Фенильные производные, содержащие ацетиленовую группу - RU2384565C2
Код документа: RU2384565C2
Описание
Текст описания приведен в факсимильном виде.
Реферат
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой X1 представляет собой О; R1 представляет собой водород; R2 представляет собой водород или C1-7-алкил, R3 представляет собой водород или C1-7-алкил; R4 и R8 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-7-алкила и галогена; R5, R6 и R7 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода и галогена; и при этом один из R5, R6 и R7 представляет собой группу: ! ! Где X2 выбран из группы, состоящей из S, О, NR9 и (CH2)pNR9CO; R9 выбран из группы, состоящей из водорода и С1-7-алкила; R10 представляет собой С1-7-алкил; R11 выбран из группы, состоящей из водорода и C1-7-алкила; или R10 и R11 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-6-пиклоалкильное кольцо; о имеет значение 0, 1 или 2; n имеет значения 0, 1, 2 или 3; р=1, равно 0 или 1; и сумма m, n и о имеет значение от 1 до 5; R12 представляет собой фенил, необязательно замещенный фтор-C1-7-алкокси, галогеном, C1-7-алкокси, фтор-С1-7-алкилом; или R12 представляет собой пиридин или пиримидин, замещенные фтор-С1-7-алкилом; и к их фармацевтически приемлемым солям и/или сложным эфирам. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, обладающим агонистической активностью в отношении PPARδ и/или PPARα, содержащим такие соединения. 2 н. и 18 з.п. ф-лы.
Формула
1. Соединения формулы:
где X1 представляет собой О;
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой водород или C1-7-алкил,
R3 представляет собой водород или C1-7-алкил;
R4 и R8 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-7-алкила и галогена;
R5, R6 и R7 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода и галогена;
и при этом один из R5, R6 и R7 представляет собой группу:
где X2 выбран из группы, состоящей из S, О, NR9 и (СН2)pNR9CО;
R9 выбран из группы, состоящей из водорода и С1-7-алкила;
R10 представляет собой C1-7-алкил;
R11 выбран из группы, состоящей из водорода и C1-7-алкила;
или R10 и R11 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют
С3-6-пиклоалкильное кольцо;
о имеет значение 0, 1 или 2; n имеет значения 0, 1, 2 или 3; р=1, m равно 0 или 1;
и сумма m, n и о имеет значение от 1 до 5; R12 представляет собой фенил, необязательно замещенный фтор-С1-7-алкокси, галогеном, С1-7-алкокси, фтор-C1-7-алкилом; или
R12 представляет собой пиридин или пиримидин, замещенные фтор-С1-7-алкилом;
и их фармацевтически приемлемые соли и/или сложные эфиры.
где X1 представляет собой О;
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой водород или C1-7-алкил,
R3 представляет собой водород или C1-7-алкил;
R4 и R8 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-7-алкила и галогена;
R5, R6 и R7 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода и галогена;
и при этом один из R5, R6 и R7 представляет собой группу:
где X2 выбран из группы, состоящей из S, О, NR9 и (СН2)pNR9CО;
R9 выбран из группы, состоящей из водорода и С1-7-алкила;
R10 представляет собой C1-7-алкил;
R11 выбран из группы, состоящей из водорода и C1-7-алкила;
или R10 и R11 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют
С3-6-пиклоалкильное кольцо;
о имеет значение 0, 1 или 2; n имеет значения 0, 1, 2 или 3; р=1, m равно 0 или 1;
и сумма m, n и о имеет значение от 1 до 5; R12 представляет собой фенил, необязательно замещенный фтор-С1-7-алкокси, галогеном, С1-7-алкокси, фтор-C1-7-алкилом; или
R12 представляет собой пиридин или пиримидин, замещенные фтор-С1-7-алкилом;
и их фармацевтически приемлемые соли и/или сложные эфиры.
2. Соединения формулы I по п.1 формулы:
где X1, X2, R1-R4, R8, R10-R12, m, n и о являются такими, как определено в п.1;
R5 и R7 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода и галогена; и их фармацевтически приемлемые соли и/или сложные эфиры.
где X1, X2, R1-R4, R8, R10-R12, m, n и о являются такими, как определено в п.1;
R5 и R7 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода и галогена; и их фармацевтически приемлемые соли и/или сложные эфиры.
3. Соединения формулы I-A по п.2, где по крайней мере один из R4 и R8выбран из группы, состоящей из C1-7-алкила и галогена, а R5 и R7 представляет собой галоген.
4. Соединения формулы I-A по п.3, где R4 выбран из группы, состоящей из C1-7-алкила и галогена.
5. Соединения формулы I по п.1, где R2 и R3 представляют собой C1-7-алкил.
6. Соединения формулы I по п.1, где R2 и R3 представляют собой водород.
7. Соединения формулы I по п.1, где Х2 представляет собой S или О.
8. Соединения формулы I по п.1, где X2 представляет собой S.
9. Соединения формулы I по п.1, где Х2 представляет собой О.
10. Соединения формулы I по п.1, где m обозначает 0.
11. Соединения формулы I по п.1, где m обозначает 0 и сумма n и о имеет значение 1, 2 или 3.
12. Соединения формулы I по п.11, где сумма n и о имеет значение 2 или 3.
13. Соединения формулы I по п.1, где X2 представляет собой (CH2)pNR9CO, где R9 выбран из группы, состоящей из водорода и C1-7-алкила, а p равно 1.
14. Соединения формулы I по п.1, где R12 представляет собой незамещенный фенил или фенил, замещенный С1-7-алкокси, галогеном, фтор-C1-7-алкилом или фтор-С1-7-алкокси.
15. Соединения формулы I по п.1, где R12 представляет собой фенил, замещенный галогеном, C1-7-алкокси, фтор-С1-7-алкилом или фтор-С1-7-алкокси.
16. Соединения формулы I по п.1, где R12 представляет собой пиридил, замещенный фтор-С1-7-алкилом.
17. Соединения формулы I по п.1, выбранные из группы, состоящей из следующих соединений:
2-метил-2-{2-метил-4-[5-(4-трифторметоксифенил)пент-4-инилсульфанил]фенокси}пропионовая кислота,
2-метил-2-{2-метил-4-[4-(4-трифторметилфенил)бут-3-инилсульфанил]фенокси}пропионовая кислота,
2-метил-2-{2-метил-4-[5-(3-трифторметоксифенил)пент-4-инилсульфанил]фенокси}пропионовая кислота,
{2-метил-4-[5-(4-трифторметоксифенил)пент-4-инилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,
(2-метил-4-[3-(4-трифторметилфенил)проп-2-инилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,
{2-метил-4-[3-(3-трифторметилфенил)проп-2-инилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,
{2-метил-4-[3-(2-трифторметилфенил)проп-2-инилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,
{4-[3-(4-хлорфенил)проп-2-инилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,
{4-[3-(4-метоксифенил)проп-2-инилсульфанил]-2-метилфенокси)уксусная кислота,
[2-метил-4-(3-фенилпроп-2-инилсульфанил)фенокси]уксусная кислота,
{4-[3-(4-фторфенил)проп-2-инилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,
{2-метил-4-[4-(4-трифторметилфенил)бут-3-инилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,
2-метил-2-{2-метил-4-[5-(4-трифторметоксифенил)пент-4-инилокси]фенокси}пропионовая кислота,
2-метил-2-{2-метил-4-[5-(4-трифторметилфенил)пент-4-инилокси]фенокси}пропионовая кислота,
2-{4-[5-(4-хлорфенил)пент-4-инилокси]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовая кислота,
2-метил-2-{2-метил-4-[4-(4-трифторметилфенил)бут-3-инилокси]фенокси}пропионовая кислота,
2-метил-2-{2-метил-4-[4-(4-трифторметоксифенил)бут-3-инилокси]фенокси}пропионовая кислота,
2-{4-[4-(4-хлорфенил)бут-3-инилокси]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовая кислота,
2-метил-2-{2-метил-4-[5-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пент-4-инилокси]фенокси}пропионовая кислота,
{2-метил-4-[5-(4-трифторметоксифенил)пент-4-инилокси]фенокси}уксусная кислота,
2-{2,5-дихлор-4-[5-(4-трифторметоксифенил)пент-4-инилокси]фенокси}-2-метилпропионовая кислота,
2-метил-2-{2-метил-4-[5-(3-трифторметоксифенил)пент-4-инилокси]фенокси}пропионовая кислота,
2-метил-2-{2-метил-4-[5-(3-трифторметилфенил)пент-4-инилокси]фенокси}пропионовая кислота,
2-{4-[2,2-диметил-5-(4-трифторметоксифенил)пент-4-инилокси]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовая кислота,
2-{4-[2,2-диметил-5-(4-трифторметоксифенил)пент-4-инилсульфанил]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовая кислота,
2-{4-[5-(3-фторфенил)пент-4-инилокси]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовая кислота,
2-{4-[5-(4-хлор-3-фторфенил)пент-4-инилокси]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовая кислота,
2-метил-2-{2-метил-4-[5-(2-трифторметилпиримидин-5-ил)пент-4-инилокси]фенокси}пропионовая кислота,
2-метил-2-(4-{[5-(4-трифторметоксифенил)пент-4-иноиламино]метил}фенокси)пропионовая кислота,
2-метил-2-[4-({метил-[5-(4-трифторметоксифенил)пент-4-иноил]амино}метил)фенокси]пропионовая кислота,
рац-2-метил-2-{2-метил-4-[1-метил-5-(4-трифторметоксифенил)пент-4-инилокси]фенокси}пропионовая кислота,
2-{3-фтор-4-[5-(4-трифторметоксифенил)пент-4-инилокси]фенокси}-2-метилпропионовая кислота,
2-{3-фтор-2-метил-4-[5-(4-трифторметоксифенил)пент-4-инилокси]фенокси}-2-метилпропионовая кислота,
2-метил-2-(2-метил-4-{1-[3-(4-трифторметоксифенил)проп-2-инил]циклобутилметокси}фенокси)пропионовая кислота,
2-метил-2-(2-метил-4-{1-[3-(4-трифторметоксифенил)проп-2-инил]циклопропилметокси}фенокси)пропионовая кислота
и их фармацевтически приемлемые соли и/или сложные эфиры.
2-метил-2-{2-метил-4-[5-(4-трифторметоксифенил)пент-4-инилсульфанил]фенокси}пропионовая кислота,
2-метил-2-{2-метил-4-[4-(4-трифторметилфенил)бут-3-инилсульфанил]фенокси}пропионовая кислота,
2-метил-2-{2-метил-4-[5-(3-трифторметоксифенил)пент-4-инилсульфанил]фенокси}пропионовая кислота,
{2-метил-4-[5-(4-трифторметоксифенил)пент-4-инилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,
(2-метил-4-[3-(4-трифторметилфенил)проп-2-инилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,
{2-метил-4-[3-(3-трифторметилфенил)проп-2-инилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,
{2-метил-4-[3-(2-трифторметилфенил)проп-2-инилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,
{4-[3-(4-хлорфенил)проп-2-инилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,
{4-[3-(4-метоксифенил)проп-2-инилсульфанил]-2-метилфенокси)уксусная кислота,
[2-метил-4-(3-фенилпроп-2-инилсульфанил)фенокси]уксусная кислота,
{4-[3-(4-фторфенил)проп-2-инилсульфанил]-2-метилфенокси}уксусная кислота,
{2-метил-4-[4-(4-трифторметилфенил)бут-3-инилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,
2-метил-2-{2-метил-4-[5-(4-трифторметоксифенил)пент-4-инилокси]фенокси}пропионовая кислота,
2-метил-2-{2-метил-4-[5-(4-трифторметилфенил)пент-4-инилокси]фенокси}пропионовая кислота,
2-{4-[5-(4-хлорфенил)пент-4-инилокси]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовая кислота,
2-метил-2-{2-метил-4-[4-(4-трифторметилфенил)бут-3-инилокси]фенокси}пропионовая кислота,
2-метил-2-{2-метил-4-[4-(4-трифторметоксифенил)бут-3-инилокси]фенокси}пропионовая кислота,
2-{4-[4-(4-хлорфенил)бут-3-инилокси]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовая кислота,
2-метил-2-{2-метил-4-[5-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пент-4-инилокси]фенокси}пропионовая кислота,
{2-метил-4-[5-(4-трифторметоксифенил)пент-4-инилокси]фенокси}уксусная кислота,
2-{2,5-дихлор-4-[5-(4-трифторметоксифенил)пент-4-инилокси]фенокси}-2-метилпропионовая кислота,
2-метил-2-{2-метил-4-[5-(3-трифторметоксифенил)пент-4-инилокси]фенокси}пропионовая кислота,
2-метил-2-{2-метил-4-[5-(3-трифторметилфенил)пент-4-инилокси]фенокси}пропионовая кислота,
2-{4-[2,2-диметил-5-(4-трифторметоксифенил)пент-4-инилокси]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовая кислота,
2-{4-[2,2-диметил-5-(4-трифторметоксифенил)пент-4-инилсульфанил]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовая кислота,
2-{4-[5-(3-фторфенил)пент-4-инилокси]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовая кислота,
2-{4-[5-(4-хлор-3-фторфенил)пент-4-инилокси]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовая кислота,
2-метил-2-{2-метил-4-[5-(2-трифторметилпиримидин-5-ил)пент-4-инилокси]фенокси}пропионовая кислота,
2-метил-2-(4-{[5-(4-трифторметоксифенил)пент-4-иноиламино]метил}фенокси)пропионовая кислота,
2-метил-2-[4-({метил-[5-(4-трифторметоксифенил)пент-4-иноил]амино}метил)фенокси]пропионовая кислота,
рац-2-метил-2-{2-метил-4-[1-метил-5-(4-трифторметоксифенил)пент-4-инилокси]фенокси}пропионовая кислота,
2-{3-фтор-4-[5-(4-трифторметоксифенил)пент-4-инилокси]фенокси}-2-метилпропионовая кислота,
2-{3-фтор-2-метил-4-[5-(4-трифторметоксифенил)пент-4-инилокси]фенокси}-2-метилпропионовая кислота,
2-метил-2-(2-метил-4-{1-[3-(4-трифторметоксифенил)проп-2-инил]циклобутилметокси}фенокси)пропионовая кислота,
2-метил-2-(2-метил-4-{1-[3-(4-трифторметоксифенил)проп-2-инил]циклопропилметокси}фенокси)пропионовая кислота
и их фармацевтически приемлемые соли и/или сложные эфиры.
18. Соединения формулы I по п.1, выбранные из группы, состоящей из следующих соединений:
{2-метил-4-[5-(4-трифторметоксифенил)пент-4-инилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,
2-метил-2-{2-метил-4-[5-(4-трифторметоксифенил)пент-4-инилокси]фенокси}пропионовая кислота,
2-метил-2-{2-метил-4-[4-(4-трифторметоксифенил)бут-3-инилокси]фенокси}пропионовая кислота,
2-{2,5-дихлор-4-[5-(4-трифторметоксифенил)пент-4-инилокси]фенокси}-2-метилпропионовая кислота,
2-{4-[2,2-диметил-5-(4-трифторметоксифенил)пент-4-инилсульфанил]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовая кислота,
2-метил-2-(2-метил-4-{1-[3-(4-трифторметоксифенил)проп-2-инил]циклобутилметокси}фенокси)пропионовая кислота
и их фармацевтически приемлемые соли и/или сложные эфиры.
{2-метил-4-[5-(4-трифторметоксифенил)пент-4-инилсульфанил]фенокси}уксусная кислота,
2-метил-2-{2-метил-4-[5-(4-трифторметоксифенил)пент-4-инилокси]фенокси}пропионовая кислота,
2-метил-2-{2-метил-4-[4-(4-трифторметоксифенил)бут-3-инилокси]фенокси}пропионовая кислота,
2-{2,5-дихлор-4-[5-(4-трифторметоксифенил)пент-4-инилокси]фенокси}-2-метилпропионовая кислота,
2-{4-[2,2-диметил-5-(4-трифторметоксифенил)пент-4-инилсульфанил]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовая кислота,
2-метил-2-(2-метил-4-{1-[3-(4-трифторметоксифенил)проп-2-инил]циклобутилметокси}фенокси)пропионовая кислота
и их фармацевтически приемлемые соли и/или сложные эфиры.
19. Соединения по п.1 для применения в качестве терапевтически активных веществ, представляющих собой агонисты PPARδ и/или PPARα.
20. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении PPARδ и/или PPARα, содержащая соединение по п.1 в качестве активного ингредиента, а также фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант.
