Производные α-замещенного глицинамида - RU2670982C2

Описание

[Область техники]

[0001]

Настоящее изобретение относится к производному α-замещенного глицинамида, которое используется в качестве фармацевтического препарата, или его фармацевтически приемлемой соли, содержащей его фармацевтической композиции и его фармацевтическому применению.

[Уровень техники]

[0002]

Каналы с транзиторным рецепторным потенциалом (TRP) представляют собой неселективные катионные каналы, активируемые различными стимулами, такими как температура, химические соединения и т.д., и подразделяются на семейства TRPM, TRPA, TRPV, TRPC, TRPP, TRP ML и TRPN. Кроме того, семейство TRPM включает каналы TRPM1, TRPM2, TRPM3, TRPM4a, TRPM4b, TRPM5, TRPM6, TRPM7 и TRPM8 (смотри, например, непатентную литературу 1).

TRPM8, также известный как CMR1 (чувствительный к холоду и ментолу рецептор-1), является восьмым членом семейства TRPM, клонированного в 2002 году (смотри, например, непатентную литературу 2), и активируется при холодной температуре (8° - 28ºC) или химическими соединениями, которые вызывают ощущение холода, такими как ментол или ицилин (смотри, например, непатентную литературу 1 и 2). Помимо первичного афферентного нерва (A-дельта и С-волокна) и тройничного нерва, также сообщалось об экспрессии TRPM8 во вкусовых сосочках, эндотелии сосудов, аорте, легочной артерии, предстательной железе, мужском половом тракте (смотри, например, непатентную литературу 3), нервных волокнах, рассеянных в субуротелий человека (смотри, например, непатентную литературу 4), злокачественной опухоли предстательной железы (смотри, например, непатентную литературу 5) и плоскоклеточной карциноме полости рта (смотри, например, непатентную литературу 6).

У TRPM8-нокаутных мышей наблюдается как недостаток ощущения холода, так и отсутствие повышенной восприимчивости к стимуляции холодом после травмы или воспаления нерва (смотри, например, непатентную литературу 3).

При расстройствах нервной системы, сообщалось о повышении экспрессии и участии TRPM8 в повышенной восприимчивости к холоду у крыс с травмой седалищного нерва (смотри, например, непатентную литературу 7). Сообщалось, что повреждение периферического нерва, вызванного оксалиплатином, повышает экспрессию TRPM8 у мышей и крыс, и что TRPM8 участвует в гиперчувствительности к холоду, вызванной оксалиплатином (смотри, например, непатентную литературу 8 и 9). Вследствие того факта, что пациенты, принимающие оксалиплатин, имеют повышенную способность взаимодействовать с ментолом, по сравнению со здоровыми добровольцами, считается, что TRPM8 вовлечен в периферическую невропатическую боль, вызванную оксалиплатином, в организме человека, а также у грызунов (смотри, например, непатентную литературу 10).

В отношении заболеваний мочевыводящих путей, TRPM8, как сообщается, вовлечен в часто наблюдаемые симптомы мочеиспускания, вызванные холодной температурой, у крыс (смотри, например, непатентную литературу 11). Вследствие экспрессии в нейронах, демонстрирующих дихотомизацию аксонов как в кожу, так и мочевой пузырь крыс, считается, что TRPM8 вовлечен в неотложный позыв к мочеиспусканию, вызванный холодом (смотри, например, непатентную литературу 12). У кошек и пациентов с расстройствами верхних отделов центральной нервной системы, таких как инсульт и травмы спинного мозга, введение небольшого количества холодной воды в мочевой пузырь вызывает рефлекс мочеиспускания, который не наблюдается у нормальных добровольцев, и этот рефлекс усиливается добавлением ментола (смотри, например, непатентную литературу 13 и 14). У кошек, в зависимости от десенсибилизации С-волокон, этот рефлекс ослабляется, вследствие чего С-волокна, чувствительные к ментолу, как полагают, вовлечены в рефлекс (смотри, например, непатентную литературу 13).

Сообщалось, что У пациентов с идиопатической гиперактивностью детрузора или синдромом болезненного мочевого пузыря экспрессия TRPM8 увеличивается в нервных волокнах в субуротелии, и что экспрессия TRPM8 коррелирует с частотой мочеиспускания и оценкой выраженности боли в баллах (смотри, например, непатентную литературу 15). Таким образом, вполне вероятно, что TRPM8 играет важную роль в афферентном проводящем пути мочевого пузыря во время его наполнения.

Соответственно, лечение или профилактика заболеваний или симптомов, вызванных активацией TRPM8, предполагается путем ингибирования TRPM8.

При этом, в качестве соединения для ингибирования TRPM8, известен N-(3-аминопропил)-2-{[(3-метилфенил)метил]окси}-N-(2-тиенилметил)бензамид (далее иногда называемый как AMTB).

[0003]

[Химическая формула 1]

[0004]

У анестезированных крыс AMTB подавляет частоту ритмических сокращений мочевого пузыря и ноцицептивных рефлекторных реакций на растяжение мочевого пузыря. Тем не менее, после введения высокой дозы AMTB наблюдается снижение среднего артериального давления, и, соответственно, по-прежнему существуют проблемы (смотри, например, непатентную литературу 16).

AMTB был также описан в качестве примеров соединения, представленного общей формулой (А) (смотри патентную литературу 1, пример 24).

[0005]

[Химическая формула 2]

[в которой R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и А имеют значения, аналогичные описанным в патентной литературе 1.]

Тем не менее, общая формула (А) имеет структуру, иную, чем у соединений по настоящему изобретению. Кроме того, в патентной литературе 1 не описано и не предлагается что-либо в отношении соединений по настоящему изобретению.

[0006]

При этом, соединение, представленное общей формулой (B), было описано в качестве производного α-замещенного глицинамида (смотри патентную литературу 2).

[0007]

[Химическая формула 3]

[0008]

[в которой R¹, R², R³, R⁵, n, y и z имеют значения, аналогичные описанным в патентной литературе 2.]

Тем не менее, соединения, описанные в патентной литературе 2, имеют структуру, иную, чем у соединений по настоящему изобретению. Кроме того, соединения по настоящему изобретению отличаются в том, что они являются ингибиторами TRPM8, в отличие от соединения, описанного в патентной литературе 2, которое относится к ингибиторам окситоцина.

[Список ссылок]

[Патентная литература]

[0009]

[Патентная литература 1] Международная публикация № WO2007/017093

[Патентная литература 2] Международная публикация № WO2004/020414

[Непатентная литература]

[0010]

[Непатентная литература 1] Makoto Tominaga, "Folia Pharmacologica Japonica", 2004, Vol. 124, p. 219-227

[Непатентная литература 2] McKemy DD. et al., "Nature" 2002, Vol. 416, p. 52-58

[Непатентная литература 3] Broad LM. et al., "Expert Opin Ther Targets", 2009, Vol. 13, p. 69-81

[Непатентная литература 4] Andersson KE. et al., "BJU Int", 2010, Vol. 106, p. 1114-1127

[Непатентная литература 5] Zhang L. et al., "Endocr Relat Cancer", 2006, Vol. 13, p. 27-38

[Непатентная литература 6] Okamono Y. et al., "Int J Oncol", 2012, Vol. 40, p. 1431-1440

[Непатентная литература 7] Su L. et al., "BMC Neurosci", 2011, Vol,12, p. 120

[Непатентная литература 8] Kawashiri T. et al., "Mol Pain", 2012, Vol. 8, p. 7

[Непатентная литература 9] Gauchan P. et al., "Neurosci Lett", 2009, Vol. 458, p. 93-95

[Непатентная литература 10] Kono T. et al., "Brain Behav", 2012, Vol. 2, p. 68-73

[Непатентная литература 11] Lei Z. et al., "Neurourol Urodyn", 2012, doi:10,1002/nau,22325

[Непатентная литература 12] Shibata Y. et al., "Neuroreport", 2011, Vol. 22, p. 61-67

[Непатентная литература 13] Lindstrom S. et al., "Acta Physiol Scand", 1991, Vol,141, p. 1-10

[Непатентная литература 14] Geirsson G. et al., "J Urol", 1993, Vol. 150, 427-430

[Непатентная литература 15] Mukerji G. et al., "BMC Urol", 2006, Vol. 6, p. 6

[Непатентная литература 16] Lashinger ES. et al., "Am J Physiol Renal Physiol", 2008, Vol. 295, p. F803-F810

[Сущность изобретения]

[Задачи, решаемые изобретением]

[0011]

Настоящее изобретение относится к новому производному α-замещенного глицинамида, или его фармацевтически приемлемой соли, содержащей его фармацевтической композиции и его фармацевтическому применению.

[Средства решения задач]

[0012]

Для обнаружения производных α-замещенного глицинамида, авторы настоящего изобретения провели обширные исследования и в результате обнаружили, что соединение (I) по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль обладают сильным ингибирующим действием в отношении TRPM8, осуществляя таким образом настоящее изобретение.

[0013]

То есть средства для решения вышеописанных задач являются такими, как показано ниже.

[1] Соединение, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль:

[0014]

[Химическая формула 4]

в которой

А¹ представляет собой группу, выбранную из группы, включающей следующие пункты а) - с):

а) C_6-10 арил, где кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, галоген-C_1-6-алкил, галоген-C_1-6-алкокси, C_1-6 алкоксикарбонил, циано, гидрокси-C_1-6 алкил, карбамоил, нитро, амино, C_1-6 алкоксикарбониламино-C_1-6 алкил, моно(ди)C_1-6алкиламино, (C_1-6 алкил) карбониламино, C_1-6 алкилсульфониламино и C_1-6 алкилсульфонил,

b) 5-членный гетероцикл, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, галоген-C_1-6 алкил, циано и галоген-C_1-6 алкокси, и

c) 6-членный гетероцикл, где кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, галоген-C_1-6 алкил, циано и галоген-C_1-6 алкокси;

А² представляет собой группу, выбранную из группы, включающей следующие пункты d) - f):

d) C_6-10 арил, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, гидрокси-C_1-6 алкокси, галоген-C_1-6 алкил, галоген-C_1-6 алкокси, циано, амино, нитро, карбокси, (C_1-6 алкил)карбониламино, (C_1-6 алкил)карбонилокси, (C_1-6 алкил)карбонил и (C_7-10 аралкилокси)карбонил,

e) гетероцикл, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, галоген-C_1-6 алкил, галоген-C_1-6 алкокси, циано, моно(ди)C_1-6 алкиламино, C_1-6 алкилсульфанил, амино, (C_7-10 аралкилокси)карбонил, гидрокси-C_1-6 алкил, гидрокси-C_1-6 алкокси, C_2-6 алкенил, морфолино и (C_1-6 алкил)карбонил, и

f) C_3-6 циклоалкил;

X представляет собой CH или N;

Y представляет собой -CR¹R²- или атом кислорода;

R¹ и R², независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена или C_1-6 алкил;

R³ и R⁴, независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, галоген-C_1-6 алкил, галоген-C_1-6 алкокси, гидрокси-C_1-6 алкокси, C_3-6 циклоалкил, C_3-6 циклоалкокси, C_2-6 алкенил или циано, при условии, что, когда Х представляет собой СН, и R¹ и R² представляют собой атомы водорода, при этом R³ и R⁴не представляют собой атомы водорода; и

n равно 1 или 2.

[2] Соединение по пункту [1] или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой CH; и n равно 1.

[3] Соединение по пункту [2] или его фармацевтически приемлемая соль, где группа, представленная общей формулой:

[0015]

[Химическая формула 5]

представляет собой группу, представленную следующей общей формулой:

[0016]

[Химическая формула 6]

(в которой R³ и R⁴, независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, галоген-C_1-6 алкил, галоген-C_1-6 алкокси, гидрокси-C_1-6 алкокси, C_3-6 циклоалкил, C_3-6 циклоалкокси, C_2-6 алкенил или циано, при условии, что при этом R³ и R⁴ не представляют собой атомы водорода).

[4] Соединение по пункту [3] или его фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет собой -CR¹R²-.

[5] Соединение по пункту [4] или его фармацевтически приемлемая соль, где группа, представленная общей формулой:

[0017]

[Химическая формула 7]

представляет собой группу, представленную следующей общей формулой:

[0018]

[Химическая формула 8]

(в которой A¹ представляет собой группу, выбранную из группы, включающей следующие пункты a1), b) и c):

a1) фенил, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, галоген-C_1-6 алкил, галоген-C_1-6 алкокси, C_1-6алкоксикарбонил, циано, гидрокси-C_1-6 алкил, карбамоил, нитро, амино, C_1-6 алкоксикарбониламино-C_1-6 алкил, моно(ди)C_1-6 алкиламино, (C_1-6 алкил)карбониламино, C_1-6 алкилсульфониламино и C_1-6 алкилсульфонил,

b) 5-членный гетероцикл, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, галоген-C_1-6 алкил, циано и галоген-C_1-6 алкокси, и

c) 6-членный гетероцикл, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, галоген-C_1-6 алкил, циано и галоген-C_1-6 алкокси).

[6] соединение по пункту [5] или его фармацевтически приемлемая соль, где группа, представленная общей формулой:

[0019]

[Химическая формула 9]

представляет собой группу, представленную следующей общей формулой:

[0020]

[Химическая формула 10]

(в которой R³ и R⁴, независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, галоген-C_1-6 алкил, галоген-C_1-6 алкокси, гидрокси-C_1-6 алкокси, C_3-6 циклоалкил, C_2-6 алкенил или циано, при условии, что при этом R³ и R⁴ не представляют собой атомы водорода).

[7] Соединение по пункту [6] или его фармацевтически приемлемая соль, где A² представляет собой группу, выбранную из группы, включающей следующие пункты d1) и e):

d1) фенил, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, гидрокси-C_1-6 алкокси, галоген-C_1-6 алкил, галоген-C_1-6 алкокси, циано, амино, нитро, карбокси, (C_1-6 алкил)карбониламино, (C_1-6 алкил)карбонилокси, (C_1-6 алкил)карбонил и (C_7-10 аралкилокси)карбонил, и

e) гетероцикл, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, галоген-C_1-6 алкил, галоген-C_1-6 алкокси, циано, моно(ди)C_1-6 алкиламино, C_1-6 алкилсульфанил, амино, (C_7-10 аралкилокси)карбонил, гидрокси-C_1-6 алкил, гидрокси-C_1-6 алкокси, C_2-6 алкенил, морфолино и (C_1-6 алкил)карбонил.

[8] Соединение по пункту [7] или его фармацевтически приемлемая соль, где A¹ представляет собой группу, выбранную из группы, включающей следующие пункты a2), b1) и c1):

a2) фенил, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, гидрокси-C_1-6 алкил, циано, амино, моно(ди)C_1-6 алкиламино и C_1-6 алкокси,

b1) тиазолил и

c1) группа, выбранная из группы, состоящей из пиридила, пиримидинила или пиразинила, где каждое кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси и циано;

A²представляет собой группу, выбранную из группы, включающей следующие пункты d2) и e1):

d2) фенил, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, гидрокси-C_1-6 алкокси, галоген-C_1-6 алкил, галоген-C_1-6 алкокси, циано, (C_1-6 алкил)карбонилокси и амино, и

e1) гетероцикл, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, циано, моно(ди)C_1-6 алкиламино, C_1-6 алкилсульфанил, амино, гидрокси-C_1-6 алкил и C_2-6 алкенил; и

R³ и R⁴, независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, галоген-C_1-6 алкил, галоген-C_1-6 алкокси, C_3-6 циклоалкил или циано, при условии, что при этом R³ и R⁴не представляют собой атомы водорода.

[9] Соединение по пункту [8] или его фармацевтически приемлемая соль, где A² представляет собой группу, выбранную из группы, включающей следующие пункты d2) и e2):

d2) фенил, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, гидрокси-C_1-6 алкокси, галоген-C_1-6 алкил, галоген-C_1-6 алкокси, циано, (C_1-6 алкил)карбонилокси и амино, и

e2) группа, выбранная из группы, состоящей из пиридила, пиримидинила, пиразинила, тиенила, тиазолила, изотиазолила, 2,3-дигидробензофуранила, пиразолила, имидазолила, изоксазолила, оксазолила, фуразанила и бензо[1,3]диоксолила, где каждое кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, циано, моно(ди)C_1-6 алкиламино, C_1-6 алкилсульфанил, амино, гидрокси-C_1-6 алкил и C_2-6 алкенил.

[10] Соединение по пункту [9] или его фармацевтически приемлемая соль, где A¹ представляет собой фенил, пиридил или пиразинил, в котором каждое из колец является незамещенным или замещенным заместителем, выбранным из группы, включающей следующее: атом галогена, амино, моно(ди)C_1-6 алкиламино или гидрокси;

A² представляет собой группу, выбранную из группы, включающей следующие пункты d3) и e3):

d3) фенил, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси и амино, и

e3) группа, выбранная из группы, состоящей из пиридила, пиримидинила, пиразинила, тиазолила, 2,3-дигидробензофуранила, пиразолила, изоксазолила и бензо[1,3]диоксолила, где каждое кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, моно(ди)C_1-6 алкиламино, C_1-6 алкилсульфанил, и амино, и

R³ и R⁴, независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, галоген-C_1-6 алкокси, C_3-6 циклоалкил или циано, при условии, что при этом R³ и R⁴ не представляют собой атомы водорода.

[0021]

[11] Соединение по пункту [9] или его фармацевтически приемлемая соль, где A¹ представляет собой фенил, пиридил или пиразинил, в котором каждое из колец является незамещенным или замещенным заместителем, выбранным из группы, включающей следующее: атом галогена или гидрокси;

A² представляет собой группу, выбранную из группы, включающей следующие пункты d4) и e3):

d4) фенил, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C_1-6 алкокси и амино, и

e3) группа, выбранная из группы, состоящей из пиридила, пиримидинила, пиразинила, тиазолила, 2,3-дигидробензофуранила, пиразолила, изоксазолила и бензо[1,3]диоксолила, где каждое кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, моно(ди)C_1-6 алкиламино, C_1-6 алкилсульфанил, и амино, и

R³ и R⁴, независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, галоген-C_1-6 алкокси, C_3-6 циклоалкил или циано, при условии, что при этом R³ и R⁴ не представляют собой атомы водорода.

[0022]

[12] Соединение по пункту [1] или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из следующей группы:

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]никотинамид (пример 1-1);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-метоксииндан-1-ил]никотинамид (пример 1-6);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]бензамид (пример 2-2LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-метоксилиндан-1-ил]бензамид (пример 2-4LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-циклопропилиндан-1-ил]бензамид (пример 2-5LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-дифторметоксииндан-1-ил]бензамид (пример 2-11LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-дифторметоксииндан-1-ил]никотинамид (пример 2-26LP);

2-амино-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-дифторметоксииндан-1-ил]никотинамид (пример 2-27LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]никотинамид (пример 2-31LP);

2-амино-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]никотинамид (пример 2-33LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4-фтор-6-метоксииндан-1-ил]никотинамид (пример 2-39LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4-фтор-6-метилиндан-1-ил]никотинамид (пример 2-40LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4-фториндан-1-ил]никотинамид (пример 2-56LP);

N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]бензамид (пример 2-66LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]тиазол-5-карбоксамид (пример 2-71LP);

N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]бензамид (пример 2-76LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-5-фторникотинамид (пример 2-86LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]бензамид (пример 2-221LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-цианоиндан-1-ил]-2-гидроксибензамид (пример 3-2);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(S)-5-хлор-2,3-дигидробензофуран-3-ил]-2-гидроксибензамид (пример 4-2);

2-амино-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]бензамид (пример 6-1);

N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид (пример 12);

2-амино-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]никотинамид (пример 1-3);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]бензамид (пример 2-6LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]никотинамид (пример 2-23LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]-2-метоксиникотинамид (пример 2-36LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]-2-метоксиникотинамид (пример 2-46LP);

N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]бензамид (пример 2-87LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]-4-метилтиазол-5-карбоксамид (пример 2-88LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метоксибензамид (пример 2-89LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-2-хлор-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]никотинамид (пример 2-93LP);

N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-2-хлор-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]бензамид (пример 2-97LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-4-метилникотинамид (пример 2-100LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-(метиламино)никотинамид (пример 2-107LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2,3-дигидробензофуран-7-карбоксамид (пример 2-111LP);

N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метоксибензамид (пример 2-118LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]-2-(метилсульфанил)никотинамид (пример 2-125LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-(метилсульфанил)никотинамид (пример 2-128LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]-2-метилникотинамид (пример 2-131LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]-4-метилтиазол-5-карбоксамид (пример 2-132LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метил-2H-пиразол-3-карбоксамид (пример 2-133LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]-2-метилникотинамид (пример 2-137LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-5-метилтиазол-4-карбоксамид (пример 2-147LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-4-метилизоксазол-5-карбоксамид (пример 2-150LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-3-метилпиримидин-2-карбоксамид (пример 2-152LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-4-метилпиримидин-5-карбоксамид (пример 2-154LP);

N-[(R)-карбамоил-(3-фторфенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид (пример 2-161LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-3-метилизоникотинамид (пример 2-167LP);

N-[(R)-карбамоил-(3-гидроксифенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид (пример 2-168LP);

N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]бензо[1,3]диоксол-4-карбоксамид (пример 2-172LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]бензо[1,3]диоксол-4-карбоксамид (пример 2-173LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-3-метилпиразин-2-карбоксамид (пример 2-175LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]пиразин-2-карбоксамид (пример 2-179LP);

N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метоксиникотинамид (пример 2-180LP);

N-[(RS)-карбамоилфенилметил]-N-[(SR)-5-хлор-7-фтор-2,3-дигидробензофуран-3-ил]бензамид (пример 2-252M);

N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид (пример 4-5, 19-1LP);

N-[(R)-карбамоилпиразин-2-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид (пример 4-8);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидрокси-3-метилбензамид (пример 4-9);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метоксиникотинамид (пример 11);

2-амино-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]никотинамид (пример 13);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид (пример 14LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-4-метилтиазол-5-карбоксамид (пример 15LP);

N-[(R)-карбамоил-(3-диметиламинофенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид (пример 18-13LP);

N-[(R)-карбамоил-(3-диметиламинофенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид (пример 19-6LP);

N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидрокси-4-метилбензамид (пример 19-12LP);

N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-фтор-6-гидроксибензамид (пример 19-15LP);

N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-4-фтор-2-гидроксибензамид (пример 19-16LP);

N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-4-хлор-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид (пример 19-17LP);

N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-3-фтор-2-гидроксибензамид (пример 19-25LP);

N-[(R)-(3-аминофенил)карбамоилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид (пример 21-1);

N-[(R)-(3-аминофенил)карбамоилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид (пример 21-2);

N-[(R)-карбамоил(5-фторпиридин-3-ил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид (пример 19-31LP); и

N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидрокси-3-метилбензамид (пример 19-41LP).

[0023]

[13] Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пунктов [1]-[12] или его фармацевтически приемлемую соль.

[14] Фармацевтическая композиция в соответствии с пунктом [13], которая представляет собой средство для лечения или профилактики заболевания или симптома, вызванного повышенной возбудимостью или расстройством афферентных нейронов.

[15] Способ профилактики или лечения заболевания или симптома, вызванного повышенной возбудимостью или расстройством афферентных нейронов, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пунктов [1] - [12] или его фармацевтически приемлемой соли.

[16] Применение соединения по любому из пунктов [1] - [12] или его фармацевтически приемлемой соли для производства фармацевтической композиции для профилактики или лечения заболевания или симптома, вызванного повышенной возбудимостью или расстройством афферентных нейронов.

[0024]

В качестве другого варианта осуществления,

[17] Соединение, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль:

[0025]

[Химическая формула 11]

(в которой A¹ представляет собой группу, выбранную из группы, включающей следующие пункты aa) - cc):

aa) C_6-10 арил, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, галоген-C_1-6 алкил, галоген-C_1-6 алкокси, C_1-6алкоксикарбонил и C_1-6 алкилсульфонил,

bb) 5-членный гетероцикл, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, галоген-C_1-6 алкил и галоген-C_1-6 алкокси, и

cc) 6-членный гетероцикл, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, галоген-C_1-6 алкил и галоген-C_1-6 алкокси);

A² представляет собой группу, выбранную из группы, включающей следующие пункты dd), ee) и f):

dd) C_6-10 арил, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, гидрокси-C_1-6 алкокси, галоген-C_1-6 алкил, галоген-C_1-6 алкокси, циано, амино, нитро, карбокси и (C_7-10 аралкилокси)карбонил,

ee) гетероцикл, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, галоген-C_1-6 алкил, галоген-C_1-6 алкокси, циано, моно(ди)C_1-6 алкиламино, C_1-6 алкилсульфанил, амино, (C_7-10 аралкилокси)карбонил, гидрокси-C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, морфолино и (C_1-6 алкил)карбонил, и

f) C_3-6 циклоалкил;

X представляет собой CH или N;

Y представляет собой -CR¹R²- или атом кислорода;

R¹ и R², независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена или C_1-6 алкил;

R³ и R⁴, независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, галоген-C_1-6 алкил, галоген-C_1-6 алкокси, гидрокси-C_1-6 алкокси, C_3-6 циклоалкил, C_3-6 циклоалкокси, C_2-6 алкенил или циано при условии, что, когда Х представляет собой СН, и R¹ и R² представляют собой атомы водорода, R³ и R⁴при этом не представляют собой атомы водорода; и n равно 1 или 2).

[18] Соединение по пункту [17] или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой CH; и n равно 1.

[19] Соединение по пункту [18] или его фармацевтически приемлемая соль, где группа, представленная общей формулой:

[0026]

[Химическая формула 12]

представляет собой группу, представленную следующей общей формулой:

[0027]

[Химическая формула 13]

(в которой R³ и R⁴, независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, галоген-C_1-6 алкил, галоген-C_1-6 алкокси, гидрокси-C_1-6 алкокси, C_3-6 циклоалкил, C_3-6 циклоалкокси, C_2-6 алкенил или циано, при условии, что при этом R³ и R⁴ не представляют собой атомы водорода).

[20] Соединение по пункту [19] или его фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет собой -CR¹R²-.

[21] Соединение по пункту [20] или его фармацевтически приемлемая соль, где группа, представленная общей формулой:

[0028]

[Химическая формула 14]

представляет собой группу, представленную следующей общей формулой:

[0029]

[Химическая формула 15]

(в которой A¹ представляет собой группу, выбранную из группы, включающей следующие пункты aa1), bb) или cc):

aa1) фенил, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, галоген-C_1-6 алкил, галоген-C_1-6 алкокси, C_1-6алкоксикарбонил и C_1-6 алкилсульфонил,

bb) 5-членный гетероцикл, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, галоген-C_1-6 алкил и галоген-C_1-6 алкокси, и

cc) 6-членный гетероцикл, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, галоген-C_1-6 алкил и галоген-C_1-6 алкокси).

[22] Соединение по пункту [21] или его фармацевтически приемлемая соль, где группа, представленная общей формулой:

[0030]

[Химическая формула 16]

представляет собой группу, представленную следующей общей формулой:

[0031]

[Химическая формула 17]

(в которой R³ и R⁴, независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, галоген-C_1-6 алкил, галоген-C_1-6 алкокси, гидрокси-C_1-6 алкокси, C_3-6 циклоалкил, C_2-6 алкенил или циано, при условии, что при этом R³ и R⁴ не представляют собой атомы водорода).

[23] Соединение по пункту [22] или его фармацевтически приемлемая соль, где A² представляет собой группу, выбранную из группы, включающей следующие пункты dd1) и ee):

dd1) фенил, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, гидрокси-C_1-6 алкокси, галоген-C_1-6 алкил, галоген-C_1-6 алкокси, циано, амино, нитро, карбокси и (C_7-10 аралкилокси)карбонил, и

ee) гетероцикл, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, галоген-C_1-6 алкил, галоген-C_1-6 алкокси, циано, моно(ди)C_1-6 алкиламино, C_1-6 алкилсульфанил, амино, (C_7-10 аралкилокси)карбонил, гидрокси-C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, морфолино и (C_1-6 алкил)карбонил.

[24] Соединение по пункту [23] или его фармацевтически приемлемая соль, где A¹ представляет собой группу, выбранную из группы, включающей следующие пункты aa2), bb1) и cc1):

aa2) фенил, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси и C_1-6 алкокси,

bb1) тиазолил и

cc1) группа, выбранная из группы, состоящей из пиридила, пиримидинила и пиразинила, где каждое из колец является незамещенным или замещенным 1 или 2 атомами галогена;

A² представляет собой группу, выбранную из группы, включающей следующие пункты dd2) и e1):

dd2) фенил, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, гидрокси-C_1-6 алкокси, галоген-C_1-6 алкил, галоген-C_1-6 алкокси, циано и амино, и

e1) гетероцикл, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, циано, моно(ди)C_1-6 алкиламино, C_1-6 алкилсульфанил, амино, гидрокси-C_1-6 алкил и C_2-6 алкенил; и

R³ и R⁴, независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, галоген-C_1-6 алкил, галоген-C_1-6 алкокси, C_3-6 циклоалкил или циано, при условии, что при этом R³ и R⁴ не представляют собой атомы водорода.

[25] Соединение по пункту [24] или его фармацевтически приемлемая соль, где A² представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из пунктов dd2) и e2):

dd2) Фенил, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, гидрокси-C_1-6 алкокси, галоген-C_1-6 алкил, галоген-C_1-6 алкокси, циано и амино, и

e2) группа, выбранная из группы, состоящей из пиридила, пиримидинила, пиразинила, тиенила, тиазолила, изотиазолила, 2,3-дигидробензофуранила, пиразолила, имидазолила, изоксазолила, оксазолила, фуразанила и бензо[1,3]диоксолила, где каждое кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, циано, моно(ди)C_1-6 алкиламино, C_1-6 алкилсульфанил, амино, гидрокси-C_1-6 алкил и C_2-6 алкенил.

[26] Соединение по пункту [25] или его фармацевтически приемлемая соль, где A¹ представляет собой фенил, пиридил или пиразинил, в котором каждое из колец является незамещенным или замещенным заместителем, выбранным из группы, включающей следующее: атом галогена или гидрокси;

A² представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из пунктов d4) и e3):

d4) фенил, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C_1-6 алкокси и амино, и

e3) группа, выбранная из группы, состоящей из пиридила, пиримидинила, пиразинила, тиазолила, 2,3-дигидробензофуранила, пиразолила, изоксазолила и бензо[1,3]диоксолила, где каждое кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, моно(ди)C_1-6 алкиламино, C_1-6 алкилсульфанил, и амино, и

R³ и R⁴, независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, галоген-C_1-6 алкокси, C_3-6 циклоалкил или циано, при условии, что при этом R³ и R⁴ не представляют собой атомы водорода.

[0032]

[27] Соединение по пункту [17] или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из следующей группы:

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]никотинамид (пример 1-1);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-метоксииндан-1-ил]никотинамид (пример 1-6);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]бензамид (пример 2-2LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-метоксилиндан-1-ил]бензамид (пример 2-4LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-циклопропилиндан-1-ил]бензамид (пример 2-5LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-дифторметоксииндан-1-ил]бензамид (пример 2-11LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-дифторметоксииндан-1-ил]никотинамид (пример 2-26LP);

2-амино-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-дифторметоксииндан-1-ил]никотинамид (пример 2-27LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]никотинамид (пример 2-31LP);

2-амино-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]никотинамид (пример 2-33LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4-фтор-6-метоксииндан-1-ил]никотинамид (пример 2-39LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4-фтор-6-метилиндан-1-ил]никотинамид (пример 2-40LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4-фториндан-1-ил]никотинамид (пример 2-56LP);

N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]бензамид (пример 2-66LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]тиазол-5-карбоксамид (пример 2-71LP);

N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]бензамид (пример 2-76LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-5-фторникотинамид (пример 2-86LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]бензамид (пример 2-221LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-цианоиндан-1-ил]-2-гидроксибензамид (пример 3-2);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(S)-5-хлор-2,3-дигидробензофуран-3-ил]-2-гидроксибензамид (пример 4-2);

2-амино-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]бензамид (пример 6-1);

N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид (пример 12);

2-амино-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]никотинамид (пример 1-3);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]бензамид (пример 2-6LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]никотинамид (пример 2-23LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]-2-метоксиникотинамид (пример 2-36LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]-2-метоксиникотинамид (пример 2-46LP);

N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]бензамид (пример 2-87LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]-4-метилтиазол-5-карбоксамид (пример 2-88LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метоксибензамид (пример 2-89LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-2-хлор-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]никотинамид (пример 2-93LP);

N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-2-хлор-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]бензамид (пример 2-97LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-4-метилникотинамид (пример 2-100LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-(метиламино)никотинамид (пример 2-107LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2,3-дигидробензофуран-7-карбоксамид (пример 2-111LP);

N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метоксибензамид (пример 2-118LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]-2-(метилсульфанил)никотинамид (пример 2-125LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-(метилсульфанил)никотинамид (пример 2-128LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]-2-метилникотинамид (пример 2-131LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]-4-метилтиазол-5-карбоксамид (пример 2-132LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метил-2H-пиразол-3-карбоксамид (пример 2-133LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]-2-метилникотинамид (пример 2-137LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-5-метилтиазол-4-карбоксамид (пример 2-147LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-4-метилизоксазол-5-карбоксамид (пример 2-150LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-3-метилпиримидин-2-карбоксамид (пример 2-152LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-4-метилпиримидин-5-карбоксамид (пример 2-154LP);

N-[(R)-карбамоил-(3-фторфенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид (пример 2-161LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-3-метилизоникотинамид (пример 2-167LP);

N-[(R)-карбамоил-(3-гидроксифенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид (пример 2-168LP);

N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]бензо[1,3]диоксол-4-карбоксамид (пример 2-172LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]бензо[1,3]диоксол-4-карбоксамид (пример 2-173LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-3-метилпиразин-2-карбоксамид (пример 2-175LP);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]пиразин-2-карбоксамид (пример 2-179LP);

N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метоксиникотинамид (пример 2-180LP);

N-[(RS)-карбамоилфенилметил]-N-[(SR)-5-хлор-7-фтор-2,3-дигидробензофуран-3-ил]бензамид (пример 2-252M);

N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид (пример 4-5);

N-[(R)-карбамоилпиразин-2-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид (пример 4-8);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидрокси-3-метилбензамид (пример 4-9);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метоксиникотинамид (пример 11);

2-амино-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]никотинамид (пример 13);

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид (пример 14LP); и

N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-4-метилтиазол-5-карбоксамид (пример 15LP).

[0033]

[28] Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пунктов [17] - [27], или его фармацевтически приемлемая соль.

[29] Фармацевтическая композиция в соответствии с пунктом [28], которая представляет собой средство для лечения или профилактики заболевания или симптома, вызванного повышенной возбудимостью или расстройством афферентных нейронов.

[30] Способ профилактики или лечения заболевания или симптома, вызванного повышенной возбудимостью или расстройством афферентных нейронов, включающий введение эффективного количества соединения по любому из [17] - [27] или его фармацевтически приемлемой соли.

[31] Применение соединения по любому из [17] - [27] или его фармацевтически приемлемой соли для производства фармацевтической композиции для профилактики или лечения заболевания или симптома, вызванного повышенной возбудимостью или расстройством афферентных нейронов.

[Эффекты изобретения]

[0034]

Соединение (I) по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль демонстрируют сильное ингибирующее действие, например, в тесте подтверждения эффектов ингибирования в отношении ицилин-индуцированной реакции типа "отряхивание мокрой собаки", который представляет собой метод аналогичный описанному в Международной публикации № WO2009/012430. Таким образом, соединение (I) по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль используется в качестве средства для лечения или профилактики заболеваний или симптомов, вызванных повышенной возбудимостью или расстройством афферентных нейронов.

[Варианты осуществления изобретения]

[0035]

Термины определены в описании изобретения.

[0036]

"Атом галогена" означает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода. Предпочтительно атомом галогена является атом фтора или атом хлора.

[0037]

Термин "C_1-6 алкил" означает алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, который может быть разветвленным. Его примеры включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 1,2-диметилпропил, н-гексил, изогексил и тому подобное.

[0038]

Термин "C_1-6 алкокси" означает алкокси, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, который может быть разветвленным. Его примеры включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, гексилокси и тому подобное.

[0039]

Термин "галоген-С_1-6 алкил" означает вышеуказанный C_1-6 алкил, замещенный от 1 до 5 одинаковыми или различными атомами галогена. Его примеры включают монофторметил, дифторметил, трифторметил, 2-хлорэтил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 1,1-дифторэтил, 1,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 1,1,2,2,2-пентафторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 3-фторпропил, 2-фторпропил, 1-фторпропил, 3,3-дифторпропил, 2,2-дифторпропил, 1,1-дифторпропил, 1-фторбутил, 1-фторпентил, 1-фторгексил и тому подобное.

[0040]

Термин "галоген-C_1-6 алкокси" означает вышеуказанный C_1-6 алкокси, замещенный от 1 до 5 одинаковыми или различными атомами галогена. Его примеры включают монофторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 2-хлорэтокси, 2-фторэтокси, 2,2-дифторэтокси, 1,1-дифторэтокси, 1,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 1,1,2,2,2-пентафторэтокси, 2,2,2-трихлорэтокси, 3-фторпропокси, 2-фторпропокси, 1-фторпропокси, 3,3-дифторпропокси, 2,2-дифторпропокси, 1,1-дифторпропокси, 4-фторбутокси, 5-фторпентилокси, 6-фторгексилокси и тому подобное.

[0041]

Термин "гидрокси-C_1-6 алкил" означает вышеуказанный C_1-6 алкил, замещенный гидрокси. Его примеры включают гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 1-гидрокси-1,1-диметилметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидрокси-2-метилпропил, 3-гидроксипропил и тому подобное.

[0042]

Термин "гидрокси-C_1-6 алкокси" означает вышеуказанный C_1-6 алкокси, замещенный гидрокси. Его примеры включают гидроксиметокси, 1-гидроксиэтокси, 1-гидрокси-1,1-диметилметокси, 2-гидроксиэтокси, 2-гидрокси-2-метилпропокси, 3-гидроксипропокси и тому подобное.

[0043]

Термин "C_6-10 арил" означает фенил или нафтил.

[0044]

Термин "(C_7-10 аралкилокси)карбонил" означает карбонил, замещенный алкокси, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, замещенный фенилом. Его примеры включают бензилоксикарбонил, фенэтилоксикарбонил, 1-фенилэтилоксикарбонил, 3-фенилпропилоксикарбонил, 4-фенилбутилоксикарбонил и тому подобное.

[0045]

Термин "моно(ди)C_1-6 алкиламино" означает амино, моно- или дизамещенный вышеуказанным C_1-6 алкилом. В случае дизамещения, этот C_1-6 алкил может быть различным.

[0046]

Термин "C_1-6 алкилсульфанил" означает группу, представленную (C_1-6 алкил)-S-. Его примеры включают метилсульфанил, этилсульфанил, пропилсульфанил, изопропилсульфанил, бутилсульфанил, изобутилсульфанил, втор-бутилсульфанил, пентилсульфанил, гексилсульфанил и тому подобное.

[0047]

Термин "C_1-6 алкилсульфонил" означает группу, представленную(C_1-6 алкил)-SO₂-. Его примеры включают метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил, изобутилсульфонил, втор-бутилсульфонил, пентилсульфонил, гексилсульфонил и тому подобное.

[0048]

Термин "(C_1-6 алкил)карбонил" означает карбонил, замещенный вышеуказанным C_1-6 алкилом. Его примеры включают ацетил, этилкарбонил, пропилкарбонил, изопропилкарбонил, изобутилкарбонил, бутилкарбонил, втор-бутилкарбонил, трет-бутилкарбонил, пентилкарбонил, гексилкарбонил и тому подобное.

[0049]

Термин "C_1-6 алкоксикарбонил" означает карбонил, замещенный вышеуказанным C_1-6 алкокси. Его примеры включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, изобутоксикарбонил, бутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил и тому подобное.

[0050]

Термин "C_3-6 циклоалкил" означает моноциклический насыщенный алициклический углеводород, содержащий от 3 до 6 атомов углерода. Его примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

[0051]

Термин "C_3-6-циклоалкокси" означает алкокси, имеющий моноциклический насыщенный алициклический углеводород, содержащий от 3 до 6 атомов углерода. Его примеры включают циклопропокси, циклобутилокси, циклопентилокси и циклогексилокси.

[0052]

Термин "гетероцикл" означает 5 или 6-членный гетероцикл, содержащий любые атомы, в количестве от 1 до 4, выбранные из атома серы, атома кислорода и атома азота, примеры которого включают ароматический гетероцикл, такой как фурил, тиенил, пирролил, азепинил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, триазолил, тетразолил, тиадиазолил, пиранил, пиридил, 1-оксидопиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, фуразанил и тому подобное, ненасыщенные гетероцикл, такой как пирролинил, имидазолинил, пиразолинил, дигидропиранил, дигидротиопиранил, дигидропиридил и тому подобное, и насыщенный гетероцикл, такой как морфонил, тиоморфонил, пирролидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиперидил, пиперазинил, тетрагидрофуранил и тому подобное. Кроме того, вышеуказанный "гетероцикл" может быть сконденсирован с другими циклическими группами, примеры которого включают: изобензофуранил, бензоксазолил, бензоизоксазолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, хроменил, хроманонил, ксантенил, феноксатиинил, индолизинил, изоиндолизинил, индолил, индазолил, пуринил, хинолизинил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, карбазолил, карболинил, акридинил, изоиндолинил, 2,3-дигидробензофуранил, имидазо[1,2-a]пиридил, имидазо[1,2-a]пиразинил, бензо[1,3]диоксолил, бензотиенил, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразинил и тому подобное.

Предпочтительно, примеры "гетероцикла" в A² включают тиенил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, фуразанил, 2,3-дигидробензофуранил или бензо[1,3]диоксолил, более предпочтительно пиразолил, тиазолил, пиридил или бензо[1,3]диоксолил.

[0053]

В качестве "5-членного гетероцикла" в A¹, изоксазолил или тиазолил является предпочтительным.

[0054]

В качестве "6-членный гетероцикл" в A¹, пиридил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил является предпочтительным, и пиридил, пиримидинил или пиразинил является более предпочтительным.

[0055]

Термин "(C_7-10 аралкилокси)C_1-6 алкокси" означает вышеуказанный C_1-6 алкокси, замещенный алкокси, имеющим от 1 до 4 атомов углерода, замещенный фенилом.

[0056]

Термин "С_2-6 алкенил" означает прямой или с разветвленной цепью ненасыщенный углеводород, имеющий от 2 до 6 атомов углерода, который имеет, по меньшей мере, одну двойную связь. Его примеры включают винил, 2-пропенил, 1-пропенил, 1-бутен-1-ил, 1-бутен-2-ил, 1-бутен-3-ил, 1-бутен-4-ил, 2-бутен-1-ил, 2-бутен-2-ил, 1-пентен-1-ил, 1-пентен-2-ил, 1-пентен-3-ил, 2-пентен-1-ил, 2-пентен-2-ил, 2-пентен-3-ил, 1-гексен-1-ил, 1-гексен-2-ил, 1-гексен-3-ил, 2-метил-1-пропен-1-ил и тому подобное.

[0057]

Термин "(C_1-6 алкил)карбониламино" означает амино, замещенный вышеуказанным (C_1-6 алкил)карбонилом.

[0058]

Термин "C_1-6 алкилсульфониламино" означает амино, замещенный вышеуказанным C_1-6 алкилсульфонилом.

[0059]

Термин "C_1-6 алкоксикарбониламино-C_1-6 алкил" означает вышеуказанный C_1-6 алкил, замещенный амино, замещенный вышеуказанным (C_1-6 алкокси)карбонилом.

[0060]

Термин "(C_1-6 алкил)карбонилокси" означает карбонилокси, замещенный вышеуказанным C_1-6 алкилом.

Далее настоящее изобретение будет описано более подробно.

[0061]

Соединение (I) по настоящему изобретению также включает стереоизомеры, такие как оптические изомеры, геометрические изомеры и им подобные.

Оптический изомер соединения (I) по настоящему изобретению может иметь любую из конфигураций R или S на соответствующих асимметричных атомах углерода. Также любой из оптических изомеров и смеси оптических изомеров включены в объем настоящего изобретения. Кроме того, в смеси оптически активных веществ, рацемические вещества, включающие равные количеств соответствующих оптических изомеров, также включены в объем настоящего изобретения. В случае, когда соединение (I) по настоящему изобретению представляет собой твердое вещество или кристаллическое рацемическое вещество, рацемическое соединение, рацемическая смесь и рацемический твердый раствор, также включены в объем настоящего изобретения.

В случае, когда присутствуют геометрические изомеры соединения (I) по настоящему изобретению, настоящее изобретение включает любой геометрический изомер.

Кроме того, в случае, когда присутствуют таутомеры соединения (I) по настоящему изобретению, настоящее изобретение включает любой из таутомеров.

[0062]

Соединение (I) по настоящему изобретению может быть преобразовано в его фармацевтически приемлемую соль в соответствии с обычным способом, в случае необходимости. Такая соль может быть представлена в виде кислотно-аддитивной соли или соли, образованной с основанием.

[0063]

Примеры кислотно-аддитивной соли могут включать кислотно-аддитивные соли, образованные с минеральными кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное, и кислотно-аддитивные соли, образованные с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, пропионовая кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, винная кислота, фумаровая кислота, масляная кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, угольная кислота, глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота и тому подобное.

[0064]

Примеры соли, образованной с основанием, могут включать соли, образованные с неорганическими основаниями, такие как соли натрия, соли калия, соли кальция, соли магния и тому подобное, и соли, образованные с органическими основаниями, такие как пиперидин, морфолин, пирролидин, аргинин, лизин и тому подобное.

[0065]

Кроме того, соединение (I) по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль также включают гидраты и сольваты с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как этанол и тому подобное.

[0066]

TRPM8 является катионным каналом, экспрессия которого наблюдается в спинномозговом ганглии и тригеминальном ганглии. Ингибитор TRPM8 уменьшает количество катионов, приток в клетки через TRPM8 и, таким образом, предотвращает увеличение внутриклеточной концентрации катионов. На основе этого механизма ингибитор TRPM8 используется в качестве средства для лечения или профилактики симптомов со стороны нижних мочевых путей (LUTS), в частности синдрома гиперактивного мочевого пузыря (OAB) и тому подобное, путем подавления активности гипервозбужденных афферентных нейронов.

Кроме того, ингибирующая активность в отношении TRPM8 может быть оценена по эффективности ингибирования реакции типа "отряхивание мокрой собаки", которая индуцируется введением ицилина, агониста TRPM8. Кроме того, эффект в отношении гиперактивного мочевого пузыря (OAB) может быть оценен по увеличению интервала между мочеиспусканиями при гиперактивности мочевого пузыря, индуцированной уксусной кислотой, в соответствии с методом, описанным в J.Urol., 2001, 166, 1142.

[0067]

В другом варианте осуществления соединения, представленного общей формулой (I) по настоящему изобретению,

A¹ представляет собой группу, выбранную из группы, включающей следующие пункты aa3), bb2) и cc2):

aa3) C_6-10 арил, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, галоген-C_1-6 алкил, C_1-6алкоксикарбонил и C_1-6 алкилсульфонил,

b2) изоксазолил или тиазолил и

c2) 6-членный гетероцикл, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена и C_1-6 алкил;

A² представляет собой группу, выбранную из группы, включающей следующие пункты dd), ee) и f):

dd) C_6-10 арил, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, гидрокси-C_1-6 алкокси, галоген-C_1-6 алкил, галоген-C_1-6 алкокси, циано, амино, нитро, карбокси и (C_7-10 аралкилокси)карбонил,

ee) гетероцикл, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, галоген-C_1-6 алкил, галоген-C_1-6 алкокси, циано, моно(ди)C_1-6 алкиламино, C_1-6 алкилсульфанил, амино, (C_7-10 аралкилокси)карбонил, гидрокси-C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, морфолино и (C_1-6 алкил)карбонил, и

f) C_3-6 циклоалкил;

X представляет собой CH или N;

Y представляет собой -CR¹R²- или атом кислорода;

R¹ и R², независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена или C_1-6 алкил;

R³ и R⁴, независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, галоген-C_1-6 алкил, галоген-C_1-6 алкокси, гидрокси-C_1-6 алкокси, C_3-6 циклоалкил, C_2-6 алкенил или циано при условии, что, когда Х представляет собой СН, и R¹ и R² представляют собой атомы водорода, при этом R³ и R⁴не представляют собой атомы водорода; и

n равно 1 или 2.

[0068]

Способы получения соединения (I) по настоящему изобретению

[0069]

Соединение (I) по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль могут быть получены способом, показанным далее, или аналогичным ему способом, или способом, описанным в литературе, или аналогичным ему способом.

[0070]

[Химическая формула 18]

[0071]

(в которой A¹, A², R¹ - R⁴, X, Y и n имеют значения, аналогичные определенным выше;

R⁵ и R⁶, соответственно, представляют C_1-6 алкильную группу, или R⁵ и R⁶ связаны с образованием группы, представленной -(CH₂)_m-(CHR⁷)_m-(CH₂)_m-;

m равно 1 или 2; и

R⁷ представляет собой атом водорода или фенильную группу.)

[0072]

Стадия 1-1

Соединение (5) может быть получено путем обеспечения взаимодействия соединения (1), соединения (2) и соединения (3) с соединением (4) в растворителе. Такое взаимодействие хорошо известно специалистам в данной области как реакция Уги, и может быть осуществлено, например, методами, описанными в Do mLing A., Ugi I. Angewandte Chemie International Edition 2000, 39, 3168-3210. Температура реакции находится в пределах от -78°С до температуры кипения растворителя, и время реакции обычно составляет от 10 минут до 6 дней, изменяясь в зависимости от используемого исходного продукта, растворителя и температуры реакции или тому подобное.

[0073]

Стадия 1-2

Соединение (I) может быть получено путем гидролиза соединения (5) в растворителе в кислотной среде. Примеры растворителя включают тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и тому подобное. Примеры кислоты включают соляную кислоту, серную кислоту, трифторуксусную кислоту и тому подобное. Температура реакции находится в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, и время реакции обычно составляет от 10 минут до 1 дня, изменяясь в зависимости от используемого исходного продукта, растворителя и температуры реакции или тому подобное.

[0074]

Соответственно, соединение (2) и соединение (3) могут быть коммерчески доступными или могут быть получены способом, описанным в литературе, или аналогичным ему способом.

Соединение (1) может быть коммерчески доступным, и может быть получено, например, методами, описанными в Jonathan A. Ellman et al., Accounts of Chemical Research 2002, 35, 984-995, или аналогичным им способом. Соединение (4) может быть коммерчески доступным, и может быть получено, например, с помощью методов, описанных в W. Maison et al., Bioorganic Medicinal Chemistry 2000, 8, 1343-1360, или аналогичным им способом.

[0075]

Схемы, представленные выше, являются иллюстративными примерами способов получения соединения (I) по настоящему изобретению или их производственных промежуточных соединений. Они могут быть различным образом преобразованы в схемы, которые могут быть легко понятны специалистам в данной области.

[0076]

Кроме того, в случае, когда необходима защитная группа в зависимости от типа функциональной группы, процедуры введения и удаления могут быть соответствующим образом выполнены вместе обычными способами. Примеры, относящиеся к типу защитных групп, введению и удалению, могут включать способы, описанные в Theodora W. Greene & Peter G.M. Wuts Eds., "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", fourth edition, Wiley-Interscience, 2006.

[0077]

Соединение (I) по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль и производственное промежуточное соединение, используемое для получения этих соединений, может быть выделено/очищено, при необходимости, путем экстракции растворителем, кристаллизации/перекристаллизации, хроматографии, препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии или тому подобное, которые являются способами выделения/очистки, которые хорошо известны специалистам в данной области техники в соответствующей области.

[0078]

Фармацевтическая композиция, содержащая соединение (I) по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль, в качестве активного ингредиента, используется в различных лекарственных формах в зависимости от применения. Примеры таких лекарственных форм включают порошки, гранулы, мелкие гранулы, сухие сиропы, таблетки, капсулы, инъекции, растворы мази, суппозитории, пластыри, сублингвальные лекарственные формы и тому подобное, которые вводят перорально или парентерально.

[0079]

Эти фармацевтические композиции могут быть получены путем соответствующего смешивания или разбавления/растворения с соответствующими фармацевтическими добавками, такими как наполнитель, разрыхлитель, связующее, смазывающее вещество, разбавитель, буферное вещество, вещество, регулирующее тоничность, консервант, смачивающее вещество, эмульгатор, диспергатор, стабилизатор, солюбилизирующее средство и тому подобное, общеизвестными способами в соответствии с лекарственной формой. Кроме того, при использовании соединения (I) по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании с иными, чем ингибитор TRPM8, агентами, фармацевтические композиции могут быть получены путем объединения соответствующих активных ингредиентов, одновременно или раздельно, способом, аналогичным описанному выше.

[0080]

Соединение (I) по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль демонстрируют сильные ингибирующие эффекты на основе ингибирования TRPM8 в тесте подтверждения эффектов ингибирования в отношении ицилин-индуцированной реакции типа "отряхивание мокрой собаки". Соответственно, фармацевтическая композиция, содержащая соединение (I) по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, может быть использована в качестве средства для лечения или профилактики заболеваний или симптомов, вызванных активацией TRPM8.

[0081]

"Заболевание или симптом, вызванный активацией TRPM8" означает заболевание или симптом, вызванный повышенной возбудимостью или расстройством афферентных нейронов.

Примеры "заболевания или симптома, вызванного повышенной возбудимостью или расстройством афферентных нейронов" включают тревожное расстройство, депрессию, симптомы нижних мочевых путей (LUTS), алгия, нарушение кровообращения, зуд, ощущения покалывания, уртикария и тому подобное.

[0082]

Термин "симптомы нижних мочевыводящих путей (LUTS)" означает симптом, вызванный дисфункцией нижних мочевыводящих путей и тому подобное, и примеры "дисфункции нижних мочевыводящих путей" включают гиперактивный мочевой пузырь, повышенную активность детрузора, никтурию, цистит, такой как интерстициальный цистит и тому подобное, простатит, такой хронический простатит и тому подобное, синдром болезненного мочевого пузыря, синдром гиперчувствительного мочевого пузыря, недержание мочи при напряжении, доброкачественную гиперплазию предстательной железы, сужение мочеиспускательного канала и тому подобное.

[0083]

Примеры "расстройства кровообращения" включают, вызываемый холодом ринит, болезнь Рейно и тому подобное.

[0084]

Соединение (I) по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль также могут быть соответствующим образом использованы в сочетании с, по меньшей мере, одним агентом, отличным от ингибитора TRPM8.

[0085]

Примеры агента, который может быть использован в сочетании с соединением (I) по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой солью, включают опиоидное анальгетическое вещество, нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (НПВС), седативное средство на основе барбитурата, обладающий седативными свойствами лекарственный препарат на основе бензодиазепина, обладающий седативными свойствами блокатор рецепторов H₁, седативное средство, релаксант скелетных мышц, антагонист рецептора NMDA, модулятор α-адренорецепторов, трициклический антидепрессант, противоэпилептический препарат, антагонист рецептора тахикинина (антагонист NK), антагонист мускариновых рецепторов, селективный ингибитор СОХ-2, аналгетик, являющийся производным анилина, нейролептик, агонист TRPV1, ингибитор TRPV1, β-блокатор, местный анестетик, кортикостероид, агонист рецептора 5-НТ, антагонист 5-HT_2A, холинергический анальгетик, ингибитор PDE5, ингибитор PDE9, α2δ-лиганд, каннабиноид, антагонист метаботропных рецепторов глутамата 1 (антагонист mGluR1), антагонист метаботропных рецепторов глютамата 5 (антагонист mGluR5), ингибитор обратного захвата серотонина, ингибитор обратного захвата норадреналина, ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина, ингибитор индуцибельной синтазы оксида азота (ингибитор iNOS), ингибитор ацетилхолинэстеразы (ингибитор AChE), антагонист EP4, антагонист лейкотриена В4, ингибитор 5-липоксигеназы, блокатор натриевых каналов, антагонист 5-НТ3, химиотерапевтическое средство, антагонист EP1, агонист β3-адренорецепторов, ингибитор TRPA1, ингибитор TRPV3, ингибитор TRPV4, ингибитор кальциевых каналов Т-типа, ингибитор ASIC, ингибитор Р2Х, ингибитор Trk, ингибитор FAAH, ботулинический токсин, ингибитор 5α-редуктазы, антитело против NGF, модулятор NGF, средство, подавляющее продукцию IgE, ингибитор Н2-рецепторов гистамина, средство для защиты слизистой мочевого пузыря, регулятор активности NOS, релаксант мышц мочевого пузыря, ингибитор обратного захвата ГАМК, регулятор рецептора ГАМК, ингибитор аминотрансферазы ГАМК и тому подобное.

[0086]

Кроме того, конкретные примеры агента, используемого в сочетании, проиллюстрированы как показано ниже, но содержание описания настоящего изобретения ими не ограничивается. Кроме того, примеры конкретных соединений включают их свободную форму и другие фармацевтически приемлемые соли.

[0087]

Примеры "модулятора α-адренорецепторов" могут включать доксазозин, тамсулозин, силодозин, клофелин, гуанфацин, дексмедетомидин, модафинил, тизанидин, моксонидин и тому подобное.

[0088]

Примеры "антагониста мускариновых рецепторов" могут включать оксибутинин, толтеродин, пропиверин, дарифенацин, солифенацин, темиверин, ипратропия бромид, троспий, пропантелин, темиверин, имидафенацин, фезотеродина и тому подобное.

[0089]

Примеры "антагониста EP1" могут включать GSK-269984A, ONO-8539 и тому подобное.

[0090]

Примеры "агониста β3-адренорецептора" могут включать мирабегрон, солабегрон, TRK-380 и тому подобное.

[0091]

Примеры "средства для защиты слизистой мочевого пузыря" могут включать пентосан полисульфат, гиалуроновая кислота, хондроитин сульфат и тому подобное.

[0092]

При введении соединения (I) по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании с одним или несколькими из вышеописанных агентов, настоящее изобретение включает все следующие способы введения 1) - 5):

1) одновременное введение в комбинированном препарате,

2) одновременное введение одним и тем же способом введения в виде отдельных композиций,

3) одновременное введение различными способами введения в виде отдельных композиций,

4) введение в разное время одним и тем же способом введения в виде отдельных композиций, и

5) введение в разное время различными способами введения в виде отдельных композиций

Кроме того, в случае введения в разное время в виде отдельных композиций, как в пунктах 4) или 5), порядок введения соединения (I) по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и вышеописанных агентов, которые вводят в сочетании, не имеет конкретных ограничений.

[0093]

Кроме того, соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить соответствующим образом в сочетании с одним или несколькими из вышеописанных агентов для достижения благоприятного эффекта, который равен или больше, чем аддитивный эффект, в профилактике или лечении описанных выше заболеваний. Альтернативно, в сравнении со случаем отдельного введения, используемое количество может быть уменьшено, или побочный эффект агента(ов), без используемого совместно ингибитора TRPM8, может быть уменьшено, или побочный эффект агента(ов), без используемого совместно ингибитора TRPM8, может быть устранен или ослаблен.

[0094]

Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно вводить системно или местно, и перорально или парентерально (назальный, легочный, внутривенный, ректальный, подкожный, внутримышечный, чрескожный способ введения и тому подобное).

[0095]

В случае, когда фармацевтическая композиция по настоящему изобретению используется для фактической терапии, количество вводимого активного ингредиента, который представляет собой соединение (I) по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, соответствующим образом определяется в зависимости от возраста, пола и массы пациента, степени заболевания и терапии и тому подобного. Например, в случае перорального введения, оно может быть соответствующим образом введено в диапазоне около от 6 до 3000 мг в день для взрослого человека (считается, что масса тела соответствует 60 кг), одной частью или несколькими отдельными частями. Суточная доза перорально вводимого средства предпочтительно составляет от 10 до 1000 мг и более предпочтительно от 60 до 600 МГ. Например, в случае парентерального введения, может быть соответствующим образом введено в диапазоне приблизительно от 0,6 до 300 мг в день для взрослого человека одной частью или несколькими разделенными частями. Суточная доза парентерально вводимого средства предпочтительно составляет от 1 до 100 мг и более предпочтительно от 6 до 60 мг. Кроме того, количество вводимого соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли, которое является активным ингредиентом ингибитора TRPM8 по настоящему изобретению, может быть уменьшено в зависимости от количества вводимых средств, отличных от ингибитора TRPM8.

[0096]

Далее настоящее изобретение иллюстрируется подробно со ссылкой на примеры, ссылочные примеры и примеры исследований, но объем настоящего изобретения этим не ограничивается.

[0097]

В числе обозначений, используемых в каждом из ссылочных примеров, примерах и таблицах, Ref. Ex. означает номер ссылочного примера, Ex. No. означает номер примера, Strc. означает химическую структурную формулу.¹H-ЯМР означает протонный спектр ядерного магнитного резонанса, CDCl₃ означает хлороформ-d, и ДМСО-d₆ означает диметилсульфоксид-d₆, CD₃OD означает метанол-d₄. Кроме того, ESI-MS означает масс-спектрометрию с ионизацией электрораспылением. RT означает время удерживания высокоэффективной жидкостной хроматографии. При разделении/очиcтке смеси из двух диастереомеров с использованием хроматографии на колонке с прямой фазой, продукт с низкой полярностью означает первоначально элюированное соединение, продукт с высокой полярностью означает более позднее элюированное соединение. В конце номера примера, LP означает продукт низкой полярности, HP означает продукт с высокой полярностью, и М означает смесь оптических изомеров. [α]_Dозначает удельное оптическое вращение.

[0098]

В каждом ссылочном примере используются микроволновой реактор Biotage Initiator.

[0099]

В каждом примере высокоэффективную жидкостную хроматографию и масс-спектрометрический анализ выполняли при следующих условиях.

Прибор: 6520 Accurate-Mass Q-TOF instrument (Agilent)

Колонка: Inertsil ODS-4 (GL-science) 2,1 x 50 мм, 3 мкм

Скорость потока: 0,75 мл/мин.

Градиент:

[Примеры]

[0100]

Ссылочный пример 1-1

6-Циклопропилиндан-1-он

[0101]

К суспензии 6-броминдан-1-она (0,60 г), моногидрата циклопропилбороновой кислоты (0,47 г), трициклогексилфосфина (0,081 г) и трикалийфосфата (2,11 г) в толуоле (10 мл) и дистиллированной воды (0,5 мл) добавляли ацетат палладия (II) (0,064 г), и смесь перемешивали в течение 1 часа при 150°C при микроволновом облучении. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан = 0/100 - 20/80) с получением указанного в заголовке соединения (0,462 г).

[0102]

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ: 0,68-0,75 (2H, м), 0,95-1,05 (2H, м), 1,90-2,00 (1H, м), 2,64-2,73 (2H, м), 3,05-3,13 (2H, м), 7,34-7,38 (2H, м), 7,40-7,43 (1H, м).

[0103]

Ссылочный пример 1-2

6-Циклопропил-4-фториндан-1-он

Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным для ссылочного примера 1-1, с использованием соответствующего исходного вещества. Данные спектра указанного в заголовке соединения показаны далее, и структурная формула представлена в таблице 2.

[0104]

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ: 0,69-0,76 (2H, м), 0,99-1,07 (2H, м), 1,90-1,98 (1H, м), 2,67-2,75 (2H, м), 3,05-3,13 (2H, м), 7,02 (1H, дд, J=1,3, 9,9 Гц), 7,24 (1H, д, J=1,3 Гц).

[0105]

Ссылочный пример 2

4-Фтор-6-винилиндан-1-он

[0106]

Смесь 6-бром-4-фториндан-1-она (0,36 г), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (0182 г), трибутилвинилолова (600 мкл) и толуола (6 мл) перемешивали в течение ночи при нагревании с обратным холодильником. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, к смеси добавляли водный раствор 0,5 моль/л фторида калия и этилацетата, и смесь перемешивали в течение 0,5 часа при комнатной температуре. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием через слой целита. Органический слой фильтрата последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан = 0/100 - 15/85) с получением указанного в заголовке соединения (0,235 г). Структурная формула показана в таблице 2.

[0107]

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ: 2,72-2,77 (2H, м), 3,11-3,17 (2H, м), 5,37 (1H, д, J=10,8 Гц), 5,81 (1H, д, J=17,5 Гц), 6,72 (1H, дд, J=10,8, 17,5 Гц), 7,33 (1H, дд, J=1,2, 9,8 Гц), 7,56-7,59 (1H, м).

[0108]

Ссылочный пример 3-1

(R)-6-Хлор-4-фториндан-1-иламин гидрохлорид

[0109]

К раствору 6-хлор-4-фториндан-1-она (0,43 г) в толуоле (5 мл) добавляли (R)-трет-бутилсульфинамид (0,29 г) и тетраэтилортотитанат (0,79 г), и смесь перемешивали в течение 23 часов при 60°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и полученную двухслойную смесь энергично перемешивали. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием через слой целита. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали толуолом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан = 14/86 - 35/65) с получением (R)-N-(6-хлор-4-фториндан-1-илиден)-трет-бутилсульфинамида (0,18 г). К раствору (R)-N-(6-хлор-4-фториндан-1-илиден)-трет-бутилсульфинамида (0,32 г) в тетрагидрофуране (5,4 мл) добавляли воду (0,11 мл) и боргидрид натрия (0,13 г) при 0°C, и смесь перемешивали в течение 15 минут при той же температуре, и в течение 45 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь распределяли между водой и дихлорметаном, и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан = 19/81 - 40/60) с получением (R)-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-трет-бутилсульфинамида (0,26 г). К раствору (R)-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-трет-бутилсульфинамида (0,39 г) в метаноле (3,4 мл) добавляли раствор 4 моль/л хлороводорода в 1,4-диоксане (1,0 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 1 часа при той же самой температуре. К реакционной смеси добавляли по каплям диизопропиловый эфир (прибл. 20 мл), и осажденную соль собирали путем фильтрации с получением указанного в заголовке соединения (0,26 г). Структурная формула показана в таблице 2.

[0110]

¹H-ЯМР(ДМСО-d₆) δ: 1,98-2,11 (1H, м), 2,44-2,59 (1H, м), 2,83-2,93 (1H, м), 3,00-3,11 (1H, м), 4,74-4,81 (1H, м), 7,44 (1H, дд, J=1,6, 9,0 Гц), 7,51-7,55 (1H, м), 8,25-8,55 (3H, м).

[0111]

Ссылочные примеры 3-2 - 3-6

Ссылочные примеры 3-2 - 3-6 синтезировали способом, аналогичным способу синтеза ссылочного примера 3-1, с использованием соответствующих исходных веществ. Данные спектра ссылочного примера 3-2 до 3-6 показаны ниже, и структурные формулы показаны в таблице 2.

[0112]

Ссылочный пример 3-2

(R)-4-Фториндан-1-иламин гидрохлорид

[0113]

¹H-ЯМР(ДМСО-d₆) δ: 1,95-2,15 (1H, м), 2,40-2,60 (1H, м), 2,80-3,00 (1H, м), 3,00-3,15 (1H, м), 4,70-4,80 (1H, м), 7,10-7,25 (1H, м), 7,30-7,55 (2H, м), 8,20-8,70 (2H, м).

[0114]

Ссылочный пример 3-3

(R)-5-Фториндан-1-иламин гидрохлорид

[0115]

¹H-ЯМР(ДМСО-d₆) δ: 1,95-2,10 (1H, м), 2,40-2,60 (1H, м), 2,80-2,95 (1H, м), 3,00-3,15 (1H, м), 4,60-4,75 (1H, м), 7,05-7,25 (2H, м), 7,55-7,70 (1H, м), 8,20-8,65 (2H, м).

[0116]

Ссылочный пример 3-4

(R)-4,6-Дифториндан-1-иламин гидрохлорид

[0117]

¹H-ЯМР(ДМСО-d₆) δ: 1,95-2,15 (1H, м), 2,40-2,60 (1H, м), 2,80-2,95 (1H, м), 2,95-3,10 (1H, м), 4,76 (1H, дд, J=7,0 Гц), 7,20-7,40 (2H, м), 8,15-8,60 (2H, м).

[0118]

Ссылочный пример 3-5

(R)-3,3-Диметилиндан-1-иламин гидрохлорид

[0119]

¹H-ЯМР(ДМСО-d₆) δ: 1,17 (3H, с), 1,38 (3H, с), 1,83 (1H, дд, J=8,5, 13,3 Гц), 2,38 (1H, дд, J=7,5, 13,3 Гц), 4,75-4,81 (1H, м), 7,27-7,40 (3H, м), 7,54-7,61 (1H, м), 8,47 (3H, уш.с).

[0120]

Ссылочный пример 3-6

(R)-6-Циклопропилиндан-1-иламин гидрохлорид

[0121]

¹H-ЯМР(ДМСО-d₆) δ: 0,55-0,72 (2H, м), 0,90-1,00 (2H, м), 1,86-2,03 (2H, м), 2,37-2,52 (1H, м), 2,74-2,87 (1H, м), 2,92-3,05 (1H, м), 4,60-4,67 (1H, м), 7,08 (1H, дд, J=1,6, 8,0 Гц), 7,19 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,29 (1H, с), 8,33 (3H, уш.с).

[0122]

Ссылочный пример 4-1

(R)-N-[(R)-6-Циклопропил-4-фториндан-1-ил]-трет-бутилсульфинамид

[0123]

К раствору 6-циклопропил-4-фториндан-1-она (0083 г) и (R) -трет-бутилсульфинамида (0053 г) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляли тетраэтилортотитанат (180 МКЛ) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение дня при нагревании с обратным холодильником. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до 0°С и добавляли боргидрид натрия (0017 г). Смесь перемешивали в течение 0,5 часа при охлаждении льдом, и в течение 1 часа при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду и метанол, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния, затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан = 2/8 - 1/1) с получением указанного в заголовке соединения (0,032 г). Структурная формула показана в таблице 2.

[0124]

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ: 0,61-0,73 (2H, м), 0,91-1,00 (2H, м), 1,23 (9H, с), 1,84-1,94 (1H, м), 1,95-2,05 (1H, м), 2,40-2,54 (1H, м), 2,71-2,82 (1H, м), 2,93-3,03 (1H, м), 3,39 (1H, д, J=6,0 Гц), 4,80-4,90 (1H, м), 6,62 (1H, д, J=10,4 Гц), 7,10 (1H, с).

[0125]

Ссылочный пример 4-2

(R)-N-[(R)-4-Фтор-6-винилиндан-1-ил]-трет-бутилсульфинамид

Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным способу синтеза ссылочного примера 4-1, с использованием соответствующего исходного вещества. Данные спектра указанного в заголовке соединения показаны далее, и структурная формула представлена в таблице 2.

[0126]

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ: 1,24 (9H, с), 1,98-2,09 (1H, м), 2,45-2,57 (1H, м), 2,75-2,87 (1H, м), 2,97-3,08 (1H, м), 3,42 (1H, д, J=6,2 Гц), 4,85-4,95 (1H, м), 5,26 (1H, д, J=10,9 Гц), 5,74 (1H, д, J=17,6 Гц), 6,68 (1H, дд, J=10,9, 17,6 Гц), 7,00 (1H, д, J=10,0 Гц), 7,40 (1H, с).

[0127]

Ссылочный пример 5

Трет-бутиловый эфир [(R)-6-(2-бензилоксиэтокси)индан-1-ил]карбаминовой кислоты

[0128]

К смеси трет-бутилового эфира N-[(R)-6-гидроксииндан-1-ил]карбаминовой кислоты (0,148 г), карбоната цезия (0,386 г) и иодида натрия (0,018 г) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли (2-бромэтоксиметил)бензол (117 мкл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 3 часов при 70ºC. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. К смеси добавляли воду, и эту смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан = 1/9 - 9/1) с получением указанного в заголовке соединения (0,20 г). Структурная формула показана в таблице 2.

[0129]

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ: 1,49 (9H, уш.с), 1,71-1,85 (1H, м), 2,50-2,64 (1H, м), 2,69-2,95 (2H, м), 3,75-3,86 (2H, м), 4,08-4,20 (2H, м), 4,58-4,77 (3H, м), 5,06-5,21 (1H, м), 6,81 (1H, дд, J=2,4, 8,3 Гц), 6,88 (1H, д, J=1,9 Гц), 7,10 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,24-7,42 (5H, м).

[0130]

Таблица 2

[0131]

Пример 1-1

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]никотинамид

[0132]

К раствору (R)-4,6-дифториндан-1-иламина (0,1 г) в метаноле (1 мл) добавляли бензальдегид (0,063 г), и смесь перемешивали в течение 1 часа при 60ºC. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, и к смеси добавляли никотиновую кислоту (0,073 г) и 4-фенилциклогексен-1-илизоцианид (0,108 г). Смесь перемешивали в течение ночи при 60ºC, оставляли охлаждаться до комнатной температуры, и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли тетрагидрофуран (3 мл), воду (12 мкл) и раствор 4 моль/л хлороводорода в 1,4-диоксане (440 мкл), и смесь перемешивали в течение 1,5 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: метанол/этилацетат/н-гексан = 0/70/30 - 0/100/0 - 20/80/0) с получением указанного в заголовке соединения (0,076 г). Структурная формула показана в таблице 3.

[0133]

RT (мин.): 2,727

MS (ESI, m/z): 406,1371 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,69-1,90 (1H, м), 1,93-2,15 (1H, м), 2,42-2,90 (2H, м), 4,54-4,88 (1H, уш.), 5,28-5,70 (3H, м), 6,65-6,79 (1H, м), 7,34-7,66 (7H, м), 7,77-7,97 (1H, м), 8,64-8,73 (1H, м), 8,82 (1H, уш.с).

[0134]

Примеры 1-2 - 1-6

Примеры 1-2 - 1-6 синтезировали способом, аналогичным способу синтеза примера 1-1, с использованием соответствующих исходных веществ. Данные спектра примеров 1-2 - 1-6 показаны ниже, и структурные формулы представлены в таблице 3.

[0135]

Пример 1-2

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-цианоиндан-1-ил]никотинамид

RT (мин.): 2,356

MS (ESI, m/z): 395,1513 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,74-2,19 (2H, м), 2,57-2,90 (2H, м), 4,56-5,78 (4H, м), 7,21-7,61 (8H, м), 7,81-7,92 (1H, м), 8,19-8,37 (1H, м), 8,64-8,75 (1H, м), 8,81 (1H, уш.с).

[0136]

Пример 1-3

2-Амино-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]никотинамид

RT (мин.): 2,161

MS (ESI, m/z): 421,1480 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,61-1,82 (1H, м), 1,92-2,18 (1H, м), 2,43-2,80 (2H, м), 4,50-4,80 (1H, уш.), 5,23-5,62 (5H, м), 6,62-6,78 (2H, м), 7,35-7,55 (7H, м), 8,13 (1H, дд, J=1,9, 5,0 Гц).

[0137]

Пример 1-4

2-Амино-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-цианоиндан-1-ил]никотинамид

RT (мин.): 1,813

MS (ESI, m/z): 410,1621 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,63-1,86 (1H, м), 1,93-2,20 (1H, м), 2,58-2,90 (2H, м), 4,46-4,77 (1H, уш.), 5,08-5,81 (5H, м), 6,65-6,75 (1H, м), 7,35-7,62 (8H, м), 8,14 (1H, дд, J= 1,5, 5,1 Гц), 8,21 (1H, уш.с).

[0138]

Пример 1-5

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-трифторметилиндан-1-ил]никотинамид

RT (мин.): 2,964

MS (ESI, m/z): 438,1435 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,76-1,94 (1H, м), 2,05-2,20 (1H, м), 2,58-2,90 (2H, м), 4,55-4,97 (1H, уш.), 5,20-5,81 (3H, м), 7,20-7,63 (8H, м), 7,78-7,97(1H, м), 8,26 (1H, уш.с), 8,62-8,73 (1H, м), 8,82 (1H, уш.с).

[0139]

Пример 1-6

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-метоксииндан-1-ил]никотинамид

RT (мин.): 2,432

MS (ESI, m/z): 400,1663 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,67-1,82 (1H, м), 1,97-2,09 (1H, м), 2,47-2,75 (2H, м), 3,89 (3H, с), 4,66-4,82 (1H, уш.), 5,28-5,67 (3H, м), 6,81-6,88 (1H, м), 7,07 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,34-7,54 (6H, м), 7,60-7,65 (1H, м), 7,90-7,96 (1H, м), 8,69 (1H, дд, J=1,6, 5,0 Гц), 8,86-8,89 (1H, м).

[0140]

Пример 2-1

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-5-хлориндан-1-ил]бензамид

N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-5-хлориндан-1-ил]бензамид

[0141]

К раствору (R)-5-хлориндан-1-иламина гидрохлорида (0,05 г) в метаноле (1 мл) добавляли триэтиламин (35 мкл) и бензальдегид (0,026 г), и смесь перемешивали в течение 1,5 часов при 50ºC. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, и к смеси добавляли бензойную кислоту (0,03 г) и 4-фенилциклогексен-1-илизоцианид (0,045 г). Смесь перемешивали в течение 3 дней при 50ºC, затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры, и концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли тетрагидрофуран (2 мл), воду (5 мкл) и раствор 4 моль/л хлороводорода в 1,4-диоксане (185 мкл), и смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан = 55/45 - 75/25 - 100/0) с получением N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-5-хлориндан-1-ил]бензамида (пример 2-1LP, 0,040 г) в виде продукта с низкой полярностью, и N-[(S)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-5-хлориндан-1-ил]бензамида (пример 2-1HP, 0,023 г) в виде продукта с высокой полярностью. Структурная формула представлена в таблице 4.

[0142]

Пример 2-1LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-5-хлориндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 3,627

MS (ESI, m/z): 403,1217 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,64-1,88 (1H, м), 1,95-2,15 (1H, м), 2,46-2,84 (2H, м), 4,63 (1H, уш.с), 5,20-5,90 (3H, м), 7,15 (1H, уш.с), 7,25-7,65 (11H, м), 7,91 (1H, д, J=8,0 Гц).

[0143]

Пример 2-1HP

N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-5-хлориндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 3,534

MS (ESI, m/z): 403,1219 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,34-2,53 (1H, м), 2,58-2,86 (2H, м), 2,98-3,15 (1H, м), 4,35-4,53 (1H, м), 5,31-6,05 (3H, м), 6,51-6,70 (1H, м), 6,78 (1H, дд, J=1,8, 8,2 Гц), 7,16 (1H, уш.с), 7,27-7,63 (10H, м).

[0144]

Примеры 2-2 - 2-260

Примеры 2-2 - 2-260 синтезировали способом, аналогичным способу синтеза примера 2-1, с использованием соответствующих исходных веществ. Данные спектра примеров 2-2 - 2-260 показаны ниже, и структурная формула представлена в таблицах 4 - 28.

[0145]

Пример 2-2LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 3,583

MS (ESI, m/z): 403,1219 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,70-1,86 (1H, м), 2,00-2,14 (1H, м), 2,48-2,78 (2H, м), 4,66 (1H, с), 5,23-5,93 (3H, м), 7,09 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,17-7,65 (11H, м), 7,97 (1H, с).

[0146]

Пример 2-2HP

N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 3,447

MS (ESI, m/z): 403,1213 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,35-2,56 (1H, м), 2,59-2,83 (2H, м), 2,95-3,13 (1H, м), 4,40 (1H, уш.с), 5,31-5,92 (3H, м), 6,49-6,64 (1H, м), 7,04-7,14 (2H, м), 7,27-7,63 (10H, м).

[0147]

Пример 2-3LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4-трифторметилиндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 3,760

MS (ESI, m/z): 437,482 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,65-1,90 (1H, м), 2,00-2,20 (1H, м), 2,60-2,85 (1H, м), 2,85-3,05 (1H, м), 4,63 (1H, уш.с), 5,20-5,85 (3H, м), 7,30-7,65 (12H, м), 8,15-8,30 (1H, м).

[0148]

Пример 2-3HP

N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4-трифторметилиндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 3,641

MS (ESI, m/z): 437,1483 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,40-2,60 (1H, м), 2,60-2,80 (1H, м), 2,80-3,00 (1H, м), 3,15-3,35 (1H, м), 4,30-4,55 (1H, м), 5,25-5,90 (3H, м), 6,75-6,95 (2H, м), 7,20 -7,35 (4H, м), 7,35-7,50 (5H, м), 7,50-7,65 (2H, м).

[0149]

Пример 2-4LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-метоксииндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 3,332

MS (ESI, m/z): 399,1711 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,65-1,82 (1H, м), 1,96-2,11 (1H, м), 2,46-2,75 (2H, м), 3,90 (3H, с), 4,69 (1H, уш.с), 5,20-5,90 (3H, м), 6,78-6,87 (1H, м), 7,06 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,24-7,67 (11H, м).

[0150]

Пример 2-5LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-циклопропилиндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 3,803

MS (ESI, m/z): 409,1919 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,74-1,06 (4H, м), 1,63-1,82 (1H, м), 1,91-2,11 (2H, м), 2,44-2,76 (2H, м), 4,65 (1H, уш.с), 5,19-5,98 (3H, м), 6,97-7,09 (2H, м), 7,29-7,68 (11H, м).

[0151]

Пример 2-5HP

N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-циклопропилиндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 3,653

MS (ESI, m/z): 409,1913 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: -0,03-0,09 (1H, м), 0,26-0,36 (1H, м), 0,61-0,79 (2H, м), 1,46-1,59 (1H, м), 2,29-2,47 (1H, м), 2,56-2,78 (2H, м), 2,93-3,08 (1H, м), 4,45 (1H, уш.с), 5,25-5,95 (3H, м), 6,35 (1H, уш.с), 6,89 (1H, дд, J=1,3, 8,0 Гц), 7,02-7,08 (1H, м), 7,27-7,66 (10H, м).

[0152]

Пример 2-6LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 3,720

MS (ESI, m/z): 421,1130 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,65-1,90 (1H, м), 1,90-2,20 (1H, м), 2,40-2,65 (1H, м), 2,65-2,90 (1H, м), 4,66 (1H, уш.с), 5,20-5,85 (3H, м), 6,75-7,05 (1H, м), 7,25-7,90 (11H, м).

[0153]

Пример 2-6HP

N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 3,595

MS (ESI, m/z): 421,1129 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,35-2,60 (1H, м), 2,60-2,90 (2H, м), 2,95-3,25 (1H, м), 4,30-4,50 (1H, м), 5,20-5,90 (3H, м), 6,25-6,45 (1H, м), 6,83 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,25-7,60 (10H, м).

[0154]

Пример 2-7LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4-хлориндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 3,627

MS (ESI, m/z): 403,1217 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,65-1,87 (1H, м), 1,99-2,16 (1H, м), 2,47-2,64 (1H, м), 2,74-2,92 (1H, м), 4,65 (1H, уш.с), 5,19-5,98 (3H, м), 7,23-7,62 (12H, м), 7,83-7,95 (1H, м).

[0155]

Пример 2-7HP

N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4-хлориндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 3,526

MS (ESI, m/z): 403,1216 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,34-3,23 (4H, м), 4,47 (1H, уш.с), 5,31-5,93 (3H, м), 6,52-6,68 (1H, м), 6,74-6,80 (1H, м), 7,11 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,23-7,63 (10H, м).

[0156]

Пример 2-8LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4-хлор-6-фториндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 3,779

MS (ESI, m/z): 421,1115 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,65-1,90 (1H, м), 1,90-2,15 (1H, м), 2,40-2,65 (1H, м), 2,65-2,85 (1H, м), 4,50-4,80 (1H, м), 5,20-5,85 (3H, м), 6,85-7,10 (1H, м), 7,25-7,80 (11H, м).

[0157]

Пример 2-8HP

N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4-хлор-6-фториндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 3,609

MS (ESI, m/z): 421,1121 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,40-2,60 (1H, м), 2,60-2,85 (2H, м), 2,95-3,20 (1H, м), 4,35-4,55 (1H, м), 5,30-5,90 (3H, м), 6,10-6,35 (1H, м), 6,75-6,95 (1H, м), 7,25-7,60 (10H, м).

[0158]

Пример 2-9LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(S)-2,3-дигидробензофуран-3-ил]бензамид

RT (мин.): 2,882

MS (ESI, m/z): 371,1406 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,12 (1H, дд, J=5,3, 10,2 Гц), 4,26 (1H, уш.с), 4,66 (1H, уш.с), 5,28-5,88 (3H, м), 6,78 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,93-7,04 (1H, м), 7,19-7,73 (12H, м).

[0159]

Пример 2-9HP

N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(S)-2,3-дигидробензофуран-3-ил]бензамид

RT (мин.): 2,900

MS (ESI, m/z): 371,1402 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,48-4,61 (2H, м), 5,13-5,22 (1H, м), 5,43-5,70 (3H, м), 6,51 (1H, т, J=7,5 Гц), 6,68 (1H, уш.с), 6,80 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,07-7,54 (11H, м).

[0160]

Пример 2-10LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-5-хлор-6-метоксииндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 3,671

MS (ESI, m/z): 433,1329 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,60-1,80 (1H, м), 1,95-2,10 (1H, м), 2,45-2,70 (2H, м), 4,03 (3H, с), 4,55-4,70 (1H, м), 5,20-5,75 (3H, м), 7,17 (1H, с), 7,30-7,65 (10H, м), 7,75 (1H, уш.с).

[0161]

Пример 2-11LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-дифторметоксииндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 3,562

MS (ESI, m/z): 435,1535 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,75-1,95 (1H, м), 2,05-2,25 (1H, м), 2,50-2,85 (2H, м), 4,55-4,70 (1H, м), 5,25-5,65 (2H, м), 5,80-6,10 (1H, м), 6,67 (1H, дд, J=74,6, 74,6 Гц), 6,95-7,20 (2H, м), 7,30-7,65 (10H, м), 7,65-7,75 (1H, м).

[0162]

Пример 2-11HP

N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-дифторметоксииндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 3,351

MS (ESI, m/z): 435,1527 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,40-2,60 (1H, м), 2,65-2,85 (2H, м), 3,00-3,15 (1H, м), 4,35-4,50 (1H, м), 5,30-5,90 (4H, м), 6,30-6,45 (1H, м), 6,87 (1H, дд, J=2,0, 8,0 Гц), 7,14 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,25-7,65 (10H, м).

[0163]

Пример 2-12LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-5,6-дифториндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 3,469

MS (ESI, m/z): 405,1423 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,68-1,86 (1H, м), 1,99-2,19 (1H, м), 2,46-2,79 (2H, м), 4,55-4,77 (1H, уш.), 5,21-5,94 (3H, м), 6,83-7,01 (1H, м), 7,32-7,62 (10H, м) 7,71-7,88 (1H, м).

[0164]

Пример 2-12HP

N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-5,6-дифториндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 3,330

MS (ESI, m/z): 405,1424 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,36-2,56 (1H, м), 2,62-2,81 (2H, м), 2,94-3,15 (1H, м), 4,35-4,47 (1H, уш.), 5,32-5,87 (3H, м), 6,29-6,48 (1H, м), 6,88-7,00 (1H, м), 7,27-7,40 (5H, м) 7,41-7,60 (5H, м).

[0165]

Пример 2-13LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-цианоиндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 3,144

MS (ESI, m/z): 394,1567 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,16-2,24 (2H, м), 2,56-3,22 (2H, м), 4,48-5,95 (4H, м), 7,12-7,64 (12H, м), 8,15-8,34 (1H, м).

[0166]

Пример 2-14LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4-дифторметоксииндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 3,470

MS (ESI, m/z): 435,1531 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,65-1,85 (1H, м), 2,00-2,15 (1H, м), 2,45-2,65 (1H, м), 2,75-2,90 (1H, м), 4,66 (1H, уш.с), 5,20-6,00 (3H, м), 6,49 (1H, дд, J=74,0, 74,0 Гц), 6,95-7,10 (1H, м), 7,30-7,65 (11H, м), 7,80-7,90 (1H, м).

[0167]

Пример 2-14HP

N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4-дифторметоксииндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 3,382

MS (ESI, m/z): 435,1533 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,35-2,55 (1H, м), 2,60-2,85 (2H, м), 3,05-3,25 (1H, м), 4,40-4,55 (1H, м), 5,30-6,00 (3H, м), 6,49 (1H, дд, J=73,9, 73,9 Гц), 6,55-6,65 (1H, м), 6,75-6,95 (2H, м), 7,20-7,65 (10H, м).

[0168]

Пример 2-15LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(S)-5-хлор-2,3-дигидробензофуран-3-ил]бензамид

RT (мин.): 3,292

MS (ESI, m/z): 405,1019 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,61-5,90 (6H, м), 6,65 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,05-7,19 (1H, м), 7,36-7,80 (11H, м).

[0169]

Пример 2-15HP

N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(S)-5-хлор-2,3-дигидробензофуран-3-ил]бензамид

RT (мин.): 3,215

MS (ESI, m/z): 405,1016 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,45-4,65 (2H, м), 5,07-5,21 (1H, м), 5,42-5,72 (3H, м), 6,51 (1H, уш.с), 6,65-6,74 (1H, м), 7,03 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,13-7,53 (10H, м).

[0170]

Пример 2-16LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-этилиндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 3,752

MS (ESI, m/z): 397,1924 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,29 (3H, т, J= 7,6 Гц), 1,66-1,87 (1H, м), 1,97-2,13 (1H, м), 2,49-2,80 (4H, м), 4,67 (1H, уш.с), 5,20-6,05 (3H, м), 7,05-7,15 (2H, м), 7,30-7,53 (8H, м), 7,57-7,65 (2H, м), 7,77 (1H, уш.с).

[0171]

Пример 2-17LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-метилиндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 3,516

MS (ESI, m/z): 383,1769 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,65-1,82 (1H, м), 1,98-2,11 (1H, м), 2,43 (3H, с), 2,48-2,78 (2H, м), 4,67 (1H, уш.с), 5,38-5,98 (3H, м), 7,02-7,12 (2H, м), 7,30-7,53 (8H, м), 7,58-7,66 (2H, м), 7,74 (1H, уш.с).

[0172]

Пример 2-18LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4-метилиндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 3,493

MS (ESI, m/z): 383,1766 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,66-1,83 (1H, м), 2,00-2,13 (1H, м), 2,20 (3H, с), 2,41-2,77 (2H, м), 4,70 (1H, уш.с), 5,21-6,01 (3H, м), 7,09 (1H, д, J= 7,2 Гц), 7,22-7,29 (1H, м), 7,31-7,64 (10H, м), 7,77 (1H, д, J= 7,2 Гц).

[0173]

Пример 2-19LP

N-[(R)-6-Броминдан-1-ил]-N-[(R)-карбамоилфенилметил]бензамид

RT (мин.): 3,654

MS (ESI, m/z): 447,0716 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,68-1,86 (1H, м), 1,97-2,14 (1H, м), 2,46-2,77 (2H, м), 4,66 (1H, уш.с), 5,25-5,94 (3H, м), 6,98-7,07 (1H, м), 7,30-7,63 (11H, м), 8,11 (1H, уш.с).

[0174]

Пример 2-20LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-трифторметилиндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 3,737

MS (ESI, m/z): 437,1487 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,77-1,94 (1H, м), 2,06-2,26 (1H, м), 2,59-2,92 (2H, м), 4,56-4,74 (1H, м), 5,22-6,03 (3H, м), 7,17-7,65 (12H, м), 8,23 (1H, уш.с).

[0175]

Пример 2-21LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-трифторметоксииндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 3,822

MS (ESI, m/z): 453,1434 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,75-1,95 (1H, м), 2,00-2,20 (1H, м), 2,50-2,85 (2H, м), 4,55-4,80 (1H, м), 5,20-6,00 (3H, м), 7,05-7,20 (2H, м), 7,30-7,65 (10H, м), 7,85 (1H, уш.с).

[0176]

Пример 2-22LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]-2-нитробензамид

RT (мин.): 3,534

MS (ESI, m/z): 450,1273 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,65-1,85 (1H, м), 2,05-2,20 (1H, м), 2,35-2,50 (1H, м), 2,65-2,80 (1H, м), 4,63 (1H, с), 5,05-5,20 (1H, м), 5,35-5,50 (2H, м), 6,65-6,80 (1H, м), 7,35-7,85 (9H, м), 8,25 (1H, д, J=8,2 Гц).

[0177]

Пример 2-23LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]никотинамид

RT (мин.): 2,937

MS (ESI, m/z): 422,1074 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,70-1,90 (1H, м), 1,95-2,20 (1H, м), 2,40-2,65 (1H, м), 2,65-2,90 (1H, м), 4,55-4,90 (1H, м), 5,25-5,75 (3H, м), 6,90-7,10 (1H, м), 7,30-7,55 (6H, м), 7,70-7,95 (2H, м), 8,65-8,75 (1H, м), 8,82 (1H, уш.с).

[0178]

Пример 2-23HP

N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]никотинамид

RT (мин.): 2,767

MS (ESI, m/z): 422,1077 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,40-2,65 (1H, м), 2,65-2,85 (2H, м), 3,00-3,20 (1H, м), 4,30-4,55 (1H, м), 5,30-5,70 (3H, м), 6,20-6,40 (1H, м), 6,85 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,25-7,45 (6H, м), 7,80-7,95 (1H, м), 8,71 (1H, дд, J=1,6, 4,9 Гц), 8,75-8,85 (1H, уш.с).

[0179]

Пример 2-24LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(S)-5-хлор-2,3-дигидробензофуран-3-ил]никотинамид

RT (мин.): 2,486

MS (ESI, m/z): 406,0972 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,05-4,20 (2H, м), 5,00-5,90 (4H, м), 6,40-6,80 (1H, м), 7,00-7,95 (9H, м), 8,45-8,90 (2H, м).

[0180]

Пример 2-24HP

N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(S)-5-хлор-2,3-дигидробензофуран-3-ил]никотинамид

RT (мин.): 2,507

MS (ESI, m/z): 406,0960 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,40-5,80 (5H, м), 6,35-6,80 (2H, м), 7,06 (1H, д, J=1,7, 8,6 Гц), 7,15-7,60 (7H, м), 7,65-7,90 (1H, м), 8,60-8,75 (2H, м).

[0181]

Пример 2-25LP

2-Амино-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(S)-5-хлор-2,3-дигидробензофуран-3-ил]никотинамид

RT (мин.): 1,824

MS (ESI, m/z): 421,1071 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,01 (1H, дд, J=4,7, 10,1 Гц), 5,35-5,65 (5H, м), 6,65-6,75 (2H, м), 7,16-7,23 (1H, м), 7,40-7,58 (6H, м), 7,70-7,72 (1H, м), 8,14 (1H, дд, J=1,8, 5,1 Гц).

[0182]

Пример 2-26LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-дифторметоксииндан-1-ил]никотинамид

RT (мин.): 2,778

MS (ESI, m/z): 436,1476 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,75-1,90 (1H, м), 2,05-2,20 (1H, м), 2,55-2,80 (2H, м), 4,55-4,85 (1H, м), 5,25-5,90 (3H, м), 6,65 (1H, дд, J=74,1, 74,1 Гц), 6,95-7,20 (2H, м), 7,35-7,55 (6H, м), 7,75 (1H, уш.с), 7,85-7,95 (1H, м), 8,65-8,75 (1H, м), 8,84 (1H, уш.с).

[0183]

Пример 2-27LP

2-Амино-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-дифторметоксииндан-1-ил]никотинамид

RT (мин.): 2,243

MS (ESI, m/z): 451,1583 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,40-1,90 (1H, м), 1,95-2,20 (1H, м), 2,50-2,80 (2H, м), 4,50-4,75 (1H, м), 5,30-5,60 (5H, м), 6,58 (1H, дд, J=74,1, 74,1 Гц), 6,68 (1H, дд, J=5,0, 7,3 Гц), 6,95-7,10 (1H, м), 7,16 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,35-7,55 (6H, м), 7,70 (1H, уш.с), 8,12 (1H, дд, J=1,8, 5,0 Гц).

[0184]

Пример 2-28LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(S)-5-фтор-2,3-дигидробензофуран-3-ил]бензамид

RT (мин.): 3,030

MS (ESI, m/z): 389,1307 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,10-5,84 (6H, м), 6,60-6,99 (2H, м), 7,32-7,66 (11H, м).

[0185]

Пример 2-28HP

N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(S)-5-фтор-2,3-дигидробензофуран-3-ил]бензамид

RT (мин.): 2,979

MS (ESI, m/z): 389,1305 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,50-4,65 (1H, м), 5,11-5,23 (1H, м), 5,40-5,66 (3H, м), 6,25-6,36 (1H, м), 6,66-6,84 (2H, м), 7,17-7,34 (4H, м), 7,43-7,50 (6H, м).

[0186]

Пример 2-29LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(S)-5,7-дифтор-2,3-дигидробензофуран-3-ил]бензамид

RT (мин.): 3,239

MS (ESI, m/z): 407,1211 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,16-5,86 (6H, м), 6,64-6,81 (1H, м), 7,16-7,68 (11H, м).

[0187]

Пример 2-29HP

N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(S)-5,7-дифтор-2,3-дигидробензофуран-3-ил]бензамид

RT (мин.): 3,165

MS (ESI, m/z): 407,1208 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,60-6,20 (6H, м), 6,60-6,68 (1H, м), 7,24-7,50 (11H, м).

[0188]

Пример 2-30LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4-фтор-6-метоксииндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 3,499

MS (ESI, m/z): 417,1614 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,66-1,81 (1H, м), 1,99-2,11 (1H, м), 2,41-2,53 (1H, м), 2,69-2,79 (1H, м), 3,89 (3H, с), 4,67 (1H, уш.с), 5,30-5,78 (3H, м), 6,54 (1H, д, J=10,5 Гц), 7,33-7,52 (9H, м), 7,56-7,61 (2H, м).

[0189]

Пример 2-30HP

N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4-фтор-6-метоксииндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 3,301

MS (ESI, m/z): 417,1618 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,39-2,51 (1H, м), 2,61-2,77 (2H, м), 2,99-3,11 (1H, м), 3,28 (3H, с), 4,47 (1H, уш.с), 5,37-5,54 (2H, м), 5,73 (1H, уш.), 5,95 (1H, уш.с), 6,40 (1H, дд, J=2,0, 10,4 Гц), 7,28-7,39 (5H, м), 7,42-7,48 (3H, м), 7,53-7,59 (2H, м).

[0190]

Пример 2-31LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]никотинамид

RT (мин.): 2,732

MS (ESI, m/z): 404,1171 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,70-1,90 (1H, м), 1,90-2,15 (1H, м), 2,50-2,80 (2H, м), 4,55-4,90 (1H, м), 5,20-5,75 (3H, м), 7,05-7,15 (1H, м), 7,15-7,30 (1H, м), 7,30-7,55 (6H, м), 7,85-8,05 (2H, м), 8,60-8,75 (1H, м), 8,84 (1H, уш.с).

[0191]

Пример 2-31HP

N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]никотинамид

RT (мин.): 2,606

MS (ESI, m/z): 404,1170 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,40-2,60 (1H, м), 2,65-2,85 (2H, м), 2,95-3,15 (1H, м), 4,30-4,60 (1H, м), 5,25-5,75 (3H, м), 6,40-6,60 (1H, м), 7,10 (2H, с), 7,25-7,45 (6H, м), 7,80-7,95 (1H, м), 8,70 (1H, дд, J=1,5, 4,8 Гц), 8,83 (1H, уш.с).

[0192]

Пример 2-32LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]пиримидин-5-карбоксамид

RT (мин.): 2,715

MS (ESI, m/z): 407,1326 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,70-1,91 (1H, м), 1,94-2,14 (1H, м), 2,44-2,90 (2H, м), 4,45-5,00 (1H, уш.), 5,25-5,77 (3H, м), 6,63-6,86 (1H, м), 7,25-7,78 (6H, м), 8,77-9,02 (2H, м), 9,22-9,36 (1H, м).

[0193]

Пример 2-33LP

2-Амино-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]никотинамид

RT (мин.): 2,166

MS (ESI, m/z): 419,1276 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45-1,80 (1H, м), 1,90-2,15 (1H, м), 2,45-2,75 (2H, м), 4,55-4,80 (1H, м), 5,25-5,65 (5H, м), 6,67 (1H, дд, J=5,1, 7,3 Гц), 7,10 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,20-7,30 (1H, м), 7,35-7,55 (6H, м), 7,87 (1H, уш.с), 8,12 (1H, дд, J=1,7, 5,0 Гц).

[0194]

Пример 2-34LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]пиразин-2-карбоксамид

RT (мин.): 2,944

MS (ESI, m/z): 407,1323 (M-H)^-

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,20-1,40 (1H, м), 2,00-2,15 (1H, м), 2,45-2,65 (1H, м), 2,80-2,95 (1H, м), 5,05-5,15 (1H, м), 5,54 (1H, с), 6,85-7,00 (1H, м), 7,20-7,55 (9H, м), 8,65-8,95 (2H, м).

[0195]

Пример 2-35LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4-фтор-6-метилиндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 3,586

MS (ESI, m/z): 401,1671 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,68-1,82 (1H, м), 2,00-2,12 (1H, м), 2,39-2,56 (4H, м), 2,71-2,82 (1H, м), 4,65 (1H, уш.с), 5,25-5,85 (3H, м), 6,78 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,25-7,63 (11H, м).

[0196]

Пример 2-35HP

N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4-фтор-6-метилиндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 3,544

MS (ESI, m/z): 401,1669 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,93 (3H, с), 2,39-2,76 (3H, м), 3,02-3,14 (1H, м), 4,39 (1H, уш.с), 5,35-5,55 (2H, м), 5,67-5,79 (1H, м), 6,19 (1H, уш.с), 6,62 (1H, д, J=9,9 Гц), 7,25-7,33 (4H, м), 7,42-7,47 (3H, м), 7,53-7,61 (2H, м).

[0197]

Пример 2-36LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]-2-метоксиникотинамид

RT (мин.): 3,204

MS (ESI, m/z): 436,1478 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,69-2,27 (2H, м), 2,44-3,08 (2H, м), 3,93-4,12 (3H, м), 4,49-4,85 (1H, м), 5,15-6,05 (3H, м), 6,51-6,79 (1H, м), 6,88-7,10 (1H, м), 7,30-7,88 (7H, м), 8,17-8,33 (1H, м).

[0198]

Пример 2-37LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-фториндан-1-ил]никотинамид

RT (мин.): 2,492

MS (ESI, m/z): 388,1465 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,69-1,88 (1H, м), 1,97-2,13 (1H, м), 2,46-2,78 (2H, м), 4,61-4,86 (1H, уш.), 5,28-5,75 (3H, м), 6,89-7,02 (1H, м), 7,05-7,16 (1H, м), 7,33-7,55 (6H, м), 7,66-7,79 (1H, м), 7,83-7,95 (1H, м), 8,69 (1H, дд, J=1,5, 4,9 Гц), 8,80-8,89 (1H, м).

[0199]

Пример 2-38LP

2-Амино-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-фториндан-1-ил]никотинамид

RT (мин.): 1,979

MS (ESI, m/z): 403,1574 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,50-2,11 (2H, м), 2,43-2,75 (2H, м), 4,54-4,79 (1H, уш.), 5,30-5,62 (5H, м), 6,67 (1H, дд, J=5,0, 7,4 Гц), 6,93-7,00 (1H, м), 7,09-7,15 (1H, м), 7,36-7,54 (6H, м), 7,59-7,64 (1H, м), 8,12 (1H, дд, J=1,7, 5,0 Гц).

[0200]

Пример 2-39LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4-фтор-6-метоксииндан-1-ил]никотинамид

RT (мин.): 2,674

MS (ESI, m/z): 418,1569 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,67-1,81 (1H, м), 1,97-2,10 (1H, м), 2,42-2,55 (1H, м), 2,68-2,80 (1H, м), 3,88 (3H, с), 4,72 (1H, уш.с), 5,32-5,61 (3H, м), 6,56 (1H, д, J=10,5 Гц), 7,34-7,53 (7H, м), 7,86-7,95 (1H, м), 8,67-8,72 (1H, м), 8,86 (1H, с).

[0201]

Пример 2-39HP

N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4-фтор-6-метоксииндан-1-ил]никотинамид

RT (мин.): 2,479

MS (ESI, m/z): 418,1570 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,43-2,55 (1H, м), 2,64-2,80 (2H, м), 2,98-3,11 (1H, м), 3,26 (3H, с), 4,50 (1H, уш.), 5,37-5,62 (3H, м), 5,88 (1H, с), 6,41 (1H, дд, J=2,0, 10,4 Гц), 7,30-7,44 (6H, м), 7,85-7,92 (1H, м), 8,69-8,73 (1H, м), 8,84 (1H, с).

[0202]

Пример 2-40LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4-фтор-6-метилиндан-1-ил]никотинамид

RT (мин.): 2,744

MS (ESI, m/z): 402,1620 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,69-1,83 (1H, м), 2,00-2,10 (1H, м), 2,42 (3H, с), 2,45-2,57 (1H, м), 2,70-2,83 (1H, м), 4,72 (1H, уш.с), 5,33-5,64 (3H, м), 6,79 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,35-7,60 (7H, м), 7,91 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,69 (1H, дд, J=1,6, 4,9 Гц), 8,86 (1H, с).

[0203]

Пример 2-40HP

N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4-фтор-6-метилиндан-1-ил]никотинамид

RT (мин.): 2,672

MS (ESI, m/z): 402,1621 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,92 (3H, с), 2,40-2,58 (1H, м), 2,65-2,81 (2H, м), 3,00-3,15 (1H, м), 4,42 (1H, уш.), 5,37-5,64 (3H, м), 6,14 (1H, с), 6,63 (1H, д, J=9,8 Гц), 7,25-7,44 (6H, м), 7,86-7,92 (1H, м), 8,70 (1H, дд, J=1,7, 4,9 Гц), 8,83 (1H, с).

[0204]

Пример 2-41LP

2-Амино-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(S)-5-фтор-2,3-дигидробензофуран-3-ил]никотинамид

RT (мин.): 1,545

MS (ESI, m/z): 405,1367 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,01 (1H, дд, J=4,6, 10,2 Гц), 4,07-4,85 (1H, м), 5,35-5,64 (4H, м), 6,65-6,78 (2H, м), 6,90-7,01 (1H, м), 7,39-7,60 (7H, м), 8,15 (1H, дд, J=1,7, 5,1 Гц).

[0205]

Пример 2-42LP

2-Амино-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(S)-5,7-дифтор-2,3-дигидробензофуран-3-ил]никотинамид

RT (мин.): 1,848

MS (ESI, m/z): 423,1271 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,07-4,80 (2H, м), 5,30-5,65 (4H, м), 6,67-6,87 (2H, м), 7,30-7,60 (7H, м), 8,13-8,17 (1H, м).

[0206]

Пример 2-43LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]пиримидин-2-карбоксамид

RT (мин.): 3,085

MS (ESI, m/z): 406,1373 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,66-3,18 (4H, м), 4,69-6,24 (4H, м), 6,48-6,78 (1H, м), 6,97-8,06 (9H, м), 8,56-8,64 (1H, м).

[0207]

Пример 2-44LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]пиридазин-4-карбоксамид

RT (мин.): 2,633

MS (ESI, m/z): 407,1318 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,68-1,89 (1H, м), 1,95-2,13 (1H, м), 2,45-2,88 (2H, м), 4,48-5,76 (4H, м), 6,56-6,84 (1H, м), 7,37-7,72 (7H, м), 9,21-9,42 (2H, м).

[0208]

Пример 2-45LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]-6-метоксиникотинамид

RT (мин.): 3,324

MS (ESI, m/z): 436,1470 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,72-1,93 (1H, м), 1,95-2,20 (1H, м), 2,47-2,94 (2H, м), 3,97 (3H, с), 4,50-5,94 (4H, м), 6,64-6,77 (1H, уш.), 6,80 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,31-7,68 (6H, м), 7,74-7,86 (1H, м), 8,43 (1H, д, J=1,7 Гц).

[0209]

Пример 2-46LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]-2-метоксиникотинамид

RT (мин.): 3,261

MS (ESI, m/z): 434,1276 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,65-1,85 (1H, м), 1,85-2,25 (1H, м), 2,45-2,80 (2H, м), 3,95-4,10 (3H, м), 4,55-4,90 (1H, м), 5,10-6,20 (3H, м), 6,90-7,15 (2H, м), 7,15-7,30 (1H, м), 7,30-8,05 (7H, м), 8,22 (1H, дд, J=1,8, 5,0 Гц).

[0210]

Пример 2-47LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]изоникотинамид

RT (мин.): 2,620

MS (ESI, m/z): 406,1370 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,68-1,86 (1H, м), 1,93-2,12 (1H, м), 2,43-2,85 (2H, м), 4,50-5,05 (1H, м), 5,24-5,77 (3H, м), 6,53-6,80 (1H, м), 7,20-7,66 (8H, м), 8,66-8,80 (2H, м).

[0211]

Пример 2-48LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]никотинамид

RT (мин.): 2,804

MS (ESI, m/z): 418,1329 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,34-1,64 (2H, м), 1,66-1,83 (2H, м), 2,55-2,65 (2H, м), 4,65 (1H, уш.с), 4,99-5,10 (1H, м), 5,28-5,69 (2H, м), 7,01 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,17-7,23 (1H, м), 7,35-7,45 (4H, м), 7,47-7,55 (2H, м), 7,89-7,95 (1H, м), 8,22 (1H, д, J=1,3 Гц), 8,70 (1H, дд, J=1,6, 4,9 Гц), 8,86 (1H, д, J=1,6 Гц).

[0212]

Пример 2-48HP

N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]никотинамид

RT (мин.): 2,701

MS (ESI, m/z): 418,1324 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,37-1,68 (1H, м), 1,90-2,07 (1H, м), 2,14-2,35 (2H, м), 2,58-2,83 (2H, м), 4,45 (1H, уш.с), 4,99-5,09 (1H, м), 5,34-5,72 (2H, м), 6,77 (1H, уш.с), 6,93-7,02 (2H, м), 7,22-7,43 (6H, м), 7,83-7,91 (1H, м), 8,70 (1H, дд, J=1,5, 4,9 Гц), 8,81-8,85 (1H, м).

[0213]

Пример 2-49LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]бензамид

RT (мин.): 3,691

MS (ESI, m/z): 417,1379 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,32-1,55 (2H, м), 1,70-1,84 (2H, м), 2,54-2,63 (2H, м), 4,62 (1H, уш.с), 5,07-5,18 (1H, м), 5,24-5,99 (2H, м), 7,00 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,16-7,22 (1H, м), 7,32-7,61 (10H, м), 8,13-8,18 (1H, м).

[0214]

Пример 2-49HP

N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]бензамид

RT (мин.): 3,583

MS (ESI, m/z): 417,1376 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,40-1,53 (1H, м), 1,89-2,02 (1H, м), 2,13-2,33 (2H, м), 2,56-2,67 (1H, м), 2,70-2,83 (1H, м), 4,42 (1H, уш.с), 5,07-5,17 (1H, м), 5,31-5,93 (2H, м), 6,85 (1H, уш.с), 6,93-7,02 (2H, м), 7,28-7,32 (5H, м), 7,42-7,46 (3H, м), 7,53-7,57 (2H, м).

[0215]

Пример 2-50LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]тиофен-2-карбоксамид

RT (мин.): 3,682

MS (ESI, m/z): 427,0689 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,80-2,40 (2H, м), 2,55-2,70 (1H, м), 2,80-3,00 (1H, м), 4,40-6,30 (4H, м), 6,90-7,05 (1H, м), 7,07 (1H, дд, J=3,8, 5,0 Гц), 7,30-7,50 (6H, м), 7,52 (1H, дд, J=1,0, 5,0 Гц), 7,65-7,85 (1H, м).

[0216]

Пример 2-51LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]тиазол-5-карбоксамид

RT (мин.): 3,173

MS (ESI, m/z): 428,0639 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,75-2,30 (2H, м), 2,50-2,70 (1H, м), 2,75-3,00 (1H, м), 4,50-6,05 (4H, м), 6,85-7,10 (1H, м), 7,30-7,55 (5H, м), 7,65-7,90 (1H, м), 8,20 (1H, уш.с), 8,92 (1H, с).

[0217]

Пример 2-52LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-изопропоксииндан-1-ил]никотинамид

RT (мин.): 2,840

MS (ESI, m/z): 428,1983 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,34-1,42 (6H, м), 1,69-1,82 (1H, м), 1,96-2,07 (1H, м), 2,44-2,73 (2H, м), 4,60-4,85 (2H, м), 5,29-5,66 (3H, м), 6,77-6,86 (1H, м), 7,02-7,10 (1H, м), 7,33-7,62 (7H, м), 7,86-7,97 (1H, м), 8,64-8,72 (1H, м), 8,84-8,92 (1H, м).

[0218]

Пример 2-53LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-изопропоксииндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 3,742

MS (ESI, m/z): 427,2028 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,34-1,43 (6H, м), 1,67-1,81 (1H, м), 1,97-2,08 (1H, м), 2,45-2,71 (2H, м), 4,61-4,76 (2H, м), 5,24-5,84 (3H, м), 6,77-6,84 (1H, м), 7,05 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,30-7,64 (11H, м).

[0219]

Пример 2-54LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-6-циано-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]никотинамид

RT (мин.): 3,276

MS (ESI, m/z): 431,1326 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,67-2,16 (2H, м), 2,44-2,90 (2H, м), 4,50-5,85 (4H, м), 6,62-6,84 (1H, м), 7,37-8,09 (8H, м), 8,79-8,95 (1H, м).

[0220]

Пример 2-55LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]тиазол-5-карбоксамид

RT (мин.): 2,959

MS (ESI, m/z): 412,0941 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,77-1,98 (1H, м), 2,00-2,30 (1H, м), 2,54-2,69 (1H, м), 2,77-2,96 (1H, м), 4,37-5,14 (1H, м), 5,19-6,08 (3H, м), 6,55-6,88 (1H, м), 7,33-7,70 (6H, м), 8,17-8,24 (1H, м), 8,93 (1H, с).

[0221]

Пример 2-56LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4-фториндан-1-ил]никотинамид

RT (мин.): 2,502

MS (ESI, m/z): 388,1467 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,68-1,88 (1H, м), 1,97-2,15 (1H, м), 2,47-2,66 (1H, м), 2,72-2,92 (1H, м), 4,60-4,83 (1H, уш.), 5,29-5,73 (3H, м), 6,91-7,04 (1H, м), 7,29-7,55 (7H, м), 7,78 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,91 (1H, д, J=7,7 Гц), 8,65-8,73 (1H, м), 8,80-8,90 (1H, м).

[0222]

Пример 2-57LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]тиазол-2-карбоксамид

RT (мин.): 3,495

MS (ESI, m/z): 412,0940 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,55-3,19 (4H, м), 4,50-5,90 (2H, м), 6,50-7,10 (2H, м), 7,32-7,68 (8H, м), 7,85-8,00 (1H, м).

[0223]

Пример 2-58LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4-хлор-6-фториндан-1-ил]никотинамид

RT (мин.): 2,986

MS (ESI, m/z): 422,1078 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,70-1,90 (1H, м), 1,95-2,15 (1H, м), 2,40-2,65 (1H, м), 2,65-2,85 (1H, м), 4,50-5,80 (4H, м), 6,85-7,10 (1H, м), 7,20-7,95 (8H, м), 8,65-8,75 (1H, м), 8,81 (1H, уш.с).

[0224]

Пример 2-59LP

2-Амино-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]тиазол-5-карбоксамид

RT (мин.): 2,752

MS (ESI, m/z): 443,0751 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,75-2,35 (2H, м), 2,45-2,75 (1H, м), 2,75-3,00 (1H, м), 4,20-6,30 (6H, м), 6,85-7,10 (1H, м), 7,10-7,80 (7H, м).

[0225]

Пример 2-60LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]тиазол-4-карбоксамид

RT (мин.): 3,294

MS (ESI, m/z): 428,0643 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45-2,05 (1H, м), 2,10-2,45 (1H, м), 2,55-2,75 (1H, м), 2,75-3,20 (1H, м), 4,50-7,05 (4H, м), 7,10-7,85 (7H, м), 8,18 (1H, уш.с), 8,75-8,95 (1H, м).

[0226]

Пример 2-61LP

2-Амино-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]тиазол-5-карбоксамид

RT (мин.): 2,540

MS (ESI, m/z): 427,1046 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,78-2,36 (2H, м), 2,51-2,73 (1H, м), 2,80-2,95 (1H, м), 4,33-5,00 (1H, м), 5,21-6,30 (5H, м), 6,56-6,84 (1H, м), 7,31-7,58 (7H, м).

[0227]

Пример 2-62LP

Бензиловый эфир N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]терефталамовой кислоты

RT (мин.): 4,269

MS (ESI, m/z): 539,1791 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,63-2,12 (2H, м), 2,37-3,13 (2H, м), 4,50-5,07 (1H, м), 5,13-5,71 (5H, м), 6,53-6,73 (1H, м), 7,23-7,67 (13H, м), 8,08-8,22 (2H, м).

[0228]

Пример 2-63LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]тиофен-3-карбоксамид

RT (мин.): 3,586

MS (ESI, m/z): 427,0690 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,70-2,25 (2H, м), 2,45-2,65 (1H, м), 2,70-3,00 (1H, м), 4,50-5,95 (4H, м), 6,85-7,10 (1H, м), 7,20-7,90 (9H, м).

[0229]

Пример 2-64LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-5-фтортиофен-2-карбоксамид

RT (мин.): 3,923

MS (ESI, m/z): 445,0597 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,22-1,34 (1H, м), 1,81-1,95 (1H, м), 2,56-2,69 (1H, м), 2,85-2,96 (1H, м), 4,10-6,30 (4H, м), 6,47 (1H, дд, J=1,4, 4,2 Гц), 6,94-7,03 (1H, м), 7,11-7,16 (1H, м), 7,34-7,43 (5H, м), 7,70-7,78 (1H, м).

[0230]

Пример 2-64HP

N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-5-фтортиофен-2-карбоксамид

RT (мин.): 3,747

MS (ESI, m/z): 445,0596 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,63-2,94 (3H, м), 3,13-3,23 (1H, м), 4,28-6,48 (4H, м), 6,49 (1H, дд, J=1,4, 4,2 Гц), 6,85-6,90 (1H, м), 7,13-7,18 (1H, м), 7,20-7,35 (6H, м).

[0231]

Пример 2-65LP

2-Амино-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4-фториндан-1-ил]никотинамид

RT (мин.): 1,997

MS (ESI, m/z): 403,1575 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,60-1,77 (1H, м), 1,97-2,16 (1H, м), 2,50-2,82 (2H, м), 4,52-4,82 (1H, уш.), 5,24-5,64 (5H, м), 6,67 (1H, дд, J=5,0, 7,4 Гц), 6,93-7,01 (1H, м), 7,25-7,55 (7H, м), 7,67 (1H, д, J=7,4 Гц), 8,12 (1H, д, J=1,8, 5,0 Гц).

[0232]

Пример 2-66LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 2,520

MS (ESI, m/z): 422,1078 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,74-1,94 (1H, м), 2,10-2,31 (1H, м), 2,48-2,68 (1H, м), 2,76-2,96 (1H, м), 4,63-4,77 (1H, м), 5,34-6,14 (3H, м), 6,95-7,06 (1H, м), 7,32-7,59 (6H, м), 7,70 (1H, уш.с), 7,85-8,02 (1H, м), 8,56-8,72 (2H, м).

[0233]

Пример 2-66HP

N-[(S)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 2,275

MS (ESI, m/z): 422,1079 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,42-3,20 (4H, м), 4,37-4,48 (1H, м), 5,41-5,92 (3H, м), 6,86-6,92 (1H, м), 7,28-7,34 (1H, м), 7,43-7,60 (6H, м), 7,86-7,94 (1H, м), 8,30-8,38 (1H, м), 8,56-8,63 (1H, м).

[0234]

Пример 2-67LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]изотиазол-5-карбоксамид

RT (мин.): 3,228

MS (ESI, m/z): 412,0937 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,71-1,93 (1H, м), 2,05-2,34 (1H, м), 2,48-2,66 (1H, м), 2,71-2,96 (1H, м), 4,45-5,90 (4H, м), 6,54-6,88 (1H, м), 7,32-7,65 (7H, м), 8,48 (1H, уш.с).

[0235]

Пример 2-68LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-2-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 3,223

MS (ESI, m/z): 422,1075 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,90-2,09 (1H, м), 2,21-2,37 (1H, м), 2,50-2,69 (1H, м), 2,80-3,11 (1H, м), 4,66-5,95 (4H, м), 6,83-7,09 (1H, м), 7,40-7,83 (9H, м), 8,49-8,65 (1H, м).

[0236]

Пример 2-69LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]пиримидин-2-карбоксамид

RT (мин.): 3,300

MS (ESI, m/z): 422,1077 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,60-2,10 (1H, м), 2,15-2,40 (1H, м), 2,45-3,20 (2H, м), 4,70-6,30 (3H, м), 6,80-7,00 (1H, м), 7,30-7,60 (7H, м), 7,60-8,00 (3H, м), 8,55-8,65 (1H, м).

[0237]

Пример 2-70LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-4-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 2,385

MS (ESI, m/z): 422,1077 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,87-2,96 (4H, м), 4,56-4,73 (1H, уш.), 5,29-6,33 (3H, м), 6,94-7,09 (1H, м), 7,34-7,66 (8H, м), 8,62-8,68 (2H, м).

[0238]

Пример 2-71LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]тиазол-5-карбоксамид

RT (мин.): 2,972

MS (ESI, m/z): 410,0736 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,75-1,95 (1H, м), 2,00-2,30 (1H, м), 2,55-2,90 (2H, м), 4,50-4,90 (1H, м), 5,20-6,00 (3H, м), 7,05-7,30 (2H, м), 7,35-7,50 (5H, м), 7,90-8,00 (1H, м), 8,15-8,30 (1H, м), 8,92 (1H, с).

[0239]

Пример 2-72LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]тиофен-3-карбоксамид

RT (мин.): 3,440

MS (ESI, m/z): 409,0783 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,70-1,95 (1H, м), 1,95-2,20 (1H, м), 2,50-2,85 (2H, м), 4,55-4,80 (1H, м), 5,20-5,95 (3H, м), 7,05-7,30 (2H, м), 7,30-7,65 (7H, м), 7,71 (1H, уш.с), 7,90-8,05 (1H, м).

[0240]

Пример 2-73LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]пиримидин-2-карбоксамид

RT (мин.): 3,112

MS (ESI, m/z): 404,1172 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,55-2,05 (1H, м), 2,15-2,40 (1H, м), 2,50-3,20 (2H, м), 4,60-5,25 (1H, м), 5,40-6,25 (3H, м), 7,00-7,25 (2H, м), 7,25-8,30 (9H, м), 8,61 (1H, д, J=4,6 Гц).

[0241]

Пример 2-74LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]тиазол-4-карбоксамид

RT (мин.): 3,116

MS (ESI, m/z): 410,0738 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45-2,05 (1H, м), 2,10-2,50 (1H, м), 2,55-3,20 (2H, м), 4,50-5,35 (1H, м), 5,35-6,85 (3H, м), 6,95-8,25 (9H, м), 8,75-8,95 (1H, м).

[0242]

Пример 2-75LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]тиазол-2-карбоксамид

RT (мин.): 3,711

MS (ESI, m/z): 428,0640 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,50-2,05 (1H, м), 2,10-2,45 (1H, м), 2,45-3,20 (2H, м), 4,50-7,10 (4H, м), 7,25-8,25 (9H, м).

[0243]

Пример 2-76LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 2,302

MS (ESI, m/z): 406,1371 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,74-1,92 (1H, м), 2,12-2,29 (1H, м), 2,50-2,66 (1H, м), 2,75-2,95 (1H, м), 4,59-4,84 (1H, м), 5,28-6,16 (3H, м), 6,62-6,83 (1H, м), 7,32-7,61 (7H, м), 7,86-8,04 (1H, м), 8,51-8,74 (2H, м).

[0244]

Пример 2-77LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-2-илметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 3,011

MS (ESI, m/z): 406,1373 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,90-2,04 (1H, м), 2,21-2,37 (1H, м), 2,50-2,68 (1H, м), 2,76-2,95 (1H, м), 4,69-4,86 (1H, м), 5,27-5,68 (2H, м), 6,61-6,79 (1H, м), 7,16-7,85 (10H, м), 8,54-8,62 (1H, м).

[0245]

Пример 2-77HP

N-[(S)-Карбамоилпиридин-2-илметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 2,800

MS (ESI, m/z): 406,1374 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,33-2,78 (3H, м), 2,95-3,14 (1H, м), 4,69-4,84 (1H, м), 5,40-5,72 (2H, м), 6,55-6,65 (1H, м), 6,95-7,06 (1H, м), 7,16-7,83 (9H, м), 8,49-8,60 (1H, м).

[0246]

Пример 2-78LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-2-илметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]никотинамид

RT (мин.): 2,141

MS (ESI, m/z): 407,1324 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,87-2,06 (1H, м), 2,22-2,40 (1H, м), 2,52-2,69 (1H, м), 2,78-2,95 (1H, м), 4,75-4,95 (1H, м), 5,39-5,68 (2H, м), 6,61-6,80 (1H, м), 7,20-7,90 (6H, м), 7,92-8,08 (1H, м), 8,53-8,65 (1H, м), 8,66-8,81 (1H, м), 8,93 (1H, уш.с).

[0247]

Пример 2-79LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]тиазол-2-карбоксамид

RT (мин.): 3,543

MS (ESI, m/z): 410,0736 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45-2,00 (1H, м), 2,15-2,45 (1H, м), 2,55-3,15 (2H, м), 4,60-5,90 (2H, м), 6,95-7,65 (11H, м), 7,80-8,00 (1H, м).

[0248]

Пример 2-80LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]изоникотинамид

RT (мин.): 2,829

MS (ESI, m/z): 422,1075 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,30-3,20 (4H, м), 4,35-5,70 (4H, м), 6,80-7,90 (9H, м), 8,65-8,80 (2H, м).

[0249]

Пример 2-81LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]никотинамид

RT (мин.): 1,447

MS (ESI, m/z): 407,1326 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,71-1,92 (1H, м), 2,08-2,27 (1H, м), 2,47-2,66 (1H, м), 2,74-2,94 (1H, м), 4,46-4,95 (1H, м), 5,33-5,84 (3H, м), 6,65-6,84 (1H, м), 7,35-7,62 (3H, м), 7,79-8,08 (2H, м), 8,57-8,91 (4H, м).

[0250]

Пример 2-82LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]изотиазол-5-карбоксамид

RT (мин.): 3,444

MS (ESI, m/z): 428,0640 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,70-1,95 (1H, м), 2,00-2,25 (1H, м), 2,50-2,65 (1H, м), 2,70-2,95 (1H, м), 4,50-5,90 (4H, м), 6,85-7,10 (1H, м), 7,30-7,90 (7H, м), 8,48 (1H, с).

[0251]

Пример 2-83LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]никотинамид

RT (мин.): 1,774

MS (ESI, m/z): 423,1029 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,70-1,90 (1H, м), 2,05-2,30 (1H, м), 2,45-2,70 (1H, м), 2,70-2,95 (1H, м), 4,65-4,90 (1H, м), 5,30-5,85 (3H, м), 6,95-7,10 (1H, м), 7,25-7,50 (2H, м), 7,70-8,05 (3H, м), 8,60-8,85 (4H, м).

[0252]

Пример 2-84LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-5-фтортиофен-2-карбоксамид

RT (мин.): 2,650

MS (ESI, m/z): 446,0547 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,85-1,98 (1H, м), 2,06-2,41 (1H, м), 2,64-2,78 (1H, м), 2,90-3,04 (1H, м), 4,41-6,23 (4H, м), 6,49 (1H, дд, J=1,4, 4,2 Гц), 7,04 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,15-7,19 (1H, м), 7,35 (1H, дд, J=4,8, 8,0 Гц), 7,67 (1H, с), 7,84-7,90 (1H, м), 8,59-8,64 (2H, м).

[0253]

Пример 2-85LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-2-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]никотинамид

RT (мин.): 2,381

MS (ESI, m/z): 423,1031 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,87-3,16 (4H, м), 4,52-5,86 (3H, м), 6,79-8,09 (8H, м), 8,44-8,98 (3H, м).

[0254]

Пример 2-86LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-5-фторникотинамид

RT (мин.): 3,319

MS (ESI, m/z): 440,0983 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,72-2,17 (2H, м), 2,44-2,86 (2H, м), 4,58-5,82 (4H, м), 6,87-7,09 (1H, м), 7,30-7,90 (7H, м), 8,50-8,70 (2H, м).

[0255]

Пример 2-87LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 2,318

MS (ESI, m/z): 404,1171 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,70-1,95 (1H, м), 2,10-2,30 (1H, м), 2,55-2,70 (1H, м), 2,70-2,90 (1H, м), 4,60-4,80 (1H, м), 5,20-6,30 (3H, м), 7,05-7,20 (1H, м), 7,20-7,30 (1H, м), 7,30-7,40 (1H, м), 7,40-7,50 (3H, м), 7,50-7,65 (2H, м), 7,80-7,90 (1H, м), 7,90-8,05 (1H, м), 8,55-8,70 (2H, м),

[0256]

Пример 2-88LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]-4-метилтиазол-5-карбоксамид

RT (мин.): 3,052

MS (ESI, m/z): 424,0892 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,65-2,20 (2H, м), 2,45-2,90 (5H, м), 4,50-4,90 (1H, м), 5,20-5,70 (3H, м), 7,05-7,15 (1H, м), 7,20-7,50 (6H, м), 7,90 (1H, с), 8,76 (1H, с).

[0257]

Пример 2-89LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метоксибензамид

RT (мин.): 3,654

MS (ESI, m/z): 451,1227 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,70-1,90 (1H, м), 1,95-2,25 (1H, м), 2,40-3,10 (2H, м), 3,85-3,95 (3H, м), 4,50-6,35 (4H, м), 6,80-7,15 (3H, м), 7,20-7,80 (8H, м).

[0258]

Пример 2-90LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]циклогексилкарбоксамид

RT (мин.): 4,058

MS (ESI, m/z): 427,1595 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,05-3,04 (15H, м), 4,31-6,60 (4H, м), 6,90-7,06 (1H, м), 7,25-7,85 (6H, м).

[0259]

Пример 2-91LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-6-трифторметилникотинамид

RT (мин.): 3,845

MS (ESI, m/z): 490,0953 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,69-1,87 (1H, м), 1,95-2,12 (1H, м), 2,45-3,15 (2H, м), 4,58-5,78 (4H, м), 6,84-7,06 (1H, м), 7,37-7,56 (5H, м), 7,69-7,88 (2H, м), 7,98-8,11 (1H, м), 8,89 (1H, уш.с).

[0260]

Пример 2-91HP

N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-6-трифторметилникотинамид

RT (мин.): 3,694

MS (ESI, m/z): 490,0953 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,46-2,61 (1H, м), 2,69-2,83 (2H, м), 3,02-3,17 (1H, м), 4,47 (1H, уш.с), 5,27-5,57 (3H, м), 6,26 (1H, уш.с), 6,86 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,25-7,43 (5H, м), 7,79 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,00-8,08 (1H, м), 8,89 (1H, уш.с).

[0261]

Пример 2-92LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-5,7-дифториндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 3,970

MS (ESI, m/z): 405,1422 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,00-2,30 (1H, м), 2,30-2,65 (1H, м), 2,65-2,90 (1H, м), 2,90-3,15 (1H, м), 4,40-4,80 (1H, м), 5,00-6,20 (2H, м), 6,60-6,80 (2H, м), 6,90-7,15 (1H, м), 7,25-7,55 (8H, м), 7,55-7,65 (2H, м).

[0262]

Пример 2-92HP

N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-5,7-дифториндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 3,259

MS (ESI, m/z): 405,1422 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,40-2,60 (1H, м), 2,65-3,00 (2H, м), 3,15-3,40 (1H, м), 4,28 (1H, уш.с), 5,40-5,90 (3H, м), 6,10-6,20 (1H, м), 6,65-6,75 (1H, м), 7,15-7,30 (5H, м), 7,40-7,50 (3H, м), 7,55-7,65 (2H, м).

[0263]

Пример 2-93LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-2-хлор-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]никотинамид

RT (мин.): 3,441

MS (ESI, m/z): 456,0688 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,72-1,86 (1H, м), 2,25-2,60 (2H, м), 2,75-3,13 (1H, м), 4,56 (1H, уш.с), 5,13-5,26 (1H, м), 5,34-5,50 (2H, м), 6,86-7,04 (1H, м), 7,34-7,94 (8H, м), 8,41-8,50 (1H, м).

[0264]

Пример 2-94LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-трифторметилникотинамид

RT (мин.): 3,722

MS (ESI, m/z): 490,0951 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,67-2,15 (2H, м), 2,43-3,11 (2H, м), 4,56 (1H, с), 5,03-5,20 (1H, м), 5,31-5,53 (2H, м), 6,85-7,05 (1H, м), 7,35-8,14 (8H, м), 8,78-8,82 (1H, м).

[0265]

Пример 2-95LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]изотиазол-5-карбоксамид

RT (мин.): 3,551

MS (ESI, m/z): 410,0735 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45-2,00 (1H, м), 2,15-2,45 (1H, м), 2,55-3,15 (2H, м), 4,60-5,90 (2H, м), 6,90-7,65 (11H, м), 7,80-8,00 (1H, м).

[0266]

Пример 2-96LP

N-[(S)-Карбамоилтиазол-2-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 3,358

MS (ESI, m/z): 428,0639 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,85-2,04 (1H, м), 2,18-2,33 (1H, м), 2,48-2,67 (1H, м), 2,84-2,99 (1H, м), 4,94-5,07 (1H, м), 5,36-5,66 (2H, м), 6,83-7,05 (2H, м), 7,38-7,91 (8H, м).

[0267]

Пример 2-97LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-2-хлор-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 2,778

MS (ESI, m/z): 456,0686 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,66-2,96 (4H, м), 4,55-5,70 (4H, м), 6,80-7,07 (1H, м), 7,30-8,81 (9H, м).

[0268]

Пример 2-98LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-3-хлор-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]изоникотинамид

RT (мин.): 3,402

MS (ESI, m/z): 456,0687 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,71-3,17 (4H, м), 4,52-5,82 (4H, м), 6,83-7,07 (1H, м), 7,30-7,88 (7H, м), 8,50-8,80 (2H, м).

[0269]

Пример 2-99LP

N-[(R)-Карбамоил-(2-хлорфенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]никотинамид

RT (мин.): 3,170

MS (ESI, m/z): 456,0685 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,60-3,18 (4H, м), 4,80-5,80 (4H, м), 6,79-7,01 (1H, м), 7,28-8,02 (7H, м), 8,57-8,89 (2H, м).

[0270]

Пример 2-100LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-4-метилникотинамид

RT (мин.): 2,796

MS (ESI, m/z): 436,1237 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,68-2,17 (2H, м), 2,40-2,62 (4H, м), 2,71-3,14 (1H, м), 4,58-5,11 (1H, м), 5,19-5,28 (1H, м), 5,36-5,53 (2H, м), 6,86-7,03 (1H, м), 7,17-7,60 (6H, м), 7,71-7,90 (1H, м), 8,48-8,72 (2H, м).

[0271]

Пример 2-101LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-4-хлор-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]никотинамид

RT (мин.): 3,312

MS (ESI, m/z): 456,0687 (M-H)^-

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,30-1,44 (1H, м), 2,01-2,21 (1H, м), 2,48-2,66 (1H, м), 2,83-2,94 (1H, м), 4,92-5,00 (0,5H, м), 5,22-5,30 (1H, м), 5,40 (0,5H, с), 7,10-7,17 (1H, м), 7,35-7,81 (9H, м), 8,33 (0,5H, с), 8,62-8,68 (1H, м), 8,90 (0,5H, с).

[0272]

Пример 2-102LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-этоксиникотинамид

RT (мин.): 3,596

MS (ESI, m/z): 466,1339 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,47 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,65-1,90 (1H, м), 2,10-2,30 (1H, м), 2,40-2,65 (1H, м), 2,65-3,10 (1H, м), 4,30-4,70 (3H, м), 5,20-5,80 (3H, м), 6,80-7,05 (2H, м), 7,30-7,90 (7H, м), 8,15-8,30 (1H, м).

[0273]

Пример 2-103LP

N-[(R)-Карбамоил-(2-фторфенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]никотинамид

RT (мин.): 3,039

MS (ESI, m/z): 440,0982 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,69-3,21 (4H, м), 4,82-5,82 (4H, м), 6,78-8,00 (8H, м), 8,62-8,86 (2H, м).

[0274]

Пример 2-104LP

Бензиловый эфир 5-{N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]карбамоил}пиримидин-2-карбоновой кислоты

RT (мин.): 3,976

MS (ESI, m/z): 556,1451 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,64-2,11 (2H, м), 2,40-2,87 (2H, м), 4,56-5,71 (6H, м), 6,80-7,10 (1H, м), 7,28-8,28 (13H, м), 8,85-8,99 (1H, м).

[0275]

Пример 2-105LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-3-хлор-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]пиримидин-2-карбоксамид

RT (мин.): 3,500

MS (ESI, m/z): 456,0688 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,61-3,17 (4H, м), 4,66-6,08 (4H, м), 6,78-7,01 (1H, м), 7,22-7,90 (8H, м), 8,48-8,62 (1H, м).

[0276]

Пример 2-106LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-6-метоксиникотинамид

RT (мин.): 3,510

MS (ESI, m/z): 452,1181 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,68-2,23 (2H, м), 2,43-2,95 (2H, м), 3,97 (3H, с), 4,38-4,95 (1H, м), 5,22-5,88 (3H, м), 6,80 (1H, д, J=8,6 Гц), 6,89-7,06 (1H, м), 7,31-7,53 (5H, м), 7,69-7,90 (2H, м), 8,38-8,48 (1H, м).

[0277]

Пример 2-106HP

N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-6-метоксиникотинамид

RT (мин.): 3,366

MS (ESI, m/z): 452,1187 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,48-2,83 (3H, м), 3,03-3,19 (1H, м), 3,97 (3H, с), 4,22-4,63 (1H, м), 5,32-5,83 (3H, м), 6,18-6,53 (1H, м), 6,75-6,89 (2H, м), 7,18-7,49 (5H, м), 7,73-7,85 (1H, м), 8,33-8,46 (1H, м).

[0278]

Пример 2-107LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-(метиламино)никотинамид

RT (мин.): 2,362

MS (ESI, m/z): 451,1341 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,62-2,14 (2H, м), 2,45-2,83 (2H, м), 3,00-3,13 (3H, м), 4,48-4,82 (1H, м), 5,19-5,67 (3H, м), 6,00-6,31 (1H, м), 6,57 (1H, дд, J=5,1, 7,2 Гц), 6,91-7,05 (1H, м), 7,34-7,68 (7H, м), 8,20 (1H, дд, J=1,7, 5,1 Гц).

[0279]

Пример 2-107HP

N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-(метиламино)никотинамид

RT (мин.): 2,357

MS (ESI, m/z): 451,1343 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,49-2,90 (3H, м), 2,99-3,15 (4H, м), 4,21-4,56 (1H, м), 5,32-5,66 (3H, м), 5,89-6,32 (1H, м), 6,56 (1H, дд, J=5,1, 7,3 Гц), 6,81 (1H, дд, J=1,3, 8,6 Гц), 7,25-7,43 (7H, м), 8,20 (1H, дд, J=1,7, 5,1 Гц).

[0280]

Пример 2-108LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-4-трифторметилникотинамид

RT (мин.): 3,616

MS (ESI, m/z): 490,0952 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,65-3,13 (4H, м), 4,56-4,78 (1H, м), 5,05-5,20 (1H, м), 5,30-6,03 (2H, м), 6,85-7,05 (1H, м), 7,33-7,56 (5H, м), 7,60-7,93 (2H, м), 8,76-9,10 (2H, м).

[0281]

Пример 2-109LP

N-[(R)-Карбамоил-(5-фторпиридин-3-ил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 3,217

MS (ESI, m/z): 440,0984 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,71-2,00 (1H, м), 2,13-2,40 (1H, м), 2,50-3,02 (2H, м), 4,64-4,86 (1H, м), 5,34-6,35 (3H, м), 6,92-7,08 (1H, м), 7,42-7,87 (7H, м), 8,40-8,56 (2H, м).

[0282]

Пример 2-110LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]имидазо[1,2-a]пиразин-3-карбоксамид

RT (мин.): 2,970

MS (ESI, m/z): 462,1140 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,61-3,13 (4H, м), 4,40-6,40 (4H, м), 6,86-7,14 (1H, м), 7,36-8,22 (8H, м), 8,80-9,30 (2H, м).

[0283]

Пример 2-111LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2,3-дигидробензофуран-7-карбоксамид

RT (мин.): 3,737

MS (ESI, m/z): 463,1227 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,76-2,33 (2H, м), 2,45-2,90 (2H, м), 3,20-3,35 (2H, м), 4,56-6,17 (6H, м), 6,80-7,02 (2H, м), 7,19-7,72 (8H, м).

[0284]

Пример 2-112LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-4-хлориндан-1-ил]никотинамид

RT (мин.): 1,615

MS (ESI, m/z): 405,1139 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,68-1,86 (1H, м), 2,07-2,23 (1H, м), 2,57-2,72 (1H, м), 2,79-2,99 (1H, м), 4,66-4,92 (1H, м), 5,26-5,91 (3H, м), 7,24-7,45 (4H, м), 7,77-8,05 (3H, м), 8,62-8,74 (3H, м), 8,81-8,87 (1H, м).

[0285]

Пример 2-113LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-фторбензамид

RT (мин.): 2,623

MS (ESI, m/z): 440,0983 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,74-1,89 (1H, м), 2,17-2,40 (1H, м), 2,54-2,67 (1H, м), 2,79-2,93 (1H, м), 4,57-4,87 (1H, м), 5,33-6,10 (3H, м), 6,98-7,04 (1H, м), 7,14-7,21 (1H, м), 7,24-7,68 (5H, м), 7,90-8,03 (1H, м), 8,59-8,72 (2H, м).

[0286]

Пример 2-114LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-4-метоксиникотинамид

RT (мин.): 2,295

MS (ESI, m/z): 452,1177 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,68-2,21 (2H, м), 2,38-3,09 (2H, м), 3,89-4,03 (3H, м), 4,44-5,89 (4H, м), 6,80-7,05 (2H, м), 7,24-7,89 (6H, м), 8,40-8,66 (2H, м).

[0287]

Пример 2-115LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-карбоксамид

RT (мин.): 2,250

MS (ESI, m/z): 461,1184 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,69-3,14 (4H, м), 4,45-6,60 (4H, м), 6,83-7,10 (1H, м), 7,27-8,00 (10H, м), 8,40-8,56 (1H, м).

[0288]

Пример 2-116LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксиметилникотинамид

RT (мин.): 2,665

MS (ESI, m/z): 452,1184 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,69-1,82 (1H, м), 2,00-2,18 (1H, м), 2,45-3,12 (2H, м), 4,55-5,71 (6H, м), 6,85-7,04 (1H, м), 7,25-7,87 (8H, м), 8,59-8,67 (1H, м).

[0289]

Пример 2-117LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилбензамид

RT (мин.): 2,788

MS (ESI, m/z): 436,1235 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,68-1,81 (1H, м), 2,03-2,22 (1H, м), 2,37-2,58 (4H, м), 2,77-3,17 (1H, м), 4,61-4,70 (1H, м), 5,23-5,96 (3H, м), 6,85-7,03 (1H, м), 7,20-7,49 (5H, м), 7,61-7,82 (1H, м), 7,97-8,15 (1H, м), 8,51-8,74 (2H, м).

[0290]

Пример 2-118LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метоксибензамид

RT (мин.): 2,518

MS (ESI, m/z): 452,1183 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,75-1,91 (1H, м), 2,09-2,32 (1H, м), 2,52-2,67 (1H, м), 2,79-3,13 (1H, м), 3,90-3,97 (3H, м), 4,68-4,77 (1H, м), 5,31-6,75 (3H, м), 6,84-7,10 (3H, м), 7,25-7,58 (4H, м), 7,89-8,02 (1H, м), 8,50-8,76 (2H, м).

[0290]

Пример 2-119LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-трифторметилбензамид

RT (мин.): 3,003

MS (ESI, m/z): 490,0953 (M-H)^-

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,22-2,22 (2H, м), 2,46-2,70 (1H, м), 2,82-2,94 (1H, м), 4,94-5,28 (1H, м), 5,31-5,36 (1H, м), 7,10-7,56 (5H, м), 7,63-8,03 (5H, м), 8,39-8,73 (2H, м).

[0292]

Пример 2-120LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-этилбензамид

RT (мин.): 3,028

MS (ESI, m/z): 450,1387 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,28-1,35 (3H, м), 1,66-1,83 (1H, м), 2,01-2,25 (1H, м), 2,45-2,59 (1H, м), 2,70-3,14 (3H, м), 4,61-4,69 (1H, м), 5,18-6,04 (3H, м), 6,85-7,03 (1H, м), 7,19-7,84 (6H, м), 7,98-8,13 (1H, м), 8,53-8,73 (2H, м).

[0293]

Пример 2-121LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-6-oxo-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид

RT (мин.): 2,761

MS (ESI, m/z) 439,0979 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,35-2,14 (2H, м), 2,51-2,64 (1H, м), 2,73-3,07 (1H, м), 5,04-6,35 (4H, м), 6,77-7,03 (2H, м), 7,35-7,79 (7H, м), 11,52 (1H, уш.).

[0294]

Пример 2-122LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-цианобензамид

RT (мин.): 2,498

MS (ESI, m/z): 447,1031 (M-H)^-

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,29-2,14 (2H, м), 2,42-2,69 (1H, м), 2,84-2,97 (1H, м), 5,05-5,42 (2H, м), 7,11-8,09 (10H, м), 8,48-8,73 (2H, м).

[0295]

Пример 2-123LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-трифторметоксибензамид

RT (мин.): 3,072

MS (ESI, m/z): 506,0900 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,65-1,97 (1H, м), 2,13-2,24 (1H, м), 2,48-2,66 (1H, м), 2,77-3,16 (1H, м), 4,57-5,00 (1H, м), 5,20-5,78 (3H, м), 6,85-7,05 (1H, м), 7,32-7,77 (6H, м), 7,87-8,11 (1H, м), 8,59-8,69 (2H, м).

[0296]

Пример 2-124LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-5-метоксииндан-1-ил]никотинамид

RT (мин.): 0,998

MS (ESI, m/z): 401,1626 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,69-1,83 (1H, м), 2,08-2,25 (1H, м), 2,57-2,87 (2H, м), 3,81 (3H, с), 4,71-4,83 (1H, м), 5,24-6,05 (3H, м), 6,72-6,76 (1H, м), 6,86-6,91 (1H, м), 7,34-7,42 (2H, м), 7,73 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,87-7,94 (1H, м), 7,96-8,05 (1H, м), 8,60-8,73 (3H, м), 8,83-8,88 (1H, м).

[0297]

Пример 2-125LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]-2-(метилсульфанил)никотинамид

RT (мин.): 3,518

MS (ESI, m/z): 450,1050 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,65-1,90 (1H, м), 2,10-2,35 (1H, м), 2,45-2,75 (5H, м), 4,45-4,90 (1H, м), 5,10-5,65 (3H, м), 7,00-7,15 (2H, м), 7,20-7,30 (1H, м), 7,30-7,80 (6H, м), 7,95 (1H, с), 8,49 (1H, дд, J=1,6, 4,9 Гц).

[0298]

Пример 2-126LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]имидазо[1,2-a]пиразин-2-карбоксамид

RT (мин.): 2,961

MS (ESI, m/z): 462,1148 (M-H)^-

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,19-1,36 (1H, м), 1,91-2,07 (1H, м), 2,42-2,64 (1H, м), 2,78-2,95 (1H, м), 5,06-5,17 (1H, м), 6,63 (1H, с), 7,08-7,15 (1H, м), 7,33-7,64 (8H, м), 7,96-8,01 (1H, м), 8,46 (1H, с), 8,60-8,67 (1H, м), 9,14 (1H, с).

[0299]

Пример 2-127LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2,3-дигидробензофуран-7-карбоксамид

RT (мин.): 2,574

MS (ESI, m/z): 464,1186 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,82-2,00 (1H, м), 2,26-2,43 (1H, м), 2,56-2,71 (1H, м), 2,80-2,96 (1H, м), 3,20-3,38 (2H, м), 4,60-4,86 (3H, м), 5,30-5,80 (2H, м), 6,87-7,07 (2H, м), 7,22-7,57 (5H, м), 7,85-7,98 (1H, м), 8,50-8,75 (2H, м).

[0300]

Пример 2-128LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-(метилсульфанил)никотинамид

RT (мин.): 3,627

MS (ESI, m/z): 468,0959 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,70-1,90 (1H, м), 2,10-2,45 (1H, м), 2,45-2,60 (1H, м), 2,65 (3H, с), 2,65-3,15 (1H, м), 4,40-4,95 (1H, м), 5,00-5,75 (3H, м), 6,80-7,15 (2H, м), 7,35-7,85 (7H, м), 8,45-8,55 (1H, м).

[0301]

Пример 2-129LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксиникотинамид

RT (мин.): 2,598

MS (ESI, m/z): 438,1035 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,35-2,00 (2H, м), 2,15-3,15 (3H, м), 4,70-5,20 (1H, м), 5,35-5,65 (1H, м), 6,05-6,80 (2H, м), 6,80-7,05 (1H, м), 7,25-7,85 (9H, м).

[0302]

Пример 2-130LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилтиазол-4-карбоксамид

RT (мин.): 3,464

MS (ESI, m/z): 442,0805 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,59-3,24 (7H, м), 4,44-7,06 (4H, м), 7,12-8,06 (8H, м).

[0303]

Пример 2-131LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]-2-метилникотинамид

RT (мин.): 2,495

MS (ESI, m/z): 420,1532 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,56-2,22 (2H, м), 2,34-3,18 (5H, м), 4,46-5,68 (4H, м), 6,55-6,86 (1H, м), 7,14-7,83 (8H, м), 8,51-8,65 (1H, м).

[0304]

Пример 2-132LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]-4-метилтиазол-5-карбоксамид

RT (мин.): 3,005

MS (ESI, m/z): 426,1101 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,61-2,23 (2H, м), 2,44-2,95 (5H, м), 4,43-4,90 (1H, м), 5,27-5,84 (3H, м), 6,57-6,86 (1H, м), 7,28-7,81 (6H, м), 8,77 (1H, с).

[0305]

Пример 2-133LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метил-2H-пиразол-3-карбоксамид

RT (мин.): 3,183

MS (ESI, m/z): 425,1189 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,68-2,25 (2H, м), 2,51-3,10 (2H, м), 3,86-4,18 (3H, м), 4,50-6,00 (4H, м), 6,46 (1H, уш.с), 6,80-7,11 (1H, м), 7,29-7,85 (7H, м).

[0306]

Пример 2-134LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-3-метил-3H-имидазол-4-карбоксамид

RT (мин.): 2,272

MS (ESI, m/z): 425,1193 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,75-2,36 (2H, м), 2,51-3,00 (2H, м), 3,86 (3H, уш.с), 4,30-6,50 (4H, м), 6,88-7,07 (1H, м), 7,33-7,85 (8H, м).

[0307]

Пример 2-135LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-5-метилизоксазол-4-карбоксамид

RT (мин.): 3,377

MS (ESI, m/z): 426,1032 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,69-2,25 (2H, м), 2,40-3,04 (5H, м), 4,38-5,10 (1H, м), 5,16-5,90 (3H, м), 6,87-7,13 (1H, м), 7,30-7,53 (5H, м), 7,61-7,87 (1H, м), 8,26 (1H, уш.с).

[0308]

Пример 2-136LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-2-хлор-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 2,567

MS (ESI, m/z): 438,0787 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,65-1,99 (1H, м), 2,11-2,34 (1H, м), 2,53-2,90 (2H, м), 4,60-4,85 (1H, м), 5,17-5,80 (3H, м), 7,07-8,22 (9H, м), 8,56-8,74 (2H, м).

[0309]

Пример 2-137LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]-2-метилникотинамид

RT (мин.): 2,483

MS (ESI, m/z): 418,1332 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,60-1,85 (1H, м), 1,90-2,15 (1H, м), 2,40-2,60 (1H, м), 2,60-2,85 (4H, м), 4,55-4,80 (1H, м), 5,19 (1H, дд, J=8,6, 8,6 Гц), 5,25-5,65 (2H, м), 7,05-7,15 (1H, м), 7,15-7,30 (2H, м), 7,30-7,90 (6H, м), 7,90-8,05 (1H, м), 8,50-8,65 (1H, м).

[0310]

Пример 2-138LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]-2-метоксибензамид

RT (мин.): 2,331

MS (ESI, m/z): 434,1285 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,70-1,90 (1H, м), 2,05-2,30 (1H, м), 2,55-2,70 (1H, м), 2,70-2,85 (1H, м), 3,94 (3H, с), 4,72 (1H, с), 5,20-5,80 (2H, м), 5,90-6,95 (1H, м), 6,97 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,06 (1H, ддд, J=0,7, 7,5, 7,5 Гц), 7,11 (1H, дд, J=8,0, 17,4 Гц), 7,15-7,50 (4H, м), 7,68 (1H, с), 7,90-8,05 (1H, м), 8,50-8,80 (2H, м).

[0311]

Пример 2-139LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-этилникотинамид

RT (мин.): 3,006

MS (ESI, m/z): 450,1399 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,35-1,45 (3H, м), 1,67-1,83 (1H, м), 1,97-2,08 (1H, м), 2,43-3,21 (4H, м), 4,53-4,72 (1H, м), 5,16-5,57 (3H, м), 6,84-7,04 (1H, м), 7,16-7,86 (8H, м), 8,58-8,66 (1H, м).

[0312]

Пример 2-140LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-винилникотинамид

RT (мин.): 3,366

MS (ESI, m/z): 448,1238 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,64-1,85 (1H, м), 1,91-2,13 (1H, м), 2,40-3,18 (2H, м), 4,50-4,98 (1H, м), 5,13-5,78 (4H, м), 6,48-6,63 (1H, м), 6,85-7,87 (10H, м), 8,60-8,69 (1H, м).

[0313]

Пример 2-141LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-4-метилоксазол-5-карбоксамид

RT (мин.): 3,196

MS (ESI, m/z): 426,1034 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,82-2,32 (2H, м), 2,46 (3H, уш.с), 2,54-3,05 (2H, м), 4,46-5,27 (1H, м), 5,30-6,19 (3H, м), 6,84-7,05 (1H, м), 7,33-7,52 (5H, м), 7,54-7,87 (2H, м).

[0314]

Пример 2-142LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2,4-диметилтиазол-5-карбоксамид

RT (мин.): 3,333

MS (ESI, m/z): 456,0961 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,67-1,93 (1H, м), 1,94-2,23 (1H, м), 2,45-2,96 (8H, м), 4,37-5,93 (4H, м), 6,87-7,08 (1H, м), 7,33-7,52 (5H, м), 7,63-7,79 (1H, м).

[0315]

Пример 2-143LP

2-{N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]карбамоил}пиридин N-оксид

RT (мин.): 2,727

MS (ESI, m/z): 438,1036 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,75-2,25 (1H, м), 2,40-3,20 (3H, м), 4,60-6,00 (4H, м), 6,85-7,10 (1H, м), 7,25-7,70 (9H, м), 8,20-8,35 (1H, м).

[0316]

Пример 2-144LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]имидазо[1,2-a]пиримидин-8-карбоксамид

RT (мин.): 2,221

MS (ESI, m/z): 461,1193 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,90-3,20 (4H, м), 4,76-5,97 (3H, м), 6,78-6,99 (2H, м), 7,22-7,48 (5H, м), 7,49-7,82 (4H, м), 8,15-8,28 (1H, м).

[0317]

Пример 2-145LP

3-{N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]карбамоил}пиридин N-оксид

RT (мин.): 2,536

MS (ESI, m/z): 438,1030 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,65-1,85 (1H, м), 1,90-2,15 (1H, м), 2,45-3,20 (2H, м), 4,50-5,90 (4H, м), 6,80-7,20 (1H, м), 7,25-7,55 (7H, м), 7,60-7,90 (1H, м), 8,15-8,30 (1H, м), 8,36 (1H, с).

[0318]

Пример 2-146LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-4-метилтиазол-5-карбоксамид

RT (мин.): 2,101

MS (ESI, m/z): 443,0758 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,69-1,89 (1H, м), 1,99-2,29 (1H, м), 2,54-2,69 (4H, м), 2,80-2,97 (1H, м), 4,52-4,97 (1H, м), 5,32-5,75 (3H, м), 6,97-7,06 (1H, м), 7,39 (1H, дд, J=4,8, 8,0 Гц), 7,69 (1H, уш.с), 7,85-8,00 (1H, уш.), 8,59-8,71 (2H, м), 8,78 (1H, с).

[0319]

Пример 2-147LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-5-метилтиазол-4-карбоксамид

RT (мин.): 3,225

MS (ESI, m/z): 442,0803 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,69-1,92 (1H, м), 1,95-2,23 (1H, м), 2,47-2,70 (4H, м), 2,71-3,00 (1H, м), 4,45-4,91 (1H, м), 5,22-5,77 (3H, м), 6,85-7,08 (1H, м), 7,32-7,54 (5H, м), 7,72 (1H, уш.с), 8,77 (1H, с).

[0320]

Пример 2-148LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-5-метилоксазол-4-карбоксамид

RT (мин.): 3,435

MS (ESI, m/z): 426,1031 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,80-3,19 (7H, м), 4,26-6,11 (2H, м), 6,40-8,11 (10H, м).

[0321]

Пример 2-149LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-6-морфолин-4-илникотинамид

RT (мин.): 3,170

MS (ESI, m/z): 507,1618 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,76-2,25 (2H, м), 2,47-2,97 (2H, м), 3,54-3,64 (4H, м), 3,75-3,86 (4H, м), 4,42-6,08 (3H, м), 6,64 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,90-7,03 (1H, м), 7,30-7,51 (6H, м), 7,70-7,82 (2H, м), 8,45 (1H, д, J=2,0 Гц).

[0322]

Пример 2-149HP

N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-6-морфолин-4-илникотинамид

RT (мин.): 3,004

MS (ESI, m/z): 507,1613 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,48-2,81 (3H, м), 3,05-3,17 (1H, м), 3,56-3,63 (4H, м), 3,78-3,86 (4H, м), 4,27-4,71 (1H, м), 5,34-5,98 (3H, м), 6,19-6,51 (1H, м), 6,65 (1H, д, J=8,9 Гц), 6,82-6,88 (1H, м), 7,27-7,37 (5H, м), 7,74 (1H, дд, J=2,1, 8,9 Гц), 8,42 (1H, д, J=2,1 Гц).

[0323]

Пример 2-150LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-4-метилизоксазол-5-карбоксамид

RT (мин.): 3,507

MS (ESI, m/z): 426,1034 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,85-2,30 (5H, м), 2,50-2,67 (1H, м), 2,81-3,06 (1H, м), 4,82-5,92 (4H, м), 6,80-7,00 (1H, м), 7,34-7,72 (6H, м), 7,93-8,25 (1H, м).

[0324]

Пример 2-151LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]-3-метилпиримидин-2-карбоксамид

RT (мин.): 3,205

MS (ESI, m/z): 418,1330 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,70-1,95 (1H, м), 2,10-2,30 (1H, м), 2,45-2,60 (4H, м), 2,60-2,75 (1H, м), 4,65-4,95 (1H, м), 5,17 (1H, дд, J=8,5, 8,5 Гц), 5,25-5,95 (2H, м), 7,00-7,50 (6H, м), 7,50-7,65 (3H, м), 7,92 (1H, уш.с), 8,40-8,50 (1H, м).

[0325]

Пример 2-152LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-3-метилпиримидин-2-карбоксамид

RT (мин.): 3,372

MS (ESI, m/z): 436,1240 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,70-2,00 (1H, м), 2,10-2,40 (1H, м), 2,40-3,20 (5H, м), 4,60-5,90 (4H, м), 6,80-7,00 (1H, м), 7,15-7,25 (1H, м), 7,25-7,70 (6H, м), 7,76 (1H, с), 8,40-8,50 (1H, м).

[0326]

Пример 2-153LP

N-[(R)-Карбамоил-(2-метилфенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]никотинамид

RT (мин.): 3,165

MS (ESI, m/z): 436,1241 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,79-3,13 (7H, м), 4,76-5,08 (1H, м), 5,26-5,73 (3H, м), 6,79-7,00 (1H, м), 7,17-7,50 (5H, м), 7,60-7,99 (2H, м), 8,54-8,90 (2H, м).

[0327]

Пример 2-154LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-4-метилпиримидин-5-карбоксамид

RT (мин.): 2,937

MS (ESI, m/z): 437,1192 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,68-1,84 (1H, м), 1,95-2,13 (1H, м), 2,44-2,92 (5H, м), 4,54-4,87 (1H, м), 5,09-5,62 (3H, м), 6,95-7,06 (1H, м), 7,38-7,61 (5H, м), 7,78 (1H, с), 8,50-8,80 (1H, м), 9,05-9,20 (1H, м).

[0328]

Пример 2-155LP

N-[(R)-Карбамоил-(3-метилфенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид

RT (мин.): 2,965

MS (ESI, m/z): 450,1399 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,38-1,87 (1H, м), 1,94-2,14 (1H, м), 2,38 (3H, с), 2,41-3,13 (5H, м), 4,52-5,00 (1H, м), 5,14-5,68 (3H, м), 6,84-7,40 (6H, м), 7,51-7,83 (2H, м), 8,52-8,60 (1H, м).

[0329]

Пример 2-156LP

N-[(R)-Карбамоил-(4-метилфенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид

RT (мин.): 2,975

MS (ESI, m/z): 450,1395 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,39-1,88 (1H, м), 1,94-2,14 (1H, м), 2,35-2,41 (3H, м), 2,42-2,55 (1H, м), 2,61-3,13 (4H, м), 4,49-5,62 (4H, м), 6,84-7,02 (1H, м), 7,13-7,28 (3H, м), 7,34-7,82 (4H, м), 8,51-8,60 (1H, м).

[0330]

Пример 2-157LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамид

RT (мин.): 3,951

MS (ESI, m/z): 502,1156 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,65-2,20 (2H, м), 2,50-2,85 (2H, м), 4,55-4,90 (3H, м), 5,25-5,80 (3H, м), 6,92 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,05-7,15 (1H, м), 7,15-7,30 (1H, м), 7,30-7,55 (5H, м), 7,88 (1H, дд, J=2,0, 8,6 Гц), 7,97 (1H, уш.с), 8,37-8,45 (1H, м).

[0331]

Пример 2-158LP

3-Амино-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]пиразин-2-карбоксамид

RT (мин.): 2,928

MS (ESI, m/z): 420,1241 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,70-1,95 (1H, м), 2,05-2,35 (1H, м), 2,50-2,90 (2H, м), 4,55-4,95 (1H, м), 5,30-5,95 (5H, м), 7,08 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,10-7,25 (1H, м), 7,30-7,55 (5H, м), 7,70-7,95 (2H, м), 7,95-8,15 (1H, м).

[0332]

Пример 2-159LP

N-[(R)-Карбамоил-(2-фторфенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид

RT (мин.): 2,815

MS (ESI, m/z): 454,1144 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,40-2,20 (2H, м), 2,40-3,20 (5H, м), 4,85-5,65 (4H, м), 6,80-8,10 (8H, м), 8,50-8,60 (1H, м).

[0333]

Пример 2-160LP

N-[(R)-Карбамоил-(2-трифторметилфенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид

RT (мин.): 3,031

MS (ESI, m/z): 504,1114 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,40-1,75 (1H, м), 1,80-2,10 (1H, м), 2,35-2,55 (1H, м), 2,55-2,85 (4H, м), 4,80-5,60 (4H, м), 6,90-7,05 (1H, м), 7,15-7,30 (1H, м), 7,50-7,90 (5H, м), 8,15-8,40 (1H, м), 8,50-8,70 (1H, м).

[0334]

Пример 2-161LP

N-[(R)-Карбамоил-(3-фторфенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид

RT (мин.): 2,836

MS (ESI, m/z): 454,1147 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,64-1,83 (1H, м), 2,00-2,15 (1H, м), 2,45-2,87 (5H, м), 4,53-4,74 (1H, м), 5,21 (1H, т, J=8,7 Гц), 5,37-5,67 (2H, м), 6,86-7,82 (8H, м), 8,54-8,62 (1H, м).

[0335]

Пример 2-162LP

N-[(R)-Карбамоил-(4-фторфенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид

RT (мин.): 2,839

MS (ESI, m/z): 454,1147 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,40-1,85 (1H, м), 1,96-2,13 (1H, м), 2,44-3,16 (5H, м), 4,52-4,96 (1H, м), 5,16-5,66 (3H, м), 6,86-7,34 (4H, м), 7,46-7,81 (4H, м), 8,53-8,62 (1H, м).

[0336]

Пример 2-163LP

N-[(R)-Карбамоил-(3-метоксифенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид

RT (мин.): 2,785

MS (ESI, m/z): 466,1347 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,68-1,88 (1H, м), 1,97-2,15 (1H, м), 2,42-3,16 (5H, м), 3,82 (3H, с), 4,50-4,99 (1H, м), 5,15-5,62 (3H, м), 6,77-7,40 (6H, м), 7,51-7,83 (2H, м), 8,53-8,61 (1H, м).

[0337]

Пример 2-164LP

N-[(R)-Карбамоил-(4-метоксифенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид

RT (мин.): 2,760

MS (ESI, m/z): 466,1347 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,42-1,90 (1H, м), 1,94-2,11 (1H, м), 2,42-3,14 (5H, м), 3,84 (3H, с), 4,46-4,95 (1H, м), 5,13-5,60 (3H, м), 6,84-7,03 (3H, м), 7,14-7,81 (5H, м), 8,52-8,61 (1H, м).

[0338]

Пример 2-165LP

N-[(R)-Карбамоил-(3-трифторметилфенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид

RT (мин.): 3,239

MS (ESI, m/z): 504,1115 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,61-1,75 (1H, м), 2,03-2,14 (1H, м), 2,46-2,58 (1H, м), 2,61-2,87 (4H, м), 4,65-4,83 (1H, м), 5,23 (1H, т, J=8,7 Гц), 5,33-5,70 (2H, м), 6,99-7,05 (1H, м), 7,20-7,30 (1H, м), 7,48-7,94 (6H, м), 8,55-8,63 (1H, м).

[0339]

Пример 2-166LP

N-[(R)-Карбамоил-(4-трифторметилфенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид

RT (мин.): 3,298

MS (ESI, m/z): 504,1113 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,62-1,77 (1H, м), 2,03-2,15 (1H, м), 2,46-2,58 (1H, м), 2,61-3,15 (4H, м), 4,62-4,98 (1H, м), 5,15-5,73 (3H, м), 6,86-7,30 (2H, м), 7,41-7,83 (6H, м), 8,54-8,64 (1H, м).

[0340]

Пример 2-167LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-3-метилизоникотинамид

RT (мин.): 2,769

MS (ESI, m/z): 436,1235 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,67-1,84 (1H, м), 1,92-2,12 (1H, м), 2,35-3,12 (5H, м), 4,52-4,72 (1H, м), 5,09-5,62 (3H, м), 6,83-7,65 (7H, м), 7,69-7,87 (1H, м), 8,50-8,60 (2H, м).

[0341]

Пример 2-168LP

N-[(R)-Карбамоил-(3-гидроксифенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид

RT (мин.): 2,314

MS (ESI, m/z): 452,1191 (M-H)^-

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,36-1,57 (1H, м), 2,02-2,15 (1H, м), 2,35-2,69 (4H, м), 2,85-2,97 (1H, м), 4,93-5,30 (2H, м), 6,66-7,49 (8H, м), 7,57-7,86 (2H, м), 8,51-8,59 (1H, м), 9,65 (1H, уш.).

[0342]

Пример 2-169LP

N-[(R)-Карбамоил-(4-гидроксифенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид

RT (мин.): 2,212

MS (ESI, m/z): 452,1178 (M-H)^-

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,31-1,51 (1H, м), 1,98-2,10 (1H, м), 2,35-2,68 (4H, м), 2,84-2,95 (1H, м), 4,91-5,27 (2H, м), 6,75-6,86 (2H, м), 7,02-7,17 (3H, м), 7,25-7,90 (5H, м), 8,50-8,58 (1H, м), 9,68 (1H, уш.).

[0343]

Пример 2-170LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-4-метилфуразан-3-карбоксамид

RT (мин.): 3,830

MS (ESI, m/z): 427,0986 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,80-3,05 (7H, м), 5,06-5,87 (4H, м), 6,76-6,97 (1H, м), 7,40-7,55 (5H, м), 7,58-7,67 (1H, м).

[0344]

Пример 2-171LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-цианоникотинамид

RT (мин.): 3,372

MS (ESI, m/z): 447,1035 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,78-1,91 (1H, м), 2,12-2,33 (1H, м), 2,45-3,16 (2H, м), 4,50-5,64 (4H, м), 6,85-7,02 (1H, м), 7,36-7,66 (6H, м), 7,72-8,12 (2H, м), 8,72-8,81 (1H, м).

[0345]

Пример 2-172LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]бензо[1,3]диоксол-4-карбоксамид

RT (мин.): 2,594

MS (ESI, m/z): 466,0982 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,79-1,99 (1H, м), 2,21-2,42 (1H, м), 2,58-2,71 (1H, м), 2,79-2,98 (1H, м), 4,65-4,82 (1H, м), 5,37-5,78 (2H, м), 5,98-6,36 (3H, м), 6,85-7,08 (4H, м), 7,31-7,39 (1H, м), 7,49-7,62 (1H, м), 7,82-7,97 (1H, м), 8,55-8,70 (2H, м).

[0346]

Пример 2-173LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]бензо[1,3]диоксол-4-карбоксамид

RT (мин.): 3,674

MS (ESI, m/z): 465,1034 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,69-1,92 (1H, м), 2,10-2,31 (1H, м), 2,50-2,63 (1H, м), 2,71-2,89 (1H, м), 4,56-5,95 (4H, м), 5,98-6,12 (2H, м), 6,81-7,03 (4H, м), 7,29-7,80 (6H, м).

[0347]

Пример 2-174LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-5-метоксииндан-1-ил]-2-метилникотинамид

RT (мин.): 0,838

MS (ESI, m/z): 415,1781 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,61-1,76 (1H, м), 2,01-2,14 (1H, м), 2,51-2,87 (5H, м), 3,80 (3H, с), 4,61-4,80 (1H, м), 5,14-5,83 (3H, м), 6,70-6,76 (1H, м), 6,84-6,91 (1H, м), 7,17-7,24 (1H, м), 7,32-8,22 (4H, м), 8,50-8,73 (3H, м).

[0348]

Пример 2-175LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-3-метилпиразин-2-карбоксамид

RT (мин.): 3,170

MS (ESI, m/z): 437,1194 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,80-2,30 (2H, м), 2,40-2,55 (1H, м), 2,60-2,85 (4H, м), 5,10-5,25 (1H, м), 5,35-5,80 (2H, м), 6,85-7,00 (1H, м), 7,35-7,50 (4H, м), 7,50-7,60 (2H, м), 7,77 (1H, с), 8,30-8,60 (2H, м).

[0349]

Пример 2-176LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-7-карбоксамид

RT (мин.): 4,092

MS (ESI, m/z): 491,1551 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,29-1,65 (6H, м), 1,76-1,94 (1H, м), 2,12-2,36 (1H, м), 2,47-2,66 (1H, м), 2,73-2,88 (1H, м), 2,94-3,14 (2H, м), 4,58-4,77 (1H, м), 5,24-6,33 (3H, м), 6,87-7,01 (2H, м), 7,17-7,23 (1H, м), 7,28-7,76 (7H, м).

[0350]

Пример 2-177LP

Метиловый эфир 3-[(R)-карбамоил-{[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-(2-метилпиридин-3-карбонил)амино}метил]бензойной кислоты

RT (мин.): 2,776

MS (ESI, m/z): 494,1296 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,60-1,78 (1H, м), 2,00-2,12 (1H, м), 2,43-2,56 (1H, м), 2,62-2,87 (4H, м), 3,94 (3H, м), 4,63-4,85 (1H, м), 5,26-5,76 (3H, м), 6,92-7,27 (2H, м), 7,43-7,92 (4H, м), 7,95-8,27 (2H, м), 8,54-8,64 (1H, м).

[0351]

Пример 2-177HP

Метиловый эфир 3-[(S)-карбамоил-{[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-(2-метилпиридин-3-карбонил)амино}метил]бензойной кислоты

RT (мин.): 2,513

MS (ESI, m/z): 494,1294 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,30-3,23 (7H, м), 3,93 (3H, м), 4,35-4,45 (1H, м), 5,06-5,76 (3H, м), 6,80-8,14 (8H, м), 8,60 (1H, дд, J=1,6, 5,0 Гц).

[0352]

Пример 2-178LP

N-[(R)-Карбамоил-(3-метансульфонилфенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид

RT (мин.): 2,342

MS (ESI, m/z): 514,1018 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,40-1,80 (1H, м), 2,05-2,25 (1H, м), 2,45-2,90 (5H, м), 3,10 (3H, с), 4,70-4,90 (1H, м), 5,25 (1H, дд, J=8,5, 8,5 Гц), 5,30-6,10 (2H, м), 6,99-7,06 (1H, м), 7,20-7,32 (1H, м), 7,53-8,22 (6H, м), 8,55-8,67 (1H, м).

[0353]

Пример 2-179LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]пиразин-2-карбоксамид

RT (мин.): 3,081

MS (ESI, m/z): 423,1028 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,85-2,30 (2H, м), 2,45-2,70 (1H, м), 2,70-3,15 (1H, м), 4,50-6,70 (4H, м), 6,80-7,05 (1H, м), 7,30-7,85 (6H, м), 8,40-9,20 (3H, м).

[0354]

Пример 2-180LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метоксиникотинамид

RT (мин.): 2,219

MS (ESI, m/z): 453,1144 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,70-3,10 (4H, м), 3,97-4,10 (3H, м), 4,60-6,50 (4H, м), 6,95-8,75 (9H, м).

[0355]

Пример 2-181LP

3-Амино-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]пиразин-2-карбоксамид

RT (мин.): 3,074

MS (ESI, m/z): 438,1146 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,70-2,35 (2H, м), 2,45-3,20 (2H, м), 4,50-6,00 (6H, м), 6,85-7,00 (1H, м), 7,35-7,55 (6H, м), 7,80-7,92 (1H, м), 7,95-8,13 (1H, м).

[0356]

Пример 2-182LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]бензо[b]тиофен-2-карбоксамид

RT (мин.): 4,158

MS (ESI, m/z): 477,0856 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,79-2,35 (2H, м), 2,54-3,06 (2H, м), 4,39-4,97 (1H, м), 5,26-6,33 (3H, м), 6,84-7,09 (1H, м), 7,32-7,54 (7H, м), 7,64 (1H, с), 7,77-7,91 (3H, м).

[0357]

Пример 2-183LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]нафталин-2-карбоксамид

RT (мин.): 4,087

MS (ESI, m/z): 471,1290 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,73-2,22 (2H, м), 2,35-2,87 (2H, м), 4,45-5,88 (4H, м), 6,83-7,04 (1H, м), 7,34-7,99 (12H, м), 8,05 (1H, с).

[0358]

Пример 2-184LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]хинолин-3-карбоксамид

RT (мин.): 3,463

MS (ESI, m/z): 472,1243 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,73-2,22 (2H, м), 2,37-3,17 (2H, м), 4,50-5,89 (4H, м), 6,80-7,09 (1H, м), 7,35-7,69 (6H, м), 7,75-7,98 (3H, м), 8,14 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,37 (1H, с), 9,09 (1H, с).

[0359]

Пример 2-185LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]изохинолин-4-карбоксамид

RT (мин.): 3,206

MS (ESI, m/z): 472,1239 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,73-1,82 (1H, м), 2,10-2,18 (1H, м), 2,38-2,48 (1H, м), 2,69-2,76 (1H, м), 4,70 (1H, уш.), 5,50 (2H, уш.), 5,23-5,27 (1H, м), 6,93-6,96 (1H, м), 7,43-7,75 (7H, м), 7,93-8,04 (2H, м), 8,52-8,57 (2H, м), 9,31 (1H, уш.).

[0360]

Пример 2-186LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]нафталин-1-карбоксамид

RT (мин.): 4,078

MS (ESI, m/z): 471,1294 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,67-1,75 (1H, м), 2,00-2,08 (1H, м), 2,28-2,41 (1H, м), 2,28-2,41 (1H, м), 2,64-2,70 (1H, м), 4,67 (1H, уш.), 5,19-5,28 (2H, м), 6,90-6,92 (1H, м), 7,34-7,92 (12H, м), 8,48-8,51 (1H, м).

[0361]

Пример 2-187LP

4-Амино-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]тиазол-5-карбоксамид

RT (мин.): 3,131

MS (ESI, m/z): 443,0761 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,82-3,08 (4H, м), 4,45-6,40 (6H, м), 6,94-7,05 (1H, м), 7,30-7,56 (5H, м), 7,64 (1H, с), 8,56 (1H, с).

[0362]

Пример 2-187HP

4-Амино-N-[(S)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]тиазол-5-карбоксамид

RT (мин.): 3,009

MS (ESI, m/z): 443,0759 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,67-2,97 (3H, м), 3,12-3,27 (1H, м), 4,33-4,60 (1H, м), 5,34-5,56 (1H, уш.), 5,92-6,23 (3H, м), 6,39-6,56 (1H, уш.), 6,87 (1H, дд, J=1,5, 8,6 Гц), 7,24-7,45 (6H, м), 8,58 (1H, с).

[0363]

Пример 2-188LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метокси-3-метилбензамид

RT (мин.): 3,939

MS (ESI, m/z): 465,1397 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,63-3,18 (7H, м), 3,69-4,01 (3H, м), 4,55-5,96 (4H, м), 6,80-7,89 (10H, м).

[0364]

Пример 2-189LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-5-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид

RT (мин.): 0,979

MS (ESI, m/z): 403,1590 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,62-1,80 (1H, м), 2,01-2,16 (1H, м), 2,54-2,88 (5H, м), 4,56-4,83 (1H, м), 5,17-5,89 (3H, м), 6,86-6,94 (1H, м), 6,98-7,07 (1H, м), 7,18-7,24 (1H, м), 7,32-8,23 (4H, м), 8,50-8,74 (3H, м).

[0365]

Пример 2-190LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-5-фториндан-1-ил]-4-метилтиазол-5-карбоксамид

RT (мин.): 1,527

MS (ESI, m/z): 409,1151 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,68-1,83 (1H, м), 2,10-2,27 (1H, м), 2,60-2,89 (5H, м), 4,59-4,85 (1H, м), 5,24-5,79 (3H, м), 6,89-6,94 (1H, м), 6,99-7,06 (1H, м), 7,35-7,40 (1H, м), 7,75-7,81 (1H, м), 7,94-8,00 (1H, м), 8,61 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,64 (1H, дд, J=1,5, 4,8 Гц), 8,78 (1H, с).

[0366]

Пример 2-191LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-5-фториндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 2,057

MS (ESI, m/z): 388,1475 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,74-1,90 (1H, м), 2,11-2,28 (1H, м), 2,60-2,89 (2H, м), 4,62-4,82 (1H, м), 5,21-6,25 (3H, м), 6,85-6,94 (1H, м), 6,96-7,07 (1H, м), 7,32-7,39 (1H, м), 7,41-7,50 (3H, м), 7,53-7,61 (2H, м), 7,77-7,84 (1H, м), 7,91-8,00 (1H, м), 8,61 (1H, дд, J=1,6, 4,8 Гц), 8,65 (1H, д, J=2,3 Гц).

[0367]

Пример 2-192LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-цианоиндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 1,908

MS (ESI, m/z): 395,1525 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,67-1,78 (1H, м), 1,84-1,94 (1H, м), 2,20-2,28 (1H, м), 2,86-2,95 (1H, м), 4,66 (1H, уш.), 5,43-6,11 (3H, м), 7,34-7,55 (8H, м), 8,17 (1H, с), 8,62 (3H, уш.).

[0368]

Пример 2-192HP

N-[(S)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-цианоиндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 1,749

MS (ESI, m/z): 395,1524 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,51-2,60 (1H, м), 2,68-2,77 (1H, м), 2,85-2,93 (1H, м), 3,18-3,26 (1H, м), 4,33-4,41 (1H, м), 5,53-5,74 (3H, м), 6,89 (1H, уш.), 7,31-7,57 (8H, м), 7,91-7,93 (1H, м), 8,21 (1H, уш.), 8,61-8,62 (1H, м).

[0369]

Пример 2-193LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-фториндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 2,078

MS (ESI, m/z): 388,1474 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,78-1,92 (1H, м), 2,13-2,27 (1H, м), 2,56-2,68 (1H, м), 2,71-2,89 (1H), 4,63-4,80 (1H, м), 5,26-6,25 (3H, м), 6,92-7,03 (1H, м), 7,09-7,17 (1H, м), 7,32-7,37 (1H, м), 7,42-7,50 (3H, м), 7,53-7,62 (3H, м), 7,91-8,02 (1H, м), 8,59-8,68 (2H, м).

[0370]

Пример 2-193HP

N-[(S)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-фториндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 1,895

MS (ESI, m/z): 388,1473 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,43-2,54 (1H, м), 2,62-2,83 (2H, м), 3,05-3,16 (1H, м), 4,41-4,57 (1H, м), 5,35-5,73 (2H, м), 5,83-6,18 (1H, м), 6,35-6,53 (1H, м), 6,85-6,91 (1H, м), 7,13-7,19 (1H, м), 7,25-7,31 (1H, м), 7,44-7,50 (3H, м), 7,52-7,59 (2H, м), 7,87-7,93 (1H, м), 8,30 (1H, с), 8,53-8,58 (1H, м).

[0371]

Пример 2-194LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-фториндан-1-ил]никотинамид

RT (мин.): 1,139

MS (ESI, m/z): 389,1429 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,75-1,88 (1H, м), 2,09-2,23 (1H, м), 2,56-2,86 (2H, м), 4,64-4,94 (1H, м), 5,28-5,95 (3H, м), 6,93-7,04 (1H, м), 7,09-7,19 (1H, м), 7,34-7,44 (2H, м), 7,58-7,68 (1H, м), 7,84-8,07 (2H, м), 8,60-8,73 (3H, м), 8,83 (1H, с).

[0372]

Пример 2-195LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид

RT (мин.): 0,987

MS (ESI, m/z): 403,1586 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,66-1,81 (1H, м), 2,04-2,14 (1H, м), 2,52-2,85 (5H, м), 4,56-4,83 (1H, м), 5,07-5,90 (3H, м), 6,93-7,04 (1H, м), 7,10-7,25 (2H, м), 7,32-8,25 (4H, м), 8,50-8,75 (3H, м).

[0373]

Пример 2-196LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-фториндан-1-ил]-4-метилтиазол-5-карбоксамид

RT (мин.): 1,539

MS (ESI, m/z): 409,1147 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,73-1,83 (1H, м), 2,08-2,27 (1H, м), 2,60-2,85 (5H, м), 4,57-4,95 (1H, м), 5,24-5,86 (3H, м), 6,95-7,04 (1H, м), 7,12-7,19 (1H, м), 7,34-7,40 (1H, м), 7,53-7,60 (1H, м), 7,90-8,04 (1H, м), 8,61 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,64 (1H, дд, J=1,3, 4,8 Гц), 8,78 (1H, с).

[0374]

Пример 2-197LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-цианоиндан-1-ил]-2-метилникотинамид

RT (мин.): 0,834

MS (ESI, m/z): 410,1634 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,71-1,80 (1H, м), 2,09-2,16 (1H, м), 2,65-2,86 (5H, м), 4,59-4,70 (1H, м), 5,26 (1H, т, J = 8,6 Гц), 5,37-5,79 (2H, м), 7,21-7,80, (5H, м), 8,00-8,25 (2H, м), 8,59-8,67 (3H, м).

[0375]

Пример 2-198LP

N-[(R)-Карбамоил-(2-метилпиридин-3-ил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 2,367

MS (ESI, m/z): 436,1249 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,00-3,22 (7H, м), 4,65-5,78 (4H, м), 6,75-8,16 (9H, м), 8,49-8,61 (1H, м).

[0376]

Пример 2-199LP

N-[(R)-Карбамоил-(2-метилпиридин-3-ил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид

RT (мин.): 1,566

MS (ESI, m/z): 451,1357 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,38-1,62 (1H, м), 1,93-2,08 (1H, м), 2,24-2,88 (8H, м), 4,76-5,06 (1H, м), 5,14-5,62 (3H, м), 6,96-7,07 (1H, м), 7,17-7,34 (2H, м), 7,48-7,88 (2H, м), 8,02-8,29 (1H, м), 8,51-8,66 (2H, м).

[0377]

Пример 2-200LP

N-[(R)-Карбамоил-(6-метилпиридин-3-ил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 2,317

MS (ESI, m/z): 436,1246 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,75-1,99 (1H, м), 2,06-2,30 (1H, м), 2,40-2,96 (5H, м), 4,53-4,82 (1H, м), 5,21-6,07 (3H, м), 6,88-7,24 (2H, м), 7,39-7,60 (5H, м), 7,64-7,93 (2H, м), 8,39-8,60 (1H, м).

[0378]

Пример 2-201LP

N-[(R)-Карбамоил-(6-метилпиридин-3-ил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]никотинамид

RT (мин.): 1,643

MS (ESI, m/z): 437,1196 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,75-1,93 (1H, м), 2,05-2,23 (1H, м), 2,48-2,93 (5H, м), 4,53-4,93 (1H, м), 5,28-5,81 (3H, м), 6,91-7,08 (1H, м), 7,23 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,35-7,44 (1H, м), 7,68-7,96 (3H, м), 8,44-8,56 (1H, м), 8,66-8,74 (1H, м), 8,76-8,83 (1H, м).

[0379]

Пример 2-202LP

N-[(R)-Карбамоил-(6-метилпиридин-3-ил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид

RT (мин.): 1,545

MS (ESI, m/z): 451,1353 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,66-1,86 (1H, м), 2,00-2,17 (1H, м), 2,44-2,89 (8H, м), 4,52-4,78 (1H, м), 5,14-5,71 (3H, м), 6,96-7,07 (1H, м), 7,13-7,31 (2H, м), 7,43-8,08 (3H, м), 8,41-8,66 (2H, м).

[0380]

Пример 2-203LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]-2-метилникотинамид

RT (мин.): 1,378

MS (ESI, m/z): 419,1290 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,62-1,81 (1H, м), 2,00-2,14 (1H, м), 2,50-2,87 (5H, м), 4,60-4,80 (1H, м), 5,17-5,76 (3H, м), 7,09-7,16 (1H, м), 7,17-8,23 (6H, м), 8,51-8,74 (3H, м).

[0381]

Пример 2-204LP

N-[(R)-Карбамоилпиридазин-4-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метоксибензамид

RT (мин.): 2,708

MS (ESI, m/z): 453,1148 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,50-3,02 (4H, м), 3,89-4,07 (3H, м), 4,61-4,74 (1H, м), 5,32-5,82 (3H, м), 6,96-7,72 (7H, м), 9,17-9,23 (2H, м).

[0382]

Пример 2-205LP

N-[(R)-Карбамоилпиридазин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метоксибензамид

RT (мин.): 2,807

MS (ESI, m/z): 453,1147 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,49-3,31 (4H, м), 3,93-3,99 (3H, м), 4,93-5,05 (1H, м), 5,24-5,82 (2H, м), 6,93-7,72 (8H, м), 7,94-8,14 (1H, м), 9,08-9,17 (1H, м).

[0383]

Пример 2-206LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-5-хлориндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 2,349

MS (ESI, m/z): 404,1182 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,71-1,87 (1H, м), 2,06-2,26 (1H, м), 2,58-2,88 (2H, м), 4,60-4,79 (1H, м), 5,27-6,20 (3H, м), 7,17-7,21 (1H, м), 7,25-7,40 (2H, м), 7,40-7,50 (3H, м), 7,52-7,62 (2H, м), 7,81 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,91-8,02 (1H, м), 8,58-8,68 (2H, м).

[0384]

Пример 2-207LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-5-хлориндан-1-ил]-2-метилникотинамид

RT (мин.): 1,496

MS (ESI, m/z): 419,1294 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,61-1,80 (1H, м), 2,00-2,16 (1H, м), 2,50-2,88 (5H, м), 4,56-4,77 (1H, м), 5,15-5,77 (3H, м), 7,13-7,34 (3H, м), 7,34-8,20 (4H, м), 8,52-8,73 (3H, м).

[0380]

Пример 2-208LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-5-хлориндан-1-ил]-4-метилтиазол-5-карбоксамид

RT (мин.): 1,901

MS (ESI, m/z): 425,0856 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,66-1,81 (1H, м), 2,02-2,23 (1H, м), 2,60-2,89 (5H, м), 4,54-4,86 (1H, м), 5,31-5,75 (3H, м), 7,18-7,23 (1H, м), 7,28-7,33 (1H, м), 7,35-7,40 (1H, м), 7,75-7,81 (1H, м), 7,92-8,00 (1H, м), 8,59-8,67 (2H, м), 8,78 (1H, с).

[0386]

Пример 2-209LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]никотинамид

RT (мин.): 1,490

MS (ESI, m/z): 405,1134 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,67-2,26 (2H, м), 2,54-2,98 (2H, м), 4,64-4,92 (1H, м), 5,28-6,05 (3H, м), 7,09-7,15 (1H, м), 7,18-7,44 (3H, м), 7,85-8,05 (3H, м), 8,61-8,67 (2H, м), 8,71 (1H, дд, J=1,6, 5,0 Гц), 8,81-8,86 (1H, м).

[0387]

Пример 2-210LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]-4-метилтиазол-5-карбоксамид

RT (мин.): 1,819

MS (ESI, m/z): 425,0851 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,71-1,84 (1H, м), 2,07-2,27 (1H, м), 2,57-2,87 (5H, м), 4,57-4,95 (1H, м), 5,31-5,81 (3H, м), 7,10-7,17 (1H, м), 7,23-7,30 (1H, м), 7,34-7,40 (1H, м), 7,82 (1H, с), 7,90-8,00 (1H, м), 8,61 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,64 (1H, дд,

J=1,5, 4,8 Гц), 8,78 (1H, с).

[0388]

Пример 2-211LP

N-[(R)-Карбамоилпиримидин-5-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метоксибензамид

RT (мин.): 2,770

MS (ESI, m/z): 453,1147 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,58-3,00 (4H, м), 3,92-4,04 (3H, м), 4,64-4,79 (1H, м), 5,04-6,00 (3H, м), 6,96-7,56 (6H, м), 8,82-8,95 (2H, м), 9,16-9,24 (1H, м).

[0389]

Пример 2-212LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-метоксииндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 2,046

MS (ESI, m/z): 400,1679 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,70-1,84 (1H, м), 2,06-2,22 (1H, м), 2,52-2,80 (2H, м), 3,88 (3H, с), 4,67-4,82 (1H, м), 5,28-6,20 (3H, м), 6,85 (1H, дд, J=2,3, 8,3 Гц), 7,10 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,32-7,37 (1H, м), 7,41-7,51 (4H, м), 7,55-7,64 (2H, м), 7,92-8,04 (1H, м), 8,60 (1H, дд, J=1,5, 4,8 Гц), 8,65 (1H, д, J=2,3 Гц).

[0390]

Пример 2-213LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-метоксииндан-1-ил]никотинамид

RT (мин.): 1,154

MS (ESI, m/z): 401,1633 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,67-1,82 (1H, м), 2,05-2,18 (1H, м), 2,53-2,79 (2H, м), 3,88 (3H, с), 4,72-4,87 (1H, м), 5,28-5,83 (3H, м), 6,83-6,90 (1H, м), 7,07-7,14 (1H, м), 7,34-7,44 (2H, м), 7,50-7,56 (1H, м), 7,88-8,05 (2H, м), 8,61-8,73 (3H, м), 8,84-8,89 (1H, м).

[0391]

Пример 2-214LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-метоксииндан-1-ил]-2-метилникотинамид

RT (мин.): 1,017

MS (ESI, m/z): 415,1790 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,61-1,77 (1H, м), 1,99-2,11 (1H, м), 2,47-2,89 (5H, м), 3,80-3,94 (3H, м), 4,64-4,83 (1H, м), 5,15-5,85 (3H, м), 6,81-6,89 (1H, м), 7,04-7,14 (1H, м), 7,18-7,24 (1H, м), 7,32-8,23 (4H, м), 8,50-8,72 (3H, м).

[0392]

Пример 2-215LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-метоксииндан-1-ил]-4-метилтиазол-5-карбоксамид

RT (мин.): 1,517

MS (ESI, m/z): 421,1352 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,64-1,79 (1H, м), 2,07-2,22 (1H, м), 2,55-2,81 (5H, м), 3,86 (3H, с), 4,68-4,83 (1H, м), 5,32-5,70 (3H, м), 6,84-6,89(1H, м), 7,08-7,14 (1H, м), 7,33-7,40 (1H, м), 7,43-7,48 (1H, м), 7,93-8,03 (1H, м), 8,60-8,65 (2H, м),

8,77 (1H, с).

[0393]

Пример 2-216LP

N-[(R)-Карбамоилпиразин-2-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метоксибензамид

RT (мин.): 2,973

MS (ESI, m/z): 453,1152 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,78-3,09 (4H, м), 3,92-4,04 (3H, м), 4,72-4,80 (1H, м), 5,20-5,80 (2H, м), 6,92-7,64 (7H, м), 8,48-8,58 (2H, м), 8,90-9,13 (1H, м).

[0394]

Пример 2-217LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-4-хлориндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 2,344

MS (ESI, m/z): 404,1180 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,69-1,89 (1H, м), 2,08-2,27 (1H, м), 2,56-2,99 (2H, м), 4,60-4,80 (1H, м), 5,20-6,21 (3H, м), 7,22-7,33 (2H, м), 7,33-7,40 (1H, м), 7,41-7,50 (3H, м), 7,53-7,62 (2H, м), 7,73-7,83 (1H, м), 7,87-8,01 (1H, м), 8,62 (1H, дд, J=1,4, 4,8 Гц), 8,64-8,68 (1H, м).

[0395]

Пример 2-218LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-фториндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 4,044

MS (ESI, m/z): 387,1521 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,70-1,90 (1H, м), 1,95-2,20 (1H, м), 2,45-2,80 (2H, м), 4,67 (1H, уш.с), 5,15-6,00 (3H, м), 6,85-7,20 (2H, м), 7,30-7,80 (11H, м).

[0396]

Пример 2-218HP

N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-фториндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 3,879

MS (ESI, m/z): 387,1516 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,35-2,55 (1H, м), 2,60-2,85 (2H, м), 2,95-3,15 (1H, м), 4,46 (1H, уш.с), 5,30-5,65 (2H, м), 5,70-6,05 (1H, м), 6,25-6,45 (1H, м), 6,75-6,90 (1H, м), 7,10 (1H, дд, J=5,1, 8,1 Гц), 7,25-7,35 (5H, м), 7,40-7,50 (3H, м), 7,50-7,60 (2H, м).

[0397]

Пример 2-219LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4-фториндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 4,008

MS (ESI, m/z): 387,1520 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,65-1,90 (1H, м), 2,00-2,20 (1H, м), 2,45-2,65(1H, м), 2,70-2,95 (1H, м), 4,66 (1H, уш.с), 5,20-5,95 (3H, м), 6,85-7,05 (1H, м), 7,25-7,65 (11H, м), 7,70-7,85 (1H, м).

[0398]

Пример 2-219HP

N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4-фториндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 3,946

MS (ESI, m/z): 387,1517 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,35-2,55 (1H, м), 2,60-2,85 (2H, м), 3,05-3,25 (1H, м), 4,47 (1H, уш.с), 5,25-6,10 (3H, м), 6,40-6,65 (1H, м), 6,75-6,85 (2H, м), 7,20-7,35 (5H, м), 7,40-7,50 (3H, м), 7,50-7,65 (2H, м).

[0399]

Пример 2-220LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-5-фториндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 4,027

MS (ESI, m/z): 387,1521 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,65-1,90 (1H, м), 2,00-2,20 (1H, м), 2,50-2,85(2H, м), 4,65 (1H, уш.с), 5,20-5,95 (3H, м), 6,80-6,90 (1H, м), 6,95-7,10 (1H, м), 7,30-7,55 (8H, м), 7,55-7,65 (2H, м), 7,85-7,95 (1H, м).

[0400]

Пример 2-220HP

N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-5-фториндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 3,932

MS (ESI, m/z): 387,1517 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,35-2,55 (1H, м), 2,60-2,85 (2H, м), 3,00-3,20 (1H, м), 4,44 (1H, уш.с), 5,35-5,65 (2H, м), 5,75-6,00 (1H, м), 6,45-6,55 (1H, м), 6,55-6,70 (1H, м), 6,86 (1H, дд, J=2,0, 8,8 Гц), 7,25-7,35 (5H, м), 7,40-7,50 (3H, м), 7,50-7,60 (2H, м).

[0401]

Пример 2-221LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 4,171

MS (ESI, m/z): 405,1424 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,65-1,90 (1H, м), 1,90-2,20 (1H, м), 2,40-2,65 (1H, м), 2,65-2,90 (1H, м), 4,66 (1H, уш.с), 5,20-5,85 (3H, м), 6,60-6,80 (1H, м), 7,30-7,65 (11H, м).

[0402]

Пример 2-221HP

N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 4,022

MS (ESI, m/z): 405,1426 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,35-2,65 (1H, м), 2,65-2,85 (2H, м), 2,95-3,20 (1H, м), 4,45 (1H, уш.с), 5,30-6,00 (3H, м), 6,05-6,25 (1H, м), 6,45-6,65 (1H, м), 7,25-7,40 (5H, м), 7,40-7,60 (5H, м).

[0403]

Пример 2-222LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2,6-диметилникотинамид

RT (мин.): 2,439

MS (ESI, m/z): 450,1406 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1H-ЯМР(CDCl3) δ м.д.: 1,34-1,85 (1H, м), 1,95-2,11 (1H, м), 2,41-3,13 (8H, м), 4,52-5,00 (1H, м), 5,17-5,61 (3H, м), 6,83-7,84 (9H, м).

[0404]

Пример 2-223LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-4-хлориндан-1-ил]-2-метилникотинамид

RT (мин.): 1,514

MS (ESI, m/z): 419,1298 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,61-1,81 (1H, м), 2,02-2,16 (1H, м), 2,53-2,95 (5H, м), 4,60-4,83 (1H, м), 5,22-5,89 (3H, м), 7,15-7,24 (1H, м), 7,24-8,20 (6H, м), 8,52-8,75 (3H, м).

[0405]

Пример 2-224LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-4-хлориндан-1-ил]-4-метилтиазол-5-карбоксамид

RT (мин.): 1,911

MS (ESI, m/z): 425,0858 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,65-1,81 (1H, м), 2,07-2,25 (1H, м), 2,59-2,98 (5H, м), 4,56-4,91 (1H, м), 5,27-5,80 (3H, м), 7,25-7,33 (2H, м), 7,34-7,42 (1H, м), 7,72-7,80 (1H, м), 7,91-8,00 (1H, м), 8,60-8,69 (2H, м), 8,77 (1H, с).

[0406]

Пример 2-225LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-4-фториндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 2,070

MS (ESI, m/z): 388,1485 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,74-1,92 (1H, м), 2,11-2,28 (1H, м), 2,54-2,70 (1H, м), 2,85-3,00 (1H, м), 4,64-4,82 (1H, м), 5,21-6,20 (3H, м), 6,94-7,02 (1H, м), 7,25-7,39 (2H, м), 7,41-7,50 (3H, м), 7,53-7,70 (3H, м), 7,87-8,01 (1H, м), 8,58-8,70 (2H, м).

[0407]

Пример 2-226LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-4-фториндан-1-ил]никотинамид

RT (мин.): 1,207

MS (ESI, m/z): 389,1432 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,70-1,87 (1H, м), 2,07-2,25 (1H, м), 2,56-2,98 (2H, м), 4,65-4,87 (1H, м), 5,28-5,93 (3H, м), 6,96-7,04 (1H, м), 7,29-7,45 (3H, м), 7,66-7,76 (1H, м), 7,85-8,05 (2H, м), 8,62-8,74 (3H, м), 8,82-8,89 (1H, м).

[0408]

Пример 2-227LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид

RT (мин.): 1,052

MS (ESI, m/z): 403,1592 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,63-1,82 (1H, м), 2,01-2,17 (1H, м), 2,52-2,96 (5H, м), 4,60-4,80 (1H, м), 5,20-5,85 (3H, м), 6,95-7,04 (1H, м), 7,17-7,24 (1H, м), 7,29-8,20 (5H, м), 8,52-8,76 (3H, м).

[0409]

Пример 2-228LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-4-фториндан-1-ил]-4-метилтиазол-5-карбоксамид

RT (мин.): 1,577

MS (ESI, m/z): 409,1155 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,68-1,84 (1H, м), 2,09-2,27 (1H, м), 2,60-2,74 (4H, м), 2,84-2,99 (1H, м), 4,62-4,85 (1H, м), 5,32-5,79 (3H, м), 6,95-7,04 (1H, м), 7,27-7,42 (2H, м), 7,63 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,92-8,01 (1H, м), 8,60-8,67 (2H, м), 8,78 (1H, с).

[0410]

Пример 2-229LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-7-фториндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 1,868

MS (ESI, m/z): 388,1492 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,08-2,23 (1H, м), 2,38-2,63 (1H, м), 2,79-3,21 (2H, м), 4,50-4,82 (1H, м), 5,21-6,00 (3H, м), 6,87-6,97 (1H, м), 7,01-7,09 (1H, м), 7,24-7,37 (2H, м), 7,43-7,63 (5H, м), 7,79-7,91 (1H, м), 8,52-8,58 (1H, м), 8,60-8,67 (1H, м).

[0411]

Пример 2-230LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-2-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-4-метилтиазол-5-карбоксамид

RT (мин.): 2,698

MS (ESI, m/z): 443,0770 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,90-2,45 (2H, м), 2,55-3,00 (5H, м), 4,60-5,10 (1H, м), 5,35-5,75 (2H, м), 6,90-7,05 (1H, м), 7,20-7,85 (5H, м), 8,50-8,65 (1H, м), 8,78 (1H, с).

[0412]

Пример 2-231LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-5-метоксииндан-1-ил]-4-метилтиазол-5-карбоксамид

RT (мин.): 1,394

MS (ESI, m/z): 421,1347 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,65-1,79 (1H, м), 2,11-2,24 (1H, м), 2,59-2,85 (5H, м), 3,81 (3H, с), 4,67-4,80 (1H, м), 5,21-5,84 (3H, м), 6,73-6,78 (1H, м), 6,85-6,91 (1H, м), 7,33-7,40 (1H, м), 7,67 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,94-8,00 (1H, м), 8,58 -8,65 (2H, м), 8,77 (1H, с).

[0413]

Пример 2-232LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-7-хлориндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 2,034

MS (ESI, m/z): 404,1175 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,28-2,40 (1H, м), 2,55-2,72 (1H, м), 2,92-3,04 (1H, м), 3,20-3,33 (1H, м), 4,49-4,61 (1H, м), 5,08-5,88 (2H, м), 7,17-7,34 (4H, м), 7,43-7,68 (6H, м), 7,79-7,88 (1H, м), 8,50-8,55 (1H, м), 8,64-8,70 (1H, м).

[0414]

Пример 2-233LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-4-метилиндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 2,163

MS (ESI, m/z): 384,1723 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,71-1,89 (1H, м), 2,12-2,31 (4H, м), 2,47-2,86 (2H, м), 4,65-4,83 (1H, м), 5,26-6,48 (3H, м), 7,08-7,15 (1H, м), 7,20-7,30 (1H, м), 7,31-7,38 (1H, м), 7,40-7,50 (3H, м), 7,54-7,68 (3H, м), 7,92-8,00 (1H, м), 8,60 (1H, дд, J=1,5, 4,9 Гц), 8,65 (1H, д, J=2,3 Гц).

[0415]

Пример 2-234LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-4-метилиндан-1-ил]никотинамид

RT (мин.): 1,303

MS (ESI, m/z): 385,1676 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,70-1,84 (1H, м), 2,07-2,28 (4H, м), 2,47-2,83 (2H, м), 4,71-4,89 (1H, м), 5,25-6,03 (3H, м), 7,10-7,16 (1H, м), 7,23-7,30 (1H, м), 7,34-7,42 (2H, м), 7,65-7,74 (1H, м), 7,85-8,05 (2H, м), 8,60-8,74 (3H, м), 8,82-8,89 (1H, м).

[0416]

Пример 2-235LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-2-метил-N-[(R)-4-метилиндан-1-ил]никотинамид

RT (мин.): 1,128

MS (ESI, m/z): 399,1831 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,62-1,77 (1H, м), 2,00-2,15 (1H, м), 2,22 (3H, с), 2,44-2,97 (5H, м), 4,63-4,87 (1H, м), 5,19-5,94 (3H, м), 7,09-8,23 (7H, м), 8,50-8,75 (3H, м).

[0417]

Пример 2-236LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-4-метилиндан-1-ил]-4-метилтиазол-5-карбоксамид

RT (мин.): 1,654

MS (ESI, m/z): 405,1397 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,67-1,80 (1H, м), 2,11-2,30 (4H, м), 2,51-2,83 (5H, м), 4,69-4,83 (1H, м), 5,28-5,93 (3H, м), 7,10-7,16 (1H, м), 7,22-7,29 (1H, м), 7,33-7,39 (1H, м), 7,59-7,65 (1H, м), 7,94-8,00 (1H, м), 8,57-8,65 (2H, м), 8,76 (1H, с).

[0418]

Пример 2-237LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-5-метилиндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 2,198

MS (ESI, m/z): 384,1725 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,71-1,87 (1H, м), 2,08-2,25 (1H, м), 2,35 (3H, с), 2,57-2,86 (2H, м), 4,64-4,80 (1H, м), 5,17-6,47 (3H, м), 7,00-7,07 (1H, м), 7,10-7,17 (1H, м), 7,30-7,37 (1H, м), 7,40-7,49 (3H, м), 7,54-7,63 (2H, м), 7,65-7,72 (1H, м), 7,92-8,00 (1H, м), 8,56-8,68 (2H, м).

[0419]

Пример 2-238LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-2-метил-N-[(R)-5-метилиндан-1-ил]никотинамид

RT (мин.): 1,207

MS (ESI, m/z): 399,1832 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,60-1,74 (1H, м), 2,00-2,12 (1H, м), 2,35 (3H, с), 2,52-2,86 (5H, м), 4,59-4,82 (1H, м), 5,16-5,89 (3H, м), 7,03 (1H, с), 7,10-7,18 (1H, м), 7,18-7,23 (1H, м), 7,32-7,43 (1H, м), 7,50-7,87 (2H, м), 7,95-8,20 (1H, м), 8,50-8,72 (3H, м).

[0420]

Пример 2-239LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-5-метилиндан-1-ил]-4-метилтиазол-5-карбоксамид

RT (мин.): 1,695

MS (ESI, m/z): 405,1396 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,65-1,78 (1H, м), 2,09-2,22 (1H, м), 2,36 (3H, ), 2,60-2,83 (5H, м), 4,67-4,81 (1H, м), 5,27-5,91 (3H, м), 7,05 (1H, с), 7,12-7,17 (1H, м), 7,33-7,39 (1H, м), 7,66 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,94-8,00 (1H, м), 8,58-8,61 (1H, м), 8,62 (1H, дд, J=1,5, 4,8 Гц), 8,77 (1H, с).

[0421]

Пример 2-240LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-метилиндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 2,168

MS (ESI, m/z): 384,1725 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,72-1,87 (1H, м), 2,07-2,23 (1H, м), 2,42 (3H, с), 2,55-2,84 (2H, м), 4,66-4,78 (1H, м), 5,28-6,30 (3H, м), 7,06-7,14 (2H, м), 7,31-7,36 (1H, м), 7,42-7,50 (3H, м), 7,55-7,65 (3H, м), 7,90-8,00 (1H, м), 8,59 (1H, дд, J=1,6, 5,0 Гц), 8,64 (1H, д, J=2,3 Гц).

[0422]

Пример 2-241LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-метилиндан-1-ил]никотинамид

RT (мин.): 1,328

MS (ESI, m/z): 385,1678 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,67-1,82 (1H, м), 2,06-2,18 (1H, м), 2,42 (3H, с), 2,53-2,83 (2H, м), 4,70-4,85 (1H, м), 5,28-5,95 (3H, м), 7,06-7,16 (2H, м), 7,33-7,44 (2H, м), 7,64-7,70 (1H, м), 7,88-8,04 (2H, м), 8,60-8,75 (3H, м), 8,84-8,91 (1H, м).

[0423]

Пример 2-242LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-2-метил-N-[(R)-6-метилиндан-1-ил]никотинамид

RT (мин.): 1,141

MS (ESI, m/z): 399,1833 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,60-1,75 (1H, м), 1,98-2,12 (1H, м), 2,41 (3H, с), 2,50-2,90 (5H, м), 4,62-4,80 (1H, м), 5,15-5,87 (3H, м), 7,05-7,15 (2H, м), 7,17-7,24 (1H, м), 7,32-8,22 (4H, м), 8,50-8,74 (3H, м).

[0424]

Пример 2-243LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-метилиндан-1-ил]-4-метилтиазол-5-карбоксамид

RT (мин.): 1,648

MS (ESI, m/z): 405,1398 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,66-1,78 (1H, м), 2,09-2,21 (1H, м), 2,41 (3H, с), 2,59-2,82 (5H, м), 4,67-4,81 (1H, м), 5,27-5,86 (3H, м), 7,08-7,15 (2H, м), 7,33-7,39 (1H, м), 7,55-7,60 (1H, м), 7,94-8,00 (1H, м), 8,58-8,64 (2H, м), 8,77 (1H, с).

[0425]

Пример 2-244LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-4-фтор-6-метилиндан-1-ил]-2-метилникотинамид

RT (мин.): 1,471

MS (ESI, m/z): 417,1740 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,61-1,78 (1H, м), 2,03-2,13 (1H, м), 2,33-2,88 (8H, м), 4,63-4,81 (1H, м), 5,14-5,84 (3H, м), 6,81 (1H, д, J=9,9 Гц), 7,18-7,24 (1H, м), 7,32-8,23 (4H, м), 8,52-8,76 (3H, м).

[0426]

Пример 2-245LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-4-фтор-6-метоксииндан-1-ил]-2-метилникотинамид

RT (мин.): 1,445

MS (ESI, m/z): 433,1691 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,61-1,77 (1H, м), 2,00-2,13 (1H, м), 2,43-2,87 (5H, м), 3,78-3,93 (3H, м), 4,63-4,83 (1H, м), 5,14-5,75 (3H, м), 6,56 (1H, дд, J=1,7, 10,5 Гц), 7,18-7,24 (1H, м), 7,31-8,21 (4H, м), 8,52-8,75 (3H, м).

[0427]

Пример 2-246LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2,6-диметилникотинамид

RT (мин.): 1,520

MS (ESI, m/z: 451,1355 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,64-1,81 (1H, м), 2,03-2,15 (1H, м), 2,47-3,17 (8H, м), 4,58-4,98 (1H, м), 5,25 (1H, т, J=8,7 Гц), 5,32-5,78 (2H, м), 6,85-7,13 (2H, м), 7,33-7,79 (3H, м), 7,94-8,16 (1H, м), 8,60-8,72 (2H, м).

[0428]

Пример 2-247LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-изопропоксибензамид

RT (мин.): 2,925

MS (ESI, m/z): 480,1508 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,38-1,49 (6H, м), 1,71-1,97 (1H, м), 2,14--2,37 (1H, м), 2,50-2,97 (2H, м), 4,62-4,79 (2H, м), 5,26-6,18 (3H, м), 6,92-7,08 (3H, м), 7,18-7,47 (3H, м), 7,56-7,63 (1H, м), 7,87-8,10 (1H, м), 8,54-8,67 (1H, м), 8,72-8,83 (1H, м).

[0429]

Пример 2-248LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-(2-гидроксиэтокси)бензамид

RT (мин.): 2,232

MS (ESI, m/z): 482,1302 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,55-1,83 (1H, м), 1,98--2,37 (1H, м), 2,44-2,88 (2H, м), 3,89-4,41 (4H, м), 4,61-4,79 (1H, м), 5,22-5,69 (3H, м), 6,94-7,13 (3H, м), 7,31-7,46 (3H, м), 7,50-8,07 (2H, м), 8,48-8,69 (1,4H, м), 9,12-9,23 (0,6H, м).

[0430]

Пример 2-249LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2,5-диметилникотинамид

RT (мин.): 2,675

MS (ESI, m/z): 450,1399 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,35-1,83 (1H, м), 1,93-2,13 (1H, м), 2,30-3,16 (8H, м), 4,52-4,97 (1H, м), 5,21 (т, 1H, J=8,7 Гц), 5,31-5,60 (2H, м), 6,84-7,03 (1H, м), 7,24-7,61 (6H, м), 7,71-7,84 (1H, м), 8,34-8,43 (1H, м).

[0431]

Пример 2-250LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2,5-диметилникотинамид

RT (мин.): 1,746

MS (ESI, m/z): 451,1354 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,65-1,81 (1H, м), 2,00-2,16 (1H, м), 2,26-2,39 (3H, м), 2,47-3,21 (5H, м), 4,58-4,97 (1H, м), 5,24 (т, 1H, J=8,7 Гц), 5,32-5,78 (2H, м), 6,87-7,05 (1H, м), 7,21-7,80 (3H, м), 7,95-8,17 (1H, м), 8,35-8,45 (1H, м), 8,54-8,72 (2H, м).

[0432]

Пример 2-251LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6,7-дигидро-5H-[1]пириндин-5-ил]бензамид

RT (мин.): 0,978

MS (ESI, m/z): 370,1559 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,68-1,91 (1H, м), 2,05-2,21 (1H, м), 2,65-2,98 (2H, м), 4,52-4,67 (1H, м), 5,20-5,80 (3H, м), 7,31-7,66 (11H, м), 8,20-8,55 (2H, м).

[0433]

Пример 2-251HP

N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6,7-дигидро-5H-[1]пириндин-5-ил]бензамид

RT (мин.): 0,811

MS (ESI, m/z): 370,1551 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,41-2,62 (1H, м), 2,65-3,00 (2H, м), 3,10-3,31 (1H, м), 4,37-4,53 (1H, м), 5,31-5,82 (3H, м), 6,65-6,73 (1H, м), 6,80-6,98 (1H, м), 7,24-7,64 (10H, м), 8,33 (1H, д, J=4,4 Гц).

[0434]

Пример 2-252M

N-[(RS)-Карбамоилфенилметил]-N-[(SR)-5-хлор-7-фтор-2,3-дигидробензофуран-3-ил]бензамид

RT (мин.): 3,489

MS (ESI, m/z): 423,0914 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,60-4,41 (2H, м), 5,20-5,88 (4H, м), 6,91-6,99 (1H, м), 7,15-7,68 (11H, м).

[0435]

Пример 2-253M

N-(Карбамоилфенилметил)-N-[(R)-3,3-диметилиндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 3,623

MS (ESI, m/z): 397,1920 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,94 (2H, с), 1,02 (1H, с), 1,19 (2H, с), 1,45 (1H, с), 1,64-1,73 (0,67H, м), 1,83-1,92 (0,67H, м), 2,19-2,29 (0,33H, м), 2,47-2,59 (0,33H, м), 4,52 (0,33H, с), 4,68 (0,67H, с), 5,25-6,10 (3H, м), 6,68 (0,33H, д, J=7,5 Гц), 6,81-6,87 (0,33H, м), 7,10-7,66 (12,67H, м), 7,96 (0,67H, д, J=7,5 Гц).

[0436]

Пример 2-254M

N-(Карбамоилфенилметил)-N-(3-метилиндан-1-ил)бензамид

RT (мин.): 3,483

MS (ESI, m/z): 383,1767 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,00-1,43 (3H, м), 1,67-3,21 (3H, м), 4,50-4,63 (0,3H, уш.), 4,71 (0,7H, уш.с), 5,20-6,16 (3H, м), 6,68-8,10 (14H, м).

[0437]

Пример 2-255M

N-(Карбамоилфенилметил)-N-[(R)-4-метоксииндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 3,203

MS (ESI, m/z): 399,1708 (M-H)^-

RT (мин.): 3,259

MS (ESI, m/z): 399,1715 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,65-3,15 (4H, м), 3,80 (1,4H, с), 3,81(1,6H, с), 4,45-4,75 (1H, м), 5,35-6,90 (4H, м), 7,20-8,15 (12H, м).

[0438]

Пример 2-256M

N-(Карбамоилфенилметил)-N-(3,3-дифториндан-1-ил)бензамид

RT (мин.): 3,180

MS (ESI, m/z): 405,1431 (M-H)^-

RT (мин.): 3,229

MS (ESI, m/z): 405,1432 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,16-3,46 (2H, м), 4,20-4,55 (1H, м), 4,93-5,84 (3H, м), 6,64-7,11 (1H, м), 7,17-7,72 (12H, м), 7,90-8,17 (1H, м).

[0439]

Пример 2-257M

N-(Карбамоилпиридин-3-илметил)-N-[(R)-7-фторлиндан-1-ил]никотинамид

RT (мин.): 0,759

MS (ESI, m/z): 389,1434 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,08-2,24 (0,5H, м), 2,42-3,40 (3,5H, м), 4,30-4,41 (0,5H, м), 4,56-4,80 (0,5H, м), 5,24-5,86 (2,5H, м), 6,43-6,53 (0,5H, м), 6,88-7,48 (4,5H, м), 7,80-8,01 (3H, м), 8,45-8,92 (3,5H, м).

[0440]

Пример 2-258M

N-(Карбамоилпиридин-3-илметил)-N-[(R)-7-фторлиндан-1-ил]-4-метилтиазол-5-карбоксамид

RT (мин.): 1,046

MS (ESI, m/z): 409,1141 (M-H)^-

RT (мин.): 1,166

MS (ESI, m/z): 409,1146 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,08-2,22 (0,6H, м), 2,42-3,40 (6,4H, м), 4,32-4,37 (0,4H, м), 4,58-4,80 (0,6H, м), 5,32-5,88 (2,6H, м), 6,40-6,48 (0,4H, м), 6,88-7,40 (4H, м), 7,80-7,98 (1,4H, м), 8,46-8,62 (1,6H, м), 8,80 (0,4H, с), 8,82 (0,6H, с).

[0441]

Пример 2-259M

N-(Карбамоилпиридин-3-илметил)-N-[(R)-7-хлорлиндан-1-ил]никотинамид

RT (мин.): 0,838

MS (ESI, m/z): 405,1122 (M-H)^-

RT (мин.): 1,016

MS (ESI, m/z: 405,1126 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,27-2,49 (4H, м), 4,18-4,26 (0,4H, м), 4,53-4,64 (0,6H, м), 5,18-5,70 (2,6H, м), 6,70-6,78 (0,4H, м), 7,08-7,51 (5H, м), 7,75-8,11 (2,4H, м), 8,43-8,93 (3,6H, м).

[0442]

Пример 2-260HP

2-Амино-N-[(S)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]никотинамид

RT (мин.): 2,295

MS (ESI, m/z): 437,1187 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,50-2,85 (3H, м), 2,95-3,20 (1H, м), 4,25-4,55 (1H, м), 5,20-5,65 (4H, м), 6,10-6,35 (1H, м), 6,67 (1H, дд, J=5,0, 7,3 Гц), 6,81 (1H, дд, J=1,3, 8,5 Гц), 7,20-7,40 (6H, м), 7,47 (1H, дд, J=1,8, 7,2 Гц), 8,13 (1H, дд, J=1,8, 5,0 Гц).

[0443]

Пример 3-1

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-2-гидрокси-N-[(R)-6-трифторметилиндан-1-ил]бензамид

[0444]

К раствору (R)-6-трифторметилиндан-1-иламина (0,06 г) в метаноле (1 мл) добавляли бензальдегид (0,032 г), и смесь перемешивали в течение 20 минут при нагревании с обратным холодильником. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. К смеси добавляли ацетилсалициловую кислоту (0,054 г) и 4-фенилциклогексен-1-илизоцианид (0,055 г). Смесь перемешивали в течение ночи при нагревании с обратным холодильником, затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли тетрагидрофуран (2 мл), воду (6 мкл) и раствор 4 моль/л хлороводорода в 1,4-диоксане (225 мкл), и смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан = 55/45 - 75/25 - 100/0) с получением 2-{N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-трифторметилиндан-1-ил]карбамоил}фенилацетата в виде продукта с низкой полярностью. Продукт очищали хроматографией на колонке с аминопропил силикагелем (элюент: метанол/этилацетат = 0/100 - 35/65) с получением указанного в заголовке соединения (0,039 г). Структурная формула показана в таблице 29.

[0445]

RT (мин.): 3,397

MS (ESI, m/z): 453,1431 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,67-2,33 (2H, м), 2,61-3,00 (2H, м), 4,29-6,00 (4H, м), 6,89-6,95 (1H, м), 7,01-7,07 (1H, м), 7,22-7,57 (9H, м), 8,13 (1H, с), 8,67-8,86 (1H, м).

[0446]

Пример 3-2 - 3-3

Примеры 3-2 - 3-3 синтезировали способом, аналогичным способу синтеза примера 3-1, с использованием соответствующих исходных веществ. Данные спектра примеров 3-2 - 3-3 показаны ниже, и структурные формулы представлены в таблице 29.

[0447]

Пример 3-2

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-цианоиндан-1-ил]-2-гидроксибензамид

RT (мин.): 2,837

MS (ESI, m/z): 410,1510 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,48-1,99 (2H, м), 2,61-3,07 (2H, м), 4,40-6,21 (4H, м), 6,90-6,97 (1H, м), 7,00-7,07 (1H, м), 7,22-7,65 (9H, м), 8,15 (1H, с), 8,50-8,94 (1H, уш.).

[0448]

Пример 3-3

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид

RT (мин.): 3,165

MS (ESI, m/z): 421,1370 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,64-2,25 (2H, м), 2,47-2,90 (2H, м), 4,30-5,00 (1H, уш.), 5,27-6,00 (3H, м), 6,62-6,78 (1H, м), 6,88-6,95 (1H, м), 7,00-7,06 (1H, м), 7,30-7,54 (8H, м), 8,54-8,84 (1H, уш.).

[0449]

Пример 4-1

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид

[0450]

К раствору (R)-6-хлор-4-фториндан-1-иламина гидрохлорида (98 мг) в метаноле (2,2 мл) добавляли бензальдегид (47 мг) и триэтиламин (45 мг), и смесь перемешивали в течение 3 часов при 60ºC. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. К смеси добавляли ацетилсалициловую кислоту (79 мг) и 4-фенилциклогексен-1-илизоцианид (81 мг). Смесь перемешивали в течение 19 часов при 60ºC и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали в тетрагидрофуране (2,2 мл), и добавляли воду (9 мкл) и раствор 4 моль/л хлороводорода в 1,4-диоксане (0,33 мл). Смесь перемешивали в течение 1,5 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и дихлорметан, и полученную двухслойную смесь энергично перемешивали. Органический слой отделяли с помощью фазового разделителя ISOLUTE (зарегистрированный товарный знак) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан = 52/48 - 73/27) с получением 2-{N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]карбамоил}фенилацетата в виде продукта с низкой полярностью. Продукт очищали хроматографией на колонке с аминопропил силикагелем (элюент: метанол/этилацетат = 14/86 - 20/80) с получением указанного в заголовке соединения (69 мг). Структурная формула показана в таблице 30.

[0451]

RT (мин.): 3,364

MS (ESI, m/z): 437,1070 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,65-2,30 (2H, м), 2,50-2,95 (2H, м), 4,35-5,05 (1H, м), 5,20-6,00 (3H, м), 6,85-7,10 (3H, м), 7,30-7,55 (7H, м), 7,66 (1H, уш.с), 8,50-9,00 (1H, м).

[0452]

Пример 4-2 - 4-9

Примеры 4-2 - 4-9 синтезировали способом, аналогичным способу синтеза примера 4-1, с использованием соответствующих исходных веществ. Данные спектра примеров 4-2 - 4-9 показаны ниже, и структурная формула представлена в таблицах 30 и 31.

[0453]

Пример 4-2

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(S)-5-хлор-2,3-дигидробензофуран-3-ил]-2-гидроксибензамид

RT (мин.): 2,974

MS (ESI, m/z): 421,0959 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,06 (1H, дд, J=4,7, 9,9 Гц), 4,40-6,00 (4H, м), 6,65-6,80 (1H, м), 6,90-7,00 (1H, м), 7,05 (1H, дд, J=0,6, 8,3 Гц), 7,10-7,70 (10H, м), 8,60-9,00 (1H, м).

[0454]

Пример 4-3

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(S)-5-фтор-2,3-дигидробензофуран-3-ил]-2-гидроксибензамид

RT (мин.): 2,721

MS (ESI, m/z): 405,1253 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,02-5,00 (2H, м), 5,45-5,75 (3H, м), 6,70-6,78 (1H, м), 6,90-6,99 (2H, м), 7,02-7,08 (1H, м), 7,23-7,30 (1H, м), 7,33-7,65 (8H, м), 8,73 (1H, уш.).

[0455]

Пример 4-4

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(S)-5,7-дифтор-2,3-дигидробензофуран-3-ил]-2-гидроксибензамид

RT (мин.): 2,910

MS (ESI, m/z): 423,1162 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,70-4,40 (2H, м), 5,38-5,88 (3H, м), 6,73-6,83 (1H, м), 6,91-6,97 (1H, м), 7,02-7,07 (1H, м), 7,25-7,31 (2H, м), 7,34-7,68 (7H, м), 8,70 (1H, уш.).

[0456]

Пример 4-5

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид

RT (мин.): 2,155

MS (ESI, m/z): 438,1031 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,70-2,38 (2H, м), 2,53-2,94 (2H, м), 4,43-5,10 (1H, м), 5,27-6,41 (3H, м), 6,88-7,04 (3H, м), 7,28-7,35 (2H, м), 7,39 (1H, дд, J=4,8, 7,9 Гц), 7,50-7,55 (1H, м), 7,86-8,07 (1H, м), 8,62 (1H, дд, J=1,5, 4,8 Гц), 8,69-8,86 (1H, м), 8,89-9,79 (1H, м).

[0457]

Пример 4-6

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлориндан-1-ил]-2-гидроксибензамид

RT (мин.): 1,984

MS (ESI, m/z): 420,1128 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,67-1,87 (1H, м), 2,00-2,38 (1H, м), 2,54-2,86 (2H, м), 4,57-4,98 (1H, м), 5,30-6,35 (3H, м), 6,87-7,02 (2H, м), 7,13 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,22-7,42 (4H, м), 7,70 (1H, уш.с), 7,96-8,06 (1H, м), 8,57-8,64 (1H, м), 8,66-8,72 (1H, м), 8,81-9,76 (1H, уш.).

[0458]

Пример 4-7

N-[(R)-Карбамоилпиримидин-5-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид

RT (мин.): 2,463

MS (ESI, m/z): 439,0998 (M-H)^-

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,25-2,96 (4H, м), 4,64-5,61 (2H, м), 6,72-7,79 (8H, м), 8,64-8,93 (2H, м), 9,01-9,26 (1H, м), 10,09-10,49 (1H, м).

[0459]

Пример 4-8

N-[(R)-Карбамоилпиразин-2-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид

RT (мин.): 2,691

MS (ESI, m/z): 439,0998 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,88-2,02 (1H, м), 2,45-2,98 (3H, м), 4,80-4,96 (1H, м), 5,52-5,94 (2H, м), 6,94-7,07 (3H, м), 7,34-7,43 (3H, м), 7,86-8,28 (1H, м), 8,51-8,54 (1H, м), 8,60-8,64 (1H, м), 8,88 (1H, с), 9,22 (1H, с).

[0460]

Пример 4-9

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидрокси-3-метилбензамид

RT (мин.): 3,811

MS (ESI, m/z): 451,1236 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,67-2,22 (2H, м), 2,30 (3H, с), 2,49-2,62 (1H, м), 2,63-2,94 (1H, м), 4,46-4,91 (1H, м), 5,28-5,95 (3H, м), 6,82 (1H, т, J=7,6 Гц), 6,91-7,06 (1H, м), 7,18-7,25 (2H, м), 7,34-7,52 (5H, м), 7,61-7,71 (1H, м), 8,60-8,95 (1H, уш.).

[0461]

Пример 5-1

2-Амино-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-трифторметилиндан-1-ил]бензамид

[0462]

К раствору (R)-6-трифторметилиндан-1-иламина (0,06 г) в метаноле (1 мл) добавляли бензальдегид (0,032 г), и смесь перемешивали в течение 20 минут при нагревании с обратным холодильником. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. К смеси добавляли 2-нитробензойную кислоту (0,049 г) и 4-фенилциклогексен-1-илизоцианид (0,055 г). Смесь перемешивали в течение ночи при нагревании с обратным холодильником, затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры, и концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли тетрагидрофуран (2 мл), воду (6 мкл) и раствор 4 моль/л хлороводорода в 1,4-диоксане (225 мкл), и смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан = 55/45 - 75/25 - 100/0) с получением N-[(R)-карбамоилфенилметил]-2-нитро-N-[(R)-6-трифторметилиндан-1-ил]бензамида. К N-[(R)-карбамоилфенилметил]-2-нитро-N-[(R)-6-трифторметилиндан-1-ил]бензамиду (0,030 г) добавляли этанол (2 мл) и 10% палладий на угле (0,030 г) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 4 часов в атмосфере водорода. Катализатор удаляли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с аминопропил силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан = 45/55 - 65/35) с получением указанного в заголовке соединения (0,015 г). Структурная формула показана в таблице 32.

[0463]

RT (мин.): 3,695

MS (ESI, m/z): 452,1591 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,63-1,86 (1H, м), 2,00-2,25 (1H, м), 2,50-2,88 (2H, м), 4,29-4,74 (3H, м), 5,15-5,73 (3H, м), 6,67-6,80 (2H, м), 7,12-7,57 (9H, м), 8,17-8,29 (1H, уш.).

[0464]

Пример 5-2

2-Амино-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-цианоиндан-1-ил]бензамид

Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным способу синтеза примера 5-1, с использованием соответствующего исходного вещества. Данные спектра указанного в заголовке соединения показаны далее, и структурная формула представлена в таблице 32.

[0465]

RT (мин.): 3,124

MS (ESI, m/z): 409,1668 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,59-1,82 (1H, м), 1,91-2,22 (1H, м), 2,48-2,90 (2H, м), 4,22-5,80 (6H, м), 6,64-6,88 (2H, м), 7,12-7,62 (9H, м), 8,13-8,34 (1H, м).

[0466]

Пример 6-1

2-Амино-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]бензамид

[0467]

К раствору (R)-4,6-дифториндан-1-иламина гидрохлорида (0,13 г) в метаноле (1,6 мл) добавляли бензальдегид (67 мг) и триэтиламин (64 мг), и смесь перемешивали в течение 2 часов при 60ºC. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. К смеси добавляли 2-нитробензойную кислоту (0,11 г) и 4-фенилциклогексен-1-илизоцианид (0,12 г). Смесь перемешивали в течение 15 часов при 60ºC, и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали в тетрагидрофуране (3,2 мл), и добавляли воду (13 мкл) и раствор 4 моль/л хлороводорода в 1,4-диоксане (0,47 мл). Смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и дихлорметан, и образовавшуюся двухслойную смесь энергично перемешивали. Органический слой отделяли с помощью фазового разделителя ISOLUTE (зарегистрированный товарный знак), и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан = 55/45 - 76/24) с получением N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]-2-нитробензамида (0,16 г). Смесь N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]-2-нитробензамида (0,16 г), 10% палладия на угле (16 мг) и тетрагидрофурана (3,5 мл) энергично перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Катализатор удаляли фильтрованием через слой целита, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан = 53/47 - 74/26) с получением указанного в заголовке соединения (0,11 г). Структурная формула показана в таблице 33.

[0468]

RT (мин.): 3,462

MS (ESI, m/z): 420,1531 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,30-2,85 (6H, м), 4,50-4,75 (1H, м), 5,30-5,65 (3H, м), 6,60-6,80 (3H, м), 7,15-7,25 (2H, м), 7,30-7,60 (6H, м).

[0469]

Пример 6-2 - 6-5

Примеры 6-2 - 6-5 синтезировали способом, аналогичным способу синтеза примера 6-1, с использованием соответствующих исходных веществ. Данные спектра примеров 6-2 - 6-5 показаны ниже, и структурная формула представлена в таблицах 33 и 34.

[0470]

Пример 6-2

2-Амино-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 3,664

MS (ESI, m/z): 436,1232 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,35-1,85 (3H, м), 1,90-2,25 (1H, м), 2,40-2,60 (1H, м), 2,60-2,80 (1H, м), 4,50-4,75 (1H, м), 5,30-5,70 (3H, м), 6,65-6,80 (2H, м), 6,90-7,05 (1H, м), 7,15-7,25 (2H, м), 7,30-7,60 (5H, м), 7,65-7,85 (1H, м).

[0471]

Пример 6-3

2-Амино-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(S)-5-хлор-2,3-дигидробензофуран-3-ил]бензамид

RT (мин.): 3,239

MS (ESI, m/z): 420,1117 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,99-4,70 (5H, м), 5,28-5,80 (3H, м), 6,66-6,80 (3H, м), 7,07-7,24 (3H, м), 7,36-7,65 (5H, м), 7,72-7,77 (1H, м).

[0472]

Пример 6-4

2-Амино-N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]бензамид

RT (мин.): 2,498

MS (ESI, m/z): 437,1196 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,50-1,81 (1H, м), 1,99-2,27 (1H, м), 2,48-2,96 (2H, м), 4,00-5,00 (3H, м), 5,28-5,80 (3H, м), 6,67-6,82 (2H, м), 6,93-7,06 (1H, м), 7,12-7,24 (2H, м), 7,38 (1H, дд, J=5,0, 8,0 Гц), 7,70 (1H, уш.с), 7,92-8,17 (1H, уш.), 8,58-8,68 (2H, м).

[0473]

Пример 6-5

2-Амино-N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]никотинамид

RT (мин.): 1,243

MS (ESI, m/z): 438,1144 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,55-1,79 (1H, м), 1,96-2,24 (1H, м), 2,50-2,63 (1H, м), 2,68-2,87 (1H, м), 4,51-4,94 (1H, м), 5,27-5,79 (5H, м), 6,69 (1H, дд, J=5,0, 7,3 Гц), 6,98-7,05 (1H, м), 7,39 (1H, ддд, J=0,5, 4,7, 8,0 Гц), 7,47 (1H, дд, J=1,6, 4,7 Гц), 7,67 (1H, с), 7,95-8,10 (1H, м), 8,14 (1H, дд, J=1,8, 5,0 Гц), 8,60-8,63 (1H, м), 8,66 (1H, дд, J=1,6, 4,7 Гц).

[0474]

Пример 7

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-(2-гидроксиэтокси)индан-1-ил]бензамид

[0475]

К раствору трет-бутилового эфира [(R)-6-(2-бензилоксиэтокси)индан-1-ил]карбаминовой кислоты (0,20 г) в дихлорметане (1 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 1 часа при той же температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Смесь полученного остатка, триэтиламина (145 мкл) и бензальдегида (0,056 г) в метаноле (1 мл) перемешивали в течение 2 часов при 60ºC. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. К смеси добавляли бензойную кислоту (0,064 г) и 4-фенилциклогексен-1-илизоцианид (0,095 г), и смесь перемешивали в течение 5 дней при температуре окружающей среды, составляющей 60ºC. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Для растворения, к полученному остатку добавляли тетрагидрофуран (3 мл). К смеси добавляли воду (11 мкл) и раствор 4 моль/л хлороводорода в 1,4-диоксане (0,39 мл), и перемешивали в течение 1,5 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан = 55/45 - 75/25) с получением N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[6-(2-бензилоксиэтокси)индан-1-ил]бензамида (0,62 г). К раствору N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[6-(2-бензилоксиэтокси)индан-1-ил]бензамида (0,62 г) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляли 10% палладий на угле (0,02 г) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 2 часов в атмосфере водорода. Катализатор удаляли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/метанол = 100/0 - 85/15) с получением указанного в заголовке соединения (0,019 г). Структурная формула показана в таблице 34.

[0476]

RT (мин.): 2,832

MS (ESI, m/z): 429,1823 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,65-1,82 (1H, м), 1,97-2,13 (1H, м), 2,40-2,74 (3H, м), 3,90-4,00 (2H, м), 4,16-4,32 (2H, м), 4,67 (1H, уш.с), 5,34-5,90 (3H, м), 6,82-6,91 (1H, м), 7,04-7,10 (1H, м), 7,32-7,68 (11H, м).

[0477]

Пример 8-1

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-циклопропил-4-фториндан-1-ил]бензамид

[0478]

К раствору (R)-N-[(R)-6-циклопропил-4-фториндан-1-ил]-трет-бутансульфинамида (0,03 г) в метаноле (1 мл) добавляли раствор 4 моль/л хлороводорода в 1,4-диоксане (35 мкл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 3 часов при той же температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Смесь полученного остатка, триэтиламина (14 мкл) и бензальдегида (0,011 г) в метаноле (2 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 0,5 часа. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Добавляли бензойную кислоту (0,013 г) и 4-фенилциклогексен-1-илизоцианид (0,019 г), и смесь нагревали в течение 2 дней с обратным холодильником. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Для растворения, к остатку добавляли тетрагидрофуран (2 мл). К смеси добавляли воду (3 мкл) и раствор 4 моль/л хлороводорода в 1,4-диоксане (75 мкл), и смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан = 55/45 - 75/25 - 100/0) с получением указанного в заголовке соединения (0,006 г). Структурная формула показана в таблице 34.

[0479]

RT (мин.): 3,848

MS (ESI, m/z): 427,1832 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,72-1,07 (4H,м), 1,66-1,79 (1H, м), 1,90-2,12 (2H, м), 2,42-2,87 (2H, м), 4,63 (1H, уш.с), 5,28-5,86 (3H, м), 6,64-6,74 (1H, м), 7,29-7,63 (11H, м).

[0480]

Пример 8-2

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4-фтор-6-винилиндан-1-ил]бензамид

Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным способу синтеза примера 8-1, с использованием соответствующего исходного вещества. Данные спектра указанного в заголовке соединения показаны далее, и структурная формула представлена в таблице 34.

[0481]

RT (мин.): 3,712

MS (ESI, m/z): 413,1676 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,68-1,84 (1H, м), 2,00-2,14 (1H, м), 2,44-2,88 (2H, м), 4,60-4,73 (1H, м), 5,21-5,96 (5H, м), 6,76 (1H, дд, J= 11,0, 17,2 Гц), 6,96-7,04 (1H, м), 7,32-7,65 (10H, м), 7,89 (1H, уш.с).

[0482]

Пример 9

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-этил-4-фториндан-1-ил]бензамид

[0483]

К раствору N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4-фтор-6-винилиндан-1-ил]бензамида (0,04 г, пример 8-2) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляли 10% палладий на угле (0,01 г) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 3 часов в атмосфере водорода. Катализатор удаляли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан = 55/45 - 75/25 - 100/0) с получением указанного в заголовке соединения (0,030 г). Структурная формула показана в таблице 34.

[0484]

RT (мин.): 3,803

MS (ESI, m/z): 415,1832 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,28 (3H, т, J= 7,6 Гц), 1,69-1,91 (1H, м), 2,00-2,16 (1H, м), 2,44-2,87 (4H, м), 4,66 (1H, уш.с), 5,26-5,93 (3H, м), 6,80 (1H, д, J= 9,8 Гц), 7,32-7,66 (11H, м).

[0485]

Пример 10

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]терефталамидная кислота

[0486]

К раствору бензилового эфира N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-4,6-дифториндан-1-ил]терефталамидной кислоты (0,068 г пример 2-62LP) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 10% палладий на угле (0,02 г) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 2 часов в атмосфере водорода. Катализатор удаляли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/метанол = 100/0 - 80/20) с получением указанного в заголовке соединения (0,032 г). Структурная формула показана в таблице 34.

[0487]

RT (мин.): 3,057

MS (ESI, m/z): 449,1322 (M-H)^-

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,11-1,28 (1H, м), 1,88-2,08 (1H, м), 2,43-2,64 (1, м), 2,75-2,94 (1H, м), 4,96-5,08 (1H, м), 5,37 (1H, уш.с), 6,88-6,98 (1H, м), 7,21-7,62 (10H, м), 7,99-8,12 (2H, м), 13,08-13,33 (1H, уш.).

[0488]

Пример 11

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метоксиникотинамид

[0489]

К раствору (R)-6-хлор-4-фториндан-1-иламина гидрохлорида (0,33 г) в метаноле (7,5 мл) добавляли бензальдегид (0,16 г) и триэтиламин (0,15 г), и смесь перемешивали в течение 1 часа при 65ºC. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. К смеси добавляли 2-метоксиникотиновую кислоту (0,24 г) и 4-фенилциклогексен-1-илизоцианид (0,27 г). Смесь перемешивали в течение 23 часов при 65ºC, и реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали в тетрагидрофуране (7,5 мл), и добавляли воду (30 мкл) и раствор 4 моль/л хлороводорода в 1,4-диоксане (1,1 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и дихлорметан, и образовавшуюся двухслойную смесь энергично перемешивали. Органический слой отделяли с помощью фазового разделителя ISOLUTE (зарегистрированный товарный знак) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан = 64/36 - 85/15) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с аминопропил силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан = 58/42 до 100/0) с получением указанного в заголовке соединения (0,20 г). Структурная формула показана в таблице 34.

[0490]

RT (мин.): 3,409

MS (ESI, m/z): 452,1182 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,70-3,10 (4H, м), 3,95-4,10 (3H, м), 4,50-6,10 (4H, м), 6,80-7,10 (2H, м), 7,30-7,90 (7H, м), 8,20-8,30 (1H, м).

[0491]

Пример 12

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид

[0492]

К раствору (R)-6-хлор-4-фториндан-1-иламина гидрохлорида (103 мг) в метаноле (2,3 мл) добавляли 3-пиридинкарбоксальдегид (50 мг) и триэтиламин (47 мг), и смесь перемешивали в течение 2 часов при 65ºC. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, и к смеси добавляли 2-метилникотиновую кислоту (67 мг) и 4-фенилциклогексен-1-илизоцианид (85 мг). Смесь перемешивали в течение 5 часов при 65ºC, и реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали в тетрагидрофуране (2,3 мл), и добавляли воду (9 мкл) и раствор 4 моль/л хлороводорода в 1,4-диоксане (0,46 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и дихлорметан, и образовавшуюся двухслойную смесь энергично перемешивали. Органический слой отделяли с помощью фазового разделителя ISOLUTE (зарегистрированный товарный знак), и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с аминопропил силикагелем (элюент: метанол/этилацетат = 0/100 - 9/91) с получением смеси диастереомеров. Смесь очищали с помощью препаративной обращенно-фазовой жидкостной хроматографии (Inertsil ODS-3, элюент: ацетонитрил/вода = 10/90 - 90/10) с получением указанного в заголовке соединения (32 мг). Структурная формула показана в таблице 34.

[0493]

RT (мин.): 1,694

MS (ESI, m/z): 437,1191 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,65-1,85 (1H, м), 2,00-2,20 (1H, м), 2,45-2,90 (5H, м), 4,55-5,00 (1H, м), 5,23 (1H, дд, J=8,8, 8,8 Гц), 5,30-5,80 (2H, м), 7,02 (1H, дд, J=0,8, 8,6 Гц), 7,15-7,30 (1H, м), 7,35-7,90 (3H, м), 7,90-8,25 (1H, м), 8,50-8,80 (3H, м).

[α]²⁵_D: +54,4° (c = 0,40, MeOH)

[0494]

Пример 13

2-Амино-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]никотинамид

[0495]

К раствору (R)-6-хлор-4-фториндан-1-иламина гидрохлорида (0,1 г) в метаноле (3 мл) добавляли триэтиламин (0,046 г) и бензальдегид (0,048 г), и смесь перемешивали в течение 0,5 часа при 65ºC. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, и к смеси добавляли 2-нитроникотиновую кислоту (0,083 г) и 4-фенилциклогексен-1-илизоцианид (0,083 г). Смесь перемешивали в течение ночи при 65ºC, затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли тетрагидрофуран (4 мл), воду (40 мкл) и раствор 4 моль/л хлороводорода в 1,4-диоксане (340 мкл), и смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: метанол/этилацетат/н-гексан = 0/60/40 - 0/100/0 - 20/80/0) с получением 2-нитро-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]никотинамида (0,090 г). Суспензию катализатора Ренея получали следующим образом. Смесь взвеси никеля Ренея 2800 (Raney 2800) (зарегистрированный товарный знак) в воде, активного катализатора (Sigma-Aldrich) (200 мкл) и этанола перемешивали, и растворитель удаляли декантацией. Катализатор промывали 3 раза этанолом и добавляли этанол (1 мл) с получением суспензии. К раствору 2-нитро-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]никотинамида (0,090 г) в этаноле (1 мл) добавляли суспензию катализатора Ренея при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 5 часов в атмосфере водорода. Катализатор удаляли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с аминопропил силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан = 90/10 - 100/0) с получением указанного в заголовке соединения (0,071 г). Структурная формула показана в таблице 34.

[0496]

RT (мин.): 2,330

MS (ESI, m/z): 437,1182 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,60-1,85 (1H, м), 1,90-2,20 (1H, м), 2,45-2,85 (2H, м), 4,50-4,85 (1H, м), 5,20-5,65 (5H, м), 6,69 (1H, дд, J=5,1, 7,3 Гц), 6,90-7,05 (1H, м), 7,35-7,55 (6H, м), 7,70 (1H, уш.с), 8,13 (1H, дд, J=1,7, 5,1 Гц).

[α]²⁶_D: +44,9° (c = 1,08, MeOH)

[0497]

Пример 14

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид

N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид

К смеси (R)-6-хлор-4-фториндан-1-иламина гидрохлорида (444 мг) и бензальдегида (212 мг) в метаноле (8 мл) добавляли триэтиламин (202 мг), и смесь перемешивали в течение 2 часов при 60ºC. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, и добавляли 2-метилникотиновую кислоту (274 мг) и 4-фенилциклогексен-1-илизоцианид (366 мг), и смесь перемешивали в течение ночи при 60ºC. Растворитель удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли 1,4-диоксан (3,5 мл), воду (0,5 мл) и раствор 4 моль/л хлороводорода в 1,4-диоксане (0,5 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан = 5/1) с получением каждого диастереомера в виде неочищенного продукта. Эти неочищенные продукты очищали хроматографией на колонке с аминопропил силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан = 3/1) с получением N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамида (пример 14LP, 279 мг) в виде продукта с низкой полярностью и N-[(S)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамида (пример 14HP, 166 мг) в виде продукта с высокой полярностью. Структурные формулы представлены в таблицах 34 и 35.

[0498]

Пример 14LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид

RT (мин.): 2,728

MS (ESI, m/z): 436,1233(M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,65-1,85 (1H, м), 1,96-2,11 (1H, м), 2,41-2,55 (1H, м), 2,61-3,14 (4H, м), 4,55-5,00 (1H, м), 5,17-5,24 (1H, м), 5,30-5,57 (2H, м), 6,84-7,04 (1H, м), 7,15-7,84 (8H, м), 8,53-8,61 (1H, м).

[α]²⁰_D: +24,9° (c = 0,58, MeOH)

[0499]

Пример 14HP

N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид

RT (мин.): 2,569

MS (ESI, m/z): 436,1240(M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,31-3,17 (7H, м), 4,36 (1H, уш.с), 5,07-5,61 (3H, м), 6,12-6,28 (1H, м), 6,76-6,87 (1H, м), 7,17-7,73 (7H, м), 8,56-8,61 (1H, м).

[α]²⁵_D: +85,3° (c = 1,18, MeOH)

[0500]

Пример 15LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-4-метилтиазол-5-карбоксамид

[0501]

К раствору (R)-6-хлор-4-фториндан-1-иламина гидрохлорида (0,45 г) в метаноле (10 мл) добавляли бензальдегид (0,22 г) и триэтиламин (0,21 г), и смесь перемешивали в течение 2,5 часов при 65ºC. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. К смеси добавляли 4-метилтиазол-5-карбоновую кислоту (0,31 г) и 4-фенилциклогексен-1-илизоцианид (0,37 г). Смесь перемешивали в течение 20 часов при 65ºC. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток суспендировали в тетрагидрофуране (5 мл), и добавляли воду (40 мкл) и раствор 4 моль/л хлороводорода в 1,4-диоксане (1,5 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и дихлорметан, и образовавшуюся двухслойную смесь энергично перемешивали. Органический слой отделяли с помощью фазового разделителя ISOLUTE (зарегистрированный товарный знак), и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан = 71/29 - 92/8) с получением указанного в заголовке соединения (0,35 г). Структурная формула показана в таблице 35.

[0502]

RT (мин.): 3,241

MS (ESI, m/z): 442,0800 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,65-2,30 (2H, м), 2,45-3,05 (5H, м), 4,40-6,00 (4H, м), 6,85-7,10 (1H, м), 7,30-7,60 (5H, м), 7,72 (1H, уш.с), 8,77 (1H, с).

[α]²⁶_D: +33,6° (c = 1,07, MeOH)

[0503]

Пример 15HP

N-[(S)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-4-метилтиазол-5-карбоксамид

[0504]

Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным способу синтеза примера 15LP, в виде соответствующего диастереомера с высокой полярностью. Данные спектра указанного в заголовке соединения представлены далее, и структурная формула представлена в таблице 35.

[0505]

RT (мин.): 3,046

MS (ESI, m/z): 442,0802 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,24-2,85 (6H, м), 3,05-3,20 (1H, м), 4,20-4,70 (1H, м), 5,20-5,75 (3H, м), 6,00-6,45 (1H, м), 6,84 (1H, дд, J=1,0, 8,6 Гц), 7,20-7,45 (5H, м), 8,79 (1H, с).

[α]²⁵_D: +72,3° (c = 1,04, MeOH)

[0506]

Пример 16

7-Ацетил-N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин-3-карбоксамид

[0507]

К раствору этилового эфира 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин-3-карбоновой кислоты (0,225 г) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли ангидрид уксусной кислоты (130 мкл), и смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с аминопропил силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан = 60/40 - 85/15) с получением этилового эфира 7-ацетил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин-3-карбоновой кислоты (0,12 г). К раствору этилового эфира 7-ацетил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин-3-карбоновой кислоты (0,12 г) в этаноле (3 мл) добавляли водный раствор 2 моль/л гидроксида натрия (330 мкл), и смесь перемешивали в течение 30 минут при нагревании с обратным холодильником. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, и к смеси добавляли 2 моль/л соляной кислоты (330 мкл). Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 7-ацетил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин-3-карбоновой кислоты (0,106 г). К смеси (R)-6-хлор-4-фториндан-1-иламина гидрохлорида (0,112 г) и триэтиламина (0,051 г) в метаноле (2 мл) добавляли бензальдегид (0,054 г), и смесь перемешивали в течение 30 минут при 65ºC. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. К смеси добавляли 7-ацетил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин-3-карбоновую кислоту (0,106 г) и 4-фенилциклогексен-1-илизоцианид (0,093 г). Смесь перемешивали в течение ночи при 65ºC, затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры, и концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли тетрагидрофуран (4 мл), воду (100 мкл) и раствор 4 моль/л хлороводорода в 1,4-диоксане (500 мкл), и смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с аминопропил силикагелем (элюент: метанол/этилацетат = 4/96) с получением указанного в заголовке соединения (0,033 г) в виде диастереомера с низкой полярностью. Структурная формула показана в таблице 35.

[0508]

RT (мин.): 2,458

MS (ESI, m/z): 508,1561 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,75-2,28 (5H, м), 2,55-2,97 (2H, м), 3,70-5,08 (7H, м), 5,23-6,26 (3H, м), 6,89-7,10 (1H, м), 7,33-7,49 (6H, м), 7,57-7,81 (1H,м).

[0509]

Пример 17

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин-3-карбоксамид

[0510]

К суспензии этилового эфира имидазо[1,2-a]пиразин-3-карбоновой кислоты (0,21 г) и раствора 4 моль/л хлороводорода в этилацетате (360 мкл) в этаноле (3 мл) добавляли 10% палладий на угле (0,080 г) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере водорода. Катализатор удаляли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли тетрагидрофуран (3 мл), триэтиламин (460 мкл) и бензилоксикарбонил хлорид (250 мкл), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с аминопропил силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан = 60/40 - 85/15) с получением 7-бензил-3-этилового эфира 5,6-дигидро-8H-имидазо[1,2-a]пиразин-3,7-дикарбоновой кислоты (0,16 г). К раствору 7-бензил-3-этилового эфира 5,6-дигидро-8H-имидазо[1,2-a]пиразин-3,7-дикарбоновой кислоты (0,16 г) в этаноле (3 мл) добавляли водный раствор 2 моль/л гидроксида натрия (315 мкл). Смесь перемешивали в течение 30 минут при нагревании с обратным холодильником, и оставляли охлаждаться до комнатной температуры. К смеси добавляли 2 моль/л соляную кислоту (315 мкл) и концентрировали при пониженном давлении с получением 7-бензилового эфира 5,6-дигидро-8H-имидазо[1,2-a]пиразин-3,7-дикарбоновой кислоты (0,146 г). К раствору (R)-6-хлор-4-фториндан-1-иламина гидрохлорида (0,108 г) и триэтиламина (0,049 г) в метаноле (2 мл) добавляли бензальдегид (0,052 г), и смесь перемешивали в течение 30 минут при 65ºC. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. К смеси добавляли 7-бензиловый эфир 5,6-дигидро-8H-имидазо[1,2-a]пиразин-3,7-дикарбоновой кислоты (0,146 г) и 4-фенилциклогексен-1-илизоцианид (0,089 г). Смесь перемешивали в течение ночи при 65ºC, затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли тетрагидрофуран (4 мл), воду (100 мкл) и раствор 4 моль/л хлороводорода в 1,4-диоксане (500 мкл), и смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с аминопропил силикагелем (элюент: метанол/этилацетат = 4/96) с получением бензилового эфира 3-{N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]карбамоил}-5,6-дигидро-8H-имидазо[1,2-a]пиразин-7-карбоновой кислоты (0,038 г) в виде диастереомера с низкой полярностью. К суспензии бензилового эфира 3-{N-[(R)-карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]карбамоил}-5,6-дигидро-8H-имидазо[1,2-a]пиразин-7-карбоновой кислоты (0,038 г) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли 10% палладий на угле (0,020 г) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение дня в атмосфере водорода. Катализатор удаляли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с аминопропил силикагелем (элюент: метанол/этилацетат = 0/100 - 20/80) с получением указанного в заголовке соединения (0,23 г). Структурная формула показана в таблице 35.

[0511]

RT (мин.): 2,045

MS (ESI, m/z): 466,1450 (M-H)^-

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,76-2,36 (2H, м), 2,50-3,00 (2H, м), 3,16-3,33 (2H, м), 3,56-5,00 (6H, м), 5,20-6,34 (3H, м), 6,86-7,09 (1H, м), 7,30-7,48 (6H, м), 7,55-7,81 (1H,м).

[0512]

Таблица 3

[0513]

Таблица 4

[0514]

Таблица 5

[0515]

Таблица 6

[0516]

Таблица 7

[0517]

Таблица 8

[0518]

Таблица 9

[0519]

Таблица 10

[0520]

Таблица 11

[0521]

Таблица 12

[0522]

Таблица 13

[0523]

Таблица 14

[0524]

Таблица 15

[0525]

Таблица 16

[0526]

Таблица 17

[0527]

Таблица 18

[0528]

Таблица 19

[0529]

Таблица 20

[0530]

Таблица 21

[0531]

Таблица 22

[0532]

Таблица 23

[0533]

Таблица 24

[0534]

Таблица 25

[0535]

Таблица 26

[0536]

Таблица 27

[0537]

Таблица 28

[0538]

Таблица 29

[0539]

Таблица 30

[0540]

Таблица 31

[0541]

Таблица 32

[0542]

Таблица 33

[0543]

Таблица 34

[0544]

Таблица 35

[0545]

Ссылочный пример 6-1

2-Ацетилокси-3-трифторметоксибензойная кислота

[0546]

К смеси 3-трифторметоксисалициловой кислоты (0,5 г) и ангидрида уксусной кислоты (2 мл) добавляли серную кислоту (2 капли), и смесь перемешивали в течение 1 часа при 80ºC. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, и к смеси добавляли лед. Нерастворимое соединение собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,519 г). Структурная формула показана в таблице 36.

[0547]

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ м.д.: 2,38 (3H, с), 7,36-7,42 (1H, м), 7,56-7,61 (1H, м), 8,05 (1H, дд, J=1,6, 8,0 Гц).

[0548]

Ссылочный пример 6-2

2-Ацетилокси-3-трифторметилбензойная кислота

Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным способу синтеза ссылочного примера 6-1, с использованием соответствующего исходного вещества. Данные спектра указанного в заголовке соединения показаны далее, и структурная формула представлена в таблице 36.

[0549]

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ м.д.: 2,38 (3H, с), 7,44-7,50 (1H, м), 7,90-7,94 (1H, м), 8,29-8,34 (1H, м).

[0550]

Таблица 36

[0551]

Пример 18-1 - 18-16

Примеры 18-1 - 18-16 синтезировали способом, аналогичным способу синтеза примера 2-1, с использованием соответствующих исходных веществ. Данные спектра примеров 18-1 - 18-16 показаны ниже, и структурная формула представлена в таблицах 37 и 38.

[0552]

Пример 18-1LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-дифторметоксибензамид

RT (мин.): 2,793

MS (ESI, m/z): 488,0998 (M-H)^-

¹H-ЯМР(ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,22-1,37 (1H, м), 1,92-2,17 (1H, м), 2,50-2,70 (1H, м), 2,78-2,95 (1H, м), 4,78-5,45 (3H, м), 7,00-7,82 (10H, м), 8,43-8,67 (2H, м).

[0553]

Пример 18-2LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-6-гидрокси-2-метилникотинамид

RT (мин.): 2,671

MS (ESI, m/z): 452,1191 (M-H)^-

¹H-ЯМР(ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,05-1,35 (1H, м), 1,80-2,93 (6H, м), 4,88-5,19 (1H, м), 5,47-5,70 (1H, м), 6,23-6,31 (1H, м), 7,07-7,90 (10H, м), 11,70-12,04 (1H, м).

[0554]

Пример 18-3LP

N-[(R)-Карбамоил-(3-цианофенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метоксибензамид

RT (мин.): 3,565

MS (ESI, m/z): 476,1190 (M-H)^-

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ м.д.: 1,71-1,87 (1H, м), 2,26-2,40 (1H, м), 2,52-2,68 (1H, м), 2,79-2,93 (1H, м), 3,92 (1H, с), 4,04 (2H, м), 4,67-4,81 (1H, м), 5,33-6,81 (3H, м), 6,94-7,15 (3H, м), 7,37-7,57 (4H, м), 7,60-7,78 (2H, м), 8,03 (1H, уш.с).

[0555]

Пример 18-4LP

N-[(R)-Карбамоил-(3-цианофенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид

RT (мин.): 2,655

MS (ESI, m/z): 461,1196 (M-H)^-

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ м.д.: 1,56-1,78 (1H, м), 2,06-2,18 (1H, м), 2,47-2,89 (5H, м), 4,59-4,82 (1H, м), 5,19-5,80 (3H, м), 6,98-7,08 (1H, м), 7,19-7,29 (1H, м), 7,50-7,98 (6H, м), 8,53-8,68 (1H, уш.).

[0556]

Пример 18-5LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-3-цианобензамид

RT (мин.): 2,539

MS (ESI, m/z): 447,1042 (M-H)^-

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ м.д.: 1,70-1,90 (1H, м), 2,00-2,22 (1H, м), 2,50-2,94 (2H, м), 4,62-4,93 (1H, м), 5,25-5,77 (3H, м), 6,96-7,09 (1H, м), 7,37-7,45 (1H, м), 7,54-7,65 (1H, м), 7,70-8,06 (5H, м), 8,58-8,75 (2H, м).

[0557]

Пример 18-6LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-3-цианобензамид

RT (мин.): 3,598

MS (ESI, m/z): 446,1086 (M-H)^-

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ м.д.: 1,67-2,13 (2H, м), 2,45-2,88 (2H, м), 4,53-5,80 (4H, м), 6,88-7,08 (1H, м), 7,35-7,65 (6H, м), 7,67-7,89 (4H, м).

[0558]

Пример 18-7LP

N-[(R)-Карбамоилпиразин-2-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-3-цианобензамид

RT (мин.): 2,931

MS (ESI, m/z): 448,0990 (M-H)^-

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ м.д.: 2,00-2,15 (1H, м), 2,32-2,53 (1H, м), 2,61-2,74 (1H, м), 2,84-3,04 (1H, м), 4,73-4,93 (1H, м), 5,36-5,77 (3H, м), 6,97-7,07 (1H, м), 7,50-7,68 (2H, м), 7,75-7,82 (1H, м), 7,83-7,95 (2H, м), 8,52-8,63 (2H, м), 8,81 (1H, уш.с).

[0559]

Пример 18-8LP

N-[(R)-Карбамоил-(3-гидроксиметилфенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид

RT (мин.): 2,195

MS (ESI, m/z): 512,1410 (M+HCO₂)^-

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ м.д.: 1,38-2,18 (3H, м), 2,38-3,13 (5H, м), 4,55-5,00 (3H, м), 5,15-5,24 (1H, м), 5,37-5,72 (2H, м), 6,83-7,03 (1H, м), 7,16-7,83 (7H, м), 8,52-8,60 (1H, м).

[0560]

Пример 18-9LP

N-[(R)-Карбамоил-(3-карбамоилфенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид

RT (мин.): 1,969

MS (ESI, m/z): 525,1359 (M+HCO₂)^-

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ м.д.: 1,36-1,78 (1H, м), 2,00-2,12 (1H, м), 2,43-3,13 (5H, м), 4,62-4,98 (1H, м), 5,17-5,28 (1H, м), 5,32-6,50 (4H, м), 6,84-7,05 (1H, м), 7,17-7,32 (1H, м), 7,41-7,89 (5H, м), 7,94-8,11 (1H, м), 8,52-8,64 (1H, м).

[0561]

Пример 18-10LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-4-цианотиофен-2-карбоксамид

RT (мин.): 2,485

MS (ESI, m/z): 453,0600 (M-H)^-

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ м.д.: 1,80-1,93 (1H, м), 2,08-2,36 (1H, м), 2,64-2,79 (1H, м), 2,89-3,00 (1H, м), 4,57-4,98 (1H, м), 5,41-5,99 (3H, м), 7,00-7,12 (1H, м), 7,34-7,43 (1H, м), 7,57 (1H, с), 7,73 (1H, с), 7,85-7,95 (1H, м), 8,08-8,13 (1H, м), 8,61-8,70 (2H, м).

[0562]

Пример 18-11LP

Трет-бутиловый эфир {3-[(R)-карбамоил-{N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-N-(2-метилпиридин-3-карбонил)амино}метил]бензил}карбаминовой кислоты

RT (мин.): 3,089

MS (ESI, m/z): 611,2092 (M+HCO₂)^-

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ м.д.: 1,45 (9H, с), 1,63-1,82 (1H, м), 1,95-2,11 (1H, м), 2,41-3,13 (5H, м), 4,25-4,42 (2H, м), 4,55-5,05 (2H, м), 5,15-5,23 (1H, м), 5,38-5,65 (2H, м), 6,85-7,03 (1H, м), 7,15-7,53 (5H, м), 7,59-7,83 (2H, м), 8,53-8,61 (1H, м).

[0563]

Пример 18-12LP

N-[(R)-Карбамоил-(3-нитрофенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид

RT (мин.): 2,836

MS (ESI, m/z): 481,1092 (M-H)^-

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ м.д.: 1,63-1,79 (1H, м), 2,09-2,22 (1H, м), 2,49-2,89 (5H, м), 4,72-4,89 (1H, м), 5,22-5,32 (1H, м), 5,38-6,00 (2H, м), 6,87-7,07 (1H, м), 7,56-7,97 (4H, м), 8,20-8,67 (3H, м).

[0564]

Пример 18-13LP

N-[(R)-Карбамоил-(3-диметиламинофенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид

RT (мин.): 2,572

MS (ESI, m/z): 479,1655 (M-H)^-

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ м.д.: 1,73-2,20 (2H, м), 2,41-2,55 (1H, м), 2,60-2,86 (4H, м), 2,92-3,02 (6H, м), 4,45-5,70 (4H, м), 6,44-7,05 (4H, м), 7,15-7,32 (2H, м), 7,48-7,84 (2H, м), 8,52-8,60 (1H, м).

[0565]

Пример 18-14LP

N-[(R)-Карбамоилфенилметил]-N-[(S)-5,7-дифтор-2,3-дигидробензофуран-3-ил]-2-метилникотинамид

RT (мин.): 2,298

MS (ESI, m/z): 422,1331 (M-H)^-

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ м.д.: 2,35-2,83 (3H, м), 3,81-4,95 (3H, м), 5,22-5,81 (3H, м), 6,64-6,88 (1H, м), 7,09-7,73 (8H, м), 8,44-8,65 (1H, м).

[0566]

Пример 18-15M

N-(Карбамоилпиридин-3-илметил)-N-[(S)-5,7-дифтор-2,3-дигидробензофуран-3-ил]-2-метилникотинамид

RT (мин.): 0,838

MS (ESI, m/z): 423,1277 (M-H)^-

RT (мин.): 0,937

MS (ESI, m/z): 423,1278 (M-H)^-

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ м.д.: 2,36-2,90 (3H, м), 4,08-4,88 (2H, м), 5,20-6,22 (4H, м), 6,68-6,91 (1H, м), 7,08-8,95 (8H, м).

[0567]

Пример 18-16LP

N-[(R)-Карбамоилфенил-3-илметил]-N-[(S)-5-хлор-7-фтор-2,3-дигидробензофуран-3-ил]-2-метилникотинамид

RT (мин.): 2,576

MS (ESI, m/z): 438,1034 (M-H)^-

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ м.д.: 2,38-2,83 (3H, м), 3,84-4,31 (2H, м), 5,20-5,63 (4H, м), 6,90-7,72 (9H, м), 8,43-8,63 (1H, м).

[0568]

Пример 19-1LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид

К раствору (R)-6-хлор-4-фториндан-1-иламина гидрохлорида (6,66 г) в метаноле (100 мл) добавляли триэтиламин (4,80 мл) и 3-формилпиридин (3,24 г), и смесь перемешивали в течение 1 часа при 60ºC. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, и к смеси добавляли ацетилсалициловую кислоту (5,41 г) и 4-фенилциклогексен-1-илизоцианид (5,50 г). Смесь перемешивали в течение ночи при 60ºC, затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры, и концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли 1,4-диоксан (150 мл), воду (30 мл) и раствор 4 моль/л хлороводорода в 1,4-диоксане (30 мл), и смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с аминопропил силикагелем (элюент: этилацетат/метанол = 5/1) с получением смеси диастереомеров. Смесь очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: дихлорметан/диэтиловый эфир/метанол = 10/10/1) с получением указанного в заголовке соединения (4,20 г) в виде продукта с низкой полярностью. Структурная формула показана в таблице 39.

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ м.д.: 1,70-2,38 (2H, м), 2,53-2,94 (2H, м), 4,45-5,10 (1H, м), 5,27-6,41 (3H, м), 6,88-7,04 (3H, м), 7,27-7,35 (2H, м), 7,36-7,42 (1H, м), 7,51-7,54 (1H, м), 7,88-8,05 (1H, м), 8,62 (1H, дд, J=1,5, 4,8 Гц), 8,71-8,77 (1H, м), 9,10-9,75 (1H, м).

[0569]

Пример 19-2 - 19-41

Примеры 19-2 - 19-41 синтезировали способом, аналогичным способу синтеза примера 19-1, с использованием соответствующих исходных веществ. Данные спектра примеров 19-2 - 19-41 показаны ниже, и структурная формула представлена в таблицах 39 - 42.

[0570]

Пример 19-2LP

N-[(R)-Карбамоил-(3-цианофенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид

RT (мин.): 3,220

MS (ESI, m/z): 462,1035 (M-H)^-

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ м.д.: 1,67-1,83 (1H, м), 1,98-2,33 (1H, м), 2,55-2,92 (2H, м), 4,54-5,07 (1H, м), 5,31-6,00 (3H, м), 6,92-7,07 (3H, м), 7,31-7,40 (2H, м), 7,50-7,61 (2H, м), 7,65-7,76 (2H, м), 7,78-7,90 (1H, м), 8,23-8,60 (1H, уш.).

[0571]

Пример 19-3LP

N-[(R)-Карбамоил-(3-карбамоилфенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид

RT (мин.): 2,588

MS (ESI, m/z): 480,1143 (M-H)^-

¹H-ЯМР(ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,09-1,21 (1H, м), 1,97-2,11 (1H, м), 2,46-2,59 (1H, м), 2,76-2,87 (1H, м), 5,01-5,11 (1H, м), 5,45 (1H, уш.с), 6,85-6,95 (2H, м), 7,06-7,30 (4H, м), 7,37-7,69 (5H, м), 7,82-7,93 (2H, м), 8,05 (1H, уш.с), 10,09 (1H, уш.с).

[0572]

Пример 19-4LP

N-[(R)-Карбамоил-(3-гидроксиметилфенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид

RT (мин.): 2,774

MS (ESI, m/z): 467,1188 (M-H)^-

¹H-ЯМР(ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,10-1,27 (1H, м), 1,99-2,12 (1H, м), 2,46-2,58 (1H, м), 2,76-3,02 (1H, м), 4,51 (2H, д, J=5,6 Гц), 5,00-5,11 (1H, м), 5,26 (1H, т, J=5,6 Гц), 5,41 (1H, уш.с), 6,82-6,95 (2H, м), 6,98-7,63 (10H, м), 10,04 (1H, уш.с).

[0573]

Пример 19-5LP

N-[(R)-Карбамоил-(3-нитрофенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид

RT (мин.): 3,369

MS (ESI, m/z): 482,0940 (M-H)^-

¹H-ЯМР(ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,14-1,33 (1H, м), 1,96-2,12 (1H, м), 2,46-2,62 (1H, м), 2,77-2,90 (1H, м), 4,97-5,58 (2H, м), 6,81-7,00 (2H, м), 7,06-8,45 (10H, м), 10,18-10,28 (1H, м).

[0574]

Пример 19-6LP

N-[(R)-Карбамоил-(3-диметиламинофенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид

RT (мин.): 2,811

MS (ESI, m/z): 480,1507 (M-H)^-

¹H-ЯМР(ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,21-1,35 (1H, м), 2,03-2,17 (1H, м), 2,47-2,61 (1H, м), 2,78-2,96 (7H, м), 5,02-5,13 (1H, м), 5,33 (1H, уш.с), 6,57-6,76 (3H, м), 6,83-6,95 (2H, м), 7,02-7,28 (5H, м), 7,42 (1H, уш.с), 7,58 (1H, уш.с), 10,02 (1H, уш.с).

[0575]

Пример 19-7LP

N-[(R)-Карбамоил-(3-гидроксифенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид

RT (мин.): 2,916

MS (ESI, m/z): 453,1037 (M-H)^-

¹H-ЯМР(ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,21-1,34 (1H, м), 2,05-2,18 (1H, м), 2,46-2,61 (1H, м), 2,79-2,91 (1H, м), 5,01-5,11 (1H, м), 5,32 (1H, уш.с), 6,70-6,80 (3H, м), 6,84-6,94 (2H, м), 7,05-7,30 (5H, м), 7,46 (1H, уш.с), 7,56 (1H, уш.с), 9,56 (1H, уш.с), 10,03 (1H, уш.с).

[0576]

Пример 19-8LP

Трет-бутиловый эфир {3-[(R)-карбамоил-{N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-N-(2-гидроксибензоил)амино}метил]бензил}карбаминовой кислоты

RT (мин.): 3,584

MS (ESI, m/z): 566,1879 (M-H)^-

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ м.д.: 1,44 (9H, с), 1,71-1,89 (1H, м), 1,97-2,27 (1H, м), 2,49-2,93 (2H, м), 4,32 (2H, д, J=5,9 Гц), 4,45-5,95 (5H, м), 6,89-7,08 (3H, м), 7,25-7,47 (6H, м), 7,64 (1H, с), 8,45-8,89 (1H, м).

[0577]

Пример 19-9HP

N-[(S)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид

RT (мин.): 2,021

MS (ESI, m/z): 438,1034 (M-H)^-

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ м.д.: 2,47-2,68 (2H, м), 2,73-2,85 (1H, м), 3,08-3,19 (1H, м), 4,52 (1H, уш.с), 5,50-5,59 (1H, м), 5,84 (1H, уш.с), 6,04 (1H, уш.с), 6,46 (1H, уш.с), 6,83-7,02 (3H, м), 7,28-7,36 (3H, м), 7,92-7,97 (1H, м), 8,37-8,41 (1H, м), 8,54-8,58 (1H, м), 9,10 (1H, уш.).

[0578]

Пример 19-10M

N-(Карбамоилпиридин-3-илметил)-N-[(S)-5,7-дифтор-2,3-дигидробензофуран-3-ил]-2-гидроксибензамид

RT (мин.): 1,537

MS (ESI, m/z): 424,1128 (M-H)^-

RT (мин.): 1,614

MS (ESI, m/z): 424,1119 (M-H)^-

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ м.д.: 4,30-5,15 (3H, м), 5,55-6,57 (3H, м), 6,66-6,88 (1H, м), 6,91-7,01 (2H, м), 7,04-7,44 (4H, м), 7,81-8,02 (1H, м), 8,25-8,86 (2H, м).

[0579]

Пример 19-11LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидрокси-5-метилбензамид

RT (мин.): 2,416

MS (ESI, m/z): 452,1193 (M-H)^-

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ м.д.: 1,75-1,92 (1H, м), 2,17-2,40 (4H, м), 2,56-2,67 (1H, м), 2,73-2,93 (1H, м), 4,60-4,97 (1H, м), 5,46-5,95 (2H, м), 6,20-6,55 (1H, м), 6,81 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,94-7,03 (1H, м), 7,05-7,13 (2H, м), 7,35-7,41 (1H, м), 7,49 (1H, с), 7,96 (1H, уш.с), 8,58-8,63 (1H, м), 8,73 (1H, с), 9,20 (1H, уш.).

[0580]

Пример 19-12LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидрокси-4-метилбензамид

RT (мин.): 2,416

MS (ESI, m/z): 452,1195 (M-H)^-

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ м.д.: 1,75-1,92 (1H, м), 2,00-2,41 (4H, м), 2,55-2,68 (1H, м), 2,78-2,94 (1H, м), 4,60-5,02 (1H, м), 5,46-6,31 (3H, м), 6,71-6,76 (1H, м), 6,79 (1H, с), 6,96-7,03 (1H, м), 7,23 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,35-7,40 (1H, м), 7,54 (1H, с), 7,94 (1H, уш.с), 8,59-8,64 (1H, м), 8,69 (1H, с), 9,22 (1H, уш.).

[0581]

Пример 19-13LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидрокси-3-метоксибензамид

RT (мин.): 2,295

MS (ESI, m/z): 468,1145 (M-H)^-

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ м.д.: 1,77-1,94 (1H, м), 2,22-2,42 (1H, м), 2,54-2,66 (1H, м), 2,77-2,95 (1H, м), 3,92 (3H, с), 4,66-4,83 (1H, м), 5,42-6,82 (3H, м), 6,90-7,03 (4H, м), 7,30-7,37 (1H, м), 7,53 (1H, с), 7,98 (1H, уш.с), 8,56-8,61 (1H, м), 8,67 (1H, с).

[0582]

Пример 19-14LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидрокси-3-изопропилбензамид

RT (мин.): 3,092

MS (ESI, m/z): 480,1507 (M-H)^-

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ м.д.: 1,25 (6H, т, J=6,9 Гц), 1,69-2,38 (2H, м), 2,55-2,68 (1H, м), 2,75-2,94 (1H, м), 3,38 (1H, septet, J=6,9 Гц), 4,59-4,92 (1H, м), 5,47-5,90 (3H, м), 6,80-6,92 (1H, м), 6,97-7,04 (1H, м), 7,18 (1H, дд, J=1,6, 7,7 Гц), 7,30 (1H, дд, J=1,4, 7,7 Гц), 7,36-7,40 (1H, м), 7,63 (1H, с), 7,99 (1H, уш.с), 8,60-8,83 (3H, м).

[0583]

Пример 19-15LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-фтор-6-гидроксибензамид

RT (мин.): 2,311

MS (ESI, m/z): 456,0944 (M-H)^-

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ м.д.: 1,50-2,00 (1H, м), 2,24-2,94 (3H, м), 4,60-4,88 (1H, м), 5,45-5,94 (3H, м), 6,58-6,84 (2H, м), 6,96-7,07 (1H, м), 7,12-7,56 (3H, м), 7,77-8,17 (1H, м), 8,51-9,07 (2H, м).

[0584]

Пример 19-16LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-4-фтор-2-гидроксибензамид

RT (мин.): 2,361

MS (ESI, m/z): 456,0941 (M-H)^-

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ м.д.: 1,70-1,90 (1H, м), 1,98-2,39 (1H, м), 2,56-2,69 (1H, м), 2,78-2,93 (1H, м), 4,64-5,05 (1H, м), 5,43-6,33 (3H, м), 6,60-6,71 (2H, м), 6,97-7,05 (1H, м), 7,31 (1H, дд, J=6,4, 8,4 Гц), 7,38-7,44 (1H, м), 7,51 (1H, с), 7,92-7,99 (1H, м), 8,63 (1H, дд, J=1,4, 4,9 Гц), 8,72-8,76 (1H, м).

[0585]

Пример 19-17LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-4-хлор-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид

RT (мин.): 2,589

MS (ESI, m/z): 472,0653 (M-H)^-

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ м.д.: 1,70-1,90 (1H, м), 2,12-2,39 (1H, м), 2,56-2,69 (1H, м), 2,78-2,93 (1H, м), 4,64-5,00 (1H, м), 5,38-6,41 (3H, м), 6,87-7,06 (3H, м), 7,22-7,28 (1H, м), 7,42 (1H, дд, J=4,9, 8,0 Гц), 7,48 (1H, с), 7,91-8,00 (1H, м), 8,62 (1H, дд, J=1,4, 4,8 Гц), 8,76 (1H, с).

[0586]

Пример 19-18LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидрокси-4-нитробензамид

RT (мин.): 2,510

MS (ESI, m/z): 483,0887 (M-H)^-

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ м.д.: 1,70-1,90 (1H, м), 2,25-2,42 (1H, м), 2,56-2,68 (1H, м), 2,75-2,89 (1H, м), 4,73-4,86 (1H, м), 5,33-5,47 (1H, м), 5,79-6,21 (2H, м), 6,97-7,06 (1H, м), 7,43-7,54 (3H, м), 7,75-7,83 (2H, м), 7,97-8,06 (1H, м), 8,66-8,70 (1H, м), 8,86 (1H, уш.с).

[0587]

Пример 19-19LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидрокси-4-метоксибензамид

RT (мин.): 2,297

MS (ESI, m/z): 468,1145 (M-H)^-

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ м.д.: 1,78-1,92 (1H, м), 1,97-2,33 (1H, м), 2,59-2,71 (1H, м), 2,84-2,96 (1H, м), 3,81 (3H, с), 4,67-5,07 (1H, м), 5,50-6,18 (3H, м), 6,47 (1H, дд, J=2,5, 8,7 Гц), 6,53 (1H, д, J=2,5 Гц), 6,99-7,04 (1H, м), 7,32 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,37 (1H, дд, J=4,8, 7,9 Гц), 7,60 (1H, с), 7,85-7,96 (1H, м), 8,60-8,67 (2H, м), 9,69 (1H, уш.с).

[0588]

Пример 19-20LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-3-хлор-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид

RT (мин.): 2,523

MS (ESI, m/z): 472,0646 (M-H)^-

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ м.д.: 1,50-2,40 (2H, м), 2,54-2,65 (1H, м), 2,76-2,90 (1H, м), 4,65-4,90 (1H, м), 5,30-5,52 (1H, м), 5,76-6,23 (2H, м), 6,90-7,03 (2H, м), 7,24-7,28 (1H, м), 7,36 (1H, дд, J=4,8, 7,9 Гц), 7,40 (1H, дд, J=1,5, 8,0 Гц), 7,56 (1H, с), 7,91-8,01 (1H, м), 8,56-8,61 (1H, м), 8,66-8,69 (1H, м).

[0589]

Пример 19-21LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидрокси-4-трифторметилбензамид

RT (мин.): 2,813

MS (ESI, m/z): 506,0924 (M-H)^-

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ м.д.: 1,65-1,90 (1H, м), 2,22-2,42 (1H, м), 2,55-2,67 (1H, м), 2,73-2,89 (1H, м), 4,71-4,88 (1H, м), 5,37-5,51 (1H, м), 5,94-6,52 (2H, м), 6,95-7,05 (1H, м), 7,12-7,21 (2H, м), 7,37-7,46 (2H, м), 7,48 (1H, с), 7,91-8,02 (1H, м), 8,58-8,62 (1H, м), 8,82 (1H, уш.с).

[0590]

Пример 19-22LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-5-фтор-2-гидроксибензамид

RT (мин.): 2,341

MS (ESI, m/z): 456,0941 (M-H)^-

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ м.д.: 1,65-1,91 (1H, м), 2,15-2,45 (1H, м), 2,56-2,69 (1H, м), 2,74-2,91 (1H, м), 4,65-4,86 (1H, м), 5,40-5,61 (1H, м), 5,83-6,46 (2H, м), 6,86 (1H, дд, J=4,3, 8,9 Гц), 6,94-7,04 (3H, м), 7,40 (1H, дд, J=4,9, 8,0 Гц), 7,48 (1H, с), 7,90-8,01 (1H, м), 8,57-8,63 (1H, м), 8,75 (1H, уш.с).

[0591]

Пример 19-23LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидрокси-3-трифторметоксибензамид

RT (мин.): 2,789

MS (ESI, m/z): 522,0866 (M-H)^-

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ м.д.: 1,65-1,93 (1H, м), 2,15-2,39 (1H, м), 2,55-2,67 (1H, м), 2,74-2,91 (1H, м), 4,66-4,90 (1H, м), 5,35-5,53 (1H, м), 5,70-6,21 (2H, м), 6,92-7,04 (2H, м), 7,25-7,33 (2H, м), 7,38 (1H, дд, J=4,9, 8,1 Гц), 7,52 (1H, с), 7,93-8,04 (1H, м), 8,59-8,63 (1H, м), 8,69-8,73 (1H, м).

[0592]

Пример 19-24LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-3-гидроксиизоникотинамид

RT (мин.): 1,394

MS (ESI, m/z): 439,0989 (M-H)^-

¹H-ЯМР(ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,21-2,13 (2H, м), 2,47-3,01 (2H, м), 5,01-5,45 (2H, м), 7,08-7,61 (6H, м), 7,68-7,92 (1H, м), 8,11-8,33 (2H, м), 8,47-8,67 (2H, м), 10,2-11,1 (1H, м).

[0593]

Пример 19-25LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-3-фтор-2-гидроксибензамид

RT (мин.): 2,252

MS (ESI, m/z): 456,0941 (M-H)^-

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ м.д.: 1,86-3,06 (4H, м), 4,06-5,36 (2H, м), 5,50 (1H, уш.с), 6,56 (1H, уш.с), 6,75-7,44 (6H, м), 7,80-8,08 (1H, м), 8,58-8,66 (1H, м), 8,69-8,76 (1H, м).

[0594]

Пример 19-26LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидрокси-5-метоксибензамид

RT (мин.): 2,240

MS (ESI, m/z): 468,1144 (M-H)^-

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ м.д.: 1,72-1,88 (1H, м), 2,00-2,39 (1H, м), 2,55-2,67 (1H, м), 2,74-2,92 (1H, м), 3,74 (3H, с), 4,60-4,95 (1H, м), 5,40-6,32 (3H, м), 6,82-6,89 (3H, м), 6,96-7,02 (1H, м), 7,35-7,41 (1H, м), 7,54 (1H, с), 7,92-8,01 (1H, м), 8,50-8,98 (3H, м).

[0595]

Пример 19-27LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-5-хлор-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид

RT (мин.): 2,525

MS (ESI, m/z): 472,0644 (M-H)^-

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ м.д.: 1,70-1,90 (1H, м), 2,15-2,45 (1H, м), 2,57-2,70 (1H, м), 2,75-2,91 (1H, м), 4,60-4,97 (1H, м), 5,39-5,60 (1H, м), 5,70-6,38 (2H, м), 6,87 (1H, д, J=8,6 Гц), 6,97-7,04 (1H, м), 7,21-7,28 (2H, м), 7,41 (1H, дд, J=4,9, 8,0 Гц), 7,46 (1H, уш.с), 7,93-8,05 (1H, м), 8,60-8,66 (1H, м), 8,72-8,76 (1H, м).

[0596]

Пример 19-28LP

5-Ацетил-N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид

RT (мин.): 2,083

MS (ESI, m/z): 480,1145 (M-H)^-

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ м.д.: 1,75-1,92 (1H, м), 2,15-2,45 (1H, м), 2,52 (3H, с), 2,56-2,70 (1H, м), 2,75-2,91 (1H, м), 4,65-4,99 (1H, м), 5,39-5,58 (1H, м), 5,70-6,30 (2H, м), 6,96-7,03 (2H, м), 7,44 (1H, дд, J=4,9, 8,0 Гц), 7,50 (1H, уш.с), 7,86-8,08 (3H, м), 8,65 (1H, д, J=4,5 Гц), 8,75 (1H, уш.с).

[0597]

Пример 19-29LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-4-этокси-2-гидроксибензамид

RT (мин.): 2,485

MS (ESI, m/z): 482,1299 (M-H)^-

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ м.д.: 1,41 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,79-2,36 (2H, м), 2,59-2,72 (1H, м), 2,84-2,97 (1H, м), 4,03 (2H, кв, J=7,0 Гц), 4,65-5,14 (1H, м), 5,50-6,20 (3H, м), 6,45 (1H, дд, J=2,4, 8,7 Гц), 6,51 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,98-7,04 (1H, м), 7,30 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,36 (1H, дд, J=4,8, 8,0 Гц), 7,59 (1H, с), 7,85-7,94 (1H, м), 8,60-8,67 (2H, м), 9,67 (1H, уш.).

[0598]

Пример 19-30LP

5-Ацетиламино-N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид

RT (мин.): 1,746

MS (ESI, m/z): 495,1254 (M-H)^-

¹H-ЯМР(CD₃OD) δ м.д.: 1,33-2,36 (5H, м), 2,55-3,06 (2H, м), 4,85-5,78 (2H, м), 6,83-7,61 (5H, м), 7,64 (1H, с), 7,91-8,09 (1H, м), 8,48-8,71 (2H, м).

[0599]

Пример 19-31LP

N-[(R)-Карбамоил(5-фторпиридин-3-ил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид

RT (мин.): 2,881

MS (ESI, m/z): 456,0943 (M-H)^-

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ м.д.: 1,70-1,89 (1H, м), 2,14-2,38 (1H, м), 2,58-2,70 (1H, м), 2,79-2,92 (1H, м), 4,67-4,95 (1H, м), 5,49-6,34 (3H, м), 6,91-6,97 (2H, м), 6,99-7,04 (1H, м), 7,28-7,35 (2H, м), 7,50 (1H, с), 7,76-7,86 (1H, м), 8,46-8,51 (2H, м), 8,90 (1H, уш.).

[0600]

Пример 19-32LP

N-[(R)-Карбамоил(5-метоксипиридин-3-ил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид

RT (мин.): 2,520

MS (ESI, m/z): 468,1147 (M-H)^-

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ м.д.: 1,73-1,91 (1H, м), 2,01-2,36 (1H, м), 2,55-2,68 (1H, м), 2,77-2,93 (1H, м), 3,88 (3H, с), 4,64-4,94 (1H, м), 5,47-6,10 (3H, м), 6,89-6,95 (1H, м), 6,96-7,05 (2H, м), 7,29-7,36 (2H, м), 7,53-7,63 (2H, м), 8,24 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,32 (1H, д, J=2,8 Гц), 8,94 (1H, уш.).

[0601]

Пример 19-33LP

N-[(R)-Карбамоил(5-метилпиридин-3-ил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид

RT (мин.): 2,185

MS (ESI, m/z): 452,1190 (M-H)^-

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ м.д.: 1,77-1,93 (1H, м), 2,12-2,46 (4H, м), 2,55-2,68 (1H, м), 2,76-2,93 (1H, м), 4,60-4,98 (1H, м), 5,40-6,43 (3H, м), 6,88-7,04 (3H, м), 7,24-7,37 (2H, м), 7,51 (1H, с), 7,76 (1H, уш.с), 8,44 (1H, с), 8,54 (1H, уш.с), 9,57 (1H, уш.).

[0602]

Пример 19-34LP

N-[(R)-Карбамоил(5-трифторметилпиридин-3-ил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид

RT (мин.): 3,266

MS (ESI, m/z): 506,0909 (M-H)^-

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ м.д.: 1,71-1,87 (1H, м), 2,10-2,43 (1H, м), 2,59-2,72 (1H, м), 2,81-2,94 (1H, м), 4,79-5,00 (1H, м), 5,51-6,58 (3H, м), 6,89-6,98 (2H, м), 6,99-7,04 (1H, м), 7,27-7,35 (2H, м), 7,45 (1H, с), 8,20 (1H, с), 8,75-8,98 (3H, м).

[0603]

Пример 19-35LP

N-[(R)-Карбамоил(6-трифторметилпиридин-3-ил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид

RT (мин.): 3,395

MS (ESI, m/z): 506,0911 (M-H)^-

¹H-ЯМР(ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,21-1,79 (1H, м), 2,00-2,17 (1H, м), 2,45-2,92 (2H, м), 4,89-5,62 (2H, м), 6,69-8,22 (10H, м), 8,65-8,87 (1H, м), 10,14-10,43 (1H, м).

[0604]

Пример 19-36LP

N-[(R)-Карбамоил(5-хлорпиридин-3-ил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид

RT (мин.): 3,077

MS (ESI, m/z): 472,0647 (M-H)^-

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ м.д.: 1,72-1,89 (1H, м), 2,16-2,38 (1H, м), 2,58-2,70 (1H, м), 2,81-2,94 (1H, м), 4,65-4,96 (1H, м), 5,47-6,45 (3H, м), 6,91-6,96 (2H, м), 6,98-7,03 (1H, м), 7,28-7,35 (2H, м), 7,48 (1H, с), 8,00 (1H, уш.с), 8,55-8,59 (2H, м), 9,00 (1H, уш.).

[0605]

Пример 19-37LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(S)-5-хлор-7-фтор-2,3-дигидробензофуран-3-ил]-2-гидроксибензамид

RT (мин.): 1,942

MS (ESI, m/z): 440,0827 (M-H)^-

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ м.д.: 4,32-5,01 (3H, м), 5,56-6,60 (3H, м), 6,92-7,00 (2H, м), 7,04-7,11 (1H, м), 7,26-7,37 (3H, м), 7,43 (1H, дд, J=4,8, 8,0 Гц), 7,89-8,02 (1H, м), 8,61-8,65 (1H, м), 8,84 (1H, уш.с), 10,25 (1H, уш.).

[0606]

Пример 19-38LP

N-[(R)-Карбамоил(5-гидроксипиридин-3-ил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид

RT (мин.): 2,133

MS (ESI, m/z): 454,0983 (M-H)^-

¹H-ЯМР(ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,21-1,39 (1H, м), 2,02-2,17 (1H, м), 2,42-2,93 (2H, м), 4,97-5,44 (2H, м), 6,83-6,96 (2H, м), 7,05-7,70 (7H, м), 7,96-8,15 (2H, м), 10,12 (1H, уш.).

[0607]

Пример 19-39LP

N-[(R)-Карбамоил(5-цианопиридин-3-ил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид

RT (мин.): 2,915

MS (ESI, m/z): 463,0988 (M-H)^-

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ м.д.: 1,70-1,86 (1H, м), 2,21-2,45 (1H, м), 2,61-2,73 (1H, м), 2,81-2,94 (1H, м), 4,71-4,90 (1H, м), 5,47-5,64 (1H, м), 5,71-6,70 (2H, м), 6,88 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,94-7,06 (2H, м), 7,27-7,35 (2H, м), 7,41 (1H, с), 8,28 (1H, уш.с), 8,52-8,96 (3H, м).

[0608]

Пример 19-40LP

N-[(S)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(S)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид

RT (мин.): 2,176

MS (ESI, m/z): 438,1033 (M-H)^-

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ: 1,70-2,40 (2H, м), 2,54-2,94 (2H, м), 4,48-5,03 (1H, м), 5,40-6,53 (3H, м), 6,88-7,04 (3H, м), 7,28-7,35 (2H, м), 7,39 (1H, дд, J=4,8, 7,9 Гц), 7,50-7,55 (1H, м), 7,88-8,05 (1H, м), 8,62 (1H, дд, J=1,5, 4,8 Гц), 8,69-8,78 (1H, м), 9,38 (1H, уш.).

[0609]

Пример 19-41LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидрокси-3-метилбензамид

RT (мин.): 2,536

MS (ESI, m/z): 452,1197 (M-H)^-

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ м.д.: 1,69-1,87 (1H, м), 1,98-2,36 (4H, м), 2,54-2,66 (1H, м), 2,73-2,93 (1H, м), 4,58-4,97 (1H, м), 5,46-5,98 (3H, м), 6,80-6,87 (1H, м), 6,97-7,04 (1H, м), 7,15-7,24 (2H, м), 7,34-7,40 (1H, м), 7,61 (1H, уш.с), 7,98 (1H, уш.с), 8,59-8,75 (3H, м).

[0610]

Пример 20-1

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2,4-дигидроксибензамид

4-{N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]карбамоил}-3-гидроксифенилацетат

[0611]

К раствору (R)-6-хлор-4-фториндан-1-иламина гидрохлорида (0,11 г) в метаноле (4 мл) добавляли триэтиламин (68 мкл) и 3-формилпиридин (0,054 г), и смесь перемешивали в течение 2 часов при 60ºC. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, и к смеси добавляли 2,4-диацетоксибензойную кислоту (0,097 г) и 4-фенилциклогексен-1-илизоцианид (0,092 г). Смесь перемешивали в течение ночи при 60ºC, затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли 1,4-диоксан (5 мл), воду (0,5 мл) и раствор 4 моль/л хлороводорода в 1,4-диоксане (0,5 мл), и смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и смесь очищали с помощью препаративной обращенно-фазовой жидкостной хроматографии (Capcell Pak C18 UG80, элюент: ацетонитрил/вода = 1/9 - 7/3) с получением N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2,4-дигидроксибензамида (пример 20-1-1LP, 3 мг) и 4-{N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]карбамоил}-3-гидроксифенилацетата (пример 20-1-2LP, 17 мг). Структурная формула представлена в таблице 43.

[0612]

Пример 20-1-1LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2,4-дигидроксибензамид

RT (мин.): 1,798

MS (ESI, m/z): 454,0987 (M-H)^-

¹H-ЯМР(CD₃OD) δ м.д.: 1,10-2,10 (2H, м), 2,54-2,69 (1H, м), 2,80-3,00 (1H, м), 5,12-5,90 (2H, м), 6,37-6,42 (2H, м), 6,89-7,00 (1H, м), 7,06-7,14 (1H, м), 7,45-7,52 (1H, м), 7,60 (1H, с), 7,89-7,97 (1H, м), 8,50-8,56 (1H, м), 8,60 (1H, уш.с).

[0613]

Пример 20-1-2LP

4-{N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]карбамоил}-3-гидроксифенилацетат

RT (мин.): 2,215

MS (ESI, m/z): 496,1094 (M-H)^-

¹H-ЯМР(CD₃OD) δ м.д.: 1,30-2,36 (5H, м), 2,55-3,08 (2H, м), 5,14-5,80 (2H, м), 6,67-6,77 (2H, м), 6,85-7,11 (1H, м), 7,21-7,56 (2H, м), 7,61 (1H, с), 7,87-8,08 (1H, м), 8,48-8,72 (2H, м).

[0614]

Пример 20-2LP

N-[(R)-Карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2,3-дигидроксибензамид

Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, аналогичным способу синтеза примера 20-1, с использованием соответствующего исходного вещества. Данные спектра указанного в заголовке соединения показаны далее, и структурная формула представлена в таблице 43.

[0615]

RT (мин.): 1,885

MS (ESI, m/z): 454,0985 (M-H)^-

¹H-ЯМР(CD₃OD) δ м.д.: 1,22-3,08 (4H, м), 5,06-5,80 (2H, м), 6,59-7,14 (4H, м), 7,40-7,55 (1H, м), 7,64 (1H, с), 7,90-8,13 (1H, м), 8,45-8,72 (2H, м).

[0616]

Пример 21-1

N-[(R)-(3-Аминофенил)карбамоилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид

[0617]

Суспензию катализатора Ренея получали следующим образом. Смесь взвеси никеля Ренея 2800 (Raney 2800) (зарегистрированный товарный знак) в воде, активного катализатора (Sigma-Aldrich) (200 мкл) и этанола перемешивали, и растворитель удаляли декантацией. Катализатор промывали 3 раза этанолом и добавляли этанол (1 мл) с получением суспензии. К раствору N-[(R)-карбамоил-(3-нитрофенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамида (пример 18-12LP, 55 мг) в этаноле (5 мл) добавляли суспензию катализатора Ренея при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 2 часов в атмосфере водорода. Катализатор удаляли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (36 мг). Структурная формула показана в таблице 43.

[0618]

RT (мин.): 1,959

MS (ESI, m/z): 451,1350 (M-H)^-

¹H-ЯМР(ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,40-1,58 (1H, м), 2,03-2,16 (1H, м), 2,29-2,95 (5H, м), 4,93-5,34 (4H, м), 6,34-6,60 (3H, м), 7,00-7,85 (7H, м), 8,48-8,56 (1H, м).

[0619]

Пример 21-2 - 21-3

Примеры 21-2 - 21-3 синтезировали способом, аналогичным способу синтеза примера 21-1, с использованием соответствующих исходных веществ. Данные спектра примеров 21-2 - 21-3 показаны ниже, и структурные формулы показаны в таблице 43.

[0620]

Пример 21-2

N-[(R)-(3-Аминофенил)карбамоилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид

RT (мин.): 2,395

MS (ESI, m/z): 452,1190 (M-H)^-

¹H-ЯМР(ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,27-1,41 (1H, м), 2,07-2,21 (1H, м), 2,46-2,61 (1H, м), 2,79-2,91 (1H, м), 5,03-5,13 (1H, м), 5,18 (2H, уш.с), 5,25 (1H, уш.с), 6,45-6,57 (3H, м), 6,81-6,93 (2H, м), 6,99-7,29 (5H, м), 7,41 (1H, уш.с), 7,58 (1H, уш.с), 10,00 (1H, уш.с).

[0621]

Пример 21-3

4-Амино-N-[(R)-карбамоилпиридин-3-илметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-гидроксибензамид

RT (мин.): 1,611

MS (ESI, m/z): 453,1149 (M-H)^-

¹H-ЯМР(CD₃OD) δ м.д.: 1,45-2,09 (2H, м), 2,54-2,67 (1H, м), 2,83-2,97 (1H, м), 5,22-5,84 (2H, м), 6,23 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,28 (1H, дд, J=2,0, 8,3 Гц), 6,91-6,97 (1H, м), 7,02 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,48 (1H, дд, J=5,0, 7,8 Гц), 7,57 (1H, с), 7,88-7,94 (1H, м), 8,50-8,54 (1H, м), 8,56-8,60 (1H, м).

[0622]

Пример 22

N-[(R)-(3-Ацетиламинофенил)карбамоилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид

[0623]

К смеси N-[(R)-(3-аминофенил)карбамоилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамида (пример 21-1, 80 мг), N,N-диизопропилэтиламина (0,03 мл) и дихлорметана (3 мл) добавляли ацетилхлорид (14 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан = 5/1 - этилацетат/метанол = 10/1) с получением указанного в заголовке соединения (75 мг). Структурная формула показана в таблице 43.

[0624]

RT (мин.): 2,267

MS (ESI, m/z): 539,1513 (M+HCO₂)^-

¹H-ЯМР(ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,29-1,53 (1H, м), 1,99-2,15 (4H, м), 2,34-2,70 (4H, м), 2,84-2,97 (1H, м), 4,90-5,38 (2H, м), 6,88-7,94 (10H, м), 8,51-8,59 (1H, м), 10,07 (1H, с).

[0625]

Пример 23

N-[(R)-Карбамоил-(3-метансульфониламинофенил)метил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамид

[0626]

К смеси N-[(R)-(3-аминофенил)карбамоилметил]-N-[(R)-6-хлор-4-фториндан-1-ил]-2-метилникотинамида (пример 21-1, 80 мг), N,N-диизопропилэтиламина (0,03 мл) и дихлорметана (3 мл) добавляли метансульфонилхлорид (18 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду, и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан = 5/1 - этилацетат/метанол = 10/1) с получением указанного в заголовке соединения (34 мг). Структурная формула показана в таблице 43.

[0627]

RT (мин.): 2,397

MS (ESI, m/z): 529,1127 (M-H)^-

¹H-ЯМР(ДМСО-d₆) δ м.д.: 1,28-1,53 (1H, м), 1,98-2,15 (1H, м), 2,35-2,70 (4H, м), 2,84-3,05 (4H, м), 4,93-5,37 (2H, м), 6,97-7,87 (10H, м), 8,51-8,60 (1H, м), 9,93 (1H, уш.с).

[0628]

Таблица 37

[0629]

Таблица 38

[0630]

Таблица 39

[0631]

Таблица 40

[0632]

Таблица 41

[0633]

Таблица 42

[0634]

Таблица 43

Пример исследования 1

Тест подтверждения эффектов ингибирования в отношении ицилин-индуцированной реакции типа "отряхивание мокрой собаки"

[0635]

Исследуемые соединения растворяли в диметилацетамиде (wako), и добавляли 0,5% раствор метилцеллюлозы (WAKO), c тем, чтобы раствор или суспензия содержали 5% диметилацетамида. Исследуемые соединения перорально вводили самкам крыс линии SD в дозе 3 мг или 10/кг/5 мл. Через 1 час, вызывали реакцию типа "отряхивание мокрой собаки" путем внутрибрюшинной инъекции ицилина (1 мг/кг), который растворяли в полиэтиленгликоле 400 (wako). Через 5 минут после введения ицилина, "отряхивания мокрой собаки" подсчитывали в течение 5 минут. Для контрольного примера вводили аналогичным образом носитель (смесь диметилацетамида (wako): 0,5% метилцеллюлоза (wako) = 5:95), и количество "отряхиваний мокрой собаки" подсчитывали аналогичным образом. Выраженное в процентах ингибирование реакции типа "отряхивание мокрой собаки" с помощью тестируемого соединения рассчитывали по следующей формуле: [1-(количество "отряхиваний мокрой собаки" с исследуемым соединением/количество "отряхиваний мокрой собаки" с носителем)] × 100. Результаты показаны в таблицах 44 и 45.

[0636]