Селективные антагонисты рецептора ep4 для лечения рака - RU2563817C2

Чертежи

Описание

Область техники

Данное изобретение относится к применению соединения, которое обладает ингибирующим действием на рецептор простагландина Е2 (рецептор ЕР4) и представлено следующими общими формулами (I), (II), (III) или (IV), или его фармацевтически приемлемой соли (далее, в некоторых случаях, называемого соединением в соответствии с данным изобретением), или фармацевтической композиции, содержащей соединение или соль, для производства лекарственного средства для лечения рака. Данное изобретение относится к способу лечения рака, включающему введение соединения в соответствии с данным изобретением или содержащей его фармацевтической композиции человеку или животному. Далее, данное изобретение относится к фармацевтической композиции или набору, содержащему соединение в соответствии с данным изобретением или его фармацевтически приемлемую соль.

Уровень техники

Простагландины представляют собой медиаторы, связанные с различными симптомами, такими как боль, лихорадка и воспаление. Особенно простагландин Е2 (PGE2) является преобладающим эйкозаноидом, определяемым при воспалительных состояниях. Кроме того, он также вовлечен в различные физиологические и/или патологические состояния, такие как гиперальгезия, маточное сокращение, перистальтика кишечника, бессонница, подавление секреции желудочной кислоты, кровяное давление, функция тромбоцитов, метаболизм костей, ангиогенез, инвазия и метастазы раковых клеток и подобные.

Существует четыре полтипа рецептора, ЕР1, ЕР2, ЕР3 и ЕР4, которые демонстрируют различные фармакологические свойства. Рецептор ЕР4 принадлежит к подсемейству сопряженных с G белком рецепторов, и известен как рецептор с семью трансмембранами, и играет значительную роль в биологических событиях, которые связаны с PGE2 через стимулирование образования цАМФ. С точки зрения фармакологических исследований, изучение соединений, обладающих антагонистическим действием к рецептору ЕР4, проводилось, и селективные антагонисты также известны.

PGE2 является преобладающим эйкозаноидом, определенным при воспалительных состояниях, и, кроме того, он также вовлечен в различные и/или патологические состояния, такие как гиперальгезия, маточное сокращение, перистальтика кишечника, бессонница, подавление секреции желудочной кислоты, кровяное давление, функция тромбоцитов, метаболизм костей, ангиогенез, инвазия и метастазы раковых клеток и подобные. В непатентной литературе 1-3 описан характер рецептора простаноида, его взаимоотношения с терапией и наиболее часто применяемые его селективные агонисты и антагонисты.

С другой стороны, описано, что PGE2 в значительной степени экспрессируется в раковой ткани при различных типах рака, и также разъяснялось, что PGE2 относится к развитию рака и болезненного состояния. Известно, что PGE2 относится к активации пролиферации клеток и ингибированию смерти клеток (апоптоза) и играет важную роль в процессе развития рака и метастазов. Но из-за множества докладов, отличающихся в зависимости от различных статусов, таких как тип рака, развитие процесса и подобных, в настоящее время не будет достигнут медицинский консенсус относительно того, как рецептор PGE опосредует эти различные функции PGE2, связанные с раком.

Что касается взаимоотношений между ЕР4 и раком, на клеточном уровне, представлен доклад (непатентная литература 4), в котором показано ингибирование роста клеток рака толстой кишки (НСА-7) антагонистом рецептора ЕР4, L-161982. Что касается метастазов рака, представлен доклад (непатентная литература 5), в котором показано подавление метастазов клеток рака молочной железы антагонистом рецептора ЕР4, АН23848 или ONO-AE3-208, и подобными.

При этом, что касается экспериментов на животных, было описано, что антагонист рецептора ЕР4, ONO-АЕ2-227, показал уменьшенное образование вызванных азоксиметаном очагов аберрантных крипт в толстом кишечнике и уменьшенное образование кишечных полипов у мышей с нокаутированным геном АРС (непатентная литература 6).

Как указано выше, известно, что ЕР4 относится к развитию, росту и метастазам рака, и в дополнение, были представлены доклады, в которых предлагали профилактику, ингибирование роста и подавление метастазов рака антагонистами рецептора ЕР4. Но основой противораковой химиотерапии является «сокращение раковых тканей, которые уже образовались», и примеры антагонистов рецептора ЕР4, которые бы показывали сокращение раковых тканей, уже образовавшихся в органах животных, неизвестны, и существует острая необходимость в таких соединениях.

Список цитируемой литературы

Непатентная литература

Непатентная литература 1: Eicosanoids: From Biotechnology to Therapeutic Applications, Folco, Samuelsson, Maclouf and Velo eds, Plenum Press, New York, 1996, chapter 14, pp.137-154.

Непатентная литература 2: Journal of Lipid Mediators and Cell Signalling, 14: 83-87(1996).

Непатентная литература 3: Prostaglandins and Other Lipid Mediators, 69: 557-573 (2002).

Непатентная литература 4: Experimental Cell Research Volume 313, Issue 14, 15 August 2007, рр.2969-2979.

Непатентная литература 5: Cancer Research, Volume 66, Issue 6, March 15, 2006.

Непатентная литература 6: Cancer Science Volume 94, Issue 7, 1 July 2003, рр.618-621; Cancer Research Volume 62, Issue 1, 1 January 2002, рр.28-32.

Сущность изобретения

Техническая проблема

Целью данного изобретения является получение лекарственного средства для лечения рака посредством сокращения раковых тканей.

Решение проблемы

После проведения интенсивных исследований для решения указанной выше проблемы авторы данного изобретения обнаружили, что соединение формулы (I), (II), (III) или (IV) или его фармацевтически приемлемая соль в значительной степени способны сокращать раковые ткани, которые образуются в животных моделях рака, и тем самым осуществили данное изобретение.

А именно, данное изобретение основано на открытии, что соединения в соответствии с данным изобретением, обладающие селективным антагонистическим действием к ЕР4, сокращают массу опухоли, которое было сделано при определении действия селективных антагонистов ЕР4 на модель спонтанного рака желудка у мышей (К19-Wnt1/C2mE мыши, Gastroenterology Volume 131, Pages 1086-1095, 2006). Эта модель рака желудка включает опосредуемый PGE2 механизм развития опухоли, и указанные выше открытия впервые показали, что соединения в соответствии с данным изобретением могут быть эффективны для сокращения опосредованных PGE2 раковых тканей. Кроме того, соединения в соответствии с данным изобретением также показали действие в модели рака желудочно-кишечного тракта, рака простаты, рака легких и рака молочной железы.

Преимущества данного изобретения

Поэтому соединение в соответствии с данным изобретением может быть полезным для пациентов, которым необходимо получать лечение рака, к которому относится PGE2. «Рак, к которому относится PGE2» включает рак мозга, рак костей, неоплазмы, происходящие из эпителиальных клеток (рак эпителия), например, базальноклеточную карциному, аденокарциному, рак желудочно-кишечного тракта (например, рак губы, рак ротовой полости, рак пищевода, рак кишечника, рак толстого кишечника и рак желудка), рак печени, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, рак яичников, рак шейки матки, рак легких, рак молочной железы, рак кожи (например, плоскоклеточный рак или базальноклеточную карциному), рак простаты, рак почки и другие известные виды рака, которые действуют на клетки эпителия в теле. Рак предпочтительно выбирают из рака желудочно-кишечного тракта, рака простаты, рака легких и рака молочной железы.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 показано изменение средней площади опухоли в поперечном сечении в опухоли желудка, измеренное рентгеновским КТ срезом.

На фиг.2 показано сравнение относительного объема опухоли желудка у мышей, которым вводили лекарственное средство, и у мышей того же возраста, которым не вводили лекарственное средство.

На фиг.3 показано изменение средней площади опухоли в поперечном сечении в опухоли желудка, измеренное рентгеновским КТ срезом.

На фиг.4 показано сравнение относительной массы опухоли толстого кишечника у мышей, которым вводили лекарственное средство, и у мышей того же возраста, которым не вводили лекарственное средство.

На фиг.5 показано сравнение относительной массы опухоли легкого у мышей, которым вводили лекарственное средство, и у мышей того же возраста, которым не вводили лекарственное средство.

Описание вариантов

Соединения в соответствии с данным изобретением, которые применяются для лечения рака, включают соединения формулы (I), (II), (III) или (IV) или их фармацевтически приемлемые соли. Соединения в соответствии с данным изобретением включают сольваты, комплексы, полиморфы, пролекарства, изомеры и меченные изотопами соединения.

(где

Y¹, Y², Y³ и Y⁴ независимо выбирают из N, СН и C(L);

R¹ является Н, С_1-8 алкилом, С_2-8 алкенилом, С_2-8 алкинилом, С_3-7 циклоалкилом, С_1-8 алкокси, замещенным галогеном С_1-8 алкокси, С_1-8 алкил-S(O)_m-, Q¹-, пирролидинилом, пиперидином, оксопирролидинилом, оксопиперидилом, амино, моно- или ди(С_1-8 алкил)амино, С_1-4алкилС(=О)-N(R³)- или С_1-4алкил-S(O)_m-N(R³)-; где указанный С_1-8 алкил, С_2-8 алкенил и С_2-8 алкинил необязательно замещены галогеном, С_1-3 алкилом, гидрокси, оксо, С_1-4 алкокси-, С_1-4 алкил-S(O)_m-, С_3-7 циклоалкилом-, циано, инданилом, 1,2,3,4-тетрагидронафтилом, 1,2-дигидронафтилом, пирролидинилом, пиперидилом, оксопирролидинилом, оксопиперидилом, Q¹-, Q¹-C(=O)-, Q¹-O-, Q¹-S(O)_m-, Q¹-С_1-4алкил-О-, Q¹-С_1-4алкил-S(O)_m-, Q¹-С_1-4алкил-C(O)-N(R³)-, Q¹-С_1-4алкил-N(R³)- или С_1-4алкил-C(O)-N(R³);

Q¹ является 5-12-членным моноциклическим или бициклическим ароматическим кольцом, необязательно содержащим вплоть до 4 гетероатомов, выбранных из O, N и S, и необязательно замещен галогеном, С_1-4 алкилом, замещенным галогеном С_1-4 алкилом, гидрокси, С_1-4 алкокси, замещенным галогеном С_1-4 алкокси, С_1-4 алкилтио, нитро, амино, моно- или ди(С_1-4 алкил)амино, циано, НО-С_1-4 алкилом, С_1-4 алкокси-С_1-4 алкилом, С_1-4 алкилсульфонилом, аминосульфонилом, С_1-4алкилС(=О)-, НО(О=)С-, С_1-4 алкил-О(О=)С-, R³N(R⁴)C(=O)-, С_1-4 алкилсульфониламино, С_3-7 циклоалкилом, R³C(=O)N(R⁴)- или NH₂(NH=)C-;

А является 5-6-членным моноциклическим ароматическим кольцом, необязательно содержащим вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из O, N и S, где указанное 5-6-членное моноциклическое ароматическое кольцо необязательно замещено вплоть до 3 заместителями, выбранными из галогена, С_1-4 алкила, замещенного галогеном С_1-4 алкила, гидрокси, С_1-4 алкокси, замещенного галогеном С_1-4 алкокси, С_1-4 алкилтио, нитро, амино, моно- или ди(С_1-4 алкил)амино, циано, НО-С_1-4 алкила, С_1-4 алкокси-С_1-4 алкила, С_1-4 алкилсульфонила, аминосульфонила, ацетила, R³N(R⁴)C(=O)-, НО(О=)С-, С_1-4 алкил-О(О=)С-, С_1-4 алкилсульфониламино, С_3-7 циклоалкила, R³C(=O)N(R⁴)- или NH₂(NH=)C-;

В является замещенным галогеном С_1-6 алкиленом, С_3-7 циклоалкиленом, С_2-6 алкениленом, С_2-6 алкиниленом, -О-С_1-5 алкиленом, С_1-2 алкилен-О-С_1-2 алкиленом или С_1-6 алкиленом, необязательно замещенным оксогруппой или С_1-3 алкилом;

W является NH, N-С_1-4 алкилом, О, S, N-OR⁵ или ковалентной связью;

R² является Н, С_1-4 алкилом, ОН или С_1-4 алкокси;

Z является 5-12-членным моноциклическим или бициклическим ароматическим кольцом, необязательно содержащим вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из O, N и S, где указанное 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, С_1-4 алкилом, замещенным галогеном С_1-4 алкилом, С_1-4 алкенилом, С_1-4 алкинилом, гидрокси, С_1-4 алкокси, замещенным галогеном С_1-4 алкокси, С_1-4 алкилтио, нитро, амино, моно- или ди(С_1-4 алкил)амино, циано, НО-С_1-4 алкилом, С_1-4 алкокси-С_1-4 алкилом, С_1-4 алкилсульфонилом, аминосульфонилом, С_1-4 алкил-С(О=)-, R³C(=O)N(R⁴)-, НО(О=)С-, С_1-4 алкил-О(О=)С-, С_1-4 алкилсульфониламино, С_3-7 циклоалкилом, NH₂(NH=)C-, Q²-S(O)_m-, Q²-O-, Q²-N(R³)- или Q²-;

L является галогеном, С_1-4 алкилом, замещенным галогеном С_1-4 алкилом, гидрокси, С_1-4 алкокси, замещенным галогеном С_1-4 алкокси, С_1-4 алкилтио, нитро, амино, моно- или ди(С_1-4 алкил)амино, циано, НО-С_1-4 алкилом, С_1-4 алкокси-С_1-4 алкилом, С_1-4 алкилсульфонилом, аминосульфонилом, С_1-4 алкил-С(О=)-, НО(О=)С-, С_1-4 алкил-О(О=)С-, С_1-4 алкилсульфониламино, С_3-7 циклоалкилом, R³C(=O)N(R⁴)-, NH₂(NH=)C-, R³N(R⁴)C(=O)-, R³N(R⁴)C(O)_m-, Q²-, Q²-C(=O)-, Q²-O- или Q²-С_1-4 алкил-О-, или две соседние группы L необязательно объединены вместе с получением алкиленовой цепи, содержащей 3 или 4 члена, в которой один или два (не соседних) атома углерода необязательно замещены атомами кислорода;

m равно 0, 1 или 2;

R³ и R⁴ независимо выбирают из Н и С_1-4 алкила;

R⁵ является Н, С_1-4 алкилом, С_1-4 алкил-(О=)С- или С_1-4 алкил-О-(О=)С-; и

Q² является 5-12-членным моноциклическим или бициклическим ароматическим кольцом или 5-12-членным трициклическим кольцом, необязательно содержащим вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из O, N и S, где указанное 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, С_1-4 алкилом, замещенным галогеном С_1-4 алкилом, С_1-4 алкенилом, С_1-4 алкинилом, гидроксилом, С_1-4 алкокси, замещенным галогеном С_1-4 алкокси, С_1-4 алкилтио, нитро, амино, моно- или ди(С_1-4 алкил)амино, циано, НО-С_1-4 алкилом, С_1-4 алкокси-С_1-4 алкилом, С_1-4 алкилсульфонилом, аминосульфонилом, С_1-4 алкил-(О=)С-, R³(R⁴)C(=O)N-, НО(О=)С-, С_1-4 алкил-О(О=)С-, С_1-4 алкилсульфониламино, С_3-7 циклоалкилом, С_1-4 алкил-C(=O)NH- или NH₂(NH=)C-; или

если формула (I) включает ОН и/или CO₂H, где указанные ОН и -СООН могут быть независимо этерифицированы с получением фармацевтически приемлемого сложного эфира);

(где

кольцо А является фенильной группой или пиридильной группой;

кольцо В является арильной группой или гетероарильной группой;

кольцо С является 1,4-фениленовой группой;

R¹ и R² независимо являются атомом водорода, атомом галогена, алкильной группой, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигруппой, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкильной группой, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкоксигруппой, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, цианогруппой или аминокарбонильной группой;

R³ и R⁴ независимо являются атомом водорода или алкильной группой, содержащей от 1 до 4 атомов углерода; или R³ и R⁴ группы могут быть объединены с получением алкиленовой цепи, содержащей от 2 до 6 атомов углерода;

R⁵ является CO₂H, CO₂W,

или

R⁶ является алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкильной группой, содержащей от 3 до 7 атомов в кольце, арильной группой или гетероарильной группой;

Х является метиленовой группой, атомом кислорода или атомом серы;

указанная арильная группа содержит от 6 до 10 атомов углерода;

указанная гетероарильная группа является 5-10-членной ароматической гетероциклической группой, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, включающей атом серы, атом кислорода и атом азота;

указанная арильная группа и указанная гетероарильная группа в определении кольца В не замещена или замещена, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, включающей заместители альфа;

указанная 1,4-фениленовая группа в определении кольца С не замещена или замещена, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, включающей заместители бета;

указанная арильная группа и указанная гетероарильная группа в определениях R⁶ и альфа не замещена или замещена, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, включающей заместители бета;

указанные заместители альфа выбирают из группы, включающей атомы галогена, алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкоксигруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, цианогруппы, алкинильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода, алканоильные группы, содержащие от 1 до 5 атомов углерода, циклоалкильные группы, содержащие от 3 до 7 атомов углерода, гетероарильные группы, арильные группы, аралкоксигруппы, содержащие от 7 до 10 атомов углерода, арилкарбонильные группы, аминокарбонильные группы, алкенильные группы, содержащие от 2 до 5 атомов углерода, алкилтиогруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, аминосульфинильные группы, аминосульфонильные группы, гидроксильные группы, гидроксиалкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, нитрогруппы, аминогруппы, карбоксигруппы, алкоксикарбонильные группы, содержащие от 2 до 5 атомов углерода, алкоксиалкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, алкилсульфонильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, алканоиламиногруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, алканоил(алкил)аминогруппы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, алканоиламиноалкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода как в алканоильной, так и в алкильной частях, алканоил(алкил)аминоалкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, в алканоильной и в каждой алкильной частях, алкилсульфониламиногруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, моно- или диалкиламинокарбонильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, моно- или диалкиламиносульфинильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, моно- или диалкиламиносульфонильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, аминоалкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, моно- или диалкиламиногруппы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, моно- или диалкиламиноалкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода в каждой алкильной части, аралкильные группы, содержащие от 7 до 10 атомов углерода, гетероарилалкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода в алкильной части, гетероарилалкоксигруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода в алкокси части, и алкилсульфониламиногруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода; или две соседние альфа группы могут быть объединены с получением алкиленовой и алкениленовой цепи, содержащие от 3 до 4 атомов углерода;

указанные заместители бета выбирают из группы, включающей атомы галогена, алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкоксигруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, и цианогруппы; и

W является фармацевтически приемлемым сложным эфирным пролекарством);

(где

Х является -СН- или атомом азота;

Y является -NR⁴, атомом кислорода или атомом серы;

R⁴ является атомом водорода или алкильной группой, содержащей от 1 до 3 атомов углерода;

Z является атомом водорода или атомом галогена;

R¹ является алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, необязательно замещенной алкоксигруппой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкильной группой, содержащей от 3 до 7 атомов углерода; циклоалкильной группой, содержащей от 3 до 7 атомов углерода, необязательно замещенной алкильной группой, содержащей от 1 до 3 атомов углерода; фенильной группой, необязательно замещенной одним или более заместителями альфа; или группой Het1, необязательно замещенной одним или более заместителями альфа;

Het1 является гетероциклической группой, содержащей от 4 до 7 атомов в кольце, которая содержит от 1 до 4 гетероатомов азота в кольце, или от 0 до 2 гетероатомов азота в кольце, и 1 гетероатом кислорода или серы в кольце;

R² и R³ независимо являются атомом водорода или алкильной группой, содержащей от 1 до 3 атомов углерода; или R² и R³ группы вместе образуют алкиленовую цепь, содержащую от 3 до 6 атомов углерода; и

указанный заместитель альфа выбирают из группы, включающей атомы галогена, алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, гидроксигруппы, алкоксигруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкоксигруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, цианогруппы, гидроксиалкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, алкоксиалкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода в каждой из алкокси и алкильной группах, алкилсульфонильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, алканоильные группы, содержащие от 2 до 5 атомов углерода, алкенильные группы, содержащие от 2 до 4 атомов углерода, алкинильные группы, содержащие от 2 до 4 атомов углерода, алкилтиогруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, нитрогруппы, аминогруппы, моно- или диалкиламиногруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, аминосульфонильные группы, алкоксикарбонильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, алкилсульфониламиногруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, циклоалкильные группы, содержащие от 3 до 7 атомов углерода, и моно- или диалкиламинокарбонильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода; или

если формула (III) включает гидроксигруппу и/или карбоксигруппу, гидроксигруппа и карбоксигруппа могут быть независимо этерифицированы с получением фармацевтически приемлемого сложного эфира); и

(где

Х является -СН- или атомом азота;

Y является -NR⁴, атомом кислорода или атомом серы;

R⁴ является атомом водорода или алкильной группой, содержащей от 1 до 3 атомов углерода;

Z является атомом водорода или атомом галогена;

R¹ является алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, необязательно замещенной от 1 до 2 группами, независимо выбранными из алкоксигруппы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, трифторметильной группы, алканоильной группы, содержащей от 2 до 5 атомов углерода, циклоалкильной группы, содержащей от 3 до 7 атомов углерода, фенильной группы, феноксигруппы, гетероциклической группы и гетероарильной группы; циклоалкильной группой, содержащей от 3 до 7 атомов углерода, необязательно замещенной алкильной группой, содержащей от 1 до 3 атомов углерода; или гетероциклической группой;

R² и R³ независимо являются атомом водорода или алкильной группой, содержащей от 1 до 3 атомов углерода; или R² и R³ группы вместе образуют алкиленовую цепь, содержащую от 3 до 6 атомов углерода;

указанная гетероарильная группа является 4-7-членной ароматической системой колец, содержащей от 1 до 4 гетероатомов азота в кольце, или от 0 до 2 гетероатомов азота и 1 гетероатом кислорода или серы в кольце;

указанная гетероциклическая группа является 4-7-членной насыщенной системой колец, содержащей от 1 до 4 гетероатомов азота в кольце, или от 0 до 2 гетероатомов азота и 1 гетероатом кислорода или серы в кольце;

указанные фенильная группа, феноксигруппа и гетероарильная группа в определении R¹ не замещены или замещены, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, включающей заместители альфа; и

указанный заместитель альфа выбирают из группы, включающей атомы галогена, алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, гидроксильные группы, алкоксигруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкоксигруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, цианогруппы, гидроксиалкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, алкоксиалкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода в каждой из алкокси и алкильной группах, алкилсульфонильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, алканоильные группы, содержащие от 2 до 5 атомов углерода, алкенильные группы, содержащие от 2 до 4 атомов углерода, алкинильные группы, содержащие от 2 до 4 атомов углерода, алкилтиогруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, нитрогруппы, аминогруппы, моно- или диалкиламиногруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, аминосульфонильные группы, алкоксикарбонильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, алкилсульфониламиногруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, циклоалкильные группы, содержащие от 3 до 7 атомов углерода, и моно- или диалкиламинокарбонильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода; или

если формула (IV) включает ОН и/или СО₂Н, указанные ОН и СО₂Н могут быть независимо этерифицированы с получением фармацевтически приемлемого сложного эфира).

Предпочтительно, соединения в соответствии с данным изобретением, которые применяются для лечения рака, в формуле (I) включают:

3-[2-(4-{2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил}фенил)этил]-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевину;

N-[(4-метилбензол)сульфонил]карбамат 1-(4-{2-этил-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил}фенил)пропан-2-ила;

3-[2-(4-{2-этил-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил}фенил)этил]-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевину;

1-{2-[4-(5-ацетил-2-этил-1Н-1,3-бензотиазол-1-ил)фенил]этил}-3-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевину;

3-{2-[4-(2-этил-5-метокси-1Н-1,3-бензотиазол-1-ил)фенил]этил}-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевину;

N-[(4-метилбензол)сульфонил]карбамат 2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1Н-1,3-бензотиазол-1-ил]фенил}этила;

3-{2-[4-(6-хлор-5-циано-2-этил-1Н-1,3-бензотиазол-1-ил)фенил]этил}-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевину;

N-[(4-метилбензол)сульфонил]карбамат 2-(4-{2-этил-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил}фенил)этила;

N-[(4-метилбензол)сульфонил]карбамат 2-(4-{2-бутил-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил}фенил)этила;

N-[(4-метилбензол)сульфонил]карбамат 2-(4-{2-третичный бутил-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил}фенил)этила;

N-[(4-метилбензол)сульфонил]карбамат 2-(4-{2-амино-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил}фенил)этила;

3-{2-[4-(6-хлор-2-этил-5-метансульфонил-1Н-1,3-бензотиазол-1-ил)фенил]этил}-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевину;

N-[(4-метилбензол)сульфонил]карбамат 2-[4-(5-карбамоил-6-хлор-2-этил-1Н-1,3-бензотиазол-1-ил)фенил]этила;

1-(2-{4-[2-этил-5-(1-гидроксиэтил)-1Н-1,3-бензотиазол-1-ил]фенил}этил)-3-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевину;

1-(2-{4-[2-этил-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,3-бензотиазол-1-ил]фенил}этил)-3-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевину;

1-(2-{4-[6-хлор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-1,3-бензотиазол-1-ил]фенил}этил)-3-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевину;

N-[1-(6-хлор-1-{4-[2-({[(4-метилбензол)сульфонил]карбамоил}амино)этил]фенил}-5-(трифторметил)-1Н-1,3-бензотиазол-2-ил]этил]ацетамид;

6-хлор-2-этил-1-(4-{2-[метил({[(4-метилбензол)сульфонил]карбамоил})амино]этил}фенил)-1Н-1,3-бензотиазол-5-карбоксамид;

N-[(4-метилбензол)сульфонил]карбамат 2-{4-[6-хлор-2-(пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-1,3-бензотиазол-1-ил]фенил}этила;

3-(2-{5-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1Н-1,3-бензотиазол-1-ил]пиридин-2-ил}этил)-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевину;

N-[(2-хлорбензол)сульфонил]карбамат 2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1Н-1,3-бензотиазол-1-ил]фенил}этила; или

3-(2-{4-[5,7-диметил-2-(метиламино)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин}этил)-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевину;

в формуле (II) включают:

4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(4-фторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-цианофенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-хлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(3-фторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойную кислоту;

4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(3-хлорфенокси)бензоил]амино}этил)бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(2,6-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3,4-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(2,3-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(2,5-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(2-хлор-5-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-метилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3,5-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(2,3-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойную кислоту;

4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(3,4-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-хлор-5-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(3,5-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойную кислоту;

4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(2,5-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-хлор-5-метилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(3-метилфенокси)бензоил]амино}этил)бензойную кислоту;

((1S)-1-{[5-хлор-2-(3-хлор-5-фторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойную кислоту;

4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(2,6-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойную кислоту;

4-((1S)-1-{[(5-хлор-2-феноксипиридин-3-ил)карбонил]амино}этил)бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(2,3-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3,4-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойную кислоту; или

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-фтор-4-метилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойную кислоту;

в формуле (III) включают:

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(4-хлорфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(4-метилфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(3-хлорфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(4-фторфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(2,3-дифторфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(3,4-дифторфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(2,4-дифторфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-{(1S)-1-[({5-хлор-2-[(3-хлорфенокси)метил]пиридин-3-ил}карбонил)амино]этил}бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(2-хлорфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(3,5-дифторфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-{(1S)-1-[({5-хлор-2-[(4-хлорфенокси)метил]пиридин-3-ил}карбонил)амино]этил}бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(3-фторфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(2,6-дифторфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(2-фторфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(2,5-дифторфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-{(1S)-1-[({2-[(4-хлорфенокси)метил]-5-фторпиридин-3-ил}карбонил)амино]этил}бензойную кислоту; или

4-{(1S)-1-[({5-хлор-2-[(циклогексилметокси)метил]бензоил}амино)этил}бензойную кислоту; и

в формуле (IV) включают:

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(2-хлорбензил)окси]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[2-(2-метилфенил)этокси]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[2-(4-метилфенил)этокси]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(3-хлорбензил)окси]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(4-хлорбензил)окси]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(циклобутилметокси)бензоил]амино}этил)бензойную кислоту;

4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(циклогексилокси)бензоил]амино}этил)бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(2-цианобензил)окси]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[2-(4-фторфенил)этокси]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(3-метилбутокси)бензоил]амино}этил)бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(4-фторбензил)окси]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[2-(2-фторфенил)этокси]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(2,5-дифторбензил)окси]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[({5-хлор-2-[2-(2-метилфенил)этокси]бензоил}амино)метил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(2-хлор-4-фторбензил)окси]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(2-феноксиэтокси)бензоил]амино}этил)бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(3,4-дифторбензил)окси]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(4-хлор-2-фторбензил)окси]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-{(1S)-1-[({5-хлор-2-[(4-хлорбензил)окси]пиридин-3-ил}карбонил)амино]этил}бензойную кислоту;

4-((1S)-1-{[2-(бензилокси)-5-хлорбензоил]амино}этил)бензойную кислоту;

4-{(1S)-1-[({5-хлор-2-[(2-хлорбензил)окси]пиридин-3-ил}карбонил)амино]этил}бензойную кислоту;

4-{(1S)-1-[({5-хлор-2-[2-(4-хлорфенил)этокси]пиридин-3-ил}карбонил)амино]этил}бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(3,5-дифторбензил)окси]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту; или

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[2-(2,6-дифторфенил)этокси]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту; или

их фармацевтически приемлемую соль.

Более предпочтительно, соединения в соответствии с данным изобретением, которые применяются для лечения рака, в формуле (I) включают:

3-[2-(4-{2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил}фенил)этил]-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевину;

3-[2-(4-{2-этил-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил}фенил)этил]-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевину;

1-{2-[4-(5-ацетил-2-этил-1Н-1,3-бензотиазол-1-ил)фенил]этил}-3-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевину;

3-{2-[4-(2-этил-5-метокси-1Н-1,3-бензотиазол-1-ил)фенил]этил}-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевину;

N-[(4-метилбензол)сульфонил]карбамат 2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1Н-1,3-бензотиазол-1-ил]фенил}этила;

3-{2-[4-(6-хлор-5-циано-2-этил-1Н-1,3-бензотиазол-1-ил)фенил]этил}-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевину;

N-[(4-метилбензол)сульфонил]карбамат 2-(4-{2-этил-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил}фенил)этила;

N-[(4-метилбензол)сульфонил]карбамат 2-(4-{2-трет-бутил-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил}фенил)этила;

N-[(4-метилбензол)сульфонил]карбамат 2-[4-(5-карбамоил-6-хлор-2-этил-1Н-1,3-бензотиазол-1-ил)фенил]этила;

1-(2-{4-[2-этил-5-(1-гидроксиэтил)-1Н-1,3-бензотиазол-1-ил]фенил}этил)-3-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевину;

1-(2-{4-[6-хлор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-1,3-бензотиазол-1-ил]фенил}этил)-3-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевину;

N-[(4-метилбензол)сульфонил]карбамат 2-{4-[6-хлор-2-(пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-1,3-бензотиазол-1-ил]фенил}этила;

3-(2-{5-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1Н-1,3-бензотиазол-1-ил]пиридин-2-ил}этил)-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевину;

N-[(2-хлорбензол)сульфонил]карбамат 2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1Н-1,3-бензотиазол-1-ил]фенил}этила; или

3-(2-{4-[5,7-диметил-2-(метиламино)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин}этил)-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевину;

в формуле (II) включают:

4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(4-фторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-цианофенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-хлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(3-фторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойную кислоту;

4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(3-хлорфенокси)бензоил]амино}этил)бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3,4-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(2,3-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(2,3-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойную кислоту;

4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(3,4-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойную кислоту; или

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-хлор-5-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойную кислоту;

в формуле (III) включают:

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(4-хлорфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(3-хлорфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(4-фторфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(3,4-дифторфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(2,4-дифторфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-{(1S)-1-[({5-хлор-2-[(3-хлорфенокси)метил]пиридин-3-ил}карбонил)амино]этил}бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(3,5-дифторфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(3-фторфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-{(1S)-1-[({2-[(4-хлорфенокси)метил]-5-фторпиридин-3-ил}карбонил)амино]этил}бензойную кислоту; или

4-{(1S)-1-[({5-хлор-2-[(циклогексилметокси)метил]бензоил}амино)этил}бензойную кислоту; и

в формуле (IV) включают:

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(2-хлорбензил)окси]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(3-хлорбензил)окси]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(4-хлорбензил)окси]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(циклобутилметокси)бензоил]амино}этил)бензойную кислоту;

4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(циклогексилокси)бензоил]амино}этил)бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(2-цианобензил)окси]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[2-(4-фторфенил)этокси]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(4-фторбензил)окси]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[2-(2-фторфенил)этокси]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(2-хлор-4-фторбензил)окси]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(4-хлор-2-фторбензил)окси]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту;

4-{(1S)-1-[({5-хлор-2-[(4-хлорбензил)окси]пиридин-3-ил}карбонил)амино]этил}бензойную кислоту;

4-{(1S)-1-[({5-хлор-2-[(2-хлорбензил)окси]пиридин-3-ил}карбонил)амино]этил}бензойную кислоту;

4-{(1S)-1-[({5-хлор-2-[2-(4-хлорфенил)этокси]пиридин-3-ил}карбонил)амино]этил}бензойную кислоту;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(3,5-дифторбензил)окси]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту; или

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[2-(2,6-дифторфенил)этокси]бензоил}амино)этил]бензойную кислоту; или

их фармацевтически приемлемую соль.

Эти соединения описаны в WO 02/32900, WO 2005/021508, WO 05/105732 и WO 2005/105733.

Фармацевтически приемлемые соли включают кислотно-аддитивные соли и основные соли. Подходящие кислотно-аддитивные соли обычно получают из кислот, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат, камзилат, цитрат, эдизилат, эзилат, формиат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, сахарат, стеарат, сукцинат, тартрат, тозилат и трифторацетат.

Подходящие основные соли обычно получают из оснований, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают соли алюминия, аргинина, бензатина, кальция, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, магния, меглумина, оламина, калия, натрия, трометамина и цинка.

Обзор подходящих солей можно посмотреть в 'Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use' by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).

Фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I), (II), (III) или (IV) может быть легко получена смешиванием растворов соединения формулы (I), (II), (III) или (IV) и желаемой кислоты или основания, по необходимости. Соль может быть осаждена из раствора и собрана фильтрацией, или может быть выделена выпариванием растворителя. Степень ионизации в соли может варьировать от полной ионизации до практического отсутствия ионизации.

Соединения в соответствии с данным изобретением могут существовать в несольватированной и сольватированной формах. Термин «сольват» в данном описании описывает молекулярный комплекс, содержащий соединения в соответствии с данным изобретением и одну или более молекул фармацевтически приемлемого растворителя, например этанола.

В объем данного изобретения включены комплексы, такие как клатраты, комплексы включения лекарство-хозяин, в которых, в отличие от указанных выше сольватов, лекарственное средство и хозяин присутствуют в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Также включены комплексы лекарственного средства, содержащие два или более органических и/или неорганических компонента, которые могут быть в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Полученные комплексы могут быть ионизированы, частично ионизированы или не ионизированы. Обзор таких комплексов представлен в J Pharm Sci, 64(8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975).

Далее все ссылки на соединения формулы (I), (II), (III) или (IV) включают ссылки на их соли, сольваты и комплексы, и на сольваты и комплексы их солей.

Соединения в соответствии с данным изобретением включают соединения в соответствии с данным изобретением, описанные выше, их полиморфы, пролекарства и изомеры (включая оптические, геометрические и таутомерные изомеры), и меченные изотопами соединения в соответствии с данным изобретением, определенные здесь.

Как указано выше, изобретение включает все полиморфы соединений в соответствии с данным изобретением, определенные выше.

Также в объем данного изобретения включены так называемые «пролекарства» соединений формулы (I), (II), (III) или (IV). Таким образом, определенные производные соединений формулы (I), (II), (III) или (IV), которые могут обладать незначительной, или не обладать фармакологической активностью сами по себе, при введении на или в тело превращаются в соединения формулы (I), (II), (III) или (IV), обладающие желаемой активностью, например, при гидролитическом расщеплении. Такие производные называются здесь «пролекарства». Больше информации о применении пролекарств можно найти в 'Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol.14, ACS Symposium Series (T.Higuchi and W.Stella) and 'Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed. E.B.Roche, American Pharmaceutical Association).

Пролекарства в соответствии с данным изобретением, например, могут быть получены замещением подходящих функциональных групп, присутствующих в соединениях формулы (I), (II), (III) или (IV), определенными группами, известными специалистам в данной области техники как «прогруппы», как описано, например, в 'Design of Prodrugs' by H Bundgaard (Elsevier, 1985).

Некоторые примеры пролекарств в соответствии с данным изобретением включают:

(i) если соединение в соответствии с данным изобретением содержит функциональную группу карбоновой кислоты (-СООН), его сложный эфир, получаемый, например, заменой водорода (С₁-С₈)алкилом;

(ii) если соединение в соответствии с данным изобретением содержит функциональную группу спирта (-ОН), его простой эфир, получаемый, например, заменой водорода (С₁-С₆)алканоилоксиметилом; и

(iii) если соединение в соответствии с данным изобретением содержит функциональную первичную или вторичную аминогруппу (-NH₂ или NHR, где R≠Н), его амид, получаемый, например, заменой одного или обоих атомов водорода (С₁-С₁₀)алканоилом.

Другие примеры замещающих групп, отличных от приведенных выше примеров, известны специалистам в данной области техники и могут быть найдены в указанных выше ссылках, но не ограничены ими.

Наконец, определенные соединения формулы (I), (II), (III) или (IV) могут сами действовать в качестве пролекарств других соединений в соответствии с данным изобретением.

Соединения в соответствии с данным изобретением, содержащие один или более асимметричных атомов углерода, могут существовать в виде двух или более стереоизомеров. Если соединение в соответствии с данным изобретением содержит алкенильную или алкениленовую группу, возможны геометрические цис/транс (или Z/E) изомеры. Если соединение содержит, например, кето или оксим или ароматическую группу, может возникнуть таутомерный изомеризм («таутомеризм»). Следовательно, одно соединение может демонстрировать более одного типа изомеризма.

В объем данного изобретения также включены все стереоизомеры, геометрические изомеры и таутомерные формы соединений в соответствии с данным изобретением, включая соединения, демонстрирующие более двух или два типа изомеризма, и смеси одного или более из них. Также включены кислотно-аддитивные соли или основные соли, противоион которых является оптически активным, например D-лактат или L-лизин, или является рацемическим, например DL-тартрат или D-аргинин.

Цис/транс изомеры могут быть разделены обычными методами, хорошо известными специалистам в данной области техники, например хроматографией и фракционированной кристаллизацией.

Обычные методы получения/выделения отдельных энантиомеров включают хиральный синтез из подходящего оптически чистого предшественника и разделение рацематов (или рацемата соли или производного) с применением, например, высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

Альтернативно, рацемат (или рацемический предшественник) может быть подвергнут взаимодействию с подходящим оптически активным соединением, например, в спирте или, в случае, когда соединение в соответствии с данным изобретением содержит кислотную или основную группу, с кислотой или основанием, таким как винная кислота или 1-фенилэтиламин. Полученная диастереомерная смесь может быть разделена хроматографией и/или фракционированной кристаллизацией, и один или оба диастереоизомера могут быть превращены в соответствующие чистые энантиомеры методами, хорошо известными специалисту в данной области техники.

Хиральные соединения в соответствии с данным изобретением (и их хиральные предшественники) могут быть получены в насыщенной энантиомером форме с применением хроматографии, обычно ВЭЖХ, на асимметричной смоле с подвижной фазой, состоящей из углеводорода, обычно гептана или гексана, содержащего от 0 до 50% (об./об.) изопропанола, обычно от 2 до 20% (об./об.) и от 0 до 5% (об./об.) алкиламина, предпочтительно 0,1% (об./об.) диэтиламина. Концентрация элюата дает обогащенную смесь.

Стереоизомерные конгломераты могут быть разделены обычными методами, известными специалистам в данной области техники - см., например, Stereochemistry of Organic Compounds by E L Eliel (Wiley, New York, 1994).

Данное изобретение включает все фармацевтически приемлемые меченные изотопами соединения в соответствии с данным изобретением, в которых один или более атомов заменены на атомы, имеющие то же атомное число, но атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или массового числа, обычно имеющегося в природе.

Примеры изотопов, подходящих для включения в соединения в соответствии с данным изобретением, включают изотопы водорода, такие как²Н и³Н, углерода, такие как¹¹С,¹³С и¹⁴С, хлора, такие как³⁶Cl, фтора, такие как¹⁸F, йода, такие как¹²³I и¹²⁵I, азота, такие как¹³N и¹⁵N, кислорода, такие как¹⁵О,¹⁷О и¹⁸О, фосфора, такие как³²Р, и серы, такие как³⁵S.

Некоторые меченные изотопами соединения в соответствии с данным изобретением, например те, в которые введен радиоактивный изотоп, применяются в лекарственных средствах и/или в исследованиях распределения в ткани субстрата, связанных с противораковой терапией, которая включает диагностику, облегчение симптомов, улучшение качества жизни и профилактику. Радиоактивные изотопы тритий, т.е.³Н, и углерод-14, т.е.¹⁴С, особенно полезны для этой цели благодаря простоте их введения и легкости определения.

Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е.²Н, может дать определенные терапевтические преимущества, получаемые из большей метаболической стабильности, например увеличенный период полураспада in vivo или пониженная доза, и, следовательно, может быть предпочтительным в некоторых обстоятельствах.

Замещение изотопами, испускающими позитроны, такими как¹¹С,¹⁸F,¹⁵О и¹³N, может быть полезным для исследований позитронно-эмиссионной топографии (ПЭТ) для изучения заполненности рецептора субстрата.

Меченные изотопами соединения в соответствии с данным изобретением обычно могут быть получены обычными методами, известными специалистам в данной области техники, или способами, аналогичными тем, которые описаны в представленных здесь примерах и примерах получения, с применением подходящего меченного изотопами реагента вместо немеченого реагента, применяемого ранее.

Фармацевтически приемлемые сольваты в соответствии с данным изобретением включают такие, в которых растворитель для кристаллизации может быть замещен изотопами, например D₂O, d₆-ацетон, d₆-ДМСО.

Соединения в соответствии с данным изобретением, предназначенные для фармацевтического применения, могут вводиться в виде кристаллических или аморфных продуктов. Они могут быть получены, например, в виде твердых тампонов, порошков или пленок способами, такими как осаждение, кристаллизация, сушка вымораживанием, сушка распылением и сушка выпариванием. Для этой цели может применяться микроволновая или радиосушка.

Они могут вводиться отдельно или в комбинации с одним или более другими соединениями в соответствии с данным изобретением, или в комбинации с одним или более другими лекарственными средствами (второй терапевтический агент (второй активный агент)) (или в любом их сочетании). Обычно они вводятся в виде композиции в комбинации с одной или более фармацевтически приемлемыми добавками. Термин «добавка» применяют здесь для описания любого ингредиента, отличного от соединения в соответствии с данным изобретением. Выбор добавки в большой степени зависит от таких факторов, как конкретный способ введения, влияние добавки на растворимость и стабильность и природа лекарственной формы.

Таким образом, в данном изобретении представлена комбинация соединения в соответствии с данным изобретением, его сольвата или его пролекарства с одним или более фармацевтически активными агентами (или группой соединения, вторым терапевтическим агентом). Кроме того, в данном изобретении представлена фармацевтическая композиция, содержащая такую комбинацию, в сочетании с фармацевтически приемлемой добавкой, разбавителем или носителем, особенно для лечения рака, с которым связаны антагонисты ЕР4. Также в данном изобретении представлен набор, включающий: первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I), (II), (III) или (IV) или его фармацевтически приемлемую соль; второй активный агент; и контейнер.

Набор для лечения рака, который включает соединение формулы (I), (II), (III) или (IV) или его фармацевтически приемлемую соль, также является изобретением. Коммерческая упаковка, включающая фармацевтическую композицию, содержащую соединение общей формулы (I), (II), (III) или (IV) или его фармацевтически приемлемую соль и письменную инструкцию, касающуюся фармацевтической композиции, где в письменной инструкции сказано, что указанная фармацевтическая композиция может или должна быть использована для лечения рака, также является изобретением.

Определение терминов

Специалист в данной области техники хорошо понимает термины в данном описании и формуле изобретения, но представленные ниже термины имеют указанные ниже значения.

Термин «активность рецептора ЕР4» или «активность ЕР4» в данном описании означает увеличение цАМФ в связи со стимулированием PGE2, опосредованным рецептором ЕР4.

Термин «селективный» антагонист рецептора ЕР4 в данном описании означает антагонист рецептора ЕР4 с такой способностью ингибировать активность ЕР4, что IC₅₀, который измеряют в соответствии со стандартными методами, известными в данной области техники, по крайней мере, в 10 раз, предпочтительно в 100 раз меньше, чем IC₅₀ для активности ЕР1, ЕР2 или ЕР3.

Термины «галоген» и «атом галогена» в данном описании относится к F, Cl, Br или I, предпочтительно F или Cl.

Термин «алкил» в данном описании означает прямой или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, включающий, но не ограниченный ими, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, неопентил и подобные.

Термин «алкенил» в данном описании означает углеводородный радикал, содержащий, по крайней мере, одну двойную связь, включающий, но не ограниченный ими, этенил, пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и подобные.

Термин «алкинил» в данном описании означает углеводородный радикал, содержащий, по крайней мере, одну тройную связь, включающий, но не ограниченный ими, этинил, пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил и подобные.

Термин «циклоалкил» в данном описании означает насыщенный карбоциклический радикал, включающий, но не ограниченный ими, циклопропил, циклобутил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил и подобные.

Термин «алкокси» в данном описании означает О-алкильную группу, где «алкил» такой, как определен выше, включающую, но не ограниченную ими, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и подобные.

Кроме того, например, С_1-4 алкил, в данном описании, означает то же, что и алкил, содержащий от одного до четырех атомов углерода.

Термин «алкилен» в данном описании означает насыщенный углеводород (прямой или разветвленный), в котором атом водорода удален из каждого из концевых углеродов, такой как метилен, этилен, пропилен, бутилен, пентилен, гексилен и подобные.

Термин «циклоалкилен» в данном описании означает двухвалентную циклоалкильную группу, включающую, но не ограниченную ими, циклопропилен, циклобутилен, циклопентилен, циклогексилен, циклогептилен и подобные.

Термин «алкенилен» в данном описании означает прямой или разветвленный углеводородный разделяющий цепь радикал, содержащий, по крайней мере, одну двойную связь, включающий, но не ограниченный ими, -СН=СН-, -СН=СНСН-, -СН=СНСН(СН₃)- и подобные.

Термин «алкинилен» в данном описании означает прямой или разветвленный углеводородный разделяющий цепь радикал, содержащий, по крайней мере, одну тройную связь, включающий, но не ограниченный ими, -СН≡СН-, -СН≡ССН₂-, -СН≡ССН(СН₃)- и подобные.

Термин «галогеналкил» в данном описании означает алкильный радикал, который замещен атомом галогена, определенным выше, включающий, но не ограниченный ими, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 3-фторпропил, 4-фторбутил, хлорметил, трихлорметил, йодметил, бромметил и подобные.

Термин «галогеналкокси» в данном описании означает галогеналкил-О-, включая, но не ограничиваясь ими, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 2-фторэтокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 2,2,2-трихлорэтокси, 3-фторпропокси, 4-фторбутокси, хлорметокси, трихлорметокси, йодметокси, бромметокси и подобные.

Термин «арил» в данном описании означает ароматический радикал, включающий, но не ограниченный ими, фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил, бифенил и подобные.

Термин «моноциклическое ароматическое кольцо» в данном описании означает моноциклическое ароматическое карбоциклическое или гетероциклическое кольцо (содержащее от 0 до 4 гетероатомов, выбранных из O, N и S), включающее, но не ограниченное ими, фенил, пиразолил, фурил, тиенил, оксазолил, тетразолил, тиазолил, имидазолил, тиадиазолил, пиридил, пиримидинил, пирролил, тиофенил, пиразинил, пиридазинил, изооксазолил, изотиазолил, триазолил, фуразанил и подобные.

Термин «бициклическое ароматическое кольцо» в данном описании означает моноциклическое или бициклическое ароматическое карбоциклическое или гетероциклическое кольцо (содержащее от 0 до 4 гетероатомов, выбранных из O, N и S), включающее, но не ограниченное ими, нафтил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиофенил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, бензотиазолил, индазолил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил и подобные.

Термин «трициклическое кольцо» в данном описании означает насыщенный карбоциклический радикал, включающий, но не ограниченный ими, адамантил, трицикло[5.2.1.0^2,6]децил и подобные.

Термин «две соседние группы L необязательно объединены вместо с получением алкиленовой цепи, содержащей 3 или 4 члена, в которых один или два (не соседних) атома углерода необязательно заменены атомами кислорода» в данном описании включает, но не ограничен ими, -О-СН₂-О-, -СН₂-О-СН₂-, -О-СН₂СН₂-, СН₂СН₂-О-, -О-СН₂СН₂-О-, -СН₂СН₂СН₂-О-, -О-СН₂СН₂СН₂-, -СН₂-О-СН₂СН₂-, -СН₂СН₂-О-СН₂- и подобные. Термин «две соседние группы L» означает две группы L, которые связаны с отдельными атомами углерода, соседними друг к другу. Указанное выше выражение «два не соседних атома углерода» означает, что они могут быть двумя соседними атомами углерода, или могут быть двумя не соседними атомами углерода.

Термин «сложный эфир» означает защитную группу, которая может быть расщеплена in vivo биологическим методом, таким как гидролиз, и образует свободную кислоту или ее соль. Является ли соединение производным или нет, может быть определено введением его внутривенной инъекцией экспериментальному животному, такому как крыса или мышь, с последующим изучением жидкостей тела животного для определения возможности распознавания соединения или его фармацевтически приемлемой соли.

Предпочтительные примеры групп для сложного эфира карбоксильной группы или гидроксигруппы включают: (1) алифатические алканоильные группы, например: алканоильные группы, такие как формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пентаноил, пивалоил, валерил, изовалерил, октаноил, нонаноил, деканоил, 3-метилнонаноил, 8-метилнонаноил, 3-этилоктаноил, 3,7-диметилоктаноил, ундеканоил, додеканоил, тридеканоил, тетрадеканоил, пентадеканоил, гексадеканоил, 1-метилпентадеканоил, 14-метилпентадеканоил, 13,13-диметилтетрадеканоил, гептадеканоил, 15-метилгексадеканоил, октадеканоил, 1-метилгептадеканоил, нонадеканоил, икозаноил и геникозаноил; галогенированные алкилкарбонильные группы, такие как хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил и трифторацетил; алкоксиалканоильные группы, такие как метоксиацетил; и ненасыщенные алканоильные группы, такие как акрилоил, пропиолоил, метакрилоил, кротоноил, изокротоноил и (Е)-2-метил-2-бутеноил;

(2) ароматические алканоильные группы, например: арилкарбонильные группы, такие как бензоил, альфа-нафтоил и бета-нафтоил; галогенированные арилкарбонильные группы, такие как 2-бромбензоил и 4-хлорбензоил; алкилированные арилкарбонильные группы, такие как 2,4,6-триметилбензоил и 4-толуоил; алкоксилированные арилкарбонильные группы, такие как 4-анизоил; азотированные арилкарбонильные группы, такие как 4-нитробензоил и 2-нитробензоил; алкоксикарбонилированные арилкарбонильные группы, такие как 2-(метоксикарбонил)бензоил; и арилированные арилкарбонильные группы, такие как 4-фенилбензоил;

(3) алкоксикарбонильные группы, например: алкоксикарбонильные группы, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и изобутоксикарбонил; и замещенные галогеном или три(алкил)силилом алкоксикарбонильные группы, такие как 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил и 2-триметилсилилэтоксикарбонил;

(4) тетрагидропиранильные или тетрагидротиопиранильные группы, такие как тетрагидропиран-2-ил, 3-бромтетрагидропиран-2-ил, 4-метокситетрагидропиран-4-ил, тетрагидротиопиран-2-ил и 4-метокситетрагидротиопиран-4-ил; тетрагидрофуранильные или тетрагидротиофуранильные группы, такие как тетрагидрофуран-2-ил и тетрагидротиофуран-2-ил;

(5) силильные группы, например: три(алкил)силильные группы, такие как триметилсилил, триэтилсилил, изопропилдиметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, метилдиизопропилсилил, метилди-трет-бутилсилил и триизопропилсилил; и силильные группы, замещенные одной или более арильными и алкильными группами, такие как дифенилметилсилил, дифенилбутилсилил, дифенилизопропилсилил и фенилдиизопропилсилил;

(6) алкоксиметильные группы, например: алкоксиметильные группы, такие как метоксиметил, 1,1-диметил-1-метоксиметил, этоксиметил, пропоксиметил, изопропоксиметил, бутоксиметил и трет-бутоксиметил; алкоксилированные алкоксиметильные группы, такие как 2-метоксиэтоксиметил; и галоген(алкокси)метильные группы, такие как 2,2,2-трихлорэтоксиметил и бис(2-хлорэтокси)метил;

(7) замещенные этильные группы, например: алкоксилированные этильные группы, такие как 1-этоксиэтил и 1-(изопропокси)этил; и галогенированные этильные группы, такие как 2,2,2-трихлорэтил; и

(8) аралкильные группы, например: алкильные группы, замещенные от 1 до 3 арильными группами, такие как бензил, альфа-нафтилметил, бета-нафтилметил, дифенилметил, трифенилметил, альфа-нафтилдифенилметил и 9-антрилметил; алкильные группы, замещенные от 1 до 3 замещенными арильными группами, где одна или более арильных групп замещены одним или более заместителями алкилом, алкокси, нитро, галогеном или циано, такие как 4-метилбензил, 2,4,6-триметилбензил, 3,4,5-триметилбензил, 4-метоксибензил, 4-метоксифенилдифенилметил, 2-нитробензил, 4-нитробензил, 4-хлорбензил, 4-бромбензил и 4-цианобензил; алкенилоксикарбонильные группы, такие как винилоксикарбонил; арилоксикарбонильные группы, такие как феноксикарбонил; и аралкилоксикарбонильные группы, в которых арильное кольцо может быть замещено 1 или 2 алкокси или нитрогруппами, такие как бензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, 2-нитробензилоксикарбонил и 4-нитробензилоксикарбонил.

Термин «защитная группа» в данном описании означает гидрокси или амино защитную группу, которую выбирают из типовых гидрокси или амино защитных групп, описанных в Protective Groups in Organic Synthesis под редакцией T.W.Greene et al. (John Wiley & Sons, 1991).

Термин «гидрат» применяется, если растворителем является вода.

Термин «лечение» или «лечить» в данном описании относится к реверсии, облегчению, ингибированию развития или профилактике расстройства или состояния, к которому применяется этот термин, или одного или более симптомов такого расстройства или состояния. Термин «лечение» или «лечить» в данном описании включает не только сокращение выросшей опухолевой ткани, но также облегчение симптомов, улучшение качества жизни и профилактику (радиотерапия, послеоперационное предотвращение повторных проявлений, адъювантная химиотерапия и подобные).

Другие характеристики и преимущества данного изобретения могут быть очевидны из представленного ниже подробного описания и формулы изобретения. Хотя описаны конкретные варианты данного изобретения, различные другие известные или обычные изменения и модификации в этой области попадают в объем данного изобретения и включены в формулу изобретения. Данное изобретение также включает эквиваленты, изменения, применение или варианты, которые очевидны из сути данного изобретения.

Соединение в соответствии с данным изобретением вводят в достаточном количестве для снижения метастазов рака, сокращения рака и/или улучшения эффективности терапии рака. Такое терапевтически эффективное количество варьирует в соответствии с конкретным лечимым состоянием, состоянием пациента, способом введения, композиции, полем решения и других факторов. В свете данного описания, в зависимости от факторов, известных специалисту в данной области техники, количество определяется обычным методом оптимизации.

Фармацевтическая композиция может содержать соединение общей формулы (I), (II), (III) или (IV) или его фармацевтически приемлемую соль. Такие лекарственные средства смешивают с фармацевтически приемлемой транспортной средой или носителем.

В данном описании выражение «фармацевтически приемлемая транспортная среда» включает растворители, дисперсионную среду, покрытия, антибактериальные и противогрибковые агенты, изотонические агенты и агенты, замедляющие абсорбцию, и подобные, совместимые с фармацевтическим введением. Указанная выше среда также может содержать другие активные или неактивные ингредиенты и является направленной на раковые ткани в зависимости от композиции.

Терапевтическая эффективность соединений в соответствии с данным изобретением может быть определена с учетом данного описания стандартными терапевтическими методами в клеточных культурах или на экспериментальных животных, например, для определения ED₅₀ (дозы, терапевтически эффективной у 50% популяции).

Данные, полученные при анализе культуры клеток и исследованиях на животных, могут применяться для расчета интервала дозирования для человека. Дозы могут варьировать в зависимости от композиции и способа введения. Для любого антагониста рецептора ЕР4, применяемого в способе в соответствии с данным изобретением, терапевтически эффективная доза может быть определена изначально из анализа культуры клеток. Доза может быть сформулирована в животных моделях для достижения желаемой циркулирующей концентрации в плазме на основе IC₅₀, определенного в клеточной культуре. Такая информация может применяться для более точного определения полезной дозы у человека. Уровни в плазме могут быть измерены, например, высокоэффективной жидкостной хроматографией или масс-спектрометрией.

Специалисту в данной области техники хорошо известно, что определенные факторы могут влиять на дозу и время, требуемое для эффективного лечения млекопитающего, где факторы включают, но не ограничены ими, тяжесть заболевания или расстройства, предыдущего лечения, общего состояния здоровья и/или возраста млекопитающего и другие присутствующие заболевания. Далее, лечение млекопитающего терапевтически эффективным количеством соединения в соответствии с данным изобретением может включать, но не ограничено ими, отдельное лечение, лечение через день и несколько типов лечения.

Точное количество соединений, вводимых человеку, остается в компетенции наблюдающего врача. Однако применяемая доза зависит от множества факторов, включая возраст и пол пациента, точное лечимое состояние и его тяжесть, и способ введения.

Соединения обычно вводят в виде фармацевтических композиций. Такие композиции могут быть представлены для применения обычным способом в смеси с одним или более фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов. Предпочтительно, фармацевтические композиции применяют для лечения рака. Фармацевтические композиции для лечения рака, содержащие соединения в соответствии с данным изобретением, также являются изобретением.

Хотя возможно вводить соединения в виде чистого химического вещества, предпочтительно они представлены в виде фармацевтических композиций. Композиции содержат соединения вместе с одним или более приемлемыми носителями или разбавителями и, необязательно, другими терапевтическими ингредиентами. Носитель должен быть «приемлемым» в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и безопасности для пациента.

Фармацевтическую композицию составляют так, чтобы она соответствовала требованиям желаемого способа введения. Способом введения является, например, парентеральное (т.е. внутривенное, внутрикожное, подкожное), пероральное (т.е. проглатывание или вдыхание), чрескожное (местное), через слизистую, ректальное и местное (включая чрескожное, буккальное и подъязычное) введение. Раствор или суспензия могут быть получены способом, описанным в Remington's Pharmacentical Sciences, (18^th ed., Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, (1990)).

Наиболее подходящий способ может быть определен в зависимости от, например, состояния и расстройства пациента. Композиции удобно могут быть представлены в виде стандартных лекарственных форм и могут быть получены любым из способов, хорошо известных в фармацевтике. Все способы включают стадию объединения соединения («активного ингредиента») с носителем, который состоит из одного или более вспомогательных ингредиентов. В общем, композиции получают однородным и гомогенным объединением активного ингредиента с жидкими носителями, или тонкоизмельченными твердыми носителями, или обоими, с последующим, при необходимости, формованием продукта в желаемую композицию.

Композиции в соответствии с данным изобретением, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде отдельных единиц, таких как капсулы, облатки или таблетки (например, жевательные таблетки, в частности, для введения детям), каждая из которых содержит предопределенное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной жидкости или неводной жидкости; или в виде жидкой эмульсии масло-в-воде или жидкой эмульсии вода-в-масле. Активный ингредиент также может быть представлен в виде болюсов, электуариев или пасты.

Таблетка может быть получена прессованием или формованием, необязательно с одним или более вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены прессованием в подходящей машине активного ингредиента со свободнотекучей формой, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанные со связующим агентом, лубрикантом, инертным разбавителем, смазывающим агентом, поверхностно-активным агентом или диспергирующим агентом. Формованные таблетки могут быть получены формованием в подходящей машине смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. Таблетки необязательно могут иметь покрытие или насечки так, чтобы обеспечивать замедленное или контролируемое выделение активного ингредиента из них.

Композиции для парентерального введения включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостаты и растворенные вещества, которые сохраняют композицию изотоничной к крови предполагаемого пациента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и загущающие агенты. Композиции могут быть представлены в виде единичных доз и контейнеров с множественными дозами, например, в виде герметично закрытых ампул и флаконов, и могут храниться в высушенном при замораживании (лиофилизированном) состоянии, которое требует только добавления стерильного жидкого носителя, например, воды для инъекций, непосредственно перед применением. Приготовленные для немедленного приема растворы и суспензии могут быть получены из стерильных порошков, гранул и таблеток описанного выше вида.

Композиции для ректального введения могут быть представлены в виде суппозиториев с обычными носителями, таким как масло какао, твердый жир или полиэтиленгликоль.

Композиции для местного введения в рот, например, буккально или подъязычно, включают пастилки, содержащие активный ингредиент в основании из вкусовой добавки, таком как сахароза и аравийская камедь или трагакант, и пастилки, содержащие активный ингредиент в основании, таком как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь.

Соединения в соответствии с данным изобретением или их фармацевтически приемлемые соли также могут быть составлены как препараты депо. Такие долгодействующие композиции могут вводиться имплантацией (например, подкожно или внутримышечно) или внутримышечной инъекцией. Таким образом, например, соединения в соответствии с данным изобретением могут быть составлены с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии в приемлемом масле) или ионообменными смолами, или в виде умеренно растворимых производных, например в виде умеренно растворимой соли.

Кроме указанных выше ингредиентов, композиции могут содержать другие агенты, обычные в данной области техники для данного типа композиции, например такие, которые подходят для перорального введения, такие как вкусовые добавки.

Также предпочтительно применять соединение в соответствии с данным изобретением или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с, по крайней мере, одним членом, выбранным из стероидного или нестероидного антиандрогенного агента или антиэстрогенного агента, химиотерапевтического агента, GnRH антагонистического пептида, ингибитора альфа-редуктазы, ингибитора альфа-рецептора, ингибитора ароматазы, ингибитора 17бета-гидроксистероидной дегидрогеназы, ингибитора продукции адреналового андрогена, ингибитора киназы, лекарственного средства для гормональной терапии и лекарственного средства, ингибирующего фактор роста клеток или его рецептор, среди прочих.

Указанный выше «химиотерапевтический агент» включает ифосфамид, адриамицин, пепломицин, цисплатин, циклофосфамид, 5-FU, UFT, метотрексат, митомицин С, митоксантрон и т.д.

«GnRH антагонистический пептид», указанный выше, включает непероральные GnRH антагонистические пептиды, такие как цетрореликс, ганиреликс, абареликс и т.д.

«Ингибитор образования адреналового андрогена», указанный выше, включает ингибиторы лиазы (С17,20-лиазы) и т.д.

«Ингибитор киназы», указанный здесь, включает ингибитор тирозинкиназы и.т.д.

«Лекарственное средство для гормональной терапии» включает антиэстрогены, прогестероны (например, МРА и т.д.), андрогены, эстрогены и антиандрогены, среди прочих.

«Фактор роста клетки» может быть любым веществом, которое способствует пролиферации клеток, и обычно включает пептиды с молекулярной массой не более 20000, которые оказывают действие при низких концентрациях через связывание с рецепторами. Более конкретно могут быть указаны (1) EGF (фактор роста эпидермиса) или вещества, которые обладают практически таким же действием (например, EGF, герегулин (лиганд HER2) и т.д.), (2) инсулин или вещества, которые обладают практически таким же действием (например, инсулин, IGF (инсулиноподобный фактор роста)-1, IGF-2 и т.д.), (3) FGF (фактор роста фибробластов) или вещества, которые обладают практически таким же действием (aFGF, bFGF, KGF (фактор роста кератиноцита), HGF (фактор роста гепатоцита), FGF-10 и т.д.), и (4) другие факторы роста (например, CSF (колониестимулирующий фактор), EPO (эритропоэтин), ИЛ-2 (интерлейкин-2), NGF (фактор роста нервов), PDGF (тромбоцитарный фактор роста) и TGF бета (трансформирующий фактор роста бета), и т.д.), среди прочих.

«Рецептором фактора роста клеток» может быть любой рецептор, способный связываться с указанным фактором роста клеток, включая рецептор EGF, рецептор герегулина (HER2), рецептор-1 инсулина, рецептор-2 инсулина, рецептор IGF, рецептор-1 FGF, рецептор-2 FGF и т.д.

Лекарственные средства, ингибирующие фактор роста клеток, указанные выше, включают Герцептин (антитело рецептора анти-HER2), среди прочих.

Лекарственное средство, ингибирующее фактор роста клеток или его рецептор, указанное выше, включает Гербимицин, PD 153035 (например, Science, 265 (5175), p.1093, (1994)) и т.д.

Другой класс лекарств, ингибирующих фактор роста клеток или его рецептор, включает ингибиторы HER2. Ингибитором HER2 может быть любое вещество, которое ингибирует активность HER2 (например, активность киназы), которое включает антитело, соединение с низкой молекулярной массой (синтетический или натуральный продукт), антисмысловое соединение, лиганд HER2, герегулин и любое из них, частично модифицированное или мутированное в структуре. Более того, им может быть вещество, которое ингибирует активность HER2 через ингибирование рецептора HER2 (например, антитело рецептора анти-HER2).

Для рака простаты применяют соединение в соответствии с данным изобретением в комбинации с супер-агонистом GnRH, антиандрогеном, антиэстрогеном, химиотерапевтическим агентом (например, ифосфамидом, UFT, адриамицином, пепломицином, цисплатином и т.д.), антагонистическим пептидом GnRH, ингибитором ароматазы, ингибитором 17-бета-гидроксистероидной дегидрогеназы, ингибитором продукции адреналового андрогена, ингибитором киназы, лекарственным средством для гормональной терапии, таким как эстрогены (например, DSB, EMP и т.д.), антиандрогены (например, СМА и т.д.), лекарственным средством, ингибирующим фактор роста клетки или его рецептор, или подобными.

Для рака молочной железы применяют соединение в соответствии с данным изобретением в комбинации с супер-агонистом GnRH, антиэстрогеном, химиотерапевтическим агентом (например, циклофосфамидом, 5-FU, UFT, метотрексатом, адриамицином, митомицином С, митоксантроном и т.д.), антагонистическим пептидом GnRH, ингибитором ароматазы, ингибитором продукции адреналового андрогена, ингибитором киназы, лекарственным средством для гормональной терапии, таким как антиэстрогены (например, тамоксифен и т.д.), прогестероны (например, МРА и т.д.), андрогены, эстрогены и т.д., лекарственным средством, ингибирующим фактор роста клетки или его рецептор, или подобными.

Для гастроэнтерологического рака применяют соединение в соответствии с данным изобретением в комбинации с химиотерапевтическим агентом (например, циклофосфамидом, 5-FU, UFT, метотрексатом, левофолинатом, гемцитабином, адриамицином, митомицином С, митоксантроном и т.д.), ингибитором микротрубочек (например, винкристином, паклитакселем и т.д.), лекарственным средством, содержащим платину, например цисплатином и т.д., ингибитором топоизомеразы (например, иринотеканом, этопозидом и т.д.), ингибитором СОХ-2, ингибитором киназы, лекарственным средством, ингибирующим фактор роста клетки или его рецептор, или подобными.

Для рака легких применяют соединение в соответствии с данным изобретением в комбинации с химиотерапевтическим агентом (например, циклофосфамидом, 5-FU, UFT, метотрексатом, адриамицином, митомицином С, митоксантроном и т.д.), ингибитором микротрубочек (например, винкристином, паклитакселем и т.д.), лекарственным средством, содержащим платину, например, цисплатином и т.д., ингибитором топоизомеразы (например, иринотеканом, этопозидом и т.д.), ингибитором киназы, лекарственным средством, ингибирующим фактор роста клетки или его рецептор, или подобными.

Вторые активные агенты являются маленькими молекулами и могут также применяться для облегчения побочных эффектов, связанных с введением соединений в соответствии с данным изобретением. Однако, как и некоторые большие молекулы, они, предположительно, способны давать синергетический эффект при введении (например, до, после или одновременно) с соединением в соответствии с данным изобретением. Примеры маленьких молекул вторых активных агентов включают, но не ограничены ими, противораковые агенты, антибиотики, иммунодепрессанты и стероиды.

Примеры противораковых агентов включают, но не ограничены ими, алкилирующие агенты, анти-неопластические агенты, антиметаболиты (например, аналоги фолата, аналоги пурина, аналоги аденозина, аналоги пиримидина и замещенные мочевины), координационные комплексы платины, ингибиторы топоизомеразы II и радиацию.

Конкретные противораковые агенты включают, но не ограничены ими: ацивицин; акларубицин; гидрохлорид акодазола; акронин; адозелезин; альдеслейкин; альтретамин; амбомицин; ацетат аметантрона; амсакрин; анастрозол; антрамицин; аспарагиназу; асперлин; азацитидин; азетепа; азотомицин; батимастат; бензодепа; бикалутамид; гидрохлорид бисантрена; димезилат биснафида; бизелезин; сульфат блеомицина; бреквинар натрий; бропиримин; бусульфан; кактиномицин; калустерон; капецитабин; карацемид; карбетимер; карбоплатин; кармустин; гидрохлорид карубицина; карзелезин; цедефингол; целекоксиб (ингибитор СОХ-2); хлорамбуцил; циролемицин; цисплатин; кладрибин; мезилат криснатола; циклофосфамид; цитарабин; дакарбазин; дактиномицин; гидрохлорид даунорубицина; децитабин; дексормаплатин; дезагуанин; мезилат дезагуанина; диазиквон; доцетаксел; доксорубицин; гидрохлорид доксорубицина; дролоксифен; цитрат дролоксифена; пропионат дромостанолона; дуазомицин; эдатрексат; гидрохлорид эфлорнитина; элсамитруцин; энлоплатин; энпромат; эпипропидин; гидрохлорид эпирубицина; эрбулозол; эрлотиниб; гидрохлорид эзорубицина; эстрамустин; натрий фосфат эстрамустина; этанидазол; этопозид; фосфат этопозида; этоприн; гидрохлорид фадрозола; фазарабин; фенретинид; флоксуридин; фосфат флударабина; фторурацил; флуроцитабин; фосквидон; фостриецин натрий; гефитиниб; гемцитабин; гидрохлорид гемцитабина; гидроксимочевина; гидрохлорид идарубицина; ифосфамид; илмофозин; ипроплатин; иринотекан; гидрохлорид иринотекана; ацетат ланреотида; летрозол; ацетат лейпролида; гидрохлорид лиарозола; лометрексол натрий; ломустин; гидрохлорид лозоксантрона; мазопрокол; майтанзин; гидрохлорид мехлоретамина; ацетат мегестрола; ацетат меленгестрола; мелфалан; меногарил; меркаптопурин; метотрексат; метотрексат натрий; метоприн; метуредепа; митиндомид; митокарцин; митокромин; митогиллин; митомальцин; митомицин; митоспер; митотан; гидрохлорид митоксантрона; микофенольную кислоту; нокодазол; ногаламицин; ормаплатин; оксисуран; паклитаксел; пегаспаргаза; пелиомицин; пеметрексед; пентамустин; сульфат пепломицина; перфосфамид; пибоброман; пипосульфан; гидрохлорид пироксантрона; пликамицин; пломестан; порфимер натрий; порфиромицин; преднимустин; гидрохлорид прокарбазина; пуромицин; гидрохлорид пуромицина; пиразофурин; рибоприн; сафингол; гидрохлорид сафингола; семустин; симтразен; спарфосат натрий; спарсомицин; гидрохлорид спирогермания; спиромустин; спироплатин; стрептонигрин; стрептозоцин; сулофенур; тализомицин; текогалан натрий; таксотере; тегафур; гидрохлорид телоксантрона; темопорфин; тенипозид; тероксирон; тестолактон; тиамиприн; тиогуанидин; тиогуанин; тиотепа; тиазофурин; тирапазамин; цитрат торемифена; ацетат трестолона; фосфат трицирибина; триметрексат; глюкунурат триметрексата; трипторелин; гидрохлорид тубулозола; урамустин; уредепа; вапреотид; вертепорфин; сульфат винбластина; сульфат винкристина; виндезин; сульфат виндезина; сульфат винепидина; сульфат винглицината; сульфат винлеурозина; тартрат винорелбина; сульфат винрозидина; сульфат винзолидина; ворозол; зениплатин; зиностатин; и гидрохлорид зорубицина.

Другие противораковые лекарственные средства включают, но не ограничены ими, 2-эпи-1,25 дигидроксивитамин D3; 5-этинилурацил; абиратерон; акларубицин; ацилфульвен; адеципенол; адозелезин; альдеслейкин; антагонисты ALL-TK; альтретамин; амбамустин; амидокс; амифостин; аминолевулиновая кислота; амрубицин; амсакрин; анагрелид; анастрозол; андрографолид; ингибиторы ангиогенеза; антагонист D; антагонист G; антареликс; антидорсализирующий морфогенетический протеин-1; антиандроген, карцинома простаты; антиэстроген; антинеопластон; антисмысловые олигонуклеотиды; глицинат афидиколина; модуляторы гена апоптоза; регуляторы апоптоза; апуриновая кислота; ara-CDP-DL-PTBA; аргинин деаминазу; азулакрин; атаместан; атримустин; аксинастатин 1; аксинастатин 2; аксинастатин 3; азазетрон; азатоксин; азатирозин; производные баккатина III; баланол; батимастат; антагонисты BCR/ABL; бензохлорины; бензоилстауроспорин; производные бета-лактама; бета-алетин; бетакламицин В; бетулиновую кислоту; ингибитор bFGF; бикалутамид; бисантрен; бисазиридинилспермин; биснафид; бистратен А; бизелезин; брефлат; бропиримин; будотитан; сульфоксимин бутионина; кальципотриол; кальфостин С; производные камптотецина; капецитабин; карбоксамид-амино-триазол; карбоксиамидотриазол; CaRest M3; CARN 700; ингибитор, производный из хряща; карзелезин; ингибиторы казеинкиназы (ICOS); кастаноспермин; цекропин В; цетрореликс; хлорины; сульфонамид хлорохиноксалина; цикапрост; цис-порфирин; кладрибин; аналоги кломифена; клотримазол; коллисмицин А; коллисмицин В; комбретастатин А4; аналог комбретастатина; конагенин; крамбесцидин 816; криснатол; криптофицин 8; производные криптофицина А; курацин А; циклопентантрахиноны; циклоплатам; ципемицин; окфосфат цитарабина; цитолитический фактор; цитостатин; дакликсимаб; децитабин; дегидродидемнин В; дезлорелин; дексаметазон; дексифосфамид; дексразоксан; дексверапамил; диазиквон; дидемнин В; дидокс; диэтилнорспермин; дигидро-5-азацитидин; дигидротаксол, 9-; диоксамицин; дифенил спиромустин; доцетаксел; докозанол; долазетрон; доксифлуридин; доксорубицин; дролоксифен; дронабинол; дуокармицин SA; эбселен; экомустин; эделфозин; эдреколомаб; эфлорнитин; элемен; эмитефур; эпирубицин; эпристерид; аналог эстрамустина; агонисты эстрогена; антагонисты эстрогена; этанидазол; фосфат этопозида; эксеместан; фадрозол; фазарабин; фенретинид; филграстим; финастерид; флавопиридол; флезеластин; флуастерон; флударабин; гидрохлрид флуородаунорубицина; форфенимекс; форместан; фостриецин; фотемустин; гадолиния тексафирин; нитрат галлия; галоцитабин; ганиреликс; ингибиторы желатиназы; гемцитабин; ингибиторы глутатиона; гепсульфам; герегулин; бисацетамид гексаметилена; гиперицин; ибандроновая кислота; идарубицин; идоксифен; идрамантон; илмофозин; иломастат; иматиниб (например, Gleevec®); имиквимод; иммуностимулирующие пептиды; ингибитор рецептора инсулиноподобного фактора роста-1; агонисты интерферона; интерфероны; интерлейкины; иобенгуан; йододоксорубицин; 4-ипомеанол; ироплакт; ирсогладин; изобенгазол; изогомогаликондрин В; итазетрон; джасплакинолид; кагалалид F; триацетат ламелларина-N; лантреотид; лейнамицин; ленограстим; сульфат лентинана; лептолстатин; летрозол; фактор, ингибирующий лейкемию; альфа-интерферон лейкоцита; лейпролид+эстроген+прогестерон; лейпрорелин; левамизол; лиарозол; аналог линейного полиамина; липофильный дисахаридный пептид; липофильные соединения платины; лиссоклинамид 7; лобаплатин; ломбрицин; лометрексол; лонидамин; лозоксантрон; локсорибин; луртотекан; лютеций тексафирин; лизофиллин; литические пептиды; майтанзин; манностатин А; маримастат; мазопрокол; маспин; ингибиторы матрилизина; ингибиторы матрицы металлопротеиназы; меногарил; мербарон; метерелин; метиониназа; метоклопрамид; ингибитор MIF; мифепристон; милтефозин; миримостим; митогуазон; митолактол; аналоги митомицина; митонафид; митотоксиновый фактор роста фибробласта-сапорин; митоксантрон; мофаротен; молграмостим; Эрбитукс; человеческий хорионический гонадотропин; монофосфориловый липид А+стенка клетки микобактерии sk; мопидамол; горчичный противораковый агент; микапероксид В; экстракт стенки клетки микобактерии; мириапорон; N-ацетилдиналин; N-замещенные бензамиды; нафарелин; нагрестип; налоксон+пентазоцин; напавин; нафтерпин; нартограстим; недаплатин; неморубицин; неридроновую кислоту; нилутамид; низамицин; модуляторы оксида азота; нитроксидный антиоксидант; нитруллин; облимерсен (Genasense®); О⁶-бензилгуанин; октреотид; окиценон; олигонуклеотиды; онапристон; ондансетрон; орацин; стимулятор орального цитокина; ормаплатин; озатерон; оксалиплатин; оксауномицин; паклитаксел; аналоги паклитаксела; производные паклитаксела; палауамин; пальмитоилризоксин; памидроновую кислоту; панакситриол; паномифен; парабактин; пазеллиптин; пегаспаргазу; пелдезин; пентозан полисульфат натрия; пентостатин; пентрозол; перфлуброн; перфосфамид; периллиловый спирт; феназиномицин; фенилацетат; ингибиторы фосфатазы; пицибанил; гидрохлорид пилокарпина; пирарубицин; пиритрексим; плацетин А; плацетин В; ингибитор активатора плазминогена; комплекс платины; соединения платины; комплекс платина-триамин; порфимер натрия; порфиромицин; преднизон; пропил бис-акридон; простагландин J2; ингибиторы протеасомы; иммуномодулятор на основе протеина А; ингибитор протеинкиназы С; ингибиторы протеинкиназы С, микроводоросли; ингибиторы протеинтирозинфосфатазы; ингибиторы фосфорилазы нуклеозида пурина; пурпурины; пиразолоакридин; конъюгат пиридоксилированного гемоглобина и полиоксиэтилена; антагонисты raf; ралтитрексед; рамозетрон; ингибиторы ras фарнезилпротеинтрансферазы; ингибиторы ras; ингибитор ras-GAP; деметилированный ретеллиптин; этидронат рения Re 186; ризоксин; рибозимы; RII ретинамид; рохитукин; ромуртид; роквинимекс; рубигинон В1; рибоксил; сафингол; саинтопин; SarCNU; саркофитол А; сарграмостим; миметики Sdi 1; семустин; производный от стареющих клеток ингибитор 1; смысловые олигонуклеотиды; ингибиторы трансдукции сигнала; сизофиран; собузоксан; борокаптат натрия; фенилацетат натрия; солверол; соматомедин связывающий белок; сонермин; спарфозовая кислота; спирамицин D; спиромустин; спленопентин; спонгистатин 1; скваламин; стипиамид; ингибиторы стромелизина; сульфинозин; антагонист суперактивного вазоактивного кишечного пептида; сурадиста; сурамин; свайнсонин; таллимустин; метийодид тамоксифена; тауромустин; тазаротен; текогалан натрия; тегафур; теллурапирилий; ингибиторы теломеразы; томепорфин; тенипозид; тетрахлородекаоксид; тетразомин; талибластин; тиокоралин; тромбопоэтин; миметик тромбопоэтина; тималфазин; агонист рецептора тимопоэтина; тимотринан; тироидный стимулирующий гормон; этиопурпурин этила олова; тирапазамин; бихлорид титаноцена; топсентин; торемифен; ингибиторы трансляции; третиноин; триацетилуридин; трицирибин; триметрексат; трипторелин; тропизетрон; туростерид; ингибиторы тирозинкиназы; тирфостины; ингибиторы UBC; убенимекс; производный от урогенитального синуса фактор ингибирования роста; антагонисты рецептора урокиназы; вапреотид; вариолин В; веларезол; верамин; вердины; вертепорфин; винорелбин; винксалтин; витаксин; ворозол; занотерон; зениплатин; зиласкорб; и стималамер зиностатина.

Конкретные вторые активные агенты включают, но не ограничены ими, ритуксимаб, облимерсен (Genasense®), ремикад, доцетаксел, целекоксиб, мелфалан, дексаметазон (Decadron®), стероиды, гемцитабин, цисплатин, цисплатин, темозоломид, этопозид, циклофосфамид, темодар, карбоплатин, прокарбазин, глиадель, тамоксифен, топотекан, метотрексат, Arisa®, таксол, таксотер, фторурацил, лейковорин, иринотекан, кселода, СРТ-11, интерферон альфа, пегилированный интерферон альфа (например, PEGINTRON-A), капецитабин, цисплатин, тиотепа, флударабин, карбоплатин, липосомальный даунорубицин, цитарабин, доксетаксол, паклитаксел, винбластин, ИЛ-2, GM-CSF, дакарбазин, винорелбин, золедроновую кислоту, пальмитронат, биаксин, бусульфан, преднизон, бисфосфонат, триоксид мышьяка, винкристин, доксорубицин (Doxil®), паклитаксел, ганцикловир, адриамицин, фосфат натрия эстрамустина (Emcyt®), сулиндак и этопозид.

В определенных вариантах вторым активным агентом является этопозид, дауномицин, актиномицин D, митомицин С, цисплатин, карбоплатин, пеметрексед, метотрексат, Ara-C, 5-FU, вортманнин, гемцитабин, гелданамицин или комбинация одного или более их них.

В определенных вариантах вторым активным агентом является агент заместительной терапии. Примером агента заместительной терапии является противорвотное средство. Конкретные противорвотные средства включают, но не ограничены ими, фенотиазины, бутирофеноны, бензодиазапины, кортикостероиды, антагонисты серотонина, каннабиноиды и антагонисты рецептора NK₁. Примеры фенотиазиновых противорвотных средств включают, но не ограничены ими, прохлорперазин и триметобензамид. Примеры бутирофеноновых противорвотных средств включают, но не ограничены ими, галоперидол. Примеры бензодиазапиновых противорвотных средств включают, но не ограничены ими, лоразепам. Примеры кортикостероидных противорвотных средств включают, но не ограничены ими, дексаметазон. Примеры серотониновых противорвотных средств включают, но не ограничены ими, онданзетрон, гранизетрон и долазетрон. Примеры каннабиноидных противорвотных средств включают, но не ограничены ими, дронабинол. Примеры антагонистов рецептора NK₁ включают, но не ограничены ими, апрепитант. Дозы и режимы дозирования противорвотных агентов должны зависеть от конкретного лечимого показания, возраста и состояния пациента, и тяжести побочных эффектов, и могут быть скорректированы специалистом в данной области техники. Примеры доз и режимов дозирования могут быть найдены, например, в The Physician's Desk Reference.

Данное изобретение также включает комбинацию отдельных фармацевтических композиций в наборе. Набор содержит две или более отдельных фармацевтических композиций: соединение в соответствии с данным изобретением; и второй активный агент, описанный здесь. Набор обычно содержит контейнер, включающий отдельные композиции, такие как разделенная бутылка или разделенный пакет из фольги, однако отдельные композиции также могут содержаться в одном, неразделенном контейнере. Набор является особенно предпочтительным, если отдельные компоненты предпочтительно вводить в разных дозированных формах (например, пероральной и парентеральной), или вводить с различным интервалом дозирования, или если титрование отдельных компонентов композиции желательно с точки зрения лечащего врача.

Примером такого набора является так называемая блистерная упаковка. Блистерные упаковки хорошо известны в области упаковки и широко применяются для упаковки фармацевтических стандартных дозированных форм (таблетки, капсулы и подобные). Блистерные упаковки обычно состоят из листа относительно жесткого материала, покрытого фольгой из предпочтительно прозрачного пластика. Во время процесса упаковки в пластиковой фольге делают углубления. Углубления имеют размер и форму таблеток или капсул, которые предназначены для упаковки. Затем таблетки или капсулы помещают в углубления, и лист относительно жесткого материала плотно присоединяют к пластиковой фольге к лицевой поверхности фольги, которая расположена в направлении, обратном направлению, в котором сделаны углубления. В результате таблетки или капсулы запечатаны в углублениях между пластиковой фольгой и листом. Предпочтительно, прочность листа такова, что таблетки или капсулы могут быть вынуты из блистера при ручном надавливании на углубление, при котором на месте углубления на фольге образуется отверстие. Затем таблетка или капсула может быть вынута через указанное отверстие.

Типовые методы комбинированной терапии

В определенных вариантах способы, представленные здесь, включают введение соединений в соответствии с данным изобретением в комбинации с одним или более вторыми активными агентами и/или в комбинации с радиационной терапией или хирургией. Введение соединений в соответствии с данным изобретением и вторых активных агентов пациенту может проводиться одновременно или последовательно, одинаковым или разными путями введения. Приемлемость конкретного пути введения, применяемого для конкретного активного агента, зависит от самого активного агента (например, может ли он вводиться перорально, не разрушаясь до попадания в кровоток) и лечимого заболевания. Рекомендованные пути введения для вторых активных агентов известны специалисту в данной области техники. См., например, Physicians' Desk Reference.

В одном варианте второй активный агент вводят внутривенно или подкожно один или два раза в сутки, в количестве от около 1 до около 1000 мг, от около 5 до около 500 мг, от около 10 до около 375 мг или от около 50 до около 200 мг. В одном варианте вторым активным агентом является ритуксимаб, облимерсен (Genasense®), GM-CSF, G-CSF, EPO, таксотер, иринотекан, дакарбазин, трансретиноевая кислота, топотекан, пентоксифиллин, ципрофлоксацин, дексаметазон, винкристин, доксорубицин, ингибитор СОХ-2, ИЛ2, ИЛ8, ИЛ18, IFN, Ara-C, винорелбин или их сочетание. В определенных вариантах вторым активным агентом является этопозид, дауномицин, актиномицин D, митомицин С, цисплатин, карбоплатин, пеметрексед, метотрексат, Ara-C, 5-FU, вортманнин, гелданамицин, гемцитабин или их комбинация.

В другом варианте представлены способы лечения, профилактики и/или управления гематологическими злокачественными образованиями, которые включают введение соединений в соответствии с данным изобретением в комбинации с (например, до, во время или после) обычной терапией, включающей, но не ограниченной ими, хирургию, иммунотерапию, биологическую терапию, радиационную терапию и другие не лекарственные терапии, применяемые в настоящее время для лечения, профилактики или управления раком. Не будучи ограниченными теорией, авторы полагают, что соединения в соответствии с данным изобретением могут обеспечивать аддитивный или синергетический эффект при введении одновременно с такой обычной терапией.

В определенных вариантах второй активный агент вводят совместно с соединениями в соответствии с данным изобретением, или вводят с задержкой приблизительно от 1 до 50 часов. В определенных вариантах соединения в соответствии с данным изобретением вводят первыми, затем вводят второй активный агент с задержкой приблизительно от 1 до 50 часов. В других вариантах второй активный агент вводят первым, затем вводят соединения в соответствии с данным изобретением с задержкой приблизительно от 1 до 50 часов. В некоторых вариантах задержка составляет предпочтительно 24 часа.

В одном варианте соединения в соответствии с данным изобретением могут вводиться в суточном количестве от около 1 до около 5000 мг отдельно или в комбинации со вторым активным агентом, описанным здесь, до, во время или после применения обычной терапии.

В другом варианте способы, представленные здесь, включают: а) введение пациенту, нуждающемуся в таком введении, суточной дозы от около 1 мг до 5000 мг соединений в соответствии с данным изобретением, и b) введение терапевтически эффективного количества второго активного агента, такого как агент заместительной терапии.

В одном варианте вторым агентом является алкилирующий агент. В другом варианте алкилирующим агентом является алкилсульфонат, и лечимым раком является лейкемия или лимфома. В другом варианте алкилсульфонатом является бусульфан. В другом варианте алкилсульфонатом является бусульфан, и терапевтически эффективным количеством обычно является суточная доза, по крайней мере, 1 мг. В другом варианте алкилсульфонатом является бусульфан, и терапевтически эффективным количеством обычно является суточная пероральная доза от около 2 мг до 8 мг. В другом варианте алкилсульфонатом является бусульфан, и терапевтически эффективным количеством обычно является суточная пероральная доза от около 1 мг до 3 мг.

В другом варианте алкилирующим агентом является азотистый иприт, и лечимым раком является рак мочевого пузыря, рак молочной железы, болезнь Ходжкина, лейкемия, рак легких, меланома, рак яичников или рак яичек. В другом варианте азотистым ипритом является хлорамбуцил. В другом варианте азотистым ипритом является хлорамбуцил, и терапевтически эффективное количество составляет, по крайней мере, 0,1 мг/кг. В другом варианте азотистым ипритом является хлорамбуцил, и терапевтически эффективным количеством является суточная пероральная доза от около 0,1 мг/кг и около 0,2 мг/кг в течение от трех до шести недель. В другом варианте азотистым ипритом является хлорамбуцил, и терапевтически эффективным количеством является доза 0,4 мг/кг от трех до четырех недель. В другом варианте азотистым ипритом является циклофосфамид. В другом варианте азотистым ипритом является циклофосфамид, и терапевтически эффективным количеством обычно является внутривенная доза, по крайней мере, 10 мг/кг. В другом вариант, азотистым ипритом является циклофосфамид, и терапевтически эффективным количеством обычно является внутривенная доза от около 10 мг/кг до около 15 мг/кг каждые 7-10 дней. В другом варианте азотистым ипритом является циклофосфамид, и терапевтически эффективным количеством является суточная пероральная доза от около 1 мг/кг и около 5 мг/кг. В другом варианте азотистым ипритом является мелфалан. В другом варианте азотистым ипритом является мелфалан, и терапевтически эффективным количеством является суточная пероральная доза, по крайней мере, 2 мг. В другом варианте азотистым ипритом является мелфалан, и терапевтически эффективным количеством является суточная пероральная доза 6 мг в течение двух-трех недель, без мелфалана в течение четырех недель, и затем суточная пероральная доза от около 2 мг до около 4 мг. В другом варианте азотистым ипритом является мелфалан, и терапевтически эффективным количеством является суточная пероральная доза 10 мг/м² (площадь поверхности тела) в течение четырех дней каждые четыре-шесть недель.

В другом варианте алкилирующим агентом является нитрозомочевина, и лечимым раком является рак мозга, рак толстой и прямой кишок, болезнь Ходжкина, рак печени, рак легких, лимфома или меланома. В другом варианте нитрозомочевиной является кармустин. В другом варианте нитрозомочевиной является кармустин, и терапевтически эффективное количество составляет, по крайней мере, 150 мг/м². В другом варианте нитрозомочевиной является кармустин, и терапевтически эффективным количеством является внутривенная доза от около 150 мг/м² до 200 мг/м² каждые шесть-восемь недель.

В другом варианте алкилирующим агентом является триазен, и лечимым раком является болезнь Ходжкина, меланома, нейробластома или саркома мягких тканей. В другом варианте триазеном является дакарбазин. В другом варианте триазеном является дакарбазин, и терапевтически эффективным количеством является суточная внутривенная доза от около 2,0 мг/кг до около 4,5 мг/кг в течение десяти дней каждые четыре недели. В другом варианте триазеном является дакарбазин, и терапевтически эффективным количеством является суточная внутривенная доза 250 мг/м² в течение пяти дней каждые три недели. В другом варианте триазеном является дакарбазин, и терапевтически эффективным количеством является внутривенная доза 375 мг/м² каждые шестнадцать дней. В другом варианте триазеном является дакарбазин, и терапевтически эффективным количеством является внутривенная доза 150 мг/м² в течение пяти дней каждые четыре недели.

В другом варианте вторым агентом является анти-неопластический антибиотик, и лечимым раком является рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак шейки матки, рак головы и шеи, болезнь Ходжкина, лейкемия, миеломная болезнь, нейробластома, рак яичников, саркома, рак кожи, рак яичников или рак щитовидной железы. В другом варианте антибиотиком является блеомицин. В другом варианте антибиотиком является блеомицин, и терапевтически эффективное количество обычно составляет, по крайней мере, 10 единиц/м². В другом варианте антибиотиком является блеомицин, и терапевтически эффективным количеством обычно является внутривенная, подкожная или внутримышечная доза от около 10 единиц/м² до около 20 единиц/м² еженедельно или два раза в неделю. В другом варианте антибиотиком является дактиномицин. В другом варианте антибиотиком является дактиномицин, и терапевтически эффективное количество обычно составляет, по крайней мере, 0,01 мг/кг. В другом варианте антибиотиком является дактиномицин, и терапевтически эффективным количеством обычно является суточная внутривенная доза от около 0,010 мг/кг до около 0,015 мг/кг в течение пяти дней каждые три недели. В другом варианте антибиотиком является дактиномицин, и терапевтически эффективным количеством обычно является суточная внутривенная доза 2 мг/м² каждые три или четыре недели. В другом варианте антибиотиком является даунорубицин. В другом варианте антибиотиком является даунорубицин, и терапевтически эффективное количество обычно составляет, по крайней мере, 30 мг/м². В другом варианте антибиотиком является даунорубицин, и терапевтически эффективным количеством обычно является суточная внутривенная доза от около 30 мг/м² до около 45 мг/м² в течение трех дней. В другом варианте, антибиотиком является липосомальный препарат даунорубицина, и терапевтически эффективным количеством обычно является суточная внутривенная доза 40 мг/м² каждые две недели. В другом варианте антибиотиком является доксорубицин. В другом варианте антибиотиком является доксорубицин, и терапевтически эффективное количество обычно составляет, по крайней мере, 15 мг/м². В другом варианте антибиотиком является доксорубицин, и терапевтически эффективным количеством обычно является внутривенная доза от около 60 мг/м² до около 90 мг/м² каждые три недели. В другом варианте антибиотиком является доксорубицин, и терапевтически эффективным количеством обычно является еженедельная внутривенная доза от около 15 мг/м² до около 20 мг/м². В другом варианте антибиотиком является доксорубицин, и терапевтически эффективным количеством обычно является цикл, включающий еженедельную внутривенную дозу 30 мг/м² в течение двух недель, затем без доксорубицина в течение двух недель.

В другом варианте вторым агентом является антиметаболит. В другом варианте антиметаболитом является аналог фолата, и лечимым раком является рак молочной железы, рак головы и шеи, лейкемия, рак легких, неходжкинская лимфома или остеосаркома. В другом варианте аналогом фолата является метотрексат. В другом варианте аналогом фолата является метотрексат, и терапевтически эффективное количество обычно составляет, по крайней мере, 2,5 мг. В другом варианте аналогом фолата является метотрексат, и терапевтически эффективным количеством обычно является суточная пероральная доза от около 2,5 мг до около 5 мг. В другом варианте аналогом фолата является метотрексат, и терапевтически эффективным количеством обычно является двухнедельная доза от около 5 мг/м² до около 25 мг/м². В другом варианте аналогом фолата является метотрексат, и терапевтически эффективным количеством обычно является еженедельная внутривенная доза 50 мг/м² каждые две-три недели. В другом варианте аналогом фолата является пеметрексед. В другом варианте аналогом фолата является пеметрексед, и терапевтически эффективное количество обычно составляет, по крайней мере, 300 мг/м². В другом варианте аналогом фолата является пеметрексед, и терапевтически эффективным количеством обычно является внутривенная доза от около 300 мг/м² до около 600 мг/м² каждые две-три недели. В другом варианте аналогом фолата является пеметрексед, и терапевтически эффективным количеством обычно является внутривенная доза 500 мг/м² каждые три недели.

В другом варианте антиметаболитом является аналог пурина, и лечимым раком является рак прямой и ободочной кишки, лейкемия или миелома. В другом варианте аналогом пурина является меркаптопурин. В другом варианте аналогом пурина является меркаптопурин, и терапевтически эффективное количество обычно составляет, по крайней мере, 1,5 мг/кг. В другом варианте аналогом пурина является меркаптопурин, и терапевтически эффективным количеством обычно является суточная пероральная доза от около 1,5 мг/кг до около 5 мг/кг. В другом варианте аналогом пурина является тиогуанидин. В другом варианте аналогом пурина является тиогуанидин, и терапевтически эффективное количество обычно составляет, по крайней мере, 2 мг/кг. В другом варианте аналогом пурина является тиогуанидин, и терапевтически эффективным количеством обычно является суточная пероральная доза от около 2 мг/кг до около 3 мг/кг.

В другом варианте антиметаболитом является аналог аденозина, и лечимым раком является лейкемия или лимфома. В другом варианте аналогом аденозина является кладрибин. В другом варианте аналогом аденозина является кладрибин, и терапевтически эффективное количество обычно составляет, по крайней мере, 0,09 мг/кг. В другом варианте аналогом аденозина является кладрибин, и терапевтически эффективным количеством обычно является суточная внутривенная доза 0,09 мг/кг в течение семи дней. В другом варианте аналогом аденозина является кладрибин, и терапевтически эффективным количеством обычно является суточная внутривенная доза 4 мг/м² в течение семи дней. В другом варианте аналогом аденозина является пентостатин. В другом варианте аналогом аденозина является пентостатин, и терапевтически эффективное количество обычно составляет, по крайней мере, 4 мг/м². В другом варианте аналогом аденозина является пентостатин, и терапевтически эффективным количеством обычно является внутривенная доза 4 мг/м² через неделю. В другом варианте аналогом аденозина является пентостатин, и терапевтически эффективным количеством обычно является внутривенная доза 4 мг/м² каждые три недели.

В другом варианте антиметаболитом является аналог пиримидина, и лечимым раком является рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак прямой и ободочной кишки, рак пищевода, рак головы и шеи, лейкемия, рак печени, лимфома, рак яичников, рак поджелудочной железы, рак кожи или рак желудка. В другом варианте аналогом пиримидина является цитарабин. В другом варианте аналогом пиримидина является цитарабин, и терапевтически эффективное количество обычно составляет, по крайней мере, 100 мг/м². В другом варианте аналогом пиримидина является цитарабин, и терапевтически эффективным количеством обычно является суточная внутривенная доза 100 мг/м² в течение семи дней. В другом варианте аналогом пиримидина является капецитабин. В другом варианте аналогом пиримидина является капецитабин, и терапевтически эффективное количество обычно составляет суточную дозу, по крайней мере, 2000 мг/м². В другом варианте аналогом пиримидина является капецитабин, и терапевтически эффективным количеством обычно является вводимая два раза в сутки пероральная доза от около 1200 мг/м² до около 1300 мг/м² в течение 14 дней. В другом варианте аналогом пиримидина является капецитабин, и терапевтически эффективным количеством обычно является трехнедельный цикл, в котором вводимую два раза в сутки дозу около 1250 мг/м² дают в течение четырнадцати дней, затем одна неделя отдыха. В другом варианте аналогом пиримидина является фторурацил. В другом варианте аналогом пиримидина является фторурацил, и терапевтически эффективное количество обычно составляет, по крайней мере, 10 мг/кг. В другом варианте аналогом пиримидина является фторурацил, и терапевтически эффективным количеством обычно является суточная внутривенная доза от около 300 мг/м² до около 500 мг/м² в течение, по крайней мере, трех дней. В другом варианте аналогом пиримидина является фторурацил, и терапевтически эффективным количеством обычно является суточная внутривенная доза 12 мг/кг в течение от трех до пяти дней. В другом варианте аналогом пиримидина является фторурацил, и терапевтически эффективным количеством обычно является недельная внутривенная доза от около 10 мг/кг до около 15 мг/кг.

В другом варианте антиметаболитом является замещенная мочевина, и лечимым раком является рак головы и шеи, лейкемия, меланома или рак яичников. В другом варианте замещенной мочевиной является гидроксимочевина. В другом варианте замещенной мочевиной является гидроксимочевина, и терапевтически эффективное количество обычно составляет, по крайней мере, 20 мг/кг. В другом варианте замещенной мочевиной является гидроксимочевина, и терапевтически эффективным количеством обычно является пероральная доза 80 мг/кг каждые три дня. В другом варианте замещенной мочевиной является гидроксимочевина, и терапевтически эффективным количеством обычно является суточная пероральная доза от около 20 мг/кг до около 30 мг/кг.

В другом варианте вторым агентом является координационный комплекс платины, и лечимым раком является рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак шейки матки, рак прямой кишки, рак головы и шеи, лейкемия, рак легких, лимфома, рак яичников, саркома, рак яичек или рак матки. В другом варианте координационным комплексом платины является карбоплатин. В другом варианте координационным комплексом платины является карбоплатин, и терапевтически эффективное количество обычно составляет, по крайней мере, 300 мг/м². В другом варианте координационным комплексом платины является карбоплатин, и терапевтически эффективное количество обычно составляет, по крайней мере, 300 мг/м² каждые четыре недели. В другом варианте координационным комплексом платины является карбоплатин, и терапевтически эффективное количество обычно составляет, по крайней мере, 300 мг/м² каждые четыре недели. В другом варианте координационным комплексом платины является карбоплатин, и терапевтически эффективное количество обычно составляет, по крайней мере, 360 мг/м² каждые четыре недели. В другом варианте координационным комплексом платины является цисплатин. В другом варианте координационным комплексом платины является цисплатин, и терапевтически эффективное количество обычно составляет, по крайней мере, 20 мг/м². В другом варианте координационным комплексом платины является цисплатин, и терапевтически эффективным количеством обычно является суточная внутривенная доза 20 мг/м² в течение от четырех до пяти дней каждые три-четыре недели. В другом варианте координационным комплексом платины является цисплатин, и терапевтически эффективным количеством обычно является внутривенная доза 50 мг/м² каждые три недели. В другом варианте координационным комплексом платины является оксалиплатин. В другом варианте координационным комплексом платины является оксалиплатин, и терапевтически эффективное количество обычно составляет, по крайней мере, 75 мг/м². В другом варианте координационным комплексом платины является оксалиплатин, и терапевтически эффективное количество обычно составляет от около 50 мг/м² до около 100 мг/м². В другом варианте координационным комплексом платины является оксалиплатин, и терапевтически эффективным количеством обычно является ВВ вливание от около 50 мг/м² до около 100 мг/м² каждые две недели. В другом варианте координационным комплексом платины является оксалиплатин, и терапевтически эффективным количеством обычно является ВВ вливание от около 80 мг/м² до около 90 мг/м² каждые две недели. В другом варианте координационным комплексом платины является оксалиплатин, и терапевтически эффективным количеством обычно является двухчасовое ВВ вливание 85 мг/м² каждые две недели.

В другом варианте вторым агентом является ингибитор топоизомеразы II, и лечимым раком является болезнь Ходжкина, лейкемия, мелкоклеточный рак легких, саркома или рак яичников. В другом варианте ингибитором топоизомеразы II является этопозид. В другом варианте ингибитором топоизомеразы II является этопозид, и терапевтически эффективное количество обычно составляет, по крайней мере, 35 мг/м². В другом варианте ингибитором топоизомеразы II является этопозид, и терапевтически эффективное количество обычно составляет, по крайней мере, от около 50 мг/м² до около 100 мг/м². В другом варианте ингибитором топоизомеразы II является этопозид, и терапевтически эффективным количеством обычно является внутривенная доза от около 35 мг/м² до около 50 мг/м² в сутки, по крайней мере, три раза в течение пяти дней каждые три или четыре недели. В другом варианте ингибитором топоизомеразы II является этопозид, и терапевтически эффективным количеством обычно является внутривенная доза от около 50 мг/м² до около 100 мг/м² в сутки, по крайней мере, три раза в течение пяти дней каждые три или четыре недели. В другом варианте ингибитором топоизомеразы II является этопозид, и терапевтически эффективным количеством обычно является пероральная доза 100 мг/м² в сутки, по крайней мере, три раза в течение пяти дней каждые три или четыре недели. В другом варианте ингибитором топоизомеразы II является тенипозид. В другом варианте ингибитором топоизомеразы II является тенипозид, и терапевтически эффективное количество обычно составляет, по крайней мере, 20 мг/м². В другом варианте ингибитором топоизомеразы II является тенипозид, и терапевтически эффективным количеством обычно является еженедельная доза 100 мг/м². В другом варианте ингибитором топоизомеразы II является тенипозид, и терапевтически эффективным количеством обычно является вводимая два раза в неделю доза 100 мг/м². В другом варианте ингибитором топоизомеразы II является тенипозид, и терапевтически эффективным количеством обычно является суточная доза от около 20 мг/м² до около 60 мг/м² в течение пяти дней. В другом варианте ингибитором топоизомеразы II является тенипозид, и терапевтически эффективным количеством обычно является суточная доза от около 80 мг/м² до около 90 мг/м² в течение пяти дней.

Способ введения соединения в соответствии с данным изобретением и сопутствующих лекарственных средств не ограничен при условии, что соединение в соответствии с данным изобретением и сопутствующее лекарственное средство объединяются при введении. Таким способом введения, например, может быть (1) введение одной композиции, полученной одновременным составлением соединения в соответствии с данным изобретением и сопутствующего лекарственного средства, (2) одновременное введение одинаковым путем двух композиций, полученных раздельным составлением соединения в соответствии с данным изобретением и сопутствующего лекарственного средства, (3) последовательное и перемежающееся введение одинаковым путем двух композиций, полученных отдельным составлением соединения в соответствии с данным изобретением и сопутствующего лекарственного средства, (4) одновременное введение различными путями двух композиций, полученных отдельным составлением соединения в соответствии с данным изобретением и сопутствующего лекарственного средства, (5) последовательное и перемежающееся введение различными путями двух композиций, полученных отдельным составлением соединения в соответствии с данным изобретением и сопутствующего лекарственного средства (например, соединения в соответствии с данным изобретением, затем сопутствующего лекарственного средства или в обратном порядке) и подобные.

Если соединения в соответствии с данным изобретением применяют в комбинации с одним или более вторыми терапевтическими агентами (вторыми активными агентами), соединения могут вводиться либо последовательно, либо одновременно любым удобным путем.

Указанные выше комбинации могут быть представлены для применения в форме фармацевтической композиции и, таким образом, применение фармацевтических композиций, таких как указанные выше комбинации, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом, является еще одним аспектом данного изобретения. Отдельные компоненты таких комбинаций могут вводиться либо последовательно, либо одновременно, в отдельных или объединенных фармацевтических композициях.

Если соединение в соответствии с данным изобретением применяют в комбинации со вторым терапевтическим агентом против одного и того же заболевания, доза каждого соединения может отличаться от дозы, вводимой при отдельном применении соединения. Подходящие дозы легко определяются специалистом в данной области техники.

Также для специалиста в данной области техники очевидно, что если соединение в соответствии с данным изобретением применяют в комбинации со вторым терапевтическим агентом, активным против того же заболевания, доза каждого соединения может отличаться от дозы, вводимой при отдельном применении соединения, и такие дозы могут быть определены специалистом в данной области техники.

Предпочтительными единичными дозированными формами являются такие, которые содержат эффективную суточную дозу, указанную выше, или ее подходящую фракцию, активного ингредиента. Например, предлагаемая суточная доза соединений в соответствии с данным изобретением может, предпочтительно, составлять от около 1 мг до 5000 мг, и более предпочтительно, от 10 мг до 500 мг в сутки. Как описано выше, доза может быть изменена для конкретного пациента, и не ограничена представленными выше.

Пациентами, которым вводят соединения в соответствии с данным изобретением или фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, предпочтительно являются млекопитающие, такие как человек. Предпочтительно, ими являются млекопитающие, которым диагностирован рак. Более предпочтительны пациенты, которым диагностирован рак, связанный с PGE2. Рак, связанный с PGE2, включает рак мозга, рак костей, неоплазмы, образованные из клеток эпителия (рак эпителия), например, базальноклеточная карцинома, аденокарцинома, гастроэнтерологический рак (например, рак губ, рак ротовой полости, рак пищевода, рак кишечника, рак толстой кишки и рак желудка), рак печени, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, рак яичников, рак шейки матки, рак легких, рак молочной железы, рак кожи (например, плоскоклеточная карцинома и базальноклеточная карцинома), рак простаты, почечно-клеточную карциному и другие известные виды рака, которые поражают клетки эпителия в теле. Более предпочтительны млекопитающие, предпочтительно человек, которому диагностирован, по крайней мере, один вид рака, выбранный из гастроэнтерологического рака, рака простаты, рака легких и рака молочной железы.

Данное изобретение включает способ снижения раковых клеток контактированием раковых клеток с соединением формулы (I), (II), (III) или (IV) или его фармацевтически приемлемой солью. Соединения в соответствии с данным изобретением, его предпочтительные варианты и подобные являются такими, как описаны выше. Способ снижения раковых клеток при контактировании раковых клеток с соединением формулы (I), (II), (III) или (IV) или его фармацевтически приемлемой солью выбирают в соответствии с типом рака и подобными факторами, и обычно он может быть осуществлен пероральным введением или парентеральным введением описанной выше дозы соединений, представленных формулой (I), (II), (III) или (IV). В способе в соответствии с данным изобретением могут применяться вторые активные агенты.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

(Селективный антагонист рецептора ЕР4: Соединение А: 4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(4-фторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойная кислота)

В желудке мышей K19-Wnt1/C2mE (Gastroenterology Volume 131, Pages 1086-1095, 2006) развивается опухоль вследствие взаимодействия активированного сигнала Wnt и индуцированного пути СОХ-2/PGE2. У людей с раком желудка активация Wnt наблюдается в 30-50% случаев, и индукция СОХ-2 наблюдается в более 70% случаев. Поэтому K19-Wnt1/C2mE предлагают в качестве мышиной модели, которая экстраполирует рак желудка человека с точки зрения молекулярного механизма (Nature Review Cancer, Volume 7, Pages 645-658, 2007).

Эксперимент проводят с применением пяти мышей с моделью спонтанных случаев рака желудка возрастом 50 недель (K19-Wnt1/C2mE). У мышей развиваются большие опухоли в желудке к 50 неделям жизни, и размер опухоли может быть измерен рентгеновской КТ. Размеры опухолей измеряют рентгеновской КТ до введения, на 1 неделе, на 2 неделе и на 3 неделе после введения, и размеры опухолей сравнивают. Соединение А непрерывно вводят в дозе 100 мг/кг два раза в сутки в течение трех недель. В качестве носителя применяют метилцеллюлозу. У двух особей, у которых образовались особенно большие опухоли до введения, значительное снижение размера опухоли наблюдается в первую неделю (см. фиг.1). Как показано на фиг.1, средний размер опухоли составляет от около 1500 до около 5000 мм² у мыши перед введением, в то время как через три недели лечения средний размер значительно снижается до интервала от около 300 до около 1100 мм², что ясно показывает на сжатие опухоли соединением А. Через три недели после введения эффективность такова, что масса опухоли практически полностью исчезает на изображениях КТ, что подтверждается для всех пяти мышей, которым вводили соединение. Как ясно показано на фиг.2, подтверждается, что опухоль эффективно сжимается при введении соединения А по сравнению с мышами K19-Wnt1/C2mE возрастом 55-60 недель (n=7), которых не лечили соединениями (см. фиг.2). А именно, как показано на фиг.2, опухоль значительно снижается при введении антагонистов рецептора ЕР4. Далее, при гистологическом анализе иссеченных тканей после лечения, исчезновение неправильного гландулярного разветвления в эпителии опухоли подтверждается визуальными наблюдениями.

Кроме того, на графике с фиг.2 вертикальная ось представляет относительный объем опухоли, и «ингибитор ЕР» означает группу, которой вводили соединение А.

Пример 2

(Селективный антагонист рецептора ЕР4: Соединение В: 4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота)

Эксперимент проводят с применением шести мышей с моделью рака желудка возрастом от 46 до 68 недель (мыши K19-Wnt1/C2mE). Соединение В непрерывно вводят перорально в дозе 3 мг/кг (n=2), 30 мг/кг (n=2) и контроль носителем (n=2) один раз в сутки в течение пяти недель. Измерения размеров опухолей проводят как в примере 1. Проводят сканирование размеров опухоли рентгеновской КТ по времени в течение периода тестирования в двух контрольных носителях. С другой стороны, подтверждается, что размер опухолей снижается в зависимости от дозы в группах, которым вводили соединение В, и эффективное снижение размера опухоли также наблюдается в группе, которой вводили дозу 3 мг/кг (см. фиг.3). На фиг.3 показано относительное значение средней площади опухоли после лечения к площади до лечения (0 w), деленное на 100, по времени. Сплошной квадрат (■) и сплошной ромб (♦) означают контрольную модель мышей. Пунктирный треугольник (▲) и пунктирный крест (×) означают модель мышей, которым вводили соединение В в дозе 3 мг/кг. Сплошная звездочка (∗) и сплошной круг (●)означают модель мышей, которым вводили соединение В в дозе 30 мг/кг. Хотя размер опухоли увеличивается в группе, которой вводили только носитель, размер опухоли значительно снижается при любой дозе в группах, которым вводили соединение В. Кроме того, значительное сокращение опухолевых разрастаний также наблюдается при аутопсии, по сравнению с контрольной группой. Таким образом подтверждается, что размер опухоли значительно снижается в группах, которым вводили соединение В, по сравнению с размером опухоли в группе, которой вводили носитель.

Пример 3

(Соединение С: 3-[2-(4-{2-этил-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил}фенил)этил]-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевина)

Эксперимент проводят как в примере 2 за исключением применения соединения С вместо соединения В. В результате, соединение С также демонстрирует такой же эффект, как соединение В, и подтверждено, что размер опухоли значительно снижается по сравнению с размером опухоли в группе, которой вводили носитель.

Пример 4

Лечение соединением А, В или С проводят в ксенографтной животной модели рака простаты человека (мышей с опухолью получают имплантацией клеток рака простаты человека «голым» мышам), и исследуют изменение размера опухоли. В этой экспериментальной системе наблюдается сокращение опухоли, такое же, как описано выше, у животных, леченных соединениями А, В или С.

Пример 5

Лечение соединением А, В или С проводят в ксенографтной животной модели рака молочной железы человека (мышей с опухолью получают имплантацией клеток рака молочной железы человека «голым» мышам), и исследуют изменение размера опухоли. В этой экспериментальной системе наблюдается сокращение опухоли, такое же, как описано выше, у животных, леченных соединениями А, В или С.

Пример 6

Колонию клеток, полученную из рака толстой кишки мыши, толстая кишка26, подкожно имплантируют мышам CD2F1. (Согласно способу, описанному в Int. J. Cancer. Volume 121, Pages 878-883, 2007, эта модель экстраполирует развитие и рост рака толстой кишки с точки зрения молекулярного механизма). Когда средний размер опухоли достигает 100 мг, носитель (n=10), соединение В один раз в сутки в дозе 30 мг/кг (n=10) или соединение С два раза в сутки в дозе 200 мг/кг (n=10) вводят в течение 20 дней. Массу опухоли рассчитывают как (основная ось)×(меньшая ось)²×0,5 с применением измеренных объемов. На фиг.4 показаны изменения в течение времени размера опухоли в каждой группе. На фиг.4 сплошной квадрат (■), сплошной треугольник (▲) и сплошной круг (●) означают группу, которой вводили носитель (контроль), группу, которой вводили соединение В, и группу, которой вводили соединение С, соответственно. Заметные снижения размера опухоли наблюдают во всех группах, которым вводили соединения, по сравнению с размером опухоли в группе носителя.

Пример 7

В экспериментальной системе с применением ксенографтной животной модели рака толстой кишки человека (мышей с опухолью получают имплантацией клеток рака толстой кишки человека «голым» мышам) наблюдается сокращение опухоли, такое же, как описано выше, у животных, леченных соединениями А, В или С.

Пример 8

Колонию клеток, полученную из рака легких мыши, LL/2, подкожно имплантируют мышам C57BL/6. (Согласно способу, описанному в Cancer Research. Volume 58, Pages 2583-2587, 1998, эта модель экстраполирует развитие и рост рака легких). Когда средний размер опухоли достигает 100 мг, носитель (n=10), соединение В один раз в сутки в дозе 0,3 мг/кг (n=10) или соединение С два раза в сутки в дозе 10 мг/кг (n=10) вводят в течение 25 дней. Массу опухоли рассчитывают как (основная ось)×(меньшая ось)²×0,5 с применением измеренных объемов. На фиг.5 показаны изменения в течение времени размера опухоли в каждой группе. На фиг.5 сплошной квадрат (■), сплошной треугольник (▲) и сплошной круг (●) означают группу, которой вводили носитель (контроль), группу, которой вводили соединение В, и группу, которой вводили соединение С, соответственно. Заметные снижения размера опухоли наблюдают во всех группах, которым вводили соединения, по сравнению с размером опухоли в группе носителя.

Пример 9

В экспериментальной системе с применением ксенографтной животной модели рака легких человека (мышей с опухолью получают имплантацией клеток рака легких человека «голым» мышам) наблюдается сокращение опухоли, такое же, как описано выше, у животных, леченных соединениями А, В или С.

В заключение, экспериментальные примеры описывают противоопухолевое действие (сокращение тканей опухоли) соединений в соответствии с данным изобретением, но данное изобретение не ограничено этими экспериментальными примерами. Таким образом, как указано выше, при применении соединений в соответствии с данным изобретением сокращение рака наблюдается в моделях рака, который связан с PGE2. Рак, который связан с PGE2, включает рак мозга, рак костей, неоплазмы, образованные из клеток эпителия (рак эпителия), например базальноклеточная карцинома, аденокарцинома, гастроэнтерологический рак (например, рак губ, рак ротовой полости, рак пищевода, рак кишечника, рак толстой кишки и рак желудка), рак печени, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, рак яичников, рак шейки матки, рак легких, рак молочной железы, рак кожи (например, плоскоклеточная карцинома и базальноклеточная карцинома), рак простаты, почечно-клеточную карциному и другие известные виды рака, которые поражают клетки эпителия в теле.

Поэтому терапевтическое действие может быть подтверждено исследованием изменений размера опухоли в ксенографтной животной модели указанных выше видов человеческого рака (мышей с опухолью получают имплантацией клеток указанных выше видов человеческого рака «голым» мышам), леченной соединениями в соответствии с данным изобретением.

Реферат

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой применение соединения, выбранного из группы, включающей: 3-[2-(4-{2-этил-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил}фенил)этил]-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевину; 4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(4-фторфенокси)бензоил]амино}этил)-бензойную кислоту и 4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойную кислоту, или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для уменьшения размера рака, который связан с простагландином Е2 (PGE2) (например, гастроэнтерологический рак, рак простаты, рак легких и рак молочной железы), у человека или животного. 2 н. и 3 з.п. ф-лы, 5 ил., 9 пр.

Формула