Противовирусные соединения и их применения - RU2571662C2

Код документа: RU2571662C2

Описание

Перекрестная ссылка на родственные патентные заявки

Настоящая патентная заявка заявляет приоритет предварительной патентной заявки США № 61/163155 (от 25 марта 2009 г.). Полный текст этой заявки включен в виде ссылки в данную патентную заявку.

Область изобретения

Это изобретение относится к (a) соединениям и их солям, которые, inter alia, пригодны в качестве ингибиторов вируса гепатита C (HCV); (b) промежуточным продуктам, пригодным для получения таких соединений и солей; (c) композициям, содержащим такие соединения и соли; (d) способам получения таких промежуточных продуктов, соединений, солей и композиций; (e) способам применения таких соединений, солей и композиций и (f) наборам, содержащим такие соединения, соли и композиции.

Предпосылки изобретения

Гепатит C представляет собой переносимое кровью инфекционное вирусное заболевание, причиной которого является гепатотропный вирус, называемый HCV. На сегодняшний день известно, по меньшей мере, шесть различных генотипов HCV (с несколькими подтипами для каждого генотипа). В Северной Америке преобладает генотип HCV 1a, затем идут генотипы HCV 1b, 2a, 2b и 3a. В Соединенных Штатах наиболее распространенными являются генотипы HCV 1, 2 и 3, причем примерно 80% пациентов с гепатитом C имеют генотип HCV 1. В Европе преобладает генотип HCV 1b, затем идут генотипы HCV 2a, 2b, 2c и 3a. Генотипы HCV 4 и 5 обнаружены почти исключительно в Африке. Как обсуждается ниже, генотип HCV пациента важен клинически для определения потенциальной реакции пациента на лечение и необходимости продолжения такого лечения.

HCV-инфицирование может вызывать воспаление печени (гепатит), который часто является бессимптомным, но последующий хронический гепатит может давать цирроз печени (фиброзное рубцевание печени), рак печени и/или печеночную недостаточность. По оценкам Всемирной организации здравоохранения примерно 170 миллионов человек во всем мире хронически HCV-инфицированы, и примерно от трех до четырех миллионов человек вновь инфицируются ежегодно в мировом масштабе. Согласно информации центров по контролю и профилактике заболеваний, примерно четыре миллиона людей в Соединенных Штатах инфицированы HCV. Обычным является соинфицирование вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), и степень HCV-инфицирования среди ВИЧ-положительного населения выше.

Имеется небольшая вероятность устранения вируса самопроизвольно, но большинство пациентов с хроническим гепатитом C не устраняют его без лечения. Показания к лечению обычно включают доказанное HCV-инфицирование и устойчивые тесты на аномальность функции печени. Существуют две схемы лечения, которые, главным образом, применяются для лечения гепатита C: монотерапия (с использованием агента интерферона - либо "обычного", либо пегилированного интерферона более длительного действия) и комбинационная терапия (с использованием агента интерферона и рибавирина). Интерферон, который вводят в кровь, работает, содействуя иммунной реакции на HCV, и рибавирин, который принимают перорально, работает, как полагают, предотвращая репликацию HCV. Взятый сам по себе, рибавирин неэффективно подавляет уровни HCV, но комбинация интерферон/рибавирин является более эффективной, чем один интерферон. Обычно гепатит C лечат комбинацией пегилированного альфа-интерферона и рибавирина в течение периода 24 или 48 недель, в зависимости от генотипа HCV.

Целью лечения является длительная вирусная реакция - это означает, что HCV не определяется в крови по завершении лечения. После лечения с применением комбинации пегилированного интерферона альфа и рибавирина имеют место длительные показатели эффективности лечения (длительная вирусная реакция): примерно у 75% или более людей с генотипами HCV 2 и 3 через 24 недели лечения, примерно у 50% пациентов с генотипом HCV 1 через 48 недель лечения и примерно у 65% пациентов с генотипом HCV 4 через 48 недель лечения.

Лечение может быть физически необходимым, особенно для людей с предыдущей историей наркотической или алкогольной зависимости, так как оба препарата, интерферон и рибавирин, имеют многочисленные побочные эффекты. Общие связанные с приемом интерферона побочные эффекты включают симптомы, подобные гриппу, чрезвычайную усталость, тошноту, потерю аппетита, проблемы со щитовидной железой, высокий уровень сахара в крови, потерю волос и кожные реакции на месте инъекции. Возможные серьезные побочные эффекты, связанные с приемом интерферона, включают психозы (например, суицидальное поведение), проблемы с сердцем (например, сердечный приступ, низкое кровяное давление), другие поражения внутренних органов, проблемы с кровью (например, опасно низко падающие показатели анализов крови) и новое или ухудшающееся аутоиммунное заболевание (например, ревматоидный артрит). Связанные с приемом рибавирина побочные эффекты включают анемию, усталость, раздражительность, кожную сыпь, заложенный нос, синусит и кашель. Рибавирин также может вызывать пороки развития, таким образом, женщины-пациенты или женщины-партнеры пациентов мужчин должны избегать беременности во время лечения и в течение шести месяцев после него.

Некоторые пациенты не доводят до конца лечение из-за обсуждаемых выше побочных эффектов, у других пациентов (неопрошенных) сохраняются измеримые уровни HCV, несмотря на лечение, и другие пациенты (с рецидивами) «устраняют» вирус при терапии, но вирус иногда возвращается по окончании курса лечения. Таким образом, остается потребность в альтернативных соединениях, композициях и способах лечения (применяемых либо в комбинации, либо вместо агента интерферона и/или рибавирина) для облегчения симптомов гепатита C, обеспечивая тем самым частичное или полное облегчение. Это изобретение касается соединений (в том числе их солей), композиций и способов лечения, которые обычно предназначены для такой надобности.

Краткое содержание изобретения

Это изобретение относится к соединению, структура которого соответствует формуле (I)

в формуле(I)

R¹ выбран из группы, состоящей из

, арилкарбонила и гетероарилкарбонила;

--*-- выбран из группы, состоящей из простой связи углерод-углерод и двойной связи углерод-углерод;

R⁵, R⁶, R⁸, R¹¹, R¹², R¹³ и R¹⁴ независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, метила и защитной группы для азота;

R⁷ выбран из группы, состоящей из атома водорода и метила;

R⁹ обозначает атом галогена;

R¹⁰ обозначает атом галогена;

n выбран из группы, состоящей из 1, 2 и 3;

R¹⁵ выбран из группы, состоящей из атома водорода, амино и защитной группы для азота, замещенной амино;

m выбран из группы, состоящей из 0, 1, 2 и 3;

R¹⁶ выбран из группы, состоящей из атома водорода, арила, алкила и алкилоксикарбонила;

R² выбран из группы, состоящей из атома галогена, алкила, алкенила, алкинила, нитро, циано, азидо, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, амино, аминокарбонила, аминосульфонила, алкилсульфонила, карбоциклила и гетероциклила, где

(a) амино, аминокарбонил и аминосульфонил необязательно являются замещенными

(1) одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила и алкилсульфонила, или

(2) двумя заместителями, которые вместе с атомом азота от аминогруппы образуют гетероциклил с одним кольцом, и

(b) алкил, алкенил, алкинил, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси и алкилсульфонил необязательно являются замещенными одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, оксо, нитро, циано, азидо, гидрокси, амино, алкилокси, триметилсилила, карбоциклила и гетероциклила, где

аминогруппа необязательно является замещенной

(1) одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкилкарбонила, алкилсульфонила, алкилоксикарбонила, карбоциклила, гетероциклила, карбоциклилалкила и гетероциклилалкила, или

(2) двумя заместителями, которые вместе с атомом азота от аминогруппы образуют гетероциклил с одним кольцом, и

(c) карбоциклил и гетероциклил необязательно являются замещенными до трех заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, атома галогена, оксо, нитро, циано, азидо, гидрокси, амино, алкилокси, триметилсилила, карбоциклила и гетероциклила, где

аминогруппа необязательно является замещенной

(2) двумя заместителями, которые вместе с атомом азота от аминогруппы образуют гетероциклил с одним кольцом,

R³ выбран из группы, состоящей из атома водорода, гидрокси, алкила, алкенила, алкинила, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, алкилсульфонилокси, амино, карбоциклилсульфонилокси, галогеналкилсульфонилокси и атома галогена;

что касается L и R⁴:

L обозначает связь, и R⁴ выбран из группы, состоящей из C₅-C₆-карбоциклила, карбоциклила с 2 конденсированными циклами и гетероциклила с 2 конденсированными циклами, где каждый такой заместитель необязательно является замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R^E, R^F, R^G, R^H, R^I, R^J и R^K; или

L выбран из группы, состоящей из C(R^A)=C(R^B), C≡C, C(O)N(R^C), N(R^D)C(O), C₁-C₂-алкилена, CH₂O, OCH₂, циклопропил-1,2-ена, CH₂N(R^L), N(R^M)CH₂, C(O)CH₂ и CH₂C(O), и R⁴ выбран из группы, состоящей из C₅-C₆-карбоциклила и 5-6-членного гетероциклила, где каждый такой заместитель необязательно является замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R^E, R^F, R^G, R^H, R^I, R^J и R^K;

R^A, R^B, R^L и R^M независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-алкилокси, C₃-C₈-циклоалкила и атома галогена, где

C₁-C₆-алкил необязательно является замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из карбокси, атома галогена, гидрокси, нитро, оксо, амино, циано, алкилоксикарбонила, алкилкарбонилокси, алкилокси, карбоциклила и гетероциклила,

R^C выбран из группы, состоящей из атома водорода и алкила,

R^D выбран из группы, состоящей из атома водорода и алкила,

каждый R^E независимо выбран из группы, состоящей из атома галогена, нитро, гидрокси, оксо, карбокси, циано, амино, имино, азидо и альдегидо, где

аминогруппа необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила и алкинила,

каждый R^F независимо выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила и алкинила, где

каждый такой заместитель необязательно является замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из карбокси, гидрокси, атома галогена, амино, имино, нитро, азидо, оксо, аминосульфонила, алкилсульфонила, алкилоксикарбонила, алкенилоксикарбонила, алкинилоксикарбонила, алкилкарбонилокси, алкенилкарбонилокси, алкинилкарбонилокси, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, карбоциклила, гетероциклила, циано и аминокарбонила, где

амино, имино, аминосульфонил, аминокарбонил, карбоциклил и гетероциклил необязательно являются замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкилсульфонила, алкенилсульфонила, алкинилсульфонила, алкилсульфониламино, гидрокси и алкилокси, где

аминогруппа алкилсульфониламиногруппы необязательно является замещенной заместителем, выбранным из группы, состоящей из алкила, алкенила и алкинила,

каждый R^G независимо выбран из группы, состоящей из карбоциклила и гетероциклила, где

каждый такой заместитель необязательно является замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, карбокси, гидрокси, атома галогена, амино, нитро, азидо, оксо, аминосульфонила, алкилоксикарбонила, алкенилоксикарбонила, алкинилоксикарбонила, алкилкарбонилокси, алкенилкарбонилокси, алкинилкарбонилокси, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, карбоциклила, гетероциклила, циано и аминокарбонила, где

амино, аминосульфонил и аминокарбонил необязательно являются замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкилсульфонила, алкенилсульфонила и алкинилсульфонила,

каждый R^H независимо выбран из группы, состоящей из алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, алкилсульфонилокси, алкенилсульфонилокси и алкинилсульфонилокси, где

каждый такой заместитель необязательно является замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из карбокси, гидрокси, атома галогена, амино, нитро, азидо, оксо, аминосульфонила, алкилоксикарбонила, алкенилоксикарбонила, алкинилоксикарбонила, алкилкарбонилокси, алкенилкарбонилокси, алкинилкарбонилокси, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, карбоциклила, гетероциклила, циано и аминокарбонила, где

каждый R^Iнезависимо выбран из группы, состоящей из алкилкарбонила, алкенилкарбонила, алкинилкарбонила, аминокарбонила, алкилоксикарбонила, карбоциклилкарбонила и гетероциклилкарбонила, где

(a) алкилкарбонил, алкенилкарбонил и алкинилкарбонил необязательно являются замещенными одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из карбокси, гидрокси, атома галогена, амино, нитро, азидо, оксо, аминосульфонила, алкилоксикарбонила, алкенилоксикарбонила, алкинилоксикарбонила, алкилкарбонилокси, алкенилкарбонилокси, алкинилкарбонилокси, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, карбоциклила, гетероциклила, циано и аминокарбонила, и

(b) аминокарбонил необязательно является замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкилоксиалкила, карбоциклила, гетероциклила, алкилсульфонила и алкилсульфониламино, где

карбоциклил и гетероциклил необязательно являются замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкила и оксо;

каждый R^J независимо выбран из группы, состоящей из карбоциклилсульфониламино, гетероциклилсульфониламино, алкилкарбониламино, алкенилкарбониламино, алкинилкарбониламино, алкилоксикарбониламино, алкенилоксикарбониламино, алкинилоксикарбониламино, алкилсульфониламино, алкенилсульфониламино, алкинилсульфониламино, аминокарбониламино, алкилоксикарбониламиноимино, алкилсульфониламиноимино, алкенилсульфониламиноимино и алкинилсульфониламиноимино, где

(a) аминогруппа таких заместителей необязательно является замещенной заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из карбоциклилалкила, гетероциклилалкила, алкилкарбонилокси, аминокарбонилалкила, алкила, алкенила, алкинила, алкилкарбонила, алкенилкарбонила, алкинилкарбонила, алкилоксикарбонила, алкилоксиалкилоксикарбонила, алкилкарбонилоксиалкила и алкилсульфонила, где

(1) карбоциклильная часть от карбоциклилалкила и гетероциклильная часть от гетероциклилалкила необязательно являются замещенными одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, карбокси, гидрокси, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, атома галогена, нитро, циано, азидо, оксо и амино, и

(2) аминогруппа от аминокарбонилалкила необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила и алкинила,

(b) алкильная, алкенильная и алкинильная часть таких заместителей необязательно является замещенной одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из карбокси, атома галогена, оксо, амино, алкилоксикарбонила, алкилкарбонилокси, гидрокси, алкилокси, карбоциклила, гетероциклила и циано, где

аминогруппа необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкилокси, алкенилокси и алкинилокси, где

алкил необязательно является замещенным одной или более гидроксигруппами;

(c) карбоциклильные и гетероциклильные части таких заместителей необязательно являются замещенными одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, карбокси, гидрокси, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, атома галогена, нитро, циано, азидо и амино, где

аминогруппа необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила и алкинила, и

каждый R^K независимо выбран из группы, состоящей из аминосульфонила, алкилсульфонила, алкенилсульфонила и алкинилсульфонила, где

(a) алкилсульфонил, алкенилсульфонил и алкинилсульфонил необязательно являются замещенными одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из карбокси, гидрокси, атома галогена, амино, нитро, азидо, оксо, аминосульфонила, алкилоксикарбонила, алкенилоксикарбонила, алкинилоксикарбонила, алкилкарбонилокси, алкенилкарбонилокси, алкинилкарбонилокси, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, карбоциклила, гетероциклила, циано и аминокарбонила, где

амино, аминосульфонил и аминокарбонил необязательно являются замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила и алкинила; и

(b) аминосульфонил необязательно является замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила и алкинила.

Это изобретение также касается солей (в том числе фармацевтически приемлемых солей) соединений по изобретению.

Это изобретение также касается композиций (в том числе фармацевтических композиций), которые содержат одно или более соединений и/или солей по изобретению и необязательно один или более дополнительных терапевтических агентов.

Это изобретение также касается наборов, которые содержат одно или более соединений и/или солей по изобретению и, необязательно, один или более дополнительных терапевтических агентов.

Настоящее изобретение также относится к способам применения соединений, солей, композиций и/или наборов по изобретению, например, для ингибирования репликации РНК вируса (в том числе HCV), лечения заболевания, излечимого посредством ингибирования рибонуклеиновая кислота (РНК)-полимеразы HCV (в том числе гепатита C).

Настоящее изобретение также относится к применению одного или более соединений и/или солей по изобретению для получения лекарственного средства. Лекарственное средство необязательно может содержать один или более дополнительных терапевтических агентов. В некоторых вариантах лекарственное средство пригодно для лечения гепатита C.

Дополнительные преимущества изобретения заявителей будут ясны специалисту в данной области из текста этой патентной заявки.

Подробное описание изобретения

Это подробное описание предназначено только для ознакомления других специалистов в данной области с изобретением заявителей, его принципами и его практическим применением, так чтобы другие специалисты в данной области могли адаптировать и применить изобретение в виде его многочисленных форм, которые могли бы наилучшим образом соответствовать требованиям конкретного применения. Это описание и его специфические примеры предназначены только для иллюстрации. Следовательно, это изобретение не ограничено вариантами, описанными в этой патентной заявке, и может быть по-разному модифицировано.

A. Определения

Термин "алкил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает линейный или разветвленный насыщенный углеводородный заместитель, обычно содержащий от 1 примерно до 20 атомов углерода, более типично от 1 примерно до 8 атомов углерода и еще более типично от 1 примерно до 6 атомов углерода. Примеры таких заместителей включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изоамил и гексил. Как и в этом определении, во всем подробном описании заявители приводят иллюстративные примеры. Предоставление таких иллюстративных примеров не следует интерпретировать так, будто приведенные иллюстративные примеры являются единственными вариантами, доступными специалистам в данной области.

Термин "алкенил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает линейный или разветвленный углеводородный заместитель, содержащий одну или более двойных связей и обычно от 2 примерно до 20 атомов углерода, более типично примерно от 2 примерно до 8 атомов углерода и еще более типично примерно от 2 примерно до 6 атомов углерода. Примеры таких заместителей включают этенил (винил), 2-пропенил, 3-пропенил, 1,4-пентадиенил, 1,4-бутадиенил, 1-бутенил, 2-бутенил и 3-бутенил.

Термин "алкинил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает линейный или разветвленный углеводородный заместитель, содержащий одну или более тройных связей и обычно от 2 примерно до 20 атомов углерода, более типично примерно от 2 примерно до 8 атомов углерода и еще более типично примерно от 2 примерно до 6 атомов углерода. Примеры таких заместителей включают этинил, 2-пропинил, 3-пропинил, 2-бутинил и 3-бутинил.

Термин "карбоциклил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает насыщенный циклический (т.е. "циклоалкил"), частично насыщенный циклический (т.е. «циклоалкенил») или полностью ненасыщенный (т.е. "арил") углеводородный заместитель, содержащий от 3 до 14 кольцевых атомов углерода ("кольцевые атомы" представляют собой атомы, связанные вместе с образованием цикла или циклов циклического заместителя). Карбоциклил может иметь один цикл, который обычно содержит от 3 до 6 кольцевых атомов. Примеры таких карбоциклилов с одним циклом включают циклопропил (циклопропанил), циклобутил (циклобутанил), циклопентил (циклопентанил), циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексил (циклогексанил), циклогексенил, циклогексадиенил и фенил. Альтернативно, карбоциклил может иметь 2 или 3 цикла, конденсированных вместе, таких как нафталинил, тетрагидронафталинил (тетралинил), инденил, инданил (дигидроинденил), антраценил, фенантренил и декалинил.

Термин "циклоалкил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает насыщенный циклический углеводородный заместитель, содержащий от 3 до 14 кольцевых атомов углерода. Циклоалкил может иметь один углеводородный цикл, который обычно содержит от 3 до 6 кольцевых атомов углерода. Примеры циклоалкилов с одним циклом включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Альтернативно, циклоалкил может иметь 2 или 3 углеводородных цикла, конденсированных вместе, таких как, декалинил.

Термин "арил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает ароматический карбоциклил, содержащий от 6 до 14 кольцевых атомов углерода. Примеры арилов включают фенил, нафталинил и инденил.

В некоторых случаях количество атомов углерода в углеводородном заместителе (например, алкиле, алкениле, алкиниле или циклоалкиле) указывают при помощи префикса "C_x-C_y-", где x соответствует минимальному и y максимальному количеству атомов углерода в заместителе. Таким образом, например, "C₁-C₆-алкил" относится к алкильному заместителю, содержащему от 1 до 6 атомов углерода. В качестве дополнительной иллюстрации, C₃-C₆-циклоалкил обозначает насыщенный углеводородный цикл, содержащий от 3 до 6 кольцевых атомов углерода.

Термин "атом водорода" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает водородный радикал и может быть изображен как -H.

Термин "гидрокси" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -OH.

Термин "нитро" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -NO₂.

Термин "циано" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -CN, который также может быть изображен как -C≡N.

Термин "кето" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает оксорадикал и может быть изображен как =O.

Термин "карбокси" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(O)-OH.

Термин "амино" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -NH₂.

Термин "имино" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает =NH.

Термин "аминоимино" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает =NNH₂.

Термин "галоген" или "гало" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает радикал фтора (который может быть изображен как -F), радикал хлора (который может быть изображен как -Cl), радикал брома (который может быть изображен как -Br) или радикал йода (который может быть изображен как -I).

Заместитель является «замещаемым» если он содержит по меньшей мере один атом углерода или азота, который связан с одним или большим количеством атомов водорода. Таким образом, например, атом водорода, атом галогена и циано не подпадают под это определение. Кроме того, атом серы в гетероциклиле, содержащем такой атом, является замещаемым одним или двумя оксозаместителями.

Если заместитель описан как «замещенный», то вместо водородного радикала на атоме углерода или азота заместителя находится неводородный радикал. Таким образом, например, замещенный алкильный заместитель представляет собой алкильный заместитель, в котором по меньшей мере один неводородный радикал находится на месте водородного радикала в алкильном заместителе. Для иллюстрации: монофторалкил представляет собой алкил, замещенный радикалом фтора, и дифторалкил представляет собой алкил, замещенный двумя радикалами фтора. Следует понимать, что если в заместителе имеется более одного заместителя, то каждый неводородный радикал может быть идентичным или отличающимся (пока не указано иное).

Если заместитель описан как "необязательно замещенный", то заместитель может быть либо (1) незамещенным, либо (2) замещенным. Если заместитель описан как необязательно замещенный с количеством неводородных радикалов до определенного числа, то этот заместитель может быть либо (1) незамещенным, либо (2) замещенным неводородными радикалами в количестве до определенного числа или до максимального числа замещаемых положений на заместителе, которое меньшее из них. Таким образом, например, если заместитель описан как гетероарил, необязательно замещенный неводородными радикалами в количестве до 3, то любой гетероарил с количеством замещаемых положений менее 3 необязательно замещен исключительно столькими неводородными радикалами, сколько замещаемых положений имеет гетероарил. Для иллюстрации: тетразолил (который имеет только одно замещаемое положение) будет необязательно замещен одним неводородным радикалом. Для дополнительной иллюстрации: если амино-азот описан как необязательно замещенный неводородными радикалами в количестве до 2, то первичный амино-азот будет необязательно замещен неводородными радикалами в количестве до 2, тогда как вторичный амино-азот будет необязательно замещен неводородным радикалом в количестве до 1.

В этой патентной заявке используются термины "заместитель" и "радикал" попеременно.

Префикс "гало" указывает, что заместитель, к названию которого присоединен префикс, является замещенным одним или большим количеством независимо выбранных галогеновых радикалов. Например, галогеналкил обозначает алкильный заместитель, в котором по меньшей мере один водородный радикал замещен галогеновым радикалом. Примеры галогеналкилов включают хлорметил, 1-бромэтил, фторметил, дифторметил, трифторметил и 1,1,1-трифторэтил. Следует понимать, что если заместитель является замещенным более чем одним галогеновым радикалом, эти галогеновые радикалы могут быть идентичными или разными (пока не указано иное).

Префикс "пергало" указывает, что каждый водородный радикал на заместителе, к названию которого присоединен префикс, замещен независимо выбранными галогеновыми радикалами, т.е. каждый водородный радикал на заместителе замещен галогеновым радикалом. Если все галогеновые радикалы идентичны, префикс обычно идентифицирует галогеновый радикал. Таким образом, например, термин "перфтор" обозначает, что каждый водородный радикал на заместителе, к названию которого присоединен префикс, замещен радикалом фтора. Для иллюстрации: термин "перфторалкил" обозначает алкильный заместитель, в котором на месте каждого водородного радикала находится радикал фтора.

Термин "карбонил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(O)-.

Термин "аминокарбонил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(O)-NH₂.

Термин "окси" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает простой эфирный заместитель и может быть изображен как -O-.

Термин "алкилокси" или "алкокси" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает алкилэфирный заместитель, т.е. -O-алкил. Примеры таких заместителей включают метокси (-O-CH₃), этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси.

Термин "алкилкарбонил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(O)-алкил.

Термин "аминоалкилкарбонил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(O)-алкил-NH₂.

Термин "алкилоксикарбонил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(O)-O-алкил.

Термин "карбоциклилкарбонил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(O)-карбоциклил.

Аналогично, термин "гетероциклилкарбонил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(О)-гетероциклил.

Термин "карбоциклилалкилкарбонил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(O)-алкилкарбоциклил.

Аналогично, термин "гетероциклилалкилкарбонил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(O)-алкилгетероциклил.

Термин "карбоциклилоксикарбонил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(O)-O-карбоциклил.

Термин "карбоциклилалкилоксикарбонил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(O)-O-алкилкарбоциклил.

Термин "тио" или "тиа" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает тиаэфирный заместитель, т.е. эфирный заместитель, в котором двухвалентный атом серы находится на месте эфирного атома кислорода. Такой заместитель можно изобразить как -S-. Например, "алкил-тио-алкил" обозначает алкил-S-алкил (алкил-сульфанил-алкил).

Термин "тиол" или "сульфгидрил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает сульфгидрильный заместитель и может быть изображен как -SH.

Термин "тиокарбонил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает карбонил, в котором атом кислорода заменен на атом серы. Такой заместитель можно изобразить как -C(S)-.

Термин "сульфонил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -S(O)₂-.

Термин "аминосульфонил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -S(O)₂-NH₂.

Термин "сульфинил" или "сульфоксидо" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -S(O)-.

Термин "гетероциклил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает насыщенную (т.е. "гетероциклоалкил"), частично насыщенную (т.е. "гетероциклоалкенил") или полностью ненасыщенную (т.е. "гетероарил") циклическую структуру, содержащую всего от 3 до 14 кольцевых атомов. По меньшей мере один из кольцевых атомов является гетероатомом (т.е. атомом кислорода, азота или серы), притом что остальные кольцевые атомы независимо выбраны из группы, состоящей из атомов углерода, кислорода, азота и серы.

Гетероциклил может иметь одно кольцо, которое обычно содержит от 3 до 7 кольцевых атомов, более типично от 3 до 6 кольцевых атомов и еще более типично от 5 до 6 кольцевых атомов. Примеры гетероциклов с одним кольцом включают фуранил, дигидрофуранил, тетрагидрофуранил, тиофенил (тиофуранил), дигидротиофенил, тетрагидротиофенил, пирролил, пирролинил, пирролидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, триазолил, тетразолил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолидинил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиазолинил, изотиазолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, тиодиазолил, оксадиазолил (в том числе 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил (фуразанил) или 1,3,4-оксадиазолил), оксатриазолил (в том числе 1,2,3,4-оксатриазолил или 1,2,3,5-оксатриазолил), диоксазолил (в том числе 1,2,3-диоксазолил, 1,2,4-диоксазолил, 1,3,2-диоксазолил или 1,3,4-диоксазолил), оксатиазолил, оксатиолил, оксатиоланил, пиранил, дигидропиранил, тиопиранил, тетрагидротиопиранил, пиридинил (азинил), пиперидинил, диазинил (в том числе пиридазинил (1,2-диазинил), пиримидинил (1,3-диазинил) или пиразинил (1,4-диазинил)), пиперазинил, триазинил (в том числе 1,3,5-триазинил, 1,2,4-триазинил и 1,2,3-триазинил)), оксазинил (в том числе 1,2-оксазинил, 1,3-оксазинил или 1,4-оксазинил)), оксатиазинил (в том числе 1,2,3-оксатиазинил, 1,2,4-оксатиазинил, 1,2,5-оксатиазинил или 1,2,6-оксатиазинил)), оксадиазинил (в том числе 1,2,3-оксадиазинил, 1,24-оксадиазинил, 1,4,2-оксадиазинил или 1,3,5-оксадиазинил)), морфолинил, азепинил, оксепинил, тиепинил и диазепинил.

В альтернативном варианте гетероциклил может иметь 2 или 3 кольца, конденсированных вместе, как, например, индолизинил, пиранопирролил, 4H-хинолизинил, пуринил, нафтиридинил, пиридопиридинил (в том числе пиридо[3,4-b]-пиридинил, пиридо[3,2-b]-пиридинил или пиридо[4,3-b]-пиридинил) и птеридинил. Другие примеры гетероциклилов с конденсированными кольцами включают бензоконденсированные гетероциклилы, такие как индолил, изоиндолил (изобензазолил, псевдоизоиндолил), индоленинил (псевдоиндолил), изоиндазолил (бензпиразолил), бензазинил (в том числе хинолинил (1-бензазинил) или изохинолинил (2-бензазинил)), фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензодиазинил (в том числе циннолинил (1,2-бензодиазинил) или хиназолинил (1,3-бензодиазинил)), бензопиранил (в том числе хроманил или изохроманил), бензоксазинил (в том числе 1,3,2-бензоксазинил, 1,4,2-бензоксазинил 2,3,1-бензоксазинил или 3,1,4-бензоксазинил) и бензизоксазинил (в том числе 1,2-бензизоксазинил или 1,4-бензизоксазинил).

Термин «гетероциклил с 2 конденсированными кольцами» (само по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает насыщенный, частично насыщенный или арильный гетероциклил, содержащий 2 конденсированных цикла. Примеры гетероциклилов с 2 конденсированными кольцами включают индолизинил, хинолизинил, пуринил, нафтиридинил, птеридинил, индолил, изоиндолил, индоленинил, изоиндазолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензодиазинил бензопиранил, бензотиопиранил, бензоксазолил, антранилил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, бензоксадиазолил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензимидазолил, бензотриазолил, бензоксазинил и тетрагидроизохинолинил.

Термин "гетероарил" (сам по себе или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает ароматический гетероциклил, содержащий от 5 до 14 кольцевых атомов. Гетероарил может иметь один цикл, или 2, или 3 конденсированных цикла. Примеры гетероарильных заместителей включают заместители с 6-членным циклом, такие как пиридил, пиразил, пиримидинил, пиридазинил и 1,3,5-, 1,2,4- или 1,2,3-триазинил, заместители с 5-членными циклами, такие как имидазил, фуранил, тиофенил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- или 1,3,4-оксадиазолил и изотиазолил, заместители с 6/5-членными конденсированными циклами, такие как бензотиофуранил, бензизоксазолил, бензоксазолил, пуринил и антранилил, и заместители с 6/6-членными конденсированными циклами, такими как бензопиранил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиназолинил и бензоксазинил.

Префикс, приложенный к многокомпонентному заместителю, применяется только к первому компоненту. Для иллюстрации: термин "алкилциклоалкил" содержит два компонента алкил и циклоалкил. Таким образом, префикс C₁-C₆ на C₁-C₆-алкилциклоалкиле означает, что алкильный компонент алкилциклоалкила содержит от 1 до 6 атомов углерода, префикс C₁-C₆ не описывает циклоалкильный компонент. Для дополнительной иллюстрации: префикс «гало» на галоалкоксиалкиле указывает, что только алкоксикомпонент алкоксиалкильного заместителя является замещенным одним или большим количеством галогеновых радикалов. Если замещение галогеном может альтернативно или дополнительно происходить по алкильному компоненту, то заместитель будет скорее описан как "галогензамещенный алкоксиалкил", а не «галоалкоксиалкил». И в заключение, если замещение галогеном может происходить только по алкильному компоненту, то заместитель будет описан как "алкоксигалогеналкил".

Если заместители описаны как "независимо выбранные" из группы, то каждый заместитель выбран независимо от других. Следовательно, каждый заместитель может быть идентичен или отличаться от другого заместителя(ей).

Если для описания заместителя используются слова, то самый крайний справа компонент заместителя является компонентом, который имеет свободную валентность.

Если для описания заместителя используется химическая формула, то тире с левой стороны формулы указывает часть заместителя, которая имеет свободную валентность.

Если для описания связывания элемента с двумя другими элементами изображенной химической структуры используется химическая формула, то самое левое тире заместителя указывает часть заместителя, которая связана с левым элементом в изображенной структуре. С другой стороны, самое правое тире указывает часть заместителя, которая связана с правым элементом в изображенной структуре. Для иллюстрации: если изображенная химическая структура представляет собой X-L-Y и L описан как -C(O)-NH-, то химическое соединение будет X-C(O)-NH-Y.

Что касается использования слов "содержат", или "содержит", или "содержащий" в данной патентной заявке (в том числе в формуле изобретения), заявители отмечают, что пока по контексту не требуется иное, эти слова используют на основе и при ясном понимании, что их следует интерпретировать включительно, а не исключительно, и что заявители предполагают интерпретировать каждое из этих слов при толковании этой патентной заявки, включая приведенную ниже формулу изобретения.

Для образования названий соединений в данной патентной заявке используют программу ChemDraw.

Термин "чистота", пока не квалифицирован по-иному, обозначает химическую чистоту соединения согласно обычному ВЭЖХ-исследованию.

B. Соединения

Как обсуждается выше, это изобретение частично касается соединений, структура которых соответствует формуле (I):

B1. Заместители R¹

В некоторых вариантах R¹ обозначает:

В этих вариантах структура соединений соответствует формуле I-1:

В некоторых таких вариантах R¹ обозначает:

В этих вариантах структура соединений соответствует формуле I-1A:

В других таких вариантах R¹ обозначает:

В этих вариантах структура соединений соответствует формуле I-1B:

В некоторых вариантах R¹ обозначает:

В этих вариантах структура соединений соответствует формуле I-2:

В некоторых вариантах R¹ обозначает:

В этих вариантах структура соединений соответствует формуле I-3:

В некоторых вариантах R¹ обозначает:

В этих вариантах структура соединений соответствует формуле I-4:

В некоторых вариантах R¹ обозначает:

В этих вариантах структура соединений соответствует формуле I-5:

В некоторых вариантах R¹ обозначает:

В этих вариантах структура соединений соответствует формуле I-6:

В некоторых вариантах R¹ обозначает:

В этих вариантах структура соединений соответствует формуле I-7:

В некоторых вариантах R¹ обозначает:

В этих вариантах структура соединений соответствует формуле I-8:

В некоторых вариантах R¹ обозначает:

В этих вариантах структура соединений соответствует формуле I-9:

В некоторых вариантах R¹ обозначает:

В этих вариантах структура соединений соответствует формуле I-10:

В некоторых вариантах R¹ обозначает:

В этих вариантах структура соединений соответствует формуле I-11:

В некоторых вариантах R¹ обозначает:

В этих вариантах структура соединений соответствует формуле I-12:

В некоторых вариантах R¹ обозначает

В некоторых вариантах R¹ обозначает арилкарбонил. В некоторых таких вариантах R¹ обозначает фенилкарбонил.

В некоторых вариантах R¹ обозначает гетероарилкарбонил.

B2. Заместители R⁵

R⁵ выбран из группы, состоящей из атома водорода, метила и защитной группы для азота.

В некоторых вариантах R⁵ обозначает атом водорода.

В некоторых вариантах R⁵ обозначает метил.

В некоторых вариантах R⁵ выбран из группы, состоящей из атома водорода и метила.

В некоторых вариантах R⁵ обозначает защитную группу для азота. В этих вариантах соединения пригодны в качестве промежуточных продуктов для получения соединений формулы (I). Защитные группы для азота, подходящие для получения соединений формулы (I), известны специалистам в данной области.

B3. Заместители R⁶

R⁶ выбран из группы, состоящей из атома водорода, метила и защитной группы для азота.

В некоторых вариантах R⁶ обозначает атом водорода.

В некоторых вариантах R⁶ обозначает метил.

В некоторых вариантах R⁶ выбран из группы, состоящей из атома водорода и метила.

В некоторых вариантах R⁶ обозначает защитную группу для азота. В этих вариантах соединения пригодны в качестве промежуточных продуктов для получения соединений формулы (I). Защитные группы для азота, подходящие для получения соединений формулы (I), известны специалистам в данной области.

B4. Заместители R⁷

R⁷ выбран из группы, состоящей из атома водорода и метила.

В некоторых вариантах R⁷ обозначает атом водорода.

В некоторых вариантах R⁷ обозначает метил.

B5. Заместители R⁸

R⁸ выбран из группы, состоящей из атома водорода, метила и защитной группы для азота.

В некоторых вариантах R⁸ обозначает атом водорода.

В некоторых вариантах R⁸ обозначает метил.

В некоторых вариантах R⁸ выбран из группы, состоящей из атома водорода и метила.

В некоторых вариантах R⁸ обозначает защитную группу для азота. В этих вариантах соединения пригодны в качестве промежуточных продуктов для получения соединений формулы (I). Защитные группы для азота, подходящие для получения соединений формулы (I), известны специалистам в данной области.

B6. Заместители R⁹

R⁹ обозначает атом галогена. В некоторых таких вариантах R⁹ обозначает фтор.

B7. Заместители R¹⁰

R¹⁰ обозначает атом галогена. В некоторых таких вариантах R¹⁰ обозначает фтор.

B8. Заместители R¹¹

R¹¹ выбран из группы, состоящей из атома водорода, метила и защитной группы для азота.

В некоторых вариантах R¹¹ обозначает атом водорода.

В некоторых вариантах R¹¹ обозначает метил.

В некоторых вариантах R¹¹ выбран из группы, состоящей из атома водорода и метила.

В некоторых вариантах R¹¹ обозначает защитную группу для азота. В этих вариантах соединения пригодны в качестве промежуточных продуктов для получения соединений формулы (I). Защитные группы для азота, подходящие для получения соединений формулы (I), известны специалистам в данной области.

B9. Заместители R¹²

R¹² выбран из группы, состоящей из атома водорода, метила и защитной группы для азота.

В некоторых вариантах R¹² обозначает атом водорода.

В некоторых вариантах R¹² обозначает метил.

В некоторых вариантах R¹² выбран из группы, состоящей из атома водорода и метила.

В некоторых вариантах R¹² обозначает защитную группу для азота. В этих вариантах соединения пригодны в качестве промежуточных продуктов для получения соединений формулы (I). Защитные группы для азота, подходящие для получения соединений формулы (I), известны специалистам в данной области.

B10. Заместители R¹³

R¹³ выбран из группы, состоящей из атома водорода, метила и защитной группы для азота.

В некоторых вариантах R¹³ обозначает атом водорода.

В некоторых вариантах R¹³ обозначает метил.

В некоторых вариантах R¹³ выбран из группы, состоящей из атома водорода и метила.

В некоторых вариантах R¹³ обозначает защитную группу для азота. В этих вариантах соединения пригодны в качестве промежуточных продуктов для получения соединений формулы (I). Защитные группы для азота, подходящие для получения соединений формулы (I), известны специалистам в данной области.

B11. Заместители R¹⁴

R¹⁴ выбран из группы, состоящей из атома водорода, метила и защитной группы для азота.

В некоторых вариантах R¹⁴ обозначает атом водорода.

В некоторых вариантах R¹⁴ обозначает метил.

В некоторых вариантах R¹⁴ выбран из группы, состоящей из атома водорода и метила.

В некоторых вариантах R¹⁴ обозначает защитную группу для азота. В этих вариантах соединения пригодны в качестве промежуточных продуктов для получения соединений формулы (I). Защитные группы для азота, подходящие для получения соединений формулы (I), известны специалистам в данной области.

B12. Заместители R¹⁵

R¹⁵ выбран из группы, состоящей из атома водорода, амино и защитной группы для азота, замещенной амино.

В некоторых вариантах R¹⁵ обозначает атом водорода.

В некоторых вариантах R¹⁵ обозначает амино.

В некоторых вариантах R¹⁵ обозначает защитную группу для азота замещенную амино. Защитные группы для азота, подходящие для получения соединений формулы (I), известны специалистам в данной области.

B13. Заместители R¹⁶

R¹⁶ выбран из группы, состоящей из атома водорода, арила, алкила и алкилоксикарбонила.

В некоторых вариантах R¹⁶ обозначает атом водорода.

В некоторых вариантах R¹⁶ обозначает арил.

В некоторых вариантах R¹⁶обозначает алкил.

В некоторых вариантах R¹⁶ обозначает алкилоксикарбонил.

B14. Заместитель R²

(a) амино, аминокарбонил и аминосульфонил необязательно являются замещенными

(2) двумя заместителями, которые вместе с атомом азота от аминогруппы образуют гетероциклил с одним кольцом,

(b) алкил, алкенил, алкинил, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси и алкилсульфонил, необязательно являются замещенными одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, оксо, нитро, циано, азидо, гидрокси, амино, алкилокси, триметилсислила, карбоциклила и гетероциклила, где

аминогруппа необязательно является замещенной

(2) двумя заместителями, которые вместе с атомом азота от аминогруппы образуют гетероциклил с одним кольцом, и

(c) карбоциклил и гетероциклил необязательно являются замещенными до трех заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, атома галогена, оксо, нитро, циано, азидо, гидрокси, амино, алкилокси, триметилсислила, карбоциклила и гетероциклила, где

аминогруппа необязательно является замещенной

(2) двумя заместителями, которые вместе с атомом амино- азота образуют гетероциклил с одним кольцом.

В некоторых вариантах R² выбран из группы, состоящей из атома галогена, алкила, алкенила, алкинила, нитро, циано, азидо, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, амино, аминокарбонила, аминосульфонила, алкилсульфонила, карбоциклила и гетероциклила, где

амино, аминокарбонил и аминосульфонил необязательно являются замещенными

(2) двумя заместителями, которые вместе с атомом азота от амино, образуют гетероциклил с одним кольцом.

алкил, алкенил, алкинил, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси и алкилсульфонил, необязательно являются замещенными одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, оксо, нитро, циано, азидо, гидрокси, амино, алкилокси, триметилсислила, карбоциклила и гетероциклила, где

аминогруппа необязательно является замещенной

(2) двумя заместителями, которые вместе с атомом азота от аминогруппы образуют гетероциклил с одним кольцом.

карбоциклил и гетероциклил необязательно являются замещенными до трех заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, атома галогена, оксо, нитро, циано, азидо, гидрокси, амино, алкилокси, триметилсилила, карбоциклила и гетероциклила, где

аминогруппа необязательно является замещенной

(2) двумя заместителями, которые вместе с атомом азота от аминогруппы образуют гетероциклил с одним кольцом.

(a) амино, аминокарбонил и аминосульфонил необязательно являются замещенными

(1) одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила и алкинила, или

(2) двумя заместителями, которые вместе с атомом азота от аминогруппы образуют гетероциклил с одним кольцом, и

(b) алкил, алкенил, алкинил, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, алкилсульфонил, карбоциклил и гетероциклил необязательно являются замещенными до трех заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, оксо, нитро, циано, азидо, гидрокси, амино, алкилокси, карбоциклила и гетероциклила, где

аминогруппа необязательно является замещенной

(2) двумя заместителями, которые вместе с атомом амино-азота образуют гетероциклил с одним кольцом.

амино, аминокарбонил и аминосульфонил необязательно являются замещенными

(2) двумя заместителями, которые вместе с атомом азота от аминогруппы образуют гетероциклил с одним кольцом.

алкил, алкенил, алкинил, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, алкилсульфонил, карбоциклил и гетероциклил необязательно являются замещенными до трех заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, оксо, нитро, циано, азидо, гидрокси, амино, алкилокси, карбоциклила и гетероциклила, где аминогруппа необязательно является замещенной

(2) двумя заместителями, которые вместе с атомом амино-азота образуют гетероциклил с одним кольцом.

(a) аминогруппа необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила и алкилсульфонила,

(b) C₁-C₄-алкил, C₂-C₄-алкенил и C₂-C₄-алкинил необязательно являются замещенными одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, оксо, гидрокси, алкилокси и триметилсилила, и

(c) C₃-C₆-карбоциклил и 5-6-членный гетероциклил необязательно являются замещенными до трех заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, атома галогена, и амино, где

аминогруппа необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила и алкилсульфонила.

В некоторых вариантах R² выбран из группы, состоящей из атома галогена, C₁-C₄-алкила, C₃-C₆-карбоциклила и 5-6-членного гетероциклила, где

(a) C₁-C₄-алкил необязательно является замещенным до трех заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, оксо, гидрокси, алкилокси и триметилсилила, и

(b) C₃-C₆-карбоциклил и 5-6-членный гетероциклил необязательно являются замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, атома галогена и алкилсульфониламино.

(a) C₁-C₄-алкил необязательно является замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, оксо, гидрокси, алкилокси и триметилсилила, и

(b) C₃-C₆-карбоциклил и 5-6-членный гетероциклил необязательно являются замещенными заместителем, выбранным из группы, состоящей из алкила, атома галогена и алкилсульфониламино.

В некоторых вариантах R² выбран из группы, состоящей из C₁-C₄-алкила, C₃-C₆-карбоциклила и 5-6-членного гетероциклила где

В некоторых вариантах R² выбран из группы, состоящей из атома галогена, трет-бутила, C₃-C₆-карбоциклила и 5-6-членного гетероциклила, где

C₃-C₆-карбоциклил и 5-6-членный гетероциклил необязательно являются замещенными заместителем, выбранным из группы, состоящей из алкила, атома галогена и алкилсульфониламино.

В некоторых вариантах R² выбран из группы, состоящей из трет-бутила, C₃-C₆-карбоциклила и 5-6-членного гетероциклила, где

В некоторых вариантах R² выбран из группы, состоящей из атома галогена, алкила, галогеналкила, карбоксиалкила, гидроксиалкила, алкилоксиалкила, триметилсилилалкинила, алкилкарбоциклила, карбоциклила, алкилгетероциклила, гетероциклила, галогенкарбоциклила, алкилсульфониламино и алкилсульфонила.

В некоторых вариантах R² выбран из группы, состоящей из атома галогена, C₁-C₄-алкила, C₂-C₄-алкенила, C₂-C₄-алкинила, амино, C₁-C₄-алкилсульфонила, C₃-C₆-карбоциклила и 5-6-членного гетероциклила. В некотором таком варианте R² выбран из группы, состоящей из атома галогена, C₁-C₄-алкила, C₂-C₄-алкенила, C₂-C₄-алкинила, амино, C₁-C₄-алкилсульфонила, C₆-карбоциклила и 5-6-членного гетероциклила. В другом таком варианте R² выбран из группы, состоящей из атома галогена, C₁-C₄-алкила, C₂-C₄-алкенила, C₂-C₄-алкинила, амино, C₁-C₄-алкилсульфонила, фенила и 5-6-членного гетероарила.

В некоторых вариантах R² выбран из группы, состоящей из C₁-C₄-алкила, C₂-C₄-алкенила, C₂-C₄-алкинила, амино, C₁-C₄-алкилсульфонила, C₃-C₆-карбоциклила и 5-6-членного гетероциклила. В некотором таком варианте R² выбран из группы, состоящей из C₁-C₄-алкила, C₂-C₄-алкенила, C₂-C₄-алкинила, амино, C₁-C₄-алкилсульфонила, C₆-карбоциклила и 5-6-членного гетероциклила. В другом таком варианте R² выбран из группы, состоящей из C₁-C₄-алкила, C₂-C₄-алкенила, C₂-C₄-алкинила, амино, C₁-C₄-алкилсульфонила, фенила и 5-6-членного гетероарила.

В некоторых вариантах R² выбран из группы, состоящей из атома галогена, C₁-C₄-алкила, C₃-C₆-карбоциклила и 5-6-членного гетероциклила. В некоторых таких вариантах R² выбран из группы, состоящей из атома галогена, C₁-C₄-алкила, C₆-карбоциклила и 5-6-членного гетероциклила. В других таких вариантах R² выбран из группы, состоящей из атома галогена, C₁-C₄-алкила, фенила и 5-6-членного гетероарила.

В некоторых вариантах R² выбран из группы, состоящей из C₁-C₄-алкила, C₃-C₆-карбоциклила и 5-6-членного гетероциклила. В некоторых таких вариантах R² выбран из группы, состоящей из C₁-C₄-алкила, C₆-карбоциклила и 5-6-членного гетероциклила. В других таких вариантах R² выбран из группы, состоящей из C₁-C₄-алкила, фенила и 5-6-членного гетероарила.

В некоторых вариантах R² выбран из группы, состоящей из атома галогена, трет-бутила, C₃-C₆-карбоциклила и 5-6-членного гетероциклила. В некоторых таких вариантах R² выбран из группы, состоящей из атома галогена, трет-бутила, C₆-карбоциклила и 5-6-членного гетероциклила. В других таких вариантах R² выбран из группы, состоящей из атома галогена, трет-бутила, фенила и 5-6-членного гетероарила.

В некоторых вариантах R² выбран из группы, состоящей из трет-бутила, C₃-C₆-карбоциклила и 5-6-членного гетероциклила. В некоторых таких вариантах R² выбран из группы, состоящей из трет-бутила, C₆-карбоциклила и 5-6-членного гетероциклила. В других таких вариантах R² выбран из группы, состоящей из трет-бутила, фенила и 5-6-членного гетероарила.

В некоторых вариантах R² выбран из группы, состоящей из C₃-C₆-карбоциклила и 5-6-членного гетероциклила. В некоторых таких вариантах R² выбран из группы, состоящей из C₆-карбоциклила и 5-6-членного гетероциклила. В других таких вариантах R² выбран из группы, состоящей из фенила и 5-6-членного гетероарила.

Подходящие карбоциклилы для приведенных выше вариантов включают, например, циклопропил и фенил.

Подходящие гетероциклилы для приведенных выше вариантов включают, например, фуранил, пиразолил и тиофенил.

В некоторых вариантах R² выбран из группы, состоящей из атома галогена, алкила и алкилокси.

В некоторых вариантах R² обозначает алкил.

В некоторых вариантах R² обозначает трет-бутил.

B15. Заместитель R³

В некоторых вариантах R³ выбран из группы, состоящей из атома водорода, гидрокси, алкилокси и атома галогена. В некоторых таких вариантах R³ выбран из группы, состоящей из атома водорода, гидрокси, алкилокси и атома фтора. В других таких вариантах R³ выбран из группы, состоящей из атома водорода, гидрокси, алкилокси и атома фтора. Еще в других таких вариантах R³ выбран из группы, состоящей из атома водорода, гидрокси, алкилокси и атома хлора. Еще в других таких вариантах R³ выбран из группы, состоящей из атома водорода, гидрокси, алкилокси и атома брома. В других таких вариантах R³ выбран из группы, состоящей из атома водорода, гидрокси, алкилокси и атома йода.

В некоторых вариантах R³ выбран из группы, состоящей из атома водорода, гидрокси, метокси и атома галогена. В некоторых таких вариантах R³ выбран из группы, состоящей из атома водорода, гидрокси, метокси и атома фтора. В других таких вариантах R³ выбран из группы, состоящей из атома водорода, гидрокси, метокси и атома хлора. Еще в других таких вариантах R³ выбран из группы, состоящей из атома водорода, гидрокси, метокси и атома брома. В других таких вариантах R³ выбран из группы, состоящей из атома водорода, гидрокси, метокси и атома йода.

В некоторых вариантах R³ выбран из группы, состоящей из атома водорода, гидрокси и алкилокси. В некоторых таких вариантах R³ выбран из группы, состоящей из атома водорода, гидрокси, метокси и этокси.

В некоторых вариантах R³ выбран из группы, состоящей из атома водорода, амино, алкила и алкенила. В некоторых таких вариантах R³ выбран из группы, состоящей из атома водорода, метила, этила, этенила и амино.

В некоторых вариантах R³ обозначает атом водорода.

В некоторых вариантах R³ обозначает гидрокси.

В некоторых вариантах R³ обозначает амино.

В некоторых вариантах R³ обозначает атом галогена.

В некоторых вариантах R³ обозначает атом йода.

В некоторых вариантах R³ обозначает алкенил.

В некоторых вариантах R³ обозначает этенил.

В некоторых вариантах R³ обозначает алкил.

В некоторых вариантах R³ обозначает метил.

В некоторых вариантах R³ обозначает этил.

В некоторых вариантах R⁵ обозначает алкилокси.

В некоторых вариантах R⁵ обозначает метокси.

В некоторых вариантах R⁵ обозначает этокси.

B16. Заместитель L

L выбран из группы, состоящей из связи, C(R^A)=C(R^B), C≡C, C(O)N(R^C), N(R^D)C(O), C₁-C₂-алкилена, CH₂O, OCH₂, циклопропил-1,2-ена, CH₂N(R^L), N(R^M)CH₂, C(O)CH₂ и CH₂C(O), где R^A, R^B, R^c, R^D, R^L и R^Mтакие, как обсуждается ниже.

В некоторых вариантах L выбран из группы, состоящей из связи, C(R^A)=C(R^B), C≡C, C(O)N(R^C), N(R^D)C(O), C₁-C₂-алкилена, CH₂O, OCH₂, циклопропил-1,2-ена, CH₂N(R^L) и N(R^M)CH₂.

В некоторых вариантах L выбран из группы, состоящей из C(R^A)=C(R^B), этилена и циклопропил-1,2-ена.

В некоторых вариантах L выбран из группы, состоящей из C(R^A)=C(R^B), C≡C, C(O)N(R^C), N(R^D)C(O), C₁-C₂-алкилена, CH₂O, OCH₂, циклопропил-1,2-ена, CH₂N(R^L), N(R^M)CH₂, C(O)CH₂ и CH₂C(O).

В некоторых вариантах L выбран из группы, состоящей из C≡C, C(O)N(R^C), N(R^D)C(O), CH₂O, OCH₂, CH₂N(R^L) и N(R^M)CH₂.

В некоторых вариантах L обозначает связь. В этих вариантах структура соединений формулы (I) соответствует формуле I-L0:

В некоторых вариантах L обозначает C(R^A)=C(R^B), где R^A и R^B такие, как обсуждается ниже. В этих вариантах структура соединений формулы (I) соответствует формуле I-L1:

В некоторых вариантах L обозначает C≡C. В этих вариантах структура соединений формулы (I) соответствует формуле I-L2:

В некоторых вариантах L обозначает C(O)N(R^C), где R^C такой, как обсуждается ниже. В этих вариантах структура соединений формулы (I) соответствует формуле I-L3:

В некоторых вариантах L обозначает N(R^D)C(O), где R^D такой, как обсуждается ниже. В этих вариантах структура соединений формулы (I) соответствует формуле I-L4:

В некоторых вариантах L обозначает C₁-C₂-алкилен. В этих вариантах структура соединений формулы (I) соответствует формуле I-L5-1 (если L обозначает метилен) или I-L5-2 (если L обозначает этилен):

В некоторых вариантах L обозначает CH₂O. В этих вариантах структура соединений формулы (I) соответствует формуле I-L6:

В некоторых вариантах L обозначает OCH₂. В этих вариантах структура соединений формулы (I) соответствует формуле I-L7:

В некоторых вариантах L обозначает циклопропил-1,2-ен. В этих вариантах структура соединений формулы (I) соответствует формуле I-L8:

В некоторых вариантах L обозначает C(H)₂N(R^L). В этих вариантах структура соединений формулы (I) соответствует формуле I-L9:

В некоторых вариантах L обозначает N(R^M)C(H)₂. В этих вариантах структура соединений формулы (I) соответствует формуле I-L10:

В некоторых вариантах L обозначает C(O)CH₂. В этих вариантах структура соединений формулы (I) соответствует формуле I-L11:

В некоторых вариантах L обозначает CH₂C(O). В этих вариантах структура соединений формулы (I) соответствует формуле I-L12:

B17. Заместители R^A и R^B

R^A и R^B независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-алкилокси, C₃-C₈-циклоалкила и атома галогена, где

В некоторых вариантах один из R^A и R^B обозначает атом водорода, и другой выбран из группы, состоящей из C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-алкилокси, C₃-C₈-циклоалкила и атома галогена, где

В некоторых вариантах R^A и R^B независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-алкилокси, C₃-C₈-циклоалкила и атома галогена.

В некоторых из приведенных выше вариантов R^A обозначает атом водорода. В других из указанных выше вариантов R^B обозначает атом водорода.

В некотором варианте один из R^A и R^B обозначает атом водорода и другой выбран из группы, состоящей из атома водорода, метила, метокси и атома галогена.

В некоторых вариантах R^A обозначает атом водорода, и R^B выбран из группы, состоящей из метила, метокси и атома галогена. В некоторых таких вариантах R^B выбран из группы, состоящей из метила, метокси и атома фтора. В других таких вариантах R^B выбран из группы, состоящей из метила, метокси и атома хлора. Еще в других таких вариантах R^B выбран из группы, состоящей из метила, метокси и атома брома. В других таких вариантах R^B выбран из группы, состоящей из метила, метокси и атома йода. Еще в других таких вариантах R^B выбран из группы, состоящей из метила, метокси, атома хлора и атома фтора.

В некоторых вариантах R^B обозначает атом водорода, и R^A выбран из группы, состоящей из метила, метокси и атома галогена. В некоторых таких вариантах R^A выбран из группы, состоящей из метила, метокси и атома фтора. В других таких вариантах R^A выбран из группы, состоящей из метила, метокси и атома хлора. Еще в других таких вариантах R^A выбран из группы, состоящей из метила, метокси и атома брома. В других таких вариантах R^A выбран из группы, состоящей из метила, метокси и атома йода. Еще в других таких вариантах R^A выбран из группы, состоящей из метила, метокси, атома хлора и атома фтора.

В некоторых вариантах R^A обозначает атом водорода, и R^B обозначает атом водорода.

B18. Заместитель R^C

R^C выбран из группы, состоящей из атома водорода и алкила. В некоторых таких вариантах R^C выбран из группы, состоящей из атома водорода и метила.

В некоторых вариантах R^C обозначает атом водорода.

В некоторых вариантах R^C обозначает алкил. В некоторых таких вариантах R^C обозначает метил.

B19. Заместитель R^D

R^D выбран из группы, состоящей из атома водорода и алкила. В некоторых таких вариантах R^D выбран из группы, состоящей из атома водорода и метила.

В некоторых вариантах R^D обозначает атом водорода.

В некоторых вариантах R^D обозначает алкил. В некоторых таких вариантах R^D обозначает метил.

B20. Заместитель R^L

R^L выбран из группы, состоящей из атома водорода, C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-алкилокси, C₃-C₈-циклоалкила и атома галогена, где

В некоторых вариантах R^L выбран из группы, состоящей из атома водорода, C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-алкилокси, C₃-C₃-циклоалкила и атома галогена.

В некоторых вариантах R^L выбран из группы, состоящей из атома водорода, C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-алкилокси и атома галогена, где

В некоторых вариантах R^L выбран из группы, состоящей из атома водорода, C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-алкилокси и атома галогена.

В некоторых из приведенных выше вариантов R^L обозначает атом галогена. В некоторых таких вариантах атом галогена представляет собой атом фтора. В других таких вариантах атом галогена представляет собой атом хлора. Еще в других таких вариантах атом галогена представляет собой атом брома. В других таких вариантах атом галогена представляет собой атом йода.

В некоторых из приведенных выше вариантов R^L обозначает атом водорода.

В некоторых из приведенных выше вариантов R^L обозначает С₁-C₆-алкил.

В некоторых из приведенных выше вариантов R^L обозначает С₁-C₆-алкилокси.

B21. Заместитель R^M

R^M выбран из группы, состоящей из атома водорода, C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-алкилокси, C₃-C₈-циклоалкила и атома галогена, где

В некоторых вариантах R^M выбран из группы, состоящей из атома водорода, C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-алкилокси, C₃-C₈-циклоалкила и атома галогена.

В некоторых вариантах R^M выбран из группы, состоящей из атома водорода, C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-алкилокси и атома галогена, где

В некоторых вариантах R^M выбран из группы, состоящей из атома водорода, C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-алкилокси и атома галогена.

В некоторых из приведенных выше вариантов R^M обозначает атом галогена. В некоторых таких вариантах атом галогена представляет собой атом фтора. В других таких вариантах атом галогена представляет собой атом хлора. Еще в других таких вариантах атом галогена представляет собой атом брома. В других таких вариантах атом галогена представляет собой атом йода.

В некоторых из приведенных выше вариантов R^M обозначает атом водорода.

В некоторых из приведенных выше вариантов R^M обозначает С₁-C₆-алкил.

В некоторых из приведенных выше вариантов R^M обозначает С₁-C₆-алкилокси.

B22. Заместитель R⁴

R⁴ выбран из группы, состоящей из C₅-C₆-карбоциклила, 5-6-членного гетероциклила, карбоциклила с 2 конденсированными циклами и гетероциклила с 2 конденсированными циклами, где каждый такой заместитель необязательно является замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R^E, R^F, R^G, R^H, R^I, R^J и R^K, где R^E, R^F, R^G, R^H, R^I, R^J и R^K такие, как описано ниже. В некоторых таких вариантах C₅-C₆-карбоциклил, 5-6-членный гетероциклил, карбоциклил с 2 конденсированными циклами и гетероциклил с 2 конденсированными циклами являются незамещенными. В других таких вариантах C₅-C₆-карбоциклил, 5-6-членный гетероциклил, карбоциклил с 2 конденсированными циклами и гетероциклил с 2 конденсированными циклами являются замещенными заместителем, выбранным из группы, состоящей из R^E, R^F, R^G, R^H, R^I, R^J и R^K. В других таких вариантах C₅-C₆-карбоциклил, 5-6-членный гетероциклил, карбоциклил с 2 конденсированными циклами и гетероциклил с 2 конденсированными циклами являются замещенными заместителем, выбранным из группы, состоящей из R^E, R^F, R^I, R^J и R^K. В других таких вариантах C₅-C₆-карбоциклил, 5-6-членный гетероциклил, карбоциклил с 2 конденсированными циклами и гетероциклил с 2 конденсированными циклами являются замещенными заместителем, выбранным из группы, состоящей из R^E, R^F и R^J. В других таких вариантах C₅-C₆-карбоциклил, 5-6-членный гетероциклил, карбоциклил с 2 конденсированными циклами и гетероциклил с 2 конденсированными циклами являются замещенными заместителем, выбранным из группы, состоящей из R^F и R^J. В других таких вариантах C₅-C₆-карбоциклил, 5-6-членный гетероциклил, карбоциклил с 2 конденсированными циклами и гетероциклил с 2 конденсированными циклами являются замещенными R^J. Еще в других таких вариантах C₅-C₆-карбоциклил, 5-6-членный гетероциклил, карбоциклил с 2 конденсированными циклами и гетероциклил с 2 конденсированными циклами являются замещенными двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R^E, R^F, R^G, R^H, R^I, R^J и R^K. Еще в других таких вариантах C₅-C₆-карбоциклил, 5-6-членный гетероциклил, карбоциклил с 2 конденсированными циклами и гетероциклил с 2 конденсированными циклами являются замещенными двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R^E, R^F, R^I, R^J и R^K. Еще в других таких вариантах C₅-C₆-карбоциклил, 5-6-членный гетероциклил, карбоциклил с 2 конденсированными циклами и гетероциклил с 2 конденсированными циклами являются замещенными двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R^E, R^F и R^J. Еще в других таких вариантах C₅-C₆-карбоциклил, 5-6-членный гетероциклил, карбоциклил с 2 конденсированными циклами и гетероциклил с 2 конденсированными циклами являются замещенными двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R^F и R^J. В других таких вариантах C₅-C₆-карбоциклил, 5-6-членный гетероциклил, карбоциклил с 2 конденсированными циклами и гетероциклил с 2 конденсированными циклами являются замещенными тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R^E, R^F, R^G, R^H, R^I, R^J и R^K. В других таких вариантах C₅-C₆-карбоциклил, 5-6-членный гетероциклил, карбоциклил с 2 конденсированными циклами и гетероциклил с 2 конденсированными циклами являются замещенными тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R^E, R^F, R^I, R^J и R^K. В других таких вариантах C₅-C₆-карбоциклил, 5-6-членный гетероциклил, карбоциклил с 2 конденсированными циклами и гетероциклил с 2 конденсированными циклами являются замещенными тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R^E, R^F и R^J. В других таких вариантах C₅-C₆-карбоциклил, 5-6-членный гетероциклил, карбоциклил с 2 конденсированными циклами и гетероциклил с 2 конденсированными циклами являются замещенными тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R^F и R^J. В других таких вариантах C₅-C₆-карбоциклил, 5-6-членный гетероциклил, карбоциклил с 2 конденсированными циклами и гетероциклил с 2 конденсированными циклами являются замещенными одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R^E, R^F, R^G, R^H, R^I, R^J и R^K. В других таких вариантах C₅-C₆-карбоциклил, 5-6-членный гетероциклил, карбоциклил с 2 конденсированными циклами и гетероциклил с 2 конденсированными циклами являются замещенными одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R^E, R^F, R^I, R^J и R^K. В других таких вариантах C₅-C₆-карбоциклил, 5-6-членный гетероциклил, карбоциклил с 2 конденсированными циклами и гетероциклил с 2 конденсированными циклами являются замещенными одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R^E, R^F и R^J. В других таких вариантах C₅-C₆-карбоциклил, 5-6-членный гетероциклил, карбоциклил с 2 конденсированными циклами и гетероциклил с 2 конденсированными циклами являются замещенными одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R^F и R^J.

В некоторых вариантах R⁴ выбран из группы, состоящей из C₅-C₆-карбоциклила и 5-6-членного гетероциклила, где каждый такой заместитель необязательно является замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R^E, R^F, R^G, R^H, R^I, R^J и R^K. В некоторых таких вариантах C₅-C₆-карбоциклил и 5-6-членный гетероциклил являются незамещенными. В других таких вариантах C₅-C₆-карбоциклил и 5-6-членный гетероциклил являются замещенными заместителем, выбранным из группы, состоящей из R^E, R^F, R^G, R^H, R^I, R^J и R^K. Еще в других таких вариантах C₅-C₆-карбоциклил и 5-6-членный гетероциклил являются замещенными двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R^E, R^F, R^G, R^H, R^I, R^J и R^K. В других таких вариантах C₅-C₆-карбоциклил и 5-6-членный гетероциклил являются замещенными тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R^E, R^F, R^G, R^H, R^I, R^J и R^K. В других таких вариантах C₅-C₆-карбоциклил и 5-6-членный гетероциклил являются замещенными одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R^E, R^F, R^G, R^H, R^I, R^J и R^K.

В некоторых вариантах R⁴ обозначает С₅-C₆-карбоциклил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R^E, R^F, R^G, R^H, R^I, R^J и R^K. В некоторых таких вариантах C₅-C₆-карбоциклил является незамещенным. В других таких вариантах C₅-C₆-карбоциклил является замещенным заместителем, выбранным из группы, состоящей из R^E, R^F, R^G, R^H, R^I, R^J и R^K. Еще в других таких вариантах C₅-C₆-карбоциклил является замещенным двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R^E, R^F, R^G, R^H, R^I, R^J и R^K. В других таких вариантах C₅-C₆-карбоциклил является замещенным тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R^E, R^F, R^G, R^H, R^I, R^J и R^K. В других таких вариантах C₅-C₆-карбоциклил является замещенным одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R^E, R^F, R^G, R^H, R^I, R^J и R^K.

В некоторых вариантах R⁴ представляет собой 5-6-членный гетероциклил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R^E, R^F, R^G, R^H, R^I, R^J и R^K. В некоторых таких вариантах 5-6-членный гетероциклил является незамещенным. В других таких вариантах 5-6-членный гетероциклил является замещенным заместителем, выбранным из группы, состоящей из R^E, R^F, R^G, R^H, R^I, R^J и R^K. Еще в других таких вариантах 5-6-членный гетероциклил является замещенным двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R^E, R^F, R^G, R^H, R^I, R^J и R^K. В других таких вариантах 5-6-членный гетероциклил является замещенным тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R^E, R^F, R^G R^H, R^I, R^J и R^K. В других таких вариантах 5-6-членный гетероциклил является замещенным одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R^E, R^F, R^G, R^H, R^I, R^J и R^K.

В некоторых вариантах R⁴ выбран из группы, состоящей из карбоциклила с 2 конденсированными циклами и гетероциклила с 2 конденсированными циклами, где каждый такой заместитель необязательно является замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R^E, R^F, R^G, R^H, R^I, R^J и R^K. В некоторых таких вариантах карбоциклил с 2 конденсированными циклами и гетероциклил с 2 конденсированными циклами являются незамещенными. В других таких вариантах карбоциклил с 2 конденсированными циклами и гетероциклил с 2 конденсированными циклами являются замещенными заместителем, выбранным из группы, состоящей из R^E, R^F, R^G, R^H, R^I, R^J и R^K. Еще в других таких вариантах карбоциклил с 2 конденсированными циклами и гетероциклил с 2 конденсированными циклами являются замещенными двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R^E, R^F, R^G, R^H, R^I, R^J и R^K. В других таких вариантах карбоциклил с 2 конденсированными циклами и гетероциклил с 2 конденсированными циклами являются замещенными тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R^E, R^F, R^G, R^H, R^I, R^J и R^K. В других таких вариантах карбоциклил с 2 конденсированными циклами и гетероциклил с 2 конденсированными циклами являются замещенными одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R^E, R^F, R^G, R^H, R^I, R^J и R^K.

В некоторых вариантах R⁴ представляет собой карбоциклил с 2 конденсированными циклами, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R^E, R^F R^G, R^H, R^I, R^J и R^K. В некоторых таких вариантах карбоциклил с 2 конденсированными циклами является незамещенным. В других таких вариантах карбоциклил с 2 конденсированными циклами является замещенным заместителем, выбранным из группы, состоящей из R^E, R^F, R^G, R^H, R^I, R^J и R^K. Еще в других таких вариантах карбоциклил с 2 конденсированными циклами является замещенным двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R^E, R^F, R^G, R^H, R^I, R^J и R^K. В других таких вариантах карбоциклил с 2 конденсированными циклами является замещенным тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R^E, R^F, R^G, R^H, R^I, R^J и R^K. В других таких вариантах карбоциклил с 2 конденсированными циклами является замещенным одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R^E, R^F, R^G, R^H, R^I, R^J и R^K.

В некоторых вариантах R⁴ представляет собой гетероциклил с 2 конденсированными циклами, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R^E, R^F, R^G, R^H, R^I, R^J и R^K. В некоторых таких вариантах гетероциклил с 2 конденсированными циклами является незамещенным. В других таких вариантах гетероциклил с 2 конденсированными циклами является замещенным заместителем, выбранным из группы, состоящей из R^E, R^F, R^G, R^H, R^I, R^J и R^K. Еще в других таких вариантах конденсированный гетероциклил с 2 кольцами является замещенным двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R^E, R^F, R^G, R^H, R^I, R^J и R^K. В других таких вариантах гетероциклил с 2 конденсированными циклами является замещенным тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R^E, R^F, R^G, R^H, R^I, R^J и R^K. В других таких вариантах гетероциклил с 2 конденсированными циклами является замещенным одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R^E, R^F, R^G, R^H, R^I, R^J и R^K.

В некоторых из приведенных выше вариантов необязательно замещенный C₅-C₆-карбоциклил выбран из группы, состоящей из циклопентила, циклопентенила, циклопентадиенила, циклогексила, циклогексенила, циклогексадиенила и фенила. В некоторых таких вариантах необязательно замещенный C₅-C₆-карбоциклил представляет собой фенил.

В некоторых из приведенных выше вариантов необязательно замещенный C₅-C₆-карбоциклил представляет собой С₅-карбоциклил. Примеры C₅-карбоциклилов включают циклопентил, циклопентенил и циклопентадиенил.

В других из указанных выше вариантов необязательно замещенный C₅-C₆-карбоциклил представляет собой С₆-карбоциклил. Примеры C₆-карбоциклилов включают циклогексил, циклогексенил, циклогексадиенил и фенил.

В некоторых из приведенных выше вариантов необязательно замещенный 5-6-членный гетероциклил выбран из группы, состоящей из фуранила, дигидрофуранила, тетрагидрофуранила, тиофенила (тиофуранила), дигидротиофенила, тетрагидротиофенила, пирролила, пирролинила, пирролидинила, оксазолила, дигидрооксазолила, изоксазолила, дигидроизоксазолила, оксазолидинила, изоксазолидинила, тиазолила, изотиазолила, тиазолинила, изотиазолинила, тиазолидинила, изотиазолидинила, имидазолиа, имидазолидинила, пиразолила, пиразолинила, пиразолидинила, оксатиолила, оксатиоланила, триазолила, оксадиазолила, фуразанила, тетразолила, оксатриазолила, диоксазолила, оксатиазолила, оксатиазолидинила, дигидрооксадиазолила, диоксазолидинила, пиранила, дигидропиранила, тетрагидропиранила, пиридинила, дигидропиридинила, тетрагидропиридинила, пиперидинила, диазинила, пиразинила, пиридазинила, пиримидинила, дигидропиразинила, тетрагидропиразинила, пиперазинила, триазинила, дигидротриазинила, тетрагидротриазинила, триазинанила, оксазинила, дигидрооксазинила, морфолинила, оксатиазинила, дигидрооксатиазинила, оксатиазинанила, оксадиазинила, дигидрооксадиазинила, оксадиазинанила, тиопиранила, дигидротиопиранила и тетрагидротиопиранила.

В некоторых из приведенных выше вариантов необязательно замещенный 5-6-членный гетероциклил представляет собой 5-членный гетероциклил. Примеры такого 5-членного гетероциклила включают фуранил, дигидрофуранил, тетрагидрофуранил, тиофенил (тиофуранил), дигидротиофенил, тетрагидротиофенил, пирролил, пирролинил, пирролидинил, оксазолил, дигидрооксазолил, изоксазолил, дигидроизоксазолил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолил, изотиазолил, тиазолинил, изотиазолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, имдазолил, имидазолидинил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, оксатиолил, оксатиоланил, триазолил, оксадиазолил, фуразанил, тетразолил, оксатриазолил, диоксазолил, оксатиазолил, оксатиазолидинил, дигидрооксадиазолил и диоксазолидинил.

В других из указанных выше вариантов необязательно замещенный 5-6-членный гетероциклил представляет собой 6-членный гетероциклил. Примеры 6-членных гетероциклилов включают пиранил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, пиридинил, дигидропиридинил, тетрагидропиридинил, пиперидинил, диазинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, дигидропиразинил, тетрагидропиразинил, пиперазинил, триазинил, дигидротриазинил, тетрагидротриазинил, триазинанил, оксазинил, дигидрооксазинил, морфолинил, оксатиазинил, дигидрооксатиазинил, оксатиазинанил, оксадиазинил, дигидрооксадиазинил, оксадиазинанил, тиопиранил, дигидротиопиранил и тетрагидротиопиранил.

В некоторых из приведенных выше вариантов необязательно замещенный карбоциклил с 2 конденсированными циклами выбран из группы, состоящей из нафталинила, дигидронафталинила, тетрагидронафталинила, гексагидронафталинила, октагидронафталинила, декагидронафталинила, инденила, дигидроинденила, гексагидроинденила, октагидроинденила, пенталенила, октагидропенталенила и гексагидропенталенила. В некоторых таких вариантах необязательно замещенный карбоциклил с 2 конденсированными циклами выбран из группы, состоящей из нафталинила и дигидроинденила. В некоторых таких вариантах необязательно замещенный карбоциклил с 2 конденсированными циклами представляет собой нафталинил. В других таких вариантах необязательно замещенный карбоциклил с 2 конденсированными циклами представляет собой дигидроинденил. В других таких вариантах необязательно замещенный карбоциклил с 2 конденсированными циклами представляет собой инденил.

В некоторых из приведенных выше вариантов необязательно замещенный гетероциклил с 2 конденсированными циклами выбран из группы, состоящей из:

X¹, X² и X³ независимо выбраны из группы, состоящей из N и C(H);

X⁴ выбран из группы, состоящей из N(H), O и S;

X⁵, X⁶ и X⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из N и C(H);

X⁸ выбран из группы, состоящей из N(H), O и S;

X⁹ выбран из группы, состоящей из N(H), O и S;

X¹⁰, X¹¹, X¹² и X¹³ независимо выбраны из группы, состоящей из N и C(H);

X¹⁴ выбран из группы, состоящей из N(H), O и S;

X¹⁵, X¹⁶, X¹⁷ и X¹⁸ независимо выбраны из группы, состоящей из N и C(H); один или более из X¹⁹, X²⁰ и X²¹ обозначает N, и остальные обозначают C(H);

один или более из X²², X²³, X²⁴ и X²⁵ обозначает N, и остальные обозначают C(H);

один или более из X²⁶, X²⁷ и X²⁸ обозначает N, и остальные обозначают C(H);

один или более из X²⁹, X³⁰, X³¹ и X³² обозначает N, и остальные обозначают C(H);

один или более из X³³, X³⁴ и X³⁵ обозначает N, и остальные обозначают C(H);

один или более из X³⁶, X³⁷, X³⁸ и X³⁹ обозначает N, и остальные обозначают C(H);

X⁴⁰, X⁴¹ и X⁴² независимо выбраны из группы, состоящей из N и C(H);

один из X⁴³, X⁴⁴ и X⁴⁵ выбран из группы, состоящей из N(H), O и S, и остальные два представляют собой C(H)₂;

один из X⁴⁶ и X⁴⁷ выбран из группы, состоящей из N(H), O и S, и другой обозначает С(H)₂;

X⁴⁸, X⁴⁹, X⁵⁰ и X⁵¹ независимо выбраны из группы, состоящей из N и C(H);

X⁵², X⁵³ и X⁵⁴ независимо выбраны из группы, состоящей из N и C(H);

X⁵⁵ выбран из группы, состоящей из N(H), O и S;

X⁵⁶, X⁵⁷ и X⁵⁸ независимо выбраны из группы, состоящей из N и C(H);

X⁵⁹ выбран из группы, состоящей из N(H), O и S;

X⁶⁰ выбран из группы, состоящей из N(H), O и S;

X⁶¹, X⁶², X⁶³ и X⁶⁴ независимо выбраны из группы, состоящей из N и C(H);

X⁶⁵ выбран из группы, состоящей из N(H), O и S;

X⁶⁶, X⁶⁷, X⁶⁸ и X⁶⁹ независимо выбраны из группы, состоящей из N и C(H);

один или более из X⁷⁰, X⁷¹ и X⁷² обозначает N, и остальные обозначают C(H);

один или более из X⁷³, X⁷⁴, X⁷⁵ и X⁷⁶ обозначает N, и остальные обозначают C(H);

и один из X⁷⁷ и X⁷⁸ обозначает N(H), и другой обозначает С(H)₂;

В некоторых из приведенных выше вариантов X¹, X² и X³ обозначают C(H).

В некоторых из приведенных выше вариантов X⁵, X⁶ и X⁷ обозначают C(H).

В некоторых из приведенных выше вариантов X¹⁰, X¹¹, X¹² и X¹³ обозначают C(H).

В некоторых из приведенных выше вариантов X¹⁵, X¹⁶, X¹⁷ и X¹⁸ обозначают C(H).

В некоторых из приведенных выше вариантов один из X¹⁹, X²⁰ и X²¹ обозначает N.

В некоторых из приведенных выше вариантов один изX²², X²³, X²⁴ и X²⁵ обозначает N.

В некоторых из приведенных выше вариантов один из X²⁶, X²⁷ и X²⁸ обозначает N, и один из X²⁹, X³⁰, X³¹ и X³² обозначает N.

В некоторых из приведенных выше вариантов X⁴⁰, X⁴¹ и X⁴² обозначают C(H).

В некоторых из приведенных выше вариантов X⁴⁸, X⁴⁹, X⁵⁰ и X⁵¹ обозначают C(H).

В некоторых из приведенных выше вариантов X⁵², X⁵³ и X⁵⁴ обозначают C(H).

В некоторых из приведенных выше вариантов X⁵⁶, X⁵⁷ и X⁵⁸ обозначают C(H).

В некоторых из приведенных выше вариантов X⁵⁶, X⁵⁷ и X⁵⁸ обозначают C(H) и X⁵⁹ обозначает S.

В некоторых из приведенных выше вариантов X⁶¹, X⁶², X⁶³ и X⁶⁴ обозначают C(H).

В некоторых из приведенных выше вариантов X⁶⁶, X⁶⁷, X⁶⁸ и X⁶⁹ обозначают C(H).

В некоторых из приведенных выше вариантов, один или более из X⁷⁰, X⁷¹ и X⁷² обозначает N, и остальные обозначают C(H).

В некоторых из приведенных выше вариантов, один или более из X⁷³, X⁷⁴, X⁷⁵ и X⁷⁶ обозначает N, и остальные обозначают C(H).

B23. Заместитель R^E

Каждый R^E независимо выбран из группы, состоящей из атома галогена, нитро, гидрокси, оксо, карбокси, циано, амино, имино, азидо и альдегидо, где аминогруппа необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила и алкинила.

В некотором варианте каждый R^E независимо выбран из группы, состоящей из атома галогена, нитро, гидрокси, оксо, карбокси, амино, имино и альдегидо, где аминогруппа необязательно является замещенной одним или двумя независимо выбранными алкилами.

В некотором варианте каждый R^E независимо выбран из группы, состоящей из атома галогена, нитро, гидрокси, оксо, карбокси, амино, имино, альдегидо и алкиламино.

В некотором варианте каждый R^E независимо выбран из группы, состоящей из хлора, фтора, нитро, гидрокси, оксо, карбокси, амино, имино, альдегидо и алкиламино.

В некотором варианте каждый R^E независимо выбран из группы, состоящей из атома галогена, нитро, гидрокси, оксо, карбокси, циано, амино, имино и азидо. В некоторых таких вариантах каждый R^E обозначает атом галогена. В других таких вариантах каждый R^E обозначает нитро. Еще в других таких вариантах каждый R^E обозначает гидрокси. Еще в других таких вариантах каждый R^E обозначает оксо. Еще в других таких вариантах каждый R^E обозначает карбокси. Еще в других таких вариантах каждый R^E обозначает циано. Еще в других таких вариантах каждый R^E обозначает амино. В других таких вариантах каждый R^E обозначает имино. Еще в других таких вариантах каждый R^E обозначает азидо.

В некоторых вариантах каждый R^E независимо выбран из группы, состоящей из атома галогена, нитро, гидрокси, оксо, карбокси, циано, амино и имино.

B24. Заместитель R^F

Каждый R^F независимо выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила и алкинила, где

аминогруппа алкилсульфониламиногруппы необязательно является замещенной заместителем, выбранным из группы, состоящей из алкила, алкенила и алкинила.

В некотором варианте каждый R^F независимо выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила и алкинила, где

амино, имино, аминосульфонил и аминокарбонил необязательно являются замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкилсульфонила, алкенилсульфонила, алкинилсульфонила и алкилсульфониламино, где

аминогруппа алкилсульфониламино необязательно является замещенной заместителем, выбранным из группы, состоящей из алкила, алкенила и алкинила.

В некоторых из приведенных выше вариантов каждый R^F независимо выбран из группы, состоящей из алкила, алкинила и алкинила, где такие заместители являются незамещенными.

В некоторых вариантах каждый R^F независимо выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила и алкинила, где

каждый такой заместитель необязательно является замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из карбокси, гидрокси, атома галогена, амино, имино, нитро, оксо, аминосульфонила, алкилсульфонила, алкилоксикарбонила, алкилкарбонилокси, алкилокси, карбоциклила, гетероциклила, циано и аминокарбонила, где

амино, имино, аминосульфонил и аминокарбонил необязательно являются замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкилсульфонила и алкилсульфониламино, где

аминогруппа алкилсульфониламино необязательно является замещенной алкилом.

В некоторых вариантах каждый R^F представляет собой независимо выбранный алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из карбокси, гидрокси, атома галогена, амино, имино, нитро, оксо, аминосульфонила, алкилсульфонила, алкилоксикарбонила, алкилкарбонилокси, алкилокси, карбоциклила, гетероциклила, циано и аминокарбонила, где

аминогруппа алкилсульфониламиногруппы необязательно является замещенной алкилом.

В некоторых вариантах каждый R^F представляет собой независимо выбранный алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из карбокси, атома галогена, амино, имино и аминосульфонила, где

амино, имино и аминосульфонил необязательно являются замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкилсульфонила и алкилсульфониламино.

В некоторых вариантах каждый R^F представляет собой независимо выбранный алкил, необязательно замещенный амино, где аминогруппа необязательно является замещенной алкилсульфонилом.

В некоторых вариантах каждый R^F представляет собой независимо выбранный алкил, замещенный амино, где аминогруппа является замещенной алкилсульфонилом. В некоторых таких вариантах каждый R^F обозначает метилсульфониламинометил.

В некоторых вариантах каждый R^F независимо выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила и алкинила, где

каждый такой заместитель необязательно является замещенным одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из карбокси, гидрокси, атома галогена, амино, имино, нитро, азидо, оксо, аминосульфонила, алкилсульфонила, алкилоксикарбонила, алкенилоксикарбонила, алкинилоксикарбонила, алкилкарбонилокси, алкенилкарбонилокси, алкинилкарбонилокси, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, карбоциклила, гетероциклила, циано и аминокарбонила.

В некоторых вариантах каждый R^F представляет собой независимо выбранный алкил, замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из карбокси, гидрокси, атома галогена, амино, имино, нитро, азидо, оксо, аминосульфонила, алкилсульфонила, алкилоксикарбонила, алкенилоксикарбонила, алкинилоксикарбонила, алкилкарбонилокси, алкенилкарбонилокси, алкинилкарбонилокси, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, карбоциклила, гетероциклила, циано и аминокарбонила.

B25. Заместитель R^G

Каждый R^G независимо выбран из группы, состоящей из карбоциклила и гетероциклила, где

В некоторых из приведенных выше вариантов каждый R^G независимо выбран из группы, состоящей из карбоциклила и гетероциклила, где такие заместители являются незамещенными.

В некоторых вариантах каждый R^G независимо выбран из группы, состоящей из карбоциклила и гетероциклила, где

каждый такой заместитель необязательно является замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, карбокси, гидрокси, атома галогена, амино, нитро, оксо, аминосульфонила, алкилоксикарбонила, алкилкарбонилокси, алкилокси, карбоциклила, гетероциклила, циано и аминокарбонила, где

амино, аминосульфонил и аминокарбонил необязательно являются замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила и алкилсульфонила.

В некоторых из приведенных выше вариантов, карбоциклил обозначает С₃-C₆-карбоциклил.

В некоторых из приведенных выше вариантов, гетероциклил представляет собой 5-6-членный гетероциклил.

B26. Заместитель R^H

Каждый R^H независимо выбран из группы, состоящей из алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, алкилсульфонилокси, алкенилсульфонилокси и алкинилсульфонилокси, где

каждый такой заместитель необязательно является замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из карбокси, гидрокси, атома галогена, амино, нитро, азидо, оксо, аминосульфонила, алкилоксикарбонила, алкенилоксикарбонила, алкинилоксикарбонила, алкилкарбонилокси, алкенилкарбонилокси, алкинилкарбонилокси, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, карбоциклила, гетероциклила, циано и аминокарбонила, где

В некоторых из приведенных выше вариантов каждый R^H независимо выбран из группы, состоящей из алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, алкилсульфонилокси, алкенилсульфонилокси и алкинилсульфонилокси, где такие заместители являются незамещенными.

В некоторых вариантах каждый R^H независимо выбран из группы, состоящей из алкилокси и алкилсульфонилокси, где

каждый такой заместитель необязательно является замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из карбокси, гидрокси, атома галогена, амино, нитро, оксо, аминосульфонила, алкилоксикарбонила, алкилкарбонилокси, алкилокси, карбоциклила, гетероциклила, циано и аминокарбонила, где

каждый такой заместитель необязательно является замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из карбокси, гидрокси, атома галогена, амино, нитро, оксо, аминосульфонила, алкилоксикарбонила, алкилкарбонилокси, алкилокси, циано и аминокарбонила, где

каждый такой заместитель необязательно является замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из карбокси, гидрокси, атома галогена, амино, нитро, оксо, аминосульфонила, алкилоксикарбонила, алкилкарбонилокси, алкилокси, циано и аминокарбонила.

В некоторых вариантах каждый R^H представляет собой независимо выбранный алкилокси.

В некоторых вариантах каждый R^H представляет собой независимо выбранный алкилсульфонилокси.

B27. Заместитель R^I

Каждый R^I независимо выбран из группы, состоящей из алкилкарбонила, алкенилкарбонила, алкинилкарбонила, аминокарбонила, алкилоксикарбонила, карбоциклилкарбонила и гетероциклилкарбонила, где

карбоциклил и гетероциклил необязательно являются замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, алкила и оксо.

В некоторых вариантах каждый R^I независимо выбран из группы, состоящей из алкилкарбонила, алкенилкарбонила, алкинилкарбонила, аминокарбонила, алкилоксикарбонила, карбоциклилкарбонила и гетероциклилкарбонила, где такие заместители являются незамещенными.

В некоторых вариантах каждый R^I независимо выбран из группы, состоящей из алкилкарбонила, аминокарбонила, алкилоксикарбонила, карбоциклилкарбонила и гетероциклилкарбонила, где

(a) алкилкарбонил необязательно является замещенным заместителем, выбранным из группы, состоящей из карбокси, гидрокси, атома галогена, амино, нитро, оксо, аминосульфонила, алкилоксикарбонила, алкилкарбонилокси, алкилокси и аминокарбонила, и

(b) аминокарбонил необязательно является замещенным заместителем, выбранным из группы, состоящей из алкила, алкилоксиалкила, алкилсульфонила и алкилсульфониламино.

В некоторых вариантах каждый R^I независимо выбран из группы, состоящей из алкилкарбонила и аминокарбонила, где

аминокарбонил необязательно является замещенным заместителем, выбранным из группы, состоящей из алкила, алкилоксиалкила, алкилсульфонила и алкилсульфониламино.

В некотором варианте каждый R^I независимо выбран из группы, состоящей из алкилкарбонила, алкенилкарбонила, алкинилкарбонила и аминокарбонила, где

(b) аминокарбонил необязательно является замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила и алкилсульфониламино.

В некоторых из приведенных выше вариантов каждый R^I независимо выбран из группы, состоящей из алкилкарбонила, алкенилкарбонила, алкинилкарбонила и аминокарбонила, где такие заместители являются незамещенными.

(a) алкилкарбонил необязательно является замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из карбокси, гидрокси, атома галогена, амино, нитро, азидо, оксо, аминосульфонила, алкилоксикарбонила, алкилкарбонилокси, алкилокси, карбоциклила, гетероциклила, циано и аминокарбонила, и

(b) аминокарбонил необязательно является замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила и алкилсульфониламино.

(a) алкилкарбонил необязательно является замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из карбокси, гидрокси, атома галогена, амино, нитро, оксо, аминосульфонила, алкилоксикарбонила, алкилкарбонилокси, алкилокси, циано и аминокарбонила, и

алкилкарбонил необязательно является замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из карбокси, гидрокси, атома галогена, амино, нитро, азидо, оксо, аминосульфонила, алкилоксикарбонила, алкилкарбонилокси, алкилокси, карбоциклила, гетероциклила, циано и аминокарбонила.

В некоторых вариантах каждый R^I представляет собой независимо выбранный алкилкарбонил.

В некоторых вариантах каждый R¹ представляет собой независимо выбранный аминокарбонил.

B28. Заместитель R^J

Каждый R^J независимо выбран из группы, состоящей из карбоциклилсульфониламино, гетероциклилсульфониламино, алкилкарбониламино, алкенилкарбониламино, алкинилкарбониламино, алкилоксикарбониламино, алкенилоксикарбониламино, алкинилоксикарбониламино, алкилсульфониламино, алкенилсульфониламино, алкинилсульфониламино, аминокарбониламино, алкилоксикарбониламиноимино, алкилсульфониламиноимино, алкенилсульфониламиноимино и алкинилсульфониламиноимино, где

(2) аминогруппа аминокарбонилалкила необязательно является замещенной одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила и алкинила,

аминогруппа необязательно является замещенной одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкилокси, алкенилокси и алкинилокси, где

алкил необязательно является замещенным одной или более гидроксигруппами;

аминогруппа необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила и алкинила.

В некотором варианте каждый R^J независимо выбран из группы, состоящей из карбоциклилсульфониламино, гетероциклилсульфониламино, алкилкарбониламино, алкенилкарбониламино, алкинилкарбониламино, алкилоксикарбониламино, алкенилоксикарбониламино, алкинилоксикарбониламино, алкилсульфониламино, алкенилсульфониламино, алкинилсульфониламино, аминокарбониламино, алкилсульфониламиноимино алкенилсульфониламиноимино и алкинилсульфониламиноимино, где

(2) аминогруппа аминокарбонилалкила необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила и алкинила,

(b) алкильная, алкенильная и алкинильная часть таких заместителей необязательно является замещенной одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из карбокси, атома галогена, оксо, амино, алкилоксикарбонила, алкилкарбонилокси, гидрокси, алкилокси, карбоциклиа, гетероциклила и циано, где

алкил необязательно является замещенным одной или более гидроксигруппами,

(с) карбоциклильные и гетероциклильные части таких заместителей необязательно являются замещенными одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, карбокси, гидрокси, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, атома галогена, нитро, циано, азидо и амино, где

В некоторых из приведенных выше вариантов каждый R^J независимо выбран из группы, состоящей из карбоциклилсульфониламино, гетероциклилсульфониламино, алкилкарбониламино, алкенилкарбониламино, алкинилкарбониламино, алкилоксикарбониламино, алкенилоксикарбониламино, алкинилоксикарбониламино, алкилсульфониламино, алкенилсульфониламино, алкинилсульфониламино, аминокарбониламино, алкилсульфониламиноимино, алкенилсульфониламиноимино и алкинилсульфониламиноимино, где такие заместители являются незамещенными.

В некоторых вариантах каждый R^J независимо выбран из группы, состоящей из карбоциклилсульфониламино, гетероциклилсульфониламино, алкилкарбониламино, алкилоксикарбониламино, алкилсульфониламино, аминокарбониламино и алкилсульфониламиноимино, где

(a) аминогруппа таких заместителей необязательно является замещенной заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из карбоциклилалкила, гетероциклилалкила, алкилкарбонилокси, аминокарбонилалкила, алкила, алкилкарбонила, алкилоксикарбонила, алкилоксиалкилоксикарбонила, алкилкарбонилоксиалкила и алкилсульфонила, где

(1) карбоциклильная часть от карбоциклилалкила и гетероциклильная часть от гетероциклилалкила необязательно являются замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, карбокси, гидрокси, алкилокси, атома галогена, нитро, циано, оксо и амино, и

(b) алкильная часть таких заместителей необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из карбокси, атома галогена, оксо, амино, алкилоксикарбонила, алкилкарбонилокси, гидрокси, алкилокси, карбоциклила, гетероциклила и циано, где

аминогруппа необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила и алкилокси, где

алкил необязательно является замещенным одной или более гидроксигруппами;

(c) карбоциклильные и гетероциклильные части таких заместителей необязательно являются замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, карбокси, гидрокси, алкилокси, атома галогена, нитро, циано и амино, где

аминогруппа необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из алкилов.

В некоторых вариантах каждый R^J независимо выбран из группы, состоящей из карбоциклилсульфониламино, гетероциклилсульфониламино, алкилсульфониламино и алкилсульфониламиноимино, где

(a) аминогруппа таких заместителей необязательно является замещенной заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из карбоциклилалкила, гетероциклилалкила, алкилкарбонилокси, аминокарбонилалкила, алкила, алкилкарбонила, алкилоксикарбонила, алкилоксиалкилоксикарбонила, алкилкарбонилоксиалкила и алкилсульфонила, где

алкил необязательно является замещенным одной или более гидроксигруппами;

аминогруппа таких заместителей необязательно является замещенной заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из карбоциклилалкила, гетероциклилалкила, алкилкарбонилокси, аминокарбонилалкила, алкила, алкилкарбонила, алкилоксикарбонила, алкилоксиалкилоксикарбонила, алкилкарбонилоксиалкила и алкилсульфонила, где

алкильная часть от алкилсульфониламино и алкилсульфониламиноимино необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из карбокси, атома галогена, оксо, амино, алкилоксикарбонила, алкилкарбонилокси, гидрокси, алкилокси, карбоциклила, гетероциклила и циано, где

алкил необязательно является замещенным одной или более гидроксигруппами.

карбоциклильные и гетероциклильные части таких заместителей необязательно являются замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, карбокси, гидрокси, алкилокси, атома галогена, нитро, циано и амино.

В некоторых вариантах каждый R^J независимо выбран из группы, состоящей из карбоциклилсульфониламино и гетероциклилсульфониламино, где

В некоторых вариантах каждый R^J независимо выбран из группы, состоящей из алкилсульфониламино, алкенилсульфониламино, алкинилсульфониламино, и алкилсульфониламиноимино, где

(a) аминогруппа таких заместителей необязательно является замещенной заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из карбоциклилалкила, гетероциклилалкила, алкилкарбонилокси, аминокарбонилалкила, алкила, алкилкарбонила, алкилоксикарбонила, алкилоксиалкилоксикарбонила, алкилкарбонилоксиалкила и алкилсульфонила, где:

(b) алкильная, алкенильная и алкинильная часть таких заместителей необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из карбокси, атома галогена, оксо, амино, алкилоксикарбонила, алкилкарбонилокси, гидрокси, алкилокси, карбоциклила, гетероциклила и циано, где

алкил необязательно является замещенным одной или более гидроксигруппами.

В некоторых вариантах каждый R^J представляет собой независимо выбранный алкилсульфониламино, где

(a) аминогруппа алкилсульфониламино необязательно является замещенной заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из карбоциклилалкила, гетероциклилалкила, алкилкарбонилокси, аминокарбонилалкила, алкила, алкилкарбонила, алкилоксикарбонила, алкилоксиалкилоксикарбонила, алкилкарбонилоксиалкила и алкилсульфонила, где

(b) алкильная часть от алкилсульфониламино необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из карбокси, атома галогена, оксо, амино, алкилоксикарбонила, алкилкарбонилокси, гидрокси, алкилокси, карбоциклила, гетероциклила и циано, где

алкил необязательно является замещенным одной или более гидроксигруппами.

В некоторых вариантах каждый R^J представляет собой независимо выбранный алкилсульфониламино, где

аминогруппа алкилсульфониламино необязательно является замещенной заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из карбоциклилалкила, гетероциклилалкила, алкилкарбонилокси, аминокарбонилалкила, алкила, алкилкарбонила, алкилоксикарбонила, алкилоксиалкилоксикарбонила, алкилкарбонилоксиалкила и алкилсульфонила, где

В некоторых вариантах каждый R^J представляет собой независимо выбранный алкилсульфониламино, где

алкильная часть от алкилсульфониламино необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из карбокси, атома галогена, оксо, амино, алкилоксикарбонил, алкилкарбонилокси, гидрокси, алкилокси, карбоциклила, гетероциклила и циано, где:

алкил необязательно является замещенным одной или более гидроксигруппами.

В некоторых вариантах каждый R^J представляет собой независимо выбранный алкилсульфониламино, где

алкильная часть от алкилсульфониламиногруппы необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из карбокси, атома галогена, оксо, амино, алкилоксикарбонила, алкилкарбонилокси, гидрокси, алкилокси, карбоциклила, гетероциклила и циано.

В некоторых вариантах каждый R^J представляет собой независимо выбранный алкилсульфониламино. В некоторых таких вариантах каждый R^J обозначает метилсульфониламино.

В некоторых вариантах каждый R^J представляет собой независимо выбранный алкилсульфониламиноимино, где

(a) аминогруппа алкилсульфониламиноимино необязательно является замещенной заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из карбоциклилалкила, гетероциклилалкила, алкилкарбонилокси, аминокарбонилалкила, алкила, алкилкарбонила, алкилоксикарбонила, алкилоксиалкилоксикарбонила, алкилкарбонилоксиалкила и алкилсульфонила, где

(b) алкильная часть от алкилсульфониламиноимино необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из карбокси, атома галогена, оксо, амино, алкилоксикарбонила, алкилкарбонилокси, гидрокси, алкилокси, карбоциклила, гетероциклила и циано, где

алкил необязательно является замещенным одной или более гидроксигруппами.

В некоторых вариантах каждый R^J представляет собой независимо выбранный алкилсульфониламиноимино, где

аминогруппа алкилсульфониламиноимино необязательно является замещенной заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из карбоциклилалкила, гетероциклилалкила, алкилкарбонилокси, аминокарбонилалкила, алкила, алкилкарбонила, алкилоксикарбонила, алкилоксиалкилоксикарбонила, алкилкарбонилоксиалкила и алкилсульфонила, где

В некоторых вариантах каждый R^J представляет собой независимо выбранный алкилсульфониламиноимино, где

алкильная часть от алкилсульфониламиноимино необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из карбокси, атома галогена, оксо, амино, алкилоксикарбонила, алкилкарбонилокси, гидрокси, алкилокси, карбоциклила, гетероциклила и циано, где

алкил необязательно является замещенным одной или более гидроксигруппами.

В некоторых вариантах каждый R^J представляет собой независимо выбранный алкилсульфониламиноимино, где

В некоторых вариантах каждый R^J представляет собой независимо выбранный алкилсульфониламиноимино. В некоторых таких вариантах каждый R^J обозначает метилсульфониламиноимино.

В некоторых вариантах каждый R^J независимо выбран из группы, состоящей из алкилкарбониламино и алкилоксикарбониламино, где

алкильная часть таких заместителей необязательно является замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из карбокси, атома галогена, оксо, амино, алкилоксикарбонила, алкилкарбонилокси, гидрокси, алкилокси, карбоциклила, гетероциклила и циано.

B29. Заместитель R^K

Каждый R^K независимо выбран из группы, состоящей из аминосульфонила, алкилсульфонила, алкенилсульфонила и алкинилсульфонила, где

В некоторых из приведенных выше вариантов каждый R^K независимо выбран из группы, состоящей из аминосульфонила, алкилсульфонила, алкенилсульфонила и алкинилсульфонила, где такие заместители являются незамещенными.

В некоторых вариантах каждый R^κ независимо выбран из группы, состоящей из аминосульфонила и алкилсульфонила, где

(a) алкилсульфонил необязательно является замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из карбокси, гидрокси, атома галогена, амино, нитро, оксо, аминосульфонила, алкилоксикарбонила, алкилкарбонилокси, алкилокси, карбоциклила, гетероциклила, циано и аминокарбонила; и

(b) аминосульфонил необязательно является замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными алкилами.

В некоторых вариантах каждый R^K независимо выбран из группы, состоящей из аминосульфонила и алкилсульфонила.

C. Варианты соединений формулы (I)

Различные варианты заместителей R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, L, R^A, R^B, R^C, R^D, R^L, R^M, R^E, R^F, R^G, R^H, R^I, R^J и R^K описаны выше. Эти варианты заместителей можно объединять, получая различные варианты соединений формулы (I). Все варианты соединений формулы (I), полученные объединением обсуждаемых выше вариантов заместителей, входят в область изобретения заявителей, и ниже приведены некоторые иллюстративные варианты соединений формулы (I).

В некоторых вариантах структура соединений формулы (I) соответствует формуле (I-1), где

--*-- выбран из группы, состоящей из простой связи углерод-углерод и двойной связи углерод-углерод;

R⁵ выбран из группы, состоящей из атома водорода и метила;

R⁶ выбран из группы, состоящей из атома водорода, метила и защитной группы для азота;

R⁷ обозначает атом водорода;

R² выбран из группы, состоящей из алкила и гетероциклила, где

(a) алкил необязательно является замещенным одним или более атомами галогена, и

(b) гетероциклил необязательно является замещенным до двух алкильных заместителей;

R³ выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкилокси, амино и атома галогена;

что касается L и R⁴:

L обозначает связь, и R⁴ выбран из группы, состоящей из C₅-C₆-карбоциклила, 5-6-членного гетероциклила, карбоциклила с 2 конденсированными циклами и гетероциклила с 2 конденсированными циклами, где каждый такой заместитель необязательно является замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R^E, R^F, R^G, R^H, R^I, R^J и R^K, или

L обозначает С(R^A)=C(R^B), и R⁴ выбран из группы, состоящей из C₅-C₆-карбоциклила и 5-6-членного гетероциклила, где каждый такой заместитель необязательно является замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R^E, R^F, R^G, R^H, R^I, R^J и R^K; и

R^A и R^B независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода и C₁-C₆-алкила.

В некоторых вариантах структура соединений формулы (I) соответствует формуле (I-1), где

--*-- обозначает двойную связь углерод-углерод,

R⁵ обозначает атом водорода,

R⁶ обозначает атом водорода,

R⁷ обозначает атом водорода,

R² обозначает алкил,

R³обозначает алкилокси,

L обозначает связь,

R⁴ обозначает гетероциклил с 2 конденсированными циклами, необязательно замещенный R^F, и

R^F обозначает алкил, замещенный амино, где аминогруппа является замещенной алкилсульфонилом.

D. Изомеры

Это изобретение также отчасти касается всех изомеров соединений формулы (I) (и их солей) (т.е. структурных изомеров и стереоизомеров). Структурные изомеры включают изомеры цепи и позиционные. Стереоизомеры включают E/Z изомеры (т.е. изомеры в отношении одной или более двойных связей), энантиомеры (т.е. стереоизомеры, которые имеют противоположные конфигурации по всем стереогенным центрам) и диастереоизомеры (т.е. стереоизомеры, которые имеют одинаковые конфигурации по одному или нескольким стереогенным центрам, но различные по другим стереогенным центрам).

E. Соли

Это изобретение также отчасти касается всех солей соединений формулы (I). Соль соединения может быть предпочтительна, благодаря одному или нескольким свойствам соли, таким как, например, повышенная фармацевтическая стабильность при различных температурах и влажностях, или желательная растворимость в воде или других растворителях. Если соль предназначена для введения пациенту (в отличие, например, от применения в среде in vitro), то соль предпочтительно является фармацевтически приемлемой и/или физиологически совместимой. Термин "фармацевтически приемлемая" используют в данной патентной заявке как прилагательное для указания, что модифицированное существительное подходит для применения в качестве фармацевтического продукта или как часть фармацевтического продукта. Фармацевтически приемлемые соли включают соли, обычно используемые для образования солей щелочных металлов и для образования аддитивных солей свободных кислот и свободных оснований. Вообще, эти соли обычно можно получить обычными способами посредством взаимодействия, например, подходящей кислоты или основания с соединением по изобретению.

Фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот соединений формулы (I) можно получить из неорганической или органической кислоты. Примеры часто подходящих неорганических кислот включают соляную, бромистоводородную, йодистоводородную, азотную, угольную, серную и фосфорную кислоты. Подходящие органические кислоты обычно включают, например, классы алифатических, циклоалифатических, ароматических, аралифатических, гетероциклических, карбоновых и сульфоновых органических кислот. Конкретные примеры часто подходящих солей органических кислот включают ацетат, трифторацетат, формиат, пропионат, сукцинат, гликолат, глюконат, диглюконат, лактат, малат, соль винной кислоты, цитрат, аскорбат, глюкуронат, малеат, фумарат, пируват, аспартат, глуютамат, бензоат, соль антраниловой кислоты, мезилат, стеарат, салицилат, пара-гидроксибензоат, фенилацетат, манделат, эмбонат (памоат), этансульфонат, бензолсульфонат пантотенат, 2-гидроксиэтансульфонат, сульфанилат, циклогексиламиносульфонат, соль альгеновой кислоты, соль бета-гидроксимасляной кислоты, галактарат, галактуронат, адипат, альгинат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, додецилсульфат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гептаноат, гексаноат, никотинат, оксалат, пальмоат, пектинат, 2-нафталинсульфонат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат.

Фармацевтически приемлемые аддитивные соли оснований и соединений формулы (I) включают, например, соли металлов и органические соли. Предпочтительные соли металлов включают соли щелочных металлов (группы Ia), соли щелочноземельных металлов (группы IIa) и другие физиологически приемлемые соли металлов. Такие соли можно получить из алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка. Предпочтительные органические соли можно получить из аминов, таких как трометамин, диэтиламин, N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин (N-метилглюкамин) и прокаин. Группы, содержащие основный азот, можно кватернизовать при помощи таких агентов как галогениды низших алкилов (C₁-C₆) (например, метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, бромиды и йодиды), диалкилсульфаты (например, диметил, диэтил, дибутил и диамил сульфаты), галогениды с длинной цепью (например, децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и йодиды), арилалкилгалогениды (например, бензил- и фенэтилбромиды) и другие.

F. Чистота

Соединения формулы (I) (и их соли) при любой степени чистоты (в том числе чистые и по существу чистые) входят в область изобретения заявителей. Термин "по существу чистые" в отношении соединения/соли/изомера означает, что препарат/композиция, содержащая соединение/соль/изомер, содержит примерно более 85% масс. соединения/соли/изомера, предпочтительно примерно более 90% масс. соединения/соли/изомера, предпочтительно примерно более 95% масс. соединения/соли/изомера, предпочтительно примерно более 97% масс. соединения/соли/изомера и предпочтительно примерно более 99% масс. соединения/соли/изомера.

G. Композиции

Это изобретение также отчасти касается композиций, содержащих одно или более соединений и/или солей по изобретению (в том числе кристаллических соединений и солей, обсуждаемых выше в разделе G). В некоторых вариантах композиции содержат одну или более фазовочистых кристаллических форм (соединения/соли/сольваты/гидраты), обсуждаемых выше в разделе G. Композиции могут представлять собой фармацевтические композиции.

В некоторых вариантах композиции дополнительно содержат один или более дополнительных терапевтических агентов. Такие терапевтические агенты могут, но не должны, быть дополнительными ингибиторами HCV.

Предпочтительная композиция зависит от способа введения и обычно содержит один или более обычных фармацевтически приемлемых носителей, адъювантов и/или наполнителей (обозначенных вместе как «наполнители»). Приготовление лекарственных препаратов в целом обсуждается, например, в работах Hoover, J., Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., 1975) и Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Lippincott Williams & Wilkins, 2005).

Твердые дозированные формы для перорального введения включают, например, капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых дозированных формах соединения или соли обычно объединены при помощи одного или более наполнителей. Для перорального введения соединения или соли можно смешивать, например, с лактозой, сахарозой, порошкообразным крахмалом, сложными эфирами целлюлозы и алканоевых кислот, алкиловыми сложными эфирами целлюлозы, тальком, стеариновой кислотой, стеаратом магния, оксидом магния, натриевыми и кальциевыми солями фосфорной и серной кислот, желатином, аравийской камедью, альгинатом натрия, поливинилпирролидоном и/или поливиниловым спиртом, и затем таблетировать или заключать в капсулы для удобного приема. Такие капсулы или таблетки могут включать препараты с регулируемым высвобождением, которые можно получить, например, в виде дисперсии соединения или соли в гидроксипропилметилцеллюлозе. В случае капсул, таблеток и пилюль дозированные формы также могут содержать буферные агенты, такие как цитрат натрия или карбонат или бикарбонат магния или кальция. Кроме того, можно получить таблетки и пилюли с энтеросолюбильными покрытиями.

Жидкие дозированные формы для перорального введения включают, например, фармацевтически приемлемые эмульсии (в том числе эмульсии «масло-в-воде» и «вода-в-масле»), растворы (в том числе водные и неводные растворы), суспензии (в том числе водные и неводные суспензии), сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители, обычно используемые в данной области (например, воду). Такие композиции также могут содержать, например, смачивающие, эмульгирующие, суспендирующие, вкусовые (например, подслащивающие) и/или ароматизирующие агенты.

Парентеральное введение включает подкожные инъекции, внутривенные инъекции, внутримышечные инъекции, внутригрудинные инъекции и вливания. Препараты, вводимые посредством инъекции (например, стерильные водные или масляные суспензии для инъекций) можно приготовить согласно известным методикам, используя подходящие диспергирующие, смачивающие агенты и/или суспендирующие агенты. Приемлемые наполнители и растворители включают, например, воду, 1,3-бутандиол, раствор Рингера, изотонический раствор хлорида натрия, мягкие нелетучие масла (например, синтетические моно- или диглицериды), жирные кислоты (например, олеиновую кислоту), диметилацетамид, поверхностно-активные вещества (например, ионные и неионные детергенты) и/или полиэтиленгликоли.

Препараты для парентерального введения можно приготовить, например, из стерильных порошков или гранул, имеющих один или более из наполнителей, упоминаемых для применения в препаратах для перорального введения. Соединение или соль по изобретению можно растворить в воде, полиэтиленгликоле, пропиленгликоле, этаноле, кукурузном масле, хлопковом масле, арахисовом масле, кунжутном масле, бензиловом спирте, натрийхлоридном буфере и/или различных буферах. Если необходимо, можно отрегулировать pH при помощи подходящей кислоты, основания или буфера.

Суппозитории для ректального введения можно получить, например, смешивая соединение или соль по изобретению с подходящим нераздражающим наполнителем, который является твердым при обычных температурах, но жидким при ректальной температуре и, следовательно, будет плавиться в прямой кишке, высвобождая лекарственное средство. Подходящие наполнители включают, например, масло какао, синтетические моно-, ди- и триглицериды, жирные кислоты и/или полиэтиленгликоли.

Локальное введение включает трансдермальное введение, например, применение трансдермальных пластырей или ионтофорезных устройств.

Можно также применять другие наполнители и способы введения, известные в фармацевтической области.

Предпочтительная общая дневная доза соединения или соли (вводимая за один раз или поделенная на дозы) обычно составляет от примерно 0,001 до примерно 100 мг/кг, более предпочтительно от примерно 0,001 до примерно 30 мг/кг и еще более предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 10 мг/кг (т.е. мг соединения или соли на кг массы тела). Стандартные дозы композиций могут содержать такие количества или их доли, которые составляют дневную дозу. Во многих случаях введение соединения или соли повторяют много раз. Для повышения общей дневной дозы, если требуется, обычно можно вводить дозу многократно за день.

Факторы, влияющие на выбор предпочтительной схемы дозирования, включают тип, возраст, массу, пол, питание и состояние пациента; тяжесть патологического состояния; способ введения; фармакологические соображения, такие как активность, эффективность, фармакокинетика и токсикологические профили конкретного применяемого соединения или соли; используется ли система доставки лекарственного средства; и вводят ли соединение или соль как часть лекарственной комбинации. Таким образом, фактически применяемая схема дозирования может широко варьироваться и, следовательно, может быть выведена из предпочтительной схемы дозирования, изложенной выше.

H. Наборы

Это изобретение также отчасти касается набора, содержащего одно или более соединений и/или солей по изобретению. Набор может необязательно содержать один или более дополнительных терапевтических агентов и/или инструкции, например, для применения набора.

I. Способы применения

Это изобретение также отчасти касается способа ингибирования репликации РНК вируса. Способ включает воздействие на вирус одним или большим количеством соединений и/или солей по этому изобретению. В некоторых вариантах репликацию РНК вируса ингибируют in vitro. В других вариантах репликацию РНК вируса ингибируют in vivo. В некоторых вариантах РНК вирус, репликацию которого ингибируют, представляет собой однонитевой положительно-смысловой РНК вирус. В некоторых таких вариантах РНК вирус, репликацию которого ингибируют, представляет собой вирус из семейства Flaviviridae. В некоторых таких вариантах РНК вирус, репликацию которого ингибируют, представляет собой HCV.

Это изобретение также отчасти касается способа ингибирования РНК-полимеразы HCV. Способ включает воздействие на полимеразу одним или большим количеством соединений и/или солей по этому изобретению. В некоторых вариантах активность РНК-полимеразы HCV ингибируют in vitro. В других вариантах активность РНК-полимеразы HCV ингибируют in vivo.

Термин "ингибирование" обозначает понижение уровня репликации РНК вируса/активности полимеразы HCV in vitro или invivo. Например, если соединение/соль по изобретению снижает уровень репликации РНК вируса по меньшей мере примерно на 10% по сравнению с уровнем репликации РНК вируса до воздействия на вирус соединением/солью, то соединение/соль ингибирует репликацию РНК вируса. В некоторых вариантах соединение/соль может ингибировать репликацию РНК вируса по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 50%, по меньшей мере примерно на 60%, по меньшей мере примерно на 70%, по меньшей мере примерно на 80%, по меньшей мере примерно на 90%, или по меньшей мере примерно на 95%.

Это изобретение также отчасти касается способа лечения заболевания, которое можно лечить ингибированием РНК-полимеразы HCV. Таким образом, это изобретение также отчасти касается способа лечения гепатита C у животных, нуждающихся в таком лечении. Эти способы включают введение животному одного или более соединений и/или солей по изобретению и, необязательно, одного или более дополнительных терапевтических агентов. В некоторых вариантах животному вводят терапевтически эффективное количество соединения(ий) и/или соли(ей). Термин "лечение" обозначает облегчение, подавление, ликвидацию, предотвращение, снижение риска и/или задержку начала заболевания, подвергаемого лечению. Заявители конкретно имеют в виду, что термин "лечение" охватывает введение соединений и/или солей по изобретению HCV-отрицательному пациенту, который является кандидатом на трансплантацию органов. Способы лечения особенно подходят для применения людьми, но могут использоваться и для других животных, в частности млекопитающих. "Терапевтически эффективным количеством" или "эффективным количеством" является количество, которое достигает цели лечения определенного состояния.

В некоторых вариантах способы включают комбинационную терапию, где соединение(я) и/или соль(и) по изобретению вводят вместе со вторым (или даже третьим, четвертым и др.)) соединением, таким как, например, другой терапевтический агент, применяемый для лечения гепатита C (например, интерферон, или комбинация интерферон/рибавирин, или ингибитор HCV, такой как, например, ингибитор полимеразы HCV или ингибитор протеазы HCV). Соединение(я) и/или соль(и) по этому изобретению можно также вводить совместно с терапевтическими агентами, отличными от терапевтических агентов, применяемых для лечения гепатита C (например, анти-ВИЧ агентов). В этих вариантах совместного введения соединение(я) и/или соль(и) по изобретению и второй (и др.) терапевтический агент(ы) можно вводить по существу одновременно (например, с интервалом примерно 5 мин), последовательно или применяя оба способа. Предполагается, что такие комбинационные способы лечения могут включать многократное введение одного терапевтического агента между введениями другого. Временной период между введениями каждого агента может составлять от нескольких секунд (или менее) до нескольких часов или дней и зависит, например, от свойств каждой композиции и активного ингредиента (например, эффективности, растворимости, биодоступности, периода полураспада и кинетического профиля), а также состояния пациента. Соединение(я) и/или соль(и) по этому изобретению и второй (и другие) терапевтический агент также можно вводить в виде единого препарата.

Это изобретение также отчасти касается применения одного или более соединений и/или солей по изобретению и необязательно одного или более дополнительных терапевтических агентов с целью получения лекарственного средства. В некоторых вариантах лекарственное средство предназначено для совместного введения с одним или более дополнительных терапевтических агентов.

В некоторых вариантах лекарственное средство предназначено для ингибирования репликации РНК вируса.

В некоторых вариантах лекарственное средство предназначено для лечения гепатита C.

Это изобретение также отчасти касается одного или более соединений и/или солей по изобретению и необязательно одного или более дополнительных терапевтических агентов для применения в качестве лекарственного средства. В некоторых вариантах лекарственное средство предназначено для ингибирования репликации РНК вируса. В других вариантах лекарственное средство предназначено для лечения гепатита C.

J. Способы получения

Дополнительная информация о получении соединений формул (I) и (II) (и их солей) дана в общем обсуждении и/или приведенных ниже конкретных примерах синтеза. Далее в обсуждении R¹, R², R³, R⁴, R⁵, L, R^A, R^B, R^C, R^D, R⁶, R^E, R^F, R^G, R^H, R^I, R^J, R^K, X¹ и X² имеют значения, обсуждаемые выше, пока не указано иное.

Схема 1

Как описано на схеме 1, соединения формулы (1-4), для которых R² и R³ описаны в разделе «Краткое содержание изобретения» и L-R⁴ обозначает арил, гетероарил, стириларил или стирилгетероарил, можно получить из соединений формулы (1-1). Таким образом, можно провести взаимодействие соединений формулы (1-1) с бороновой кислотой формулы (1-2) в условиях реакции Сузуки, получая соединения формулы (1-3). Соединения формулы (1-3) можно преобразовать в соединения формулы (1-4), проводя вторую реакцию Сузуки по введению L-R⁴ с последующим кислотным гидролизом и получая урацильный фрагмент. Соединения формулы (1-4) являются типичными примерами соединений формулы (I).

Схема 2

Как описано на схеме 2, соединения формулы (2-2), для которых R² и R³ описаны в разделе «Краткое содержание изобретения» и L-R⁴ обозначает арил, гетероарил, стириларил или стирилгетероарил, и R¹⁰⁰ и R¹⁰¹ необязательно представляют собой алкильные группы, можно получить из соединений формулы (1-3). Соединения формулы (1-3) можно гидролизовать в кислотных условиях, выявляя урациловый цикл. Азоты урацила можно необязательно алкилировать на этой стадии, получая соединения формулы (2-1). Соединения формулы (2-1) можно трансформировать в соединения формулы (2-2), применяя реакцию Сузуки по введению L-R⁴. Соединения формулы (2-2) являются типичными примерами соединений формулы (I).

Схема 3

Как описано на схеме 3, соединения формулы (3-3), (3-6) и (3-9), для которых R² и R³ описаны в разделе «Краткое содержание изобретения» и L-R⁴ обозначает арил, гетероарил, стириларил или стирилгетероарил, можно получить из соединений формулы (1-1). Можно провести взаимодействие по реакции Сузуки соединений формулы (1-1) с соединениями формул (3-1), (3-4) и (3-7), получая соединения формул (3-2), (3-5) и (3-8), соответственно. Можно провести взаимодействие соединений формул (3-2) и (3-5) с R⁴L-B(OH)₂ в условиях реакции Сузуки с последующим гидролизом и получением соединений формул (3-3) и (3-6), соответственно. Соединения формулы (3-8) можно преобразовать в соединения формулы (3-9), где вводят группу L-R⁴ в условиях реакции Сузуки. Соединения формул (3-3), (3-6) и (3-9) являются типичными примерами соединений формулы (I).

Схема 4

Как описано на схеме 4, соединения формул (4-3) и (4-5), для которых R² и R³ такие, как описано в разделе «Краткое содержание изобретения», и L-R⁴ обозначает арил, гетероарил, стириларил или стирилгетероарил, можно получить из соединений формулы (4-1). Можно провести взаимодействие соединения формулы (4-1) с ClCH₂NCO и затем обработку основанием, получая соединения формулы (4-2). Реакция Сузуки по введению L-R⁴ дает соединения формулы (4-3). Можно также провести взаимодействие соединений формулы (4-1) с EtOC(O)CH₂NCO, получая соединения формулы (4-4). В условиях реакции Сузуки по введению L-R⁴ также происходит циклизация, давая соединения формулы (4-5). Соединения формул (4-3) и (4-5) являются типичными примерами соединений формулы (I).

Схема 5

Как описано на схеме 5, соединения формулы (5-2) и (5-4), для которых R² и R⁵ описаны в разделе «Краткое содержание изобретения» и L-R⁴ обозначает арил, гетероарил, стириларил или стирилгетероарил, можно получить из соединений формулы (4-1). Можно провести взаимодействие соединений формулы (4-1) с Cl(CH₂)₂OC(O)Cl и затем обработку основанием, получая оксазолидоны формулы (5-1). Введение L-R⁴ в условиях реакции Сузуки дает соединения формулы (5-2). Аналогичное преобразование происходит, если соединения формулы (4-1) обрабатывают ClCH₂(CH₂)_PNCO и затем основанием, получая соединения формулы (5-3). Реакция Сузуки завершает последовательность, доводя ее до соединений формулы (5-4).

На схеме 5 описано также получение соединений формулы (5-7), для которых R², R³ описаны в разделе «Краткое содержание изобретения» и L-R⁴ обозначает арил, гетероарил, стириларил или стирилгетероарил из соединений формулы (5-5). Можно провести взаимодействие соединений формулы (5-5) с Cl(CH₂)₃SO₂Cl и затем с основанием, получая соединения формулы (5-6). L-R⁴ вводят, как описано для соединений формул (5-2) и (5-4), получая соединения формулы (5-7).

Соединения формул (5-2), (5-4) и (5-7) являются типичными примерами соединений формулы (I).

Схема 6

Как описано на схеме 6, соединения формулы (6-2) и (6-4), для которых n, m, R², R³, R¹⁵ и R^l6описаны в разделе «Краткое содержание изобретения» и L-R⁴ обозначает арил, гетероарил, стириларил или стирилгетероарил, можно получить из соединений формулы (4-1). Можно провести взаимодействие соединений (4-1) с карбоновыми кислотами R¹⁵(CH₂)_nCO₂H в условиях реакции по образованию амидной связи, получая соединения формулы (6-1). Условия реакции Сузуки доставляют L-R⁴, обеспечивая соединения формулы (6-2).

Можно провести взаимодействие соединений (4-1) с изоцианатами формулы R¹⁶(CH₂)_mNCO, получая соединения формулы (6-3). Соединения также преобразуют в условиях реакции Сузуки в соединения формулы (6-4).

Соединения формул (6-2) и (6-4) являются типичными примерами соединений формулы (I)

Схема 7

Как описано на схеме 7, соединения формулы (1-4), для которых R² и R³ описаны в разделе «Краткое содержание изобретения» и L-R⁴ обозначает арил, гетероарил, стириларил или стирилгетероарил, можно получить из соединений формулы (7-1). Соответственно, можно провести селективное взаимодействие соединений формулы (7-1) с бороновой кислотой формулы (1-2) в условиях реакции Сузуки, получая соединения формулы (7-2). Соединения формулы (7-2) можно преобразовать в соединения формулы (1-4), проводя вторую реакцию Сузуки по введению L-R⁴ с последующим кислотным гидролизом, получая урацильный фрагмент. Соединения формулы (1-4) являются типичными примерами соединений формулы (I).

Схема 8

Как описано на схеме 8, соединения формулы (8-2) и (8-3), для которых R² и R³ описаны в разделе «Краткое содержание изобретения» и L-R⁴ обозначает арил, гетероарил, стириларил или стирилгетероарил, можно получить из соединений формулы (7-1). Таким образом, можно провести селективное взаимодействие соединений формулы (7-1) по реакции, опосредованной медью, с гетероциклическими соединениями, такими как (но не ограничиваясь этим) 2-пирролидон или пиридин-2-ол, обеспечивая соединения формул (8-1) и (8-3), соответственно. Далее соединения формул (8-1) и (8-3) можно обработать R⁴L-B(OH)₂ в условиях реакции Сузуки, получая соединения формул (8-2) и (8-4), соответственно. Соединения формул (8-2) и (8-4) являются типичными примерами соединений формулы (I).

Схема 9

Как показано на схеме 9, соединения формулы (9-4), для которых R² и R³ описаны в разделе «Краткое содержание изобретения» и L-R⁴ обозначает арил, гетероарил, стириларил или стирилгетероарил, можно получить из соединений формулы (7-1). Можно провести взаимодействие соединений формулы (7-1) в условиях реакции Сузуки с соединениями формулы (9-1), получая соединения формулы (9-2). Окисление соединений формулы (9-2) с получением соединений формулы (9-3) можно осуществить при помощи такого реагента, как перманганат калия. Далее соединения формул (9-3) можно обработать R⁴L-B(OH)₂ в условиях реакции Сузуки, получая соединения формул (9-4). Соединения формул (9-4) являются типичными примерами соединений формулы (I).

Схема 10

Как показано на схеме 10, соединения формулы (1-4), для которых R² обозначает арил или гетероарил, R³ описан в разделе «Краткое содержание изобретения» и L-R⁴ обозначает арил, гетероарил, стириларил или стирилгетероарил, можно получить из соединений формулы (10-1). Можно провести взаимодействие соединений формулы (10-1) посредством двух последовательных реакций Сузуки с получением соединений формулы (10-2). Нитрогруппу соединений формулы (10-2) можно затем восстановить до соответствующего анилина посредством восстановления железом. Затем можно обработать анилин трет-бутилнитритом для преобразования анилина в соответствующую соль диазония, которая в присутствии ионов йода превращается в соответствующий арилйодид. Реакция Сузуки с соединениями формулы (1-2) с последующей обработкой кислотой дает соединения формулы (1-4). Соединения формулы (1-4) являются типичными примерами соединений формулы (I).

Схема 11

Как показано на схеме 11, соединения формулы (1-4), для которых R² обозначает арил или гетероарил, R³ описан в разделе «Краткое содержание изобретения» и L-R⁴ обозначает арил, гетероарил, стириларил или стирилгетероарил, можно получить из соединений формулы (10-1), применяя альтернативную последовательность. Нитрогруппу в соединениях формулы (10-1) можно преобразовать в соответствующий пирролинилдиазен по двухстадийной методике. Начальное восстановление нитрогруппы до анилина можно выполнить с использованием железа, и дальнейшая обработка нитритом натрия и пирролидином в кислотных условиях дает пирролинилдиазен. Условия реакции Сузуки дают группу L-R⁴. Дальнейшая обработка йодом обеспечивает арилйодиды формулы (11-1). Реакция Сузуки между соединениями формул (11-1) и (1-2) дает соединения формулы (11-2). Посредством другой реакции Сузуки устанавливают R² и после преобразования под действием кислоты до урацила получают соединения формулы (1-4). Соединения формулы (1-4) являются типичными примерами соединений формулы (I).

Схема 12

Как показано на схеме 12, соединения формулы (1-4), для которых R² обозначает арил или гетероарил, R³ описан в разделе «Краткое содержание изобретения» и L-R⁴ обозначает арил, гетероарил, стириларил или стирилгетероарил, можно получить из соединений формулы (10-1). Химическая последовательность по существу является такой же, как последовательность, описанная на схеме 11, за исключением обратного порядка введения групп R² и L-R⁴, и полезна, если желательно вводить группу L-R⁴ позже в синтетической последовательности. Эта последовательность дает соединения формулы (1-4), которые являются типичными примерами соединений формулы (I).

ПРИМЕРЫ

Следующие примеры являются только иллюстративными и никоим образом не ограничивают это раскрытие.

Пример 1

Получение N-(6-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)-4-метоксифенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Часть A. Получение 1-бром-3-трет-бутил-5-йод-2-метоксибензола

Раствор 2-бром-6-трет-бутил-4-йодфенола (5,0 г, 14,08 ммоль) в ацетоне (50 мл) обрабатывают карбонатом калия (2,92 г, 21,13 ммоль) и диметилсульфатом (1,95 г, 15,49 ммоль) при кипячении с обратным холодильником в течение 16 час, охлаждают и концентрируют. Остаток растворяют в этилацетате, промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают на картридже Isco с 40 г диоксида кремния, элюируя 2% этилацетатом в гексане и получая указанное в заголовке соединение.

Часть B. Получение N-(6-(3-бром-5-трет-бутил-4-метоксифенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

В 20-мл пробирке для микроволновой печи смешивают продукт из части A (185 мг, 0,5 ммоль), N-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)нафталин-2-ил)метансульфонамид (182 мг, 0,525 ммоль), 1,3,5,7-тетраметил-6-фенил-2,4,8-триокса-6-фосфаадамантан (4,38 мг, 0,015 ммоль), фосфат калия (223 мг, 1,050 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (4,58 мг, 5,00 мкмоль) в тетрагидрофуране (6,0 мл) и воде (2,0 мл). Пробирку закупоривают и смесь барботируют азотом в течение 5 мин и затем перемешивают в течение 4 час. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и 1M HCl. Органический слой промывают насыщенным NaHCO₃, насыщенным раствором соли, сушат (Na₂SO₄) и фильтруют. Фильтрат обрабатывают 3-меркаптопропил-функционализированным силикагелем (№ по каталогу Aldrich 538086), фильтруют через диатомовую землю и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают на картридже Isco с 12 г диоксида кремния, элюируя смесью 4:1 гексан/этилацетат и получая указанное в заголовке соединение.

Часть C. Получение N-(6-(3-трет-бутил-5-(2,4-ди-трет-бутоксипиримидин-5-ил)-4-метоксифенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

В 5-мл пробирку для микроволновой печи добавляют продукт из части B (0,053 г, 0,115 ммоль), продукт из примера 28, часть B (0,031 г, 0,115 ммоль), фосфат калия (0,049 г, 0,229 ммоль) и 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен-дихлорид палладия (3,74 мг, 5,73 мкмоль) в смеси растворителей тетрагидрофурана (3,0 мл) и воды (1,0 мл). Пробирку закупоривают и смесь барботируют азотом в течение 5 мин и затем перемешивают при 50°C в течение 16 час. Реакционную смесь охлаждают, распределяют между этилацетатом и 1М HCl. Органический слой промывают насыщенным NaHCO₃, насыщенным раствором соли, сушат (Na₂SO₄) и фильтруют. Фильтрат обрабатывают 3-меркаптопропил-функционализированным силикагелем, фильтруют через диатомовую землю и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают на картридже Isco с 12 г диоксида кремния, элюируя 30% этилацетатом в гексане и получая указанное в заголовке соединение.

Часть D. Получение N-(6-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)-4-метоксифенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Продукт из части C (38 мг, 0,063 ммоль) обрабатывают смесью метанола, концентрированной HCl и воды (2,0 мл, 1,0 мл, 1,0 мл), получая бесцветный раствор с последующим быстрым образованием белого твердого вещества. Смесь перемешивают в течение 1 час и твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и диэтиловым эфиром и сушат до постоянной массы, получая указанное в заголовке соединение.¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,44 (c, 9H), 3,07 (c, 3H), 3,55 (c, 3H), 7,40 (дд, J=8,82, 2,21 Гц, 1H), 7,47-7,53 (м, 2H), 7,59 (д, J=2,21 Гц, 1H), 7,69 (д, J=1,84 Гц, 1H), 7,78 (дд, J=8,64, 1,65 Гц, 1H), 7,91 (д, J=8,82 Гц, 1H), 7,98 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,10 (c, 1H), 9,99 (c, 1H), 11,09 (дд, J=5,88, 1,84 Гц, 1H), 11,31 (д, J=1,84 Гц, 1H).

Пример 2

Получение N-((6-(3-трет-бутил-5-(2,4-ди-трет-бутоксипиримидин-5-ил)-2-метоксифенил)бензо[b]тиофен-3-ил)метил)-N-(2,4-диметоксибензил)метансульфонамида

Часть A. Получение 5-(3-бром-5-трет-бутил-4-метоксифенил)-2,4-ди-трет-бутоксипиримидина

В 25-мл круглодонную колбу добавляют продукт из примера 1, часть A (36 мг, 1,0 ммоль), продукт из примера 28, часть B (295 мг, 1,1 ммоль), фосфат калия (446 мг, 2,1 ммоль), 1,3,5,7-тетраметил-6-фенил-2,4,8-триокса-6-фосфаадамантан (8,77 мг, 0,030 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (9,16 мг, 100 мкмоль) в тетрагидрофуране (6,0 мл) и воде (2,0 мл). Смесь барботируют азотом в течение 5 мин и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 час. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и 0,1M HCl. Органический слой промывают насыщенным NaHCO₃, насыщенным раствором соли, сушат (Na₂SO₄), фильтруют и фильтрат обрабатывают 3-меркаптопропил-функционализированным силикагелем, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексан (от 0% до 5%) и получая указанное в заголовке соединение.

Часть B. Получение N-((6-(3-трет-бутил-5-(2,4-ди-трет-бутоксипиримидин-5-ил)-2-метоксифенил)бензо[b]тиофен-3-ил)метил)-N-(2,4-диметоксибензил)метансульфонамида

Проводят взаимодействие продукта из части A (46,5 мг, 0,10 ммоль) и N-(2,4-диметоксибензил)-N-((6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[b]тиофен-3-ил)метил)метансульфонамида (51,7 мг, 0,100 ммоль) аналогично взаимодействию примера 1, часть C, при 50°C в течение 2 час, получая сырой продукт, который очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексан (от 10% до 25%) и получая указанное в заголовке соединение.

Часть C. Получение N-((6-(3-трет-бутил-5-(2,4-ди-трет-бутоксипиримидин-5-ил)-2-метоксифенил)бензо[b]тиофен-3-ил)метил)-N-(2,4-диметоксибензил)метансульфонамида

В круглодонную колбу на 25 мл добавляют продукт из части B (58 мг, 0,075 ммоль) и трифторуксусную кислоту (1,0 мл, 12,98 ммоль) в дихлорметане (4 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. Растворитель концентрируют в вакууме и продукт растирают в смеси 1% метанол/дихлорметан, получая указанное в заголовке соединение.¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,42 (c, 9H), 2,95 (c, 3H), 3,19 (c, 3H), 4,44 (д, J=6,25 Гц, 2H), 7,38 (д, J=2,21 Гц, 1H), 7,47 (д, J=2,21 Гц, 1H), 7,62 (м, 2H), 7,70 (м, 2H), 8,00 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,13 (д, J=1,02 Гц, 1H), 11,12 (дд, J=5,88, 1,84 Гц, 1H), 11,22 (д, J=1,84 Гц, 1H).

Пример 3

Получение N-((6-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)-2-метоксифенил)-1H-инден-3-ил)метил)метансульфонамида

Часть A. Получение N-((6-(3-трет-бутил-5-(2,4-ди-трет-бутоксипиримидин-5-ил)-2-метоксифенил)-1H-инден-3-ил)метил)метансульфонамида

Проводят взаимодействие продукта из примера 2, часть A (55,9 мг, 0,12 ммоль), и N-((6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-инден-3-ил)метил)метансульфонамида (41,9 мг, 0,120 ммоль) аналогично взаимодействию примера 2, часть B. Сырой продукт очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексан (от 5% до 25%) и получая указанное в заголовке соединение.

Часть B. Получение N-((6-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)-2-метоксифенил)-1H-инден-3-ил)метил)метансульфонамида

В круглодонную колбу на 25 мл добавляют продукт из части A (33 мг, 0,054 ммоль) в смешанном растворителе: метанол (2 мл) и 5M HCl (2 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час, фильтруют, промывают водой, диэтиловым эфиром и сушат, получая указанное в заголовке соединение.¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,41 (c, 9H), 2,96 (c, 3H), 3,20 (c, 3H), 3,46 (c, 2H), 4,18 (д, J=5,15 Гц, 2H), 6,54 (c, 1H), 7,32 (д, J=2,21 Гц, 1H), 7,41 (д, J=2,21 Гц, 1H), 7,49 (м, 2H), 7,57 (д, J=7,71 Гц, 1H), 7,64 (c, 1H), 7,66 (c, 1H), 11,09 (c, 1H), 11,19 (c, 1H).

Пример 4

Получение (E)-N-(4-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)-2-метоксистирил)фенил)метансульфонамида

Часть A. Получение (E)-N-(4-(3-трет-бутил-5-(2,4-ди-трет-бутоксипиримидин-5-ил)-2-метоксистирил)фенил)метансульфонамида

Проводят взаимодействие продукта из примера 2, часть A (55,9 мг, 0,12 ммоль), и (E)-4-(метилсульфонамидо)стирилбороновой кислоты (28,9 мг, 0,120 ммоль) аналогично взаимодействию примера 2, стадия B. Сырой продукт очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексан (от 5% до 25%) и получая указанное в заголовке соединение.

Часть B. Получение (E)-N-(4-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)-2-метоксистирил)фенил)метансульфонамида

Проводят взаимодействие продукта из части A (39 мг, 0,067 ммоль) аналогично взаимодействию примера 3, стадия B, получая указанное в заголовке соединение.¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,38 (c, 9H), 3,01 (c, 3H), 3,74 (c, 3H), 7,21 (м, 4H), 7,38 (д, J=2,21 Гц, 1H), 7,62 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,66 (м, 2H), 9,83 (c, 1H), 11,12 (c, 1H), 11,22 (c, 1H).

Пример 5

Получение 5-(3-бром-5-трет-бутил-4-метоксифенил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона

Проводят взаимодействие продукта из примера 2, часть A (56 мг, 0,120 ммоль), аналогично взаимодействию примера 2, часть C, и сырой продукт растирают в смеси 1% метанол/дихлорметан, получая указанное в заголовке соединение.¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,36 (c, 9H), 3,85 (c, 3H), 7,44 (д, J=2,21 Гц, 1H), 7,68 (д, J=2,21 Гц, 1H), 7,70 (c, 1H), 11,19 (c, 1H), 11,25 (c, 1H).

Пример 6

N-((6-(3-трет-бутил-2-метокси-5-(1-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)фенил)-1H-инден-3-ил)метил)метансульфонамид

Часть A. Получение 1: 5-(3-бром-5-трет-бутил-4-метоксифенил)-1-метилпиримидин-2,4(1H,3H)-диона и 2: 5-(3-бром-5-трет-бутил-4-метоксифенил)-1,3-диметилпиримидин-2,4(1H,3H)-диона

Продукт из примера 5 (750 мг, 2,123 ммоль) и гидроксид натрия (2,336 мл, 2,336 ммоль) объединяют в N,N-диметилформамиде (10 мл). Добавляют диметилсульфат (0,223 мл, 2,336 ммоль) и перемешивают в течение 2 час. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и H₂O. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая сырой продукт, который очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью метанол/дихлорметан (от 1% до 5%) и получая указанное в заголовке соединение 1 и указанное в заголовке соединение 2.

Часть B. N-((6-(3-трет-бутил-2-метокси-5-(1-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)фенил)-1H-инден-3-ил)метил)метансульфонамид

Проводят взаимодействие продукта из части A (соединение 1) (55,1 мг, 0,15 ммоль) и N-((6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-инден-3-ил)метил)метансульфонамида (52,4 мг, 0,150 ммоль) аналогично взаимодействию примера 2, часть B, получая сырой продукт, который очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексан (от 20% до 60%) и получая указанное в заголовке соединение.¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,41 (c, 9H), 2,96 (c, 3H), 3,21 (c, 3H), 3,31 (c, 3H), 3,47 (c, 2H), 4,18 (д, J=4,78 Гц, 2H), 6,55 (c, 1H), 7,35 (д, J=2,21 Гц, 1H), 7,46 (д, J=2,21 Гц, 1H), 7,50 (м, 2H), 7,58 (д, J=8,01 Гц, 1H), 7,64 (c, 1H), 7,94 (c, 1H), 11,41 (c, 1H).

Пример 7

N-(6-(3-трет-бутил-2-метокси-5-(1-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)фенил)нафталин-2-ил)метансульфонамид

Проводят взаимодействие продукта из примера 6, часть A (соединение 1) (55,1 мг, 0,15 ммоль), и N-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)нафталин-2-ил)метансульфонамида (52,1 мг, 0,150 ммоль) аналогично взаимодействию примера 2, часть B, получая сырой продукт, который растирают в смеси метанол/дихлорметан, получая указанное в заголовке соединение.¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,43 (c, 9H), 3,08 (c, 3H), 3,21 (c, 3H), 3,32 (c, 3H), 7,41 (дд, J=8,82, 2,21 Гц, 1H), 7,45 (д, J=2,21 Гц, 1H), 7,51 (д, J=2,57 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=8,46, 1,47 Гц, 1H), 7,72 (д, J=1,84 Гц, 1H), 7,93 (д, J=8,46 Гц, 1H), 7,98 (м, 3H), 10,02 (c, 1H), 11,42 (c, 1H).

Пример 8

N-(6-(3-трет-бутил-5-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)-2-метоксифенил)нафталин-2-ил)метансульфонамид

Проводят взаимодействие продукта из примера 6, часть A (соединение 2) (57,2 мг, 0,15 ммоль), и N-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)нафталин-2-ил)метансульфонамида (52,1 мг, 0,150 ммоль) аналогично взаимодействию примера 2, часть B, получая сырой продукт, который растирают в смеси метанол/дихлорметан, получая указанное в заголовке соединение.¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,43 (c, 9H), 3,08 (c, 3H), 3,22 (c, 3H), 3,25 (c, 3H), 3,39 (c, 3H), 7,41 (дд, J=8,82, 2,21 Гц, 1H), 7,45 (д, J=2,21 Гц, 1H), 7,53 (д, J=2,57 Гц, 1H), 7,69 (дд, J=8,46, 1,47 Гц, 1H), 7,72 (д, J=1,84 Гц, 1H), 7,93 (д, J=8,46 Гц, 1H), 7,97 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,00 (c, 1H), 8,03 (c, 1H), 10,02 (c, 1H).

Пример 9

Получение N-(6-(3-трет-бутил-2-метокси-5-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)фенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Часть A. Получение 3-бром-2-трет-бутоксипиридина

К раствору 3-бром-2-фторпиридина (500 мг, 2,84 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) в атмосфере азота добавляют частями трет-бутилат калия (540 мг, 4,8 ммоль) за 30 мин при 25°C и продолжают перемешивание в течение 4 час при 25°C. Смесь концентрируют в вакууме и очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/гексаны (от 50% до 100%) и получая указанное в заголовке соединение.

Часть B. Получение 2-трет-бутоксипиридин-3-илбороновой кислоты.

К раствору продукта из части A (540 мг, 2,347 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) в атмосфере азота при -78°C добавляют по капле 1,6 М бутиллитий в гексанах (1,760 мл, 2,82 ммоль). Раствор перемешивают в течение 10 мин и обрабатывают по капле раствором трибутилбората (0,886 мл, 3,29 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2 мл), перемешивают при -78°C в течение 3 час, затем дают реакционной смеси нагреться до 0°C на ледяной бане. Реакционную смесь обрабатывают холодной 1M HCl (2,35 мл), затем ледяной H₂O (5 мл), далее слои разделяют и водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром. Органические экстракты экстрагируют холодным 2M водным NaOH и объединенные щелочные фазы нейтрализуют до pH~6 посредством 6M водного HCl при перемешивании и охлаждении на бане со льдом, вызывая осаждение продукта. Твердое вещество собирают фильтрованием и сушат, получая указанное в заголовке соединение.

Часть C. Получение 3-(3-бром-5-трет-бутил-4-метоксифенил)-2-трет-бутоксипиридина

Проводят взаимодействие продукта из примера 1, часть A (151 мг, 0410 ммоль), и продукта из части B (80 мг, 041 ммоль) аналогично взаимодействию примера 1, часть B, в течение 48 час, получая сырой продукт, который очищают на картридже Isco с 12 г диоксида кремния, элюируя 5% этилацетатом в гексане и получая указанное в заголовке соединение.

Часть D. Получение N-(6-(5-(2-трет-бутоксипиридин-3-ил)-3-трет-бутил-2-метоксифенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Проводят взаимодействие продукта из части C (130 мг, 0,331 ммоль) и N-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)нафталин-2-ил)метансульфонамида (115 мг, 0,331 ммоль) аналогично взаимодействию примера 1, часть C, получая сырой продукт, который очищают на картридже Isco с 12 г диоксида кремния, элюируя 10% этилацетатом в гексане и получая указанное в заголовке соединение.

Часть Е. Получение N-(6-(3-трет-бутил-2-метокси-5-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)фенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Проводят взаимодействие продукта из части D (65 мг, 0,122 ммоль аналогично взаимодействию примера 1, часть D, получая указанное в заголовке соединение, т.пл. >300°C.¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,44 (c, 9H), 3,08 (c, 3H), 3,22 (c, 3H), 6,29 (т, J=6,62 Гц, 1H), 7,34-7,38 (м, 1H), 7,41 (дд, J=8,82, 2,21 Гц, 1H), 7,62-7,76 (м, 5H), 7,93 (д, J=8,46 Гц, 1H), 7,97 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,02 (c, 1H), 10,01 (c, 1H), 11,74 (c, 1H).

Пример 10

Получение N-(6-(3-трет-бутил-2-метокси-5-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Указанное в заголовке соединение получают согласно методике примера 9, используя 5-бром-2-фторпиридин (1,0 г, 5,57 ммоль) вместо 3-бром-2-фторпиридина в части A и получая указанное в заголовке соединение, т.пл. >300°C.¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,45 (c, 9H), 3,08 (c, 3H), 3,20 (c, 3H), 6,43 (д, J=9,56 Гц, 1H), 7,32-7,46 (м, 3H), 7,70-7,76 (м, 3H), 7,87 (дд, J=9,56, 2,94 Гц, 1H), 7,92 (д, J=8,82 Гц, 1H), 7,97 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,08 (c, 1H), 10,02 (c, 1H), 11,85 (c, 1H).

Пример 11

Получение N-(6-(5-трет-бутил-2',4'-дифтор-4-метоксибифенил-3-ил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Часть A. Получение 3'-бром-5'-трет-бутил-2,4-дифтор-4'-метоксибифенила

Проводят взаимодействие продукта из примера 1, часть A (0,185 г, 0,501 ммоль), и 2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,5-дифторбензола (0,120 г, 0,501 ммоль) аналогично взаимодействию примера 1, часть B, в течение 16 час. Сырой продукт очищают на картридже Isco с 12 г диоксида кремния, элюируя 5% этилацетатом в гексане и получая указанное в заголовке соединение.

Часть B. Получение N-(6-(5-трет-бутил-2',4'-дифтор-4-метоксибифенил-3-ил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Проводят взаимодействие продукта из части A (140 мг, 0,394 ммоль) аналогично взаимодействию примера 1, часть C, в течение 16 час. Сырой продукт очищают на картридже Isco с 40 г диоксида кремния, элюируя 40% этилацетатом в гексане и получая указанное в заголовке соединение, т.пл. 225-228°C.¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,45 (c, 9H), 3,08 (c, 3H), 3,25 (c, 3H), 7,14-7,23 (м, 1H), 7,32 (д, J=2,57 Гц, 1H), 7,35-7,45 (м, 3H), 7,61-7,77 (м, 3H), 7,90-8,00 (м, 2H), 8,06 (c, 1H), 10,03 (c, 1H).

Пример 12

Получение 5-(3-трет-бутил-4-метокси-5-(1-оксо-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)фенил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона

Часть A. Получение 5-(3-трет-бутил-5-(2,4-ди-трет-бутоксипиримидин-5-ил)-2-метоксифенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-она

Проводят взаимодействие раствора примера 2, часть A (0,150 г, 0,32 ммоль), и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-она (0,092 г, 0,36 ммоль) аналогично взаимодействию примера 50, часть A, используя комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-дихлорид палладия(II)-дихлорметан в качестве катализатора при 100°C в течение 15 час в микроволновой печи и в течение 4 час при 100°C на масляной бане и получая сырой продукт, который очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексан (от 0% до 15%) и получая указанное в заголовке соединение.

Часть B. Получение 5-(3-трет-бутил-4-метокси-5-(1-оксо-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)фенил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона

Проводят взаимодействие раствора продукта из части A (0,028 г, 0,054 ммоль) аналогично взаимодействию примера 1, часть D, при комнатной температуре, получая указанное в заголовке соединение.¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,41 (c, 9H), 2,65-2,74 (м, 2H), 3,12-3,21 (м, 2H), 3,24 (c, 3H), 7,37 (д, J=2,21 Гц, 1H), 7,50 (д, J=2,21 Гц, 1H), 7,57-7,62 (м, 1H), 7,72 (д, J=8,46 Гц, 3H), 11,13 (c, 1H), 11,23 (c, 1H).

Пример 13

Получение 5-(3-трет-бутил-5-(1-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-4-метоксифенил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона

Часть A. Получение 5-(5-(2,4-ди-трет-бутоксипиримидин-5-ил)-2-метокси-3-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ола

Раствор продукта из примера 12, часть A (0,082 г, 0,16 ммоль) в метаноле (1,5 мл) и тетрагидрофуране (1,5 мл) при комнатной температуре обрабатывают боргидридом натрия (0,012 г, 0,32 ммоль) и перемешивают в течение 1 час. Раствор выливают в 0,1M HCl, экстрагируют в этилацетат, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение.

Часть B. Получение 5-(3-трет-бутил-5-(1-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-4-метоксифенил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона

Проводят взаимодействие раствора продукта из части A (0,025 г, 0,05 ммоль) аналогично взаимодействию примера 1, часть D, при комнатной температуре, получая указанное в заголовке соединение.¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,40 (c, 9H), 2,00 (ддд, J=12,96, 8,73, 4,04 Гц, 1H), 2,27-2,41 (м, J=13,14, 8,00, 6,62, 6,43 Гц, 1H), 2,77-2,90 (м, 1H), 2,96-3,10 (м, 1H), 3,21 (c, 3H), 4,82 (дд, J=6,25, 4,04 Гц, 1H), 7,29 (д, J=2,21 Гц, 1H), 7,35-7,49 (м, 4H), 7,66 (c, 1H), 11,10 (c, 1H), 11,19 (c, 1H).

Пример 14

Получение N-(6-(3-трет-бутил-2-метокси-5-уреидофенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Часть A. Получение 1-(3-трет-бутил-5-йод-4-метоксифенил)мочевины

К раствору 3-трет-бутил-5-йод-4-метоксианилина (915 мг, 3,0 ммоль) в диоксане (20 мл) при 0°C добавляют по капле хлорацетилизоцианат (0,256 мл, 3,00 ммоль), получая раствор, который перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час. Добавляют 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,904 мл, 6,00 ммоль) и раствор перемешивают в течение 18 час и распределяют между этилацетатом и 1M HCl. Этилацетатную часть промывают H₂O, насыщенным раствором соли и сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают на картридже Isco с 40 г диоксида кремния, элюируя смесью метанол/дихлорметан (от 0% до 5%) и получая указанное в заголовке соединение.

Часть B. Получение N-(6-(3-трет-бутил-2-метокси-5-уреидофенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Проводят взаимодействие продукта из части A (52 мг, 0,149 ммоль) аналогично взаимодействию примера 1, часть B, при 50°C в течение 18 час, получая материал, который растворяют в теплом тетрагидрофуране (10 мл), обрабатывают меркаптопропил-функционализированным диоксидом кремния в течение 30 мин и фильтруют через набивку из диатомовой земли. Фильтрат концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение, т.пл. >300^oC.¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,39 (c, 9H), 3,07 (c, 3H), 3,14 (c, 3H), 5,76 (c, 2H), 7,18 (д, J=2,57 Гц, 1H), 7,40 (дд, J=8,64, 2,02 Гц, 1H), 7,47 (д, J=2,57 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=8,46, 1,84 Гц, 1H), 7,71 (д, J=2,21 Гц, 1H), 7,91 (д, J=8,82 Гц, 1H), 7,94 (c, 1H), 7,97 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,49 (c, 1H), 10,00 (c, 1H).

Пример 15

Получение N-(6-(3-трет-бутил-5-(2-гидрокси-5-оксо-4,5-дигидро-1H-имидазол-1-ил)-2-метоксифенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Часть A. Получение этил 2-(3-(3-трет-бутил-5-йод-4-метоксифенил)уреидо)ацетата

К раствору 3-трет-бутил-5-йод-4-метоксианилина (458 мг, 1,5 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляют по капле этилизоцианатоацетат (0,168 мл, 1,500 ммоль), получая раствор, который перемешивают при комнатной температуре в течение 16 час. Реакционную смесь концентрируют и продукт растирают в смеси 9:1 гексан/этилацетат. Полученное твердое вещество собирают фильтрованием и сушат, получая указанное в заголовке соединение.

Часть B. Получение N-(6-(3-трет-бутил-5-(2-гидрокси-5-оксо-4,5-дигидро-1H-имидазол-1-ил)-2-метоксифенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Проводят взаимодействие продукта из части A (87 мг, 0,2 ммоль) аналогично взаимодействию примера 1, часть B, при 50°C в течение 18 час. Сырой продукт очищают на картридже Isco с 12 г диоксида кремния, элюируя смесью метанол/дихлорметан (от 0,5% до 3%). Собранный материал растирают в смеси 1:1:1 метанол/этилацетат/гексан и фильтруют, собирая указанное в заголовке соединение, т.пл. 293-295°C.¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,42 (c, 9H), 3,08 (c, 3H), 3,25 (c, 3H), 4,05 (c, 2H), 7,27 (c, 2H), 7,42 (дд, J=8,82, 2,21 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=8,46, 1,84 Гц, 1H), 7,73 (д, J=1,84 Гц, 1H), 7,89-8,03 (м, 3H), 8,29 (c, 1H), 10,03 (c, 1H).

Пример 16

Получение N-(6-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-метоксифенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Часть A. Получение 1-(3-трет-бутил-5-йод-4-метоксифенил)имидазолидин-2,4-диона

Проводят взаимодействие 3-трет-бутил-5-йод-4-метоксианилина (915 мг, 3,0 ммоль) и хлорацетилизоцианата (0,256 мл, 3,00 ммоль) аналогично взаимодействию примера 14, часть A, получая сырой продукт, который очищают на картридже Isco с 40 г диоксида кремния, элюируя смесью метанол/дихлорметан (от 0% до 5%) и получая указанное в заголовке соединение.

Часть B. Получение N-(6-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-метоксифенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Проводят взаимодействие продукта из части A (78 мг, 0,20 ммоль) аналогично взаимодействию примера 1, часть B, при 50°C в течение 18 час. Сырой продукт очищают на картридже Isco с 12 г диоксида кремния, элюируя смесью метанол/дихлорметан (0,5% до 3%) и затем полученный материал растирают в смеси 3:1=этилацетат/гексан и фильтруют, получая указанное в заголовке соединение, т.пл. 280°C.¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,41 (c, 9H), 3,08 (c, 3H), 3,17 (c, 3H), 4,52 (c, 2H), 7,38-7,45 (м, 2H), 7,62 (д, J=2,57 Гц, 1H), 7,64-7,74 (м, 2H), 7,90-8,04 (м, 3H), 10,05 (c, 1H), 11,14 (c, 1H).

Пример 17

Получение N-(6-(3-трет-бутил-2-метокси-5-(3-фенилуреидо)фенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Часть A. Получение 1-(3-трет-бутил-5-йод-4-метоксифенил)-3-фенилмочевины

Проводят взаимодействие 3-трет-бутил-5-йод-4-метоксианилина (305 мг, 1 ммоль) и фенилизоцианата (0,109 мл, 1,000 ммоль) аналогично взаимодействию примера 15, часть A, получая указанное в заголовке соединение.

Часть B. Получение N-(6-(3-трет-бутил-2-метокси-5-(3-фенилуреидо)фенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Проводят взаимодействие продукта из части A (85 мг, 0,20 ммоль) аналогично взаимодействию примера 1, часть B, при 50°C в течение 18 час. Реакционную смесь охлаждают, твердое вещество собирают фильтрованием, промывают несколько раз водой и сырой продукт растирают в 4 мл метанола, твердое вещество собирают и сушат, получая указанное в заголовке соединение, т.пл. >300°C.¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,41 (c, 9H), 3,08 (c, 3H), 3,16 (c, 3H), 6,95 (т, J=7,35 Гц, 1H), 7,21-7,31 (м, 3H), 7,38-7,47 (м, 3H), 7,50 (д, J=2,94 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=8,46, 1,84 Гц, 1H), 7,73 (д, J=1,84 Гц, 1H), 7,92 (д, J=8,82 Гц, 1H), 7,96-8,02 (м, 2H), 8,59 (c, 1H), 8,64 (c, 1H), 10,02 (c, 1H).

Пример 18

Получение N-(6-(3-трет-бутил-5-(3-изопропилуреидо)-2-метоксифенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Часть A. Получение 1-(3-трет-бутил-5-йод-4-метоксифенил)-3-изопропилмочевины

Проводят взаимодействие 3-трет-бутил-5-йод-4-метоксианилина (305 мг, 1 ммоль) и изопропилизоцианата аналогично взаимодействию примера 15, часть A, получая указанное в заголовке соединение.

Часть B. Получение N-(6-(3-трет-бутил-5-(3-изопропилуреидо)-2-метоксифенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Проводят взаимодействие продукта из части A (78 мг, 0,20 ммоль) аналогично взаимодействию примера 1, часть B, при 50°C в течение 18 час. Сырой продукт растирают в 4 мл смеси 1:1 этилацетат/метанол и твердое вещество собирают и сушат, получая указанное в заголовке соединение, т.пл. >300°C.¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,08 (д, J=6,62 Гц, 6H), 1,39 (c, 9H), 3,07 (c, 3H), 3,14 (c, 3H), 3,64-3,82 (м, 1H), 5,88 (д, J=7,72 Гц, 1H), 7,20 (д, J=2,57 Гц, 1H), 7,39 (д, J=2,21 Гц, 1H), 7,42 (д, J=2,57 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=8,46, 1,84 Гц, 1H), 7,71 (д, J=2,21 Гц, 1H), 7,90 (д, J=8,82 Гц, 1H), 7,94 (c, 1H), 7,97 (д, J=9,19 Гц, 1H), 8,26 (c, 1H), 10,01 (c, 1H).

Пример 19

Получение трет-бутил 2-(3-трет-бутил-4-метокси-5-(6-(метилсульфонамидо)нафталин-2-ил)фениламино)-2-оксоэтилкарбамата

Часть A. Получение трет-бутил 2-(3-трет-бутил-5-йод-4-метоксифениламино)-2-оксоэтилкарбамата

3-трет-бутил-5-йод-4-метоксианилин (0,153 г, 0,5 ммоль), N-(трет-бутоксикарбонил)глицин (0,096 г, 0,55 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (0,173 мл, 1,000 ммоль) и O-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилуроний тетрафторборат (0,177 г, 0,550 ммоль) объединяют в диметилсульфоксиде (2,5 мл), перемешивают в течение 48 час и распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na₂SO₄) и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают на картридже Isco с 12 г диоксида кремния, элюируя смесью этилацетат/гексан (от 0% до 25%) и получая указанное в заголовке соединение.

Часть B. Получение трет-бутил 2-(3-трет-бутил-4-метокси-5-(6-(метилсульфонамидо)нафталин-2-ил)фениламино)-2-оксоэтилкарбамата

Проводят взаимодействие продукта из части A (230 мг, 0,50 ммоль) аналогично взаимодействию примера 1, часть B, при 50°C в течение 18 час. Сырой продукт растирают в 15 мл смеси 1:1:1 дихлорметан/метанол/этилацетат и фильтруют, удаляя небольшое количество твердого вещества. Затем концентрируют фильтрат, остаток растирают в 5 мл смеси 4:1 дихлорметан/метанол и фильтруют, собирая указанное в заголовке соединение, т.пл. 221-223°C.¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,39 (c, 9H), 1,40 (c, 9H), 3,08 (c, 3H), 3,16 (c, 3H), 3,70 (д, J=5,88 Гц, 2H), 7,03 (т, J=6,07 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=8,82, 1,84 Гц, 1H), 7,46 (д, J=2,57 Гц, 1H), 7,60-7,68 (м, 2H), 7,72 (д, J=1,84 Гц, 1H), 7,91 (c, 1H), 7,93-8,02 (м, 2H), 9,88 (c, 1H), 10,02 (c, 1H).

Пример 20

Получение 2-амино-N-(3-трет-бутил-4-метокси-5-(6-(метилсульфонамидо)нафталин-2-ил)фенил)ацетамида

Проводят взаимодействие продукта из примера 19, часть B (70 мг, 0,126 ммоль), аналогично взаимодействию примера 2, часть C, получая указанное в заголовке соединение в виде соли трифторуксусной кислоты.¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,41 (c, 9H), 3,09 (c, 3H), 3,18 (c, 3H), 3,69-3,83 (м, 2H), 7,42 (дд, J=8,82, 2,21 Гц, 1H), 7,50 (д, J=2,57 Гц, 1H), 7,60 (д, J=2,57 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=8,46, 1,47 Гц, 1H), 7,73 (д, J=1,84 Гц, 1H), 7,91-8,01 (м, 3H), 8,09 (c, 3H), 10,04 (c, 1H), 10,40 (c, 1H).

Пример 21

Получение этил 3-(3-(3-трет-бутил-4-метокси-5-(6-(метилсульфонамидо)нафталин-2-ил)фенил)уреидо)пропаноата

Часть A. Получение этил 3-(3-(3-трет-бутил-5-йод-4-метоксифенил)уреидо)пропаноата

Проводят взаимодействие 3-трет-бутил-5-йод-4-метоксианилина (305 мг, 1 ммоль) и этил 3-изоцианатопропионата аналогично взаимодействию примера 15, часть A, и очищают продукт на картридже Isco с 40 г диоксида кремния, элюируя смесью этилацетат/гексан (от 0% до 25%) и получая указанное в заголовке соединение (373 мг, 83%).

Часть B. Получение этил 3-(3-(3-трет-бутил-4-метокси-5-(6-(метилсульфонамидо)нафталин-2-ил)фенил)уреидо)пропаноата

Проводят взаимодействие продукта из части A (179 мг, 0,40 ммоль) аналогично взаимодействию примера 1, часть B, при 50°C в течение 18 час, получая твердое вещество, которое растирают в смеси 1:1 гексан/этилацетат и собирают фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение, т.пл. >300°C.¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,19 (т, J=7,17 Гц, 3H), 1,39 (c, 9H), 2,44-2,54 (м, 2H), 3,08 (c, 3H), 3,14 (c, 3H), 3,28-3,34 (м, 2H), 4,08 (кв, J=6,99 Гц, 2H), 6,15 (т, J=5,88 Гц, 1H), 7,22 (д, J=2,57 Гц, 1H), 7,37-7,46 (м, 2H), 7,64 (дд, J=8,46, 1,47 Гц, 1H), 7,72 (д, J=1,84 Гц, 1H), 7,90 (д, J=8,46 Гц, 1H), 7,94 (c, 1H), 7,97 (д, J=9,19 Гц, 1H), 8,54 (c, 1H), 10,01 (c, 1H).

Пример 22

Получение N-(6-(3-трет-бутил-5-(3-этилуреидо)-2-метоксифенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Часть A. Получение 1-(3-трет-бутил-5-йод-4-метоксифенил)-3-(2-хлорэтил)мочевины

Проводят взаимодействие 3-трет-бутил-5-йод-4-метоксианилина (305 мг, 1 ммоль) и этилизоцианата аналогично взаимодействию примера 15, часть A, получая указанное в заголовке соединение.

Часть B. Получение N-(6-(3-трет-бутил-5-(3-этилуреидо)-2-метоксифенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Проводят взаимодействие продукта из части A (113 мг, 0,30 ммоль) аналогично взаимодействию примера 1, часть B, в течение 72 час. Продукт растирают в 5 мл метанола и собирают фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение, т.пл. >300°C.¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,04 (т, J=7,17 Гц, 3H), 1,39 (c, 9H), 3,03-3,12 (м, 2H), 3,08 (c, 3H), 3,14 (c, 3H), 6,00 (т, J=5,52 Гц, 1H), 7,23 (д, J=2,94 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=8,82, 2,21 Гц, 1H), 7,44 (д, J=2,57 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=8,64, 1,65 Гц, 1H), 7,72 (д, J=1,84 Гц, 1H),7,91 (д, J=8,82 Гц, 1H), 7,94 (c, 1H), 7,97 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,38 (c, 1H), 10,00 (c, 1H).

Пример 23

Получение трет-бутил 3-(3-трет-бутил-4-метокси-5-(6-(метилсульфонамидо)нафталин-2-ил)фениламино)-3-оксопропилкарбамата

Часть A. Получение 1-(3-трет-бутил-5-йод-4-метоксифенил)-3-(2-хлорэтил)мочевины

Проводят взаимодействие 3-трет-бутил-5-йод-4-метоксианилина (305 мг, 1 ммоль) и N-(трет-бутоксикарбонил)-β-аланина (189 мг, 1,000 ммоль) аналогично взаимодействию примера 19, часть A в течение 24 час. Сырой продукт очищают на картридже Isco с 12 г диоксида кремния, элюируя 3% метанолом в дихлорметане и получая указанное в заголовке соединение.

Часть B. Получение трет-бутил 3-(3-трет-бутил-4-метокси-5-(6-(метилсульфонамидо)нафталин-2-ил)фениламино)-3-оксопропилкарбамата

Проводят взаимодействие продукта из части A (100 мг, 0,21 ммоль) аналогично взаимодействию примера 1, часть B, в течение 16 час. Сырой продукт растирают в дихлорметане, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества, которое собирают и сушат.¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,37 (c, 9H), 1,40 (c, 9H), 2,44 (т, J=7,17 Гц, 2H), 3,08 (c, 3H), 3,16 (c, 3H), 3,17-3,25 (м, 2H), 6,85 (т, J=5,70 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=8,82, 2,21 Гц, 1H), 7,47 (д, J=2,57 Гц, 1H), 7,59-7,73 (м, 3H), 7,92 (д, J=10,66 Гц, 1H), 7,94 (c, 1H), 7,97 (д, J=8,82 Гц, 1H), 9,90 (c, 1H), 10,01 (c, 1H).

Пример 24

Получение 3-амино-N-(3-трет-бутил-4-метокси-5-(6-(метилсульфонамидо)нафталин-2-ил)фенил)пропанамида

Проводят взаимодействие продукта из примера 23 (60 мг, 0,105 ммоль) аналогично взаимодействию примера 2, часть C, получая указанное в заголовке соединение.¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,40 (с, 9Н), 2,68 (т, J=6,62 Гц, 2Н), 3,02-3,13 (м, 2Н), 3,09 (с, 3Н), 3,17 (с, 3Н), 7,42 (дд, J=8,82, 2,21 Гц, 1Н), 7,50 (д, J=2,57 Гц, 1Н), 7,60-7,76 (м, 5Н), 7,86-8,04 (м, 3Н), 10,03 (с, 1Н), 10,13 (с, 1Н).

Пример 25

Получение N-(6-(3-трет-бутил-2-метокси-5-(2-оксооксазолидин-3-ил)фенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Часть A. Получение 2-хлорэтил-3-трет-бутил-5-йод-4-метоксифенилкарбамата

К раствору 3-трет-бутил-5-йод-4-метоксианилина (0,305 г, 1,0 ммоль) в дихлорметане (5,00 мл) добавляют 2-хлорэтилхлорформиат (0,143 г, 1,000 ммоль) и триэтиламин (0,279 мл, 2,0 ммоль), получая раствор. Смесь перемешивают в течение 3 час и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение, которое используют без очистки.

Часть B. Получение 3-(3-трет-бутил-5-йод-4-метоксифенил)оксазолидин-2-она

Продукт из части A (412 мг, 1 ммоль) в этаноле (5 мл) обрабатывают этилатом натрия (681 мг, 2,100 ммоль) и нагревают при 60°C в течение 2 час, охлаждают и нейтрализуют до pH 7 посредством 1M HCl. Смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na₂SO₄) и концентрируют. Остаток очищают на картридже Isco с 12 г диоксида кремния, элюируя смесью 2:1 гексан/этилацетат и получая указанное в заголовке соединение.

Часть C. Получение N-(6-(3-трет-бутил-2-метокси-5-(2-оксооксазолидин-3-ил)фенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Проводят взаимодействие продукта из части B (94 мг, 0,25 ммоль) аналогично взаимодействию примера 1, часть B, в течение 16 час. Сырое масло очищают на картридже Isco с 12 г диоксида кремния, элюируя 2,5% метанолом в дихлорметане. Требуемые фракции объединяют и очищают второй раз на картридже Isco с 12 г диоксида кремния, элюируя смесью 3:2 гексан/этилацетат и получая указанное в заголовке соединение, т.пл. 216-218°C.¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,42 (c, 9H), 3,08 (c, 3H), 3,18 (c, 3H), 4,11 (т, J=7,91 Гц, 2H), 4,42 (т, J=7,91 Гц, 2H), 7,38 (д, J=2,57 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=8,82, 2,21 Гц, 1H), 7,57 (д, J=2,57 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=8,46, 1,84 Гц, 1H), 7,73 (д, J=1,84 Гц, 1H), 7,93 (д, J=8,46 Гц, 1H), 7,96-8,00 (м, 2H), 10,03 (c, 1H).

Пример 26

Получение N-(6-(3-трет-бутил-2-метокси-5-(2-оксотетрагидропиримидин-1(2H)-ил)фенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Часть A. Получение 1-(3-трет-бутил-5-йод-4-метоксифенил)-3-(3-хлорпропил)мочевины

Проводят взаимодействие 3-трет-бутил-5-йод-4-метоксианилина (305 мг, 1 ммоль) и этил 3-хлорпропилизоцианата (0,103 мл, 1,000 ммоль) аналогично взаимодействию примера 15, часть A, получая указанное в заголовке соединение, которое используют без очистки.

Часть B. Получение 1-(3-трет-бутил-5-йод-4-метоксифенил)тетрагидропиримидин-2(1H)-она

Сырой продукт из части A (425 мг, 1 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) обрабатывают трет-бутилатом калия (2,200 мл, 2,200 ммоль), перемешивают 18 час и распределяют между этилацетатом и 1M HCl. Этилацетатный слой промывают насыщенным NaHCO₃, H₂O и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают на картридже Isco с 12 г диоксида кремния, элюируя смесью 4:1 гексан/этилацетат и получая указанное в заголовке соединение.

Часть C. Получение N-(6-(3-трет-бутил-2-метокси-5-(2-оксотетрагидропиримидин-1(2H)-ил)фенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Проводят взаимодействие продукта из части B (116 мг, 0,30 ммоль) аналогично взаимодействию примера 1, часть B, в течение 18 час, получая указанное в заголовке соединение, т.пл. >300°C.¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,40 (c, 9H), 1,88-1,98 (м, 2H), 3,07 (c, 3H), 3,19 (c, 3H), 3,19-3,27 (м, 2H), 3,61-3,66 (м, 2H), 6,51 (c, 1H), 7,17 (кв, J=2,70 Гц, 2H), 7,40 (дд, J=9,01, 2,02 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=8,46, 1,47 Гц, 1H), 7,71 (д, J=1,84 Гц, 1H), 7,89-7,99 (м, 3H), 10,01 (c, 1H).

Пример 27

Получение N-(6-(3-трет-бутил-2-метокси-5-(2-оксоимидазолидин-1-ил)фенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Часть A. Получение 1-(3-трет-бутил-5-йод-4-метоксифенил)-3-(2-хлорэтил)мочевины

Проводят взаимодействие 3-трет-бутил-5-йод-4-метоксианилина (305 мг, 1 ммоль) и этил 2-хлорэтилизоцианата (0,085 мл, 1,000 ммоль) аналогично взаимодействию примера 15, часть A, получая указанное в заголовке соединение, которое используют без очистки.

Часть B. Получение 1-(3-трет-бутил-5-йод-4-метоксифенил)имидазолидин-2-она

Проводят взаимодействие сырого продукта из части A (411 мг, 1 ммоль) аналогично взаимодействию примера 26, часть B, получая сырой продукт, который очищают на картридже Isco с 12 г диоксида кремния, элюируя смесью 4:1 гексан/этилацетат и получая указанное в заголовке соединение.

Часть C. Получение N-(6-(3-трет-бутил-2-метокси-5-(2-оксоимидазолидин-1-ил)фенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Проводят взаимодействие продукта из части B (112 мг, 0,30 ммоль) аналогично взаимодействию примера 1, часть B, в течение 72 час. Сырой продукт растирают в смеси 1:1 этилацетат/метанол (5 мл) и твердое вещество собирают фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение, т.пл. 284-286°C.¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,41 (c, 9H), 3,08 (c, 3H), 3,15 (c, 3H), 3,34-3,43 (м, 2H), 3,85-3,93 (м, 2H), 6,87 (c, 1H), 7,36 (д, J=2,57 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=8,82, 2,21 Гц, 1H), 7,56 (д, J=2,57 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=8,46, 1,47 Гц, 1H), 7,72 (д, J=1,84 Гц, 1H), 7,92 (д, J=8,82 Гц, 1H), 7,97 (д, J=8,09 Гц, 2H), 10,01 (c, 1H).

Пример 28

Получение N-(6-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)-2-метоксифенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Часть A. Получение 5-бром-2,4-ди-трет-бутоксипиримидина

Указанное в заголовке соединение получают из 5-бром-2,4-дихлорпиримидина согласно методике Organic Letters 8(18), 4121 (2006).¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,60 (с, 9Н), 1,65 (с, 9Н), 8,25 (с, 1Н).

Часть B. Получение 2,4-ди-трет-бутоксипиримидин-5-илбороновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получают из продукта части A согласно методике Chemica Scripta 26, 305 (1986).¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,56 (с, 9Н), 1,59 (с, 9Н), 7,60 (с, 2Н), 8,35 (с, 1Н).

Часть C. Получение 2,4-ди-трет-бутокси-5-(3-трет-бутил-5-йод-4-метоксифенил)пиримидина

В колбу, продутую азотом, загружают 1-трет-бутил-3,5-дийод-2-метоксибензол (100 мг, 0,240 ммоль) и безводный 1,2-диметоксиэтан (08 мл) и раствор барботируют азотом в течение 15 мин. Добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (8,33 мг, 7,2 мкмоль) и смесь барботируют азотом в течение 10 мин. Добавляют продукт из части B (70,9 мг, 0,264 ммоль) и 1M водный NaHCO₃ (0,6 мл, 0,6 ммоль) и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником (температура масляной бани 100°C) в течение 2 час. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом (50 мл) и промывают H₂O (25 мл) и насыщенным раствором соли (25 мл), сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая сырой продукт, который очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 1% этилацетат/дихлорметан и получая указанное в заголовке соединение.¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,41 (с, 9Н), 1,65 (с, 18Н), 3,92 (с, 3Н), 7,45 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н).

Часть D. Получение N-(6-(3-трет-бутил-5-(2,4-ди-трет-бутоксипиримидин-5-ил)-2-метоксифенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Проводят взаимодействие продукта из части C (84,2 мг, 0,164 ммоль) и N-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)нафталин-2-ил)метансульфонамида (74,2 мг, 0,214 ммоль) аналогично взаимодействию примера 1, часть B, при 50°C в течение 2 час. Сырой продукт очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 10% этилацетат/дихлорметан и получая указанное в заголовке соединение.¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,45 (c, 9H), 1,59 (c, 9H), 1,62 (c, 9H), 3,08 (c, 3H), 3,23 (c, 3H), 7,39-7,45 (м, 2H), 7,51 (д, J=2,21 Гц, 1H), 7,70-7,76 (м, 2H), 7,93 (дд, J=8,82, 2,94 Гц, 2H), 8,06 (д, J=0,74 Гц, 1H), 8,40 (c, 1H), 10,01 (c, 1H).

Часть E. Получение N-(6-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)-2-метоксифенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Раствор продукта из части D (40 мг, 0,066 ммоль) в метаноле (0,7 мл) и 6н HCl (0,35 мл) перемешивают при 25°C в течение 2 час. В процессе взаимодействия продукт осаждается из раствора. Смесь подвергают вакуумному фильтрованию и собранные твердые вещества промывают небольшими объемами метанола и сушат в вакууме. Сырой продукт растворяют в смеси 1:1 (об./об.) метанол/диметилсульфоксид (1 мл) и очищают методом ОФ-C₁₈ ВЭЖХ (Waters препаративная ЖХ, 25 мм модуль с картриджем Nova Pak HR C₁₈6 мкм 25×100 мм Prep Pak), элюируя с 30 мин градиентом от 90:10 0,1% трифторуксусная кислота в смеси H₂O/ацетонитрил до 25:75 0,1% трифторуксусная кислота в смеси H₂O/ацетонитрил при скорости 10 мл/мин. Это дает указанное в заголовке соединение.¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,42 (c, 9H), 3,08 (c, 3H), 3,20 (c, 3H), 7,38-7,50 (м, 3H), 7,67-7,71 (м, 1H), 7,71 (дд, J=5,52, 1,84 Гц, 2H), 7,92 (д, J=8,82 Гц, 1H), 7,97 (д, J=9,19 Гц, 1H), 8,01 (c, 1H), 10,01 (c, 1H), 11,12 (дд, J=4,04, 1,10 Гц, 1H), 11,22 (c, 1H).

Пример 29

Получение N-(6-(3-трет-бутил-2-метокси-5-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Часть A. Получение 1-(3-трет-бутил-5-йод-4-метоксифенил)пирролидин-2-она

В 5-мл пробирку для микроволновой печи добавляют в токе N₂ 1-трет-бутил-3,5-дийод-2-метоксибензол (208 мг, 0,5 ммоль), 2-пирролидон (0,092 мл, 1,200 ммоль), фосфат калия (223 мг, 1,050 ммоль), (+/-)-транс-1,2-диаминоциклогексан (0,012 мл, 0,100 ммоль) и йодид меди(I) (2,381 мг, 0,013 ммоль) в диоксане (2 мл). Пробирку закупоривают, барботируют N₂ в течение 10 мин, нагревают в микроволновой печи при 110°C в течение 1 час, охлаждают и распределяют между этилацетатом и водой, доводя pH до 1 при помощи HCl. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют, промывают H₂O и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушат (Na₂SO₄), фильтруют и перемешивают в течение 0,5 час с 3-меркаптопропил-функционализированным диоксидом кремния, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают на картридже Isco с 12 г диоксида кремния, элюируя смесью 4:1 гексан/этилацетат и получая указанное в заголовке соединение.

Часть B. Получение N-(6-(3-трет-бутил-2-метокси-5-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Проводят взаимодействие продукта из части A (0,09 г, 0,241 ммоль) и N-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)нафталин-2-ил)метансульфонамида (0,092 г, 0,265 ммоль) аналогично взаимодействию примера 1, часть B, при 50°C в течение 18 час, получая сырой продукт, который очищают на картридже Isco с 12 г диоксида кремния, элюируя смесью метанол/дихлорметан (от 0% до 2%) и получая указанное в заголовке соединение, т.пл. 229-230°C.¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,41 (c, 9H), 2,00-2,14 (м, 2H), 2,38-2,50 (м, 2H), 3,08 (c, 3H), 3,18 (c, 3H), 3,87 (т, J=6,99 Гц, 2H), 7,41 (дд, J=8,82, 2,21 Гц, 1H), 7,46 (д, J=2,57 Гц, 1H), 7,60-7,69 (м, 2H), 7,72 (д, J=1,84 Гц, 1H), 7,84-8,01 (м, 3H), 10,02 (c, 1H).

Пример 30

Получение N-(6-(3-трет-бутил-2-метокси-5-(2-оксопиридин-1(2H)-ил)фенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Часть A. Получение 1-(3-трет-бутил-5-йод-4-метоксифенил)пиридин-2(1H)-она

В 20-мл пробирку для микроволновой печи добавляют пиридин-2-ол (190 мг, 2 ммоль), йодид меди(I) (76 мг, 0,400 ммоль), 1-трет-бутил-3,5-дийод-2-метоксибензол (998 мг, 2,400 ммоль), фосфат калия (849 мг, 4,00 ммоль) и N,N'-диметилэтилендиамин (0,086 мл, 0,800 ммоль) в диоксане (10 мл). Пробирку закупоривают и смесь барботируют N₂ в течение 10 мин и нагревают на масляной бане при 110°C в течение 16 час. Смесь охлаждают и распределяют в этилацетат. Органический слой промывают насыщенным NaHCO₃, насыщенным раствором соли, сушат (Na₂SO₄), фильтруют и фильтрат обрабатывают 3-меркаптопропил-функционализированным силикагелем, фильтруют через диатомовую землю и концентрируют в вакууме, получая сырой продукт, который очищают на картридже Isco с 12 г диоксида кремния, элюируя смесью 3:2 гексан/этилацетат и получая указанное в заголовке соединение.

Часть B. Получение N-(6-(3-трет-бутил-2-метокси-5-(2-оксопиридин-1(2H)-ил)фенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Проводят взаимодействие продукта из части A (153 мг, 0,40 ммоль) аналогично взаимодействию примера 1, часть B, при 50°C в течение 18 час, получая сырой продукт, который очищают на картридже Isco с 12 г диоксида кремния, элюируя смесью этилацетат/гексан (от 10% до 100%) и получая указанное в заголовке соединение, т.пл. 258-260°C.¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,43 (c, 9H), 3,08 (c, 3H), 3,26 (c, 3H), 6,26-6,35 (м, 1H), 6,48 (д, J=8,82 Гц, 1H), 7,27 (д, J=2,57 Гц, 1H), 7,33 (д, J=2,57 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=8,82, 1,84 Гц, 1H), 7,45-7,54 (м, 1H), 7,68-7,81 (м, 3H), 7,96 (т, J=8,27 Гц, 2H), 8,04 (c, 1H), 10,03 (c, 1H).

Пример 31

Получение N-(6-(5-бензоил-3-трет-бутил-2-метоксифенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Часть A. Получение 1-трет-бутил-3-йод-2-метокси-5-(1-фенилвинил)бензола

Раствор 1-трет-бутил-3,5-дийод-2-метоксибензола (4,94 г, 11,87 ммоль) в диметоксиэтане (50 мл) и воде (30 мл) обрабатывают 1-фенилвинилбороновой кислотой (2,283 г, 15,43 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (0,686 г, 0,593 ммоль) и бикарбонатом натрия (2,492 г, 29,7 ммоль), затем нагревают при 100°C в течение 3 час. Добавляют 1н HCl и смесь экстрагируют этилацетатом, затем сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая сырой продукт, который очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 50:1 гексаны/этилацетат и получая указанное в заголовке соединение.

Часть B. Получение (3-трет-бутил-5-йод-4-метоксифенил)(фенил)метанона

Продукт из части A (1,10 г, 2,80 ммоль) растворяют в ацетоне и охлаждают до -78°C, затем добавляют перманганат калия (4,43 г, 28,0 ммоль) и полученный раствор перемешивают при -78°C в течение 2 час. Раствор медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают еще в течение 3 час. Добавляют изопропанол (10 мл) и дихлорметан (25 мл), смесь перемешивают в течение 15 мин и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение.

Часть C. Получение N-(6-(5-бензоил-3-трет-бутил-2-метоксифенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Проводят взаимодействие продукта из части B (0,115 г, 0,292 ммоль) аналогично взаимодействию примера 1, часть B, при 50°C в течение 24 час, получая сырой продукт, который очищают на картридже Isco с 12 г диоксида кремния, элюируя гексанами в этилацетате и получая указанное в заголовке соединение.¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,44 (c, 9H), 3,08 (c, 3H), 3,30 (c, 3H), 7,42 (дд, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 7,65 (м, 2H), 7,72 (м, 2H), 7,79 (м, 3H), 7,85 (м, 1H), 7,98 (м, 2H), 10,03 (c, 1H).

Пример 32

Получение (E)-N-(4-(5-бензоил-3-трет-бутил-2-метоксистирил)фенил)метансульфонамида

Проводят взаимодействие (E)-4-(метилсульфонамидо)стирилбороновой кислоты (0,673 г, 0,279 ммоль) и продукта из примера 31, часть B (0,100 г, 0,254 ммоль), аналогично взаимодействию примера 1, часть C, при 60°C в течение 24 час, получая сырой продукт, который очищают на картридже Isco с 12 г диоксида кремния, элюируя гексанами в этилацетате и получая указанное в заголовке соединение.¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,39 (c, 9H), 3,01 (c, 3H), 3,84 (c, 3H), 7,16 (д, J=16,5 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,30 (д, J=16,5 Гц, 1H), 7,62 (м, 6H), 7,78 (м, 2H), 7,91 (д, J=2,2 Гц, 1H), 9,85 (c, 1H).

Пример 33

Получение N-(6-(2-амино-3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)фенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Часть A. Получение 2-трет-бутил-4-йоданилина

В 500-мл круглодонной колбе объединяют 2-трет-бутиланилин (7,46 г, 50 ммоль) и бикарбонат натрия (7,56 г, 90 ммоль) в воде (50 мл). Смесь охлаждают до 0°C и добавляют частями йод (12,69 г, 50,0 ммоль) за 20 мин. Смесь перемешивают в течение 16 час при комнатной температуре, распределяют между этилацетатом и 10% водным тиосульфатом натрия и перемешивают энергично в течение 20 мин. Этилацетатный слой промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая темное масло, которое очищают на картридже Isco с 120 г диоксида кремния, элюируя смесью этилацетат/гексан (от 0% до 10%) и получая указанное в заголовке соединение.

Часть B. Получение 2-трет-бутил-4-(2,4-ди-трет-бутоксипиримидин-5-ил)анилина

Проводят взаимодействие продукта из части A (138 мг, 0,5 ммоль) и продукта из примера 28, часть B (134 мг, 0,500 ммоль), аналогично взаимодействию примера 1, часть B, в течение 1 час, получая сырой продукт, который очищают на картридже Isco с 12 г диоксида кремния, элюируя 15% этилацетатом в гексане и получая указанное в заголовке соединение.

Часть C. Получение 2-бром-6-трет-бутил-4-(2,4-ди-трет-бутоксипиримидин-5-ил)анилина

Продукт из части B (160 мг, 0,431 ммоль) и 1,3-дибром-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион (62,2 мг, 0,217 ммоль) объединяют в хлороформе (4 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 час, промывают тиосульфатом натрия, насыщенным раствором соли, сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая сырой продукт, который очищают на картридже Isco с 12 г диоксида кремния, элюируя смесью 9:1 гексан/этилацетат и получая указанное в заголовке соединение.

Часть D. Получение N-(6-(2-амино-3-трет-бутил-5-(2,4-ди-трет-бутоксипиримидин-5-ил)фенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Проводят взаимодействие продукта из части C (80 мг, 0,178 ммоль) и N-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)нафталин-2-ил)метансульфонамида (61,7 мг, 0,178 ммоль) аналогично взаимодействию примера 1, часть C, при 50°C в течение 16 час, получая сырой продукт, который очищают на картридже Isco с 12 г диоксида кремния, элюируя смесью метанол/дихлорметан (от 0% до 3%) и получая указанное в заголовке соединение.

Часть E. Получение N-(6-(2-амино-3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)фенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Проводят взаимодействие продукта из части D (77 мг, 0,130 ммоль) аналогично взаимодействию примера 1, часть D, получая твердое вещество, которое промывают несколько раз диэтиловым эфиром и сушат до постоянной массы, получая указанное в заголовке соединение, т.пл. 254-260°C.¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,43 (c, 9H), 3,07 (c, 3H), 7,18 (д, J=1,84 Гц, 1H), 7,38-7,46 (м, 2H), 7,51-7,59 (м, 2H), 7,74 (д, J=2,21 Гц, 1H), 7,86-7,98 (м, 3H), 10,03 (c, 1H), 11,00 (дд, J=5,88, 1,84 Гц, 1H), 11,13 (д, J=1,84 Гц, 1H).

Пример 34

Получение N-(6-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)-2-йодфенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Часть A. Получение N-(6-(3-трет-бутил-5-(2,4-ди-трет-бутоксипиримидин-5-ил)-2-йодфенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

В 10-мл круглодонную колбу добавляют продукт из примера 33, часть D (59 мг, 0,100 ммоль), трет-бутилнитрит (0,012 мл, 0,100 ммоль), йодид меди(I) (19,02 мг, 0,100 ммоль), йодид натрия (14,97 мг, 0,100 ммоль) и йод (12,67 мг, 0,050 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (2 мл). Смесь нагревают при 60°C в течение 2 час. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и 10% тиосульфатом натрия. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая сырой продукт, который очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексан (от 5% до 20%) и получая указанное в заголовке соединение.

Часть B. Получение N-(6-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)-2-йодфенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Проводят взаимодействие продукта из части A (30 мг, 0,043 ммоль) аналогично взаимодействию примера 3, часть B, получая указанное в заголовке соединение.¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,61 (c, 9H), 3,07 (c, 3H), 7,39 (м, 3H), 7,69 (м, 3H), 7,80 (c, 1H), 7,88 (д, J=8,82 Гц, 1H), 7,93 (д, J=8,82 Гц, 1H), 10,00 (c, 1H), 11,22 (c, 1H), 11,27 (c, 1H).

Пример 35

N-(6-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)-2-винилфенил)нафталин-2-ил)метансульфонамид

Часть A. Получение N-(6-(3-трет-бутил-5-(2,4-ди-трет-бутоксипиримидин-5-ил)-2-винилфенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

В 5-мл пробирку для микроволновой печи добавляют продукт из примера 34, часть A (210 мг, 0,3 ммоль), трибутил(винил)станнан (0,175 мл, 0,600 ммоль), фосфат калия (134 мг, 0,63 ммоль), 1,3,5,7-тетраметил-6-фенил-2,4,8-триокса-6-фосфаадамантан (8,77 мг, 0,030 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (13,74 мг, 0,015 ммоль) в диметилсульфоксиде (3 мл). Смесь барботируют азотом в течение 5 мин и нагревают в микроволновой печи при 100°C в течение 1 час. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и 0,1 M HCl. Органический слой промывают насыщенным NaHCO₃, насыщенным раствором соли, сушат (Na₂SO₄), фильтруют и фильтрат обрабатывают 3-меркаптопропил-функционализированным силикагелем, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая сырой продукт, который очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексан (от 10% до 20%) и получая указанное в заголовке соединение.

Часть B. Получение N-(6-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)-2-винилфенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Проводят взаимодействие продукта из части A (30 мг, 0,050 ммоль) аналогично взаимодействию примера 3, часть B, получая указанное в заголовке соединение.¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,43 (c, 9H), 3,05 (c, 3H), 4,63 (дд, J=l7,65, 2,21 Гц, 1H), 5,12 (дд, J=11,21, 2,02 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=17,83, 11,21 Гц, 1H), 7,37 (м, 3H), 7,60 (д, J=1,84 Гц, 1H), 7,67 (д, J=1,84 Гц, 1H), 7,74 (м, 2H), 7,78 (д, J=8,82 Гц, 1H), 7,87 (д, J=9,19 Гц, 1H), 9,95 (c, 1H), 11,15 (c, 1H), 11,23 (c, 1H).

Пример 36

N-(6-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)-2-этилфенил)нафталин-2-ил)метансульфонамид

Часть A. Получение N-(6-(3-трет-бутил-5-(2,4-ди-трет-бутоксипиримидин-5-ил)-2-этилфенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

В 100-мл круглодонную колбу добавляют продукт из примера 35, часть A (132 мг, 0,219 ммоль), 10% палладий-на-угле (20 мг, 0,019 ммоль) и метанол (10 мл). Смесь гидрируют в течение 24 час, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая сырой продукт, который очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексан (от 10% до 20%) и получая указанное в заголовке соединение.

Часть B. N-(6-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)-2-этилфенил)нафталин-2-ил)метансульфонамид

Проводят взаимодействие продукта из части A (92 мг, 0,152 ммоль) аналогично взаимодействию примера 3, часть B, получая указанное в заголовке соединение.¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 0,69 (т, J=7,17 Гц, 3H), 1,46 (c, 9H), 2,96 (кв, J=7,17 Гц, 2H), 3,07 (c, 3H), 7,19 (д, J=1,84 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=8,82, 2,21 Гц, 1H), 7,46 (дд, J=8,46, 1,84 Гц, 1H), 7,54 (д, J=1,84 Гц, 1H), 7,65 (c, 1H), 7,73 (д, J=1,84 Гц, 1H), 7,81 (c, 1H), 7,89 (д, J=8,82 Гц, 1H), 7,93 (д, J=9,19 Гц, 1H), 9,98 (c, 1H), 11,10 (c, 1H), 11,19 (c, 1H).

Пример 37

Получение N-(6-(5-(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)-2-метокси-3-(перфторэтил)фенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Часть A. Получение N-(6-(2-метокси-5-нитро-3-(перфторэтил)фенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Проводят взаимодействие 1-бром-2-метокси-5-нитро-(3-перфторэтил)бензола (0,25 г, 0,630 ммоль) и N-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-триоксаборолан-2-ил)нафталин-2-ил)метансульфонамида (0,219 г, 0,630 ммоль) аналогично взаимодействию примера 1, часть B, при 50°C в течение 16 час, получая сырой продукт, который очищают на картридже Isco с 12 г диоксида кремния, элюируя смесью 3:1 гексан/этилацетат и получая указанное в заголовке соединение.

Часть B. Получение N-(6-(5-амино-2-метокси-3-(перфторэтил)фенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Смесь продукта из части A (0,27 г, 0,551 ммоль), железа (0,154 г, 2,75 ммоль) и хлорида аммония (0,044 г, 0,826 ммоль) в смеси растворителей тетрагидрофурана, этанола и воды 3:3:1 (15 мл) нагревают при 95-100°C в течение 2 час. Реакционную смесь фильтруют через набивку из диатомовой земли и ополаскивают несколько раз тетрагидрофураном. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток растворяют в этилацетате, промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение, которое используют без очистки.

Часть C. Получение N-(6-(5-йод-2-метокси-3-перфторэтил)фенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Проводят взаимодействие продукта из части B (0,25 г, 0,543 ммоль) аналогично взаимодействию примера 34, часть A, в течение 3 час, получая материал, который очищают на картридже Isco с 40 г диоксида кремния, элюируя смесью этилацетат/гексан (от 5% до 30%), получая указанное в заголовке соединение.

Часть D. Получение N-(6-(5-(2,4-ди-трет-бутоксипиримидин-5-ил)-2-метокси-3-(перфторэтил)фенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Проводят взаимодействие продукта из части C (0,13 г, 0,228 ммоль) и продукта из примера 28, часть B (0,064 г, 0,239 ммоль), аналогично взаимодействию примера 1, часть B, при 50°C в течение 16 час, получая сырой продукт, который очищают на картридже Isco с 40 г диоксида кремния, элюируя 15% этилацетатом в гексане и получая указанное в заголовке соединение.

Часть E. Получение N-(6-(5-(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)-2-метокси-3-(перфторэтил)фенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Проводят взаимодействие продукта из части D (0,10 г, 0,150 ммоль) аналогично взаимодействию примера 1, часть D, получая сырой продукт, который очищают на картридже Isco с 4 г диоксида кремния, элюируя этилацетатом и получая светло-желтое масло, которое растирают в смеси 95:5 дихлорметан/метанол, получая указанное в заголовке соединение.¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 3,09 (с, 3Н), 3,28 (с, 3Н), 7,43 (дд, J=8,82, 1,84 Гц, 1Н), 7,67-7,77 (м, 2Н), 7,85-8,03 (м, 5Н), 8,10 (с, 1Н), 10,10 (с, 1Н), 11,28 (с, 1Н), 11,36 (с, 1Н).

Пример 38

Получение N-(6-(5-(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)-3-(фуран-3-ил)-2-метоксифенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Часть A. Получение 2-йод-4-нитрофенола

Растворяют 2-йодфенол (5,94 г, 27,0 ммоль) в ацетонитриле (54 мл) и охлаждают на бане со льдом. Добавляют по капле раствор 1:1 об./об. ледяной уксусной кислоты/70% азотной кислоты и раствор перемешивают 30 мин на бане со льдом. Реакционную смесь выливают в 500 г ледяной воды и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая остаток, который очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексан (от 5% до 50%) и получая указанное в заголовке соединение.

Часть B. Получение 2-бром-6-йод-4-нитрофенола

Продукт из части A (3,54 г, 13,36 ммоль) растворяют в ацетонитриле (60 мл), обрабатывают 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоином (2,1 г, 7,35 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 час. Полученную реакционную смесь концентрируют в вакууме, получая остаток, который растворяют в дихлорметане, промывают водой, 10% раствором NaS₂O₃, насыщенным раствором соли, сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая твердое вещество, которое очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексан (от 5% до 50%) и получая указанное в заголовке соединение.

Часть C. Получение 1-бром-3-йод-2-метокси-5-нитробензола

Проводят взаимодействие продукта из части B (1,92 г, 5,58 ммоль) аналогично взаимодействию примера 1, часть A, в течение 20 час, получая сырой продукт, который очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексан (от 0% до 50%) и получая указанное в заголовке соединение.

Часть D. Получение N-(6-(3-бром-2-метокси-5-нитрофенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Проводят взаимодействие продукта из части C (1,26 г, 3,52 ммоль) и N-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)нафталин-2-ил)метансульфонамида (1,22 г, 3,52 ммоль) аналогично взаимодействию примера 1, часть B, в течение 96 час, получая сырой продукт, который очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью метанол/дихлорметан (от 0% до 5%) и получая указанное в заголовке соединение.

Часть E. Получение N-(6-(3-(фуран-3-ил)-2-метокси-5-нитрофенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Продукт из части D (0,1 г, 0,226 ммоль), фуран-3-илбороновую кислоту (32 мг, 0,282 ммоль), 2M карбонат натрия (0,52 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (13 мг, 0,011 ммоль) объединяют и растворяют в 1,2-диметоксиэтане (2,3 мл), через который барботируют N₂, и нагревают при 80°C в течение 18 час. Реакционную смесь разбавляют 50 мл этилацетата, промывают 10% HCl, 10% NaHCO₃, насыщенным раствором соли, сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение.

Часть F. Получение N-(6-(5-амино-3-(фуран-3-ил)-2-метоксифенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Проводят взаимодействие продукта из части E (0,101 г, 0,230 ммоль) аналогично взаимодействию примера 37, часть B, при 80°C в течение 1 час, получая сырой продукт, который распределяют между водой и дихлорметаном, водную фазу экстрагируют дихлорметаном, органические фазы объединяют, сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение, которое используют в виде выделенного продукта на следующей стадии.

Часть G. Получение N-(6-(3-(фуран-3-ил)-5-йод-2-метоксифенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Проводят взаимодействие продукта из части F (0,10 г, 0,247 ммоль) аналогично взаимодействию примера 34, часть A, в течение 1 час, получая сырой остаток, который очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/гексан и получая смесь 5-йод- и 5-протиосоединения, подходящие для использования в виде выделенного продукта на следующей стадии.

Часть H. Получение N-(6-(5-(2,4-ди-трет-бутоксипиримидин-5-ил)-3-(фуран-3-ил)-2-метоксифенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Проводят взаимодействие смеси продукта из части G (0,039 г) и продукта из примера 28, часть B (0,021 г, 0,077 ммоль), аналогично взаимодействию примера 1, часть B, в течение 18 час, получая сырой продукт, который очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/гексан и получая указанное в заголовке соединение.

Часть I. Получение N-(6-(5-(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)-3-(фуран-3-ил)-2-метоксифенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Проводят взаимодействие продукта из части H (0,027 г, 0,044 ммоль) аналогично взаимодействию примера 1, часть D, получая указанное в заголовке соединение.¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 3,09 (с, 3Н), 3,25 (с, 3Н), 7,07 (д, J=1,47 Гц, 1Н), 7,42 (дд, J=8,82, 2,21 Гц, 1Н), 7,57 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 7,69-7,89 (м, 5Н), 7,93 (д, J=9,82 Гц, 1Н), 7,98 (д, J=8,82 Гц, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 10,02 (с, 1Н), 11,23 (д, J=5,88 Гц, 1Н), 11,28 (с, 1Н).

Пример 39

Получение N-(6-(5-(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)-2-метокси-3-(тиофен-2-ил)фенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Часть A. Получение N-(6-(5-амино-3-бром-2-метоксифенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Проводят взаимодействие продукта из примера 38, часть D (0,10 г, 0,222 ммоль) аналогично взаимодействию примера 38, часть F, получая указанное в заголовке соединение.

Часть B. Получение N-(6-(3-бром-5-йод-2-метоксифенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Проводят взаимодействие продукта из части A (0,094 г, 0,222 ммоль) аналогично взаимодействию примера 38, часть G, получая указанное в заголовке соединение, загрязненное неопределенным количеством соответствующего нейодированного соединения.

Часть C. Получение N-(6-(3-бром-5-(2,4-ди-трет-бутоксипиримидин-5-ил)-2-метоксифенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Проводят взаимодействие продукта из части B (0,051 г, 0,048 ммоль - предположительно 50% йод-аналога) аналогично взаимодействию примера 38, часть H, получая указанное в заголовке соединение.

Часть D. Получение N-(6-(5-(2,4-ди-трет-бутоксипиримидин-5-ил)-2-метокси-3-(тиофен-2-ил)фенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Продукт из части C (0,0281 г, 0,045 ммоль) в виде раствора в 1,2-диметоксиэтане (1 мл) объединяют при комнатной температуре в пробирке для микроволновой печи с тиофен-2-илбороновой кислотой (8,01 мг, 0,063 ммоль), карбонатом натрия (0,022 г, 0,206 ммоль), комплексом 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен-дихлорид палладия (2,37 мг, 0,0036 ммоль) и водой (100 мкл). Пробирку закупоривают и барботируют азот в течение 5 мин, затем все газопроводы удаляют и сосуд нагревают на масляной бане при 55°C в течение 18 час. Содержимое пробирки распределяют между этилацетатом и насыщенным раствором соли. Водную фазу экстрагируют этилацетатом, органические фазы объединяют, сушат (MgSO₄) и концентрируют в вакууме, получая сырой продукт, который очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексан и получая указанное в заголовке соединение.

Часть E. Получение N-(6-(5-(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)-2-метокси-3-(тиофен-2-ил)фенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Проводят взаимодействие продукта из части D (18,8 мг, 0,030 ммоль) аналогично взаимодействию примера 1, часть D, получая указанное в заголовке соединение.¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 3,08 (c, 3H), 3,25 (c, 3H), 7,17 (дд, J=5,15, 3,68 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=8,82, 2,21 Гц, 1H), 7,56-7,82 (м, 4H), 7,85-8,05 (м, 4H), 8,10 (c, 1H), 9,90-10,20 (м, 1H), 11,30 (c, 1H).

Пример 40

Получение N-(6-(5-(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)-3-(фуран-2-ил)-2-метоксифенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Часть A. Получение N-(6-(5-(2,4-ди-трет-бутоксипиримидин-5-ил)-3-(фуран-2-ил)-2-метоксифенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Проводят взаимодействие продукта из примера 39, часть C (0,0568 г, 0,090 ммоль), и фуран-2-илбороновой кислоты (0,016 г, 0,142 ммоль) аналогично взаимодействию примера 1, часть C, при 55°C в течение 18 час, получая сырой продукт, который очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексан и получая указанное в заголовке соединение.

Часть B. Получение N-(6-(5-(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)-3-(фуран-2-ил)-2-метоксифенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Проводят взаимодействие продукта из части A (0,049 г, 0,080 ммоль) аналогично взаимодействию примера 1, часть D, получая указанное в заголовке соединение.¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 3,09 (c, 3H), 3,30 (c, 3H), 6,66 (дд, J=3,31, 1,84 Гц, 1H), 7,04 (д, J=3,31 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=8,82, 2,21 Гц, 1H), 7,53 (д, J=2,21 Гц, 1H), 7,68-7,88 (м, 4H), 7,91-8,03 (м, 3H), 8,11 (c, 1H), 10,03 (c, 1H), 11,17-11,25 (м, 1H), 11,30 (c, 1H).

Пример 41

Получение N-(6-(5-(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)-2-метокси-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Часть A. Получение N-(6-(5-(2,4-ди-трет-бутоксипиримидин-5-ил)-2-метокси-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Проводят взаимодействие продукта из примера 39, часть C (0,050 г, 0,080 ммоль), и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (0,0276 мг, 0,133 ммоль) аналогично взаимодействию примера 1, часть C, получая указанное в заголовке соединение.

Часть B. Получение N-(6-(5-(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)-2-метокси-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Проводят взаимодействие продукта из части A (0,045 г, 0,072 ммоль) аналогично взаимодействию примера 1, часть D, получая указанное в заголовке соединение.¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 3,08 (c, 3H), 3,23 (c, 3H), 3,91 (c, 3H), 7,42 (дд, J=8,82, 2,21 Гц, 1H), 7,50 (д, J=2,21 Гц, 1H), 7,69-7,85 (м, 4H), 7,89-8,02 (м, 3H), 8,07 (c, 1H), 8,20 (c, 1H), 9,91-10,14 (м, 1H), 11,13-11,23 (м, 1H), 11,27 (c, 1H).

Пример 42

Получение N-(6-(5-(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)-2-метокси-3-(5-метилфуран-2-ил)фенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Часть A. Получение N-(6-(5-(2,4-ди-трет-бутоксипиримидин-5-ил)-2-метокси-3-(5-метилфуран-2-ил)фенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Проводят взаимодействие продукта из примера 39, часть C (0,035 г, 0,055 ммоль), и 4,4,5,5-тетраметил-2-(5-метилфуран-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (15,72 мг, 0,072 ммоль) аналогично взаимодействию примера 1, часть C, получая указанное в заголовке соединение.

Часть B. Получение N-(6-(5-(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)-2-метокси-3-(5-метилфуран-2-ил)фенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Проводят взаимодействие продукта из части A (10 мг, 0,016 ммоль) аналогично взаимодействию примера 1, часть D, получая указанное в заголовке соединение.¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 2,38 (c, 3H), 3,08 (c, 3H), 3,29 (c, 3H), 6,27 (д, J=2,21 Гц, 1H), 6,92 (д, J=2,94 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=8,82, 2,21 Гц, 1H), 7,47 (д, J=2,21 Гц, 1H), 7,71-7,81 (м, 3H), 7,88-8,02 (м, 3H), 8,10 (c, 1H), 9,89-10,19 (м, 1H), 11,12-11,23 (м, 1H), 11,29 (c, 1H).

Пример 43

Получение N-(6-(5-(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)-2-метокси-3-(тиофен-3-ил)фенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Часть A. Получение 3-бром-5-йод-4-метоксианилина

Проводят взаимодействие продукта из примера 38, часть C (0,36 г, 1,01 ммоль), аналогично взаимодействию примера 37, часть B, при кипячении с обратным холодильником в течение 90 мин, получая указанное в заголовке соединение.

Часть B. Получение (E)-1-((3-бром-5-йод-4-метоксифенил)диазенил)пирролидина

Продукт из части A (0,32 г, 1 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (5 мл), охлаждают до 0°C на бане со льдом и добавляют концентрированную HCl (0,15 мл). Полученный прозрачный желтый раствор обрабатывают по капле раствором NaNO₂ (93 мг, 1,35 ммоль) в 0,3 мл воды, и полученный вязкий раствор становится прозрачным, затем снова непрозрачным в течение 15 мин перемешивания на холоде. К этой смеси добавляют пирролидин (0,7 мл, 8,3 ммоль) и смесь перемешивают 15 мин на бане со льдом. Смесь обрабатывают 100 мл этилацетата, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая остаток, который очищают на картридже Isco с 12 г диоксида кремния, элюируя смесью этилацетат/гексан (от 5% до 50%) и получая указанное в заголовке соединение.

Часть C. Получение (E)-N-(6-(3-бром-2-метокси-5-(пирролидин-1-илдиазенил)фенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Проводят взаимодействие продукта из части B (0,107 г, 0,26 ммоль) и N-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)нафталин-2-ил)метансульфонамида (91 мг, 0,26 ммоль) аналогично взаимодействию примера 1, часть B, в течение 17 час, получая указанное в заголовке соединение.

Часть D. Получение N-(6-(3-бром-5-йод-2-метоксифенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Продукт из части C (0,1 г, 0,199 ммоль) растворяют в 1,2-дихлорэтане (2 мл), добавляют I₂ (50 мг, 0,199 ммоль) и полученную реакционную смесь нагревают при 80°C в закупоренной пробирке в течение 4 час. Реакционную смесь разбавляют 50 мл дихлорметана, промывают 30% водным Na₂S₂O₃ и насыщенным раствором соли, сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая остаток, который очищают на картридже Isco с 12 г диоксида кремния, элюируя смесью этилацетат/гексан (от 5% до 80%), получая указанное в заголовке соединение.

Часть E. Получение N-(6-(3-бром-5-(2,4-ди-трет-бутоксипиримидин-5-ил)-2-метоксифенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Проводят взаимодействие продукта из части D (23 мг, 0,043 ммоль) и 2,4-ди-трет-бутоксипиримидин-5-илбороновой кислоты (14 мг, 0,052 ммоль) аналогично взаимодействию примера 1, часть B, в течение 18 час, получая указанное в заголовке соединение.

Часть F. Получение N-(6-(5-(2,4-ди-трет-бутоксипиримидин-5-ил)-2-метокси-3-(тиофен-3-ил)фенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Проводят взаимодействие продукта из части E (25 мг, 0,04 ммоль) и тиофен-3-илбороновой кислоты (6,1 мг, 0,048 ммоль) аналогично взаимодействию примера 1, часть C, при 40°C в течение 1 час, затем нагревают при 50°C в течение 1 час, получая остаток, который очищают на картридже Isco с 4 г диоксида кремния, элюируя смесью метанол/дихлорметан (от 1% до 3%) и получая указанное в заголовке соединение.

Часть G. Получение N-(6-(5-(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)-2-метокси-3-(тиофен-3-ил)фенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Проводят взаимодействие продукта из части F (12 мг, 0,019 ммоль) аналогично взаимодействию примера 3, часть B, получая указанное в заголовке соединение.¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 3,07 (c, 3H), 3,20 (c, 3H), 7,41 (дд, J=8,82, 2,21 Гц, 2H), 7,51-7,70 (м, 4H), 7,72-7,81 (м, 2H), 7,83-8,03 (м, 4H), 8,07 (c, 1H), 10,02 (c, 1H), 11,28 (c, 1H).

Пример 44

Получение N-((6-(5-(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)-2-метокси-3-(5-метилфуран-2-ил)фенил)-1H-инден-3-ил)метил)метансульфонамида

Часть A. Получение (E)-1-((3-бром-4-метокси-5-(5-метилфуран-2-ил)фенил)диазенил)пирролидина

Проводят взаимодействие 1-((3-бром-5-йод-4-метоксифенил)диазенил)пирролидина (0,15 г, 0,366 ммоль) и 4,4,5,5-тетраметил-2-(5-метилфуран-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (0,076 г, 0,366 ммоль) аналогично взаимодействию примера 1, часть B, в течение 18 час, получая сырой продукт, который очищают на картридже Isco с 12 г диоксида кремния, элюируя смесью этилацетат/гексан (от 0% до 25%) и получая указанное в заголовке соединение.

Часть B. Получение 2-(3-бром-5-йод-2-метоксифенил)-5-метилфурана

Проводят взаимодействие продукта из части A (0,10 г, 0,275 ммоль) аналогично взаимодействию примера 43, часть D, используя ацетонитрил в качестве растворителя, и при нагревании при 100°C в течение 2 час, получая сырой продукт, который очищают на картридже Isco с 12 г диоксида кремния, элюируя смесью этилацетат/гексан (от 0% до 10%) и получая указанное в заголовке соединение.

Часть C. Получение 5-(3-бром-4-метокси-5-(5-метилфуран-2-ил)фенил)-2,4-ди-трет-бутоксипиримидина

Проводят взаимодействие продукта из части B (0,045 г, 0,114 ммоль) и продукта из примера 28, часть B (0,032 г, 0,12 ммоль), аналогично взаимодействию примера 1, часть B, в течение 18 час, получая сырой продукт, который очищают на картридже Isco с 4 г диоксида кремния, элюируя смесью этилацетат/гексан (от 10% до 20%) и получая указанное в заголовке соединение.

Часть D. Получение N-((6-(5-(2,4-ди-трет-бутоксипиримидин-5-ил)-2-метокси-3-(5-метилфуран-2-ил)фенил)-1H-инден-3-ил)метил)метансульфонамида

Проводят взаимодействие продукта из части C (0,035 г, 0,072 ммоль) и N-((6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-инден-3-ил)метил)метансульфонамида (0,028 г, 0,079 ммоль) аналогично взаимодействию примера 1, часть C, в течение 2,5 час, получая сырой продукт, который очищают на картридже Isco с 4 г диоксида кремния, элюируя смесью этилацетат/гексан (от 0% до 20%) и получая указанное в заголовке соединение.

Часть E. Получение N-((6-(5-(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)-2-метокси-3-(5-метилфуран-2-ил)фенил)-1H-инден-3-ил)метил)метансульфонамида

Проводят взаимодействие продукта из части D (0,015 г, 0,024 ммоль) аналогично взаимодействию примера 3, часть B, получая указанное в заголовке соединение.¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 2,38 (c, 3H), 2,96 (c, 3H), 3,29 (c, 3H), 3,47 (c, 2H), 4,19 (д, J=4,78 Гц, 2H), 6,26 (д, J=2,94 Гц, 1H), 6,56 (c, 1H), 6,90 (д, J=3,31 Гц, 1H), 7,38 (д, J=2,21 Гц, 1H), 7,50 (т, J=6,07 Гц, 1H), 7,58 (д, J=1,10 Гц, 2H), 7,74 (д, J=9,56 Гц, 2H), 7,86 (д, J=2,21 Гц, 1H), 11,16 (c, 1H), 11,27 (c, 1H).

Пример 45

Получение (E)-N'-((3'-трет-бутил-5'-(2-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил))-2'-метоксибифенил-4-ил)метилен)метансульфонилгидразида

Часть A. Получение трет-бутил 3-бром-5-трет-бутил 4-метоксифенилкарбамата

В колбу, содержащую N-(3-бром-5-трет-бутил-4-метоксифенил)ацетамид (2,2 г, 7,33 ммоль), добавляют 6н HCl (24,4 мл, 147 ммоль) и раствор нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 час. Охлажденный раствор осторожно подщелачивают насыщенным раствором NaHCO₃, экстрагируют этилацетатом, органические экстракты объединяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая остаток, который растворяют в тетрагидрофуране (36,6 мл), добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (1,87 мл, 8,1 ммоль) и кипятят с обратным холодильником в течение 3 час, охлаждают и удаляют растворитель в вакууме, получая сырой продукт, который очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 30% этилацетат/гексан и получая указанное в заголовке соединение.

Часть B. Получение 2-(3-бром-5-трет-бутил-4-метоксифенил)изотиазолидин 1,1-диоксида

К раствору продукта из части A (442 мг, 1,2 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (5 мл) и продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 1 час, удаляют растворитель в вакууме и сырой продукт растворяют в смеси 1:1 этилацетат/насыщенный NaHCO₃. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом, органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Добавляют бензол (2,5 мл), а затем пиридин (0,37 мл, 4,6 ммоль) и 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорид (0,15 мл, 1,2 ммоль) и продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 6 час. Растворитель удаляют в вакууме и сырой остаток помещают в вакуум на 1 час, добавляют 2М NaOH (3,0 мл, 6 ммоль) и нагревают раствор при 45°C в течение 18 час. Охлажденный раствор разбавляют H₂O, экстрагируют этилацетатом, органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая сырой продукт, который очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 25% этилацетат/гексан и получая указанное в заголовке соединение.

Часть C. Получение 3'-трет-бутил-5'-(2-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил))-2'-метокси бифенил-4-карбальдегида

В пробирку для микроволновой печи, содержащую этанол (1 мл) и толуол (1 мл), добавляют продукт из части B (65 мг, 0,18 ммоль), 4-формилфенилбороновую кислоту (35 мг, 0,23 ммоль) и 1М Na₂CO₃(0,18 мл, 0,18 ммоль) и раствор дегазируют, продувая N₂ в течение 15 мин. Добавляют комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-дихлоридпалладия(II)-дихлорметан (7,3 мг, 9 ммоль) и раствор дегазируют еще 5 мин, пробирку закупоривают и нагревают в микроволновой печи при 100°C в течение 30 мин, охлаждают, разбавляют содержимое смесью 1:1 этилацетат/H₂O и фильтруют через диатомовую землю. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом, органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение.

Часть D. Получение (E)-N'-((3'-трет-бутил-5'-(2-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил))-2'-метоксибифенил-4-ил)метилен)метансульфонилгидразида

К раствору продукта из части C (45 мг, 0,12 ммоль) в метаноле (0,5 мл) добавляют метансульфоногидразид (13 мг, 0,12 ммоль) при быстром перемешивании. После перемешивания при 35°C в течение 1 час, растворитель удаляют в вакууме и сырой продукт суспендируют в диэтиловом эфире, фильтруют и полученное твердое вещество собирают фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение.¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,39 (c, 9H), 2,31-2,45 (м, 2H), 3,09 (c, 3H), 3,21 (c, 3H), 3,48 (т, J=7,54 Гц, 2H), 3,76 (т, J=6,43 Гц, 2H), 7,02 (J=2,57 Гц, 1H), 7,18 (д, J=2,94 Гц, 1H), 7,58 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,77 (д, J=8,46 Гц, 2H), 8,05 (c, 1H), 11,11 (c, 1H).

Пример 46

Получение N-(6-(3-трет-бутил-5-(2-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил))-2-метоксифенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

N-(6-(3-трет-бутил-5-(2-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил))-2-метоксифенил)нафталин-2-ил)метансульфонамид

Проводят взаимодействие продукта из примера 45, часть B (52 мг, 0,14 ммоль), и N-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)нафталин-2-ил)метансульфонамида (64,8 мг, 0,19 ммоль) аналогично взаимодействию примера 43, часть C, получая сырой продукт, который очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексан (от 20% до 30%) и получая указанное в заголовке соединение.¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,41 (c, 9H), 2,30-2,45 (м, 2H), 3,08 (c, 3H), 3,18 (c, 3H), 3,49 (т, J=7,54 Гц, 2H), 3,77 (т, J=6,62 Гц, 2H), 7,15 (дд, J=29,78, 2,57 Гц, 2H), 7,42 (дд, J=8,64, 2,02 Гц, 1H), 7,61-7,76 (м, 2H), 7,86-8,04 (м, 3H), 10,03 (c, 1H).

Пример 47

Получение N-(3-трет-бутил-4-метокси-5-(6-(метилсульфонамидо)нафталин-2-ил)фенил)ацетамида

N-(3-трет-бутил-4-метокси-5-(6-(метилсульфонамидо)нафталин-2-ил)фенил)ацетамид

Проводят взаимодействие N-(3-бром-5-трет-бутил-4-метоксифенил)ацетамида (24 мг, 0,08 ммоль) и N-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)нафталин-2-ил)метансульфонамида (64 мг, 0,18 ммоль) аналогично взаимодействию примера 43, часть C, при нагревании на масляной бане при 90^oC в течение 18 час, получая сырой продукт, который очищают на картридже Isco с 4 г диоксида кремния, элюируя смесью 5% метанол/хлороформ и получая указанное в заголовке соединение.¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,39 (c, 9H), 2,02 (c, 3H), 3,06 (c, 3H), 3,16 (c, 3H), 7,34-7,76 (м, 5H), 7,84-8,00 (м, 3H), 9,91 (c, 1H).

Пример 48

Получение 5-(3-бром-4-метокси-5-(трифторметил)фенил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона

Часть A. Получение 4-йод-2-(трифторметил)фенола

Раствор 2-трифторметилфенола (10 г, 61,7 ммоль) в метаноле (125 мл) при комнатной температуре обрабатывают гидроксидом натрия (13,87 г, 93 ммоль) и перемешивают до гомогенного состояния. Смесь охлаждают на бане со льдом и добавляют частями йодид натрия (2,96 г, 74 ммоль), а затем по капле 10% гипохлорит натрия (84 мл, 136 ммоль), поделив эти реагенты на три порции и добавляя их последовательно в течение 30 мин. Затем доводят pH раствора до 1, добавляя по капле концентрированную соляную кислоту, и выливают в насыщенный раствор соли. Продукт экстрагируют в этилацетат, концентрируют в вакууме и очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексан (от 0% до 5%) и получая указанное в заголовке соединение.

Часть B. Получение 2-бром-4-йод-6-(трифторметил)фенола

Раствор продукта из части A (15,9 г, 55,2 ммоль) в хлороформе (230 мл) при комнатной температуре обрабатывают бромгидантоином (8,68 г, 30,4 ммоль) и перемешивают в течение 1,5 час. Реакционный раствор промывают водой, концентрируют в вакууме и очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/гексан (от 50% до 100%) и получая указанное в заголовке соединение.

Часть C. Получение 1-бром-5-йод-2-метокси-3-(трифторметил)бензола

Проводят взаимодействие продукта из части B (12,12 г, 33,0 ммоль) аналогично взаимодействию примера 1, часть A, при 60°C в течение 7 час, получая сырой продукт, который очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексан (от 0% до 2%) и получая указанное в заголовке соединение.

Часть D. Получение 5-(3-бром-4-метокси-5-(трифторметил)фенил)-2,4-ди-трет-бутоксипиримидина

Проводят взаимодействие продукта из части C (0,40 г, 1,05 ммоль) и продукта из примера 28, часть B (0,338 г, 1,26 ммоль), аналогично взаимодействию примера 1, часть B, получая сырой продукт, который очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексан (от 2% до 5%) и получая указанное в заголовке соединение.

Часть E. Получение 5-(3-бром-4-метокси-5-(трифторметил)фенил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона

Раствор продукта из части D (0,027 г, 0,058 ммоль) в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре обрабатывают 4M HCl в диоксане (1 мл) в течение 2 час. Осадок фильтруют и сушат, получая указанное в заголовке соединение.¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 3,88 (c, 3H), 7,91 (c, 1H), 7,93 (д, J=2,21 Гц, 1H), 8,17 (д, J=2,21 Гц, 1H), 11,37 (c, 2H).

Пример 49

Получение N-(6-(5-(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)-2-метокси-3-(трифторметил)фенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Часть A. Получение N-(6-(5-(2,4-ди-трет-бутоксипиримидин-5-ил)-2-метокси-3-(трифторметил)фенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

В пробирке обрабатывают раствор продукта из примера 48, часть D (0,075 г, 0,16 ммоль), в толуоле (1 мл) и этаноле (1 мл) N-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)нафталин-2-ил)метансульфонамидом (0,060 г, 0,17 ммоль), 1M раствором карбоната натрия (0,24 мл, 0,24 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (0,0055 г, 0,0047 ммоль), затем барботируют через раствор азот в течение 15 мин перед тем, как закупорить пробирку, и нагревают до 90°C в течение 2 час. Раствор охлаждают, выливают в 0,25 M раствор HCl, экстрагируют в этилацетат, концентрируют в вакууме и очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью метанол/дихлорметан (от 0% до 2%) и получая указанное в заголовке соединение.

Часть B. Получение N-(6-(5-(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)-2-метокси-3-(трифторметил)фенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида

Проводят взаимодействие раствора продукта из части A (0,62 г, 0,10 ммоль) аналогично взаимодействию примера 2, часть C, в течение 1 час, получая указанное в заголовке соединение.¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 3,09 (c, 3H), 3,32 (c, 3H), 7,43 (дд, J=8,82, 2,21 Гц, 1H), 7,74-7,78 (м, 2H), 7,91-8,02 (м, 5H), 8,13 (c, 1H), 10,07 (c, 1H), 11,31 (дд, J=6,25, 1,10 Гц, 1H), 11,36 (д, J=1,47 Гц, 1H).

Пример 50

Получение (E)-N-(4-(5-(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)-2-метокси-3-(трифторметил)стирил)фенил)метансульфонамида

Часть A. Получение (E)-N-(4-(5-(2,4-ди-трет-бутоксипиримидин-5-ил)-2-метокси-3-(трифторметил)стирил)фенил)метансульфонамида

Проводят взаимодействие раствора продукта из примера 48, часть D (0,075 г, 0,16 ммоль), и (E)-4-(метилсульфонамидо)стирилбороновой кислоты (0,0042 г, 0,17 ммоль) аналогично взаимодействию примера 49, часть A, получая сырой продукт, который очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью метанол/дихлорметан (от 0% до 2%) и получая указанное в заголовке соединение.

Часть B. Получение (E)-N-(4-(5-(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)-2-метокси-3-(трифторметил)стирил)фенил)метансульфонамида

Проводят взаимодействие раствора продукта из части A (0,64 г, 0,11 ммоль) аналогично взаимодействию примера 2, часть C, в течение 1 час, получая указанное в заголовке соединение.¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 3,03 (c, 3H), 3,81 (c, 3H), 7,21-7,43 (м, 4H), 7,65 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,81 (д, J=2,21 Гц, 1H), 7,89 (д, J=5,88 Гц, 1H), 8,13 (д, J=1,84 Гц, 1H), 9,90 (c, 1H), 11,33 (д, J=5,88 Гц, 1H), 11,36 (д, J=1,10 Гц, 1H).

Пример 51

Получение N-((6-(5-(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)-2-метокси-3-(трифторметил)фенил)бензо[b]тиофен-3-ил)метил)метансульфонамида

Часть A. Получение N-((6-(5-(2,4-ди-трет-бутоксипиримидин-5-ил)-2-метокси-3-(трифторметил)фенил)бензо[b]тиофен-3-ил)метил)-N-(2,4-диметоксибензил)метансульфонамида

Проводят взаимодействие раствора продукта из примера 48, часть D (0,095 г, 0,199 ммоль), и N-(2,4-диметоксибензил)-N-((6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[b]тиофен-3-ил)метил)метансульфонамида (0,113 г, 0,22 ммоль) аналогично взаимодействию примера 49, часть A, при 85°C, получая сырой продукт, который очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексан (от 0% до 20%) и получая указанное в заголовке соединение.

Часть B. Получение N-((6-(5-(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)-2-метокси-3-(трифторметил)фенил)бензо[b]тиофен-3-ил)метил)метансульфонамида

Проводят взаимодействие раствора продукта из части A (0,97 г, 0,12 ммоль) аналогично взаимодействию примера 2, часть C, в течение 1 час, получая указанное в заголовке соединение.¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 2,95 (c, 3H), 3,32 (c, 3H), 4,45 (д, J=5,88 Гц, 2H), 7,64 (т, J=6,07 Гц, 1H), 7,70 (дд, J=8,46, 1,47 Гц, 1H), 7,73 (c, 1H), 7,89 (д, J=2,21 Гц, 1H), 7,93 (дд, J=4,04, 1,84 Гц, 2H), 8,05 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,26 (д, J=1,47 Гц, 1H), 11,32 (д, J=5,88 Гц, 1H), 11,36 (c, 1H).

Пример 52

Получение N-((6-(2-метокси-5-(1-(метилсульфонил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)-3-(трифторметил)фенил)-1H-инден-3-ил)метил)метансульфонамида

Часть A. Получение N-((6-(5-(2,4-ди-трет-бутоксипиримидин-5-ил)-2-метокси-3-(трифторметил)фенил)-1H-инден-3-ил)метил)метансульфонамида

Проводят взаимодействие раствора продукта из примера 48, часть D (0,080 г, 0,17 ммоль), и N-((6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-инден-3-ил)метил)метансульфонамида (0,0685 г, 0,182 ммоль) аналогично взаимодействию примера 49, часть A, при 60°C в течение 3 час, получая сырой продукт, который очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексан (от 0% до 20%) и получая указанное в заголовке соединение.

Часть B. Получение 5-(3-(3-(аминометил)-1H-инден-6-ил)-4-метокси-5-(трифторметил)фенил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион гидрохлорида

Продукт из части A (0,052 г, 0,08 ммоль) в диоксане (4 мл) обрабатывают 4M HCl в диоксане (3 мл) при комнатной температуре в течение 4 час и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение, которое сразу используют на следующей стадии.

Часть C. Получение N-((6-(2-метокси-5-(1-(метилсульфонил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)-3-(трифторметил)фенил)-1H-инден-3-ил)метил)метансульфонамида

К раствору продукта из части B (0,037 г, 0,079 ммоль) в дихлорметане (3 мл), охлаждаемому на бане со льдом, добавляют диизопропилэтиламин (0,055 мл, 0,32 ммоль), а затем метансульфонилхлорид (0,0068 мл, 0,087 ммоль). Баню со льдом убирают и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час, взаимодействия при этом не видно. Добавляют еще 0,005 мкл метансульфонилхлорида и перемешивают раствор еще 1 час. Раствор выливают в 1M HCl, экстрагируют в этилацетат, концентрируют в вакууме и сырой продукт очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью метанол/дихлорметан (от 0% до 5%) и получая указанное в заголовке соединение.¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 2,96 (c, 3H), 3,35 (c, 3H), 3,49 (д, J=1,10 Гц, 2H), 3,74 (c, 3H), 4,19 (д, J=4,78 Гц, 2H), 6,59 (c, 1H), 7,50 (т, J=6,07 Гц, 1H), 7,54-7,59 (м, 1H), 7,61-7,67 (м, 1H), 7,72 (c, 1H), 7,79 (c, 2H), 8,01 (c, 1H), 12,17 (c, 1H).

Исследование ингибирования полимеразы HCV

Двукратные серийные разведения (метод парциального ингибирования) или суженный диапазон разведений, включающий IC₅₀ ингибитора (метод сильной связи), инкубируют с 20 мМ Трис-Cl pH 74, 2 мМ MnCl₂, 1 мМ дитиотреитола, 1 мМ этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA), 60-125 мкМ GTP и 20-50 нМ Δ21 NS5B (HCV штамм 1B (BK, Genbank, инвентарный номер M58335 или H77, Genbank, инвентарный номер AF011751)) в течение 15 мин при комнатной температуре. Реакцию инициируют, добавляя 20 мкМ CTP, 20 мкМ ATP, 1 мкМ³H-UTP (10 мкюри/мкмоль), 5 нМ матричной РНК и 0,1 Ед./мкл ингибитора RNазы (RNasin, Promega), и оставляют протекать в течение 2-4 час при комнатной температуре. Реакционный объем составляет 50 мкл. Реакцию останавливают, добавляя 1 объем 4 мМ спермина в 10 мМ Tris-Cl с pH 8,0, 1 мМ EDTA. После инкубации в течение по меньшей мере 15 мин при комнатной температуре выпавшую в осадок РНК собирают фильтрованием через фильтр GF/B (Millipore) в 96-ячеечном формате. Фильтровальную пластину промывают три раза, каждый раз 200 мкл 2 мМ спермина, 10 мМ Tris-Cl с pH 8,0, 1 мМ EDTA и 2 раза этанолом. После сушки на воздухе добавляют к каждой лунке 30 мкл сцинтилляционного коктейля Microscint 20 (Packard) и определяют сохранившееся число импульсов/мин, подсчитывая сцинтилляции. Значения IC₅₀ рассчитывают по уравнению бивариантной нелинейной регрессии, используя неингибированный контрольный образец и полностью ингибированный контрольный образец для определения минимума и максимума кривой. Исследования по методу сильной связи проводят на соединениях, демонстрирующих значения IC₅₀ менее 0,005 мкМ в способе парциального ингибирования, чтобы более точно измерить значения IC₅₀. Сохранившееся число импульсов/мин отмечают на графике относительно концентрации ингибитора и подгоняют к уравнению 1, используя нелинейную регрессию (ссылка 1) для получения значений IC₅₀:

Сохранившееся число имп./мин=A[sqrt{(IC₅₀+I_t-E_t)^Λ2+4*IC₅₀*E_t}-(IC₅₀+I_t-E_t)] (уравнение 1)

где A=V_max[S]/2(Km+[S]); I_t=общая концентрация ингибитора и E_t=общая активная концентрация фермента.

Ссылка Morrison, J.F. и S.R. Stone. 1985. Approaches to the study and analysis of the inhibition of enzymes by Slow- and tight-binding inhibitors. Comments Mol. Cell. Biophys 2: 347-368.

Последовательность используемой матричной РНК: 5'-GGGCGAAUUG GGCCCUCUAG AUGCAUGCUC GAGCGGCCGC CAGUGUGAUG GAUAUCUGCA GAAUUCGCCC UUGGUGGCUC CAUCUUAGCC CUAGUCACGG CUAGCUGUGA AAGGUCCGUG AGCCGCUUGA CUGCAGAGAG UGCUGAUACU GGCCUCUCUG CAGAUCAAGUC-3'

При исследовании описанным выше способом соединения по этому изобретению ингибируют полимеразу HCV 1A и/или 1B. Ниже в таблице используются следующие обозначения: A - IC₅₀≤0,01 мкМ; B - 0,1 мкМ≥IC₅₀>0,01 мкМ; C - 1 мкМ≥IC₅₀>0,1 мкМ и D - IC₅₀>1 мкМ; ND - не определено.

Исследование репликона HCV полимеразы

Для характеристики соединения в клеточной культуре используют две стабильные клеточные линии, несущие субгеномный репликон, одну от генотипа 1a-H77 и одну от генотипа 1b-Con1 (получены от Apath, LLC, St. Louis, MO). Все конструкции репликонов представляют собой бицистронные субгеномные репликоны, аналогичные описанным в SCIENCE 285: 110-3(1999). Конструкция репликона генотипа 1a содержит NS3-NS5B кодирующую область производную штамма H77 HCV (1a-H77) (J. VIROL 77: 3181-90 (2003)). Репликон также имеет репортер люциферазы светлячка и селектируемый маркер неомицинфосфотрансфераза (Neo). Эти две кодирующие области, разделенные FMDV 2a протеазой, содержат первый цистрон конструкции бицистронного репликона, при этом второй цистрон содержит NS3-NS5B кодирующую область с добавлением адаптивных мутаций E1202G, K1691R, K2040R и S2204I. Конструкция репликона 1b-Con1 идентична репликону 1a-H77, за исключением того, что NS3-NS5B кодирующая область получена из штамма 1b-Con1, и адаптивными мутациями являются E1202G, T12801 и S2204I. Клеточные линии, несущие репликон, хранят в среде Игла, модифицированной по способу Дульбекко, содержащей 10% (об./об.) фетальной бычьей сыворотки (FBS), 100 Ед/мл пенициллина, 100 мг/мл стрептомицина (Invitrogen) и 200 мг/мл G418 (Invitrogen).

Ингибирующие эффекты соединений на репликацию HCV определяют, измеряя активность люциферазного репортерного гена. Кратко говоря, репликонсодержащие клетки высевают на 96-луночные планшеты с плотностью 5000 клеток на лунку в 100 мкл DMEM, содержащей 5% FBS. Через 16-24 час соединения разводят в диметилсульфоксиде (ДМСО), получая 200× исходный раствор в сериях из восьми полулогарифмических разведений. Затем серии разведений разбавляют далее 100-кратно в среде, содержащей 5% FBS. Среду с ингибитором добавляют на планшеты с культивированной в течение ночи клеточной культурой, уже содержащей 100 мкл DMEM с 5% FBS. В исследованиях по определению ингибирующей активности в присутствии человеческой плазмы среду из планшетов с культивированной в течение ночи клеточной культурой заменяют DMEM, содержащей 40% человеческой плазмы и 5% FBS. Клетки инкубируют в течение трех дней в инкубаторах для культур тканей и затем лизируют для экстракции РНК. Для люциферазного исследования добавляют к каждой лунке 30 мкл пассивного лизисного буфера (Promega) и затем планшеты инкубируют в течение 15 мин при покачивании для лизирования клеток. Добавляют к каждой лунке раствор люцеферина (от 50 до 100 мкл, Promega) и определяют люцеферазную активность с помощью люминометра Victor II (Perkin-Elmer). Рассчитывают процент ингибирования репликации РНК HCV для каждой концентрации соединения и рассчитывают значение EC₅₀, применяя подгонку кривой нелинейной регрессии к 4-параметровому логистическому уравнению и программу GraphPad Prism 4.

При исследовании описанным выше способом соединения по этому изобретению ингибируют полимеразу HCV 1A и/или 1B. Ниже в таблице используются следующие обозначения: A - EC₅₀≤0,01 мкМ; B - 0,1 мкМ≥EC₅₀>0,01 мкМ; C - 1 мкМ≥EC₅₀>0,1 мкМ и D - EC₅₀>1 мкМ; ND - не определено.

Все цитированные выше работы (патентные и непатентные) включены в виде ссылок в данную патентную заявку. Обсуждение этих ссылок предназначено только для суммирования утверждений, сделанных их авторами. Не делается допущений, что какая-либо ссылка (или часть ссылки) является важным прототипом (или вообще прототипом). Заявители оставляют право оспаривать точность и уместность цитированных ссылок.

Реферат

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, которые,, ингибируют гепатотропный вирус HCV и могут быть использованы при лечении вируса гепатита С. В формуле (I)Rвыбран из группы, состоящей извыбран из группы, состоящей из простой связи углерод-углерод и двойной связи углерод-углерод; R, R, R, R, Rи Rнезависимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, метила и защитной группы для азота, выбранной из Салкилсульфонила; Rпредставляет собой атом водорода; Rвыбран из группы, состоящей из атома галогена, Салкила и гетероциклила, выбранного из 5-членного гетероарила с 1-2 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы, где алкил необязательно является замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена; и гетероциклил необязательно является замещенным Салкилом, Rвыбран из группы, состоящей из Салкила, Салкенила, Салкилокси и атома галогена, L обозначает связь и Rвыбран из группы, состоящей из С-С-карбоциклила, или Rобозначает карбоциклил с 2 конденсированными циклами, выбранными из группы, состоящей из нафталинила, инденила и дигидроинденила, гексагидроинденила, октагидроинденила, где каждый может быть замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из R, Rи R, и Rобозначает гидрокси, оксо; Rобозначает Cалкил, замещенный Салкилсульфониламино, имино, где имино является замещенной Салкилсульфониламиногруппой; и Rобозначает алкилсульфониламиногруппу; или L выбран из группы, состоящей из C(R)=C(R), где Rи Rобозначают атом водорода и Rвыбран из группы, состоящей из Скарбоциклила, выбранного из фенила, замещенного R, имеющим вышеук

Формула

1. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где структура соединения соответствует формуле (I)

R¹ выбран из группы, состоящей из

выбран из группы, состоящей из простой связи углерод-углерод и двойной связи углерод-углерод;
R⁵, R⁶, R¹¹, R¹², R¹³ и R¹⁴ независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, метила и защитной группы для азота, выбранной из С_1-6алкилсульфонила;
R⁷ представляет собой атом водорода;
R² выбран из группы, состоящей из атома галогена, С_1-6алкила и гетероциклила, выбранного из 5-членного гетероарила с 1-2 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы, где
(b) алкил необязательно является замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, и
(с) гетероциклил необязательно является замещенным С_1-3алкилом,
R³ выбран из группы, состоящей из С_1-6алкила, С_2-4алкенила, С_1-6алкилокси и атома галогена,
что касается L и R⁴:
L обозначает связь и R⁴ выбран из группы, состоящей из С₅-С₆-карбоциклила, или R⁴ обозначает карбоциклил с 2 конденсированными циклами, выбранными из группы, состоящей из нафталинила, инденила и дигидроинденила, гексагидроинденила, октагидроинденила, где каждый может быть замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из R^E, R^F и R^J, и
R^E обозначает гидрокси, оксо;
R^F обозначает C_1-3алкил, замещенный С_1-4алкилсульфониламино, имино, где имино является замещенной С_1-4алкилсульфониламиногруппой; и
R^J обозначает алкилсульфониламиногруппу; или
L выбран из группы, состоящей из C(R^A)=C(R^B), где R^A и R^Bобозначают атом водорода и R⁴ выбран из группы, состоящей из С₆карбоциклила, выбранного из фенила, замещенного R^J, имеющим вышеуказанное значение.

2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где структура соединения соответствует формуле I-1

где значения радикалов R²-R⁷ и L определены в п. 1.

3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 2, где R⁵ выбран из группы, состоящей из атома водорода и метила.

4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 2, где R⁶ выбран из группы, состоящей из атома водорода и метила.

5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R² выбран из группы, состоящей из С₁-С₄алкила и 5-членного гетероциклила, где
(a) С₁-С₄-алкил необязательно является замещенным до трех атомами галогена, и
(b) 5-членный гетероциклил необязательно является замещенным C_1-3алкилом.

6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R² выбран из группы, состоящей из атома галогена и C₁-С₆алкила.

7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R² выбран из группы, состоящей из трет-бутила, перфторэтила, трифторметила и 5-членного гетероциклила, необязательно замещенного метилом.

8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R² выбран из группы, состоящей из фуранила, пиразолила и тиофенила, где каждый такой заместитель необязательно замещен метилом.

9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R³ выбран из группы, состоящей из С₂-С₃алкенила, C₁-C₃алкила, C₁-С₆алкилокси и атома галогена.

10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R³ представляет собой метокси.

11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где L обозначает связь.

12. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где
L обозначает связь; и
R⁴ выбран из группы, состоящей из карбоциклила с 2 конденсированными циклами, выбранными из группы, состоящей из нафталинила, инденила, дигидроинденила, гексагидроинденила и октагидроинденила, где каждый такой заместитель необязательно является замещенным заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из R^E, R^F и R^J.

13. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где
L обозначает связь;
R⁴ обозначает карбоциклил с 2 конденсированными циклами, выбранный из группы, состоящей из нафталинила, инденила и дигидроинденила, гексагидроинденила, октагидроинденила, где каждый может быть замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из R^F и R^J; R^F обозначает алкилсульфониламиноалкил, и
R^J обозначает алкилсульфониламино.

14. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где
L обозначает связь;
R⁴ обозначает карбоциклил с 2 конденсированными циклами, выбранный из группы, состоящей из нафталинила, инденила и дигидроинденила, где каждый такой заместитель является замещенным заместителем, выбранным из группы, состоящей из R^F и R^J;
R^F обозначает алкилсульфониламиноалкил, и
R^J обозначает алкилсульфониламино.

15. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранные из группы соединений, состоящих из
N-(6-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)-4-метоксифенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида
N-((6-(3-трет-бутил-5-(2,4-ди-трет-бутоксипиримидин-5-ил)-2-метоксифенил)бензо[b]тиофен-3-ил)метил)-N-(2,4-диметоксибензил)метансульфонамида
N-((6-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)-2-метоксифенил)-1Н-инден-3-ил)метил)метансульфонамида
(Е)-N-(4-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)-2-метоксистирил)фенил)метансульфонамида
5-(3-бром-5-трет-бутил-4-метоксифенил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона
N-((6-(3-трет-бутил-2-метокси-5-(1-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)фенил)-1Н-инден-3-ил)метил)метансульфонамида
N-(6-(3-трет-бутил-2-метокси-5-(1-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)фенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида
N-(6-(3-трет-бутил-5-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)-2-метоксифенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида
N-(6-(3-трет-бутил-2-метокси-5-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)фенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида
N-(6-(3-трет-бутил-2-метокси-5-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида
N-(6-(5-трет-бутил-2′,4′-дифтор-4-метоксибифенил-3-ил)нафталин-2-ил)метансульфонамида
5-(3-трет-бутил-4-метокси-5-(1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)фенил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона
5-(3-трет-бутил-5-(1-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-4-метоксифенил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона
N-(6-(3-трет-бутил-2-метокси-5-уреидофенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида
N-(6-(3-трет-бутил-5-(2-гидрокси-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил)-2-метоксифенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида
N-(6-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-метоксифенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида
N-(6-(3-трет-бутил-2-метокси-5-(3-фенилуреидо)фенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида
N-(6-(3-трет-бутил-5-(3-изопропилуреидо)-2-метоксифенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида
трет-бутил 2-(3-трет-бутил-4-метокси-5-(6-(метилсульфонамидо)нафталин-2-ил)фениламино)-2-оксоэтилкарбамата
2-амино-N-(3-трет-бутил-4-метокси-5-(6-(метилсульфонамидо)нафталин-2-ил)фенил)ацетамида
этил 3-(3-(3-трет-бутил-4-метокси-5-(6-(метилсульфонамидо)нафталин-2-ил)фенил)уреидо)пропаноата
N-(6-(3-трет-бутил-5-(3-этилуреидо)-2-метоксифенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида
трет-бутил 3-(3-трет-бутил-4-метокси-5-(6-(метилсульфонамидо)нафталин-2-ил)фениламино)-3-оксопропилкарбамата
3-амино-N-(3-трет-бутил-4-метокси-5-(6-(метилсульфонамидо)нафталин-2-ил)фенил)пропанамида
N-(6-(3-трет-бутил-2-метокси-5-(2-оксооксазолидин-3-ил)фенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида
N-(6-(3-трет-бутил-2-метокси-5-(2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил)фенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида
N-(6-(3-трет-бутил-2-метокси-5-(2-оксоимидазолидин-1-ил)фенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида
N-(6-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)-2-метоксифенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида
N-(6-(3-трет-бутил-2-метокси-5-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида
N-(6-(3-трет-бутил-2-метокси-5-(2-оксопиридин-1(2Н)-ил)фенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида
N-(6-(5-бензоил-3-трет-бутил-2-метоксифенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида
(Е)-N-(4-(5-бензоил-3-трет-бутил-2-метоксистирил)фенил)метансульфонамида
N-(6-(2-амино-3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)фенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида
N-(6-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)-2-йодфенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида
N-(6-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)-2-винилфенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида
N-(6-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)-2-этилфенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида
N-(6-(5-(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)-2-метокси-3-(перфторэтил)фенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида
N-(6-(5-(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)-3-(фуран-3-ил)-2-метоксифенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида
N-(6-(5-(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)-2-метокси-3-(тиофен-2-ил)фенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида
N-(6-(5-(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)-3-(фуран-2-ил)-2-метоксифенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида
N-(6-(5-(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)-2-метокси-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида
N-(6-(5-(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)-2-метокси-3-(5-метилфуран-2-ил)фенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида
N-(6-(5-(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)-2-метокси-3-(тиофен-3-ил)фенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида
N-((6-(5-(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)-2-метокси-3-(5-метилфуран-2-ил)фенил)-1Н-инден-3-ил)метил)метансульфонамида
(Е)-N′-((3′-трет-бутил-5′-(2-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил))-2′-метоксибифенил-4-ил)метилен)метансульфонилгидразида
N-(6-(3-трет-бутил-5-(2-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил))-2-метоксифенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида
N-(3-трет-бутил-4-метокси-5-(6-(метилсульфонамидо)нафталин-2-ил)фенил)ацетамида
5-(3-бром-4-метокси-5-(трифторметил)фенил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона
N-(6-(5-(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)-2-метокси-3-(трифторметил)фенил)нафталин-2-ил)метансульфонамида
(Е)-N-(4-(5-(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)-2-метокси-3-(трифторметил)стирил)фенил)метансульфонамида
N-((6-(5-(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)-2-метокси-3-(трифторметил)фенил)бензо[b]тиофен-3-ил)метил)метансульфонамида
N-((6-(2-метокси-5-(1-(метилсульфонил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)-3-(трифторметил)фенил)-1Н-инден-3-ил)метил)метансульфонамида.

Авторы

БЕТЕБЕННЕР Дэвид А. (US)

ПРАТТ Джон К. (US)

ДЕГОЙ Дэвид А. (US)

ДОННЕР Памела Л. (US)

ФЛЕНТГЕ Чарльз А. (US)

ХАТЧИНСОН Дуглас К. (US)

КАТИ Уоррен М. (US)

КРЮГЕР Аллан К. (US)

ЛОНГЕНЕКЕР Кентон Л. (US)

МАРИНГ Кларенс Дж. (US)

РАНДОЛФ Джон Т. (US)

РОКУЭЙ Тодд В. (US)

ТЬЮФАНО Майкл Д. (US)

ВАГНЕР Рольф (US)

ЛЮ Дачунь (US)

BETEBENNER DEHVID A

PRATT DZHON K

DEGOJ DEHVID A

DONNER PAMELA L

FLENTGE CHARL Z A

KHATCHINSON DUGLAS K

KATI UORREN M

KRJUGER ALLAN K

LONGENEKER KENTON L

MARING KLARENS DZH

RANDOLF DZHON T

ROKUEHJ TODD V

T JUFANO MAJKL D

VAGNER ROL F

LJU DACHUN

BETEBENNER DEHVID A.

PRATT DZHON K.

DEGOJ DEHVID A.

DONNER PAMELA L.

FLENTGE CHARL'Z A.

KHATCHINSON DUGLAS K.

KATI UORREN M.

KRJUGER ALLAN K.

LONGENEKER KENTON L.

MARING KLARENS DZH.

RANDOLF DZHON T.

ROKUEHJ TODD V.

T'JUFANO MAJKL D.

VAGNER ROL'F

LJU DACHUN'

Патентообладатели

EHBBVI INK

EHBBVI INK.

Заявители

EHBBVI INK

EHBBVI INK.

СПК: A61K31/18 A61K31/27 A61K31/402 A61K31/4166 A61K31/421 A61K31/425 A61K31/4418 A61K31/503 A61K31/513 A61K45/06 A61P1/16 A61P31/14 A61P43/00 C07C311/08 C07D207/27 C07D213/64 C07D233/32 C07D233/72 C07D239/10 C07D239/54 C07D263/22 C07D263/24 C07D275/02 C07D403/10 C07D405/10 C07D409/10

МПК: A61K31/513 A61K31/4412 A61P31/14

Публикация: 2015-12-20

Дата подачи заявки: 2010-03-25

РОССТИП

Поиск по товарам

Добавить свой товар

Сообщества

Товары

Участники

Патенты

Запросов

Поставщикам

О сервисе

Блогерам

Помощь