Код документа: RU2184726C2
Изобретение относится к новым производным амидина, обладающим биологической активностью, в частности к производным фениламидина.
Известны производные фениламидина, которые проявляют свойства антагониста рецептора лейкотриенов B4 (см. заявку 100 93/16036, кл. С 07 С 257/18, 19.08.1993 г.).
Задачей изобретения является расширение арсенала производных фениламидина, являющихся высокоактивным антагонистом рецептора лейкотриенов B4.
Поставленная задача решается
предлагаемыми производными фениламидина общей формулы (I)
В первую группу предпочтительных производных фениламидина входят соединения формулы (I), у которых
А - O-CmH2m
-X1-, при этом m означает целое число 2,
или
Во вторую группу предпочтительных производных фениламидина входят соединения, у которых
A -
В частности, предпочитаются фениламидин формулы
Если в конкретном случае ничего другого не указано, то общие термины, употребляемые для
обозначения радикалов формулы (I), имеют следующие значения:
Алкил с 1-4 атомами углерода и алкил с 1-6 атомами углерода в общем означают неразветвленный или разветвленный углеводородный
остаток с 1-4 или 1-6 атомами углерода. В качестве примеров можно назвать следующие углеводородные остатки: метил, этил, пропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,
1-диметилэтил, пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил,
4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил,
1-этил-1-метилпропил и 1-этил-2-метилпропил. Предпочтительными являются - если ничего другого не указано - остатки низших алкилов с 1-4 атомами углерода, например, метил, этил, пропил, изопропил,
н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил или 1,1-диметилэтил.
Арил в общем означает ароматический остаток с 6-10 атомами углерода, который может быть замещен одним или несколькими одинаковыми или различными группами из числа низшего алкила, трифиторметила, циано, алкоксила, нитро, амино и/или галогена. Под понятие "арил" не попадает незамещенный фенильный остаток, или фенильный остаток, однократно замещенный остатком из группы, включающей галоген, алкил с 1-4 атомами углерода и алкоксил с 1-4 атомами углерода.
Алкоксил в общем означает связанный через атом кислорода неразветвленный или разветвленный углеводородный остаток с 1-6 атомами углерода. Предпочтительным является остаток низшего алкоксила с 1-3 атомами углерода, особенно предпочтительным - метокси-группа.
Алкиламино означает метиламино, этиламино, пропиламино, 1-метиленэтиламино, бутиламино, 1-метилпропиламино, 2-метилпропиламино или 1,1-диметилэтиламино.
Диалкиламино означает, например, диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, дибутиламино, ди-(1-метилэтил)амино, ди-(1-метилпропил)амино, ди-2-метилпропиламино, этилметиламино, метилпропиламино.
Циклоалкил в общем означает ненасыщенный или насыщенный циклический углеводородный остаток с 5-7 атомами углерода, незамещенный или замещенный одним атомом галогена или несколькими одинаковыми или различными атомами галогена, предпочтительно фтора. В качестве примеров можно привести циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклогептенил, циклогептадиенил.
Новые производные фениламидина вышеприведенной общей формулы (I) можно получать по следующим стандартным методам:
1. Сложные имидоэфиры
формулы (II)
В случае сырья с достаточной кислотостойкостью для проведения реакции можно применять соответствующие имидхлориды кислоты вместо сложных имидоэфиров.
Фенол формулы (III)
Реакцию осуществляют в среде апротонных растворителей, таких, как, например, диметилсульфоксид, диметилформамид, ацетонитрил, или спиртов, таких, как, например, метанол, этанол или пропанол с добавкой основания (например, карбонатов металла, гидроокисей металла, гидридов металла) при температурах между около 0 и 140oС или температурой кипения реакционной смеси.
Фенолы или тиофенолы можно также применять в виде солей, например солей щелочного металла. В качестве нуклеофугной удаляемой группы пригодны, например, галогены, как бром или хлор.
Для восстановления амидоксима пригодно каталитическое гидрирование, в частности с использованием никеля Ренея в низшем спирте, например, метаноле.
Амидоксим целесообразно растворяют в метаноле при добавке вычисленного количества той кислоты, соль которой желательна в качестве целевого продукта, после чего гидрируют при комнатной температуре при небольшом давлении, например 5 бар, до прекращения поглощения водорода.
Сырье можно получать по обычным методам из известных соединений.
Так, например, сырье для способа 1 можно получать из соответствующих нитрилов в результате взаимодействия с соляной кислотой через стадию имидхлоридов или же непосредственно в результате взаимодействия, например, со спиртами с 1-6 атомами углерода или бензиловым спиртом в присутствии кислоты, например, соляной кислоты. Кроме того, соединения формулы (II) можно также получать в результате взаимодействия нитрилов с сероводородом в среде растворителей, например, пиридина или диметилформамида, в присутствии основания, как триэтиламина с последующим алкилированием или бензилированием.
Исходя из амидов карбоновой кислоты, которые, кстати, соответствуют соединениям формулы (II), соединения формулы (II) можно также получать в результате взаимодействия соли триалкилоксония как, например, тетрафторбората триэтилоксония в среде растворителя, такого, как, например, дихлорметан, тетрагидрофуран или диоксан, при температурах между 0 и 50oС, предпочтительно при комнатной температуре.
Исходные соединения общей формулы (VII) можно также получать с использованием амидоксимов по способу 1 или 2, или же с использованием нитрилов, которые подвергают последующему присоединению.
Было найдено, что соединения формулы (I) отличаются многочисленными возможностями терапевтического применения. Следует особо отметить такие области применения, в которых антагонистическое действие на рецепторы лейкотриенов В4 играют определенную роль, например: артрит, астму, хронические закупоривающие заболевания легких, например хронический бронхит, псориаз, язвенный колит, индуцированная нестероидными противовоспалительными средствами гастропатия или энтеропатия, кистозный фиброз, болезнь Альцгеймера, шок, реперфузионные повреждения/ишемии, атеросклероз, рассеянный склероз.
С помощью новых соединений можно также лечить болезни или состояния, при которых проход клеток из крови через васкулярный эндотелий в ткань имеет определенное значение (например, метастазирование), или болезни и состояния, при которых комбинация лейкотриенов В4 или другой молекулы (например, 12-оксиэйкозатетраеновая кислота) и рецептора лейкотриенов B4 влияет на пролиферацию клеток (например, миелоцитарный лейкоз).
Новые соединения можно также применять в комбинации с другими активными началами, например такими, которые применяются в случае тех же самых показаний, или, например, с противоаллергическими средствами, секретолитическими средствами, Я2-адренергическими средствами, стероидами для ингаляции, противогистаминными средствами и/или антагонистами фактора активации тромбоцитов. Средства можно применять локально, орально, чрезкожно, через нос, парентерально или в виде ингаляции.
Терапевтическая или профилактическая доза зависит - кроме от степени действия отдельных соединений и веса тела пациента - от состояния и серьезности болезни. При оральной даче доза составляет 10-500 мг, предпочтительно 20-250 мг. При ингаляции пациенту дают около 0,5-25, предпочтительно около 2-20 мг активного начала.
Растворы для ингаляции в общем содержат около 0,5-5% активного начала. Новые соединения можно давать в виде стандартных препаратов, таких, как, например, таблетки, драже, капсулы, облатки, порошки, грануляты, растворы, эмульсии, сиропы, аэрозоли для ингаляции, мази, суппозитории.
Нижеследующие примеры иллюстрируют возможные препараты, включающие производные фениламидина формулы (I) в качестве активного начала.
Примеры фармацевтических препаратов
1. Таблетки
Состав:
активное начало согласно изобретению 20 вес.ч.,
стеариновая
кислота 6 вес.ч.,
виноградный сахар 474 вес.ч.
Компоненты стандартным образом перерабатывают с получением таблеток весом в 500 мг. При желании можно повышать или уменьшать концентрацию активного начала и, соответственно, повышать или уменьшать количество виноградного сахара.
2. Суппозитории
Состав:
активное начало согласно изобретению
100 вес.ч.,
лактоза в виде порошка 45 вес.ч.,
масло-какао 1555 вес.ч.
Компоненты стандартным образом перерабатывают с получением суппозиториев весом в 1,7 г.
3. Порошок для ингаляции
Микронизированное активное начало в виде порошка (соединение формулы (I), размер частиц около 0,5-7 мкм) разливают в количестве 5 мг, в случае необходимости
с добавкой микронизированной лактозы, в капсулы из твердой желатины. Порошок ингалируют с помощью любого стандартного ингалятора, описанного, например, в заявке DE 3345722.
Нижеследующий пример иллюстрирует получение соединений формулы (I)
Пример
Гидрохлорид 4-[[3-[[4-[1-(4-гидроксифенил)-1- метилэтил]фенокси]метил]
фенил]метокси]-бензолкарбоксимидамида (X=пapa-C(=NH)-NH2)
2,0 г амидоксима вышеуказанной формулы (X=пapa-C(=NOH)-NH2) растворяют в 50 мл метанола и гидрируют в
присутствии 5 г увлажненного метанолом никеля Ренея с добавкой 1 мл 20%-ного раствора хлористого аммония при атмосферном давлении и комнатной температуре в течение 5 часов. Никель отсасывают и раствор
фильтруют на кизельгуре. После сгущения в вакууме остаток перемешивают с 50 мл воды. Кристаллы отсасывают и два раза перекристаллизуют из смеси этанола и диэтилового эфира. Выход: 1,0 г амидинового
соединения вышеуказанной формулы (X=пapa-C(=NH)-NH2) в виде гидрохлорида. Т.п.: 234-236oС (соединение 1).
Аналогичным образом получают, например, и следующие соединения, приведенные в табл. 1.
Активность производных амидина вышеуказанной формулы (I) исследовали в нижеследующих опытах.
а) Опыт по связыванию лейкотриена B4 с рецепторами U937
Посредством повышающейся концентрации исследуемого соединения в зависимости от подаваемой дозы ингибируют связывание 3нМ3H-лейкотриена B4 на
живых клетках U937 (дифференцированная человеческая моноцитная клеточная линия с экспримированными естественным путем рецепторами лейкотриена B4) (инкубация при температуре 0oC в
течение 2 часов). После отделения несвязавшегося3H-лейкотриена B4 путем мембранной фильтрации радиоактивность комплекса рецептора лейкотриена B4 определяют путем
сцинтилляционного считывания. Связывание (константу торможения Ki) определяют путем итерактивного согласования кривой вытеснения к измеряемым величинам (программа: "Взаимозависимые
равновесия масс", с использованием компьютера Wang).
б) Индуцированная лейкотриеном B4 аккумуляция нейтрофилов на ухе мыши.
Оценка аккумуляции нейтрофилов путем фотометрического измерения активности миелопероксидазы в коже уха с помощью измерения оптической плотности в минуту (см. Вradley и др.: J. Invest. Dermatol. 78, с. 206, 1982 г.). Повышение по истечении 6 часов после обработки левого уха лейкотриеном B4 (с обеих сторон по 250 нг) по сравнению с правым ухом (2,5 мкл ацетона в качестве растворителя).
Дача соединения через рот в 1%-ной тилозе 300, за 30 мин до обработки лейкотриеном B4 определяют дозу ЭД50 в мг/кг. Результаты опытов сведены в табл. 2.
Производные фениламидина формулы (I) и их кислотно-аддитивные соли относятся к категории малоксичных веществ.
Изобретение относится к новым производным бифениламидина формулы (I)