Применение агонистов формилпептидного рецептора 2 для лечения дерматологических заболеваний - RU2696487C2

Чертежи

Описание

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

В настоящей заявке заявляется приоритет по предварительной заявке на патент США с серийным №61/773778, поданной 6 марта 2013 года, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

1. ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способу лечения воспаления кожи и кожных заболеваний путем локальной или системной доставки у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который включает введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного агониста формилпептидного рецептора 2 (FPR2).

2. СУЩНОСТЬ ПРЕДШЕСТВУЮЩЕГО УРОВНЯ ТЕХНИКИ

Семейство формилпептидных рецепторов (FPR) принадлежит к семейству рецепторов с семью трансмембранными доменами, сопряженных с G-белком (GPCR). Это семейство включает у людей 3 члена, и один из членов этого семейства FPR2 (известный также как FPRL-1, ALXA4) экспрессируется, главным образом, на воспалительных клетках, таких как моноциты и нейтрофилы, а также на Т-клетках, и было показано, что он играет ключевую роль в миграции лейкоцитов при воспалении и патологических состояниях человека (Chiang N, Serhan CN, Dahlen, S, Drazen JM, Hay DWP, Rovati E, Shimizu T, Yokomizo T, Brink, C. The lipoxin receptor ALX: Potent ligand-specific and stereoselective actions in vivo. Pharmacological Reviews 2006; 58: 463-519). FPR2 представляет собой исключительно промискуитентный рецептор, который отвечает на множество структурно различных экзогенных и эндогенных лигандов, включая сывороточный амилоид A (SAA), хемокиновый вариант sCKβ8-1, нейропротекторный пептид человека, противовоспалительный эйкозаноид-липоксин А4 (LXA4) и глюкокортикоид-модулируемый белок аннексии A1 (Chiang N, Serhan CN, Dahlen, S, Drazen JM, Hay DWP, Rovati E, Shimizu T, Yokomizo T, Brink, C. The lipoxin receptor ALX: Potent ligand-specific and stereoselective actions in vivo. Pharmacological Reviews 2006; 58:463-519). Было показано, что FPR2 во многих системах преобразует противовоспалительный эффект липоксина А4 (LXA4), полученного из арахидоновой кислоты, и было показано, что он играет главную роль в снижении воспаления (Dufton N, Perretti М. Therapeutic anti-inflammatory potential of formyl peptide receptor agonists. Pharamcology & Therapeutics 2010; 127: 175-188). Мыши с нокаутным FPR2 демонстрируют чрезмерное воспаление при болезненных состояниях, предсказанное на основании биологической роли данного рецептора (Dufton N, Hannon R, Brancaleone V, Dalli J, Patel HB, Gray M, D’Aquisto F, Buckingham JC, Perretti M, Flower RJ. Anti-inflammatory role of the murine formyl-peptide receptor 2: Ligand-specific effects on leukocyte responses and experimental inflammation. Journal of Immunology 2010; 184: 2611-2619. Gavins FNE, Hughes EL, Buss NAPS, Holloway PM, Getting SJ, Buckingham JC. Leukocyte recruitment in the brain in sepsis: involvement of the annexinl FPR2/ALX anti-inflammatory system. FASEB 2012; 26: 1-13).

Было показано, что активация FPR2 действием липоксина А4 или его аналогов, а также белком аннексином I приводит к противовоспалительной активности за счет ускорения активного снижения воспаления, которая включает ингибирование полиморфоядерного нейтрофила (ПМН) и миграцию эозинофилов, а также стимулирует миграцию моноцитов, обеспечивая возможность очищения крови от апоптических клеток из очага воспаления невоспалительным образом (Gavins FNE, Hughes EL, Buss NAPS, Holloway PM, Getting SJ, Buckingham JC. Leukocyte recruitment in the brain in sepsis: involvement of the annexinl FPR2/ALX anti-inflammatory system. FASEB 2012; 26: 1-13, Maderna P, Cottell DC, Toivonen T, Dufton N, Dalli J, Perretti M, Godson С. Экспрессия и интернализация рецептора FPR2/ALX является решающей для фагоцитоза, стимулируемого пептидами, полученными из липоксина А4 и аннексина. FASEB 2010; 24: 4240-4249). Кроме того, было показано, что FPR2 ингибирует цитотоксичность природных клеток-киллеров (NK) и ускоряет активацию Т-клеток, которые дополнительно способствуют понижающей регуляции воспалительных сигналов, повреждающих ткань. Было показано, что взаимодействие FPR2 с LXA4 и аннексином имеет благоприятный эффект в экспериментальных моделях кожного воспаления, ангиогенеза, эпителиальной миграции, эдемы, алопеции и заживления роговичных ран. (Reville K, Cream JK, Vivers S, Dransfield I, Godson C. Lipoxin A4 redistributes Mysoin IIA and Cdc42 in macrophages: Implications for phagocytosis of apoptotic leukocytes. Journal of Immunology 2006; 176: 1878-1888; Serhan C. Resolution phase of inflammation: Novel endogenous anti-inflammatory and proresolving lipid mediators and pathways. Annual reviews of Immunology 2007; 25: 101-137.; Takano T, Fiore S, Maddox JF, Brady HR, Petasis NA, Serhan CN. Asprin-triggered 15-epirlipoxin A4 and LXA4 stable analogues are potent inhibitors of acute inflammation: evidence for antiinflammatory receptors. Journal of Experimental Medicine 1997; 185: 1693-1704.; Leoni G, Alam A, Neumann PA, Lambeth JD, Cheng G, McCoy J, Hilgarth RS, Kundu K, Murray N, Kusters D, Reutelingsperger C, Perretti M, Parkos CA, Neish AS, Nusrat A. Annexin Al, formyl peptide receptor, and NOX1 orchestrate epithelial repair. Journal of Clinical Investigation. 2013; 123:443-54; Leedom A, Sullivan AB, Dong B, Lau D, Gronert K. Endogenous LXA4 circuits are determinants of pathological angiogenesis in response to chronic injury. American Journal of Pathology 2010; 176: 74-84; Tsuruki T, Takahata K, Yoshikawa M. Mechanism of the protective effect of intraperitoneally administered agonists for formyl peptide receptors against chemotherapy-induced alopecia. Biosci Biotechnology Biochemistry. 2007; 71:1198-202).

Селективное нацеливание на FPR2 также будет иметь благоприятный эффект на заживление ран кожи, учитывая его эффективное противовоспалительное и проэпителиальное заживляющее действие. Кроме того, было показано, что некоторые кожные заболевания характеризуются патологической экспрессией LL37, провоспалительного кателицидина, который, как было показано, представляет собой природный лиганд FPR2. При хроническом воспалительном заболевании розацее LL37 экспрессируется в высокой степени и предположительно играет ключевую роль в патогенезе (Yamasaki K, Di Nardo A, Bardan A, Murakami М, Ohtake Т, Coda А, Dorschner RA, Bonnart С, Descargues P, Hovnanian A, Morherm VB, Gallo RL. Increased serine protease activity and cathelicidin promotes skin inflammation in rosacea. Nature Medicine. 2007; 13:975-80).

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способу лечения воспаления кожи и кожных заболеваний путем локальной или системной доставки у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который включает введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного агониста формилпептидного рецептора 2 (FPR2).

Учитывая противовоспалительную направленность LXA4-FPR2, авторы изобретения предположили, что агонисты FPR2 будут пригодны для подавления воспалительных заболеваний, опосредованных LL-37, таких как розацеа. Фармацевтическая применение липоксина А4 и его аналогов ограничено характерными физико-химическими свойствами природного полиолефинового продукта. Поэтому низкомолекулярные противовоспалительные агонисты FPR2 будут иметь широкий спектр благоприятных терапевтических эффектов при воспалительных расстройствах, в частности, кожи. FPR2 широко экспрессируется в коже человека и ее дериватах. Следовательно, FPR2 представляет собой важную пролечебную молекулярную мишень для разработки новых терапевтических агентов при дерматологических заболеваниях с избыточной воспалительной реакцией.

Настоящее изобретение относится к способности агонистов FPR2 проявлять противовоспалительную активность в отношении кожи наряду с химической стабильностью и пригодностью для местной дермальной доставки. Указанные соединения FPR2 демонстрируют хорошую эффективность на рецепторе и, что важно, соединения FPR2 являются местно активными и, следовательно, могут быть введены в многочисленных формах, включая, но не ограничиваясь ими, кремы, лосьоны, гели, растворы, спреи и пены. Указанные соединения также могут быть введены внутривенно (IV), внутримышечно, интратекально, подкожно, перорально или внутрибрюшинно. Указанные соединения будут пригодны для лечения дерматологических заболеваний, включая, но не ограничиваясь ими, розацеу, молниеносную розацеу, солнечные ожоги, псориаз, приливы в климактерическом периоде, гиперемию и покраснение, связанные с приливами, эритему, связанную с приливами, приливы в результате орхиэктомиатопического дерматита, лечение покраснения и зуда от укусов насекомых, солнечную геродермию, себорейный дерматит, угри, аллергический дерматит, телеангиэктазию (расширение существующих мелких кровяных сосудов) лица, ангиэктазию, ринофиму (гипертрофию носа с расширением фолликул), угреподобные кожные сыпи (могут быть с мокротой или струпом), ощущение жжения или саднения, покраснение кожи, кожную гиперактивность с расширением кровеносных сосудов кожи, синдром Лайела, синдром Стивенса-Джонсона, локальный зуд и дискомфорт, связанный с геморроем, геморрой, мультиформную эритему minor, мультиформную эритему major, узловатую эритему, отечность глаз, уртрикарию, прурит, пурпуру, варикозное расширение вен, контактный дерматит, атопический дерматит, монетовидный дерматит, генерализованный эксфолиативный дерматит, застойный дерматит, простой хронический лишай, околоротовой дерматит, псевдофолликулит зоны роста бороды, кольцевидную гранулему, актинический кератоз, базальноклеточную карциному, плоскоклеточную карциному, экзему, заживление ран кожи, гипертрофические рубцы, келоиды, ожоги, розацеу, атопический дерматит, угри, псориаз, себоррейный дерматит, актинический кератоз, базальноклеточную карциному, плоскоклеточную карциному, меланому, обыкновенные бородавки, солнечную геродермию, фотоповреждение, мелазму, послевоспалительную гиперпигментацию, другие расстройства пигментации и алопецию (рубцовую и нерубцовую формы). Соединения, представленные ниже, предположительно имеют терапевтический эффект во многих типах кожных заболеваний, но представлены на примере демонстрации активности ускорения заживления ран в модели заживления ран кожи на мышах (фиг. 1) и уменьшения воспаления, вызванного LL-37, на мышах (фиг. 2) и в кератиноцитах человека (фиг. 2). Противовоспалительная активность в модели розацеи, вызванной LL-37, на мышах иллюстрирована для трех агонистов FPR2: {[(2S)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}уксусной кислоты, {[(2S,3S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-3-метилпентаноил]амино}уксусной кислоты, {[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}-4-метилпентаноил]амино}уксусной кислоты. Продемонстрировано также проникновение агонистов FPR2 через кожу после их локального введения (фиг. 3).

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

На фиг. 1 проиллюстрировано, что агонисты FPR2 демонстрируют эффективное заживление ран в модели колотой раны кожи на мышах.

На фиг. 2 проиллюстрировано, что агонисты FPR2 во всех точках времени блокируют воспаление, вызванное действием LL-37, в ушах мышей со значением р<0,05 по сравнению с носителем.

Фиг.3 иллюстрирует абсорбцию агонистов FPR2 в модели проникновения через кожу человека in vitro.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способу лечения дерматологического воспаления и дерматологических заболеваний у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который включает введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного агониста формилпептидного рецептора 2 (FPR2).

В другом аспекте настоящего изобретения представлено применение по меньшей мере одного агониста FPR2 для производства лекарственного средства для лечения у млекопитающего дерматологического воспалительного заболевания или патологического состояния, опосредованного FPR2.

В другом аспекте настоящего изобретения представлен способ лечения дерматологических воспалительных заболеваний, который включает введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного агониста FPR2, описанного в заявке на патент США с серийным номером 13/668835, при условии, что эти соединения обладают связывающей активностью на рецепторе FPR2.

В другом аспекте настоящего изобретения представлено применение по меньшей мере одного соединения, описанного в заявке на патент США с серийным номером 13/668835, для производства лекарственного средства для лечения у млекопитающего дерматологического заболевания или патологического состояния, опосредованного FPR2, при условии, что эти соединения обладают связывающей активностью на рецепторе FPR2.

В другом аспекте настоящего изобретения представлено применение по меньшей мере одного соединения, описанного в заявке на патент США с серийным номером 13/668835, для лечения у млекопитающего дерматологического заболевания или патологического состояния, опосредованного FPR2, при условии, что эти соединения обладают связывающей активностью на рецепторе FPR2.

Соединения, описанные в заявке на патент США с серийным номером 13/668835, представлены Формулой I:

где:

R¹ представляет собой втор-бутил, C_6-10 арил, -CH₂-(C_6-10)арил, -CH₂-гетероцикл, С_4-8 циклоалкил или С_3-8 циклоалкенил или гетероцикл;

R² представляет собой галоген или метил;

R³ представляет собой галоген;

R⁴ представляет собой Н, метил или галоген;

R⁵ представляет собой OR⁶ или NH₂;

R⁶ представляет собой Н или С_2-4 алкил.

В другом аспекте настоящего изобретения представлен способ лечения дерматологических воспалительных заболеваний, который включает введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного агониста FPR2, описанного в заявке на патент США с серийным номером 13/523579, при условии, что эти соединения обладают связывающей активностью на рецепторе FPR2.

В другом аспекте настоящего изобретения представлено применение по меньшей мере одного соединения, описанного в заявке на патент США с серийным номером 13/523579, для производства лекарственного средства для лечения у млекопитающего дерматологического заболевания или патологического состояния, опосредованного FPR2, при условии, что эти соединения обладают связывающей активностью на рецепторе FPR2.

В другом аспекте настоящего изобретения представлено применение по меньшей мере одного соединения, описанного в заявке на патент США с серийным номером 13/523579, для лечения у млекопитающего дерматологического заболевания или патологического состояния, опосредованного FPR2, при условии, что эти соединения обладают связывающей активностью на рецепторе FPR2.

Соединения, описанные в заявке на патент США с серийным номером 13/523579, представлены Формулой II:

где:

а равен 1, и b равен 0;

а равен 0, и b равен 1;

а равен 1, и b равен 1;

R¹ представляет собой необязательно замещенный С_1-8 алкил, необязательно замещенный C_3-8 циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный С_3-8 циклоалкил, необязательно замещенный C_6-10 арил, необязательно замещенный C_3-8 циклоалкенил, -NR¹¹R¹² или -OR¹³;

R² представляет собой необязательно замещенный С_1-8 алкил или необязательно замещенный C_6-10 арил;

R³ представляет собой водород, необязательно замещенный C_1-8 алкил, галоген, -COOR¹⁵, -OR¹³, -NR¹¹R¹², NO₂, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный С_3-8 циклоалкил, необязательно замещенный C_6-10 арил или необязательно замещенный С_3-8 циклоалкенил;

R⁴ представляет собой водород, необязательно замещенный C_1-8 алкил, галоген, -COOR¹⁵, -OR¹³, -NR¹¹R¹², NO₂, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный С_3-8 циклоалкил, необязательно замещенный C_6-10 арил или необязательно замещенный C_3-8 циклоалкенил;

R⁵ представляет собой галоген, -CF₃ или -S(O)_nR¹⁴;

n равен 0, 1 или 2;

R⁶ представляет собой водород, необязательно замещенный C_1-8 алкил, галоген, -COOR¹⁵, -OR¹³, -NR¹¹R¹², NO₂, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C_3-8 циклоалкил, необязательно замещенный C_6-10 ария или необязательно замещенный С_3-8 циклоалкенил;

R⁷ представляет собой водород, необязательно замещенный C_1-8 алкил, галоген, -COOR¹⁵, -OR¹³, -NR¹¹R¹², NO₂, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный C_3-8 циклоалкил, необязательно замещенный C_6-10 арил или необязательно замещенный C_3-8 циклоалкенил;

R⁸ представляет собой водород, необязательно замещенный C_1-8 алкил или необязательно замещенный C_6-10 арил;

R⁹ представляет собой водород, необязательно замещенный C_1-8 алкил или необязательно замещенный C_6-10 арил;

R¹⁰ представляет собой водород, необязательно замещенный C_1-8 алкил или необязательно замещенный C_6-10 арил;

R^9a представляет собой водород, необязательно замещенный C_1-8 алкил или необязательно замещенный C_6-10 арил;

R^10a представляет собой водород, необязательно замещенный C_1-8 алкил или необязательно замещенный C_6-10 арил;

R¹¹ представляет собой водород или необязательно замещенный C_1-8 алкил;

R¹² представляет собой водород или необязательно замещенный C_1-8 алкил;

R¹³ представляет собой водород или необязательно замещенный C_1-8 алкил;

R¹⁴ представляет собой водород, CF₃ или необязательно замещенный C_1-8 алкил;

R¹⁵ представляет собой водород или необязательно замещенный C_1-8 алкил;

В другом аспекте настоящего изобретения представлен способ лечения дерматологических воспалительных заболеваний, который включает введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного агониста FPR2, описанного в заявке на патент США с серийным номером 13/673800, при условии, что эти соединения обладают связывающей активностью на рецепторе FPR2.

В другом аспекте настоящего изобретения представлено применение по меньшей мере одного соединения, описанного в заявке на патент США с серийным номером 13/673800, для производства лекарственного средства для лечения у млекопитающего дерматологического заболевания или патологического состояния, опосредованного FPR2, при условии, что эти соединения обладают связывающей активностью на рецепторе FPR2.

В другом аспекте настоящего изобретения представлено применение по меньшей мере одного соединения, описанного в заявке на патент США с серийным номером 13/673800, для лечения у млекопитающего дерматологического заболевания или патологического состояния, опосредованного FPR2, при условии, что эти соединения обладают связывающей активностью на рецепторе FPR2.

Соединения, описанные в заявке на патент США с серийным номером 13/673800, представлены Формулой III:

R¹ представляет собой галоген, водород, необязательно замещенный C_1-8 алкил, OR⁹, C(O)R¹⁰, NO₂, NR¹³R¹⁴, CN, SR¹⁵ или SO₂R¹⁶;

R² представляет собой галоген, необязательно замещенный C_1-8 алкил, CF₃, OR⁹, C(O)R¹⁰, NO₂, NR¹³R¹⁴, CN, SR¹⁵ или SO₂R¹⁶;

R³ представляет собой водород, необязательно замещенный C_1-8 алкил, необязательно замещенный С_3-8 циклоалкил, необязательно замещенный С_3-8 циклоалкенил, необязательно замещенный C_6-10 арил, необязательно замещенный гетероцикл, или вместе с R⁵ образует 10- или 11-членное полициклическое кольцо, которое является необязательно замещенным;

R⁴ представляет собой водород, необязательно замещенный C_1-8 алкил,

R⁵ представляет собой водород, необязательно замещенный C_1-8 алкил, необязательно замещенный C_3-8 циклоалкил, необязательно замещенный C_3-8 циклоалкенил, необязательно замощенный C_6-10 арил, необязательно замещенный гетероцикл, или вместе с R⁴ образует спиро-моноциклическое или полициклическое, карбоциклическое или гетероциклическое, насыщенное или ненасыщенное 5-10-членное кольцо, которое является необязательно замещенным, или вместе с R³ образует 5-6-членное кольцо, которое является необязательно замещенным;

R⁶ представляет собой галоген, водород, необязательно замещенный C_1-8 алкил, OR⁹, C(O)R¹⁰, NO₂, NR¹³R¹⁴, CN, SR¹⁵ или SO₂R¹⁶;

R⁷ представляет собой галоген, водород, необязательно замещенный С_1-8 алкил, OR⁹, C(O)R¹⁰, NO₂, NR¹³R¹⁴, CN, SR¹⁵ или SO₂R¹⁶;

R⁸ представляет собой галоген, водород, необязательно замещенный C_1-8 алкил, OR⁹, C(O)R¹⁰, NO₂, NR¹³R¹⁴, CN, SR¹⁵ или SO₂R¹⁶;

R⁹ представляет собой водород, C(O)(C_1-8 алкил) или необязательно замещенный С_1-8 алкил;

R¹⁰ представляет собой водород, необязательно замещенный C_1-8 алкил, O(C_1-8 алкил), NR¹¹R¹² или ОН;

R¹¹ представляет собой водород, необязательно замещенный C_6-10 арил или необязательно замещенный C_1-8 алкил;

R¹² представляет собой водород, необязательно замещенный C_6-10 арил или необязательно замещенный C_1-8 алкил;

R¹³ представляет собой водород, необязательно замещенный C_6-10 арил или необязательно замещенный C_1-8 алкил;

R¹⁴ представляет собой водород, необязательно замещенный C_6-10 арил, необязательно замещенный C_1-8 алкил, C(O)(C_1-8 алкил) или SO₂(C_1-8 алкил);

R¹⁵ представляет собой водород, необязательно замещенный C_1-8 алкил или O(C_1-8 алкил);

R¹⁶ представляет собой ОН, O(C_1-8 алкил), (С_1-8 алкил) или NR¹¹R¹²;

R¹⁷ представляет собой водород, необязательно замещенный C_6-10 арил или необязательно замещенный C_1-8 алкил;

R¹⁸ представляет собой водород, C(O)(C_1-8 алкил), необязательно замещенный C_6-10 арил или необязательно замещенный C_1-8 алкил;

R¹⁹ представляет собой водород, C(O)(C_1-8 алкил), необязательно замещенный C_6-10 арил или необязательно замещенный C_1-8 алкил;

R²⁰ представляет собой водород, необязательно замещенный C_6-10 арил или необязательно замещенный C_1-8 алкил;

R²¹ представляет собой водород, необязательно замещенный C_6-10 арил или необязательно замещенный C_1-8 алкил;

n равен 1, 2, 3, 4 или 5;

m равен 1, 2, 3, 4 или 5.

В другом аспекте настоящего изобретения представлен способ лечения дерматологических воспалительных заболеваний, который включает введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного агониста FPR2, описанного в заявке на патент США с серийным номером 13/765527, при условии, что эти соединения обладают связывающей активностью на рецепторе FPR2.

В другом аспекте настоящего изобретения представлено применение по меньшей мере одного соединения, описанного в заявке на патент США с серийным номером 13/765527, для производства лекарственного средства для лечения у млекопитающего дерматологического заболевания или патологического состояния, опосредованного FPR2, при условии, что эти соединения обладают связывающей активностью на рецепторе FPR2.

В другом аспекте настоящего изобретения представлено применение по меньшей мере одного соединения, описанного в заявке на патент США с серийным номером 13/765527, для лечения у млекопитающего дерматологического заболевания или патологического состояния, опосредованного FPR2, при условии, что эти соединения обладают связывающей активностью на рецепторе FPR2.

Соединения, описанные в заявке на патент США с серийным номером 13/765527, представлены Формулой IV:

где:

R¹ представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный C_1-6 алкил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкенил, замещенный или незамещенный С_2-6 алкинил, замещенный или незамещенный С_3-8 циклоалкил, замещенный или незамещенный С_3-8 циклоалкенил, замещенный или незамещенный гетероцикл или замещенный или незамещенный C_6-10 арил, или вместе с R² может образовывать необязательно замещенный циклобутил;

R² представляет собой изопропил или вместе с R³ может образовывать замещенный или незамещенный 3-6-членный кольцевой гетероцикл, или вместе с R¹ может образовывать необязательно замещенный циклобутил, циклопропил; и

R³ представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный C_1-6 алкил, замещенный или незамещенный С_2-6 алкенил, замещенный или незамещенный С_2-6 алкинил, замещенный или незамещенный C_3-8 циклоалкил, замещенный или незамещенный С_3-8 циклоалкенил, замещенный или незамещенный гетероцикл или замещенный или незамещенный C_6-10 арил, или вместе с R² может образовывать замещенный или незамещенный 3-6-членный кольцевой гетероцикл.

В другом аспекте настоящего изобретения представлен способ лечения дерматологических воспалительных заболеваний, который включает введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере один агонист FPR2, описанный в заявке на патент США с серийным номером 13/409228, при условии, что эти соединения обладают связывающей активностью на рецепторе FPR2.

В другом аспекте настоящего изобретения представлено применение по меньшей мере одного соединения, описанного в заявке на патент США с серийным номером 13/409228, для производства лекарственного средства для лечения у млекопитающего дерматологического заболевания или патологического состояния, опосредованного FPR2, при условии, что эти соединения обладают связывающей активностью на рецепторе FPR2.

В другом аспекте настоящего изобретения представлено применение по меньшей мере одного соединения, описанного в заявке на патент США с серийным номером 13/409228, для лечения у млекопитающего дерматологического заболевания или патологического состояния, опосредованного FPR2, при условии, что эти соединения обладают связывающей активностью на рецепторе FPR2.

где:

«

«

R¹ представляет собой Н, галоген, -S(O)R¹⁰, -S(O)₂R¹¹, нитро, циано, -ОС_1-6 алкил, -SC_1-6 алкил, -C_1-6 алкил, -C_2-6 алкенил, -С_2-6 алкинил, C(O)R¹², NR¹³R¹⁴, С_3-8 циклоалкил, C_3-8 циклоалкенил или гидроксил;

R² представляет собой Н, галоген, -S(O)R¹⁰, -S(O)₂R¹¹, нитро, циано, -OC_1-6 алкил, -SC_1-6 алкил, -C_1-6 алкил, -С_2-6 алкенил, -С_2-6 алкинил, C(O)R¹², NR¹³R¹⁴, С_3-8 циклоалкил, C_3-8 циклоалкенил или гидроксил;

R³ представляет собой Н, галоген, -S(O)R¹⁰, -S(O)₂R¹¹, нитро, циано, -ОС_1-6 алкил, -SC_1-6 алкил, -C_1-6 алкил, -С_2-6 алкенил, -С_2-6 алкинил, C(O)R¹², NR¹³R¹⁴, C_3-8 циклоалкил, С_3-8 циклоалкенил, C_6-10 арил или гидроксил;

R⁴ представляет собой Н или C(O)R¹²;

R⁵ представляет собой Н, -OC_1-6 алкил, -SC_1-6 алкил, -C_1-6 алкил, -С_2-6 алкенил или -С_2-6 алкинил;

R⁶ представляет собой Н, -OC_1-6 алкил, -SC_1-6 алкил, -C_1-6 алкил, -С_2-6 алкенил или -С_2-6 алкинил;

Y представляет собой О или S;

X представляет собой О, NR или СН₂;

R^a представляет собой C_6-10 арил,

R^b представляет собой галоген;

с равен 0, 1 или 2;

R⁷ представляет собой Н, галоген, -S(O)R¹⁰, -S(O)₂R¹¹, нитро, гидроксил, циано, -OC_1-6 алкил, -SC_1-6 алкил, -С_1-6 алкил, -С_2-6 алкенил, -С_2-6 алкинил, C(O)R¹², NR¹³R¹⁴, С_3-8 циклоалкенил или С_3-8 циклоалкил;

R⁸ представляет собой Н, галоген, -S(O)R¹⁰, -S(O)₂R¹¹, циано, -OC_1-6 алкил, -SC_1-6 алкил, -С_1-6 алкил, -С_2-6 алкенил, -С_2-6 алкинил, C(O)R¹², NR¹³R¹⁴, С_3-8 циклоалкенил или С_3-8 циклоалкил;

R⁹ представляет собой Н, -S(O)₂R¹¹, -ОС_1-6 алкил, -SC_1-6 алкил, -C_1-6 алкил, -С_2-6 алкенил, -С_2-6 алкинил, C(O)R¹², С_3-8 циклоалкенил или С_3-8 циклоалкил;

R¹⁰ представляет собой -C_1-6 алкил, С_3-8 циклоалкил или С_3-8 циклоалкенил;

R¹¹ представляет собой Н, гидроксил, -С_1-6 алкил, С_3-8 циклоалкил или С_3-8 циклоалкенил;

R¹² представляет собой Н, гидроксил, -C_1-6 алкил, С_3-8 циклоалкил, С_3-8 циклоалкенил, NR¹³R¹⁴ или -ОС_1-6 алкил;

R¹³ представляет собой Н, -C_1-6 алкил, С_3-8 циклоалкил, С_3-8 циклоалкенил, SO₂R¹¹ или C(O)R¹⁵;

R¹⁴ представляет собой Н, -С_1-6 алкил, С_3-8 циклоалкенил, арил, гетероцикл или C_3-8 циклоалкил;

R¹⁵ представляет собой Н, -C_1-6 алкил, С_3-8 циклоалкенил или С_3-8 циклоалкил; и

R представляет собой Н, -С_1-6 алкил, С_3-8 циклоалкенил или С_3-8 циклоалкил;

при условии, что

если «

В другом аспекте настоящего изобретения представлен способ лечения дерматологических воспалительных заболеваний, который включает введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного агониста FPR2, описанного в заявке на патент США с серийным номером 13/370472, при условии, что эти соединения обладают связывающей активностью на рецепторе FPR2.

В другом аспекте настоящего изобретения представлено применение по меньшей мере одного соединения, описанного в заявке на патент США с серийным номером 13/370472, для производства лекарственного средства для лечения у млекопитающего дерматологического заболевания или патологического состояния, опосредованного FPR2, при условии, что эти соединения обладают связывающей активностью на рецепторе FPR2.

В другом аспекте настоящего изобретения представлено применение по меньшей мере одного соединения, описанного в заявке на патент США с серийным номером 13/370472, для лечения у млекопитающего дерматологического заболевания или патологического состояния, опосредованного FPR2, при условии, что эти соединения обладают связывающей активностью на рецепторе FPR2.

Соединения, описанные в заявке на патент США с серийным номером 13/370472, представлены Формулой VI:

где:

А представляет собой C_6-10 арил, гетероцикл, C_3-8 циклоалкил или С_3-8 циклоалкенил;

R¹⁷ представляет собой C_1-6 алкил

В представляет собой C_6-10 арил, гетероцикл, С_3-8 циклоалкил или С_3-8 циклоалкенил;

R¹ представляет собой Н, галоген, -S(O)R¹⁵, -S(O)₂R¹¹, нитро, циано, -OC_1-6 алкил, -SC_1-6 алкил, -С_1-6 алкил, -С_2-6 алкенил, -С_2-6 алкинил, C(O)R¹², NR¹³R¹⁴, C_3-8 циклоалкил или гидроксил;

R² представляет собой Н, галоген, -S(O)R¹⁵, -S(O)₂R¹¹, нитро, циано, -OC_1-6 алкил, -SC_1-6 алкил, -C_1-6 алкил, -С_2-6 алкенил, -С_2-6 алкинил, C(O)R¹², NR¹³R¹⁴, C_3-8 циклоалкил или гидроксил;

R³ представляет собой Н, C_1-6 алкил или C_3-8 циклоалкил;

R⁴ представляет собой Н, C_1-6 алкил или C_3-8 циклоалкил;

R^5a представляет собой Н, галоген, -S(O)R¹⁵, -S(O)₂R¹¹, нитро, циано, -OC_1-6 алкил, -SC_1-6 алкил, -C_1-6 алкил, -С_2-6 алкенил, -С_2-6 алкинил, C(O)R¹², NR¹³R¹⁴, C_3-8 циклоалкил или гидроксил;

R^5b представляет собой Н, галоген, -S(O)R¹⁵, -S(O)₂R¹¹, нитро, циано, -OC_1-6 алкил, -SC_1-6 алкил, -C_1-6 алкил, -С_2-6 алкенил, -С_2-6 алкинил, C(O)R¹², NR¹³R¹⁴, C_3-8 циклоалкил или гидроксил;

R^5c представляет собой Н, галоген, -S(O)R¹⁵, -S(O)₂R¹¹, нитро, циано, -OC_1-6 алкил, -SC_1-6 алкил, -C_1-6 алкил, -С_2-6 алкенил, -С_2-6 алкинил, C(O)R¹², NR¹³R¹⁴, C_3-8 циклоалкил или гидроксил;

R^5d представляет собой Н, галоген, -S(O)R¹⁵, -S(O)₂R¹¹, нитро, циано, -OC_1-6 алкил, -SC_1-6 алкил, -C_1-6 алкил, -С_2-6 алкенил, -С_2-6 алкинил, C(O)R¹², NR¹³R¹⁴, С_3-8 циклоалкил или гидроксил;

R⁶ представляет собой Н, -S(O)₂R¹¹, -C_1-6 алкил, -(CH₂)_nNR¹³R¹⁴, -(CH₂)_m гетероцикл, C(O)R¹², NR¹³R¹⁴, C_3-8 циклоалкил, C_6-10 арил или гетероцикл;

R⁷ представляет собой Н, галоген, -S(O)R¹⁵, -S(O)₂R¹¹, нитро, циано, -OC_1-6 алкил, -SC_1-6 алкил, -C_1-6 алкил, -С_2-6 алкенил, -С_2-6 алкинил, C(O)R¹², NR¹³R¹⁴, C_3-8 циклоалкил или гидроксил;

R⁸ представляет собой Н, галоген, -S(O)R¹⁵, -S(O)₂R¹¹, нитро, циано, -OC_1-6 алкил, -SC_1-6 алкил, -C_1-6 алкил, -С_2-6 алкенил, -С_2-6 алкинил, C(O)R¹², NR¹³R¹⁴, C_3-8 циклоалкил или гидроксил;

R⁹ представляет собой Н, галоген, -S(O)R¹⁵, -S(O)₂R¹¹, нитро, циано, -OC_1-6 алкил, -SC_1-6 алкил, -C_1-6 алкил, -С_2-6 алкенил, -С_2-6 алкинил, C(O)R¹², NR¹³R¹⁴, С_3-8 циклоалкил или гидроксил;

R¹⁰ представляет робой Н, галоген, -S(O)R¹⁵, -S(O)₂R¹¹, нитро, циано, -OC_1-6 алкил, -SC_1-6 алкил, -C_1-6 алкил, -С_2-6 алкенил, -С_2-6 алкинил, C(O)R¹², NR¹³R¹⁴, C_3-8 циклоалкил или гидроксил;

X представляет собой О или S;

Y представляет собой О или S;

R¹¹ представляет собой Н, гидроксил, -C_1-6 алкил, C_3-8 циклоалкил или NR¹³R¹⁴;

R¹² представляет собой Н, гидроксил, -C_1-6 алкил, гидроксил, C_3-8 циклоалкил, NR¹³R¹⁴ или -ОС_1-6 алкил;

R¹³ представляет собой Н, -С_1-6 алкил, С_3-8 циклоалкил, SO₂R¹¹ или C(O)R¹⁶;

R¹⁴ представляет собой Н, -C_1-6 алкил или C_3-8 циклоалкил;

R¹⁵ представляет собой -C_1-6 алкил или C_3-8 циклоалкил;

R¹⁶ представляет собой Н, -С_1-6 алкил или C_3-8 циклоалкил;

n равен 1-4; и

m равен 1-4.

В другом аспекте настоящего изобретения представлен способ лечения дерматологических воспалительных заболеваний, который включает введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного агониста FPR2, описанного в заявке на патент США с серийным номером 13/863934, при условии, что эти соединения обладают связывающей активностью на рецепторе FPR2.

В другом аспекте настоящего изобретения представлено применение по меньшей мере одного соединения, описанного в заявке на патент США с серийным номером 13/863934, для производства лекарственного средства для лечения у млекопитающего дерматологического заболевания или патологического состояния, опосредованного FPR2, при условии, что эти соединения обладают связывающей активностью на рецепторе FPR2.

В другом аспекте настоящего изобретения представлено применение по меньшей мере одного соединения, описанного в заявке на патент США с серийным номером 13/863934, для лечения у млекопитающего дерматологического заболевания или патологического состояния, опосредованного FPR2, при условии, что эти соединения обладают связывающей активностью на рецепторе FPR2.

Соединения, описанные в заявке на патент США с серийным номером 13/863934, представлены Формулой VII:

где:

n равен 0 или 1;

R¹ представляет собой водород, замещенный или незамещенный C_1-8 алкил, галоген, -NR⁸R⁹, -NC(O)R²⁰, -OR¹⁰, -OC(O)R²¹, -SR¹¹, -C(O)R¹², CN или NO₂;

R² представляет собой водород, замещенный или незамещенный C_1-8 алкил, галоген, -NR⁸R⁹, -NC(O)R²⁰, -OR¹⁰, -OC(O)R²¹, -SR¹¹, -C(O)R¹², CN или NO₂;

R³ представляет собой водород, замещенный или незамещенный C_1-8 алкил, галоген, -NR⁸R⁹, -NC(O)R²⁰, -OR¹⁰, -OC(O)R²¹, -SR¹¹, -C(O)R¹², CN, NO₂, CF₃, S(O)R¹⁵ или S(O)₂R¹⁶;

R⁴ представляет собой водород, замещенный или незамещенный C_1-8 алкил, галоген, -NR⁸R⁹, -NC(O)R²⁰, -OR¹⁰, -OC(O)R²¹, -SR¹¹, -C(O)R¹², CN или NO₂;

R⁵ представляет собой водород, замещенный или незамещенный C_1-8 алкил, галоген, -NR⁸R⁹, -NC(O)R²⁰, -OR¹⁰, -OC(O)R²¹, SR¹¹, -C(O)R¹², CN или NO₂;

R⁶ представляет собой водород, замещенный или незамещенный C_1-8 алкил, замещенный или незамещенный гетероцикл, замещенный или незамещенный C_3-8 циклоалкил, замещенный или незамещенный C_6-10 арил, замещенный или незамещенный C_3-8 циклоалкенил или -CH₂R¹⁹;

R⁷ представляет собой замещенный или незамещенный гетероцикл, -SR¹¹, -NR⁸R⁹, -N(H)C(O)N(H)S(O)₂R¹⁹, -BR¹³R¹⁴, -S(O)R¹⁵, -C(O)N(H)(CN), -C(O)N(H)S(O)₂R¹⁹, -S(O)(N)(PO₃H₂)-, -S(O)₂R¹⁶ или -P(O)R¹⁷R¹⁸;

R⁸ представляет собой водород, замещенный или незамещенный C_1-8 алкил, замещенный или незамещенный C_3-8 циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероцикл или замещенный или незамещенный C_6-10 арил;

R⁹ представляет собой водород, замещенный или незамещенный C_1-8 алкил, замещенный или незамещенный C_3-8 циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероцикл или замещенный или незамещенный C_6-10 арил;

R¹⁰ представляет собой водород или замещенный или незамещенный C_1-8 алкил;

R¹¹ представляет собой водород, замещенный или незамещенный C_1-8 алкил или -CF₃;

R¹² представляет собой водород, замещенный или незамещенный C_1-8 алкил, гидроксил, -OR²⁴ или -NR⁸R⁹;

R¹³ представляет собой -OR²²;

R¹⁴ представляет собой -OR²³;

R¹⁵ представляет собой замещенный или незамещенный C_1-8 алкил;

R¹⁶ представляет собой замещенный или незамещенный C_1-8 алкил, -NR⁸R⁹, -NHS(O)₂R¹⁹ или гидроксил;

R¹⁷ представляет собой OR¹⁰ или NR⁸R⁹;

R¹⁸ представляет собой OR¹⁰ или NR⁸R⁹;

R¹⁹ представляет собой замещенный или незамещенный гетероцикл, замещенный или незамещенный С_3-8 циклоалкил, замещенный или незамещенный C_6-10 арил или замещенный или незамещенный С_3-8 циклоалкенил;

R²⁰ представляет собой водород, замещенный или незамещенный C_1-8 алкил, замещенный или незамещенный C_3-8 циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероцикл или замещенный или незамещенный C_6-10 арил;

R²¹ представляет собой водород, замещенный или незамещенный C_1-8 алкил, замещенный или незамещенный С_3-8 циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероцикл или замещенный или незамещенный C_6-10 арил;

R²² представляет собой водород, замещенный или незамещенный C_1-8 алкил или вместе с R²³ может образовывать цикл;

R²³ представляет собой водород, замещенный или незамещенный C_1-8 алкил или вместе с R²² может образовывать цикл;

R²⁴ представляет собой водород, замещенный или незамещенный C_1-8 алкил, замещенный или незамещенный С_3-8 циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероцикл или замещенный или незамещенный C_6-10 арил.

Термин «аклил», используемый в настоящем документе, относится к насыщенным одновалентным или двухвалентным углеводородным фрагментам, имеющим линейные или разветвленные фрагменты, или их комбинации, и содержащим от 1 до 8 атомов углерода. Одна метиленовая (-СН₂-) группа алкильной группы может быть заменена кислородом, серой, сульфоксидом, азотом, карбонилом, карбоксилом, сульфонилом, сульфатом, сульфонатом, амидом, сульфонамидом, двухвалентным C_3-8 циклоалкилом, двухвалентным гетероциклом или двухвалентной арильной группой. Алкильные группы могут иметь один или более хиральных центров. Алкильные группы могут быть независимо замещены атомами галогена, гидроксильными группами, циклоалкильные группами, аминогруппами, гетероциклическими группами, арильными группами, группами карбоновых кислот, группами фосфоновых кислот, группами сульфоновых кислот, группами фосфорных кислот, нитрогруппами, амидными группами, сульфонамидными группами.

Термин «циклоалкил», используемый в настоящем документе, относится к одновалентной или двухвалентной группе из 3-8 атомов углерода, полученной из насыщенного циклического углеводорода. Циклоалкильные группы могут быть моноциклическими или полициклическими. Циклоалкил может быть независимо замещен атомами галогена, сульфонил C_1-8 алкильные группами, сульфоксид C_1-8 алкильные группами, сульфонамидными группами, нитрогруппами, цианогруппами, -OC_1-8 алкильными группами, -SC_1-8 алкильными группами, -С_1-8 алкильными группами, -С_2-6 алкенильными группами, -С_2-6 алкинильными группами, кетоновыми группами, алкил аминогруппами, аминогруппами, арильными группами, C_3-8 циклоалкильными группами или гидроксильными группами.

Термин «циклоалкенил», используемый в настоящем документе, относится к одновалентной или двухвалентной группе из 3-8 атомов углерода, полученной из насыщенного циклоалкила, имеющей по меньшей мере одну двойную связь. Циклоалкенильные группы могут быть моноциклическими или полициклическими. Циклоалкенильные группы могут быть независимо замещены атомами галогена, сульфонильными группами, сульфоксидными группами, нитрогруппами, цианогруппами, -OC_1-6 алкильными группами, -SC_1-6 алкильными группами, -C_1-6 алкильными группами, -С_2-6 алкенильными группами, -С_2-6 алкинильными группами, кетоновыми группами, алкиламиногруппами, аминогруппами, арильными группами, C_3-8 циклоалкильными группами или гидроксильными группами.

Термин «галоген», используемый в настоящем документе, относится к атому хлора, брома, фтора, йода.

Термин «алкенил», используемый в настоящем документе, относится к одновалентному или двухвалентному углеводородному радикалу, имеющему от 2 до 6 атомов углерода, полученному из насыщенного алкила, имеющему по меньшей мере одну двойную связь. Одна метиленовая (-СН₂-) группа алкенила может быть заменена кислородом, серой, сульфоксидом, азотом, карбонилом, карбоксилом, сульфонилом, сульфатом, сульфонатом, амидом, сульфонамидом, двухвалентным С_3-8 циклоалкилом, двухвалентным гетероциклом или двухвалентной арильной группой. С_2-6 алкенил может быть в конфигурации Е или Z. Алкенильные группы могут быть замещены алкильными группами, описанными выше, или атомами галогена.

Термин «алкинил», используемый в настоящем документе, относится к одновалентному или двухвалентному углеводородному радикалу, имеющему от 2 до 6 атомов углерода, полученному из насыщенного алкила, имеющему по меньшей мере одну тройную связь. Одна метиленовая (-СН₂-) группа алкинила может быть заменена кислородом, серой, сульфоксидом, азотом, карбонилом, карбоксилом, сульфонилом, сульфатом, сульфонатом, амидом, сульфонамидом, двухвалентным С_3-8 циклоалкилом, двухвалентным гетероциклом или двухвалентной арильной группой. Алкинильные группы могут быть замещены алкильными группами, описанными выше, или атомами галогена.

Термин «гетероцикл», используемый в настоящем документе, относится к 3-10-членному кольцу, которое может быть ароматическим или неароматическим, насыщенным или ненасыщенным, содержащему по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, азота, серы, или комбинацию по меньшей мере двух из них, которая прерывает карбоциклическую структуру кольца. Гетероциклическое кольцо может прерываться фрагментом С=O; гетероатомы S и N могут быть окислены. Гетероциклы могут быть моноциклическими или полициклическими. Фрагменты гетероциклических колец могут быть замещены атомами галогена, сульфонильными группами, сульфоксидными группами, нитрогруппами, цианогруппами, -OC_1-6 алкильными группами, -SC_1-6 алкильными группами, -C_1-8 алкильными группами, -С_2-6 алкенильными группами, -С_2-6 алкинильными группами, кетоновыми группами, алкиламиногруппами, аминогруппами, арильными группами, С_3-8 циклоалкильными группами или гидроксильными группами.

Термин «арил», используемый в настоящем документе, относится к органическому фрагменту, полученному из ароматического углеводорода, состоящего из кольца, содержащего от 6 до 10 атомов углерода, путем удаления одного атома водорода. Арил может быть замещен атомами галогена, сульфонил С_1-6 алкильными группами, сульфоксид C_1-6 алкильными группами, сульфонамидными группами, группами карбоновых кислот, группами С_1-6 алкильных карбоксилатов (сложных эфиров), амидными группами, нитрогруппами, цианогруппами, -ОС_1-6 алкильными группами, -SC_1-6 алкильными группами, -C_1-6 алкильными группами, -С_2-6 алкенильными группами, -С_2-6 алкинильными группами, кетоновыми группами, альдегидами, алкиламиногруппами, аминогруппами, арильными группами, C_3-8 циклоалкильными группами или гидроксильными группами. Арилы могут быть моноциклическими или полициклическими.

Термин «гидроксил», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-ОН».

Термин «карбонил», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-С(О)-».

Термин «кетон», используемый в настоящем документе, представляет собой органическое соединение, имеющее карбонильную группу, связанную с атомом углерода, такое как -(CO)R^x, где R^x может быть алкилом, арилом, циклоалкилом, циклоалкенилом, гетероциклом, как описано выше.

Термин «амин», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-NR^xR^y», где R^x и R^y могут быть одинаковыми или независимо представлять собой Н, алкил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикл, как описано выше.

Термин «карбоксил», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-C(O)O-».

Термин «сульфонал», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-SO₂-».

Термин «сульфат», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-O-S(O)₂-O-».

Термин «сульфонат», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-S(O)₂-O-».

Термин «карбоновая кислота», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-С(O)ОН».

Термин «нитро», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-NO₂».

Термин «циано», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-CN».

Термин «амид», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-C(O)NR^xR^y», где R^x и R^y могут быть одинаковыми или независимо представлять собой Н, алкил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикл, как описано выше.

Термин «сульфонамид», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-S(O)₂NR^xR^y», где R^x и R^y могут быть одинаковыми или независимо представлять собой Н, алкил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикл, как описано выше.

Термин «сульфоксид», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-S(O)-».

Термин «фосфоновая кислота», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-Р(O)(ОН)₂».

Термин «фосфорная кислота», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-ОР(O)(ОН)₂».

Термин «сульфоновая кислота», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-S(O)₂OH».

Формула «Н», используемая в настоящем документе, представляет собой атом водорода.

Формула «О», используемая в настоящем документе, представляет собой атом кислорода.

Формула «N», используемая в настоящем документе, представляет собой атом азота.

Формула «S», используемая в настоящем документе, представляет собой атом серы.

В другом аспекте агонисты FPR2 представляют собой соединения, выбранные из Таблицы 1:

В US 2005/0137230 А1 и US 7820673 описаны ингибиторы фактора Ха свертывания крови, которые могут быть использованы для профилактики и/или терапии тромбоэмболических заболеваний и/или лечения опухолей. 2-({[(4-хлорфенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропановая кислота, (2S)-2-({[(4-метоксифенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропановая кислота, (2S)-3-фенил-2-[({[4-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)амино]пропановая кислота, метил 2-({[(4-йодфенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропаноат, (2S)-2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропановая кислота, (2R)-2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропановая кислота представляют собой промежуточные соединения для синтеза производных мочевины в качестве активированных ингибиторов фактора X (FXa) свертывания крови.

В JP 63232846 описано разделение N-(п-бромфенилкарбамильных) производных ((2S)-2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропановой кислоты, (2S,3S)-2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)-3-метилпентановой кислоты, 2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)-3-(1Н-индол-3-ил)пропановой кислоты, (2S)-2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)-3-метилбутановой кислоты) на ВЭЖХ колонке с инновационными хроматографическими хиральными неподвижными фазами.

В публикациях в Journal of Chromatography (1987), 404(1), 117-22 и в Chromatographia (1987), 23(10), 727-30 описано разделение п-бромфенилкарбамильных производных энантиомерных белковых аминокислот, ((2R)-2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропановой кислоты, (2S)-2-({[(4-бромфенил)амино]карбонш1}амино)-3-фенилпропановой кислоты), на инновационной хиральной неподвижной фазе путем элюирования водной подвижной фазой.

В публикации Biochimica et Biophysica Acta, Nucleic Acids and Protein Synthesis (1972), 272(4), 667-71 описано соединение (2S)-2-({[(4-нитрофенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропановая кислота) в зависимом от поли(уридиловой кислоты) связывании пара-нитрофенил-карбамил-фенилаланил-тРНК.

В другом аспекте агонисты FPR2 представляют собой соединения, выбранные из Таблицы 2:

Соединения из Таблицы 2 имеются в каталогах химических реактивов, например, у компании Aurora Fine Chemicals.

В другом аспекте агонисты FPR2 представляют собой соединения, выбранные из Таблицы 3:

Соединения из Таблицы 3 имеются в каталогах химических реактивов, например, у компании Chemical Block Ltd.

В дополнительном варианте реализации настоящего изобретения представлены способы лечения расстройств, связанных с модулированием N-формилпептидного рецептора 1.

Такие способы могут быть осуществлены, например, введением субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения согласно настоящему изобретению.

Терапевтическая полезность модуляторов рецептора N-формилпептидного рецептора 1 заключается в лечении дерматологического воспаления и заболеваний, включая, но не ограничиваясь ими, заживление ран кожи, гипертрофические рубцы, келоиды, ожоги, розацеу, атопический дерматит, угри, псориаз, себоррейный дерматит, актинический кератоз, базальноклеточную карциному, плоскоклеточную карциному, меланому, обыкновенные бородавки, солнечную геродермию, фотоповреждение, мелазму, послевоспалительную гиперпигментацию, другие расстройства пигментации и алопецию (рубцовую и нерубцовую формы).

Эти соединения применимы для лечения млекопитающих, включая людей, с различными патологическими состояниями и заболеваниями, которые облегчаются модулированием N-формилпептидного рецептора 1: дерматологического воспаления и заболеваний, включая, но не ограничиваясь ими, заживление ран кожи, гипертрофические рубцы, келоиды, ожоги, розацеу, атопический дерматит, угри, псориаз, себоррейный дерматит, актинический кератоз, базальноклеточную карциному, плоскоклеточную карциному, меланому, обыкновенные бородавки, солнечную геродермию, фотоповреждение, мелазму, послевоспалительную гиперпигментацию, другие расстройства пигментации и алопецию (рубцовую и нерубцовую формы).

В другом варианте реализации настоящего изобретения представлены способы лечения расстройств, связанных с модулированием рецептора FPRL-1. Такие способы могут быть осуществлены, например, введением субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения согласно настоящему изобретению или любой его комбинации, или его фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов, кристаллических форм и отдельных изомеров, энантиомеров и диастереомеров.

Фактическое количество соединения, которое будет применяться в любом данном случае, определяет лечащий врач с учетом соответствующих обстоятельств, таких как тяжесть состояния, возраст и вес пациента, общее физическое состояние пациента, причина патологического состояния, а также способ введения.

Соединение вводят пациенту перорально в любой приемлемой форме, такой как таблетки, жидкость, капсулы, порошок и тому подобное, или могут быть необходимы или желательны другие способы введения, в частности, если пациент страдает тошнотой. Такие другие способы включают, без исключения, трансдермальные, парентеральные, подкожные, интраназальные, посредством имплантированного стента, интратекальные, интравитреальные, локальные в глаза, в заднюю часть глаза, внутримышечные, внутривенные и ректальные способы введения. Кроме того, препараты могут быть предназначены для замедления высвобождения активного соединения в течение определенного периода времени, или чтобы тщательно контролировать количество лекарственного средства, высвобождаемого за определенный период времени в ходе лечения.

В другом варианте реализации настоящего изобретения представлены фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение согласно настоящему изобретению в фармацевтически приемлемом носителе. Выражение «фармацевтически приемлемый» означает носитель, разбавитель или вспомогательное вещество, которое должно быть совместимо с другими компонентами композиции и не должно быть вредным для реципиента.

Фармацевтические соединения согласно настоящему изобретению могут быть применены в твердых формах, в виде раствора, эмульсии, дисперсии, пластыря, мицеллы, липосомы и т.п., причем полученная композиция-содержит одно или более соединений согласно настоящему изобретению в качестве активного ингредиента, в смеси с органическим или неорганическим носителем, или вспомогательным веществом, пригодным для энтерального или парентерального применения. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть смешаны, например, с обычными нетоксичными, фармацевтически приемлемыми носителями для таблеток, гранул, капсул, суппозиториев, растворов, эмульсий, суспензий и любой другой формы, пригодной для применения. Носители, которые могут быть применены, включают глюкозу, лактозу, гуммиарабик, желатин, маннит, крахмальный клейстер, трисиликат магния, тальк, кукурузный крахмал, кератин, коллоидный диоксид кремния, картофельный крахмал, мочевину, триглицериды средней длины цепи, декстраны и прочие носители, пригодные для применения в производстве препаратов в твердой, полутвердой или жидкой формах. Кроме того, могут быть применены вспомогательные, стабилизирующие, загущающие и подкрашивающие агенты и отдушки. Соединения согласно настоящему изобретению включают в фармацевтические композиции в количествах, достаточных для получения желаемого эффекта в процессе или состоянии заболевания.

Фармацевтические композиции, содержащие соединения согласно настоящему изобретению, могут быть в форме, подходящей для перорального применения, например, в виде таблеток, пастилок, леденцов, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, или сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть получены при помощи любого способа, известного в данной области производства фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, таких как сахароза, лактоза или сахарин, ароматизаторов, таких как перечная мята, винтергриновое масло или вишневое масло, красящих агентов и консервирующих агентов, чтобы обеспечить фармацевтически простой и приятный на вкус препарат. При помощи известных способов могут быть изготовлены также таблетки, содержащие соединения согласно настоящему изобретению в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами. Применяемые вспомогательные вещества могут быть, например, (1) инертными разбавителями, такими как карбонат кальция, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; (2) гранулирующими веществами и разрыхлителями, такими как кукурузный крахмал, картофельный крахмал или алвгиновая кислота; (3) связующими агентами, такими как трагакант, кукурузный крахмал, желатин или гуммиарабик, а также (4) смазывающими веществами, такими как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть без покрытия или с покрытием, полученным при помощи известных способов, предназначенными для замедления разрушения и абсорбции в желудочно-кишечном тракте и обеспечения, таким образом, устойчивого действия в течение более продолжительного периода. Например, может быть применен материал для замедления высвобождения, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат.

В некоторых случаях композиции для перорального применения могут быть в форме твердых желатиновых капсул, в которых соединения согласно настоящему изобретению смешаны с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином. Они могут быть также в форме мягких желатиновых капсул, в которых соединения согласно настоящему изобретению смешаны с водной или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.

Фармацевтические композиции, содержащие соединения согласно настоящему изобретению, могут быть в форме, подходящей для локального применения, например, в виде масляных суспензий, в виде растворов или суспензий в водных средах или неводных средах, или в виде жидких эмульсий типа «масло в воде» или типа «вода в масле».

Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильной суспензии для инъекций. Суспензия может быть составлена в композицию в соответствии с известными способами, с применением пригодных диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильный препарат для инъекций также может быть стерильным инъецируемым раствором или суспензией в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. В качестве растворителей или суспендирующей среды обычно применяют стерильные нелетучие масла. Для этой цели может быть применено мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды, жирные кислоты (включая олеиновую кислоту), природные растительные масла, такие как кунжутное масло, кокосовое масло, арахисовое масло, хлопковое масло и т.д., или синтетически жирные носители, такие как этилолеат и тому подобные. При необходимости могут быть применены буферы, консерванты, антиоксиданты и тому подобные.

Соединения согласно настоящему изобретению также могут быть введены в форме суппозиториев, например, для ректального введения лекарства. Указанные композиции могут быть получены путем смешивания соединений согласно настоящему изобретению с соответствующим не раздражающим вспомогательным веществом, таким как масло какао, синтетические глицеридные сложные эфиры полиэтиленгликолей, которые являются твердыми при обычной температуре, но разжижаются и/или растворяются в ректальной полости с высвобождением лекарства.

Так как отдельные пациенты могут иметь весьма различную тяжесть симптомов, а каждое лекарственное средство имеет свои уникальные терапевтические характеристики, точный способ введения и дозировка, применяемая для каждого пациента, оставляются на усмотрение практикующего врача.

Соединения и фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, применимы в качестве лекарственных средств для млекопитающих, включая людей, для лечения заболеваний и/или облегчения патологических состояний, которые отвечают на лечение агонистами или функциональными антагонистами N-формилпептидного рецептора 1 (FPRL-1). Так, в дополнительных вариантах реализации настоящего изобретения представлены способы лечения расстройств, связанных с модулированием N-формилпептидного рецептора 1 (FPRL-1). Такие способы могут быть осуществлены, например, введением пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения согласно настоящему изобретению. При использовании в настоящем документе, термин «терапевтически эффективное количество» означает количество фармацевтической композиции, которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию у пациента, нуждающегося в этом, видимую для исследователя, ветеринара, врача или другого клинициста. В некоторых вариантах реализации изобретения субъект, нуждающийся в этом, представляет собой млекопитающее. В некоторых вариантах реализации млекопитающее представляет собой человека.

Материалы и способы

Агонисты FPR2 предположительно имеют значительное действие во многих различных типах, дерматологических воспалений, но лредставлены на примере демонстрации заживления ран в модели заживления колотых ран кожи на мышах (фиг. 2). Противовоспалительная активность в этой модели проиллюстрирована на агонистах FPR2, представленных в Таблице 4.

FLIPR. Применяли клетки HEK-Gα16, стабильно экспрессирующие рецептор FPR2 человека. За один день до использования клетки поместили в 384-луночные планшеты, покрытые поли-D-лизином, при плотности 18000 клеток на лунку. Применяли среду для выращивания DMEM, дополненную 10% бычьей плодной сыворотки (FBS), 1% антибиотика-фунгицида, 50 мкг/мл гигромицина и 400 мкг/мл генетицина. В день эксперимента клетки дважды промыли сбалансированным солевым раствором Хэнкса, дополненным 20 мМ HEPES (HBSS/буфер HEPES). Затем клетки окрасили при помощи 2 мкМ Fluo-4, разбавленного в HBSS/буфере HEPES, и выращивали при 37°C в течение 40 минут. Внеклеточный краситель смыли путем четырехкратного промывания клеточных планшетов, а затем поместили планшеты в устройство FLIPR (флуориметрический визуализирующий планшет-ридер, Molecular Devices). Лиганды разбавили HBSS/буфером HEPES и приготовили в 384-луночных микропланшетах. Получили данные Са⁺²-ответа в единицах относительной флуоресценции.

Иммуногистохимия. Для определения локализации в нормальной коже человека применяли флуоресцентную иммуногистохимию с антителами, специфичными к FPR2. Для обнаружения белка FPR2 применяли анти-FPR2 антитело (Abeam) при разбавлении 1:200.

Модель заживления ран кожи. Применяли группы по 5 самцов мышей ICR весом 24-28 г. Во время исследования экспериментальных животных содержали в отдельных клетках. Под анестезией с гексобарбиталом (90 мг/кг, внутрибрюшинно) выбрили область плеч и спины каждого животного. Для удаления кожи, в том числе поверхностного слоя и приросших тканей, применяли острый резец (ID 12 мм). Измеряли площадь раны, вычерченную на прозрачных пластиковых листах, при помощи Image - ProPlus (Media Cybernetics, версия 4.5.0.29), на 1-й, 3-й, 5-й, 7-й, 9-й и 11-й день. После повреждения кожи один раз в день локально (ТОР) наносили исследуемые вещества и носитель (плацебо, 20 мкл/мышь), в целом, в течение 10 последовательных дней. По такой же схеме локально наносили положительный контроль CGS-21680 в 0,5% КМЦ/PBS, рН 7,4. Рассчитали процент уменьшения раны (%) и анализировали время уменьшения размера раны наполовину (СТ50) по линейной регрессии, применяя Graph-Prism (Graph Software, США). Применили однофакторный дисперсионный анализ, а затем тест Даннета для сравнения экспериментальных групп и групп с носителем в каждый момент измерения. Разницу считали значимой при Р<0,05.

Модель розадеи, вызванной LL37, на мышах. Перед введением дозы животных слегка анестезировали изофлюраном и выполнили измерение исходной толщины правового и левого уха при помощи цифрового штангенциркуля (Mitutoyo 293-340). При t=-1 ч. животных слегка анестезировали изофлюраном для обеспечения возможности локального нанесения (с тыльной стороны) 10 мкл агониста FPR2, составленного в композицию с носителем, состоящим из РВ8:этанола (50:50), или контрольного носителя на оба уха. При t=0 ч. мышей снова анестезировали. После измерения толщины уха в правое ухо ввели инъекцию 20 мкл LL-37 (100 мкМ), а в левое ухо ввели инъекцию PBS. Дополнительные измерения толщины ушей выполняли при t=3 и 6 часов. После последней точки времени мышей усыпили ингаляцией СО₂ и выполнили сбор ушей для дополнительных анализов.

Модель проникновения через кожу человека in vitro. Вкратце, расщепленные лоскуты брюшной кожи человека (~0,50 мм) от двух доноров поместили в проточные диффузионные ячейки (PermeGear). Агонисты FPR2 наносили в дозе 10 мкл на поверхность площадью 0,64 см² (n=7 для каждого соединения). Под кожей прокачивали PBS с постоянной скоростью потока ~42 мкл/мин. Образцы рецепторной жидкости собирали спустя 1, 3, 6, 12 и 24 часа и анализировали при помощи ЖХ/МС/МС.

Реферат

Группа изобретений относится к медицине и может быть использована для лечения воспаления кожи и кожных заболеваний у субъекта. Для этого применяют агонист формилпептидного рецептора 2 (FPR2), представленный общей формулой I или его фармацевтически приемлемой солью. Также предложено применение для производства фармацевтической композиции для лечения воспаления кожи и/или кожных заболеваний. Группа изобретений обеспечивает лечение воспаления кожи или кожных заболеваний путем применения агонистов формилпептидного рецептора 2 (FPR2). 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 3 ил., 4 табл.

Формула

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

и

;

.

.

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

и

;

.

.