76%) в виде кристаллов.

Пример 93.

Получение N-[3-(3-фторфенил)акрилоил]-O⁴-метил-L-тирозина [соединение 41].

Те же процедуры, как и в примере 90, проводили для соединения, полученного в примере 39 (2,9 г), 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (12 мл) и метанола (120 мл) с получением указанного в заголовке соединения (1,7 г, 61%) в виде кристаллов.

Пример 94.

Получение N-[3-(4-фторфенил)акрилоил]-O⁴-метил-L-тирозина [соединение 42].

Те же процедуры, как и в примере 90, проводили для соединения, полученного в примере 40 (2,5 г), 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (21 мл) и метанола (150 мл) с получением указанного в заголовке соединения (2,2 г, 90%) в виде кристаллов.

Пример 95.

Получение O⁴-метил-N-(3-фенилакрилоил)-L-тирозина [соединение 45]

Те же процедуры, как и в примере 90, проводили для соединения, полученного в примере 41 (3,4 г), 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (19 мл) и метанола (150 мл) с получением указанного в заголовке соединения (2,0 г, 62%) в виде кристаллов.

Пример 96.

Получение N-[3-(2-цианофенил)акрилоил]-O⁴-метил-L-тирозина [соединение 46].

Те же процедуры, как и в примере 64, проводили для соединения, полученного в примере 42 (3,1 г), 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (13 мл) и метанола (130 мл) с получением указанного в заголовке соединения (2,7 г, 89%) в виде кристаллов.

Пример 97.

Получение O⁴-метил-N-[3-(2-трифторметилфенил)акрилоил]-L-тирозина [соединение 47].

Те же процедуры, как и в примере 64, проводили для соединения, полученного в примере 43 (4,1 г), 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (15 мл) и метанола (150 мл) с получением указанного в заголовке соединения (3,3 г, 83%) в виде кристаллов.

Пример 98.

Получение N-[3-(2-метоксифенил)акрилоил]-O⁴-метил-L-тирозина [соединение 48].

Те же процедуры, как и в примере 90, проводили для соединения, полученного в примере 44 (1,6 г), 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (13 мл) и метанола (150 мл) с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г, 75%) в виде кристаллов.

Пример 99.

Получение N-[3-(2-хлорфенил)акрилоил]-O⁴-метил-L-тирозина [соединение 49].

Те же процедуры, как и в примере 64, проводили для соединения, полученного в примере 45 (2,9 г), 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (12 мл) и метанола (120 мл) с получением указанного в заголовке соединения (2,4 г, 79%) в виде кристаллов.

Пример 100.

Получение N-[3-(2,6-дифторфенил)акрилоил]-O⁴-метил-L-тирозина [соединение 50].

Те же процедуры, как и в примере 64, проводили для соединения, полученного в примере 46 (3,0 г), 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (12 мл) и метанола (120 мл) с получением указанного в заголовке соединения (2,8 г, 95%) в виде кристаллов.

Пример 101.

Получение N-[3-(2,4-дифторфенил)акрилоил]-O⁴-метил-L-тирозина [соединение 51].

Те же процедуры, как и в примере 64, проводили для соединения, полученного в примере 47 (2,9 г), 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (12 мл) и метанола (120 мл) с получением указанного в заголовке соединения (2,7 г, 96%) в виде кристаллов.

Пример 102.

Получение N-[3-(2,5-дифторфенил)акрилоил]-O⁴-метил-L-тирозина [соединение 52].

Те же процедуры, как и в примере 64, проводили для соединения, полученного в примере 48 (2,8 г), 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (11 мл) и метанола (110 мл) с получением указанного в заголовке соединения (2,4 г, 89%) в виде кристаллов.

Пример 103.

Получение N-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]акрилоил}-O⁴-метил-L-тирозина [соединение 53].

Те же процедуры, как и в примере 90, проводили для соединения, полученного в примере 49 (3,4 г), 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (11 мл) и метанола (110 мл) с получением указанного в заголовке соединения (2,3 г, 71%) в виде кристаллов.

Пример 104.

Получение O⁴-метил-N-[3-(4-феноксифенилакрилоил)]-L-тирозина [соединение 55].

Те же процедуры, как и в примере 64, проводили для соединения, полученного в примере 50 (3,2 г), 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (11 мл) и метанола (110 мл) с получением указанного в заголовке соединения (3,1 г, 99%) в виде кристаллов.

Пример 105.

Получение N-(бензофуран-2-карбонил)-O⁴-метил-L-тирозина [соединение 57].

Те же процедуры, как и в примере 64, проводили для соединения, полученного в примере 51 (3,4 г), 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (15 мл) и метанола (150 мл) с получением указанного в заголовке соединения (2,6 г, 78%) в виде кристаллов.

Пример 106.

Получение N-(кумарин-3-карбонил)-O⁴-метил-L-тирозина [соединение 58].

Те же процедуры, как и в примере 90, проводили для соединения, полученного в примере 52 (2,7 г), 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (11 мл) и метанола (110 мл) с получением указанного в заголовке соединения (2,1 г, 80%) в виде кристаллов.

Пример 107.

Получение N-[3-(2-фторфенил)акрилоил]-L-лейцина [соединение 59].

Те же процедуры, как и в примере 64, проводили для соединения, полученного в примере 53 (4,0 г), 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (21 мл) и метанола (200 мл) с получением указанного в заголовке соединения (3,6 г, 93%) в виде аморфного твердого продукта.

Пример 108.

Получение N-[3-(2-фторфенил)акрилоил]-L-серина [соединение 66].

Те же процедуры, как и в примере 64, проводили для соединения, полученного в примере 54 (4,2 г), 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (39 мл) и метанола (390 мл) с получением указанного в заголовке соединения (2,9 г, 73%) в виде кристаллов.

Пример 109.

Получение N-[3-(2-фторфенил)акрилоил]-L-метионина [соединение 67].

Те же процедуры, как и в примере 64, проводили для соединения, полученного в примере 55 (3,7 г), 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (18 мл) и метанола (180 мл) с получением указанного в заголовке соединения (3,0 г, 85%) в виде кристаллов.

Пример 110.

Получение двунатриевой соли N-[3-(2-фторфенил)акрилоил]-L-глутамината [соединение 60].

Те же процедуры, как и в примере 60, проводили для соединения, полученного в примере 56 (4,0 г), 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (34 мл) и метанола (150 мл) с получением указанного в заголовке соединения (2,4 г, 62%) в виде кристаллов.

Пример 111.

Получение N^α-[3-(2-фторфенил)акрилоил]-N^δ-трет-бутоксикарбонил-L-орнитина.

К раствору соединения, полученного в примере 57 (6,9 г), в метаноле (260 мл) по каплям добавляли 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (26 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 21 часов. К остатку, полученному отгонкой растворителя при пониженном давлении, добавляли воду, и смесь подкисляли 10% лимонной кислотой. Раствор экстрагировали этилацетатом, а затем органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (5,4 г, 81%) в виде маслянистого продукта.

Пример 112.

Получение гидрохлорида N^α-[3-(2-фторфенил)акрилоил]-L-орнитината [соединение 63].

Те же процедуры, как и в примере 29, проводили для соединения, полученного в примере 111 (5,4 г), 4 моль/л хлорида водорода-диоксана (11 мл) и метиленхлорида (200 мл) с получением указанного в заголовке соединения (4,1 г, 90%) в виде кристаллов.

Пример 113.

Получение N^α-[3-(2-фторфенил)акрилоил]-N^ε-трет-бутоксикарбонил-L-лизина.

Те же процедуры, как и в примере 111, проводили для соединения, полученного в примере 58 (4,0 г), 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (16 мл) и метанола (160 мл) с получением указанного в заголовке соединения (3,8 г, 98%) в виде маслянистого продукта.

Пример 114.

Получение гидрохлорида N^α-[3-(2-фторфенил)акрилоил]-L-лизината [соединение 61].

Те же процедуры, как и в примере 29, проводили для соединения, полученного в примере 113 (3,8 г), 4 моль/л хлорида водорода-диоксана (7,0 мл) и метиленхлорида (80 мл) с получением указанного в заголовке соединения (3,0 г, 92%) в виде кристаллов.

Пример 115.

Получение N^α-[3-(2-фторфенил)акрилоил]-N^ω-(2,2,4,6,7-пентаметилдигидробензофуран-5-сульфонил)-L-аргинина.

Те же процедуры, как и в примере 111, проводили для соединения, полученного в примере 59 (3,2 г), 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (8,0 мл) и метанола (80 мл) с получением указанного в заголовке соединения (2,8 г, 91%) в виде маслянистого продукта.

Пример 116.

Получение N^α-[3-(2-фторфенил)акрилоил]-L-аргинина [соединение 64]

К раствору соединения, полученного в примере 115 (2,8 г), в метиленхлориде по каплям добавляли трифторуксусную кислоту (50 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 24 часов. К остатку, полученному отгонкой растворителя при пониженном давлении, добавляли диэтиловый эфир, и смесь перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре. Осаждающиеся кристаллы фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (1,4 г, 68%).

Пример 117.

Получение 2,5-диоксопирролидин-1-ил-3-(3-цианофенил)акрилата.

К суспензии 3-цианокоричной кислоты (9,0 г) и имида N-гидроксиянтарной кислоты (9,0 г) в метиленхлориде (300 мл) при 0°C добавляли WSC•HCl (15,0 г), и смесь перемешивали в течение 6 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь промывали водой, и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Кристаллы, полученные отгонкой растворителя при пониженном давлении, фильтровали с применением диэтилового эфира с получением указанного в заголовке соединения (13,0 г, 93%).

Пример 118.

Получение 2,5-диоксопирролидин-1-ил-3-(4-цианофенил)акрилата.

Те же процедуры, как и в примере 117, проводили для 4-цианокоричной кислоты (5,0 г), имида N-гидроксиянтарной кислоты (5,0 г), WSC•HCl (8,3 г) и метиленхлорида (150 мл) с получением указанного в заголовке соединения (6,2 г, 79%) в виде кристаллов.

Пример 119.

Получение 2,5-диоксопирролидин-1-ил-2-циано-3-фенилакрилата.

К суспензии б-цианокоричной кислоты (10,0 г) и имида N-гидроксиянтарной кислоты (10,0 г) в метиленхлориде (300 мл) при 0°C добавляли WSC•HCl (16,6 г), и смесь перемешивали в течение 22 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь промывали водой, и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ) с получением указанного в заголовке соединения (6,9 г, 44%) в виде кристаллов.

Пример 120.

Получение 2,5-диоксопирролидин-1-ил-2-циано-3-(2-фторфенил)акрилата.

Те же процедуры, как и в примере 119, проводили для б-циано-2-фторкоричной кислоты (12,0 г), имида N-гидроксиянтарной кислоты (10,8 г), WSC•HCl (18,1 г) и метиленхлорида (300 мл) с получением указанного в заголовке соединения (8,0 г, 44%) в виде кристаллов.

Пример 121.

Получение N^α-[3-(3-цианофенил)акрилоил]-L-триптофана [соединение 17]

К раствору L-триптофана (3,0 г) в воде (80 мл)-диоксане (80 мл) при 0°C добавляли гидрокарбонат натрия (1,3 г), и смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Затем к раствору смеси при 0°C добавляли раствор соединения, полученного в примере 117 (4,2 г) в диоксане (80 мл), смесь перемешивали в течение 17 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали до 1/3 объема при пониженном давлении, затем раствор подкисляли 10% водным раствором лимонной кислоты, и осаждающиеся кристаллы фильтровали. Кристаллы промывали водой с получением указанного в заголовке соединения (4,6 г, 87%).

Пример 122.

Получение N^α-[3-(4-цианофенил)акрилоил]-L-триптофана [соединение 19]

Те же процедуры, как и в примере 121, проводили для L-триптофана (2,0 г), гидрокарбоната натрия (0,9 г), соединения, полученного в примере 118 (2,6 г), воды (80 мл) и диоксана (160 мл) с получением указанного в заголовке соединения (1,9 г, 53%) в виде кристаллов.

Пример 123.

Получение N^α-(2-циано-3-фенилакрилоил)-L-триптофана [соединение 25]

Те же процедуры, как и в примере 121, проводили для L-триптофана (2,5 г), гидрокарбоната натрия (1,1 г), соединения, полученного в примере 119 (3,3 г), воды (70 мл) и диоксана (150 мл) с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г, 29%) в виде кристаллов.

Пример 124.

Получение N^α-[2-циано-3-(2-фторфенил)акрилоил]-L-триптофана [соединение 22].

Те же процедуры, как и в примере 121, проводили для L-триптофана (3,0 г), гидрокарбоната натрия (1,3 г), соединения, полученного в примере 120 (4,2 г), воды (80 мл) и диоксана (160 мл) с получением указанного в заголовке соединения (2,5 г, 45%) в виде кристаллов.

Пример 125.

Получение N^α-бензилоксикарбонил-L-триптофанамида.

К раствору 2,5-диоксопирролидин-1-илового сложного эфира N^α-бензилоксикарбонил-L-триптофана (5,0 г) в THF (150 мл) при 0°C по каплям добавляли 30% водный аммиак (3,3 мл), а затем смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Кристаллы отгоняли, а затем к остатку, полученному отгонкой растворителя фильтрата при пониженном давлении, добавляли петролейный эфир и небольшое количество диэтилового эфира, и осаждающиеся кристаллы фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (3,6 г, 91%).

Пример 126.

Получение L-триптофанамида

К раствору соединения, полученного в примере 125 (3,6 г), в метаноле (300 мл) добавляли 5% палладий/углерод (0,36 г) в атмосфере азота, и смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывали, и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,1 г, 95%) в виде маслянистого продукта.

Пример 127.

Получение N^α-[3-(2-фторфенил)акрилоил]-L-триптофанамида [соединение 23].

К раствору 2,5-диоксопирролидин-1-ил-3-(2-фторфенил)акрилата (2,7 г) в THF (80 мл) при 0°C по каплям добавляли суспензии THF (80 мл) соединения 128 (2,1 г), а затем смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. К ним добавляли DMF (10 мл), а затем смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 19 часов. К остатку, полученному отгонкой растворителя при пониженном давлении, добавляли этилацетат, смесь промывали водой, а затем органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (BW-127ZH, хлороформ:метанол=40:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,6 г, 43%) в виде кристаллов.

Пример 128.

Получение 1-метил-N^α-(3-фенилакрилоил)-L-триптофана [соединение 29].

Те же процедуры, как и в примере 121, проводили для 1-метил-L-триптофана (2,0 г), гидрокарбоната натрия (0,8 г), 2,5-диоксопирролидин-1-ил-3-фенилакрилата (2,3 г), воды (60 мл) и диоксана (140 мл) с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г, 33%) в виде кристаллов.

Пример 129.

Получение N^α-[3-(2-цианофенил)акрилоил]-1-метил-L-триптофана [соединение 30].

К суспензии 1-метил-L-триптофана (2,1 г) в воде (60 мл)-диоксане (60 мл) при 0°C добавляли гидрокарбонат натрия (0,8 г), и смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. К реакционной смеси при 0°C по каплям добавляли раствор 2,5-диоксопирролидин-1-ил-3-(2-цианофенил)акрилата (2,5 г, 9,2 ммоль) в диоксане (80 мл), и смесь перемешивали в течение 15 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали до 1/3 объема при пониженном давлении, к нему добавляли воду, и смесь промывали диэтиловым эфиром. Водный слой подкисляли 10% водным раствором лимонной кислоты, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,96 г, 27%) в виде аморфного твердого продукта.

Пример 130.

Получение N^α-[3-(3-цианофенил)акрилоил)-1-метил-L-триптофана [соединение 34].

Те же процедуры, как и в примере 121, проводили для 1-метил-L-триптофана (2,0 г), гидрокарбоната натрия (0,8 г), соединения, полученного в примере 117 (2,5 г), воды (60 мл) и диоксана (140 мл) с получением указанного в заголовке соединения (3,1 г, 90%) в виде кристаллов.

Пример 131.

Получение N^α-[3-(4-цианофенил)акрилоил)-1-метил-L-триптофана [соединение 36].

Те же процедуры, как и в примере 129, проводили для 1-метил-L-триптофана (2,1 г), гидрокарбоната натрия (0,8 г), соединения, полученного в примере 118 (2,5 г), воды (60 мл) и диоксана (140 мл) с получением указанного в заголовке соединения (1,8 г, 53%) в виде аморфного твердого продукта.

Пример 132.

Получение N^α-[2-циано-3-(2-фторфенил)акрилоил]-1-метил-L-триптофана [соединение 37].

К суспензии 1-метил-L-триптофана (2,1 г) в воде (60 мл)-диоксане (60 мл) при 0°C добавляли гидрокарбонат натрия (0,8 г), и смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. К реакционной смеси при 0°C по каплям добавляли раствор диоксана (80 мл) соединения, полученного в примере 120 (2,6 г, 9,2 ммоль), и смесь перемешивали в течение 21 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали до 1/3 объема при пониженном давлении, к ней добавляли воду, и смесь промывали диэтиловым эфиром. Водный слой подкисляли 10% водным раствором лимонной кислоты, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали посредством хроматографии на силикагеле (BW-127ZH, хлороформ:метанол=50:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,6 г, 17%) в виде аморфного твердого продукта.

Пример 133.

Получение N-[3-(3-цианофенил)акрилоил)-O⁴-метил-L-тирозина [соединение 54].

Те же процедуры, как и в примере 129, проводили для O⁴-метил-L-тирозина (2,0 г), гидрокарбоната натрия (0,9 г), соединения, полученного в примере 117 (2,8 г), воды (60 мл) и диоксана (160 мл) с получением указанного в заголовке соединения (1,8 г, 50%) в виде аморфного твердого продукта.

Пример 134.

Получение N-[3-(4-цианофенил)акрилоил)-O⁴-метил-L-тирозина [соединение 56].

Те же процедуры, как и в примере 121, проводили для O⁴-метил-L-тирозина (2,0 г), гидрокарбоната натрия (0,9 г), соединения, полученного в примере 118 (2,8 г), воды (60 мл) и диоксана (160 мл) с получением указанного в заголовке соединения (1,6 г, 43%) в виде кристаллов.

Пример 135.

Получение N^α-[3-(2-фторфенил)акрилоил)-L-глутамина [соединение 65].

Те же процедуры, как и в примере 129, проводили для L-глутамина (2,0 г), 2,5-диоксопирролидин-1-ил-3-(2-фторфенил)акрилата (3,6 г), гидрокарбоната натрия (1,2 г), воды (60 мл) и диоксана (160 мл) с получением указанного в заголовке соединения (2,3 г, 58%) в виде кристаллов.

Пример 136.

Получение N-[3-(2-фторфенил)акрилоил)-L-тирозина [соединение 62].

Те же процедуры, как и в примере 132, проводили для L-тирозина (3,0 г), пирролидин-1-ил 3-(2-фторфенил)акрилата (4,6 г), гидрокарбоната натрия (1,5 г), воды (80 мл) и диоксана (80 мл) с получением указанного в заголовке соединения (2,2 г, 41%) в виде кристаллов.

Пример 137.

Получение N-трет-бутоксикарбонил-1-этил-L-триптофана.

Гидроксид натрия (4,6 г) тонко измельчали в атмосфере азота, а затем к нему добавляли метиленхлорид (160 мл), N-трет-бутоксикарбонил-L-триптофан (10,0 г), йодоэтан (13,2 мл) и гидросульфат тетра-н-бутиламмония (1,1 г), и смесь перемешивали в течение 64 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь промывали 10% водным раствором лимонной кислоты и насыщенным раствором хлорида натрия, а затем органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ:метанол=200:1) с получением указанного в заголовке соединения (5,7 г, 52%) в виде маслянистого продукта.

Пример 138.

Получение N-трет-бутоксикарбонил-1-изопропил-L-триптофана.

Те же процедуры, как и в примере 137, проводили для гидроксида натрия (2,8 г), метиленхлорида (100 мл), N-трет-бутоксикарбонил-L-триптофана (6,0 г), 2-йодопропана (9,8 мл) и гидросульфата тетра-н-бутиламмония (0,7 г) с получением указанного в заголовке соединения (1,6 г, 23%) в виде маслянистого продукта.

Пример 139.

Получение N-трет-бутоксикарбонил-1-н-бутил-L-триптофана.

Те же процедуры, как и в примере 137, проводили для гидроксида натрия (4,6 г), метиленхлорида (160 мл), N-трет-бутоксикарбонил-L-триптофана (10,0 г), 1-йодобутана (19 мл) и гидросульфата тетра-н-бутиламмония (1,1 г) с получением указанного в заголовке соединения (6,2 г, 52%) в виде маслянистого продукта.

Пример 140.

Получение метил-N-трет-бутоксикарбонил-1-этил-L-триптофаната.

К раствору соединения, полученного в примере 137 (5,7 г), в DMF (80 мл) добавляли карбонат калия (3,6 г) и йодометан (1,6 мл) при 0°C, и смесь перемешивали в течение 17 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, а затем остаток, полученный отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат=5:1) с получением указанного в заголовке соединения (4,8 г, 81%) в виде маслянистого продукта.

Пример 141.

Получение метил-N-трет-бутоксикарбонил-1-изопропил-L-триптофаната.

Те же процедуры, как и в примере 140, проводили для соединения, полученного в примере 138 (1,6 г), карбоната калия (0,94 г), йодометана (0,42 мл) и DMF (40 мл) с получением указанного в заголовке соединения (1,4 г, 86%) в виде маслянистого продукта.

Пример 142.

Получение метил-N-трет-бутоксикарбонил-1-н-бутил-L-триптофаната.

Те же процедуры, как и в примере 140, проводили для соединения, полученного в примере 139 (6,2 г), карбоната калия (3,6 г), йодометана (1,6 мл) и DMF (100 мл) с получением указанного в заголовке соединения (4,2 г, 65%) в виде маслянистого продукта.

Пример 143.

Получение гидрохлорида метил-1-этил-L-триптофаната.

К раствору соединения, полученного в примере 140 (4,8 г), в метиленхлориде (175 мл) по каплям добавляли раствор 4 моль/л хлорида водорода-диоксана (17,5 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 17 часов. Осаждающиеся кристаллы фильтровали и промывали диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (2,9 г, 74%).

Пример 144.

Получение гидрохлорида метил-1-изопропил-L-триптофаната.

Те же процедуры, как и в примере 143, проводили для соединения, полученного в примере 141 (1,4 г), раствора 4 моль/л хлорида водорода-диоксана (4,8 мл) и метиленхлорида (50 мл) с получением указанного в заголовке соединения (0,75 г, 66%) в виде кристаллов.

Пример 145.

Получение гидрохлорида метил-1-н-бутил-L-триптофаната.

Те же процедуры, как и в примере 143, проводили для соединения, полученного в примере 142 (4,2 г), раствора 4 моль/л хлорида водорода-диоксана (14,0 мл) и метиленхлорида (140 мл) с получением указанного в заголовке соединения (2,2 г, 63%) в виде кристаллов.

Пример 146.

Получение метил-1-этил-N-[3-(2-фторфенил)акрилоил]-L-триптофаната.

К суспензии соединения, полученного в примере 143 (2,8 г), в метиленхлориде (70 мл) при 0°C добавляли триэтиламин (1,5 мл), 2-фторкоричную кислоту (1,8 г) и WSC•HCl (2,1 г). Смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь промывали водой, а затем органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный отгонкой растворителя при пониженном давлении, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ) с получением указанного в заголовке соединения (2,7 г, 70%) в виде кристаллов.

Пример 147.

Получение метил-N-[3-(2-фторфенил)акрилоил]-1-изопропил-L-триптофаната.

Те же процедуры, как и в примере 146, проводили для соединения, полученного в примере 144 (0,7 г), триэтиламина (0,4 мл), 2-фторкоричной кислоты (0,44 г), WSC•HCl (0,50 г) и метиленхлорида (20 мл) с получением указанного в заголовке соединения (0,9 г, 98%) в виде маслянистого продукта.

Пример 148.

Получение метил-1-н-бутил-N-[3-(2-фторфенил)акрилоил]-L-триптофаната.

Те же процедуры, как и в примере 146, проводили для соединения, полученного в примере 145 (2,0 г), триэтиламина (1,0 мл), 2-фторкоричной кислоты (1,2 г), WSC•HCl (1,4 г) и метиленхлорида (60 мл) с получением указанного в заголовке соединения (2,1 г, 77%) в виде маслянистого продукта.

Пример 149.

Получение 1-этил-N^α-[3-(2-фторфенил)акрилоил]-L-триптофана [соединение 69].

К раствору соединения, полученного в примере 146 (2,6 г), в метаноле (100 мл) при комнатной температуре по каплям добавляли один моль/л водного раствора гидроксида натрия (9,9 мл). Смесь перемешивали в течение 23 часов. Реакционную смесь концентрировали до 1/5 объема, добавляли воду и подкисляли разбавленной соляной кислотой. Осаждающиеся кристаллы фильтровали, и отмывали водой с получением указанного в заголовке соединения (2,3 г, 93%).

Пример 150.

Получение N^α-[3-(2-фторфенил)акрилоил]-1-изопропил-L-триптофана [соединение 70],

Те же процедуры, как и в примере 149, проводили для соединения, полученного в примере 147 (0,98 г), 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (3,6 мл) и метанола (40 мл) с получением указанного в заголовке соединения (0,67 г, 71%) в виде кристаллов.

Пример 151.

Получение 1-н-бутил-N^α-[3-(2-фторфенил)акрилоил]-L-триптофана [соединение 71].

Те же процедуры, как и в примере 149, проводили для соединения, полученного в примере 148 (2,1 г), 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (7,5 мл) и метанола (75 мл) с получением указанного в заголовке соединения (1,8 г, 87%) в виде кристаллов.

Пример 152.

Получение бензил-1-бензил-N-трет-бутоксикарбонил-L-триптофаната.

Те же процедуры, как и в примере 137, проводили для гидроксида натрия (4,6 г), метиленхлорида (160 мл), N-трет-бутоксикарбонил-L-триптофана (10,0 г), бензилбромида (20 мл) и гидросульфата тетра-н-бутиламмония (1,1 г) с получением указанного в заголовке соединения (12,2 г, 77%) в виде маслянистого продукта.

Пример 153.

Получение гидрохлорида бензил-1-бензил-L-триптофаната.

Те же процедуры, как и в примере 143, проводили для соединения, полученного в примере 152 (12,2 г), раствора 4 моль/л хлорида водорода-диоксана (31 мл) и метиленхлорида (300 мл) с получением указанного в заголовке соединения (8,6 г, 81%) в виде кристаллов.

Пример 154.

Получение бензил-1-бензил-N-[3-(2-фторфенил)акрилоил]-L-триптофаната.

Те же процедуры, как и в примере 146, проводили для соединения, полученного в примере 153 (1,0 г), триэтиламина (0,4 мл), 2-фторкоричной кислоты (0,43 г), WSC•HCl (0,50 г) и метиленхлорида (50 мл) с получением указанного в заголовке соединения (0,97 г, 77%) в виде маслянистого продукта.

Пример 155.

Получение 1-бензил-N^α-[3-(2-фторфенил)акрилоил]-L-триптофана [соединение 72].

Те же процедуры, как и в примере 149, проводили для соединения, полученного в примере 154 (0,97 г), 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (2,7 мл) и метанола (27 мл) с получением указанного в заголовке соединения (0,57 г, 71%) в виде кристаллов.

Пример 156.

Получение метил-N-[3-(2-метилфенил)акрилоил]-L-триптофаната.

Те же процедуры, как и в примере 146, проводили для гидрохлорида метил-L-триптофаната (3,0 г), триэтиламина (2,0 мл), 2-метилкоричной кислоты (2,3 г), WSC•HCl (2,7 г) и метиленхлорида (80 мл) с получением указанного в заголовке соединения (4,2 г, 98%) в виде маслянистого продукта.

Пример 157.

Получение метил-N-[3-(3-метилфенил)акрилоил]-L-триптофаната.

Те же процедуры, как и в примере 146, проводили для гидрохлорида метил-L-триптофаната (3,0 г), триэтиламина (2,0 мл), 3-метилкоричной кислоты (2,3 г), WSC•HCl (2,7 г) и метиленхлорида (80 мл) с получением указанного в заголовке соединения (4,2 г, 98%) в виде маслянистого продукта.

Пример 158.

Получение метил-N-[3-(4-метилфенил)акрилоил]-L-триптофаната.

Те же процедуры, как и в примере 146, проводили для гидрохлорида метил-L-триптофаната (3,0 г), триэтиламина (2,0 мл), 4-метилкоричной кислоты (2,3 г), WSC•HCl (2,7 г) и метиленхлорида (80 мл) с получением указанного в заголовке соединения (4,3 г, 99%) в виде маслянистого продукта.

Пример 159.

Получение метил-N-[3-(4-н-бутилфенил)акрилоил]-L-триптофаната.

Те же процедуры, как и в примере 146, проводили для гидрохлорида метил-L-триптофаната (3,0 г), триэтиламина (2,0 мл), 4-н-бутилкоричной кислоты (2,9 г), WSC•HCl (2,7 г) и метиленхлорида (80 мл) с получением указанного в заголовке соединения (4,8 г, 99%) в виде маслянистого продукта.

Пример 160.

Получение метил-N-[3-(4-изопропилфенил)акрилоил]-L-триптофаната.

Те же процедуры, как и в примере 146, проводили для гидрохлорида метил-L-триптофаната (3,0 г), триэтиламина (2,0 мл), 4-изопропилкоричной кислоты (2,7 г), WSC•HCl (2,7 г) и метиленхлорида (80 мл) с получением указанного в заголовке соединения (4,5 г, 98%) в виде маслянистого продукта.

Пример 161.

Получение метил-N-кротоноил-L-триптофаната.

Те же процедуры, как и в примере 146, проводили для гидрохлорида метил-L-триптофаната (4,0 г), триэтиламина (2,6 мл), кротоновой кислоты (1,6 г), WSC•HCl (3,6 г) и метиленхлорида (110 мл) с получением указанного в заголовке соединения (4,4 г, 98%) в виде маслянистого продукта.

Пример 162.

Получение метил-N-3-метилкротоноил-L-триптофаната.

Те же процедуры, как и в примере 146, проводили для гидрохлорида метил-L-триптофаната (3,0 г), триэтиламина (2,0 мл), 3-метилкротоновой кислоты (1,4 г), WSC•HCl (2,7 г) и метиленхлорида (80 мл) с получением указанного в заголовке соединения (2,7 г, 77%) в виде кристаллов.

Пример 163.

Получение метил-N-тиглоил-L-триптофаната.

Те же процедуры, как и в примере 146, проводили для гидрохлорида метил-L-триптофаната (3,0 г), триэтиламина (2,0 мл), тиглиновой кислоты (1,4 г), WSC•HCl (2,7 г) и метиленхлорида (80 мл) с получением указанного в заголовке соединения (3,5 г, 99%) в виде маслянистого продукта.

Пример 164.

Получение метил-N-транс-2-гексеноил-L-триптофаната.

Те же процедуры, как и в примере 146, проводили для гидрохлорида метил-L-триптофаната (3,0 г), триэтиламина (2,0 мл), транс-2-гексеновой кислоты (1,6 г), WSC•HCl (2,7 г) и метиленхлорида (80 мл) с получением указанного в заголовке соединения (3,7 г, 99%) в виде маслянистого продукта.

Пример 165.

Получение метил-N-(2-метил-3-фенилакрилоил)-L-триптофаната.

Те же процедуры, как и в примере 146, проводили для гидрохлорида метил-L-триптофаната (3,0 г), триэтиламина (2,0 мл), α-метилкоричной кислоты (2,3 г), WSC•HCl (2,7 г) и метиленхлорида (80 мл) с получением указанного в заголовке соединения (4,0 г, 94%) в виде маслянистого продукта.

Пример 166.

Получение N-[3-(2-метилфенил)акрилоил]-L-триптофана [соединение 73].

Те же процедуры, как и в примере 149, проводили для соединения, полученного в примере 156 (4,2 г), 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (17 мл) и метанола (170 мл) с получением указанного в заголовке соединения (3,6 г, 88%) в виде кристаллов.

Пример 167.

Получение N-[3-(3-метилфенил)акрилоил]-L-триптофана [соединение 74].

Те же процедуры, как и в примере 149, проводили для соединения, полученного в примере 157 (4,2 г), 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (17 мл) и метанола (170 мл) с получением указанного в заголовке соединения (3,7 г, 92%) в виде кристаллов.

Пример 168.

Получение N-[3-(4-метилфенил)акрилоил]-L-триптофана [соединение 75].

Те же процедуры, как и в примере 149, проводили для соединения, полученного в примере 158 (4,3 г), 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (18 мл) и метанола (180 мл) с получением указанного в заголовке соединения (3,7 г, 89%) в виде кристаллов.

Пример 169.

Получение N-[3-(4-н-бутилфенил)акрилоил-L-триптофана [соединение 76].

Те же процедуры, как и в примере 149, проводили для соединения, полученного в примере 159 (4,8 г), 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (18 мл) и метанола (180 мл) с получением указанного в заголовке соединения (4,0 г, 87%) в виде кристаллов.

Пример 170.

Получение N-[3-(4-изопропилфенил)акрилоил]-L-триптофана [соединение 77].

Те же процедуры, как и в примере 149, проводили для соединения, полученного в примере 160 (4,5 г), 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (17 мл) и метанола (170 мл) с получением указанного в заголовке соединения (3,8 г, 87%) в виде кристаллов.

Пример 171.

Получение N-кротоноил-L-триптофана [соединение 78].

К раствору соединения, полученного в примере 161 (4,4 г), в метаноле (230 мл) добавляли 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (23 мл), и смесь перемешивали в течение 20 часов. К остатку, полученному отгонкой растворителя при пониженном давлении, добавляли воду, и смесь подкисляли 10% водным раствором лимонной кислоты. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3,0 г, 71%) в виде аморфного твердого продукта.

Пример 172.

Получение N-3-метилкротоноил-L-триптофана [соединение 79].

Те же процедуры, как и в примере 171, проводили для соединения, полученного в примере 162 (2,5 г), 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (13 мл) и метанола (130 мл) с получением указанного в заголовке соединения (1,9 г, 78%) в виде аморфного твердого продукта.

Пример 173.

Получение N-тиглоил-L-триптофана [соединение 80].

Те же процедуры, как и в примере 171, проводили для соединения, полученного в примере 163 (3,5 г), 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (18 мл) и метанола (180 мл) с получением указанного в заголовке соединения (2,3 г, 70%) в виде аморфного твердого продукта.

Пример 174.

Получение N-транс-2-гексеноил-L-триптофана [соединение 81].

Те же процедуры, как и в примере 171, проводили для соединения, полученного в примере 164 (3,7 г), 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (18 мл) и метанола (180 мл) с получением указанного в заголовке соединения (2,1 г, 58%) в виде аморфного твердого продукта.

Пример 175.

Получение N-(2-метил-3-фенилакрилоил)-L-триптофана [соединение 82]

Те же процедуры, как и в примере 149, проводили для соединения, полученного в примере 165 (4,0 г), 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (17 мл) и метанола (170 мл) с получением указанного в заголовке соединения (3,4 г, 89%) в виде кристаллов.

В таблицах 1-10 приведены данные о свойствах соединений по настоящему изобретению, получаемых, как описано выше.

Пример 176. Тест эффективности анальгетиков (1)

Для проведения теста эффективности анальгетиков в соответствии с тестом корчей при введении уксусной кислоты (модель ноцицептивной боли на животных) соединения по настоящему изобретению вводили перорально мышам. В качестве экспериментальных животных предварительно выращивали самцов мышей линии ddY до возраста 4 недель, а затем в эксперименте использовали 8 мышей в группе. В качестве тестируемого вещества в виде однократной дозы перорально вводили раствор или суспензию, полученные посредством растворения или суспендирования соединения по настоящему изобретению в 0,5% (масс./об.) водном растворе CMC-Na. В то время как контрольной группе таким же способом вводили 0,5% (масс./об.) водный раствор CMC-Na. Через 25 минут после введения мышам интраперитонеально вводили 0,7% (об./об.) уксусную кислоту/физиологический раствор в дозе 10 мл/кг. С 5 минуты подсчитывали количество корчей в период длительностью 10 минут и для каждого индивидуума рассчитывали степень супрессии (среднее±стандартная ошибка) по следующей формуле:

В тесте на значимые различия в сравнении нескольких групп группы, которой вводили тестируемое вещество, с контрольной группой проводили тест Балтлет. В случае гомоскедастичности, использовали параметрический критерий множественного сравнения Даннета, а в случае гетероскедастичности использовали непараметрический критерий множественного сравнения Даннета. Кроме того, при тестировании зависимости от дозы использовали тест Джонкхиера-Терпстра. Во всех случаях, полагали, что значимое различие существует при p<0,05.

Один из примеров результатов тестирования, указанных выше, приведен в таблицах 11 и 12. В результате проведения теста эффективности анальгетиков в соответствии с тестом корчей при введении уксусной кислоты соединения по настоящему изобретению продемонстрировали превосходное анальгетическое действие.

Пример 177. Тест эффективности анальгетиков (2)

Тест эффективности анальгетиков проводили с использованием модельных крыс Chung, модели нейропатической боли. Используя в качестве экспериментальных животных самцов крыс Wistar в возрасте 9 недель, способом Kim и Chung получали модельных крыс (Pain, 50, 355-363, 1992). В частности, левые спинальные нервы L5 крыс при анестезировании подвергали действию пентобарбитала (35 мг/кг, интраперитонеальное введение), и крепко перевязывали 5-0 шелковой нитью на периферической стороне ганглия заднего корешка L5. Животных помещали в прозрачные акриловые камеры, дно которой составляла сетка из тонкой проволоки. Измерение аллодинии проводили с применением нити фон Фрея (произведенной North Coast Medical Inc.) и 50% порог реакции рассчитывали способом "вверх-вниз" в соответствии со способами Chaplan et al. (J. Neurosci. Method, 53, 55-63, 1994) и Lee et al. (J. Neurophysiol., 81, 2226-2233, 1999). 50% порог реакции дважды измеряли перед повреждением спинномозгового нерва и тех животных, пороги которых находились вне стандарта, удаляли из группы, где проводили операцию повреждения спинномозгового нерва. На 14 сутки или через 14 суток после повреждения спинномозгового нерва измеряли 50% порог реакции, и животных, демонстрировавших пороги 1 г или более и менее чем 4 г, использовали в качестве экспериментальных животных. Группы составляли из 7 крыс на группу так, чтобы среднее 50% порога реакции для каждой группы было примерно равным.

В качестве тестируемого вещества в виде однократной дозы перорально вводили раствор или суспензию, полученные посредством растворения или суспендирования соединения по настоящему изобретению в 0,5% (масс./об.) водном растворе CMC-Na, в то время, как контрольной группе для повреждения нерва таким же способом вводили 0,5% (масс./об.) водный раствор CMC-Na. Через 30 минут после введения проводили измерение аллодинии и рассчитывали 50% порог реакции (среднее±стандартная ошибка). В тесте на значимые различия в сравнении нескольких групп группы, которой вводили тестируемое вещество, с контрольной группой для повреждении нерва проводили тест Балтлет. В случае гомоскедастичности, использовали параметрический критерий множественного сравнения Даннета, а в случае гетероскедастичности использовали непараметрический критерий множественного сравнения Даннета. Во всех случаях, полагали, что значимое различие существует при p<0,05.

Один из примеров результатов тестирования, указанных выше, приведен в таблицах 13 и 14. В результате проведения теста эффективности анальгетиков с использованием модельных крыс Chung, модели нейропатической боли, соединения по настоящему изобретению продемонстрировали превосходное анальгетическое действие.

Пример 178. Тест кинетики в крови у крыс

Десять миллиграмм соединения по настоящему изобретению, где необходимо, надлежащим образом преобразовывали в натриевую соль с тем же количеством гидроксида натрия, и каждое растворяли в 5 мл воды. Пять любых соединений среди этих водных растворов соединений по настоящему изобретению смешивали с получением смешанного раствора, содержащего 0,4 мг/мл каждого из этих соединений. Голодающим самцам крыс Wistar SPF в возрасте шесть недель перорально вводили смешанный раствор в виде однократной дозы с применением трубки для принудительного кормления (каждое соединение 2 мг/5 мл/кг, n=5). В моменты времени 0,25, 0,5, 1, 2, 4 и 8 часов после введение, из хвостовых вен крыс отбирали приблизительно 150 мкл крови с применением пробирок с капилляром с добавлением гепарина. Пробирки с капилляром центрифугировали для сбора плазмы. Образцы плазмы депротеинизировали и супернатант разбавляли с получением растворов для измерения для каждого образца. Концентрацию соединений по настоящему изобретению в каждом растворе для измерения образца количественно определяли с применением LC-MS и рассчитывали C_макс (максимальную концентрацию в плазме) и AUC (площадь под кривой концентрации в крови, от момента времени 0 до бесконечного количества (∞) часов) соединений по настоящему изобретению.

Один из примеров результатов тестирования представлен в таблице 15. Подтверждено, что соединения по настоящему изобретению продемонстрировали высокие значения C_макс и AUC так, таким образом, миграция в кровь крыс при пероральном введении является превосходной.

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

Как показано в различных тестах эффективности анальгетиков, описанных выше, производные аминокислот по настоящему изобретению представляют собой соединения, демонстрирующие превосходное анальгетическое действие не только в модели ноцицептивной боли на животных, но также и в модели нейропатической боли на животных, а также обладают превосходной миграцией в кровь при пероральном введении. Таким образом, соединение по настоящему изобретению очень эффективно в качестве лекарственного средства для лечения различных заболеваний, сопровождающихся острой или хронической болью и заболеваний, сопровождающихся нейропатической болью, таких как симпатическая рефлекторная дистрофия, постгерпетическая невралгия или диабетическая нейропатия, для которых менее вероятно, что будут действовать анальгетики, такие как нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID).

Реферат

Производные аминокислот по настоящему изобретению предоставляют новые соединения общей формулы (I), где значения радикалов указано в описании. Производные аминокислот по настоящему изобретению представляют собой новые соединения, демонстрирующие превосходное анальгетическое действие не только в модели ноцицептивной боли на животных, но также и в модели нейропатической боли на животных, таким образом, производные аминокислот очень эффективны в качестве лекарственных средств для лечения различных заболеваний, сопровождающихся болью. 2 н. и 27 з.п. ф-лы, 175 пр., 15 табл.

Формула

1. Производное аминокислоты или его соль, или гидрат, которые являются фармацевтически приемлемыми, где производное аминокислоты представлено следующей общей формулой (I):

где R₁ означает индол, N-положение которого может быть замещено формилом, бензилом или алкилом с числом атомов углерода от 1 до 6, фенил, замещенный гидрокси или алкокси с числом атомов углерода от 1 до 4, алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, который может быть замещен карбокси, амино, гуанидино, карбамоилом или алкилсульфанилом с числом атомов углерода от 1 до 4, или гидрокси;
R₂ означает водород, алкил с числом атомов углерода от 1 до 4 или циано;
R₃ означает водород или алкил с числом атомов углерода от 1 до 4;
R₄ означает фенил, который может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, циано, трифторметила, фенокси, алкила с числом атомов углерода от 1 до 6 и алкокси с числом атомов углерода от 1 до 4;
R₅ означает гидрокси или амино, или
R₂ и R₄ могут быть связаны с образованием бензофуранового цикла или кумаринового цикла,
при условии, что в случае, когда R₂ представляет собой водород, a R₄ представляет собой фенил, замещенный одним или двумя гидрокси, R₁ означает заместитель, отличный от незамещенного индола, гидроксифенила и карбоксиметила; или
в случае, когда R₂ представляет собой водород, а R₄ представляет собой фенил, замещенный хлором или незамещенный фенил, R₁ означает заместитель, отличный от незамещенного индола и гидроксифенила; или
в случае, когда R₂ представляет собой водород, а R₄ представляет собой фенил, замещенный гидрокси и метокси, R₁ означает заместитель, отличный от незамещенного индола, гидроксифенила, гуанидиноэтила и аминопропила; или
в случае, когда R₂ представляет собой водород, а R₄ представляет собой фенил, замещенный метилом, R₁ означает заместитель, отличный от фенила, замещенного гидрокси или алкокси с числом атомов углерода от 1 до 4 и карбоксиметила; или
в случае, когда R₂ и R₄ связаны с образованием бензофуранового цикла, R₁ означает заместитель, отличный от изопропила.

25. Анальгезирующее средство, содержащее в качестве активного ингредиента производное аминокислоты или его соль, или гидрат, которые являются фармацевтически приемлемыми, где производное аминокислоты представлено следующей общей формулой (I'):

где R₁' означает индол, N-положение которого может быть замещено формилом, бензилом или алкилом с числом атомов углерода от 1 до 6, фенил, замещенный гидрокси или алкокси с числом атомов углерода от 1 до 4, алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, который может быть замещен карбокси, амино, гуанидино, карбамоилом или алкилсульфанилом с числом атомов углерода от 1 до 4, или гидрокси;
R₂' означает водород, алкил с числом атомов углерода от 1 до 4 или циано;
R₃' означает водород или алкил с числом атомов углерода от 1 до 4;
R₄' означает водород, алкил с числом атомов углерода от 1 до 4; или фенил, который может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, циано, трифторметила, фенокси, алкила с числом атомов углерода от 1 до 6 и алкокси с числом атомов углерода от 1 до 4;
R₅' означает гидрокси или амино, или
R₂' и R₄' могут быть связаны с образованием бензофуранового цикла или кумаринового цикла,
при условии, что в случае, когда R₂' представляет собой водород и R₄' представляет собой фенил, замещенный метилом, R₁' означает заместитель, отличный от карбоксиметила.