Замещенные бициклические соединения, исходные и промежуточные продукты для их получения и фармацевтическая композиция на их основе - RU2203272C2
Код документа: RU2203272C2
Чертежи
Показать все 288 чертежа(ей)
Описание
Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).
Реферат
Изобретение относится к новым замещенным бициклическим
соединениям общей формулы I: R1-A-D-E-G-L-R2 (I), где R1 означает нафтил или остаток формулы:
где а = 1 или 2, R3 означает Н, C2-C6 алкенил, C1-С6 алкил или C1-С6 ацил и при этом все вышеуказанные кольцевые системы и остатки незамещены или замещены при необходимости геминально, одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы: галоген, карбоксил, гидрокси, фенил, C1-С6 алкокси, группу формулы -(CO)b-NR4R5, где b = 0 или 1, R4 и R5 одинаковы или различны и независимо друг от друга означают водород, фенил, C1-С6 ацил, С4-C7 циклоацил, бензол C1-С6 алкил и другие диалкиламино, где алкил с 1-6 атомами углерода, А и Е одинаковы и различны и означают связь или C1-C4 алкилен, D означает -О- или остаток формулы -S(O)c- или -N(R9)-, где c = 1, 2; R9 означает H, C1-С6 алкил, L означает -О-, -NH-,
и другие, G означает дважды связанный арил с 6-10 атомами углерода или дважды связанный 5-7-членный ароматический гетероцикл, содержащий до 3 гетероатомов из ряда сера, азот и/или кислород, которые могут быть замещены одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, R2 означает С6-С10 арил или 5-7-членный насыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий до 3 гетероатомов из ряда сера, азот и/или кислород, незамещенный или замещенный одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями за исключением соединений формулы I, где R1 означает нафт-1-ил, незамещенный или замещенный в положении 3 С1, C1-C4 алкилом и в положении 4 хлором или фенилом; А и Е означают связь, D означает -О-; G означает 1,4-фенил, незамещенный или замещенный C1-С4 алкилом; L означает -О-; R2 означает СН3 и за исключением соединения м-бис-(1-нафтилокси)бензол. Описаны промежуточные соединения формулы II: R1-A-D-E-G-M-H, где М означает -О-, -N(R32)-, где R32 означает Н, C1-С4 алкил; и промежуточные соединения формулы XVI: R48-SO2-(CH2)h-U-(СН2); -CR49 R50-CF2-R51, где R48 - Cl; R49R50 одинаковые и означают Н, F; R51 означает F; U означает простую связь, h = 1, 2; ; i = 1; при условии, что если h = 1, то R49 и R50 означают Н, а если h = 2, то R49 и R50 означают F; Соединение I используют в фармацевтической композиции, которая обладает свойствами антагониста рецептора каннабиноида. 4 с. и 6 з. п. ф-лы, 37 табл.
Формула
1. Замещенные бициклические соединения общей формулы (I)
R1 - A - D - E - G - L - R2 (I)
в которой R1 представляет собой нафтил или остаток формулы
где a = 1 или 2;
R3 означает водород, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкил с 1-6 атомами углерода или ацил с 1-6 атомами углерода,
и при этом все вышеуказанные кольцевые системы и остатки, незамещенные или замещенные при необходимости геминально одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, которые выбираются из группы, включающей галоген, карбоксил, гидрокси, фенил, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкоксикарбонил, где алкокси с 1-6 атомами углерода, алкил с 1-8 атомами углерода, который в свою очередь может быть замещен галогеном, алкилсульфонилокси с 1-6 атомами углерода, азидом, амином, моноалкиламином с 1-6 атомами углерода, диалкиламином, где алкил с 1-6 атомами углерода, или гидроксилом, группу формулы -(СО)b-NR4R5, где b = 0 или 1; R4 и R5 одинаковы или различны и независимо друг от друга означают водород, фенил, ацил с 1-6 атомами углерода, циклоацил, в котором циклическая часть с 4-7 атомами углерода, бензоил или алкил с 1-6 атомами углерода, незамещенный или замещенный аминогруппой, моноалкиламиногруппой с 1-6 атомами углерода, диалкиламиногруппой, где алкил с 1-6 атомами углерода, или R4 и R5 вместе с атомом азота образуют 5- или 6-членный насыщенный гетероцикл, который при необходимости может содержать один или несколько дополнительный(ых) гетероатом(ов) из ряда S, О и/или один или несколько остаток(ков) формулы -NR8, где R8 означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода или ацил с 1-6 атомами углерода, и группу формулы -NR6-SO2-R7, где R6 означает водород, фенил, алкил с 1-6 атомами углерода или ацил с 1-6 атомами углерода, R7 означает фенил или алкил с 1-6 атомами углерода,
А и Е одинаковы или различны и представляют собой связь или алкилен с 1-4 атомами углерода;
D представляет собой атом кислорода или остаток формулы -S(О)c- или -N(R9)-, где с = 0, 1 или 2, R9 означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода или ацил с 1-6 атомами углерода;
G представляет собой дважды связанный арил с 6-10 атомами углерода или дважды связанный 5-7 членный ароматический гетероцикл, содержащий до 3 гетероатомов из ряда сера (S), азот (N) и/или кислород (О), незамещенные или замещенные одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, которые выбираются из группы, включающей гидрокси, трифторметил, карбоксил, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкоксикарбонил, где алкокси с 1-6 атомами углерода, а также группы формул
-CO-O-(CH2)d-NR10R11, -NR12-SO2-R13, -(CH2)e-(CО)f-NR14R15 или -OR16, где d = 1, 2, 3 или 4, е и f одинаковы или различны и означают число 0 или 1, R10 и R11 имеют вышеуказанные значения R4 и R5 и одинаковы с ним или различны, R12 имеет вышеуказанное значение R6 и одинаков с ним или различен, R13 имеет вышеуказанное значение R7 и одинаков с ним или различен, R14 и R15 имеют вышеуказанные значения R4 и R5 и одинаковы с ним или различны, или, независимо друг от друга, представляют собой остаток формулы -(CH2)g -NR17R18, где
g = 1, 2, 3 или 4, R17 и R18 имеют вышеуказанные значения R4 и R5 и одинаковы с ним или различны, R16 означает арил с 6-10 атомами углерода,
L представляет собой остаток формулы -O-, -NH-,
-N(R20 )-SO-
при этом связывание остатка с G происходит слева (со стороны левой связи),
где R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 и R27 одинаковы или различны и означают водород или алкил с 1-4 атомами углерода, или R19 означает остаток формулы -SO2R2,
R2 представляет собой арил с 6-10 атомами углерода или 5-7 членный насыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий до 3 гетероатомов из ряда S, N и/или О, незамещенный или замещенный одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, которые выбираются из группы, включающей галоген, трифторметил, нитро, амино и алкил с 1-6 атомами углерода, или представляет собой остаток формулы
или морфолин, или представляет собой циклоалкил с 3-8 атомами углерода, или алкил с 1-12 атомами углерода, алкенил с 2-12 атомами углерода или алкинил с 2-12 атомами углерода, незамещенные или замещенные одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, которые выбираются из группы, включающей галоген, трифторметил, гидрокси, циано, азидо, алкокси с 1-6 атомами углерода, перфторалкокси с 1-6 атомами углерода, частично фторированный алкокси с 1-6 атомами углерода, остаток формулы
NR28R29,
где R28 и R29 имеют вышеуказанные значения R4 и R5 и одинаковы с ним или различны,
фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, которые выбираются из группы, включающей галоген, нитро, гидрокси, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода и группу формул -NR30R31,
где R30 и R31 одинаковы или различны и означают водород или алкил с 1-6 атомами углерода, или ацил с 1-6 атомами углерода, и 5-6 членный ароматический гетероцикл, содержащий до 3 гетероатомов из ряда S, N и/или О, незамещенный или замещенный одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, которые выбираются из группы, включающей галоген, нитро, гидрокси, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода и группу формул -NR30R31, где R30 и R31 (как)определены выше,
или L и R2 вместе представляют собой остаток формулы
и их соли, за исключением соединений формулы (I), в которых R1 означает нафт-1-ил, незамещенный или замещенный в положении 3 хлором или алкилом с 1-4 атомами углерода и в положении 4 хлором или фенилом, А и Е означают связь, D означает кислород, G означает 1,4-фенил, незамещенный или замещенный алкилом с 1 до 4 атомами углерода, L означает кислород, и R2 означает метил, и за исключением соединения м-бис-(1-нафтилокси)бензол.
R1 - A - D - E - G - L - R2 (I)
в которой R1 представляет собой нафтил или остаток формулы
где a = 1 или 2;
R3 означает водород, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкил с 1-6 атомами углерода или ацил с 1-6 атомами углерода,
и при этом все вышеуказанные кольцевые системы и остатки, незамещенные или замещенные при необходимости геминально одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, которые выбираются из группы, включающей галоген, карбоксил, гидрокси, фенил, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкоксикарбонил, где алкокси с 1-6 атомами углерода, алкил с 1-8 атомами углерода, который в свою очередь может быть замещен галогеном, алкилсульфонилокси с 1-6 атомами углерода, азидом, амином, моноалкиламином с 1-6 атомами углерода, диалкиламином, где алкил с 1-6 атомами углерода, или гидроксилом, группу формулы -(СО)b-NR4R5, где b = 0 или 1; R4 и R5 одинаковы или различны и независимо друг от друга означают водород, фенил, ацил с 1-6 атомами углерода, циклоацил, в котором циклическая часть с 4-7 атомами углерода, бензоил или алкил с 1-6 атомами углерода, незамещенный или замещенный аминогруппой, моноалкиламиногруппой с 1-6 атомами углерода, диалкиламиногруппой, где алкил с 1-6 атомами углерода, или R4 и R5 вместе с атомом азота образуют 5- или 6-членный насыщенный гетероцикл, который при необходимости может содержать один или несколько дополнительный(ых) гетероатом(ов) из ряда S, О и/или один или несколько остаток(ков) формулы -NR8, где R8 означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода или ацил с 1-6 атомами углерода, и группу формулы -NR6-SO2-R7, где R6 означает водород, фенил, алкил с 1-6 атомами углерода или ацил с 1-6 атомами углерода, R7 означает фенил или алкил с 1-6 атомами углерода,
А и Е одинаковы или различны и представляют собой связь или алкилен с 1-4 атомами углерода;
D представляет собой атом кислорода или остаток формулы -S(О)c- или -N(R9)-, где с = 0, 1 или 2, R9 означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода или ацил с 1-6 атомами углерода;
G представляет собой дважды связанный арил с 6-10 атомами углерода или дважды связанный 5-7 членный ароматический гетероцикл, содержащий до 3 гетероатомов из ряда сера (S), азот (N) и/или кислород (О), незамещенные или замещенные одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, которые выбираются из группы, включающей гидрокси, трифторметил, карбоксил, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкоксикарбонил, где алкокси с 1-6 атомами углерода, а также группы формул
-CO-O-(CH2)d-NR10R11, -NR12-SO2-R13, -(CH2)e-(CО)f-NR14R15 или -OR16, где d = 1, 2, 3 или 4, е и f одинаковы или различны и означают число 0 или 1, R10 и R11 имеют вышеуказанные значения R4 и R5 и одинаковы с ним или различны, R12 имеет вышеуказанное значение R6 и одинаков с ним или различен, R13 имеет вышеуказанное значение R7 и одинаков с ним или различен, R14 и R15 имеют вышеуказанные значения R4 и R5 и одинаковы с ним или различны, или, независимо друг от друга, представляют собой остаток формулы -(CH2)g -NR17R18, где
g = 1, 2, 3 или 4, R17 и R18 имеют вышеуказанные значения R4 и R5 и одинаковы с ним или различны, R16 означает арил с 6-10 атомами углерода,
L представляет собой остаток формулы -O-, -NH-,
-N(R20 )-SO-
при этом связывание остатка с G происходит слева (со стороны левой связи),
где R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 и R27 одинаковы или различны и означают водород или алкил с 1-4 атомами углерода, или R19 означает остаток формулы -SO2R2,
R2 представляет собой арил с 6-10 атомами углерода или 5-7 членный насыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий до 3 гетероатомов из ряда S, N и/или О, незамещенный или замещенный одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, которые выбираются из группы, включающей галоген, трифторметил, нитро, амино и алкил с 1-6 атомами углерода, или представляет собой остаток формулы
или морфолин, или представляет собой циклоалкил с 3-8 атомами углерода, или алкил с 1-12 атомами углерода, алкенил с 2-12 атомами углерода или алкинил с 2-12 атомами углерода, незамещенные или замещенные одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, которые выбираются из группы, включающей галоген, трифторметил, гидрокси, циано, азидо, алкокси с 1-6 атомами углерода, перфторалкокси с 1-6 атомами углерода, частично фторированный алкокси с 1-6 атомами углерода, остаток формулы
NR28R29,
где R28 и R29 имеют вышеуказанные значения R4 и R5 и одинаковы с ним или различны,
фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, которые выбираются из группы, включающей галоген, нитро, гидрокси, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода и группу формул -NR30R31,
где R30 и R31 одинаковы или различны и означают водород или алкил с 1-6 атомами углерода, или ацил с 1-6 атомами углерода, и 5-6 членный ароматический гетероцикл, содержащий до 3 гетероатомов из ряда S, N и/или О, незамещенный или замещенный одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, которые выбираются из группы, включающей галоген, нитро, гидрокси, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода и группу формул -NR30R31, где R30 и R31 (как)определены выше,
или L и R2 вместе представляют собой остаток формулы
и их соли, за исключением соединений формулы (I), в которых R1 означает нафт-1-ил, незамещенный или замещенный в положении 3 хлором или алкилом с 1-4 атомами углерода и в положении 4 хлором или фенилом, А и Е означают связь, D означает кислород, G означает 1,4-фенил, незамещенный или замещенный алкилом с 1 до 4 атомами углерода, L означает кислород, и R2 означает метил, и за исключением соединения м-бис-(1-нафтилокси)бензол.
2. Замещенные бициклические
соединения формулы (I) по п.1, где R1 представляет собой нафтил или остаток формулы
где а = 1 или 2,
R3 означает водород, алкенил с 2-4 атомами углерода, алкил с 1-4 атомами углерода или ацил с 1-4 атомами углерода,
и при этом все вышеуказанные кольцевые системы и остатки незамещенные или замещенные, при необходимости геминально, одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, которые выбираются из группы, включающей галоген, карбоксил, гидроксил, фенил, алкокси с 1-4 атомами углерода, алкоксикарбонил, где алкокси с 1-5 атомами углерода, алкил с 1-6 атомами углерода, который, в свою очередь, может быть замещен галогеном, алкилсульфонилокси с 1-4 атомами углерода, азидом, амино, моноалкиламино с 1-4 атомами углерода, диалкиламино, где алкил с 1-4 атомами углерода, или гидрокси, группу формул -(СO)b-NR4R5, где b = 0 или 1, R4 и R5 одинаковы или различны и, независимо друг от друга, означают водород, фенил, ацил с 1-4 атомами углерода, циклоацил, в котором циклическая часть с 4-7 атомами углерода, бензоил или алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенный или замещенный амином, моноалкиламином с 1-4 атомами углерода, диалкиламином, где алкил с 1-4 атомами углерода, или R4 и R5 вместе с атомом азота образуют морфолиновое, пиперидиновое или N-метилпиперазиновое кольцо, и группу формул -NR6-SО2-R7, где R6 означает водород, фенил, алкил с 1-4 атомами углерода или ацил с 1-4 атомами углерода и R7 означает фенил или алкил с 1-5 атомами углерода,
А и Е одинаковы или различны и представляют собой связь или алкилен с 1-4 атомами углерода, D представляет собой атом кислорода или остаток формулы -S(О)c- или -NR9-, где с = 0, 1 или 2, R9 означает водород или алкил с 1-4 атомами углерода или ацил с 1-4 атомами углерода, G представляет собой дважды связанный фенил, нафтил, пиримидил, пиридазинил или пиридил, незамещенные или замещенные одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, которые выбираются из группы, включающей гидрокси, трифторметил, карбоксил, галоген, алкил с 1-4 атомами углерода, гидроксиалкил с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода, алкоксикарбонил, где алкокси с 1-4 атомами углерода, а также группы формул
-CO-О-(CH2)d-NR10R11, -NR12-SO2R13, -(CH2)e-(CО)f-NR14R15 и -OR16 где d = 1, 2, 3 или 4, е и f одинаковы или различны и означают число 0 или 1, R10 и R11 имеют вышеуказанные значения R4 и R5 и одинаковы с ним или различны, R12 имеет вышеуказанное значение R6 и одинаков с ним или различен, R13 имеет вышеуказанное значение R7 и одинаков с ним или различен, R14 и R15 имеют вышеуказанное значение R4 и R5 и одинаковы с ним или различны или, независимо друг от друга, представляют собой остаток формулы -(CH2)g-NR17R18, где g = 1, 2 или 3, R17 и R18 имеют вышеуказанное значение R10 и R11 и одинаковы с ним или различны, R16 означает фенил или нафтил,
L представляет собой остаток формулы -O-, -NH-,
-N(R20)-SO-
при этом связывание остатка на с G происходит слева (со стороны левой связи),
где R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 и R27 одинаковы или различны и означают водород или алкил с 1-3 атомами углерода, или R19 означает остаток формулы -SO2R2, R2 представляет собой фенил, нафтил, пиридил, фурил, тиенил, или пиримидил, незамещенные или замещенные одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, которые выбираются из группы, включающей галоген, амино, трифторметил, нитро и алкил с 1-4 атомами углерода, или представляет собой остаток формулы
или морфолин, или представляет собой циклопропил, циклогексил или циклопентил, или представляет собой алкил с 1-10 атомами углерода, алкенил с 2-10 атомами углерода или алкинил с 2-10 атомами углерода, незамещенные или замещенные одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, которые выбираются из группы, включающей галоген, трифторметил, гидрокси, азидо, алкокси с 1-4 атомами углерода, перфторалкокси с 1-5 атомами углерода, частично фторированный алкокси с 1-4 атомами углерода, остаток формулы
и -NR28R29, где R28 и R29 имеют вышеуказанные значения R4 и R5 и одинаковы с ним или различны,
фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, которые выбираются из группы, включающей галоген, нитро, гидрокси, алкил с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода и группу формулы -NR30R31, где R30 и R31 одинаковы или различны и означают водород или алкил с 1-4 атомами углерода или ацил с 1-4 атомами углерода, пиридил и пиримидил, при необходимости замещенные одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, которые выбираются из группы, включающей галоген, нитро, гидрокси, алкил с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода и группу формулы -NR30R31, где R30 и R31 имеют вышеуказанные значения,
или L и R2 вместе представляют собой остаток формулы
и их соли, за исключением соединений формулы (I), в которых R1 означает нафт-1-ил, незамещенный или замещенный в положении 3 хлором или алкилом с 1-4 атомами углерода и в положении 4 хлором или фенилом, А и Е означают связь, D означает кислород, G означает 1,4-фенил, незамещенный или замещенный алкилом с 1 до 4 атомами углерода, L означает кислород, и R2 означает метил, и за исключением соединения н-бис-(1-нафтилокси)бензол.
где а = 1 или 2,
R3 означает водород, алкенил с 2-4 атомами углерода, алкил с 1-4 атомами углерода или ацил с 1-4 атомами углерода,
и при этом все вышеуказанные кольцевые системы и остатки незамещенные или замещенные, при необходимости геминально, одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, которые выбираются из группы, включающей галоген, карбоксил, гидроксил, фенил, алкокси с 1-4 атомами углерода, алкоксикарбонил, где алкокси с 1-5 атомами углерода, алкил с 1-6 атомами углерода, который, в свою очередь, может быть замещен галогеном, алкилсульфонилокси с 1-4 атомами углерода, азидом, амино, моноалкиламино с 1-4 атомами углерода, диалкиламино, где алкил с 1-4 атомами углерода, или гидрокси, группу формул -(СO)b-NR4R5, где b = 0 или 1, R4 и R5 одинаковы или различны и, независимо друг от друга, означают водород, фенил, ацил с 1-4 атомами углерода, циклоацил, в котором циклическая часть с 4-7 атомами углерода, бензоил или алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенный или замещенный амином, моноалкиламином с 1-4 атомами углерода, диалкиламином, где алкил с 1-4 атомами углерода, или R4 и R5 вместе с атомом азота образуют морфолиновое, пиперидиновое или N-метилпиперазиновое кольцо, и группу формул -NR6-SО2-R7, где R6 означает водород, фенил, алкил с 1-4 атомами углерода или ацил с 1-4 атомами углерода и R7 означает фенил или алкил с 1-5 атомами углерода,
А и Е одинаковы или различны и представляют собой связь или алкилен с 1-4 атомами углерода, D представляет собой атом кислорода или остаток формулы -S(О)c- или -NR9-, где с = 0, 1 или 2, R9 означает водород или алкил с 1-4 атомами углерода или ацил с 1-4 атомами углерода, G представляет собой дважды связанный фенил, нафтил, пиримидил, пиридазинил или пиридил, незамещенные или замещенные одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, которые выбираются из группы, включающей гидрокси, трифторметил, карбоксил, галоген, алкил с 1-4 атомами углерода, гидроксиалкил с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода, алкоксикарбонил, где алкокси с 1-4 атомами углерода, а также группы формул
-CO-О-(CH2)d-NR10R11, -NR12-SO2R13, -(CH2)e-(CО)f-NR14R15 и -OR16 где d = 1, 2, 3 или 4, е и f одинаковы или различны и означают число 0 или 1, R10 и R11 имеют вышеуказанные значения R4 и R5 и одинаковы с ним или различны, R12 имеет вышеуказанное значение R6 и одинаков с ним или различен, R13 имеет вышеуказанное значение R7 и одинаков с ним или различен, R14 и R15 имеют вышеуказанное значение R4 и R5 и одинаковы с ним или различны или, независимо друг от друга, представляют собой остаток формулы -(CH2)g-NR17R18, где g = 1, 2 или 3, R17 и R18 имеют вышеуказанное значение R10 и R11 и одинаковы с ним или различны, R16 означает фенил или нафтил,
L представляет собой остаток формулы -O-, -NH-,
-N(R20)-SO-
при этом связывание остатка на с G происходит слева (со стороны левой связи),
где R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 и R27 одинаковы или различны и означают водород или алкил с 1-3 атомами углерода, или R19 означает остаток формулы -SO2R2, R2 представляет собой фенил, нафтил, пиридил, фурил, тиенил, или пиримидил, незамещенные или замещенные одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, которые выбираются из группы, включающей галоген, амино, трифторметил, нитро и алкил с 1-4 атомами углерода, или представляет собой остаток формулы
или морфолин, или представляет собой циклопропил, циклогексил или циклопентил, или представляет собой алкил с 1-10 атомами углерода, алкенил с 2-10 атомами углерода или алкинил с 2-10 атомами углерода, незамещенные или замещенные одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, которые выбираются из группы, включающей галоген, трифторметил, гидрокси, азидо, алкокси с 1-4 атомами углерода, перфторалкокси с 1-5 атомами углерода, частично фторированный алкокси с 1-4 атомами углерода, остаток формулы
и -NR28R29, где R28 и R29 имеют вышеуказанные значения R4 и R5 и одинаковы с ним или различны,
фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, которые выбираются из группы, включающей галоген, нитро, гидрокси, алкил с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода и группу формулы -NR30R31, где R30 и R31 одинаковы или различны и означают водород или алкил с 1-4 атомами углерода или ацил с 1-4 атомами углерода, пиридил и пиримидил, при необходимости замещенные одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, которые выбираются из группы, включающей галоген, нитро, гидрокси, алкил с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода и группу формулы -NR30R31, где R30 и R31 имеют вышеуказанные значения,
или L и R2 вместе представляют собой остаток формулы
и их соли, за исключением соединений формулы (I), в которых R1 означает нафт-1-ил, незамещенный или замещенный в положении 3 хлором или алкилом с 1-4 атомами углерода и в положении 4 хлором или фенилом, А и Е означают связь, D означает кислород, G означает 1,4-фенил, незамещенный или замещенный алкилом с 1 до 4 атомами углерода, L означает кислород, и R2 означает метил, и за исключением соединения н-бис-(1-нафтилокси)бензол.
3. Замещенные бициклические соединения формулы (I) по п.1, где R1 представляет собой нафтил, или остаток формулы
где
а = 1 или 2;
R3 означает водород, алкенил с 2-3 атомами углерода, алкил с 1-3 атомами углерода или ацил с 1-3 атомами углерода,
и при этом все вышеуказанные кольцевые системы и остатки незамещенные или замещенные, при необходимости, геминально, одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, которые выбираются из группы, включающей хлор, фтор, карбоксил, гидроксил, фенил, алкокси с 1-3 атомами углерода, алкоксикарбонил, где алкокси с 1-4 атомами углерода, алкил с 1-4 атомами углерода, который, в свою очередь, может быть замещен хлором или гидрокси, группу формулы -(СО)b-NR4R5, где b = 0 или 1, R4 и R5 одинаковы или различны и, независимо друг от друга, означают водород, ацил с 1-3 атомами углерода, циклоацил, в котором циклическая часть с 4-6 атомами углерода, бензоил или алкил с 1-3 атомами углерода, незамещенный или замещенный амином, моноалкиламином с 1-3 атомами углерода, диалкиламином, где алкил с 1-3 атомами углерода, или R4 и R5 вместе с атомом азота образуют морфолиновое, пиперидиновое или N-метилпиперазиновое кольцо, группу формулы -NR6SO2 R7, где R6 означает водород, алкил с 1-3 атомами углерода или ацил с 1-3 атомами углерода, R7 означает фенил или алкил с 1-4 атомами углерода,
А и Е одинаковы или различны и представляют собой связь или алкил с 1-3 атомами углерода, D представляет собой атом кислорода или остаток формулы -S(О)c- или -NR9-, где с = 0, 1 или 2, R9 означает водород или алкил с 1-3 атомами углерода или ацил с 1-3 атомами углерода, G представляет собой дважды связанный фенил, нафтил, пиримидил, пиридазинил или пиридил, незамещенные или замещенные одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, которые выбираются из группы, включающей гидрокси, трифторметил, карбоксил, фтор, хлор, бром, алкил с 1-3 атомами углерода, гидроксиалкил с 1-3 атомами углерода, алкокси с 1-3 атомами углерода, алкоксикарбонил, где алкокси с 1-3 атомами углерода, а также группы формул -CO-O-(CH2)d-NR10R11, -NR12-SО2R13, (СН2)е -(CО)f-NR14R15, -СН2ОН и -OR16, где d = 1, 2 или 3, е и f одинаковы или различны и означают число 0 или 1, R10 и R11 означают водород или метил,
R12 означает водород, R13 означает алкил с 1-4 атомами углерода,
R14 и R15 имеют вышеуказанные значения R4 и R6 и одинаковы с ним или различны, или остаток формулы -(CH2)g-NR17R18, где
g = 1, 2 или 3, R17 и R18 означают водород или метил, или R14 и R15 вместе с атомом азота образуют остаток формулы
R16 означает фенил или нафтил,
L представляет собой остаток формулы -O-, -NH-,
-N(R20)-SО-
при этом связывание остатка на с G происходит слева (со стороны левой связи),
где R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 и R27 одинаковы или различны и означают водород, метил или этил, или R19 означает остаток формулы -SO2R2,
R2 представляет собой фенил, фурил или пиридил, незамещенные или замещенные одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, которые выбираются из группы, включающей фтор, хлор, бром или трифторметил, или представляет собой остаток формулы
или морфолин, или представляет собой циклопентил или циклогексил, или представляет собой алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил с 2-8 атомами углерода или алкинил с 2-8 атомами углерода, незамещенные или замещенные одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, которые выбираются из группы, включающей: фтор, хлор, бром, трифторметил, гидрокси, азидо, алкокси с 1-3 атомами углерода, перфторалкокси с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода, замещенный трифторметильной группой, остаток формулы
и NR28R29,
где R28 и R29 означают водород или метил, фенил, пиридил и пиримидил, при необходимости, замещенные одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, которые выбираются из группы, включающей фтор, хлор, бром, нитро, гидрокси, алкил с 1-3 атомами углерода, алкокси с 1-3 атомами углерода и группу формулы -NR30-R31, где R30 и R31 одинаковы или различны и означают метил или метилкарбонил,
или L и R вместе представляют собой остаток формулы
и их соли, за исключением соединений формулы (I), в которых R1 означает нафт-1-ил, незамещенный или замещенный в положении 3 хлором или алкилом с 1-4 атомами углерода и в положении 4 хлором или фенилом, А и Е означают связь, D означает кислород, G означает 1,4-фенил, незамещенный или замещенный алкилом с 1 до 4 атомами углерода, L означает кислород, и R2 означает метил, и за исключением соединения н-бис-(1-нафтилокси)бензол.
где
а = 1 или 2;
R3 означает водород, алкенил с 2-3 атомами углерода, алкил с 1-3 атомами углерода или ацил с 1-3 атомами углерода,
и при этом все вышеуказанные кольцевые системы и остатки незамещенные или замещенные, при необходимости, геминально, одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, которые выбираются из группы, включающей хлор, фтор, карбоксил, гидроксил, фенил, алкокси с 1-3 атомами углерода, алкоксикарбонил, где алкокси с 1-4 атомами углерода, алкил с 1-4 атомами углерода, который, в свою очередь, может быть замещен хлором или гидрокси, группу формулы -(СО)b-NR4R5, где b = 0 или 1, R4 и R5 одинаковы или различны и, независимо друг от друга, означают водород, ацил с 1-3 атомами углерода, циклоацил, в котором циклическая часть с 4-6 атомами углерода, бензоил или алкил с 1-3 атомами углерода, незамещенный или замещенный амином, моноалкиламином с 1-3 атомами углерода, диалкиламином, где алкил с 1-3 атомами углерода, или R4 и R5 вместе с атомом азота образуют морфолиновое, пиперидиновое или N-метилпиперазиновое кольцо, группу формулы -NR6SO2 R7, где R6 означает водород, алкил с 1-3 атомами углерода или ацил с 1-3 атомами углерода, R7 означает фенил или алкил с 1-4 атомами углерода,
А и Е одинаковы или различны и представляют собой связь или алкил с 1-3 атомами углерода, D представляет собой атом кислорода или остаток формулы -S(О)c- или -NR9-, где с = 0, 1 или 2, R9 означает водород или алкил с 1-3 атомами углерода или ацил с 1-3 атомами углерода, G представляет собой дважды связанный фенил, нафтил, пиримидил, пиридазинил или пиридил, незамещенные или замещенные одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, которые выбираются из группы, включающей гидрокси, трифторметил, карбоксил, фтор, хлор, бром, алкил с 1-3 атомами углерода, гидроксиалкил с 1-3 атомами углерода, алкокси с 1-3 атомами углерода, алкоксикарбонил, где алкокси с 1-3 атомами углерода, а также группы формул -CO-O-(CH2)d-NR10R11, -NR12-SО2R13, (СН2)е -(CО)f-NR14R15, -СН2ОН и -OR16, где d = 1, 2 или 3, е и f одинаковы или различны и означают число 0 или 1, R10 и R11 означают водород или метил,
R12 означает водород, R13 означает алкил с 1-4 атомами углерода,
R14 и R15 имеют вышеуказанные значения R4 и R6 и одинаковы с ним или различны, или остаток формулы -(CH2)g-NR17R18, где
g = 1, 2 или 3, R17 и R18 означают водород или метил, или R14 и R15 вместе с атомом азота образуют остаток формулы
R16 означает фенил или нафтил,
L представляет собой остаток формулы -O-, -NH-,
-N(R20)-SО-
при этом связывание остатка на с G происходит слева (со стороны левой связи),
где R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 и R27 одинаковы или различны и означают водород, метил или этил, или R19 означает остаток формулы -SO2R2,
R2 представляет собой фенил, фурил или пиридил, незамещенные или замещенные одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, которые выбираются из группы, включающей фтор, хлор, бром или трифторметил, или представляет собой остаток формулы
или морфолин, или представляет собой циклопентил или циклогексил, или представляет собой алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил с 2-8 атомами углерода или алкинил с 2-8 атомами углерода, незамещенные или замещенные одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, которые выбираются из группы, включающей: фтор, хлор, бром, трифторметил, гидрокси, азидо, алкокси с 1-3 атомами углерода, перфторалкокси с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода, замещенный трифторметильной группой, остаток формулы
и NR28R29,
где R28 и R29 означают водород или метил, фенил, пиридил и пиримидил, при необходимости, замещенные одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, которые выбираются из группы, включающей фтор, хлор, бром, нитро, гидрокси, алкил с 1-3 атомами углерода, алкокси с 1-3 атомами углерода и группу формулы -NR30-R31, где R30 и R31 одинаковы или различны и означают метил или метилкарбонил,
или L и R вместе представляют собой остаток формулы
и их соли, за исключением соединений формулы (I), в которых R1 означает нафт-1-ил, незамещенный или замещенный в положении 3 хлором или алкилом с 1-4 атомами углерода и в положении 4 хлором или фенилом, А и Е означают связь, D означает кислород, G означает 1,4-фенил, незамещенный или замещенный алкилом с 1 до 4 атомами углерода, L означает кислород, и R2 означает метил, и за исключением соединения н-бис-(1-нафтилокси)бензол.
4. Замещенные бициклические соединения формулы (I) по п.1, где R1 представляет собой нафтил или остаток формулы
где а = 1 или 2,
и при этом все вышеуказанные кольцевые системы и остатки незамещенные или замещенные при необходимости геминально, от одного до трех раз, одинаковыми или различными заместителями, которые выбираются из группы, включающей галоген, карбоксил, гидрокси, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкоксикарбонил, где алкокси с 1-6 атомами углерода, алкил с 1-8 атомами углерода, который, в свою очередь, может быть замещен галогеном или гидрокси, группу формул -(СО)b-NR4R5, где b = 0 или 1, R4 и R5 одинаковы или различны и означают водород, фенил или алкил с 1-6 атомами углерода, и группу формул -NR6-SO2 -R7, где R6 означает водород, фенил или алкил с 1-6 атомами углерода, R7 означает фенил или алкил с 1-6 атомами углерода,
А и Е одинаковы или различны и представляют собой связь или алкилен с 1-4 атомами углерода, D представляет собой атом кислорода или остаток формулы -S(О)c- или -NH-, где с = 0, 1 или 2, G представляет собой дважды связанный арил с 6-10 атомами углерода или дважды связанный 5-7 членный ароматический гетероцикл, содержащий до 3 гетероатомов из ряда S, N и/или О, незамещенный или замещенный от одного до трех раз одинаковыми или различными заместителями, которые выбираются из группы, включающей гидрокси, карбоксил, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкоксикарбонил, где алкокси с 1-6 атомами углерода, а также группы формул
-CO-O-(CH2)d-NR10R11, -NR12-SO2 R13 и -СО-NR14R15,
где d = 1,2,3 или 4, R10 и R11 имеют вышеуказанные значения R4 и R5 и одинаковы с ним или различны, R12 имеет вышеуказанное значение R6 и одинаков с ним или различен, R13 имеет вышеуказанное значение R7 и одинаков с ним или различен, R14 и R15 имеют вышеуказанные значения R4 и R5 и одинаковы с ним или различны, или вместе с атомом азота образует 5-6-членный насыщенный гетероцикл, который в некоторых случаях может содержать еще дополнительный гетероатом из ряда S и О или группу формулы -NH-,
L представляет собой остаток формулы
N(R20)-SO-
при этом связывание остатка на с G происходит слева,
где R19, R20, R21, R22, R23 и R24 одинаковы или различны и означают водород или алкил с 1-4 атомами углерода,
R2 представляет собой фенил, незамещенный или замещенный галогеном, трифторметильной группой, нитро, амино или алкилом с 1-6 атомами углерода, R2 представляет собой остаток формулы
или морфолин, или представляет собой перфторалкил, содержащий до 12 атомов фтора, или представляет собой алкил с 1-12 атомами углерода или алкинил с 2-12 атомами углерода, незамещенные или замещенные галогеном, трифторметильной группой, гидрокси, азидо или остатком формулы
или NR28R29,
где R28 и R29 имеют вышеуказанные значения R4 и R5 и одинаковы с ним или различны,
и/или, при необходимости, замещенные фенилом или 5-6-членным ароматическим гетероциклом, содержащим до 3 гетероатомов из ряда S, N и/или О, которые, в свою очередь, могут быть замещены до 2 раз одинаковым или различным образом следующими заместителями: галогеном, нитро, гидрокси, алкилом с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода или группой формулы -NR30 R31, где R30 и R31 одинаковы или различны и означают водород, алкил с 1-6 атомами углерода или ацил с 1-6 атомами углерода,
L и R2 вместе представляют собой остаток формулы
и их соли.
где а = 1 или 2,
и при этом все вышеуказанные кольцевые системы и остатки незамещенные или замещенные при необходимости геминально, от одного до трех раз, одинаковыми или различными заместителями, которые выбираются из группы, включающей галоген, карбоксил, гидрокси, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкоксикарбонил, где алкокси с 1-6 атомами углерода, алкил с 1-8 атомами углерода, который, в свою очередь, может быть замещен галогеном или гидрокси, группу формул -(СО)b-NR4R5, где b = 0 или 1, R4 и R5 одинаковы или различны и означают водород, фенил или алкил с 1-6 атомами углерода, и группу формул -NR6-SO2 -R7, где R6 означает водород, фенил или алкил с 1-6 атомами углерода, R7 означает фенил или алкил с 1-6 атомами углерода,
А и Е одинаковы или различны и представляют собой связь или алкилен с 1-4 атомами углерода, D представляет собой атом кислорода или остаток формулы -S(О)c- или -NH-, где с = 0, 1 или 2, G представляет собой дважды связанный арил с 6-10 атомами углерода или дважды связанный 5-7 членный ароматический гетероцикл, содержащий до 3 гетероатомов из ряда S, N и/или О, незамещенный или замещенный от одного до трех раз одинаковыми или различными заместителями, которые выбираются из группы, включающей гидрокси, карбоксил, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкоксикарбонил, где алкокси с 1-6 атомами углерода, а также группы формул
-CO-O-(CH2)d-NR10R11, -NR12-SO2 R13 и -СО-NR14R15,
где d = 1,2,3 или 4, R10 и R11 имеют вышеуказанные значения R4 и R5 и одинаковы с ним или различны, R12 имеет вышеуказанное значение R6 и одинаков с ним или различен, R13 имеет вышеуказанное значение R7 и одинаков с ним или различен, R14 и R15 имеют вышеуказанные значения R4 и R5 и одинаковы с ним или различны, или вместе с атомом азота образует 5-6-членный насыщенный гетероцикл, который в некоторых случаях может содержать еще дополнительный гетероатом из ряда S и О или группу формулы -NH-,
L представляет собой остаток формулы
N(R20)-SO-
при этом связывание остатка на с G происходит слева,
где R19, R20, R21, R22, R23 и R24 одинаковы или различны и означают водород или алкил с 1-4 атомами углерода,
R2 представляет собой фенил, незамещенный или замещенный галогеном, трифторметильной группой, нитро, амино или алкилом с 1-6 атомами углерода, R2 представляет собой остаток формулы
или морфолин, или представляет собой перфторалкил, содержащий до 12 атомов фтора, или представляет собой алкил с 1-12 атомами углерода или алкинил с 2-12 атомами углерода, незамещенные или замещенные галогеном, трифторметильной группой, гидрокси, азидо или остатком формулы
или NR28R29,
где R28 и R29 имеют вышеуказанные значения R4 и R5 и одинаковы с ним или различны,
и/или, при необходимости, замещенные фенилом или 5-6-членным ароматическим гетероциклом, содержащим до 3 гетероатомов из ряда S, N и/или О, которые, в свою очередь, могут быть замещены до 2 раз одинаковым или различным образом следующими заместителями: галогеном, нитро, гидрокси, алкилом с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода или группой формулы -NR30 R31, где R30 и R31 одинаковы или различны и означают водород, алкил с 1-6 атомами углерода или ацил с 1-6 атомами углерода,
L и R2 вместе представляют собой остаток формулы
и их соли.
5.
Замещенные бициклические соединения формулы (I) по п.1, где R1 представляет собой нафт-1-ил, незамещенный или замещенный алкилом с 1-6 атомами углерода, который содержит заместители:
гидрокси, ациламино с 1-6 атомами углерода, амино или алкокси с 1-6 атомами углеродаиндан-4-ил, замещенный гидроксиалкилом с 1-6 атомами углерода, остаток формулы
где R3 алкил с 1-6 атомами углерода,
А и Е представляют собой связь, D представляет собой атом кислорода, G представляет собой 1,3-фенилен, 1,4-фенилен или 2,5-пиридилен, незамещенные или замещенные галогеном, L представляет собой остаток формулы -NH-SO2- или -О-SО2-, и R2 представляет собой алкил с 1-6 атомами углерода, незамещенный или замещенный хлором, трифторметильной группой, остатком формулы -О-СН2-СF3 или фенилом, или пиридилом, которые, в свою очередь, могут быть замещены бромом или хлором, и их соли.
где R3 алкил с 1-6 атомами углерода,
А и Е представляют собой связь, D представляет собой атом кислорода, G представляет собой 1,3-фенилен, 1,4-фенилен или 2,5-пиридилен, незамещенные или замещенные галогеном, L представляет собой остаток формулы -NH-SO2- или -О-SО2-, и R2 представляет собой алкил с 1-6 атомами углерода, незамещенный или замещенный хлором, трифторметильной группой, остатком формулы -О-СН2-СF3 или фенилом, или пиридилом, которые, в свою очередь, могут быть замещены бромом или хлором, и их соли.
6. Замещенные бициклические соединения по п.1, выбранные из группы, включающей (см. графическую
часть).
7. Соединения общей формулы (II)
R1-A-D-E-G-M-H (II)
в которой R1 означает остаток формулы
где a = 1;
R3 означает водород, (C2-C6)-алкил, (C1-C6)-алкил или (C1-C6)-ацил,
и при этом все вышеуказанные кольцевые системы и остатки незамещенные или замещенные указанным в п.1 образом,
A, D, E и G имеют значения, указанные в п.1;
M означает кислород или -N(R32)-, где R32 означает водород или алкил с 1-4 атомами углерода.
R1-A-D-E-G-M-H (II)
в которой R1 означает остаток формулы
где a = 1;
R3 означает водород, (C2-C6)-алкил, (C1-C6)-алкил или (C1-C6)-ацил,
и при этом все вышеуказанные кольцевые системы и остатки незамещенные или замещенные указанным в п.1 образом,
A, D, E и G имеют значения, указанные в п.1;
M означает кислород или -N(R32)-, где R32 означает водород или алкил с 1-4 атомами углерода.
8. Соединения общей формулы (II) по п.7, в которых R1 означает индан-4-ил, замещенный гидроксиалкильной группой с 1 до 6
атомами углерода или остаток формулы
где R3 означает алкил с 1 до 6 атомами углерода,
A, D, E и G имеют значения, указанные в п.5, и M имеет значение, указанное в п.7.
где R3 означает алкил с 1 до 6 атомами углерода,
A, D, E и G имеют значения, указанные в п.5, и M имеет значение, указанное в п.7.
9. Фторированные алкилсульфонилхлориды общей формулы (XVI)
R48-SO2-(CH2)h-U-(CH2)i-CR49R50-CF2-R51 (XVI)
где R48 означает хлор;
R49, R50 одинаковые и означают водород или фтор;
R51 означает фтор;
U означает простую связь;
h = 1 или 2;
i = 1,
при условии, что если h = 1, то R49 и R50 означают водород, а если h = 2, то R49 и R50 означают фтор.
R48-SO2-(CH2)h-U-(CH2)i-CR49R50-CF2-R51 (XVI)
где R48 означает хлор;
R49, R50 одинаковые и означают водород или фтор;
R51 означает фтор;
U означает простую связь;
h = 1 или 2;
i = 1,
при условии, что если h = 1, то R49 и R50 означают водород, а если h = 2, то R49 и R50 означают фтор.
10. Фармацевтическая
композиция, обладающая свойствами антоганиста рецептора каннабиноида, содержащая активное вещество и, по меньшей мере, один фармацевтический приемлемый носитель или эксципиент, отличающийся тем, что
она в качестве активного вещества содержит, по меньшей мере, одно соединение общей формулы (I) по одному из пп.1-6 в количестве от 0,5 до 90 вес.%.
Приоритет по пунктам 1-3 и
5-10 от 17.09.1997.
21.02.1997 по п.4.
