Соединение сульфонамида или его соль - RU2425029C2

Чертежи

Описание

Область техники

Настоящее изобретение относится к антагонисту рецептора EP1, который может быть использован в качестве терапевтического средства для лечения симптомов нижних мочевыводящих путей. Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению сульфонамида, или к его фармацевтически приемлемой соли, которое может быть использовано в качестве антагониста рецептора EP1.

Уровень техники

Гиперактивность мочевого пузыря, которая является одним из заболеваний, приводящих к симптому нижних мочевыводящих путей, относится к клиническому состоянию, при котором наблюдаются неотложные позывы к мочеиспусканию, независимо от наличия или отсутствия недержания, которое обычно сопровождается неотложными позывами к мочеиспусканию и неотложными ночными позывами к мочеиспусканию (непатентный документ 1). Для лечения этого заболевания в настоящее время, главным образом, используется антихолинергическое средство, и приводятся результаты постоянного лечения. Однако сообщалось, что антихолинергическое средство трудно использовать в случае пациентов с гипертрофией предстательной железы или пожилых пациентов, поскольку известно, что оно вызывает побочные эффекты, такие как ксеростомия, запор и расфокусированное зрение, а также риск задержки мочи. Кроме того, у некоторых пациентов при использовании антихолинергического средства выздоровление не наступает. В силу вышеуказанных фактов большие надежды возлагаются на лекарственное средство с новым механизмом действия в отношении гиперактивного мочевого пузыря.

Простагландин E₂ (PGE₂) представляет собой биоактивное вещество, предшественником которого является арахидоновая кислота, и известно, что он участвует в регуляции функций организма через 4 подтипа рецепторов, связанных с G-белком, т.е. EP1, EP2, EP3 и EP4.

Было известно, что внутрипузырная инстилляция PGE₂ приводит к выраженным неотложным позывам к мочеиспусканию и сокращению объема мочевого пузыря у человека (непатентный документ 2), и что это приводит к сокращению объема мочевого пузыря крысы (непатентный документ 3). Соответственно, предполагалась возможность того, что PGE₂ влияет на функцию нижних мочевыводящих путей. Недавно сообщалось, что введение антагониста рецептора EP1 на модели крысы с повреждением спинного мозга позволяет улучшить функцию мочеиспускания (непатентный документ 4), и было сделано предположение, что патология функции мочеиспускания на модели мыши с уретральной стриктурой не наблюдается у мышей с нокаутом в отношении рецептора EP1, и что внутрипузырная инстилляция PGE₂ приводит к гиперактивности патологической функции мочеиспускания (патентный документ 1). Исходя из этого было сделано предположение, что антагонист рецептора EP1 может быть использован в качестве лекарственного средства для лечения симптома нижних мочевыводящих путей.

Кроме того, антагонист рецептора EP1 обладает таким механизмом, который дает основание ожидать, что специфические побочные эффекты, вызванные антихолинергическим средством, будут устранены, и также ожидается эффект в отношении пациентов, у которых не наблюдалось выздоровление при лечении антихолинергическим средством. Кроме того, ожидается, что это средство приведет к улучшению некоторых симптомов, дополнительно действуя на сенсорные нервы. Кроме того, сообщалось, что это средство показывало эффект улучшения в отношении клинического состояния, не снижая эффективность мочеиспускания на модели крысы с повреждением спинного мозга (непатентный документ 5), и, таким образом, ожидается, что его можно безопасно вводить пациентам с гипертрофией предстательной железы или пожилым пациентам.

Кроме того, широко известно, что PGE₂ продуцируется локально вследствие воспаления или повреждения ткани и усиливает реакцию воспаления, а также участвует в возникновении боли или повышении температуры. Недавно стало известно, что антагонист рецептора EP1 проявляет эффективность на модели животных с болями различных типов, такими как воспалительная боль (непатентный документ 6), послеоперационная боль (непатентный документ 7) и невропатическая боль (непатентный документ 8). Имеется также отчет относительно клинического эффекта применения антагониста рецептора EP1 в случае висцеральной боли, вызванной соляной кислотой (непатентный документ 9). Исходя из этого считается, что антагонист рецептора EP1 также может быть использован в качестве лекарственного средства для лечения различных видов боли.

Кроме того, известно, что антагонист рецептора EP1 обладает ингибирующим действием на аберрантные фокусы крипт слизистой оболочки ободочной и толстой кишки и на образование полипов в кишечнике (патентный документ 2), таким образом, считается, что он может быть использован в качестве лекарственного средства при раке толстой кишки, раке мочевого пузыря, раке предстательной железы и т.п.

В качестве соединения сульфонамида, обладающего антагонистической активностью в отношении рецептора EP1, например, сообщалось о соединениях, упомянутых в патентных документах 3 и 4.

В патентном документе 3 раскрыто соединение, представленное формулой (A):

[Хим. 1]

(где A и B, каждый независимо, обозначает C_5-15 углеродное кольцо или 5-7-членный гетероцикл, Z³ обозначает простую связь или C_1-4 алкилен, Z⁴ обозначает SO₂ или СО, R² обозначает амидную связь, -O-C_1-4 алкилен или т.п., R⁴ обозначает (1) водород, (2) C_1-8 алкил, C_2-8 алкенил или C_2-8 алкинил, (3) C_1-6 алкил, замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из COOZ⁸, CONZ⁹Z¹⁰, OZ⁸ и C_1-4 алкокси, (4) C_3-7 циклоалкил или (5) C_1-4 алкил, C_2-4 алкенил или C_2-4 алкинил, каждый из которых замещен фенилом или C_3-7 циклоалкилом, и далее Z⁸, Z⁹ и Z¹⁰, каждый независимо, обозначает водород или C_1-4 алкил. В отношении других символов можно обратиться к публикации).

Однако отсутствует конкретное раскрытие активного ингредиента, представленного формулой (I), который является активным ингредиентом согласно настоящему изобретению.

Далее в патентном документе 4 раскрыто соединение, представленное формулой (B).

[Хим. 2]

(где R⁵ обозначает изопропил, изобутил, 2-метил-2-пропенил, циклопропилметил, метил, этил, пропил, 2-пропенил или 2-гидрокси-2-метилпропил. В отношении других символов можно обратиться к публикации).

Однако это соединение имеет основную структуру, отличную от активного ингредиента, представленного формулой (I), который является активным ингредиентом согласно настоящему изобретению, так как R⁵ не имеет амидной структуры.

Кроме того, в качестве соединения сульфонамида, например, сообщалось о соединениях, упомянутых в патентных документах 5-8.

В патентном документе 5 раскрыто, что соединение, представленное формулой (C), включая широкий ряд соединений, обладает ингибирующей активностью в отношении продукции β-амилоидного белка и может быть использовано для лечения или профилактики болезни Альцгеймера или т.п.

[Хим. 3]

(в отношении символов в формуле см. публикацию).

Однако отсутствует описание антагонистической активности этого соединения на рецепторе EP1, а также отсутствует конкретное раскрытие соединения (II) согласно настоящему изобретению.

Кроме того, в патентном документе 6 раскрыто, что соединение, представленное формулой (D), включая широкий ряд соединений, обладает антагонистической активностью в отношении фарнезоидного-X рецептора (FXR) и может быть использовано для лечения заболеваний, связанных с холестериновой аномалией, ожирением, диабетом или т.п.

[Хим. 4]

(в отношении символов в формуле см. публикацию).

Однако отсутствует описание антагонистической активности этого соединения на рецепторе EP1, а также отсутствует конкретное раскрытие соединения (II) согласно настоящему изобретению.

Кроме того, в патентном документе 7 раскрыто, что соединение, представленное формулой (E), обладает антагонистической активностью в отношении рецептора орексина и может быть использовано для лечения нарушений сна, нарушений, обусловленных стрессом, или т.п.

[Хим. 5]

(в отношении символов в формуле см. публикацию).

Однако отсутствует описание антагонистической активности этого соединения на рецепторе EP1, а также отсутствует конкретное раскрытие соединения (II) согласно настоящему изобретению.

Кроме того, в патентном документе 8 раскрыто, что соединение, представленное формулой (F), обладает ингибирующей активностью в отношении диацилглицеролацилтрансферазы (DGAT) и может быть использовано для лечения или профилактики ожирения, гиперлипидемии, диабета или т.п.

[Хим. 6]

(в отношении символов в формуле см. публикацию).

Однако отсутствует описание антагонистической активности этого соединения на рецепторе EP1, а также отсутствует конкретное раскрытие соединения (II) согласно настоящему изобретению.

Кроме того, были известны 4-({[N-[(4-фторфенил)сульфонил]-N-(2-метоксифенил)глицил]амино}метил)метилбензоат (регистрационный номер: 851172-09-3; например, наименование по каталогу: Aurora Screening Library, Order No. kend-0100022) и N²-[(4-хлорфенил)сульфонил]-N²-(2,5-дифторфенил)-N-[4-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)бензил]-D-аланинамид (патентный документ 5, пример 635), обладающие ингибирующей активностью в отношении продукции β-амилоидного белка.

Однако отсутствуют сведения относительно антагонистической активности этих соединений в отношении рецептора EP1.

[Непатентный документ 1] “Neurourology and Urodynamics”, (England), 2002, Vol. 21, p. 167-78

[Непатентный документ 2] “Urological Research”, (USA), 1990, Vol. 18, No. 5, p. 349-52

[Непатентный документ 3] “The Journal of Urology”, (USA), June 1995, Vol. 153, No. 6, p. 2034-8

[Непатентный документ 4] “Journal of The Japanese Urological Association”, February 2001, Vol. 92, No. 2, p. 304

[Непатентный документ 5] “The 89^th Annual Meeting of The Japanese Urological Association”, Kobe, 2001, MP-305

[Непатентный документ 6] “Anesthesiology”, (USA), November 2002, Vol. 97, No. 5, p. 1254-62

[Непатентный документ 7] “Anesthesia and Analgesia”, (USA), December 2002, Vol. 95, No. 6, p. 1708-12

[Непатентный документ 8] “Anesthesia and Analgesia”, (USA), October 2001, Vol. 93, No. 4, p. 1012-7

[Непатентный документ 9] “Gastroenterology”, January 2003, Vol. 124, No. 1, p. 18-25

[Патентный документ 1] US2005/0020646

[Патентный документ 2] WO00/069465

[Патентный документ 3] WO98/027053

[Патентный документ 4] WO02/072564

[Патентный документ 5] WO 00/050391

[Патентный документ 6] WO 02/020463

[Патентный документ 7] WO 04/033418

[Патентный документ 8] Публикация заявки на патент Японии No. 2005-206492

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ПРОБЛЕМЫ, РЕШАЕМЫЕ В СООТВЕТСТВИИ С ИЗОБРЕТЕНИЕМ

Как описано выше, обычное лекарственное средство для лечения симптома нижних мочевыводящих путей не удовлетворяет требованиям в плане эффективности, безопасности и т.п., и, таким образом, существует большая потребность в очень эффективном и безопасном лекарственном средстве для лечения симптома нижних мочевыводящих путей.

СРЕДСТВА РЕШЕНИЯ ЭТИХ ПРОБЛЕМ

Как описано выше, ожидается, что антагонист рецептора EP1 будет очень безопасным лекарственным средством для лечения симптома нижних мочевыводящих путей с немногими побочными эффектами, такими как ксеростомия и задержка мочи. Поэтому авторы настоящего изобретения провели экстенсивное изучение соединения, обладающего антагонистической активностью в отношении рецептора EP1, стремясь предложить соединение, которое могло бы быть использовано для лечения симптома нижних мочевыводящих путей и т.п. В результате было обнаружено, что соединение, представленное формулой (I), в качестве активного ингредиента согласно настоящему изобретению обладает мощной антагонистической активностью в отношении рецептора EP1, и было осуществлено, тем самым, настоящее изобретение.

Таким образом, настоящее изобретение относится к следующему.

[1] Антагонист рецептора EP1, включающий в качестве активного ингредиента соединение сульфонамида, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль.

[Хим. 7]

[где символы имеют следующие значения:

кольцо A: бензольное кольцо, циклоалкановое кольцо или гетероароматическое кольцо,

L¹: простая связь или низший алкилен,

L²: низший алкилен,

R¹-R⁴: одинаковые или различные, причем каждый обозначает R⁰, галоген, галоген-низший алкил, -OR⁰, -O-галоген-низший алкил, -S(O)_n-низший алкил, -CN, -NO₂, азотсодержащую гетероциклическую группу, циклоалкил, -NH-CO-низший алкил, -NH-CO-N(R⁰⁰)₂, -NH-CO-азотсодержащую гетероциклическую группу, -CO₂R⁰, -CON(R⁰)₂, -СО-низший алкил, -низший алкилен-OR⁰, -низший алкилен-CO₂R⁰, арил, который может быть замещен, гетероарил, который может быть замещен, -О-арил, который может быть замещен, -О-бензил или -О-гетероарил, который может быть замещен, или

когда R¹ и R², и R³ и R⁴, каждый, находятся на смежных атомах углерода бензольного кольца или кольца A, они могут вместе с кольцевым атомом, к которому они присоединены, образовывать 5-7-членное циклоалкеновое кольцо, бензольное кольцо или гетероцикл, которые могут быть замещены группой, выбранной из следующей группы G¹,

группа G¹: низший алкил, оксо, -OR⁰, -низший алкилен-OR⁰ и -СО-низший алкил,

R⁰: одинаковые или различные, обозначают, каждый, Н или низший алкил,

R⁰⁰: Н или низший алкил, который может быть замещен группой -OR⁰,

n: 0, 1 или 2,

R^A: R⁰,

R^B: R⁰, -низший алкилен-арил, который может быть замещен, -низший алкилен-гетероарил, который может быть замещен, -низший алкилен-O-арил, который может быть замещен, или -низший алкилен-O-гетероарил, который может быть замещен, или

R^A и R^B могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать азотсодержащий гетероцикл. То же самое должно применяться в дальнейшем].

[2] Антагонист рецептора EP1, как описано в [1], где R^A обозначает Н и R^B обозначает -низший алкилен-арил, который может быть замещен, -низший алкилен-гетероарил, который может быть замещен, -низший алкилен-O-арил, который может быть замещен, или -низший алкилен-O-гетероарил, который может быть замещен.

[3] Соединение сульфонамида, представленное формулой (II), или его фармацевтически приемлемая соль.

[Хим. 8]

[где символы имеют следующие значения:

кольцо A: бензольное кольцо, циклоалкановое кольцо или гетероароматическое кольцо,

L¹: простая связь или низший алкилен,

L²: низший алкилен,

R¹-R⁴: одинаковые или различные, причем каждый обозначает R⁰, галоген, галоген-низший алкил, -OR⁰, -O-галоген-низший алкил, -S(O)_n-низший алкил, -CN, -NO₂, азотсодержащую гетероциклическую группу, циклоалкил, -NH-CO-низший алкил, -NH-CO-N(R⁰⁰)₂, -NH-CO-азотсодержащую гетероциклическую группу, -CO₂R⁰, -CON(R⁰)₂, -СО-низший алкил, -низший алкилен-OR⁰, -низший алкилен-CO₂R⁰, арил, который может быть замещен, гетероарил, который может быть замещен, -О-арил, который может быть замещен, -О-бензил или -О-гетероарил, который может быть замещен, или

когда R¹ и R², и R³ и R⁴, каждый, находятся на смежных атомах углерода бензольного кольца или кольца A, они могут вместе с кольцевым атомом, к которому они присоединены, образовывать 5-7-членное циклоалкеновое кольцо, бензольное кольцо или гетероцикл, которые могут быть замещены группой, выбранной из следующей группы G¹,

группа G¹: низший алкил, оксо, -OR⁰, -низший алкилен-OR⁰ и -СО-низший алкил,

R⁰: одинаковые или различные, обозначают, каждый, Н или низший алкил,

R⁰⁰: Н или низший алкил, который может быть замещен группой -OR⁰,

n: 0, 1 или 2,

L³: низший алкилен,

X: простая связь или -O-,

кольцо B: бензольное кольцо или гетероароматическое кольцо,

R⁵ и R⁶: одинаковые или различные, каждый из которых обозначает R⁰, галоген, галоген-низший алкил, -OR⁰, -O-галоген-низший алкил, -CN или -NO₂,

Y: простая связь, низший алкилен, низший алкенилен или -O-низший алкилен-,

Z: -CO₂H или биологический эквивалент, -CONR⁷R⁸ или азотсодержащая гетероциклическая группа, которая может быть замещена группой, выбранной из группы G¹,

R⁷ и R⁸: одинаковые или различные, обозначают, каждый, Н или низший алкил, который может быть замещен группой, выбранной из следующей группы G², и

группа G²: -OR⁰, -N(R⁰)₂, -CO₂R⁰ и азотсодержащая гетероциклическая группа,

при условии, что исключены 4-({[N-[(4-фторфенил)сульфонил]-N-(2-метоксифенил)глицил]амино}метил)метилбензоат и N²-[(4-хлорфенил)сульфонил]-N²-(2,5-дифторфенил)-N-[4-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)бензил]-D-аланинамид. То же самое должно применяться в дальнейшем].

[4] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, как описано в [3], где L¹ обозначает простую связь.

[5] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, как описано в [4], где кольцо A представляет собой бензольное кольцо.

[6] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, как описано в [5], где X обозначает простую связь.

[7] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, как описано в [6], где L² и L³ оба обозначают метилен.

[8] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, как описано в [7], где Z обозначает -CO₂H или биологический эквивалент.

[9] Соединение сульфонамида, представленное формулой (II-A), или его фармацевтически приемлемая соль.

[Хим. 9]

[где символы имеют следующие значения:

R¹⁰-R¹²: одинаковые или различные, обозначают, каждый, галоген, низший алкил, галоген-низший алкил, -OR⁰, -O-галоген-низший алкил или -CN,

R¹³: R⁰, галоген, галоген-низший алкил, -OR⁰, -O-галоген-низший алкил или -CN,

кольцо B: бензольное кольцо или гетероароматическое кольцо,

R¹⁴: R⁰, галоген или -OR⁰,

R⁰: одинаковые или различные, обозначают, каждый, Н или низший алкил,

Y¹: простая связь, низший алкилен, низший алкенилен или -O-низший алкилен-, и

Z¹: -CO₂H или биологический эквивалент. То же самое должно применяться в дальнейшем].

[10] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, как описано в [3], которое выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:

4-[({N-(3-хлор-2-метилфенил)-N-[(4-метилфенил)сульфонил]глицил}амино)метил]бензойная кислота,

3-[({N-(3-хлор-2-метилфенил)-N-[(4-метилфенил)сульфонил]глицил}амино)метил]бензойная кислота,

3-[({N-(3-хлор-2-метилфенил)-N-[(4-хлорфенил)сульфонил]глицил}амино)метил]бензойная кислота,

3-[({N-(3-хлор-2-метилфенил)-N-[(4-метилфенил)сульфонил]глицил}амино)метил]феноксиуксусная кислота,

4-[({N-(3-хлор-2-метилфенил)-N-[(4-метилфенил)сульфонил]глицил}амино)метил]-N-(метилсульфонил)бензамид,

3-[({N-(3-хлор-2-метилфенил)-N-[(4-цианофенил)сульфонил]глицил}амино)метил]бензойная кислота,

3-{[(N-(3-хлор-2-метилфенил)-N-{[4-(трифторметил)фенил]сульфонил}глицил)амино]метил}бензойная кислота,

4-[({N-(3-хлор-2-метилфенил)-N-[(4-метилфенил)сульфонил]глицил}амино)метил]-2-метокси-N-(метилсульфонил)бензамид,

3-[({N-(2,3-дихлорфенил)-N-[(4-метилфенил)сульфонил]глицил}амино)метил]бензойная кислота,

3-[({N-(3-хлор-2-метоксифенил)-N-[(4-метилфенил)сульфонил]глицил}амино)метил]бензойная кислота,

3-[({N-(3-бром-2-метилфенил)-N-[(4-метилфенил)сульфонил]глицил}амино)метил]бензойная кислота,

3-[({N-(3-хлор-2-метилфенил)-N-[(4-этилфенил)сульфонил]глицил}амино)метил]бензойная кислота,

3-[({N-(3-хлор-2-этилфенил)-N-[(4-метилфенил)сульфонил]глицил}амино)метил]бензойная кислота,

3-[({N-(3-хлор-2-метилфенил)-N-[(4-метилфенил)сульфонил]глицил}амино)метил]коричная кислота,

3-{3-[({N-(3-хлор-2-метилфенил)-N-[(4-метилфенил)сульфонил]глицил}амино)метил]фенил}пропионовая кислота,

5-[({N-(3-хлор-2-метилфенил)-N-[(4-метилфенил)сульфонил]глицил}амино)метил]тиофен-3-карбоновая кислота,

3-[({N-(3-хлор-2-этилфенил)-N-[(4-метилфенил)сульфонил]глицил}амино)метил]коричная кислота,

3-{[(N-(3-хлор-2-метилфенил)-N-{[4-(трифторметил)фенил]сульфонил}глицил)амино]метил}коричная кислота,

3-[({N-(3-хлор-2-метилфенил)-N-[(4-хлорфенил)сульфонил]глицил}амино)метил]коричная кислота,

3-(3-{[(N-(3-хлор-2-метилфенил)-N-{[4-(трифторметил)фенил]сульфонил}глицил)амино]метил}фенил)пропионовая кислота,

3-[({N-(3-хлор-2-метилфенил)-N-[(2-фтор-4-метилфенил)сульфонил]глицил}амино)метил]бензойная кислота,

2-[({N-(3-хлор-2-метилфенил)-N-[(4-метилфенил)сульфонил]глицил}амино)метил]-1,3-оксазол-4-карбоновая кислота,

4-[({N-(3-хлор-2-метилфенил)-N-[(4-метилфенил)сульфонил]глицил}амино)метил]тиофен-2-карбоновая кислота,

(2S)-2-{3-[({N-(3-хлор-2-метилфенил)-N-[(4-метилфенил)сульфонил]глицил}амино)метил]фенокси}пропионовая кислота и

(2R)-2-{3-[({N-(3-хлор-2-метилфенил)-N-[(4-метилфенил)сульфонил]глицил}амино)метил]фенокси}пропионовая кислота.

[11] Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль, как описано в [3].

[12] Фармацевтическая композиция, как описано в [11], которая является антагонистом рецептора EP1.

[13] Фармацевтическая композиция, как описано в [11], которая является терапевтическим средством для лечения симптома нижних мочевыводящих путей.

[14] Фармацевтическая композиция, как описано в [13], причем заболеванием, приводящим к симптому нижних мочевыводящих путей, является гиперактивный мочевой пузырь, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, контрактура шейки мочевого пузыря, цистит или простатит.

[15] Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли, как описано в [3], для получения средства для лечения симптома нижних мочевыводящих путей.

[16] Применение, как описано в [15], причем заболеванием, приводящим к симптому нижних мочевыводящих путей, является гиперактивный мочевой пузырь, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, контрактура шейки мочевого пузыря, цистит или простатит.

[17] Способ лечения симптома нижних мочевыводящих путей, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли, как описано в [3].

[18] Способ, как описано в [17], причем заболеванием, приводящим к симптому нижних мочевыводящих путей, является гиперактивный мочевой пузырь, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, контрактура шейки мочевого пузыря, цистит или простатит.

Настоящее изобретение также относится к следующему.

[19] Антагонист рецептора EP1, включающий в качестве активного ингредиента производное сульфонамида, представленное формулой (I-A), или его фармацевтически приемлемую соль.

[Хим. 10]

[где символы имеют следующие значения:

кольцо A: бензольное ядро, циклоалкановое кольцо или гетероароматическое кольцо,

L¹: простая связь или низший алкилен,

L²: низший алкилен,

R¹-R⁴: одинаковые или различные, обозначают, каждый, Н, галоген, низший алкил, галоген-низший алкил, -OR⁰, -O-галоген-низший алкил, -CN, -NO₂, -CO₂R⁰, -СО-низший алкил, -низший алкилен-OR⁰, -низший алкилен-CO₂R⁰, арил, который может быть замещен, гетероарил, который может быть замещен, -О-арил, который может быть замещен, -О-бензил или -О-гетероарил, который может быть замещен, или

когда R¹ и R², и R³ и R⁴, каждый, находятся на смежных атомах углерода бензольного кольца или кольца A, они могут вместе с кольцевым атомом углерода, к которому они присоединены, образовывать 5-7-членное циклоалкеновое кольцо или гетероцикл, которые могут быть замещены группой, выбранной из следующей группы G¹,

группа G¹: низший алкил и оксо,

R⁰: Н или низший алкил,

R^A: Н или низший алкил,

R^B: Н, низший алкил, -низший алкилен-арил, который может быть замещен, -низший алкилен-гетероарил, который может быть замещен, -низший алкилен-O-арил, который может быть замещен, или -низший алкилен-O-гетероарил, который может быть замещен, или

R^A и R^B могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать азотсодержащий гетероцикл. То же самое должно применяться в дальнейшем].

[20] Производное сульфонамида, представленное формулой (II-B), или его фармацевтически приемлемая соль.

[Хим. 11]

[где символы имеют следующие значения:

кольцо A: бензольное кольцо, циклоалкановое кольцо или гетероароматическое кольцо,

L¹: простая связь или низший алкилен,

R¹-R⁴: одинаковые или различные, обозначают, каждый, Н, галоген, низший алкил, галоген-низший алкил, -OR⁰, -O-галоген-низший алкил, -CN, -NO₂, -CO₂R⁰, -СО-низший алкил, -низший алкилен-OR⁰, -низший алкилен-CO₂R⁰, арил, который может быть замещен, гетероарил, который может быть замещен, -О-арил, который может быть замещен, -О-бензил или -О-гетероарил, который может быть замещен, или

когда R¹ и R², и R³ и R⁴, каждый, находятся на смежных атомах углерода бензольного кольца или кольца A, они могут вместе с кольцевым атомом углерода, к которому они присоединены, образовывать 5-7-членное циклоалкеновое кольцо или гетероцикл, которые могут быть замещены группой, выбранной из следующей группы G¹,

группа G¹: низший алкил и оксо,

R⁰: Н или низший алкил,

L³: низший алкилен,

X: простая связь или -O-,

B: бензольное кольцо или гетероароматическое кольцо,

R⁵ и R⁶: одинаковые или различные, обозначают, каждый, Н, галоген, низший алкил, галоген-низший алкил, -OR⁰, -O-галоген-низший алкил, -CN или -NO₂,

Y: простая связь, низший алкилен, низший алкенилен или -O-низший алкилен-,

Z: -CO₂R⁰, -CONR⁷R⁸, -CONH-SO₂-R⁹ или азотсодержащая гетероциклическая группа, которая может быть замещена группой, выбранной из группы G¹,

R⁷ и R⁸: одинаковые или различные, обозначают, каждый, Н или низший алкил, который может быть замещен группой, выбранной из следующей группы G²,

группа G²: -OR⁰, -N(R⁰)₂ и азотсодержащая гетероциклическая группа, и

R⁹: низший алкил, который может быть замещен группой, выбранной из группы -OR⁰ и группы -O-CO-низший алкил,

при условии, что исключены 4-({[N-[(4-фторфенил)сульфонил]-N-(2-метоксифенил)глицил]амино}метил)метилбензоат и N²-[(4-хлорфенил)сульфонил]-N²-(2,5-дифторфенил)-N-[4-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)бензил]-D-аланинамид. То же самое должно применяться в дальнейшем].

ЭФФЕКТ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединение, представленное формулой (I), которое является активным ингредиентом согласно настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемая соль, обладает мощной антагонистической активностью в отношении рецептора EP1 и, соответственно, может быть использовано в качестве лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с рецептором EP1, в частности, симптома нижних мочевыводящих путей.

НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Ниже настоящее изобретение будет описано более подробно.

Поскольку соединения, представленные формулой (II), формулой (II-A), формулой (I-A) и формулой (II-B), включены в соединение, представленное формулой (I), которое является активным ингредиентом согласно настоящему изобретению, эти соединения могут иногда все вместе упоминаться как «соединение согласно настоящему изобретению».

В описании термин «низший» означает линейную или разветвленную углеводородную цепь, имеющую 1-6 атомов углерода (в дальнейшем в этом документе просто называемую C_1-6), если конкретно не указано иное.

«Низший алкил» означает C_1-6 алкил. Конкретные примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил. Предпочтительно алкил имеет 1-3 атома углерода и, более предпочтительно, представляет собой метил, этил или изопропил.

«Низший алкилен» означает двухвалентную группу, в которой один атом водорода в любом положении C_1-6алкила удален. Конкретные примеры включают метилен, этилен, метилметилен, диметилметилен и триметилен. Предпочтительными являются метилен, этилен или триметилен, и более предпочтительными являются метилен или этилен.

«Низший алкенилен» означает C_2-6 низший алкилен, имеющий двойные связи в любом положении. Конкретные примеры включают винилен, пропенилен, 1-бутенилен и 2-бутенилен. Предпочтительным является винилен.

“Циклоалкановое кольцо» означает кольцо насыщенного C_3-10 углеводорода, или оно может образовывать соединенное мостиковой связью кольцо. Конкретные примеры включают циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, адамантан и норборнан. Предпочтительными являются циклопентан или циклогексан. «Циклоалкил» означает кольцевую группу, состоящую из циклоалканового кольца.

«5-7-Членное циклоалкеновое кольцо» означает C_5-7 углеводородное кольцо, имеющее одну двойную связь. Конкретные примеры включают циклопентен, циклогексен и циклогептен. Предпочтительными являются циклопентен или циклогексен, и более предпочтительным является циклопентен.

«Галоген» означает F, Cl, Br и I. Предпочтительными являются F, Cl или Br.

«Галоген-низший алкил» означает «низший алкил», определенный выше, в котором один или более атомов водорода замещены одним или несколькими одинаковыми или различными атомами «галогена», определенного выше. Конкретные примеры включают фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил и пентафторэтил. Предпочтительным является трифторметил.

«Арил» означает C_6-14 моно-, би- и трициклическую ароматическую углеводородную кольцевую группу, и примеры включают кольцевую группу, которая конденсирована с C_5-7 циклоалкеновой кольцевой группой. Однако, если C_5-7 циклоалкеновое кольцо конденсировано, связующее звено находится на ароматическом кольце. Конкретные примеры включают фенил, нафтил, инданил, тетрагидронафтил и флуоренил. Предпочтительным является фенил.

«Гетероцикл» является 4-12-членным, моно- или бициклическим насыщенным или ненасыщенным кольцом, содержащим 1-4 гетероатома, выбранных из O, S и N. Примеры ненасыщенного кольца включают ароматический гетероцикл. Кроме того, кольцевой атом, S или N, может быть окислен с образованием оксида или диоксида. Конкретные примеры моноциклического кольца включают азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, азепан, диазепан, оксетан, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, 1,3-диоксол, 2,3-дигидро-1,4-диоксин, пиразолидин, фуран, тиофен, пиррол, имидазол, пиразол, тиазол, оксазол, изотиазол, изоксазол, триазол, тетразол, тиадиазол, оксадиазол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, триазин и 2,3-дигидро-1,3-оксазол, и примеры бициклического кольца включают 1,3-бензодиоксол, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин, индол, бензофуран, бензотиофен, бензоксазол, бензизоксазол, бензотиазол, бензизотиазол, бензимидазол, индазол, бензотриазол, хинолин, изохинолин, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, хиноксалин, хиназолин и фталазин. Предпочтительным является моноциклический гетероцикл. «Гетероциклическая группа» означает кольцевую группу, состоящую из указанного выше гетероцикла.

«Ароматический гетероцикл» означает, среди указанных выше «гетероциклов», кольцо, выбранное из i) моноциклического, 5- или 6-членного ароматического гетероцикла, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из O, S и N, ii) бициклического гетероцикла, в котором ароматический гетероцикл в вышеописанном i) конденсирован (при условии, что два ароматических гетероцикла, которые конденсируются, могут быть одинаковыми или отличными друг от друга), и iii) бициклического гетероцикла, в котором ароматический гетероцикл в вышеописанном i) и бензольное кольцо или 5-7-членный циклоалкан конденсированы. Конкретные примеры включают i) пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, триазин, пиррол, фуран, тиофен, имидазол, пиразол, триазол, тетразол, оксазол, изоксазол, оксадиазол, тиазол, изотиазол и тиадиазол, ii) нафтилидин, имидазопиридин, пирролопиримидин, тиенопиридин и тиенопирролин и iii) бензимидазол, бензофуран, бензотиофен, бензотиадиазол, бензотиазол, бензизотиазол, бензоксазол, бензизоксазол, хинолин, изохинолин, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолин, хиназолин, хиноксалин, фталазин, индол, изоиндол, тетрагидробензимидазол, хроман и индазол. Предпочтительными являются вышеописанные i) или iii), и более предпочтительным является i) моноциклический, 5 или 6-членный ароматический гетероцикл. «Гетероарил» означает кольцевую группу, состоящую из указанного выше ароматического гетероцикла.

«Азотсодержащий гетероцикл» означает гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом N в качестве составляющего кольцо элемента в «гетероцикле». Конкретные примеры включают пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, азепан, диазепан, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, триазин, пиррол, имидазол, пиразол, триазол, тетразол, оксазол, изоксазол, оксадиазол, тиазол, изотиазол, тиадиазол, бензимидазол, бензотиадиазол, бензотиазол, бензизотиазол, бензоксазол, бензизоксазол, хинолин, изохинолин, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолин, хиназолин, хиноксалин, фталазин, индол, изоиндол, тетрагидробензимидазол и индазол. «Азотсодержащая гетероциклическая группа» означает кольцевую группу, состоящую из указанного выше азотсодержащего гетероцикла.

«-CO₂H или биологический эквивалент» является карбоновой кислотой, или атомом или группой, имеющей электрически или пространственно эквивалентную конфигурацию и имеющей общее с ней биологическое свойство. Они включают так называемый биоизостер карбоновой кислоты, который обычно используется специалистом, защищенную карбоксильную группу и пролекарство карбоновой кислоты, включая, например, карбоновую кислоту, эфир карбоновой кислоты, гидроксамовую кислоту (-CO-NH-OH), ацилцианамид (-CO-NH-CN), ацилсульфонамид (-CO-NH-SO₂-R или -SO₂-NH-CO-R) или тетразол, 5-оксо-1,2,4-оксадиазол, 3-гидроксиизоксазол, 5-оксо-1,2,4-тиадиазол, 3-гидрокси-1,2,5-тиадиазол и 3-гидрокси-γ-пирон. Предпочтительными являются карбоновая кислота, ацилсульфонамид, тетразол или 5-оксо-1,2,4-оксадиазол, и более предпочтительными являются карбоновая кислота или ацилсульфонамид.

Кроме того, примеры R в ацилсульфонамиде (-CO-NH-SO₂-R или -SO₂-NH-CO-R) включают низший алкил, который может быть замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН, -O-низшего алкила и -O-CO-низшего алкила.

Выражение «может быть замещен» означает «не замещен» или «замещен одинаковыми или различными 1-5 заместителями, предпочтительно 1-2 заместителями».

Кроме того, в случае, когда существует множество групп, как в случае R⁰ в -N(R⁰)₂, или подобном, эти группы (в данном случае R⁰) могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.

Примеры заместителя для R¹-R⁴, который является приемлемым для «арила» и «гетероарила» в «ариле, который может быть замещен», «гетероариле, который может быть замещен», «-О-ариле, который может быть замещен» и «-О-гетероариле, который может быть замещен», включают группу, выбранную из следующей группы G³.

Группа G³: галоген, низший алкил, галоген-низший алкил, -OR⁰, -O-галоген-низший алкил, -NO₂ и -CN.

Примеры заместителя для R^B, который является приемлемым для «арила» и «гетероарила» в группе «-низший алкилен-арил, который может быть замещен», группе «-низший алкилен-гетероарил, который может быть замещен», группе «-низший алкилен-O-арил, который может быть замещен» и группе «-низший алкилен-O-гетероарил, который может быть замещен», включают группу, выбранную из группы G³, -О-бензила, -N(R⁰)₂, -N(R⁰)-CO-низшего алкила, -N(R⁰)-SO₂-низшего алкила, -S(O)_n-низшего алкила, -SO₂-N(R⁰)₂, фенила, который может быть замещен группой, выбранной из группы G³, группы -низший алкилен-OR⁰ или -Y-Z.

Предпочтительные варианты осуществления в отношении активного ингредиента (I) согласно настоящему изобретению являются следующими.

(1-a) L¹ предпочтительно обозначает простую связь.

(2-a) L² предпочтительно обозначает метилен.

(3-a) Кольцо A предпочтительно представляет собой бензольное кольцо.

(4-a) R¹ и R² предпочтительно являются одинаковыми или различными, и каждый из них обозначает галоген, низший алкил, галоген-низший алкил, -OR⁰, -O-галоген-низший алкил, -CN или -NO₂, более предпочтительно галоген, низший алкил или -OR⁰, и еще более предпочтительно Cl, Br, метил, этил или метокси. Кроме того, положение, замещенное на бензольном кольце R¹ и R², предпочтительно положение 2 или 3 относительно положения, к которому присоединен L¹, замещено одинаковыми или различными группами, как описано выше.

(5-a) R³ и R⁴ предпочтительно являются одинаковыми или различными, и каждый из них обозначает R⁰, галоген, -CN, галоген-низший алкил, -СО-низший алкил или -низший алкилен-OR⁰, более предпочтительно R⁰, галоген, -CN или галоген-низший алкил, и еще более предпочтительно Н, метил, этил, Br, Cl, F, -CN или трифторметил.

Еще более предпочтительно один из R³ и R⁴ обозначает Н или F, а другой обозначает группу, описанную выше, отличную от Н и F.

(6-a) R^A предпочтительно обозначает Н.

(7-a) R^B предпочтительно обозначает -низший алкилен-арил, который может быть замещен, или -низший алкилен-гетероарил, который может быть замещен, и более предпочтительно -метилен-арил, который может быть замещен, или -метилен-гетероарил, который может быть замещен. Здесь арил предпочтительно представляет собой фенил, а гетероарил предпочтительно представляет собой тиенил, фурил, пиридил или пиримидинил. Кроме того, арил, который может быть замещен, и гетероарил, который может быть замещен, предпочтительно представляют собой арил и гетероарил, каждый из которых не замещен, или арил и гетероарил, каждый из которых замещен группой, выбранной из группы, состоящей из галогена, -OR⁰, -O-галоген-низшего алкила, -CN, группы -низший алкилен-OR⁰, -N(R⁰)-СО-низшего алкила и -Y-Z, и более предпочтительно арил и гетероарил, каждый из которых не замещен, или арил и гетероарил, каждый из которых замещен группой, выбранной из группы, состоящей из -OR⁰ и -Y-Z.

Особенно предпочтительный вариант активного ингредиента (I) согласно настоящему изобретению представляет собой соединение, полученное комбинацией каждой предпочтительной группы, описанной выше в (1-a)-(7-a). Другой предпочтительный вариант представляет собой соединение, представленное формулой (II).

Предпочтительные варианты осуществления в отношении соединения (II) согласно настоящему изобретению являются следующими.

(1-b) L¹ предпочтительно обозначает простую связь.

(2-b) L² предпочтительно обозначает метилен.

(3-b) Кольцо A предпочтительно обозначает бензольное кольцо.

(4-b) R¹ и R² предпочтительно являются одинаковыми или различными, и каждый из них обозначает галоген, низший алкил, галоген-низший алкил, -OR⁰, -O-галоген-низший алкил или -CN, более предпочтительно галоген, низший алкил или -OR⁰, и еще более предпочтительно Cl, Br, метил, этил или метокси. Кроме того, положение, замещенное на бензольном кольце R¹ и R², предпочтительно положение 2 или 3 относительно положения, к которому присоединен L¹, замещено одинаковыми или различными группами, как описано выше.

(5-b) R³ и R⁴ предпочтительно являются одинаковыми или различными, и каждый из них обозначает R⁰, галоген, галоген-низший алкил, -OR⁰, -O-галоген-низший алкил или -CN, более предпочтительно, R⁰, галоген, галоген-низший алкил или -CN, и еще более предпочтительно Н, метил, этил, Br, Cl, F, -CN или трифторметил.

Еще более предпочтительно один из R³ и R⁴ обозначает Н или F, а другой обозначает группу, описанную выше, отличную от Н и F.

(6-b) L³ предпочтительно обозначает метилен или этилен, и более предпочтительно метилен.

(7-b) X предпочтительно обозначает простую связь.

(8-b) Кольцо B предпочтительно обозначает бензольное кольцо, тиофеновое кольцо, фурановое кольцо, оксазольное кольцо, пиридиновое кольцо или пиримидиновое кольцо, и более предпочтительно бензольное кольцо, тиофеновое кольцо или оксазольное кольцо.

(9-b) R⁵ и R⁶ предпочтительно являются одинаковыми или различными, и каждый из них обозначает R⁰, галоген или -OR⁰, более предпочтительно Н или галоген, и еще более предпочтительно оба R⁵ и R⁶ обозначают Н, или один из R⁵ и R⁶ обозначает Н, а другой обозначает F.

(10-b) Y предпочтительно обозначает i) простую связь, этилен, винилен, пропенилен, -О-метилен или -O-метилметилен, в случае, когда Z обозначает -CO₂H или биологический эквивалент, или -CONR⁷R⁸; или ii) простую связь в случае, когда Z обозначает азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может быть замещена заместителем, выбранным из группы G¹.

(11-b) Z предпочтительно обозначает -CO₂H или биологический эквивалент, более предпочтительно -CO₂H, ацилсульфонамид, тетразол или 5-оксо-1,2,4-оксадиазол, и еще более предпочтительно CO₂H или -CONH-SO₂Me.

Особенно предпочтительный вариант активного ингредиента (II) согласно настоящему изобретению представляет собой соединение, полученное комбинацией каждой предпочтительной группы, описанной выше в (1-b)-(11-b).

Кроме того, предпочтительные варианты осуществления в отношении соединения (II-B) согласно настоящему изобретению являются следующими.

(1) L¹ предпочтительно обозначает простую связь.

(2) L² предпочтительно обозначает метилен.

(3) Кольцо A предпочтительно обозначает бензольное кольцо.

(4) R¹ и R² предпочтительно являются одинаковыми или различными, и каждый из них обозначает галоген, низший алкил, галоген-низший алкил, -OR⁰, -O-галоген-низший алкил, -CN или -NO₂, и более предпочтительно галоген, низший алкил или -OR⁰. Кроме того, положение, замещенное на бензольном кольце R¹ и R², предпочтительно орто- или мета-положение относительно положения, к которому присоединен L¹, замещено одинаковыми или различными группами, как описано выше.

(5) R³ и R⁴ предпочтительно являются одинаковыми или различными, и каждый из них обозначает Н, низший алкил, галоген, -CN, галоген-низший алкил, -СО-низший алкил или -низший алкилен-OR⁰, и более предпочтительно метил, этил, Br, Cl, -CN, трифторметил, ацетил или гидроксиметил. Еще более предпочтительно один из R³ и R⁴обозначает Н, а другой обозначает группу, описанную выше, отличную от Н.

(6) L³ предпочтительно обозначает метилен или этилен, и более предпочтительно метилен.

(7) X предпочтительно обозначает простую связь.

(8) Кольцо B предпочтительно обозначает бензольное кольцо, тиофеновое кольцо или пиридиновое кольцо, и более предпочтительно бензольное кольцо.

(9) R⁵ и R⁶ предпочтительно являются одинаковыми или различными, и каждый из них обозначает Н или -O-низший алкил, и более предпочтительно оба R⁵ и R⁶ обозначают Н, или один из R⁵ и R⁶ обозначает Н, а другой обозначает -O-низший алкил.

(10) Y предпочтительно обозначает i) простую связь, этилен, винилен или -О-метилен в случае, когда Z обозначает -CO₂R⁰, -CONR⁷R⁸ или -CONH-SO₂-R⁹; или ii) простую связь в случае, когда Z обозначает азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может быть замещена заместителем, выбранным из группы G¹.

(11) Z предпочтительно обозначает CO₂H, -CONH-(CH₂)₂OH, -CONH-(CH₂)₂NMe₂, -CONH-SO₂Me или -CONH-SO₂-(CH₂)₃OH.

Особенно предпочтительный вариант активного ингредиента (II) согласно настоящему изобретению представляет собой соединение, полученное комбинацией каждой предпочтительной группы из описанных выше в (1)-(11).

Соединение согласно настоящему изобретению может иногда существовать в форме геометрического изомера или таутомера, в зависимости от вида заместителей. Настоящее изобретение включает выделенную форму и смесь этих изомеров.

Соединение согласно настоящему изобретению может иметь асимметрический атом углерода и, соответственно, существовать в форме оптических изомеров, таких как (R)-форма и (S)-форма. Соединение согласно настоящему изобретению включает как смеси, так и выделенные формы этих оптических изомеров.

Кроме того, соединение согласно настоящему изобретению включает «фармацевтически приемлемые пролекарства». «Фармацевтически приемлемое пролекарство» является соединением, имеющим группу, которая преобразуется в NH₂, ОН, CO₂H и т.п. согласно настоящему изобретению путем сольволиза или в физиологических условиях. Примеры группы, способной образовывать пролекарство, включают группы, описанные в “Progress in Medicine”, Life Science Medical, vol. 5, 2157-2161 (1985), и “Iyakuhin no Kaihatsu (Development of Drugs) (Hirokawa Shoten, vol. 7), Bunshi Sekkei (Molecular Design)", 163-198 (1990).

Соединение согласно настоящему изобретению может образовывать соль с кислотой или основанием, в зависимости от вида заместителей. Эти соли являются фармацевтически приемлемыми солями, и конкретные примеры этого включают аддитивные соли с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота; с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота; с неорганическими основаниями, такими как натрий, калий, магний, кальций и алюминий; и с органическими основаниями, такими как метиламин, этиламин, этаноламин, лизин и орнитин, и соли аммония.

Кроме того, настоящее изобретение также включает различные гидраты, сольваты и полиморфные вещества соединения или его соли согласно настоящему изобретению.

Способы получения

Соединение согласно настоящему изобретению и его фармацевтически приемлемая соль могут быть получены с применением различных известных способов синтеза, используя характеристики, основанные на их основных скелетных структурах или виде заместителей. Далее, в зависимости от вида функциональных групп, иногда эффективно с точки зрения способов получения защитить функциональную группу подходящей защитной группой или заменить ее группой, которая может быть легко преобразована в функциональную группу, в процессе стадий от исходных веществ до промежуточных соединений. Примеры такой функциональной группы включают аминогруппу, гидроксильную группу и карбоксильную группу, и примеры такой защитной группы включают описанные в публикации “Protective Groups in Organic Synthesis", edited by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, (USA), 3^rd edition, John Wiley & Sons, 1999, которая может быть необязательно выбрана и использована в зависимости от условий реакции. Таким способом желаемое соединение может быть получено путем введения защитной группы для проведения реакции, а затем, если желательно, удаления защитной группы или ее преобразования в желаемую группу.

Кроме того, пролекарство соединения согласно настоящему изобретению может быть получено путем введения особой группы в процессе стадий от исходных веществ до промежуточных соединений, таким же способом, как для вышеуказанных защитных групп, или путем осуществления реакции с полученным соединением согласно настоящему изобретению. Реакция может быть проведена с использованием способа, известного специалисту, такого как обычная этерификации, амидирование и дегидрирование.

Ниже описаны примеры способов получения соединений согласно настоящему изобретению. Далее, способы получения согласно настоящему изобретению не ограничены примерами, показанными ниже.

Способ получения 1

[Хим. 12]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения (I) согласно настоящему изобретению путем взаимодействия соединения (IV) с соединением (III) или его реакционно-способным производным. Примеры реакционно-способного производного включают галогенангидрид кислоты (хлорангидрид кислоты, бромангидрид кислоты и т.п.), ангидрид кислоты (смешанные ангидриды кислоты, полученные реакцией с этилхлоркарбонатом, бензилхлоркарбонатом, фенилхлоркарбонатом, п-толуолсульфоновой кислотой, изовалериановой кислотой и т.п., или симметричные ангидриды кислоты), активный сложный эфир (сложный эфир, который может быть получен с использованием фенола, который может быть замещен удаляющей электрон группой (например, нитрогруппой, атомом фтора и т.п.), 1-гидроксибензотриазол (HOBt), N-гидроксисукцинимид (HONSu) и т.п.), сложный эфир низшего алкила и азид кислоты. Эти реакционно-способные производные могут быть получены обычными способами. Реакция может быть выполнена с использованием эквимолярного количества соединения карбоновой кислоты (III) или ее реакционно-способного производного и соединения (IV), или одного из них в избытке, в диапазоне условий от охлаждения до нагревания в реакционно-инертном растворителе, таком как ароматические углеводороды, галогенированные углеводороды, простые эфиры, N,N-диметилформамид (ДМФА), N,N-диметилацетамид (DMA), N-метилпирролидон (NMP), этилацетат и ацетонитрил. В зависимости от вида реакционно-способных производных, иногда для ровного протекания реакции предпочтительно выполнять реакцию в присутствии основания (предпочтительно, триэтиламина, диизопропилэтиламина, N-метилморфолина, пиридина, 4-(N,N-диметиламино)пиридина и т.п.). Пиридин может также служить растворителем.

Когда используют свободную карбоновую кислоту, желательно использовать конденсирующий агент (N,N'-дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимид (WSC), 1,1'-карбонилдиимидазол (CDI), N,N'-дисукцинимидилкарбонат, реагент Вор (производства Aldrich, США), тетрафторборат 2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (TBTU), гексафторфосфат 2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (HBTU), азид дифенилфосфорной кислоты (DPPA), хлорангидрид фосфорной кислоты, трихлорид фосфора, трифенилфосфин/N-бромсукцинимид и т.п.) и, если желательно, добавку (например, HONSu и HOBt).

Способ получения 2

[Хим. 13]

(где Lv² обозначает уходящую группу. То же самое должно применяться в дальнейшем).

Эта стадия представляет собой способ получения соединения (I) согласно настоящему изобретению путем алкилирования соединения (VI) до соединения (V) с использованием уходящей группы. Уходящая группа, представленная Lv², может быть любой уходящей группой, которую обычно используют в реакции нуклеофильного замещения, и, например, можно предпочтительно использовать галоген, такой как хлор и бром; сульфонилокси, такой как метансульфонилокси, п-толуолсульфонилокси и трифторметансульфонилокси; сульфонил, такой как низший алкилсульфонил и арилсульфонил; и т.п. В качестве реакции алкилирования на этой стадии можно использовать алкилирование, обычно используемое специалистом. Например, оно может быть проведено в диапазоне условий от комнатной температуры до нагревания с обратным холодильником без растворителя или в реакционно-инертном растворителе, таком как указанные выше ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, сложные эфиры, такие как этилацетат, простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) и диоксан, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и хлороформ, ДМФА, DMA, NMP, диметилсульфоксид (ДМСО) и ацетонитрил, или в растворителе, таком как спирты и т.п. В зависимости от соединений, для ровного протекания реакции иногда предпочтительно проводить реакцию в присутствии органического основания (подходящими для использования являются триэтиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин и т.п.), или основания соли металла (подходящими для использования являются карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидрид натрия, трет-бутоксид калия и т.п.).

Способ получения 3

[Хим. 14]

(где Lv¹ обозначает уходящую группу. То же самое должно применяться в дальнейшем).

Эта стадия представляет собой способ получения соединения (I) согласно настоящему изобретению путем сульфонилирования соединения (VII) соединением (VIII). В качестве уходящей группы Lv¹ подходящим для использования является галоген, такой как хлор и бром. Реакция может быть выполнена, например, с использованием условий сульфонилирования, описанных в вышеуказанной публикации “Protective Groups in Organic Synthesis”. В частности, реакция может быть выполнена без растворителя или в растворителе, таком как ТГФ, метиленхлорид и ацетонитрил, в случае необходимости, в присутствии основания, такого как триэтиламин и пиридин, в диапазоне условий от охлаждения до нагревания с обратным холодильником.

Способ получения 4

[Хим. 15]

(где ALK обозначает низший алкил. То же самое должно применяться в дальнейшем).

Эта стадия представляет собой способ получения соединения (II-b) согласно настоящему изобретению, в котором Z является карбоксильной группой, путем гидролиза соединения (II-a) согласно настоящему изобретению, в котором Z является сложным эфиром. Реакция гидролиза на этой стадии может быть выполнена, например, в соответствии с реакцией удаления защитной группы, описанной в вышеуказанной публикации “Protective Groups in Organic Synthesis”.

Кроме того, некоторые соединения, представленные формулами (I) и (II), могут быть получены из соединений согласно настоящему изобретению, полученных вышеуказанными способами и их вариациями, или любой комбинацией известных способов, которые обычно могут быть использованы специалистом, таких как алкилирование, ацилирование, реакция замещения, окисление, восстановление, гидролиз и удаление защитной группы.

Исходные соединения, используемые при получении соединений согласно настоящему изобретению, могут быть получены, например, с использованием способов, описанных ниже, известных способов или их вариаций.

Синтез исходного соединения 1

[Хим. 16]

Первая стадия

Эта стадия представляет собой способ получения соединения (VI) путем сульфонилирования соединения (IX) соединением (VIII). Сульфонилирование на этой стадии может быть осуществлено таким же образом, как сульфонилирование в способе получения 3.

Вторая стадия

Эта стадия представляет собой способ получения соединения (XI) путем алкилирования соединения (VI) соединением (X), содержащим уходящую группу. Алкилирование на этой стадии может быть осуществлено таким же образом, как алкилирование в способе получения 2.

Третья стадия

Эта стадия представляет собой способ получения соединения (III) из соединения (XI) путем гидролиза. Реакция гидролиза на этой стадии может быть осуществлена таким же образом, как реакция гидролиза в способе получения 4.

Синтез исходного соединения 2

[Хим. 17]

(где Lv³ обозначает уходящую группу. То же самое должно применяться в дальнейшем).

Эта стадия представляет собой способ получения соединения (V) путем ацилирования соединения (IV) соединением (XII), содержащим уходящую группу. В качестве уходящей группы Lv³ подходящим для использования является галоген, такой как хлор и бром. Например, реакция может быть выполнена с использованием условия ацилирования, описанного в вышеуказанной публикации “Protective Groups in Organic Synthesis”. В частности, она может быть выполнена без растворителя или в растворителе, таком как ТГФ, метиленхлорид и ацетонитрил, в случае необходимости, в присутствии основания, такого как триэтиламин и пиридин, в диапазоне условий от охлаждения до нагревания с обратным холодильником.

Синтез исходного соединения 3

[Хим. 18]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения (VII) путем алкилирования соединения (IX) соединением (V), содержащим уходящую группу. Алкилирование на этой стадии может быть осуществлено таким же образом, как алкилирование в способе получения 2.

Продукты реакции, полученные каждым из способов получения, могут быть выделены и очищены в виде свободных соединений, или их солей или различных сольватов, таких как гидраты. Соли могут быть получены после выполнения обычной солеобразующей обработки.

Выделение и очистка могут быть выполнены с использованием обычных химических операций, таких как экстракция, концентрация, удаление дистилляцией, кристаллизация, фильтрование, перекристаллизация и различные методы хроматографии.

Различные изомеры могут быть выделены обычным способом с использованием различий в физико-химических свойствах среди изомеров. Например, оптические изомеры могут быть разделены обычными способами оптического разделения, например фракционной кристаллизацией, хроматографией и т.п. Кроме того, оптические изомеры могут также быть получены из подходящих исходных соединений, которые являются оптически активными.

Эффекты соединений согласно настоящему изобретению были подтверждены следующими тестами.

1. Эксперимент по измерению антагонистической активности к рецептору с использованием клеток, экспрессирующих рецептор EP1.

Клетки HEK293 (Американская Коллекция Типовых Культур), которые стабильно экспрессировали рецепторы EP1 крысы, распределяли в 96-луночном планшете, покрытом поли-D-лизином (название продукта: Biocoat, PDL96W black/clear, Nippon Becton Dickinson), в количестве 2×10⁴ клеток/лунка в день перед экспериментом и инкубировали в течение ночи при 37°C в атмосфере 5% диоксида углерода (CO₂) в среде, содержащей 10% фетальную бычью сыворотку (FBS) (название продукта: DMEM, Invitrogen Corporation). Культуральную среду заменяли загрузочным буфером (промывной раствор, содержащий 4 мкМ флуоресцентного индикатора (название продукта: Fluo3-AM, Tong Ren Tang Technologies Co. Ltd.):сбалансированный солевой раствор Хэнка (HBSS), 20 мМ 2-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]этансульфоновой кислоты (HEPES)-гидроксид натрия (NaOH), 2,5 мМ Probenecid, 0,1% бычий сывороточный альбумин (BSA)) и оставляли при комнатной температуре в течение 3 часов, клетки промывали, используя устройство для промывки планшетов, в которое был введен промывной раствор (название продукта: ELx405, BIO-TEK instrument Corporation). Добавляли соединение, которое было предварительно растворено и разбавлено в промывном растворе, и помещали в систему для измерения концентрации кальция (Са) в клетке (название продукта: FLIPR, Molecular Devices Corporation). Через 5 минут добавляли PGE₂ в конечной концентрации 100 нМ и измеряли изменение концентрации Са в клетках. Различие между максимальным значением и минимальным значением концентрации Са в клетках определяли и сохраняли как данные измерения. Принимая за 0% ответ после добавления 100 нМ PGE₂ и принимая за 100% ответ после добавления буфера, концентрацию, вызывающую 50% ингибирование, определяли как значение IC₅₀.

Результаты показаны в следующей таблице 1. В этой таблице Преп. означает препаративный пример, как описано ниже, и Пр. означает пример №, как описано ниже.

(2) Тест связывания с рецептором с использованием клеток, экспрессирующих рецептор EP1.

Сигнальный пептид (MKTIIALSYIFCLVFA: последовательность 1) и последовательность FLAG (DYKDDDDK: последовательность 2) встраивали в N-конец рецептора EP1 крысы с последующим субклонированием в векторе экспрессии (название продукта: pCEP4, Invitrogen Corporation). Клетку HEK293EBNA (Американская Коллекция Типовых Культур) трансфицировали вектором экспрессии EP1 крысы, используя реагент трансфекции (название продукта: Fugene-6, Roche-Diagnostics, K.K), и затем культивировали в течение 2 дней в среде, содержащей 10% FBS (название продукта: DMEM, Invitrogen Corporation), при 37°C в атмосфере 5% CO₂. После культивирования клетки собирали, обрабатывали клеточным лизатом (20 мМ буфера Трис(гидроксиметил)аминометан (Tris) pH 7,5, 5 мМ этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA)) и ультрацентрифугировали (23000 оборотов, 25 минут×2) для грубого получения препарата мембраны.

Реакционный раствор, содержащий полученный препарат мембраны (15 мкг) и³H-PGE₂ (150 мкл, состав: 10 мМ 2-(N-морфолино)этансульфоновая кислота (MES)/гидроксид калия (KOH) pH6,0, 1 мМ EDTA, 10 мМ хлорида магния (MgCl₂), 0,02% 3-[(3-холамидопропил)диметиламмоний]пропансульфоната (CHAPS)), инкубировали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакцию останавливали охлажденным льдом буфером и среду фильтровали всасыванием при пониженном давлении, чтобы захватить связанный³H-PGE₂ на фильтр из стекловолокна (название продукта: UNIFILTER-96, GF/B, PerkinElmer Japan Co., Ltd.), для измерения радиоактивности связывания с помощью сцинтилляционного счетчика для микропланшетов (название продукта: TopCount, Packard) с использованием Microscinti (название продукта: Microscinti 20, PerkElmer Japan Co., Ltd.).

Константу диссоциации (Kd) и максимум связывания (Bmax) определяли, используя график Scatchard (Annals of the New York Academy of Science, US, volume 51, page 660, 1949). Неспецифические связывания определяли как связывания в присутствии избыточного количества (2,5 мкМ) PGE₂ без метки_. Исследование ингибирующего действия соединения в отношении связывания³H-PGE₂ осуществляли, добавляя 2,5 нМ³H-PGE₂ и соединение.

Константу ингибирования Ki (нМ) для каждого соединения получали, используя следующую формулу:

Ki=IC₅₀/(1+([C]/Kd))

где [C] обозначает концентрацию³H-PGE₂, используемого в реакционной системе.

Результаты показаны в таблице 2.

(3) Эффекты в отношении крысы с индуцированными уксусной кислотой частыми позывами к мочеиспусканию.

Действие соединения против поллакиурии оценивали, используя патологическую модель. Сообщалось, что применение уксусной кислоты на мочевом пузыре крысы повреждает слизистую оболочку мочевого пузыря, тем самым активируя афферентную проводимость ноцицептивного стимула (The Journal of Neuroscience, US, 12 (12): p.4878-89). Поскольку позывы к мочеиспусканию индуцируются путем обработки уксусной кислотой внутри мочевого пузыря, возможно оценить лечебные эффекты соединения против этих симптомов.

Для эксперимента использовали самцов крыс Wistar (Charles River Laboratories) массой тела от 200 до 450 г. Мочевой пузырь извлекали наружу с помощью срединной лапаротомии под анестезией пентобарбиталом (50 мг/кг внутрибрюшинно) и остаточную мочу в мочевом пузыре удаляли с помощью шприца, оборудованного иглой калибра 27G. После этого в мочевой пузырь вводили от 0,5 до 0,7 мл 1% раствора уксусной кислоты и рану закрывали. Через 2 дня проводили дальнейший эксперимент. Крыс помещали в метаболические клетки для акклиматизации в течение 1 часа и затем вводили тестируемое лекарственное средство. Сразу после этого изменение в количестве выхода мочи последовательно измеряли в течение 6 часов. Общее количество выхода мочи разделяли на общее число случаев мочеиспускания, чтобы вычислить эффективную емкость мочевого пузыря. В результате было отмечено, что эффективная емкость мочевого пузыря группы, мочевой пузырь которой был обработан уксусной кислотой, была уменьшена по сравнению с необработанной группой, и, таким образом, наблюдаются симптомы частых позывов к мочеиспусканию. С другой стороны, соединение по изобретению приводило к значительному улучшению в отношении симптома частых позывов к мочеиспусканию.

На основании результатов тестов (1)-(3) было подтверждено, что соединение согласно настоящему изобретению обладает мощной антагонистической активностью в отношении рецептора EP1, и что оно приводит к значительному улучшению в отношении симптома частых позывов к мочеиспусканию.

Таким образом, соединение согласно настоящему изобретению эффективно в качестве лекарственного средства для лечения связанных с рецептором EP1 заболеваний, особенно для симптома нижних мочевыводящих путей.

Примеры заболеваний, которые вызывают «симптом нижних мочевыводящих путей» в настоящем изобретении, включают гиперактивный мочевой пузырь, ВРН (доброкачественная гиперплазия предстательной железы), контрактуру шейки мочевого пузыря, цистит, простатит и т.п.

«Симптом нижних мочевыводящих путей» в настоящем изобретении включает симптомы, связанные с накоплением мочи, такие как частые дневные позывы к мочеиспусканию, частые ночные позывы к мочеиспусканию, неотложные позывы к мочеиспусканию и недержание мочи; симптомы, связанные с опорожнением, такие как слабое мочеиспускание, прерванный диурез и отсроченное мочеиспускание; симптомы после мочеиспускания, такие как ощущение остаточной мочи; и боль в гениталиях/нижней части живота, такая как боль в мочевом пузыре, уретральная боль, перинеальная боль, скротальная боль и тазовая боль. Кроме того, симптомы, связанные с накоплением мочи, симптомы, связанные с опорожнением, и симптомы после мочеиспускания, включают симптомы, связанные с накоплением мочи, симптомы, связанные с опорожнением, и симптомы после мочеиспускания, связанные с доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Кроме того, симптомы, связанные с накоплением мочи, включают симптомы, связанные с накоплением мочи, связанные с гиперактивным мочевым пузырем, циститом и простатитом.

Фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере один или более видов соединения или его соли согласно настоящему изобретению в качестве активного ингредиента, получают с использованием фармацевтических носителей, эксципиентов, других добавок и т.п., обычно используемых в данной области согласно обычным способам.

Терапевтическое введение может быть осуществлено в любой форме как для перорального введения в форме таблеток, пилюль, капсул, гранул, порошков, жидкостей и т.д., так и для парентерального введения в форме инъекционных растворов для внутривенной инъекции и внутримышечной инъекции, суппозиториев, трансдермальных препаратов, трансназальных препаратов, ингаляторов и т.п. Дозу соответственно определяют в зависимости от индивидуального случая, принимая в расчет симптомы, возраст и пол пациента и т.п., но обычно она составляет от приблизительно 0,001 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг в сутки для взрослого в случае перорального введения, и ее вводят одной порцией или разделяют на 2-4 порции. Кроме того, в случае внутривенного введения ее вводят обычно в пределах диапазона от 0,0001 мг/кг до 10 мг/кг в сутки для взрослого, один раз в день или два или более раз в день. В случае трансназального введения ее вводят обычно в пределах диапазона от 0,0001 мг/кг до 10 мг/кг в сутки для взрослого, один раз в день или два или более раз в день. Кроме того, в случае ингалятора, препарат вводят обычно в пределах диапазона от 0,0001 мг/кг до 1 мг/кг для взрослого, один раз в день или несколько раз день.

Относительно твердой композиции согласно настоящему изобретению для перорального введения используют таблетки, порошки, гранулы и т.п. В такой твердой композиции один или несколько активных веществ смешаны по меньшей мере с одним неактивным эксципиентом, таким как лактоза, маннит, глюкоза, гидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, поливинилпирролидон и алюмометасиликат магния. В обычном способе композиция может содержать неактивные добавки, такие как лубриканты, такие как стеарат магния, дезинтеграторы, такие как карбоксиметилкрахмал натрия, и средства, придающие растворимость. В зависимости от случая таблетки или пилюли могут быть, при необходимости, покрыты сахаром или средством для желудочного или тонкокишечного покрытия.

Жидкая композиция для перорального введения включает фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы, эликсиры и т.п. и содержит обычно используемые инертные растворители, такие как очищенная вода или этанол. В дополнение к инертному растворителю эта композиция может содержать вспомогательные средства, такие как средства, придающие растворимость, увлажняющие средства и суспендирующие агенты, подсластители, корректирующие средства, ароматизаторы и антисептики.

Инъекции для парентерального введения включают асептические водные или неводные растворы, суспензии и эмульсии. В качестве водного растворителя, например, включена дистиллированная вода для инъекций и физиологический солевой раствор. Примеры неводного растворителя включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительное масло, такое как оливковое масло, спирты, такие как этанол, и полисорбат 80 (Фармакопея). Такая композиция может дополнительно содержать средства для придания тоничности, антисептики, увлажняющие средства, эмульгаторы, диспергирующие агенты, стабилизаторы и средства, придающие растворимость. Их стерилизуют, например, фильтрованием через задерживающий бактерии фильтр, подмешиванием гермицидов или облучением. Кроме того, они могут также быть использованы в форме стерильной твердой композиции, которую растворяют или суспендируют в стерилизованной воде или стерильном растворителе для инъекции перед использованием.

Лекарственное средство для наружного применения может включать мази, пластыри, кремы, гели, повязки, спреи, лосьоны, глазные капли, глазные мази и т.п. Лекарственное средство содержит обычно используемые основы мази, основы лосьона, водные или неводные растворы, суспензии, эмульсии и т.п. Примеры основ мази или основ лосьона включают полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, белый вазелин, обесцвеченный пчелиный воск, полиоксиэтиленированное гидрированное касторовое масло, глицерилмоностеарат, стеариловый спирт, цетиловый спирт, лауромакрогол и сорбитана сесквиолеат.

Относительно средств для введения через слизистую оболочку, таких как ингаляторы и трансназальные средства, их используют в твердой, жидкой или полутвердой форме, и они могут быть получены в соответствии с общеизвестным способом. Например, в случае необходимости к ним могут быть, необязательно, добавлены эксципиенты, такие как лактоза и крахмал, а также регуляторы рН, антисептики, поверхностно-активные вещества, лубриканты, стабилизаторы, загустители и т.п. Для их введения можно использовать подходящие устройства для ингаляции или вдувания. Например, соединение можно вводить индивидуально или в виде смешанного состава в форме порошка, или в виде растворов или суспензий, путем комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями с использованием общеизвестных устройств или распылителей, таких как ингаляторы с отмеренной дозой. Сухие порошковые ингаляторы или т.п. могут быть для однократного или многократного введения, и можно использовать сухие порошки или содержащие порошок капсулы. Альтернативно, они могут быть в форме, такой как аэрозольный распылитель высокого давления и т.п., в котором используют подходящий пропеллент, например подходящий газ, такой как хлорфторалкан, гидрофторалкан и диоксид углерода.

Препаративные примеры и примеры

Ниже способы получения соединения согласно настоящему изобретению будут описаны более подробно со ссылкой на препаративные примеры и примеры соединения согласно настоящему изобретению, но настоящее изобретение не ограничено этими препаративными примерами и примерами. Кроме того, способы получения исходных соединений для соединения согласно настоящему изобретению будут описаны в ссылочных примерах.

В этом отношении символы в ссылочных примерах, препаративных примерах и примерах имеют следующие значения (то же самое должно применяться в дальнейшем).

Rf: ссылочный пример, Pre: препаративный пример №, Ex: пример №, Str: структурная формула, Syn: способ получения (цифры показывают, что соединение получали, используя соответствующее исходное соединение, подобное случаю соединения из примера, имеющего номер как пример номер такой-то. В случае, если перед номером добавлено R, цифры показывают, что соединение получали, используя соответствующее исходное соединение, подобное случаю соединения из ссылочного примера, имеющего номер как ссылочный пример номер такой-то, и в случае, если перед номером добавлено P, цифры показывают, что соединение получали, используя соответствующее исходное соединение, подобное случаю соединения из препаративного примера, имеющего номер как препаративный пример номер такой-то. В случае, если описано множество способов получения, например, при использовании *как в P1*1, это означает, что соединение получали, выполняя реакции в указанном порядке, начиная с левого или верхнего и используя соответствующее исходное соединение), Dat: физико-химические данные (EI: EI-MS([M]⁺); EP: ESI-MS (положительный) (в случае отсутствия описания, [M+H]⁺); EN: ESI-MS (отрицательный) ([M-H]^-); API: API-MS (положительный) (в случае отсутствия описания, [M+H]⁺); FP: FAB-MS (положительный) (в случае отсутствия описания, [M+H]⁺); FN: FAB-MS (отрицательный) (в случае отсутствия описания, [M-H]^-); ЯМР1: δ (ppm) пиков в¹H-ЯМР, используя ДМСО-d₆; Ме: метил, Et: этил, nPr: н-пропил, iPr: изопропил, Bn: бензил, Ac: ацетил, Ms: метансульфонил.

Ссылочный пример 1

18,7 г 3-хлор-2-метиланилина растворяли в 120 мл пиридина и добавляли порциями на протяжении 30 минут 22,9 г п-толуолсульфонилхлорида, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении и к полученному остатку добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали 1 М хлористоводородной кислотой, насыщенным раствором соли, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, а затем высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая 34,6 г N-(3-хлор-2-метилфенил)-4-метилбензолсульфонамида.

Ссылочный пример 2

34,5 г N-(3-хлор-2-метилфенил)-4-метилбензолсульфонамида растворяли в 232 мл ДМФА и добавляли 21,4 г этилбромацетата и 19,3 г карбоната калия, с последующим перемешиванием при 100°C в течение 1 часа. Реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и затем добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=80:20), получая 34,6 г N-(3-хлор-2-метилфенил)-N-[(4-метилфенил)сульфонил]этилглицина.

Ссылочный пример 3

35,8 г N-(3-хлор-2-метилфенил)-N-[(4-метилфенил)сульфонил]этилглицина растворяли в 157 мл этанола и 157 мл 1,4-диоксана и добавляли 157 мл 1 М водного раствора гидроксида натрия, с последующим перемешиванием при 60°C в течение ночи. Реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде, подкисленной добавлением 1 М хлористоводородной кислоты, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая 29,3 г N-(3-хлор-2-метилфенил)-N-[(4-метилфенил)сульфонил]глицина.

Ссылочный пример 4

7,42 г 4-метоксибензиламина растворяли в 70 мл метиленхлорида и при -10°C добавляли раствор (10 мл) 23,2 г бромацетилбромида в метиленхлориде. К реакционной жидкости добавляли по каплям раствор (10 мл) 8,0 мл триэтиламина в метиленхлориде при 0°C, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной жидкости при охлаждении льдом добавляли воду, с последующей экстракцией метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и затем высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = от 90:10 до 0:100), получая продукт, который перекристаллизовывали из этилацетата, получая 6,11 г 2-бром-N-(4-метоксибензил)ацетамида.

Ссылочный пример 5

3,93 г 3-хлор-2-метиланилина растворяли в 10 мл ДМФА и добавляли 2,00 г карбоната калия, с последующим добавлением порциями на протяжении 1 часа 3,55 г 2-бром-N-(4-метоксибензил)ацетамида. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и добавляли ледяную воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = от 70:30 до 30:70), получая 2,89 г N²-(3-хлор-2-метилфенил)-N-(4-метоксибензил)глицинамида.

Ссылочный пример 6

1,00 г 3-хлор-2-метиланилина растворяли в 10 мл гексаметилфосфорамида и добавляли последовательно 1,80 г гидрокарбоната натрия и 1,19 г метил-3-бромпропионата, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционной жидкости добавляли воду, с последующей экстракцией простым диизопропиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и затем высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = от 95:5 до 85:25), получая 0,92 г N-(3-хлор-2-метилфенил)метил-β-аланина.

Ссылочный пример 7

0,92 г N-(3-хлор-2-метилфенил)метил-β-аланина растворяли в 5 мл пиридина и при охлаждении льдом добавляли 1,19 г п-толуолсульфонилхлорида, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной жидкости добавляли воду, с последующей экстракцией простым диизопропиловым эфиром. Органический слой промывали 1 M хлористоводородной кислотой, насыщенным раствором соли и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, а затем высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = от 90:10 до 70:30), получая 0,92 г N-(3-хлор-2-метилфенил)-N-[(4-метилфенил)сульфонил]-метил-β-аланина.

Ссылочный пример 8

652 мг 4-{[(3-хлор-2-метилфенил)амино]сульфонил}бензойной кислоты растворяли в 10,0 мл ТГФ и в атмосфере аргона добавляли 6,00 мл комплекса 1 М боран-ТГФ, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционной жидкости добавляли 1,00 мл смешанного раствора вода-уксусная кислота (1:1) и добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, а затем высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая 467 мг N-(3-хлор-2-метилфенил)-4-(гидроксиметил)бензолсульфонамида.

Ссылочный пример 9

830 мг 4-цианопиридин-2-метилкарбоксилата растворяли в 20,0 мл этанола и 20,0 мл водного аммиака и добавляли 160 мг никеля Ренея, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 часов в атмосфере водорода. Реакционную жидкость фильтровали через целит, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=10:1), получая 410 мг 4-(аминометил)пиридин-2-карбоксамида.

Ссылочный пример 10

20,0 г (3-цианофенокси)этилацетата растворяли в 100 мл этанола и добавляли 5,58 мл уксусной кислоты и 4,00 г 10% Pd-C (Kawaken, тип AD, содержание воды 54%), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере водорода. Реакционную жидкость фильтровали через целит, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=10:1). Полученный продукт растворяли в этилацетате и добавляли 10,0 мл 4 М раствора хлорида водорода/этилацетата, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Осажденный кристалл собирали фильтрованием, промывали этилацетатом и высушивали при пониженном давлении, получая 6,49 г гидрохлорида [3-(аминометил)фенокси]этилацетата.

Ссылочный пример 11

К смеси 41 мг йодида меди, 1,82 г трикалийфосфата, 38 мг N,N'-диметилэтилендиамина, 1,00 г 1-(4-йодофенил)метиламина и 510 мг 2-пиперидона добавляли 4,29 мл толуола, с последующим перемешиванием при 80°C в течение ночи в атмосфере аргона. Реакционную жидкость фильтровали через целит, фильтрат затем концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=10:1), получая 552 мг 1-[4-(аминометил)фенил]пиперидин-2-она.

Ссылочный пример 12

5,00 г 4-фтор-3-метилбензойной кислоты растворяли в 100 мл этанола и добавляли 2,59 мл концентрированной серной кислоты, с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуре, затем концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток подщелачивали (pH=8) добавлением водного насыщенного раствора гидрокарбоната натрия при охлаждении льдом, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая 5,86 г 4-фтор-3-этилметилбензоата.

Ссылочный пример 13

3,00 г 4-фтор-3-этилметилбензоата растворяли в 50,0 мл тетрахлорида углерода и добавляли 4,40 г N-бромсукцинимида и 1,35 г 2,2'-азобисизобутиронитрила, с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры, затем концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=7:3), получая 1,73 г 3-(бромметил)-4-фторэтилбензоата.

Ссылочный пример 14

1,56 г ди-трет-бутилиминодикарбоксилата растворяли в 20,0 мл ДМФА и добавляли при охлаждении льдом 804 мг трет-бутоксида калия, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной жидкости добавляли по каплям раствор (10,0 мл) 1,70 г 3-(бромметил)-4-фторэтилбензоата в ДМФА, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную жидкость вливали в воду, с последующей экстракцией этилацетатом, органический слой промывали насыщенным раствором соли и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая 2,59 г 3-{[бис(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}-4-фторбензойной кислоты.

Ссылочный пример 15

2,59 г 3-{[бис(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}-4-фторбензойной кислоты растворяли в 10,0 мл этилацетата и добавляли 10,0 мл 4 М раствора хлорида водорода/этилацетата, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток кристаллизовали добавлением этилацетата и гексана, получая 2,59 г гидрохлорида 3-(аминометил)-4-фторэтилбензоата.

Ссылочный пример 16

374 мг 60% гидрида натрия суспендировали в 20,0 мл диметоксиэтана и при -5°C добавляли по каплям 1,91 г диэтилфосфоноэтилацетата, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 10 минут. К реакционной жидкости добавляли по каплям раствор (3-формилбензил)трет-бутилкарбамата в диметоксиэтане (5,00 мл), с последующим перемешиванием при 60°C в течение 4 часов. Реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры, с последующим добавлением воды и экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая 3-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}этилциннамат. Его растворяли в 5,00 мл этилацетата и добавляли 8,50 мл 4 М раствора хлорида водорода/этилацетата, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 6 часов. Полученный осадок собирали фильтрованием, промывали этилацетатом и затем высушивали при пониженном давлении, получая 1,71 г гидрохлорида 3-(аминометил)этилциннамата.

Ссылочный пример 17

779 мг 3-(аминометил)этилциннамата растворяли в 5,00 мл этанола и добавляли 80 мг 10% Pd-C (Kawaken, тип AD), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 часов в атмосфере водорода. Реакционную жидкость фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая 773 мг 3-[3-(аминометил)фенил]этилпропионата.

Ссылочный пример 18

670 мг 5-формил-1-метил-1H-пиррол-2-метилкарбоксилата растворяли в 10,0 мл ТГФ и при -20°C добавляли 303 мг боргидрида натрия, с последующим перемешиванием при -20°C в течение 30 минут, а затем при 0°C в течение еще 1 часа. К реакционной жидкости добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, а затем высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая 592 мг 5-(гидроксиметил)-1-метил-1H-пиррол-2-метилкарбоксилата.

Ссылочный пример 19

590 мг 5-(гидроксиметил)-1-метил-1H-пиррол-2-метилкарбоксилата, 770 мг фталимида и 1,83 г трифенилфосфина растворяли в 10,0 мл ТГФ и добавляли при охлаждении льдом 2,75 мл диэтилазодикарбоксилата, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = от 3:1 до 1:1), получая 650 мг 5-[(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)метил]-1-метил-1H-пиррол-2-метилкарбоксилата.

Ссылочный пример 20

650 мг 5-[(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)метил]-1-метил-1H-пиррол-2-метилкарбоксилата растворяли в 20,0 мл метанола и добавляли 109 мг моногидрата гидразина, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении, к полученному остатку добавляли хлороформ и отфильтровывали нерастворимое вещество. Затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая 294 мг 5-(аминометил)-1-метил-1H-пиррол-2-метилкарбоксилата.

Ссылочный пример 21

4,86 г 5-(гидроксиметил)тиофен-3-метилкарбоксилата растворяли в 50,0 мл дихлорметана и добавляли при охлаждении льдом 4,12 мл тионилхлорида, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении, к полученному остатку добавляли этилацетат и затем промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. Остаток высушивали над безводным сульфатом магния и затем выпаривали растворитель, получая 4,90 г 5-(хлорметил)тиофен-3-метилкарбоксилата.

Ссылочный пример 22

3,57 г 3-цианофенола растворяли в 60,0 мл ацетонитрила и добавляли 5,81 мл 2-бром-2-метилэтилпропионата и 14,6 г карбоната цезия, с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры, с последующим добавлением воды и экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли. Его высушивали над безводным сульфатом магния, растворитель выпаривали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=9:1), получая 6,75 г 2-(3-цианофенокси)-2-метилэтилпропионата.

Ссылочный пример 96

2,50 г 3-гидроксибензальдегида, 2.77 г метил L-(-)-лактата и 6,44 г трифенилфосфина растворяли в 25,0 мл ТГФ и добавляли при охлаждении льдом 22,2 мл 2,2 М раствора диэтилазодикарбоксилат/толуол, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной жидкости добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и затем высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = от 7:3 до 1:1), получая 1,67 г (2R)-2-(3-формилфенокси)метилпропионата. Полученный (2R)-2-(3-формилфенокси)метилпропионат растворяли в 33,3 мл метанола и добавляли при охлаждении льдом 394 мг боргидрида натрия, с последующим перемешиванием в течение 30 минут. К реакционной жидкости добавляли этилацетат и воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и затем высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая 1,68 г (2R)-2-[3-(гидроксиметил)фенокси]метилпропионата.

Ссылочный пример 97

300 мг (2R)-2-[3-(гидроксиметил)фенокси]метилпропионата, 465 мг ди-трет-бутилиминодикарбоксилата и 543 мг трифенилфосфина растворяли в 3,00 мл толуола и добавляли при охлаждении льдом 445 мг диизопропилазодикарбоксилата, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = от 95:5 до 0:100), получая 584 мг (2R)-2-(3-{[бис(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}фенокси)метилпропионата.

Соединения согласно ссылочным примерам 1-104, показанные ниже в таблицах 3-10, получали таким же образом, как в способах согласно ссылочным примерам 1-22, 96 и 97, используя в каждом случае соответствующее исходное соединение. Кроме того, структуры, способы синтеза и физико-химические данные соединений согласно ссылочным примерам показаны в таблицах 3-10.

Препаративный пример 1

707 мг N-(3-хлор-2-метилфенил)-N-[(4-метилфенил)сульфонил]глицина растворяли в 8,00 мл ДМФА и добавляли 302 мг 4-метоксибензиламина, 324 мг HOBt и 460 мг WSC, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной жидкости добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом, и органический слой промывали насыщенным раствором соли, а затем высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=4:1), получая 881 мг N²-(3-хлор-2-метилфенил)-N-(4-метоксибензил)-N²-[(4-метилфенил)сульфонил]глицинамида.

Препаративный пример 2

449 мг N-(3-хлор-2-метилфенил)-4-фторбензолсульфонамида растворяли в 3,00 мл ДМФА и добавляли 387 мг 2-бром-N-(4-метоксибензил)ацетамида и 207 мг карбоната калия, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной жидкости добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия, с последующей экстракцией хлороформом, органический слой промывали насыщенным раствором соли и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат), получая продукт, который кристаллизовали из смеси гексан/этилацетат, получая 466 мг N²-(3-хлор-2-метилфенил)-N-(4-метоксибензил)-N²-[(4-фторфенил)сульфонил]глицинамида.

Препаративный пример 3

200 мг N²-(3-хлор-2-метилфенил)-N-(4-метоксибензил)глицинамида растворяли в 2,0 мл пиридина и добавляли раствор (2,0 мл) 200 мг 4-гидроксибензолсульфонамида в дихлорэтане, с последующим перемешиванием при 80°C в течение ночи. Реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом, органический слой промывали 1 М хлористоводородной кислотой и водой и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = от 70:30 до 30:70), дополнительно очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = от 100:0 до 97:3) и полученный остаток кристаллизовали из простого диизопропилового эфира, получая 68 мг N²-(3-хлор-2-метилфенил)-N²-[(4-гидроксифенил)сульфонил]-N-(4-метоксибензил)глицинамида.

Препаративный пример 4

668 мг N-[4-(бензилокси)бензил]-N²-(3-хлор-2-метилфенил)-N²-[(4-метилфенил)сульфонил]глицинамида растворяли в 5,00 мл метанола и добавляли 2,00 мл ТГФ и 70 мг 10% Pd-C (Kawaken, тип AD, содержание воды 54%), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 6,5 часов в атмосфере водорода. Реакционную жидкость фильтровали через целит, фильтрат упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = от 50:50 до 30:70), получая продукт, который перекристаллизовывали из смеси этанол/вода, получая 373 мг N²-(3-хлор-2-метилфенил)-N-(4-гидроксибензил)-N²-[(4-метилфенил)сульфонил]глицинамида.

Препаративный пример 5

300 мг 4-[((3-хлор-2-метилфенил){2-[(4-метоксибензил)амино]-2-оксоэтил}амино)сульфонил]бензойной кислоты растворяли в 5,00 мл ТГФ и добавляли 340 мг этилхлорформиата и 326 мг триэтиламина, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной жидкости на протяжении 30 минут добавляли по каплям водный раствор (0,80 мл) 360 мг боргидрида натрия, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную жидкость подкисляли добавлением 8,0 мл 1 М хлористоводородной кислоты, затем экстрагировали смешанным растворителем хлороформ/метанол (5/1) и органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = от 100:0 до 90:10), получая продукт, который кристаллизовали из простого диизопропилового эфира, получая 118 мг N²-(3-хлор-2-метилфенил)-N²-{[4-(гидроксиметил)фенил]сульфонил}-N-(4-метоксибензил)глицинамида.

Препаративный пример 6

330 мг N²-(3-хлор-2-метилфенил)-N²-[(4-метилфенил)сульфонил]-N-(пиридин-4-илметил)глицинамида растворяли в 5,0 мл метиленхлорида и добавляли 166 мг м-хлорпербензойной кислоты, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционной жидкости добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и затем экстрагировали хлороформом. Органический слой концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=99:1) и полученный остаток кристаллизовали из смеси гексан/этилацетат, получая 179 мг N²-(3-хлор-2-метилфенил)-N²-[(4-метилфенил)сульфонил]-N-[(1-оксидопиридин-4-ил)метил]глицинамида.

Препаративный пример 25

220 мг 4-{[(3-хлор-2-метилфенил)амино]сульфонил}метилбензоата растворяли в 1,10 мл ДМФА и добавляли 168 мг 2-бром-N-(4-метоксибензил)ацетамида и 100 мг карбоната калия, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 7 часов. К реакционной жидкости добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом, органический слой промывали насыщенным раствором соли и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = от 7:3 до 4:6), получая 270 мг 4-[((3-хлор-2-метилфенил)-{2-[(4-метоксибензил)амино]-2-оксоэтил}амино)сульфонил]метилбензоата. Полученный 4-[((3-хлор-2-метилфенил)-{2-[(4-метоксибензил)амино]-2-оксоэтил}амино)сульфонил]метилбензоат растворяли в 2,00 мл метанола и 1,50 мл ТГФ и добавляли 1,05 мл 1 М водного раствора гидроксида натрия, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную жидкость подкисляли добавлением 1 М хлористоводородной кислоты, затем экстрагировали смешанным растворителем хлороформ/метанол (5/1) и органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = от 100:0 до 90:10), получая 204 мг 4-[((3-хлор-2-метилфенил){2-[(4-метоксибензил)амино]-2-оксоэтил}амино)сульфонил]бензойной кислоты.

Препаративный пример 33

100 мг N²-(3-хлор-2-метилфенил)-N-[3-(гидроксиметил)бензил]-N²-[(4-метилфенил)сульфонил]глицинамида получали из 240 мг 3-[({N-(3-хлор-2-метилфенил)-N-[(4-метилфенил)сульфонил]глицил}амино)метил]бензойной кислоты таким же образом, как в препаративном примере 5.

Пример 1

308 мг 4-[({N-(3-хлор-2-метилфенил)-N-[(4-метилфенил)сульфонил]глицил}амино)метил]метилбензоата растворяли в 5,00 мл метанола и 2,00 мл ТГФ и добавляли 2,40 мл 1 М водного раствора гидроксида натрия, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Затем к реакционной жидкости добавляли 3,00 мл ТГФ, с последующим перемешиванием при 60°C в течение 4 часов. Реакционную жидкость охлаждали льдом, подкисляли добавлением 2,60 мл 1 М хлористоводородной кислоты, затем экстрагировали смешанным растворителем хлороформ/метанол (5/1) и органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = от 100:0 до 90:10), получая 601 мг 4-[({N-(3-хлор-2-метилфенил)-N-[(4-метилфенил)сульфонил]глицил}амино)метил]бензойной кислоты.

Пример 2

185 мг 4-[({N-(3-хлор-2-метилфенил)-N-[(4-метилфенил)сульфонил]глицил}амино)метил]бензойной кислоты, 25 мг хлорида аммония и 62 мг HOBt растворяли в 2,00 мл ДМФА и добавляли 78 мг WSC, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной жидкости добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом, органический слой промывали водой, водным раствором гидрокарбоната натрия и водой, а затем высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = от 20:80 до 0:100), получая продукт, который перекристаллизовывали из смеси этанол/вода (95:5), получая 89 мг амида 4-[({N-(3-хлор-2-метилфенил)-N-[(4-метилфенил)сульфонил]глицил}амино)метил]бензойной кислоты.

Пример 3

300 мг N²-(3-хлор-2-метилфенил)-N-(4-гидроксибензил)-N²-[(4-метилфенил)сульфонил]глицинамида растворяли в 2,00 мл ДМФА и добавляли 110 мг карбоната калия и 133 мг этилбромацетата, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной жидкости добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом, органический слой промывали насыщенным раствором соли и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = от 60:40 до 30:70), получая 370 мг 4-[({N-(3-хлор-2-метилфенил)-N-[(4-метилфенил)сульфонил]глицил}амино)метил]этилфеноксиацетата.

Пример 4

182 мг 3-[({N-(3-хлор-2-метилфенил)-N-[(4-метилфенил)сульфонил]глицил}амино)метил]бензойной кислоты растворяли в 0,50 мл ДМФА и добавляли 75 мг 1,1'-карбонилдиимидазола, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной жидкости добавляли 40 мг метансульфонамида и 66 мг DBU, с последующим перемешиванием при 50°C в течение 8 часов. Реакционную жидкость подкисляли добавлением 2,50 мл 1 М хлористоводородной кислоты, затем экстрагировали смешанным растворителем хлороформ/метанол (5/1) и органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = от 100:0 до 95:5), получая 207 мг 3-[({N-(3-хлор-2-метилфенил)-N-[(4-метилфенил)сульфонил]глицил}амино)метил]-N-(метилсульфонил)бензамида.

Пример 230

404 мг N²-(3-хлор-2-метилфенил)-N-(3-цианобензил)-N²-[(4-метилфенил)сульфонил]глицинамида растворяли в 8,08 мл этанола и добавляли 120 мг гидрохлорида гидроксиламина и 0,241 мл триэтиламина, с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение 6 часов. Реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры, затем экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в 5,00 мл ДМФА и добавляли при охлаждении льдом 88 мг пиридина и 167 мг 2-этилгексилхлорформиата, с последующим перемешиванием при 5°C в течение 1 часа. Реакционную жидкость разбавляли водой, затем экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и затем высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток растворяли в 8,54 мл ксилола, с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение 13 часов. Реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении, к полученному остатку добавляли хлороформ и гексан и полученный осадок собирали фильтрованием. Полученный продукт перекристаллизовывали из смеси этанол/простой диизопропиловый эфир, получая 298 мг N²-(3-хлор-2-метилфенил)-N²-[(4-метилфенил)сульфонил]-N-[3-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензил]глицинамида.

Пример 231

300 мг N²-(3-хлор-2-метилфенил)-N-(3-цианобензил)-N²-[(4-метилфенил)сульфонил]глицинамида растворяли в 5,00 мл ДМФА и добавляли 125 мг азида натрия и 103 мг хлорида аммония, с последующим перемешиванием при 100°C в течение 6 часов. Реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении и к полученному остатку добавляли воду, с последующей экстракцией хлороформом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и затем высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией (хлороформ:метанол=80:20). Полученный продукт перекристаллизовывали из смеси этанол/простой диизопропиловый эфир, получая 82,6 мг N²-(3-хлор-2-метилфенил)-N²-[(4-метилфенил)сульфонил]-N-[3-(2H-тетразол-5-ил)бензил]глицинамида.

Соединения из препаративных примеров 1-122, показанные в таблицах 11-22, и соединения из примеров 1-231, показанные в таблицах 23-45, получали таким же образом, как в способах препаративных примеров 1-6, 25 и 33 и примеров 1-4, 230 и 231, используя в каждом случае соответствующее исходное соединение. Кроме того, способы получения и физико-химические данные соединений согласно препаративным примерам показаны в таблицах 46-48, и способы получения и физико-химические данные соединений согласно примерам показаны в таблицах 49-56.

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

Соединение сульфонамида согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль обладает мощной антагонистической активностью в отношении рецептора EP1 и, таким образом, может быть использовано в качестве лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с рецептором EP1, в частности, для лечения симптома нижних мочевыводящих путей.

Перечень последовательностей, свободный текст

Под номером <223> в следующем перечне последовательностей дано описание «искусственной последовательности». В частности, аминокислотная последовательность SEQ ID NO:1 в перечне последовательностей представляет собой искусственно синтезированную последовательность сигнального пептида. Кроме того, аминокислотная последовательность SEQ ID NO:2 в перечне последовательностей представляет собой искусственно синтезированную последовательность FLAG.

Реферат

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (II-А), или к его фармацевтически приемлемой соли: ! [в которой символы имеют следующие значения: R10-R12: одинаковые или различные, обозначают, каждый, галоген, низший алкил, галоген-низший алкил, -OR0, -O-галоген-низший алкил или -CN, R13: R0, галоген, галоген-низший алкил, -OR0, -O-галоген-низший алкил или -CN, кольцо В: бензольное кольцо или 5-6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из О, S и N, R14: R0, галоген или -OR0, R0: одинаковые или различные, обозначают, каждый, Н или низший алкил, Y1: простая связь, низший алкилен, низший алкенилен или -O-низший алкилен-, и Z1: -CO2R0 или -СO-NH-SO2-низший алкил]. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, обладающей антагонистической активностью в отношении рецептора ЕР1, на основе указанного соединения. Технический результат - получены новые соединения и фармацевтическая композиция на их основе, которые могут найти применение в медицине средства для лечения симптома нижних мочевыводящих путей. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 56 табл.

Формула

1. Соединение сульфонамида, представленное формулой (II-А), или его фармацевтически приемлемая соль:
[Хим. 21]

[в которой символы имеют следующие значения:
R¹⁰-R¹²: одинаковые или различные обозначают каждый галоген, низший алкил, галоген-низший алкил, -OR⁰, -O-галоген-низший алкил или -CN,
R¹³: R⁰, галоген, галоген-низший алкил, -OR⁰, -O-галоген-низший алкил или -CN,
кольцо В: бензольное кольцо или 5-6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из О, S и N,
R¹⁴: R⁰, галоген или -OR⁰,
R⁰: одинаковые или различные, обозначают, каждый, Н или низший алкил,
Y¹: простая связь, низший алкилен, низший алкенилен или -O-низший алкилен-, и
Z¹: -CO₂R⁰ или -CO-NH-SO₂-низший алкил].