Способ применения ингибиторов циклооксигеназы-2 в качестве антиангиогенных средств - RU2268716C2

Описание

Описание

Это изобретение относится к области профилактики и лечения ангиогенеза. Более конкретно, это изобретение относится к применению ингибиторов циклооксигеназы-2 или их производных для профилактики и лечения нарушений, связанных с ангиогенезом.

Предпосылки создания изобретения

Простагландины играют основную роль в процессе воспаления, и ингибирование продуцирования простагландинов, особенно продуцирования PGG₂, PGH₂ и PGE₂, было общей целью в области открытия противовоспалительных лекарственных средств. Однако обычные нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID's), которые активны при снижении индуцированной простагландином боли и припухлости, связанных с процессом воспаления, активны также в воздействии на другие, регулируемые простагландинами процессы, не ассоциированные с процессом воспаления. Таким образом, использование высоких доз обычных NSAID's может вызвать серьезные побочные действия, включающие угрожающие жизни язвы, которые ограничивают их терапевтический потенциал. Альтернативой NSAID's является применение кортикостероидов, которые также вызывают серьезное отрицательное действие, особенно, когда имеет место долговременная терапия.

Было обнаружено, что NSAID's предотвращают продуцирование простагландинов путем ингибирования ферментов в пути арахидоновая кислота/простагландин человека, включая фермент - циклооксигеназу (СОХ). Недавнее открытие индуцируемого фермента, связанного с воспалением (назван «циклооксигеназой-2 (СОХ-2)» или «простагландин G/H - синтазой II»), обеспечивает жизнеспособный объект ингибирования, который более эффективно снижает воспаление и вызывает меньшие и менее сильнодействующие побочные действия.

Ангиогенез представляет собой развитие новых кровеносных сосудов в ткани или органе. При нормальных состояниях развитие кровеносных сосудов наблюдают при заживлении раны и эмбриональном развитии. Неконтролируемое развитие кровеносных сосудов связывают с опухолевой болезнью, метастазом опухоли и другими заболеваниями, связанными с ангиогенезом.

Несмотря на то, что глюкокортикоиды первоначально были разработаны вследствие их противовоспалительных свойств, теперь обнаружено, что они имеют большое разнообразие терапевтических применений. Например, многие стероиды, обладающие противовоспалительной активностью ингибируют развитие кровеносных сосудов (патент США №5646136).

Соединения, которые селективно ингибируют циклооксигеназу-2, были описаны в патентах США 5380738, 5344991, 5393790, 5434178, 5474995, 5475018, 5510368 и в WO 96/06840, WO 95/21817, WO 96/03388, WO 96/03387, WO 96/03392, WO 96/25405, WO 96/24584, WO 96/03385, WO 96/16934, WO 95/15316, WO 94/15932, WO 94/27980, WO 95/00501, WO 94/13635, WO 94/20480 и WO 94/26731.

[Пиразол-1-ил]бензолсульфонамиды были описаны в качестве ингибиторов циклооксигеназы-2 и подавали надежду при лечении воспаления, артрита и боли с минимальным побочным действием в доклинических и клинических испытаниях. Их использование для профилактики рака толстой кишки было описано в патенте США №5466823. Однако их использование для лечения или профилактики заболеваний, связанных с ангиогенезом, ранее не было описано.

Имелось несколько публикаций, описывающих пользу ингибирования ангиогенеза. В публикации международной патентной заявки WO №96/19469 описываются ингибиторы СОХ-2, которые можно использовать для профилактики и/или лечения ангиогенеза опухолей и диабетической ретинопатии.

Данное изобретение относится к использованию ингибиторов циклооксигеназы-2 для лечения и профилактики роста опухоли и метастаза, которые зависят от процесса ангиогенеза. Кроме того, включается также лечение и профилактика неопухолевых, связанных с ангиогенезом нарушений, таких как ретинопатия и эндометриоз.

Подробное описание изобретения

Данное изобретение предлагает способ лечения или профилактики нарушений у субъекта, нуждающегося в таком лечении или профилактике, причем способ включает лечение субъекта терапевтически эффективным количеством ингибитора циклооксигеназы-2 или его производного или фармацевтически приемлемой соли.

Вышеуказанный способ можно использовать, но не ограничиваясь этим, для лечения связанных с ангиогенезом нарушений у субъекта. В соответствии с данным, изобретением соединения формулы I вводят субъекту, нуждающемуся в ингибировании ангиогенеза. Способ можно использовать для лечения неоплазии, включая метастаз; офтальмологических состояний, таких как отторжение роговичного трансплантата, глазное образование новых сосудов, ретинальное образование новых сосудов, включая образование новых сосудов после повреждения или инфекции, диабетическая ретинопатия, ретролентальная фиброплазия и неоваскулярная глаукома; язвенных болезней, таких как язва желудка; патологических, но незлокачественных состояний, таких как гемангиомы, включая младенческие гемангиомы, ангиофиброма носовой части глотки и бессосудистый некроз кости; и нарушений в системе репродукции у женщин, таких как эндометриоз.

Термин «лечение» включает в себя частичное или полное ингибирование ангиогенеза, включая рост опухоли, распространение или метастаз, а также частичную или полную деструкцию опухолевых клеток.

Термин «профилактика» включает в себя либо профилактику начала клинически очевидного развития ангиогенеза в общем, либо профилактику начала доклинически очевидной стадии развития ангиогенеза у индивидуумов с риском такого развития. Это определение предназначается также для включения в него профилактики метастаза злокачественных клеток или остановки или обратного развития прогрессирования злокачественных клеток. Это определение включает профилактическое лечение при риске развития ангиогенеза.

Фраза «терапевтически эффективное» предназначается для определения количества каждого агента, которое будет достигать цели улучшения в тяжести болезни и частоте заболеваний на протяжении лечения каждым агентом само собой, при том, что избегается отрицательное побочное действие, типично связанное с альтернативными терапиями.

Термин «субъект» для целей лечения включает любой субъект, человека или животное, который имеет любое одно из известных, относящихся к развитию ангиогенеза нарушений. Для способов профилактики субъектом является любой субъект, человек или животное, предпочтительно человек, который имеет риск получения относящегося к развитию ангиогенеза нарушения, такого как метастаз. Субъект может иметь риск такого нарушения из-за воздействия карциногенных агентов, будучи генетически предрасположенным к ангиогенезу, и тому подобное. Кроме того, что их можно использовать для лечения человека, эти соединения можно также использовать в ветеринарии для лечения животных, включая домашних животных и сельскохозяйственных животных, таких как, но не ограничиваясь ими, лошади, собаки, кошки, коровы, овцы и свиньи. Субъектом, предпочтительно, является человек.

Ингибиторы пути циклооксигеназы в метаболизме арахидоновой кислоты, используемые для профилактики и лечения развития ангиогенеза, могут ингибировать активность фермента путем различных механизмов. В качестве примера, ингибиторы, используемые в способах, описанных здесь, могут блокировать активность фермента непосредственно действием в качестве субстрата для фермента. Использование селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 очень выгодно тем, что они минимизируют желудочное побочное действие, которое может иметь место при использовании неселективных NSAID'з, особенно, когда предполагается пролонгированное профилактическое лечение.

Термин «ингибитор циклооксигеназы-2» означает соединение, способное ингибировать циклооксигеназу-2 без значительного ингибирования циклооксигеназы-1. Предпочтительно, он включает соединения, которые имеют IC₅₀ циклооксигеназы-2 ниже, чем около 0,2 мкМ, и имеют также отношение селективности ингибирования циклооксигеназы-2 к ингибированию циклооксигеназы-1 по меньшей мере 50 и, более предпочтительно, по меньшей мере 100. Еще более предпочтительно, соединения имеют IC₅₀циклооксигеназы-1 больше, чем около 1 мкМ, и, более предпочтительно, больше, чем 10 мкМ.

Предложенный способ относится к применению ингибиторов циклооксигеназы-2 или их производных для профилактики и лечения развития ангиогенеза. В предпочтительных вариантах ингибитор циклооксигеназы-2 выбирают из соединений формулы I

где А представляет заместитель, выбранный из оксазолила, изоксазолила, тиенила, дигидрофурила, фурила, пирролила, пиразолила, тиазолила, имидазолила, изотиазолила, циклопентенила, фенила и пиридила;

где R¹ представляет по меньшей мере один заместитель, выбранный из гетероциклила, циклоалкила, циклоалкенила и арила, где R¹ необязательно замещен в способном замещаться положении одним или несколькими радикалами, выбранными из алкила, галогеналкила, циано, карбоксила, алкоксикарбонила, гидроксила, гидроксиалкила, галогеналкокси, амино, алкиламино, ариламино, нитро, алкоксиалкила, алкилсульфинила, галогена, алкокси и алкилтио;

где R² представляет метил или амино;

где R³ представляет радикал, выбранный из группы, включающей водород, галоген, алкил, алкенил, алкинил, оксо, циано, карбоксил, цианоалкил, гетероциклилокси, алкилокси, алкилтио, алкилкарбонил, циклоалкил, арил, галогеналкил, гетероциклил, циклоалкенил, аралкил, гетероциклилалкил, ацил, алкилтиоалкил, гидроксиалкил, алкоксикарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, аралкенил, алкоксиалкил, арилтиоалкил, арилоксиалкил, аралкилтиоалкил, аралкоксиалкил, алкоксиаралкоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, аминокарбонил, аминокарбонилалкил, алкиламинокарбонил, N-ариламинокарбонил, N-алкил-N-ариламинокарбонил, алкиламинокарбонилалкил, карбоксиалкил, алкиламино, N-ариламино, N-аралкиламино, N-алкил-N-аралкиламино, N-алкил-N-ариламино, аминоалкил, алкиламиноалкил, N-ариламиноалкил, N-аралкиламиноалкил, N-алкил-N-аралкиламиноалкил, N-алкил-N-ариламиноалкил, арилокси, аралкокси, арилтио, аралкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, аминосульфонил, алкиламиносульфонил, N-ариламиносульфонил, арилсульфонил, N-алкил-N-ариламиносульфонил; или их фармацевтически приемлемых солей.

Предпочтительный класс соединений, которые ингибируют циклооксигеназу-2, состоит из соединений формулы I, где А выбирают из оксазолила, изоксазолила, пиразолила, имидазолила, циклопентенила, фенила и пиридила; где R выбирают из 5- или 6-членного гетероциклила, низшего циклоалкила, низшего циклоалкенила и арила, выбранного из фенила, бифенила и нафтила, где R¹ необязательно замещен в способном замещаться положении одним или несколькими радикалами, выбранными из низшего алкила, низшего галогеналкила, циано, карбоксила, низшего алкоксикарбонила, гидроксила, низшего гидроксиалкила, низшего галогеналкокси, амино, низшего алкиламино, фениламино, низшего алкоксиалкила, низшего алкилсульфинила, галогена, низшего алкокси и низшего алкилтио; где R² представляет метил или амино и где R³ представляет радикал, выбранный из группы, включающей водород, оксо, циано, карбоксил, низший алкоксикарбонил, низший карбоксиалкил, низший цианоалкил, галоген, низший алкил, низший алкилокси, низший циклоалкил, фенил, низший галогеналкил, 5- или 6-членный гетероциклил, низший гидроксиалкил, низший аралкил, ацил, фенилкарбонил, низший алкоксиалкил, 5- или 6-членный гетероарилокси, аминокарбонил, низший алкиламинокарбонил, низший алкиламино, низший аминоалкил, низший алкиламиноалкил, фенилокси и низший аралкокси; или их фармацевтически приемлемых солей.

Более предпочтительный класс соединений, которые ингибируют циклооксигеназу-2, состоит из соединений формулы I, где А выбирают из оксазолила, изоксазолила, пиразолила, имидазолила и циклопентила, где R¹ выбирают из пиридила, необязательно замещенного в способном замещаться положении одним или несколькими метильными радикалами, и фенила, необязательно замещенного в способном замещаться положении одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, включающей метил, этил, изопропил, бутил, трет-бутил, изобутил, пентил, гексил, фторметил, дифторметил, трифторметил, циано, карбоксил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, гидроксил, гидроксиметил, трифторметокси, амино, N-метиламино, N,N-диметиламино, N-этиламино, N,N-дипропиламино, N-бутиламино, N-метил-N-этиламино, фениламино, метоксиметил, метилсульфинил, фтор, хлор, бром, метокси, этокси, пропокси, н-бутокси, пентокси и метилтио; где R² представляет метил или амино и где R³ представляет радикал, выбранный из группы, включающей водород, оксо, циано, карбоксил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, карбоксипропил, карбоксиметил, карбоксиэтил, цианометил, фтор, хлор, бром, метил, этил, изопропил, бутил, трет-бутил, изобутил, пентил, гексил, дифторметил, трифторметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторэтил, дифторпропил, метокси, этокси, пропокси, н-бутокси, пентокси, циклогексил, фенил, пиридил, тиенил, тиазолил, оксазолил, фурил, пиразинил, гидроксиметил, гидроксипропил, бензил, формил, фенилкарбонил, метоксиметил, фурилметилокси, аминокарбонил, N-метиламинокарбонил, N,N-диметиламинокарбонил, N,N-диметиламино, N-этиламино, N,N-дипропиламино, N-бутиламино, N-метил-N-этиламино, аминометил, N,N-диметиламинометил, N-метил-N-этиламинометил, бензилокси и фенилокси; или их фармацевтически приемлемых солей.

Семейство конкретных, особенно интересных соединений формулы I состоит из следующих соединений и их фармацевтически приемлемых солей, включающих

5-(4-фторфенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-(трифторметил)пиразол;

4-(4-фторфенил)-5-[4-(метилсульфонил)фенил]-1-фенил-3-(трифторметил) пиразол;

4-(5-(4-хлорфенил)-3-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил)бензолсульфонамид;

4-(3,5-бис(4-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)бензолсульфонамид;

4-(5-(4-хлорфенил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)бензолсульфонамид;

4-(3,5-бис(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил)бензолсульфонамид;

4-(5-(4-хлорфенил)-3-(4-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил)бензолсульфонамид;

4-(5-(4-хлорфенил)-3-(4-нитрофенил)-1Н-пиразол-1-ил)бензолсульфонамид;

4-(5-(4-хлорфенил)-3-(5-хлор-2-тиенил)-1Н-пиразол-1-ил)бензолсульфонамид;

4-(4-хлор-3,5-дифенил-1Н-пиразол-1-ил)бензолсульфонамид;

4-[5-(4-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

4-[5-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

4-[5-(4-фторфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

4-[5-(4-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1˜ил]бензолсульфонамид;

4-[5-(4-хлорфенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

4-[4-хлор-5-(4-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

4-[3-(дифторметил)-5-(4-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

4-[3-(дифторметил)-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

4-[3-(дифторметил)-5-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

4-[3-циано-5-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

4-[3-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

4-[5-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

4-[4-хлор-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

4-[5-(4-хлорфенил)-3-(гидроксиметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

4-[5-(4-(N,N-диметиламино)фенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

2-метил-4-[1-[4-(метилсульфонил)фенил-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил]пиридин;

2-метил-6-[1-[4-(метилсульфонил)фенил-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил]пиридин;

4-[2-(6-метилпиридин-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-1-ил]бензолсульфонамид;

2-(3,4-дифторфенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4-(трифторметил)-1H-имидазол;

4-[2-(4-метилфенил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфонамид;

2-(4-хлорфенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4-метил-1Н-имидазол;

2-(4-хлорфенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4-фенил-1Н-имидазол;

2-(4-хлорфенил)-4-(4-фторфенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-1H-имидазол;

2-(3-фтор-4-метоксифенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил-4-(трифторметил)-1H-имидазол;

1-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-фенил-4-трифторметил-1H-имидазол;

2-(4-метилфенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4-трифторметил-1H-имидазол;

4-[2-(3-хлор-4-метилфенил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил] бензолсульфонамид;

2-(3-фтор-5-метилфенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4-(трифторметил)-1H-имидазол;

4-[2-(3-фтор-5-метилфенил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил] бензолсульфонамид;

2-(3-метилфенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4-трифторметил-1H-имидазол;

4-[2-(3-метилфенил)-4-трифторметил-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфонамид;

1-[4-(метилсульфонил)фенил)-2-(3-хлорфенил)-4-трифторметил-1H-имидазол;

4-[2-(3-хлорфенил)-4-трифторметил-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфонамид;

4-[2-фенил-4-трифторметил-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфонамид;

4-[2-(4-метокси-3-хлорфенил)-4-трифторметил-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфонамид;

1-аллил-4-(4-фторфенил)-3-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-(трифторметил)-1H-пиразол;

4-[1-этил-4-(4-фторфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-3-ил]бензолсульфонамид;

N-фенил-[4-(4-фторфенил)-3-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]ацетамид;

этил-[4-(4-фторфенил)-3-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]ацетат;

4-(4-фторфенил)-3-[4-(метилсульфонил)фенил]-1-(2-фенилэтил)-1H-пиразол;

4-(4-фторфенил)-3-[4-(метилсульфонил)фенил]-1-(2-фенилэтил)-

5-(трифторметил)пиразол;

1-этил-4-(4-фторфенил)-3-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-(трифторметил)-1H-пиразол;

5-(4-фторфенил)-4-(4-метилсульфонилфенил)-2-трифторметил-1Н-имидазол;

4-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-(2-тиофенил)-2-(трифторметил)-1H-имидазол;

5-дифторметил-4-(4-метилсульфонилфенил)-3-фенилизоксазол;

4-[3-этил-5-фенилизоксазол-4-ил]бензолсульфонамид;

4-[5-дифторметил-3-фенилизоксазол-4-ил]бензолсульфонамид;

4-[5-гидроксиметил-3-фенилизоксазол-4-ил]бензолсульфонамид;

4-[5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]бензолсульфонамид;

1-[2-(4-фторфенил)циклопентен-1-ил]-4-(метилсульфонил)бензол;

1-[2-(4-фтор-2-метилфенил)циклопентен-1-ил]-4-(метилсульфонил)бензол;

1-[2-(4-хлорфенил)циклопентен-1-ил]-4-(метилсульфонил)бензол;

1-[2-(2,4-дихлорфенил)циклопентен-1-ил]-4-(метилсульфонил)-бензол;

1-[2-(4-трифторметилфенил)циклопентен-1-ил]-4-(метилсульфонил)бензол;

1-[2-(4-метилтиофенил)циклопентен-1-ил]-4-(метилсульфонил)-бензол;

1-[2-(4-фторфенил)-4, 4-диметилциклопентен-1-ил]-4-(метилсульфонил)бензол;

4-[2-(4-фторфенил)-4,4-диметилциклопентен-1-ил]бензолсульфонамид;

1-[2-(4-хлорфенил)-4, 4-диметилциклопентен-1-ил]-4-(метилсульфонил)бензол;

4-[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклопентен-1-ил]бензолсульфонамид;

4-[2-(4-фторфенил)циклопентен-1-ил]бензолсульфонамид;

4-[2-(4-хлорфенил)циклопентен-1-ил]бензолсульфонамид;

1-[2-(4-метоксифенил)циклопентен-1-ил]-4-(метилсульфонил)-бензол;

1-[2-(2,3-дифторфенил)циклопентен-1-ил]-4-(метилсульфонил)-бензол;

4-[2-(3-фтор-4-метоксифенил)циклопентен-1-ил]бензолсульфонамид;

1-[2-(3-хлор-4-метоксифенил)циклопентен-1-ил]-4-(метилсульфонил)бензол;

4-[2-(3-хлор-4-фторфенил)циклопентен-1-ил]бензолсульфонамид;

4-[2-(2-метилпиридин-5-ил)циклопентен-1-ил]бензолсульфонамид;

этил-2-[4-(4-фторфенил)-5-[4-(метилсульфонил)фенил]оксазол-2-ил]-2-бензилацетат;

2-[4-(4-фторфенил)-5-[4-(метилсульфонил)фенил]оксазол-2-ил]уксусная кислота;

2-(трет-бутил)-4-(4-фторфенил)-5-[4-(метилсульфонил)фенил]-оксазол;

4-(4-фторфенил)-5-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-фенилоксазол;

4-(4-фторфенил)-2-метил-5-[4-(метилсульфонил)фенил]оксазол;

4-[5-(3-фтор-4-метоксифенил)-2-трифторметил-4-оксазолил]-бензолсульфонамид.

Семейство конкретных, особенно интересных соединений формулы I состоит из группы, включающей следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли:

4-[5-(4-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

4-[5-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

3-[1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил]пиридин;

2-метил-5-[1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил]пиридин;

4-[2-(5-метилпиридин-3-ил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфонамид;

4-[5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]бензолсульфонамид;

4-[5-гидроксиметил-3-фенилизоксазол-4-ил]бензолсульфонамид;

[2-трифторметил-5-(3, 4-дифторфенил)-4-оксазолил]бензолсульфонамид;

4-[2-метил-4-фенил-5-оксазолил]бензолсульфонамид;

и

4-[5-(3-фтор-4-метоксифенил-2--трифторметил)-4-оксазолил]-бензолсульфонамид.

Подкласс ингибиторов циклооксигеназы-2 выбирают из соединений формулы II

где R⁴ выбирают из водорода, алкила, галогеналкила, алкоксикарбонила, циано, цианоалкила, карбоксила аминокарбонила, алкиламинокарбонила, циклоалкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, карбоксиалкиламинокарбонила, карбоксиалкила, аралкоксикарбонилалкиламинокарбонила, аминокарбонилалкила, алкоксикарбонилцианоалкенила и гидроксиалкила;

где R⁵ выбирают из водорода, алкила, циано, гидроксиалкила, циклоалкила, алкилсульфонила и галогена и

где R⁶ выбирают из аралкенила, арила, циклоалкила, циклоалкенила и гетероциклического радикала; где R⁴ необязательно замещен в способном замещаться положении одним или несколькими радикалами, выбранными из галогена, алкилтио, алкилсульфонила, циано, нитро, галогеналкила, алкила, гидроксила, алкенила, гидроксиалкила, карбоксила, циклоалкила, алкиламино, диалкиламино, алкоксикарбонила, аминокарбонила, алкокси, галогеналкокси, сульфамила, гетероциклического радикала и амино;

или их фармацевтически приемлемых солей или производных.

Класс соединений, особенно интересных, состоит из тех соединений формулы II, где R⁴ выбирают из низшего галогеналкила; где R⁵ представляет водород; где R⁶ выбирают из фенила, необязательно замещенного в способном замещаться положении одним или несколькими радикалами, выбранными из галогена, низшего алкила и низшего алкокси; или их фармацевтически приемлемых солей или производных.

Семейство особенно интересных, конкретных соединений формулы I состоит из соединений, их производных и фармацевтически приемлемых солей, включающих;

4-[5-(4-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

4-[5-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

4-[5-(4-фторфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

4-[5-(4-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

4-[5-(4-хлорфенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

4-[3-(дифторметил)-5-(4-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

4-[3-(дифторметил)-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

4-[3-(дифторметил)-5-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

4-[3-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

4-[5-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфамид.

Семейство более особенно интересных, конкретных соединений в пределах формулы I состоит из группы, включающей следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли или производные:

4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

4-[5-(4-хлорфенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид и

4-[5-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид.

Предполагается, что производные включают любые соединения, которые структурно относятся к ингибиторам циклооксигеназы-2 или которые обладают по существу эквивалентной биологической активностью. В качестве примера такие ингибиторы могут включать, но не ограничиваются ими, их пролекарства. Такие соединения могут быть образованы in vivo, например, путем метаболических механизмов.

Термин «водород» означает один атом водорода (Н). Этот водородный радикал может быть присоединен, например, к атому кислорода с образованием гидроксильного радикала или два водородных радикала могут быть присоединены к атому углерода с образованием метиленового (-СН₂-) радикала. Термин «алкил» в тех случаях, когда он применяется либо отдельно, либо в других терминах, таких как «галогеналкил», «алкилсульфонил», «алкоксиалкил» и «гидроксиалкил», включает линейные или разветвленные радикалы, имеющие от одного до двадцати атомов углерода, или, что предпочтительно, от одного до двенадцати атомов углерода. Более предпочтительными алкильными радикалами являются «низшие алкильные» радикалы, имеющие от одного до десяти атомов углерода. Наиболее предпочтительными являются низшие алкильные радикалы, имеющие от одного до шести атомов углерода. Примеры таких радикалов включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изоамил, гексил и тому подобное. Термин «алкенил» включает линейные или разветвленные радикалы, имеющие по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь и содержащие от двух до двадцати атомов углерода, или, что предпочтительно, от двух до двенадцати атомов углерода. Более предпочтительными алкенильными радикалами являются «низшие алкенильные» радикалы, имеющие от двух до шести атомов углерода. Примеры алкенильных радикалов включают этенил, пропенил, аллил, пропенил, бутенил и 4-метилбутенил. Термин «алкинил» означает линейные или разветвленные радикалы, имеющие от двух до двадцати атомов углерода, или, что предпочтительно, от двух до двенадцати атомов углерода. Более предпочтительными алкинильными радикалами являются «низшие алкинильные» радикалы, имеющие от двух до десяти атомов углерода. Наиболее предпочтительными являются низшие алкинильные радикалы, имеющие от двух до шести атомов углерода. Примеры таких радикалов включают пропаргил, бутинил и тому подобное. Термины «алкенил», «низший алкенил» включают в себя радикалы, имеющие ориентации «цис» и «транс» или, альтернативно, ориентации «Е» и «Z». Термин «циклоалкил» включает в себя насыщенные карбоциклические радикалы, имеющие от трех до двенадцати атомов углерода. Более предпочтительными циклоалкильными радикалами являются «низшие циклоалкильные» радикалы, имеющие от трех до восьми атомов углерода. Примеры таких радикалов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Термин «циклоалкенил» включает в себя частично ненасыщенные карбоциклические радикалы, имеющие от трех до двенадцати атомов углерода. Более предпочтительными циклоалкенильными радикалами являются «низшие циклоалкенильные» радикалы, имеющие от четырех до восьми атомов углерода. Примеры таких радикалов включают циклобутенил, циклопентенил, циклопентадиенил и циклогексенил. Термин «галоген» означает галогены, такие как фтор, хлор, бром или иод. Термин «галогеналкил» включает в себя радикалы, где любой один или несколько атомов углерода алкила замещены галогеном, как определено выше. Конкретно, включаются моногалогеналкильные, дигалогеналкильные и полигалогеналкильные радикалы. Моногалогеналкильный радикал в качестве одного примера может иметь либо иод, бром, хлор, либо атом фтора в радикале. Дигалоген- или полигалогеналкильные радикалы могут иметь два или более одинаковых атомов галогена или комбинацию разных радикалов галогена. «Низший галогеналкил» включает в себя радикалы, имеющие 1-6 атомов углерода. Примеры галогеналкильных радикалов включают фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил. Термин «гидроксиалкил» включает в себя линейные или разветвленные алкильные радикалы, имеющие от одного до десяти атомов углерода, любой из которых может быть замещен одним или несколькими гидроксильными радикалами. Более предпочтительные гидроксиалкильные радикалы представляют «низшие гидроксиалкильные» радикалы, имеющие от одного до шести атомов углерода и один или более гидроксильных радикалов. Примеры таких радикалов включают гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксибутил и гидроксигексил. Термины «алкокси» и «алкилокси» включают в себя линейные или разветвленные оксисодержащие радикалы, каждый из которых имеет алкильные части, содержащие от одного до десяти атомов углерода. Более предпочтительные алкоксирадикалы представляют собой «низшие алкокси» радикалы, имеющие от одного до шести атомов углерода. Примеры таких радикалов включают метокси, этокси, пропокси, бутокси и трет-бутокси. Термин «алкоксиалкил» включает алкильные радикалы, имеющие один или несколько алкоксирадикалов, присоединенных к алкильному радикалу так, чтобы образовать моноалкоксиалкильные и диалкоксиалкильные радикалы. «Алкокси» радикалы могут быть дополнительно замещены одним или несколькими атомами галогена, такими как фтор, хлор или бром, образуя галогеналкоксирадикалы. Более предпочтительные галогеналкоксирадикалы представляют собой «низшие галогеналкокси» радикалы, имеющие от одного до шести атомов углерода и один или несколько радикалов галогена. Примеры таких радикалов включают в себя фторметокси, хлорметокси, трифторметокси, трифторэтокси, фторэтокси и фторпропокси. Термин «арил», отдельно или в комбинации, означает карбоциклическую ароматическую систему, содержащую один, два или три кольца, где такие кольца могут быть связаны вместе способом бокового замещения или могут быть конденсированы. Термин «арил» включает в себя ароматические радикалы, такие как фенил, нафтил, тетрагидронафтил, индан и бифенил. Арильные части могут также быть замещены в способном замещаться положении одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, включающей алкил, алкоксиалкил, алкиламиноалкил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, аминокарбонилалкил, алкокси, аралкокси, гидроксил, амино, галоген, нитро, алкиламино, ацил, циано, карбокси, аминокарбонил, алкоксикарбонил и аралкоксикарбонил. Термин «гетероциклил» включает в себя насыщенные, частично ненасыщенные и ненасыщенные гетероатомсодержащие циклические радикалы, где гетероатомы могут быть выбраны из азота, серы и кислорода. Примеры насыщенных гетероциклических радикалов включают насыщенную 3-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую от 1 до 4 атомов азота (например, пирролидинил, имидазолидинил, пиперидине, пиперазинил и так далее), насыщенную 3-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома кислорода и от 1 до 3 атомов азота (например, морфолинил и так далее), насыщенную 3-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома серы и от 1 до 3 атомов азота (например, тиазолидинил и так далее). Примеры частично ненасыщенных гетероциклических радикалов включают дигидротиофен, дигидропиран, дигидрофуран и дигидротиазол. Термин «гетероарил» включает в себя ненасыщенные гетероциклические радикалы. Примеры ненасыщенных гетероциклических радикалов, названных также «гетероарильными» радикалами, включают ненасыщенную 3-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую от 1 до 4 атомов азота, например пирролил, пирролинил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, триазолил, (например, 4Н-1,2,4-триазолил, 1Н-1,2, 3-триазолил, 2Н-1,2,3-триазолил и так далее), тетразолил (например, 1H-тетразолил, 2Н-тетразолил и так далее) и так далее, ненасыщенную конденсированную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 5 атомов азота, например индолил, изоиндолил, индолизинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, индазолил, бензотриазолил, тетразолопиридазинил (например, тетразоло[1,5-b]пиридазинил и так далее) и так далее, ненасыщенную 3-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую атом кислорода, например, пиранил, фурил и так далее; ненасыщенную 3-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую атом серы, например тиенил и так далее, ненасыщенную 3-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома кислорода и от 1 до 3 атомов азота, например оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил (например, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил и так далее) и так далее; ненасыщенную конденсированную гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома кислорода и от 1 до 3 атомов азота (например, бензоксазолил, бензоксадиазолил и так далее); ненасыщенную 3-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома серы и от 1 до 3 атомов азота, например тиазолил, тиадиазолил (например, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил и так далее) и так далее, ненасыщенную конденсированную гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома серы и от 1 до 3 атомов азота (например, бензотиазолил, бензотиадиазолил и так далее) и тому подобное. Термин включает также радикалы, где гетероциклические радикалы конденсированы с арильными радикалами. Примеры таких конденсированных бициклических радикалов включают бензофуран, бензотиофен и тому подобное. Указанная «гетероциклическая группа» может иметь от 1 до 3 заместителей, таких как алкил, гидроксил, галоген, алкокси, оксо, амино и алкиламино. Термин «алкилтио» включает в себя радикалы, содержащие линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от одного до десяти атомов углерода, соединенный с двухвалентным атомом серы. Более предпочтительными алкилтиорадикалами являются «низший алкилтио» радикалы, имеющие алкильные радикалы, содержащие от одного до шести атомов углерода. Примерами таких низших алкилтиорадикалов являются метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио и гексилтио. Термин «алкилтиоалкил» включает в себя радикалы, содержащие алкилтиорадикал, соединенный через двухвалентный атом серы с алкильным радикалом, содержащим от одного до десяти атомов углерода. Более предпочтительными алкилтиоалкильными радикалами являются «низший алкилтиоалкильные» радикалы, имеющие алкильные радикалы, содержащие от одного до шести атомов углерода. Примеры таких низших алкилтиоалкильных радикалов включают метилтиометил. Термин «алкилсульфинил» включает в себя радикалы, содержащие линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от одного до десяти атомов углерода, соединенный с двухвалентным радикалом -S(=O)-. Более предпочтительными алкилсульфинильными радикалами являются «низшие алкилсульфинильные» радикалы, имеющие алкильные радикалы, содержащие от одного до шести атомов углерода. Примеры таких низших алкилсульфинильных радикалов включают метилсульфинил, этилсульфинил, бутилсульфинил и гексилсульфинил. Термин «сульфонил» вне зависимости от того, используют ли его отдельно или с другими терминами, такой как алкилсульфонил, означает, соответственно, двухвалентные радикалы -SO₂-. «Алкилсульфонил» включает алкильные радикалы, соединенные с сульфонильным радикалом, где алкил определяется, как указано выше. Более предпочтительными алкилсульфонильными радикалами являются «низшие алкилсульфонильные» радикалы, имеющие от одного до шести атомов углерода. Примеры таких низших алкилсульфонильных радикалов включают метилсульфонил, этилсульфонил и пропилсульфонил. «Алкилсульфонильные» радикалы могут быть дополнительно замещены одним или несколькими атомами галогена, например фтором, хлором или бромом, образуя галогеналкилсульфонильные радикалы. Термины «сульфамил», «аминосульфонил» и «сульфонамидил» означают NH₂O₂S-. Термин «ацил» означает радикал, образованный остатком после удаления гидроксила от органической кислоты. Примеры таких ацильных радикалов включают алканоильные и ароильные радикалы. Примеры таких низших алканоильных радикалов включают формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил, гексаноил, трифторацетил. Термин «карбонил», вне зависимости от того, используют ли его отдельно или с другими терминами, такой как «алкоксикарбонил» означает -(С=O)-. Термин «ароил» включает в себя арильные радикалы с карбонильным радикалом, как определено выше. Примеры ароила включают бензоил, нафтоил и тому подобное и арил в указанном ароиле может быть дополнительно замещен. Термины «карбокси» или «карбоксил», вне зависимости от того, используют ли их отдельно или с другими терминами, такой как «карбоксиалкил», означают -CO₂H. Термин «карбоксиалкил» включает в себя алкильные радикалы, замещенные карбоксирадикалом. Более предпочтительными являются «низшие карбоксиалкилы», которые включают низшие алкильные радикалы, как определено выше, и могут быть дополнительно замещены в алкильном радикале галогеном. Примеры таких низших карбоксиалкильных радикалов включают карбоксиметил, карбоксиэтил и карбоксипропил. Термин «алкоксикарбонил» означает радикал, содержащий алкоксирадикал, как определено выше, соединенный через атом кислорода с карбонильным радикалом. Более предпочтительными являются «низшие алкоксикарбонильные» радикалы с алкильными частями, имеющими от 1 до 6 углеродов. Примеры таких низших алкоксикарбонильных (эфирных) радикалов включают замещенный или незамещенный метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил и гексилоксикарбонил. Термины «алкилкарбонил», «арилкарбонил» и «аралкилкарбонил» включают радикалы, имеющие алкильный, арильный и аралкильный радикалы, как определено выше, соединенные с карбонильным радикалом. Примеры таких радикалов включают замещенный или незамещенный метилкарбонил, этилкарбонил, фенилкарбонил и бензилкарбонил. Термин «аралкил» включает в себя арилзамещенные алкильные радикалы, такие как бензил, дифенилметил, трифенилметил, фенилэтил и дифенилэтил. Арил в указанном аралкиле может быть дополнительно замещен галогеном, алкилом, алкокси, галогеналкилом и галогеналкокси. Термины бензил и фенилметил взаимозаменяемы. Термин «гетероциклилалкил» включает в себя алкильные радикалы, замещенные насыщенным и частично ненасыщенным гетероциклилом, такие как пирролидинилметил, и алкильные радикалы, замещенные гетероарилом, такие как пиридилметил, хинолилметил, тиенилметил, фурилэтил и хинолилэтил. Гетероарил в указанном гетероаралкиле может быть дополнительно замещен галогеном, алкилом, алкокоси, галогеналкилом и галогеналкокси. Термин «аралкокси» включает в себя аралкильные радикалы, соединенные через атом кислорода с другими радикалами. Термин «аралкоксиалкил» включает в себя аралкоксирадикалы, соединенные через атом кислорода с алкильным радикалом. Термин «аралкилтио» включает в себя аралкильные радикалы, соединенные с атомом серы. Термин «аралкилтиоалкил» включает в себя аралкилтиорадикалы, соединенные через атом серы с алкильным радикалом. Термин «аминоалкил» включает в себя алкильные радикалы, замещенные одной или несколькими аминогруппами. Более предпочтительными являются «низшие аминоалкильные» радикалы. Примеры таких радикалов включают аминометил, аминоэтил и тому подобное. Термин «алкиламино» означает аминогруппы, которые замещены одним или двумя алкильными радикалами. Предпочтительными являются «низший N-алкиламино» радикалы, имеющие алкильные части, содержащие от 1 до 6 атомов углерода. Подходящим низшим алкиламино может быть моно- или диалкиламино, такой как N-метиламино, N-этиламино, N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино или тому подобное. Термин «ариламино» означает аминогруппы, которые замещены одним или двумя арильными радикалами, такими как N-фениламино. «Ариламино» радикалы могут быть дополнительно замещены по арильно-кольцевой части радикала. Термин «аралкиламино» включает в себя аралкильные радикалы, соединенные через атом азота аминогруппы другими радикалами. Термины «N-ариламиноалкил» и «N-арил-N-алкиламиноалкил» означают аминогруппы, которые замещены одним арильным радикалом или одним арильным и одним алкильным радикалом, соответственно, и имеющие аминогруппу, соединенную с алкильным радикалом. Примеры таких радикалов включают N-фениламинометил и N-фенил-N-метиламинометил. Термин «аминокарбонил» означает амидогруппу формулы -C(=O)NH₂. Термин «алкиламинокарбонил» означает аминокарбонильную группу, которая замещена одним или двумя алкильными радикалами на атоме азота аминогруппы. Предпочтительными являются «N-алкиламинокарбонильные» и «N,N-диалкиламинокарбонильные» радикалы. Более предпочтительными являются «низший N-алкиламинокарбонильные», «низший N,N-диалкиламинокарбонильные» радикалы с низшими алкильными частями, как определено выше. Термин «алкиламиноалкил» включает в себя радикалы, имеющие один или несколько алкильных радикалов, соединенных с аминоалкильным радикалом. Термин «арилоксиалкил» включает в себя радикалы, имеющие арильный радикал, соединенный с алкильным радикалом через двухвалентный атом серы.

Соединения, используемые в способах данного изобретения, могут присутствовать в форме свободных оснований или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей. Термин «фармацевтически приемлемые соли» включает в себя соли, обычно используемые для образования солей щелочных металлов и для образования аддитивных солей свободных кислот или свободных оснований. Природа соли некритическая, при условии, что она фармацевтически приемлема. Подходящие фармацевтические приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений формулы I можно получить из неорганической кислоты или из органической кислоты. Примерами таких неорганических кислот являются хлористоводородная, бромистоводородная, иодистоводородная, азотная, угольная, серная и фосфорная кислота. Подходящие органические кислоты можно выбрать из классов алифатических, циклоалифатических, ароматических, аралифатических и гетероциклических карбоновых и сульфоновых органических кислот, примерами которых являются муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, глюконовая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, глюкуроновая, малеиновая, фумаровая, пировиноградная, аспарагиновая, глутаминовая, бензойная, антраниловая, мезиловая (метансульфоновая), 4-гидроксибензойная, фенилуксусная, миндальная, эмбоновая (памоевая), метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, пантотеновая, 2-гидроксиэтансульфоновая, толуолсульфоновая, сульфаниловая, циклогексиламиносульфоновая, стеариновая, альгеновая, β-гидроксимасляная, салициловая, галактаровая и галактуроновая кислота. Подходящие фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли соединений формулы I включают соли металлов, полученные из алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка, или органические соли, полученные из N,N'-дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, этилендиамина, меглумина (N-метилглюкамин) и прокаина. Все эти соли можно получить общепринятыми способами из соответствующего соединения формулы I реакцией, например, подходящей кислоты или основания с соединением формулы I.

ОБЩИЕ СИНТЕТИЧЕСКИЕ МЕТОДИКИ

Соединения изобретения являющиеся ингибиторами циклооксигеназы-2 можно синтезировать в соответствии со следующими методиками схем I-Х, где заместители R¹-R³ такие, как определено выше для формулы I, за исключением того, что далее отмечается.

СХЕМА I

В синтетической схеме I показано получение соединений, являющихся ингибиторами циклооксигеназы-2, охватываемых формулой I, как описано в патенте США №5521207 и WO 95/15316, которые включаются в качестве ссылки. На стадии 1 кетон 1 обрабатывают основанием, предпочтительно NaOMe или NaH, и сложным эфиром или эквивалентом эфира для образования промежуточного дикетона 2 (в форме енола), который используют без дальнейшей очистки. На стадии 2 дикетон 2 в безводном протонном растворителе, таком как абсолютный этанол или уксусная кислота, обрабатывают гидрохлоридной солью или свободным основанием замещенного гидразина при кипячении с обратным холодильником, получая смесь пиразолов 3 и 4. Перекристаллизация или хроматография дает соединение 3 обычно в виде твердого продукта. Подобные пиразолы можно получить способами, описанными в патентах США №№4146721, 5051518, 5134142 и 4914121, которые также включаются в качестве ссылки.

СХЕМА II

На схеме II приводится состоящая из четырех стадий методика образования являющихся ингибиторами циклооксигеназы-2 пиразолов 8, как описано в патенте США №5486534 (где R^a представляет водород или алкил) из кетонов 5. На стадии 1 кетону дают реагировать с основанием, таким как бис (гриметилсилил)амид лития или диизопропиламид лития (LDA) с образованием аниона. На стадии 2 анион реагирует с ацетилирующим реагентом для получения дикетона 6. На стадии 3 реакция дикетона 6 с гидразином или замещенным гидразином дает пиразол 7. На стадии 4 пиразол 7 окисляют окисляющим реагентом, таким как Oxone^® (пероксимоносульфат калия), 3-хлорпербензойной кислотой (МСРВА) или пероксидом водорода, получая смесь целевого 3-(алкилсульфонил)фенилпиразола 8 и его изомера, 5-(алкилсульфонил)фенилпиразола. Целевой пиразол 8, обычно белый или бледно-желтый твердый продукт, получают в чистой форме либо путем хроматографии, либо путем перекристаллизации.

Альтернативно, кетон 6 можно получить из кетона 5 обработкой основанием, таким как гидрид натрия, в растворителе, таком как диметилформамид, и дальнейшей реакцией с нитрилом для образования аминокетона. Обработка аминокетона кислотой дает дикетон 6. Аналогичные пиразолы можно получить способами, описанными в патенте США №3984431, который включается в качестве ссылки.

СХЕМА III

Являющиеся ингибиторами циклооксигеназы-2 диарил/гетероарилтиофены (где Т представляет S и R^b представляет алкил) можно получить способами, описанными в патентах США №№4427693, 4302461, 4381311, 4590205 и 4820827 и документах РСТ WO 95/00501 и WO 94/15932, которые включаются в качестве ссылки.

Аналогичные пирролы (где Т представляет N), фураноны и фураны (где Т представляет О) можно получить способами, описанными в документах РСТ WO 95/00501 и WO 94/15932 и в Европейском патенте ЕР 799823.

СХЕМА IV

Являющиеся ингибиторами циклооксигеназы-2 диарил/гетероарилоксазолы можно получить способами, описанными в патентах США №№3743656, 3644499 и 3647858 и документах РСТ WO 95/00501 и WO 94/27980, которые включаются в качестве ссылки. Эквивалентные соединения оксазола можно получить способами, описанными в WO 96/19463 и WO 96/19462.

СХЕМА V

Являющиеся ингибиторами циклооксигеназы-2 диарил/гетероарилизоксазолы можно получить способами, описанными в патенте США №5633272, документах РСТ WO 92/05162 и WO 92/19604 и Европейской публикации ЕР 26928, которые включаются в качестве ссылки. Сульфонамиды 24 можно получить из гидратированного изоксазола 23 двухстадийной методикой. Сначала гидратированный изоксазол 23 обрабатывают при около 0°С двумя или тремя эквивалентами хлорсульфоновой кислоты с образованием соответствующего сульфонилхлорида. Во второй стадии таким образом образованный сульфонилхлорид обрабатывают концентрированным аммиаком, получая производное сульфонамида 24.

СХЕМА VI

В схеме VI демонстрируется трехстадийное получение являющихся ингибиторами циклооксигеназы-2 имидазолов 29 данного изобретения. На стадии 1 реакция замещенных нитрилов (R¹CN) 25 с первичными фениламинами 26 в присутствии алкил алюминиевых реагентов, таких как триметилалюминий, триэтилалюминий, диметилалюминийхлорид, диэтилалюминийхлорид, в присутствии инертных растворителей, таких как толуол, бензол и ксилол, дает амидины 27. На стадии 2 реакция амидина 27 с 2-галогенкетонами (где Х представляет Br или Cl) в присутствии оснований, таких как бикарбонат натрия, карбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат калия или затрудненные третичные амины, такие как N,N'-диизопропилэтиламин, дает 4,5-дигидроимидазолы 28 (где R^b представляет алкил). Некоторыми из подходящих растворителей для этой реакции являются изопропанол, ацетон и диметилформамид. Реакцию можно проводить при температурах от около 20°С до около 90°С. На стадии 3 4,5-дигидроимидазолы 28 можно дегидратировать в присутствии кислотного катализатора, такого как 4-толуолсульфоновая кислота или минеральные кислоты, с образованием 1,2-дизамещенных имидазолов 29 данного изобретения. Подходящими растворителями для этой стадии дегидратации являются, например, толуол, ксилол и бензол. Трифторуксусную кислоту можно использовать в качестве растворителя и катализатора для этой стадии дегидратации.

В некоторых случаях (например, где R³ представляет метил или фенил) промежуточный продукт 28 может быть трудно выделяемым продуктом. Реакция в условиях, описанных выше, протекает, давая непосредственно целевые имидазолы.

Подобным же образом можно получить имидазолы, имеющие сульфонилфенильную часть, присоединенную в положении 2, и R¹, присоединенный у атома азота в положении 1. Диарил/гетероарилимидазолы можно получить способами, описанными в патенте США №4822805, в заявке на патент США №08/282395 и документе РСТ WO 93/14082, которые включаются в качестве ссылки.

СХЕМА VII

Являющиеся ингибиторами циклооксигеназы-2 соединения имидазола 36 данного изобретения можно синтезировать в соответствии с последовательностью, показанной на схеме VII. Альдегид 30 можно превратить в защищенный цианогидрин 31 реакцией с триалкилсилилцианидом, таким как триметилсилилцианид (TMSCN), в присутствии катализатора, такого как иодид цинка (ZnI₂) или цианида калия (KCN). Реакция цианогидрина 31 с сильным основанием с последующей обработкой бензальдегидом 32 (где R² представляет алкил) и использованием обработок как кислотой, так и основанием, в таком порядке при выделении дает бензоин 33. Примерами сильных оснований, подходящих для этой реакции, являются диизопропиламид лития (LDA) и гексаметилдисилазан лития. Бензоин 33 можно превратить в бензил 34 реакцией с подходящим окисляющим агентом, таким как оксид висмута или диоксид марганца, или окислением по Сверну с использованием диметилсульфоксида (ДМСО) и трифторуксусного ангидрида. Бензил 34 можно получить непосредственно реакцией аниона цианогидрина 31 с галогенангидридом замещенной бензойной кислоты. Любые из соединений 33 и 34 можно использовать в качестве промежуточных продуктов для превращения в имидазолы 35 (где R² представляет алкил) в соответствии с химическими методиками, известными специалистам в данной области и описанными М.R.Grimmet, «Advances in Imidasole Chemistry» in Advances in Heterocyclic Chemistry, 12, 104 (1970). Превращение 34 в имидазолы 35 можно проводить реакцией с ацетатом аммония и подходящим альдегидом (R³CHO) в уксусной кислоте. Бензоин 36 можно превратить в имидазолы 38 реакцией с формамидом. Кроме того, бензоин 36 можно превратить в имидазолы сначала ацилированием подходящей ацильной группой (R³CO-) и затем обработкой гидроксидом аммония. Специалисты в данной области должны признавать, что окисление сульфида (где R² представляет метил) в сульфон можно проводить в любой точке по пути синтеза, начинающегося с соединения 35 и включающего окисление имидазолов 38 с использованием, например, таких реагентов, как пероксид водорода в уксусной кислоте, м-хлорпероксибензойная кислота (МСРВА) и пероксимоносульфат калия (OXONE^®).

Диарил/гетероарилимидазолы можно получить способами, описанными в патентах США №№3707475, 4686231, 4503065, 4472422, 4372964, 4576958, 3901908, заявке на патент США №08/281903, Европейской публикации ЕР 372445 и документе РСТ О 95/00501, которые включаются в качестве ссылки.

СХЕМА VIII

Являющиеся ингибиторами циклооксигеназы-2 диарил/гетероарилциклопентены можно получить способами, описанными в патенте США №5344991 и документе РСТ WO 95/00501, которые включаются в качестве ссылки.

СХЕМА IX

Аналогичным образом, в синтетической схеме IX демонстрируется методика получения являющихся ингибиторами циклооксигеназы-2 1,2-диарилбензолов 44 из промежуточных продуктов, 2-бромбифенилов 43 (получены аналогично получению, описанному в синтетической схеме VIII) и подходящих замещенных фенилбороновых кислот. С использованием методики сочетания, аналогичной методике, разработанной Suzuki et al. [Synth. Commun., 11, 513 (1981)], промежуточные продукты 43 подвергают реакции с бороновыми кислотами в смеси толуол/этанол при кипячении с обратным холодильником в присутствии катализатора Pd°, например тетракис(трифенилфосфин)-палладия(0), и 2 М карбоната натрия, получая являющиеся противовоспалительными средствами 1,2-диарилбензолы 44 данного изобретения. Такие соединения терфенила можно получить способами, описанными в документе патента РСТ WO 96/16934, который включается в качестве ссылки.

СХЕМА X

Диарил/гетероарилтиазолы, являющиеся ингибиторами циклооксигеназы-2, можно получить способами, описанными в патентах США №№4051250, 4632930, заявке на Европейский патент ЕР 592664 и документах РСТ WO 96/03392 и WO 95/00501, которые включаются в качестве ссылки. Изотиазолы можно получить, как описано в документе РСТ WO 5/00501.

Диарил/гетероарилпиридины, являющиеся ингибиторами циклооксигеназы-2, можно получить способами, описанными в патентах США №№5169857, 4011328, 4533666 и WO 96/24584 и WO 96/24585, которые включаются в качестве ссылки.

Биологическая оценка

Антиангиогенный анализ

Для определения действия ингибиторов СОХ-2 на ангиогенез in vivo нами были испытаны селективные соединения в анализе корнеальных микрокарманов мышей и крыс. Образование новых сосудов в модели корнеальных микрокарманов осуществляли с материалами, реагентами и методиками, по существу как описано Muthukkauppah., J. Natl. Cancer Inst., 69, 699-708 (1982). В этом анализе осадок после центрифугирования, содержащий основный фактор роста фибробластов (FGF), имплантировали в корнеальную строму мыши и вновь образованные сосуды измеряли с использованием щелевой лампы. В этой модели нами был экспрессирован СОХ-2 в эндотелиальных клетках вновь развитых кровеносных сосудов. Ингибитор СОХ-2, 4-[5-(4-хлорфенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфамид, ингибировал FGF-индуцированное развитие кровеносных сосудов у мыши (70-90%) при дозе 6 мг/кг/день.

В анализе микрокарманов крыс 4-[5-(4-хлорфенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфамид, данный только один раз, ингибировал FGF-индуцированное развитие кровеносных сосудов (˜90%).

Нами было определено также влияние ингибитора СОХ-2, 4-[5-(4-хлорфенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфамида, в мышиной роговице с использованием другого ангиогенного стимула, васкулярного эндотелиального фактора роста (VEGF). В этой модели развитие ангиогенеза было ингибировано (˜50%), когда соединение давали в дозе 6 мгк.

Модель метастазы

Анализ карциномы легких мышей Lewis проводят, как описано I. Andersen et al [Can. Res., 56, 715 (1996)]. Ингибитор СОХ-2 эффективен в ингибировании метастаза в этой модели.

Данное изобретение предлагает фармацевтическую композицию для лечения ангиогенных нарушений, включающую терапевтически эффективное количество соединения формулы I в ассоциации по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, адъювантом или разбавителем (все вместе называемые здесь материалами-«носителем») и, если необходимо, другие активные ингредиенты. Активные соединения данного изобретения можно вводить любым подходящим путем, известным специалистам в данной области, предпочтительно, в форме фармацевтической композиции, приспособленной для такого пути, и в дозе, эффективной для предназначенного лечения. Активные соединения и композицию можно вводить, например, перорально, внутрисосудисто, внутрибрюшинно, интраназально, внутрибронхиально, подкожно, внутримышечно или локально (включая аэрозоль). Если ангиогенез локализован, предпочтительно локальное введение, а не системное введение. Для повышения биологической доступности можно использовать готовую препаративную форму в жидком наполнителе.

Введение по настоящему изобретению может быть предназначено для целей либо профилактики, либо лечения. Способы и композиции, используемые здесь, можно применять отдельно или в сочетании с дополнительными терапиями, известными специалистам в данной области, для профилактики или лечения развития кровеносных сосудов. Альтернативно, способы и композиции, описанные здесь, можно использовать в качестве дополнительного лечебного мероприятия. В качестве примера ингибитор циклооксигеназы-2 можно вводить отдельно или в сочетании с другими противоопухолевыми средствами или другими ингибирующими рост средствами или другими лекарственными средствами или питательными веществами.

Имеется большое число противоопухолевых средств, доступных для коммерческого использования, для клинической экспертизы и доклинической разработки, которые можно выбрать для лечения развития кровеносных сосудов комбинационной лекарственной химиотерапией. Такие противоопухолевые средства соответствуют нескольким основным категориям, а именно средствам антибиотического типа, алкилирующим агентам, антиметаболитным средствам, гормональным средствам, иммунологическим средствам, средствам типа интерферона, и категории смешанных агентов. Альтернативно, можно использовать другие противоопухолевые средства, такие как ингибиторы металломатричных протеаз (ММР), такие как ингибиторы ММР-13, включая батиостат, маримастат, Agouron Pharmaceuticals AG-3340 и Roche RO-32-3555, или ингибиторы a_vβ₃.

Первое семейство противоопухолевых средств, которые можно использовать в комбинации с селективным ингибитором циклооксигеназы-2, состоит из противоопухолевых средств типа антиметаболитов. Подходящие антиметаболитные противоопухолевые средства можно выбрать из группы, состоящей из 5FU-фибриногена, акантифолиевой кислоты, аминотиадиазола, брекуинар натрия, кармофура, Ciba-Geigy CGP-30694, циклопентилцитозина, цитарабинфосфатстеарата, конъюгатов цитарабинов, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, дезагуанина, дидеоксицитидина, дидеоксигуанозина, дидокса, Yoshitomi DMDC, доксифлуридина, Wellcome EHNA, Merck and Со. ЕХ-015, фазарабина, флоксуридина, флударабин фосфата, 5-фторурацила, N-(2'-фуранидил)-5-фторурацила, Daiichi Seiyaku FO-152, изопропилпирролизина, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, метобензаприма, метотрексата, Wellcome MZPES, норспермидина, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner-Lambert PALA, пентостатина, пиритрексима, пликамицина, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC-788, тиогуанина, тиазофурина, Erbamont TIF, триметрексата, ингибиторов тирозинкиназы, ингибиторов тирозинпротеинкиназы, Taiho UFT и урицитина.

Второе семейство противоопухолевых средств, которые можно использовать в комбинации с селективным ингибитором циклооксигеназы-2, состоит из противоопухолевых средств алкилирующего типа. Подходящие противоопухолевые средства алкилирующего типа можно выбрать из группы, состоящей из Shionogi 254-S, аналогов альдофосфамида, альтретамина, анаксирона, Boehringer Mannheim BBR-2207, бестрабуцила, будотитана, Wakunaga CA-102, карбоплатина, кармустина, хиноина-139, хиноина-153, хлорамбуцила, цисплатина, циклофосфамида, американского цианамида CL-286558, санофи CY-233, циплатата, Degussa P-19-384, Sumimoto DACHP(Myr)2, дифенилспиромустина, диплатины цитостатической, производных дистамицина Эрба, Chugai DWA-2114R, ITI E09, элмустина, Erbamont FCE-24517, эстрамустинфосфата натрия, фотемустина, Unimed G-6-M, хиноина GYKI-17230, гепсулфама, ифосфамида, ипроплатина ломустина, мафосфамида, митолактола, Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC-264395, NCI 342215, оксалиплатина, Upjohn PCNU, преднимустина, Proter PTT-119, ранимустина, семустина, SmithKline SK&F-101772, Yakult Honsha SN-22, спиромустина, Tanabe Seiyaku TA-077, тауромустина, темозоломида, тероксирона, тетраплатины и тримеламола.

Третье семейство противоопухолевых средств, которые можно использовать в комбинации с селективным ингибитором циклооксигеназы-2, состоит из противоопухолевых средств типа антибиотиков. Подходящие противоопухолевые средства типа антибиотиков можно выбрать из группы, состоящей из Taiho-4181-A, акларубицина, актиномицина D, актинопланона, эрбамонта ADR-456, производного аэроплизинина, Ajinomoto AN-201-II, Ajinomoto AN-3, анизомицинов Nippon Soda, антрациклина, азиномуцина-А, бисукаберина, Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BMY-25067, Bristol-Myers BMY-25551, Bristol-Myers BMY-26605, Bristol-Myers BMY-27557, Bristol-Myers BMY-28438, блеомицин сульфата, бриостатина-1, Taiho C-1027, калихемицина, хромоксимицина, дактиномицина, даунорубицина, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-A1, Kyowa Hakko DC92-B, дитризарубицина В, Shionogi DOB-41, доксорубицина, доксорубицин-фибриногена, элсамицина-А, эпирубицина, эрбстатина, эзорубицина, эсперамицина-A1, эсперамицина-Alb, эрбамонта FCE-21954, Fujisawa FK-973, фостриецина, Fujisawa FR-900482, глидобактина, грегатина-А, гринкамицина, гербимицина, идарубицина, иллудинов, казузамицина, кезариродинов, Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, меногарила, митомицина, ми-токсантрона, SmithKline М-TAG, неоенактина, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI International NSC-357704, оксализина, оксауномицина, пепломицина, пилатина, пирарубицина, поротрамицина, пириндамицина A, Tobishi RA-I, рапамицина, ризоксина, родорубицина, сибаномицина, сивенмицина, Sumitomo SM-5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, сорангицина-А, спарсомицина, SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, стеффимицина В, Taiho 4181-2, тализомицина, Takeda TAN-868A, терпентецина, тразина, трикрозарина A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 и зорубицина.

Четвертое семейство противоопухолевых средств, которые можно использовать в комбинации с селективным ингибитором циклооксигеназы-2, состоит из противоопухолевых средств смешанного семейства, выбранных из группы, состоящей из альфакаротина, альфа-дифторметиларгинина, ацитретина, биотека AD-5, киорина АНС-52, альстонина, амонафида, амфетинила, амсакрина, ангиостата, анкиномицина, антинеопластона А10, антинеопластона А2, антинеопластона A3, антинеопластона А5, антинеопластона AS2-1, Henkel APD, афидиколинглицината, аспарагиназы, аварола, бакхарина, батрацилина, бенфлурона, бензотрипта, Ipsen-Beaufour BIM-23015, бисантрена, Bristo-Myers BMY-40481, Vestar boron-10, бромфосфамида, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, карацемида, карметизол гидрохлорида, Ajinomoto CDAF, хлорсульфахиноксалона, Chemes CHX-2053, Chemes CHX-100, Warner-Lambert CI- 921, Warner-Lambert CI-937, Warner-Lambert CI-941, Warner-Lambert CI-958, кланфенура, клавириденона, соединения ICN 1259, соединения ICN 4711, контракана, Yakult Honsha CPT-11, криснатола, курадерма, цитохалазина В, цитарабина, цитоцитина, Merz D-609, DABIS малеата, дакарбазина, дателлиптинума, дидемнина-В, простого эфира дигаематопорфирина, дигидроленперона, диналина, дистамицина, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, эллипрабина, эллиптинум ацетата, Tsumura EPMTC, эрготамина, этопозида, этретината, фенретинида, Fujisawa FR-57704, нитрата галлия, генквадафнина, Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, грифолана NMF-5N, гексадецилфосфохолина. Green Cross HO-221, гомогаррингтонина, гидроксимочевины, BTG ICRF-187, илмофозина, изоглутамина, изотретиноина, Otsuka JI-36, Ramot K-477, Otsuak K-76COONa, Kureha Chemical K-AM, МЕСТ Corp KI-8110, American Cyanamid L-623, лейкорегулина, лонидамина, Lundbeck LU-23-112, Lilly LY-186641, NCI (US) MAP, марицина, Merrel Dow MDL-27048, Medco MEDR-340, мербарона, производных мероцианина, метиланилиноакридина, Molekular Genetics MGI-136, минактивина, митонафида, митохидона, мопидамола, мотретинида, Zenyaku Kogyo MST-16, N-(ретиноил)аминокислот, Nisshin Flour Milling N-021, N-ацилированных дегидроаланинов, нафазатрома, Taisho NCU-190, производного нокодазола, Normosang, NCI NSC-145813, NCI NSC -361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, остреотида, Ono ONO-112, охизаноцина, Akzo Org-10172, панкратистатина, пазеллиптина, Warner-Lambert PD-111707, Warner-Lambert PD-115934, Warner-Lambert PD-131141, Pierre Fabre РЕ-1001, пептида ICRT D, пироксантрона, полигаематопорфирина, полипреиновой кислоты, порфирина Эфамола, пробимана, прокарбазина, проглумида, протеазы Инвитрона нексин I, Tobishi RA-700, разоксана, Sapporo Breweries RBS, рестриктина-Р, ретеллиптина, ретиноевой кислоты, Rhone-Poulenc Rp-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, SmithKline SKK&F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SNANCS, SeaPharm SP-10094, спатола, производных спироциклопропана, спирогермания, унимеда, SS Pharmaceutical SS-554, стриполдинона, стиполдиона, Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071, супероксиддисмутазы, Toyama Т-506, Toyama T-680, таксола, Teijin TEI-0303, тенипозида, талибластина, Eastman Kodak TJB-29, токотриенола, топостина, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakko UCN-1028, украина, Eastman Kodak USB-006, сульфата винбластина, винкристина, виндезина, винестрамида, винорелбина, винтриптола, винзолидина, витанолидов и Yama-nouchi YM-534.

Примеры радиозащитных агентов, которые можно использовать в комбинационной химиотерапии данного изобретения, представляют AD-5, адхнон, аналоги амифостина, детокс, димезна, 1-102, ММ-159, N-ацилированные дегидроаланины, TGF-Genentech, типротимод, амифостин, WR-151327, FUT-187, чрескожный кетопрофен, набуметон, супероксиддисмутазу (Chiron) и супероксиддисмутазу Enzon.

Способы получения противоопухолевых средств, описанных выше, можно найти в литературе. Способы получения доксорубицина, например, описываются в патентах США №3590028 и N-4012448. Способы получения ингибиторов металломатричной протеазы описываются в Европейском патенте 780386, WO 97/20824, WO 96/15096. Способы получения миметиков SOD описываются в Европейском патенте 524101. Способы получения ингибиторов α_vβ₃ описываются в WO 97/08174.

Кроме того, для максимальной безопасности и эффективности селективный ингибитор СОХ-2 можно вводить в сочетании с другими противовоспалительными средствами, включая NSAID's, селективные ингибиторы СОХ-1 и ингибиторы пути лейкотриенов, включая ингибиторы 5-липоксигеназы. Примеры NSAID's включают индометацин, напроксен, ибрупрофен, производные салициловой кислоты, такие как аспирин, диклофенак, кеторолак, пироксикам, мелоксикам, мефенамовую кислоту, сулиндак, толметин натрий, зомепирак, фенопрофен, фенилбутазон, оксифенбутазон, нимезулид, залтопрофен и этодолак.

Фраза «дополнительное лечебное мероприятие» (или «комбинационная терапия») в определении использования средства ингибирования циклооксигеназы-2 и одного или нескольких других фармацевтических средств предназначается для включения введения каждого средства последовательным образом по схеме, которая обеспечит полезное действие комбинации лекарственных средств, и предназначается также для включения совестного введения этих средств по существу одновременным образом, например, в виде одной готовой препаративной формы, имеющей установленное отношение этих активных средств, или в виде нескольких отдельных готовых препаративных форм для каждого средства.

Для перорального введения фармацевтическая композиция может быть в форме, например, таблетки, капсулы, суспензии или жидкости. Фармацевтическую композицию предпочтительно изготовляют в форме дозированных единиц, содержащих определенное количество активного ингредиента. Примерами таких дозированных единиц являются капсулы, таблетки, порошки, гранулы или суспензии с общепринятыми добавками, такими как лактоза, маннит, кукурузный крахмал или картофельный крахмал; со связующими, такими как кристаллическая целлюлоза, производные целлюлозы, аравийская камедь, кукурузный крахмал или желатины; с дезинтегрирующими агентами, такими как кукурузный крахмал, картофельный крахмал или натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы и со смазывающими веществами, такими как тальк или стеарат магния. Активный ингредиент можно также ввести инъекцией в виде композиции, где в качестве подходящего носителя можно использовать, например, физиологический раствор, декстрозу или воду.

Для внутривенного, внутримышечного, подкожного или внутрибрюшинного введения соединение можно комбинировать со стерильным водным раствором, который, предпочтительно, изотоничен с кровью реципиента. Такие готовые препаративные формы можно получить растворением твердого активного ингредиента в воде, содержащей физиологически совместимые вещества, такие как хлорид натрия, глицин и тому подобное, и имеющей буферное значение рН, совместимое с физиологическими условиями, для получения водного раствора и превращением этого раствора в стерильный. Готовые препаративные формы могут присутствовать в контейнерах для одной или нескольких доз, таких как герметизированные ампулы или пузырьки.

Если ангиогенез локализован в желудочно-кишечном тракте, соединение можно изготовить с устойчивыми к действию кислот и неустойчивыми к действию оснований покрытиями, известными в данной области, которые начинают растворяться в тонкой кишке при высоком значении рН. Предпочтительна готовая препаративная форма, которая повышает местное фармакологическое действие и снижает системное поглощение.

Готовые препаративные формы, подходящие для парентерального введения, обычно включают стерильный водный препарат активного соединения, который, предпочтительно, делают изотоничным. Препараты для инъекций можно также изготовить суспендированием или эмульгированием соединений в неводном растворителе, таком как растительное масло, синтетические глицериды алифатических кислот, эфиры высших алифатических кислот или пропиленгликоль.

Готовые препаративные формы для местного использования включают известные гели, кремы, масла и тому подобное. Для аэрозольной доставки соединения можно изготовить с известными аэрозольными наполнителями, такими как солевой раствор, и вводить с использованием коммерчески доступных распылителей. Готовую препаративную форму в источнике жирной кислоты можно использовать для повышения биосовместимости. Аэрозольная доставка представляет собой предпочтительный способ доставки для применения с целью профилактики эпителиального ангиогенеза легких.

Для ректального введения активный ингредиент можно изготовить как суппозитории с использованием основ, которые твердые при комнатной температуре и плавятся или растворяются при температуре тела. Обычно используемые основы включают какао-масло, глицеринированный желатин, гидрогенизированное растительное масло, полиэтиленгликоли различной молекулярной массы и жирные эфиры (эфиры жирных кислот) и полиэтиленстеарата.

Лекарственную форму и количество можно легко установить на основании известных схем лекарственного лечения или профилактики. Количество терапевтически активного соединения, которое вводят, и схема приема лекарственного средства для лечения болезненного состояния соединениями и/или композициями данного лечения зависят от разных факторов, включая возраст, массу, пол и медицинское состояние субъекта, тяжести заболевания, пути и частоты введения и конкретного применяемого соединения, места ангиогенеза, а также фармакокинетических свойств человека, которого лечат, и, таким образом, могут варьировать в широких пределах. Доза обычно должна быть ниже, если соединения вводят локально, а не системно, и для профилактики, а не для лечения. Такую терапию можно проводить так часто, как необходимо, и в течение периода времени, которое лечащий врач считает необходимым. Специалист в данной области должен признать, что схему приема лекарственного средства или терапевтически эффективное количество ингибитора, которое вводят, может быть необходимо оптимизировать для каждого человека. Фармацевтические композиции могут содержать активный ингредиент в диапазоне около от 0,1 до 2000 мг, предпочтительно в диапазоне около от 0,5 до 500 мг и наиболее предпочтительно около от 1 до 200 мг. Может быть подходящей суточная доза около от 0,01 до 100 мг/кг массы тела, предпочтительно между около 0,1 и около 50 мг/кг массы тела. Суточную дозу можно вводить в виде от одной до четырех доз на день.

Все документы, упоминавшиеся здесь, включаются в качестве ссылки.

Несмотря на то, что данное изобретение было описано со ссылкой на конкретные варианта осуществления, детали этих вариантов не должны рассматриваться как ограничения.

Реферат

Изобретение относится к области профилактики и лечения ангиогенеза. Применяют терапевтически эффективное количество антиангиогенного ингибитора циклооксигеназы-2, выбранного из группы, состоящей из 4-[5-(4-хлорфенил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамида; 4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамида; 4-[5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]бензолсульфонамида, или их фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного препарата для лечения или профилактики относящегося к ангиогенезу нарушения, выбранного из метастаза, глазного образования новых сосудов, ретинального образования новых сосудов, диабетической ретинопатии, младенческих гемангиом и нарушений репродуктивной системы у женщин, у субъекта, нуждающегося в таком лечении или профилактике. Изобретение расширяет арсенал средств для указанного лечения и профилактики. 5 з.п. ф-лы.

Формула