Лечение расстройств циркадного ритма - RU2748386C2

Чертежи

Показать все 11 чертежа(ей)

Описание

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Настоящая заявка притязает на преимущество одновременно рассматриваемых предварительных заявок на получение патента США №№61/738 985, поданной 18 декабря 2012 г., 61/738987, поданной 18 декабря 2012 г., 61/755896, поданной 23 января 2013 г., и 61/903354, поданной 12 ноября 2013 г., а также одновременно рассматриваемой заявки на получение патента США

№13/751011, поданной 25 января 2013 г., и одновременно рассматриваемой международной заявки на получение патента № PCT/US13/23315, поданной 25 января 2013 г., каждая из которых тем самым включена в данный документ, как если бы они полностью здесь изложены.

Область техники изобретения

Варианты осуществления изобретения относятся в основном к области расстройств циркадного ритма (РЦР) и, в частности, к подгонке циркадных ритмов у субъектов, страдающих от расстройства 24-часовой продолжительности суточного цикла (отличный от 24 часов суточный цикл).

Предпосылки создания изобретения

Управляющий механизм биологических часов контролирует синхронизацию многих аспектов физиологии, поведения и метаболизма, которые демонстрируют суточные ритмы, включая циклы сна и бодрствования, температуру тела, концентрацию внимания и активность, метаболические ритмы и определенные гормоны, которые проявляют циркадные изменения. Сигналы из супрахиазмального ядра (СХЯ) контролируют многие эндокринные ритмы, включая как выделение мелатонина шишковидной железой, так и контроль выделения кортизола посредством воздействия на гипоталамус, гипофиз и надпочечники. Указанный управляющий механизм биологических часов, расположенный в СХЯ, самопроизвольно генерирует ритмы, составляющие приблизительно 24,5 часа. Эти отличные от 24-часовых ритмы синхронизируются каждый день к 24-часовому циклу смены дня и ночи с помощью света, первичного внешнего временного сигнала, который определяется специальными клетками в сетчатой оболочке глаза и передается к СХЯ посредством проводного пути от сетчатой оболочки глаз к гипоталамусу. Неспособность определять указанный световой сигнал, что происходит у большинства полностью слепых субъектов, приводит к неспособности управляющего механизма биологических часов ежедневно регулироваться и поддерживать подгонку до 24-часового дня.

Расстройство 24-часовой продолжительности суточного цикла

Отличный от 24 часов суточный цикл, который также упоминается как расстройство цикла сна и бодрствования, отличное от 24 часов (N24HSWD), или расстройство 24-часовой продолжительности суточного цикла, представляет собой редкий симптом, затрагивающий приблизительно от 65000 до 95000 людей в США и до 140000 людей в Европе. Отличный от 24 часов суточный цикл возникает, когда субъекты, изначально слепые, не воспринимающие свет, являются неспособными синхронизировать свой внутренний циркадный водитель ритма к 24-часовому циклу чередования света и темноты. Без света в качестве синхронизатора, и по той причине, что период внутренних часов обычно является немного длиннее, чем 24 часа, субъекты с отличным от 24 часов суточным циклом испытывают то, что их циркадный стимул вызывает погружение в сон все позже и позже с каждым днем. Субъекты с отличным от 24 часов суточным циклом обладают анормальными характеристиками ночного сна, сопровождающимися трудностью оставаться в состоянии бодрствования в течение дня. Отличный от 24 часов суточный цикл приводит к значительным нарушениям, имеющим хроническое действие, которое влияет на социальную и профессиональную деятельность указанных субъектов.

В дополнение к проблемам сна в желательное время, субъекты с отличным от 24 часов суточным циклом испытывают чрезмерную дневную сонливость, что часто приводит к дремоте в дневное время.

Серьезность жалоб на ночной сон и/или жалоб на дневную сонливость отличается, в зависимости от того, в каком месте цикла находятся биологические часы субъекта по отношению к их социальному, рабочему графику, или режиму сна. "Несинхронизация" часов приводит к повторяющемуся приблизительно раз в 1-4 месяца циклу, при этом циркадный цикл, где циркадный стимул, который вызывает сон, постоянно понемножку меняется каждый день (приблизительно на 15 минут в среднем) до тех пор, пока цикл повторяется как таковой. С начала, когда циркадный цикл становится десинхронным с 24-часовым циклом смены дня и ночи, субъекты с отличным от 24 часов суточным циклом имеют трудность с засыпанием. С течением времени, внутренние циркадные ритмы указанных лиц становятся на 180 градусов отличными от синхронности с 24-часовым циклом смены дня и ночи, что постепенно делает сон ночью практически невозможным, и приводит к крайней сонливости в дневное время.

В конце концов, цикл сна и бодрствования такого субъекта выравнивается с ночью, и субъекты, страдающие "несинхронизацией", способны хорошо высыпаться во время обычного или социально приемлемого времени. Однако выравнивание между внутренним циркадным ритмом и 24-часовым циклом смены дня и ночи является лишь временным.

В дополнение к периодическим проблемам с ночным сном и дневной сонливостью, указанное состояние может вызывать вредные ежедневные изменения температуры тела и выделения гормонов, что может привести к метаболическим нарушениям, и иногда ассоциируется с депрессивными симптомами и расстройствами настроения.

Считается, что 50-75% полностью слепых людей в Соединенных Штатах Америки (приблизительно от 65000 до 95000) имеют отличный от 24 часов суточный цикл. Указанное состояние также может затрагивать зрячих людей. Однако о таких случаях в данной популяции сообщается редко, и настоящая степень лиц с отличным от 24 часов суточным циклом в общей популяции является неизвестной.

Основной целью лечения лиц с отличным от 24 часов суточным циклом является подгонка или синхронизация их циркадных ритмов в соответствующее фазовое взаимооотношение с 24-часовым днем таким образом, чтобы они имели повышенную сонливость в ночное время и повышенную бодрость в течение дневного времени.

Тасимелтеон

Тасимелтеон представляет собой циркадный регулятор, который специфично связывается с двумя рецепторами мелатонина с высокой афинностью, Mel1a (MT1R) и Mel1b (MT2R). Эти рецепторы в высокой плотности выявлены в супрахиазмальном ядре мозга (СХЯ), которое отвечает за синхронизирование нашего цикла сна/бодрствования. В предыдущих клинических исследованиях было выявлено, что тасимелтеон улучшает параметры сна, которые моделируют десинхронизацию циркадных часов. На данное время тасимелтеон был исследован среди сотен лиц и показал хорошую переносимость.

Рифампин

Рифампин (или рифамипицин) представляет собой противомикобактриальное средство группы рифамицина, предназначенное для лечения, например, туберкулеза, N. meningitides, Legionella pneumonia, и т.д. Он индуцирует, и тем самым повышает уровни метаболического фермента, CYP3A4. Эффективные дозы рифампина являются известными. Рекомендованная схема лечения представляет собой ежедневную схему, составляющую 10 мг/кг (до 600 мг/сутки) перорально, или ВВ один раз в день или расщепленную схему, составляющую 10 мг/кг (до 600 мг/дозу) перорально или ВВ 2 или 3 раза в неделю.

Краткое описание изобретения

Варианты осуществления изобретения относятся к открытию того, что ежедневная доза тасимелтеона может быть отрегулирована в сторону повышения для пациентов, которые также проходят лечение с применением индуктора CYP3A4, например, рифампина. Другие варианты осуществления изобретения относятся к открытию того, что ежедневная доза тасимелтеона может быть отрегулирована в сторону понижения для пациентов, которые также проходят лечение с применением ингибитора CYP3A4.

Краткое описание Фигур

ФИГ. 1 представляет собой пример отчета пациента в случае пациента, который был определен таким, который не имеет несинхронизации циркадного ритма, на основании анализов на aMT6s.

ФИГ. 2 представляет собой пример отчета пациента в случае пациента, который был определен таким, который имеет несинхронизацию циркадного ритма, на основании анализов на aMT6s.

ФИГ. 3 представляет собой пример отчета пациента в случае пациента, который был определен таким, который не имеет несинхронизации циркадного ритма, на основании анализов на кортизол.

ФИГ. 4 представляет собой пример отчета пациента в случае пациента, который был определен таким, который имеет несинхронизацию циркадного ритма, на основании анализов на кортизол.

ФИГ. 5 показывает метаболический путь тасимелтеона и некоторые его метаболиты.

ФИГ. 6-11 показывают зависимости действия совместного приема тасимелтеона и флувоксамина от концентрации, соответственно, тасимелтеона, метаболита М9, метаболита M11, метаболита М12, метаболита М13, и метаболита М14.

ФИГ. 12-17 показывают зависимости действия курения от концентрации, соответственно, тасимелтеона, метаболита М9, метаболита М11, метаболита M12, метаболита М13, и метаболита M14.

Подробное описание изобретения

Тасимелтеон имеет химическое название: транс-N-[[2-(2,3-дигидробензофуран-4-ил)циклопроп-1-ил]метил]пропанамид, и при этом имеет структуру в соответствии с Формулой I:

и раскрыт в патенте США №5856529 и в патенте США №20090105333, оба из которых включены в этот документ посредством ссылки как если бы они были здесь полностью изложены.

Тасимелтеон представляет собой порошок от белого до грязно-белого цвета с температурой плавления, которая составляет приблизительно 78°С (ДСК) и является сильно растворимым или свободно растворимым в 95%-м этаноле, метаноле, ацетонитриле, этилацетате, изопропаноле, полиэтиленгликолях (PEG-300 и PEG-400), и только слегка растворимым в воде. Природное значение рН насыщенного раствора тасимелтеона в воде составляет 8,5 и его водная растворимость практически не зависит от рН. Тасимелтеон имеет в 2-4 раза большую афинность в отношении MT2R, по сравнению с MT1R. Его афинность (K_i) в отношении MT1R составляет 0,3-0,4 и афинность в отношении MT2R составляет 0,1-0,2. Тасимелтеон является полезным для осуществления этого изобретения, по той причине, что он представляет собой агонист мелатонина, который, как было продемонстрировано, среди прочих действий, подгоняет суточный цикл пациентов, страдающих от отличного от 24 часов суточного цикла.

В связанных аспектах, это изобретение относится к применению метаболита тасимелтеона в качестве агониста мелатонина. Метаболиты тасимелтеона включают, например, аналог фенол-карбоновой кислоты (М9) и аналог гидроксиропил-фенола (M11). Каждый образуется к человека после перорального приема тасимелтеона.

В частности, аспекты изобретения включают применение тасимелтеона или соединений Формул II или III, включая соли, сольваты, и гидраты тасимелтеона, или соединений Формулы II или Формулы III, в аморфной или кристаллической форме.

При том, что конфигурация в этом документе изображена в R-транс форме, изобретение, тем не менее, включает применение ее стереоизомеров, т.е., R-цис, S-транс, и S-цис. Кроме того, изобретения включает применение пролекарств тасимелтеона или соединений Формулы II или Формулы III, включая, например, сложные эфиры таких соединений. Обсуждение, которое следует далее, относится к тасимелтеону, но оно должно пониматься так, что соединения Формулы II и III также являются полезными для осуществления аспектов изобретения.

Метаболиты тасимелтеона включают, например, метаболиты, описанные в статье "Preclinical Pharmacokinetics and Metabolism of BMS-214778, a Novel Melatonin Receptor Agonist" Vachharajani и др., J. Pharmaceutical Sci., 92(4):760-772, которая при этом включена в этот документ посредством ссылки. Активные метаболиты тасимелтеона также могут применяться в способе в соответствии с этим изобретением, как, например, фармацевтически приемлемые соли тасимелтеона или его активных метаболитов. Например, в дополнение к метаболитам Формулы II и III, приведенным выше, метаболиты тасимелтеона также включают моногидроксилированные аналоги М13 Формулы IV, М12 Формулы V, и М14 Формулы VI.

Таким образом, является очевидным, что это изобретение рассматривает подгонку суточных ритмов пациентов, страдающих от циркадного ритма, несинхронного с 24-часовым циркадным ритмом, посредством приема регулятора циркадного ритма (т.е., модификатора циркадного ритма), способного осуществлять фазоопережение и/или подгонку циркадных ритмов, такого, как агонист мелатонина, такого, как тасимелтеон, или активного метаболита тасимелтеона или его фармацевтически приемлемой соли.

Тасимелтеон может быть синтезирован посредством способов, известных в уровне техники. Изготовление интермедиата 4-винил-2,3-дигидробензофуран циклоропила может осуществляться, как описано в US 7754902, который включен в этот документ посредством ссылки как если бы был полностью здесь изложен.

Пролекарства, например, сложные эфиры, и фармацевтически приемлемые соли могут быть изготовлены путем применения обычной квалификации в данной области техники.

У пациентов, страдающих от отличного от 24 часов суточного цикла, циркадные ритмы мелатонина и кортизола и природный цикл дня и ночи становятся десинхронизированными. Например, у пациентов, страдающих от несинхронного циркадного ритма, акрофазы мелатонина и кортизола возникают более чем на 24 часа, например, >24,1 часа, раньше акрофазы мелатонина и кортизола каждого предыдущего дня, соответственно, что приводит к десинхронизации на протяжении дней, недель, или даже месяцев, в зависимости от продолжительности циркадного ритма пациента, до того, как мелатонин, кортизол, и цикл дня и ночи снова временно синхронизируются.

Хроническая разрегулированность кортизола связана с метаболическими, кардиальными, когнитивными, неврологическими, неопластическими, и гормональными расстройствами. Такие расстройства включают, например, ожирение, депрессию, неврологические нарушения.

Это изобретение демонстрирует, что подгонка циркадного ритма мелатонина связана с подгонкой циркадного ритма кортизола.

Таким образом, в одном аспекте, иллюстративный вариант осуществления изобретения обеспечивает способ подгонки суточного цикла пациента, страдающего от анормального циркадного ритма мелатонина, или страдающего от анормального циркадного ритма кортизола, до 24-часового циркадного ритма с помощью введения пациенту внутрь эффективного количества агониста мелатонина, в частности, тасимелтеона или его активного метаболита.

В связанных аспектах, это изобретение обеспечивает способ профилактики или лечения расстройства, связанного с десинхронным циркадным ритмом мелатонина или кортизола, т.е., с циркадным ритмом, который не синхронизируется с природным циклом дня и ночи. Такой способ включает введение пациенту внутрь, имеющему десинхронный циркадный ритм мелатонина или кортизола, эффективного количества агониста мелатонина, в частности, тасимелтеона или его активного метаболита, как описано в указанной заявке.

Способ лечения отличного от 24 часов суточного цикла (который включает осуществление фазоопережения и/или подгонку циркадного ритма мелатонина и/или кортизола) у пациента, страдающего от него, с помощью введения внутрь эффективного количества тасимелтеона, как описано в указанной заявке, имеет тенденцию часто быть более эффективным для пациентов, имеющих более высокие количества эндогенного мелатонина. Иными словами, вероятность эффективности лечения связана с количеством мелатонина, естественным образом присутствующего в организме пациента.

Способ лечения отличного от 24 часов суточного цикла (который включает осуществление фазоопережения циркадного ритма мелатонина и/или кортизола) у пациента, страдающего от него, с помощью введения внутрь эффективного количества тасимелтеона, как описано в указанной заявке, имеет тенденцию часто быть более эффективным для пациентов, чей циркадный ритм до лечения (т.е., tau) является ниже определенной пороговой величины. Такая пороговая величина может составлять, например, 25,0 часов, 24,9 часов, 24,8 часов, 24,7 часов, 24,65 часов, или 24,6 часов, таким образом, вероятность эффективности лечения является выше в случае пациентов, чей tau является ниже пороговой величины.

В соответствии с этим изобретением, регуляторный орган, пациент, поставщик медицинских услуг, или поставщик страховых услуг, или любой один или более из указанных организаций или субъектов, может выбирать вероятность эффективности, которая является достаточной для подтверждения начала лечения с применением агониста мелатонина, в частности, тасимелтеона. Например, может быть принято решение, что если вероятность эффективности является меньше, чем выбранное пороговое значение вероятности, тогда пациент не будет проходить лечение с применением агониста мелатонина.

В качестве альтернативы, указанное пороговое значение вероятности может применяться в качестве фактора при определении того, применять или нет повышенный стандарт мониторинга для получения эффективности и/или избежания побочных действий. Например, может быть принято решение, что если вероятность эффективности является меньше, чем выбранное пороговое значение вероятности, тогда пациент будет протестирован на предмет эффективности и/или побочных действий в течении приблизительно 6-9 недель после начала лечения. Такой усиленный мониторинг также может содержать более частый мониторинг и/или мониторинг снижения толератности по причине отсутствия очевидной эффективности или мониторинг возникновения побочных действий. Например, если отсутствует доказательство эффективность или эффективность является недостаточной, или если существуют признаки побочных действий, возможно даже незначительные или ранние признаки, тогда лечение агонистом мелатонина может быть прервано или изменено. Усиленный мониторинг может включать требование к пациенту вести дневник сна, который может включать, например, фиксирование пациентом часов сна и бодрствования, частоты и продолжительности дремоты в дневное время, латентности ко сну, продолжительности ночного сна, и т.д., такое фиксирование может осуществляться, например, в письменном виде, в электронной форме, или по телефону.

Эффективность для этих целей может быть определена рядом способов, включая, например, определение tau пациента после начала терапии и после по меньшей мере одного полного циркадного цикла, во время которого пациент проходил лечение, например, от приблизительно 6 до приблизительно 9 недель после начала терапии, или путем проверки физического или эмоциального здоровья пациента, например, с помощью подвержения пациента физической проверке или опросу о режимах сна, побочных действиях, дневной дремоте, общем самочувствии, и т.д.

Сразу после завершения указанных процедур, может быть принято решение, например, что пациент будет получать различную дозу агониста мелатонина или различный агонист мелатонина, например, агонист мелатонина, который имеет различное фармакологическое действие, т.е., связывание с MT1R и MT2R и соответственную афинность связывания, а также t_1/2 тасимелтеона.

Пороговое значение вероятности, которая обсуждалась выше, может коррелировать с пороговой концентрацией мелатонина в биологическом образце, взятом у пациента. Например, уровни мелатонина могут быть непосредственно установлены в образцах крови, плазмы, мочи, слюны, и т.д., а также может быть установлена концентрация мелатонина, которая соответствует выбранному пороговому значению вероятности. Концентрация мелатонина, которая соответствует выбранному пороговому значению вероятности, может упоминаться как пороговая концентрация.

Уровни мелатонина в основном определяют (1) с помощью установления количества первичного уринарного метаболита мелатонина, 6-сульфатоксимелатонина (aMT6s), который собирают каждые 2-8 часов на протяжении периода в 24-48 часов, (2) с помощью установления уровней мелатонина в образцах слюны, которые берут каждые 30-60 минут в условиях тусклого света, или (3) с помощью установления уровней мелатонина в образцах крови, которые берут часто, например, каждые 20-30 минут. Указанные способы подытожены, например, у Benloucif и др., J Clin Sleep Med, 4(1): 66-69 (2008).

В компетенции специалиста в данной области техники, и по этой причине охватывается этим изобретением, применение любого суррогата концентрации мелатонина или скорости его выработки для определения продолжительности ритма мелатонина, т.е., tau. Например, как в частности описано в этом документе, в качестве суррогата для определения количества мелатонина можно применять количества aMT6s, и также можно применять циркадный ритм кортизола или циркадный ритм aMT6s в качестве циркадного ритма суррогата мелатонина, т.е., продолжительность циркадного ритма кортизола может быть суррогатом для продолжительности циркадного ритма aMT6s, который может быть суррогатом для продолжительности циркадного ритма мелатонина (т.е. tau). В качестве альтернативы или дополнительно, можно применять кортизол как указанный суррогат мелатонина.

В иллюстративном варианте осуществления, количество мелатонина косвенно устанавливают с помощью измерения количества суррогата мелатонина, в частности, aMT6s в образцах мочи, и такие количества используют для оценки акрофазы и средних и максимальных эндогенных количеств aMT6s или концентраций в крови.

В иллюстративном варианте осуществления, суррогат мелатонина представляет собой скорость выработки aMT6s, как устанавливается с помощью измерения aMT6s в образцах мочи. В таком случае, пороговая концентрация фактически будет представлять собой скорость выделения, выраженную, например, в единицах нг/час. Такая скорость может быть определена с помощью установления концентрации aMT6s в аликвоте мочи (нг/мл) и умножение ее на объем/время (мл/час) общего количества выделенной мочи, на основании которого была получена аликвота, как более подробно объяснено ниже. Эту меру суррогата применяют в указанном иллюстративном варианте осуществления только для удобства, и она может быть легко пересчитана как концентрация aMT6s в моче, и выражена, например, в единицах нг/мл, или пересчитана как абсолютное значение aMT6s в моче, и выражена, например, в единицах нг или мг. Такие количества, независимо от того, выражены ли они как скорости выделения, концентрации, или массы, могут также быть превращены в выраженные подобным образом количества мелатонина.

Например, пациент, имеющий максимальную скорость выработки aMT6s, т.е., скорость выделения aMT6s в мочу, которая составляет 1500 нг/час, является вероятным пациентом, отвечающим на лечение тасимелтеоном. По этой причине, пороговая концентрация может быть установлена в 1500 нг/час aMT6s. В качестве альтернативы, пороговая концентрация также может быть установлена в 2000 нг/час уринарного aMT6s (например, образцы мочи, собранные через 4-часовые интервалы и во время периода ночного сна) или в любом подходящем количестве между указанным диапазоном, например, в 1550, 1600, 1650, 1700, 1750, 1800, 1850, 1900, или 1950 нг/час. В качестве альтернативы, пороговая концентрация также может быть установлена в значении, большем чем 2000 нг/час уринарного aMT6s, например, в 2100, 2200, 2300, 2400 или 2500 нг/час.

Пороговая концентрация, составляющая 1500 нг/час aMT6s, является характерной для вероятности, которая составляет большем чем 50%, того, что данный пациент будет отвечать на лечение, т.е., ожидается отвечать на лечение больше чем 50% популяции пациентов, имеющие максимальную концентрацию aMT6s в моче (или концентрацию мелатонина, которая является эквивалентной ей в другом биологическом образце). На основании результатов исследования, указанных выше, ожидается, что более чем приблизительно 75%, или даже более чем приблизительно 80% или 90% пациентов будет отвечать на лечение, если они имеют максимальные скорости выработки aMT6s в моче (или соответствующие концентрации мелатонина в биологическом образце), которые составляют 1500 нг/час или 2000 нг/час.

Если эндогенные уровни мелатонина применяют для прогнозирования вероятности ответа пациента на лечение, а не для определения tau, тогда не является необходимым определять скорость выделения aMT6s на определенные моменты времени, или промежутки моментов времени, на протяжении всего дня. Вместо этого, например, количество мелатонина, прогнозируемое, исходя из aMT6s в моче, может быть установлено в моче, собранной на протяжении 24-часового периода времени или даже на протяжении более короткого периода, и объединенной в одну пробу. Более того, в иллюстративных вариантах осуществления, уровни мелатонина, которые определяются с помощью aMT6s в моче, или непосредственно в качестве уровней мелатонина, например, в крови или слюне, могут измеряться на заданные моменты времени один раз или несколько раз в сутки.

Способность прогнозировать вероятность ответа на лечение лекарственным средством является очень важным для поставщиков медицинских услуг, например, для врачей и пациентов, так и для поставщиков выплаты страхового возмещения на охрану здоровья, например, для поставщиков лекарственного страхования. Таким образом, в одном варианте осуществления, до начала лечения отличного от 24 часов суточного цикла с применением агониста мелатонина, например, тасимелтеона, пациента исследуют для определения его или ее эндогенного уровня мелатонина, в частности, его или ее максимальной концентрации мелатонина. Такое исследование может осуществляться с применением биологического образца, например, мочи, крови, плазмы, или слюны, применяя способы, описанные выше, или любой другой способ. По той причине, что способ в соответствии с этим изобретением обеспечивает вероятность ответа на лечение, способ определения максимальной концентрации мелатонина не требует прецизионности. Является достаточным, чтобы он обеспечивал оценку в пределах, например, 20%, где в указанном случае, если пороговая концентрация установлена в 2000 нг/час уринарного aMT6s, то пациент будет считаться вероятным пациентом, отвечающим на лечение, если максимальное выделение aMT6s в моче пациента было определено как составляющее 1600 нг/час, или более высокое. Даже меньшая прецизионность, например, в пределах 25% или 30%, может быть приемлемой. Как в случае определения tau, также могут применяться другие суррогаты эндогенных уровней мелатонина.

Дополнительный аспект этого изобретения обусловлен тем фактом, что определенные терапевтические средства являются известными как такие, которые снижают эндогенные уровни мелатонина. Известными среди таких средств являются антагонисты бета-адренергических рецепторов, которые обычно упоминаются как "бета-адреноблокаторы", которые обычно назначаются для лечения нарушений сердечного ритма, инфаркта миокарда, застойной сердечной недостаточности, а также гипертензии. Бета-адреноблокаторы включают, например, алпренолол, алтенолол, карведилол, метопролол, а также пропанолол, если назвать несколько из них.

Таким образом, в одном аспекте, это изобретение включает классифицирование пациентов с отличным от 24 часов суточным циклом, которые получают терапию с применением бета-адреноблокатор как пациентов, с низким ответом на терапию агонистом мелатонина. В указанном иллюстративном варианте осуществления, такие пациенты могут не подвергаться определению максимальной концентрации мелатонина, а вместо этого, могут проходить лечение так, если бы их концентрации мелатонина были ниже пороговой концентрации. Другими факторами, которые могут иметь неблагоприятное воздействие на эффективность лечения, являются применение НПВС и воздействие света.

В связанном иллюстративном варианте осуществления, пациент с отличным от 24 часов суточным циклом может быть направлен на определение концентрации мелатонина по той причине, что он или она лечится с применением терапии бета-адреноблокатором для того, чтобы установить, действительно ли вызывает или нет терапия бета-адреноблокатором тот факт, что максимальный уровень мелатонина опустился ниже пороговой концентрации.

В связанных аспектах в соответствии с этим изобретением, уровни мелатонина в плазме или терапия бета-адреноблокатором, или оба фактора, применяются в качестве прогнозов эффективности, в комбинации с другими маркерами эффективности или побочных действий. Так, например, иллюстративный вариант осуществления в соответствии с этим изобретением включает лечение пациента, страдающего от отличного от 24 часов суточного цикла с применением тасимелтеона, если пациент имеет максимальные уровни мелатонина, которые соответствуют 1500 нг/час (или 2000 нг/час) aMT6s в моче, собранной на протяжении 4-часовых периодов, или во время периода ночного сна, и если пациент является положительным для одного или большего количества дополнительных маркеров эффективности. Включение такого дополнительного маркера эффективности или маркеров эффективности может увеличить способность поставщика медицинских услуг оценить вероятность того, что пациенту, страдающему от циркадного ритма, продолжительность которого отличается от 24 часов, будет полезно проходить лечение с применением агониста мелатонина, такого как тасимелтеон.

В связанных вариантах осуществления, компьютерная система получает информацию о назначении тасимелтеона, и выполняет ряд операций, чтобы связать эту информацию с информацией об эндогенных уровнях мелатонина пациента для того, чтобы выдать отчет, указывающий вероятность эффективности или, чтобы выдать отчет, указывающий о том, что более высокая или более низкая доза тасимелтеона, например, <20 мг/сутки или >20 мг/сутки, должна применяться.

Пациенты могут быть диагностированы как страдающие от отличного от 24 часов суточного цикла с помощью оценки циркадного периода (tau) каждого пациента. Пациентов, чей tau превышает 24 часов, диагностируют как имеющих отличный от 24 часов суточный цикл. Таким образом, в общем, пациенты с отличным от 24 часов суточным циклом, которым может быть полезным лечение с применением тасимелтеона, имеют tau, который, например, может быть определен с помощью анализирования aMT6s или циркадного ритма кортизола, который является длиннее, чем 24 часа, например, длиннее 24 часов больше чем на приблизительно 0,1 часа, и в некоторых случаях, по меньшей мере приблизительно на 0,2, 0,3, 0,4 и вплоть до приблизительно на 1,4 часа длиннее, чем 24 часа. Как обсуждалось в этом документе, циркадный ритм кортизола может применяться вместо или в дополнение к ритму aMT6s, хотя расчеты циркадного ритма кортизола могут быть слегка менее точными в том смысле, что такие данные, компилированные из анализов популяции пациентов, могут показывать большее среднеквадратическое отклонение.

Для мониторинга циркуляции циклов мелатонина у субъекта, является подходящим анализировать уровней основного метаболита мелатонина в моче, который представляет собой 6-сульфатоксимелатонин (aMT6s), так как его характер выработки близко коррелирует с циркуляцией уровней мелатонина. Однако, это изобретение рассматривает установление уровней aMT6s в других телесных образцах, таких как кровь, например, плазма крови, или слюна, а также изобретение рассматривает непосредственное установление мелатонина или других суррогатов уровней мелатонина. В компетенции специалиста в данной области техники соотносить уровни тасимелтеона или метаболитов тасимелтеона в других телесных образцах (т.е., иных, чем aMT6s в моче) с циркуляцией уровней мелатонина. Например, количества кортизола в крови или моче могут применяться аналогично к применению aMT6s для определения tau.

Подходящий протокол для оценки tau у кандидатов для клинических исследований для лечения отличного от 24 часов суточного цикла, метод которого может применяться для диагностики отличного от 24 часов суточного цикла у данного пациента, является следующим:

Каждый субъект подвергается четырем 48-часовым периодам сбора мочи на запланированные 7, 14, 21, и 28-й дни. Во время каждого периода, начало периода и время каждого опорожнения будет фиксироваться. Моча, собранная на протяжении периодов, которые составляют 4 часа (с первым 4-часовым периодом сбора дня, который начинается на запланированное время пробуждение), или приблизительно 8 часов во время сна, будет объединена ("интервал сбора"); таким образом, субъекты имеют в общем 10 интервалов сбора мочи во время каждого 48-часового периода. Медицинская сестра, участвующая в исследовании, определяет объем мочи, собранный во время каждого интервала (моча передается в мерный цилиндр), и аликвота будет проанализирована в отношении aMT6s.

Для каждого интервала сбора, время начала и окончания интервала будет применяться для определения средней точки и продолжительности интервала. Время начала данного интервала определяют как время последнего опорожнения от предыдущего 4-часового (или 8-часового) интервала сбора; при этом время окончания данного интервала определяют как время последнего опорожнения в пределах интервала сбора.

Масса первичного метаболита мелатонина (aMT6s), выделенного во время интервала, определяется как произведение концентрации aMT6s и объема мочи. Скорость выделения aMT6s определяется как масса выделенного aMT6s, деленная на продолжительность интервала. Указанная скорость будет связана со средней точкой интервала, относящейся к полночи, предшествующей началу первого интервала в этом периоде.

Например, если интервал сбора на 27-й день проходит с 9 утра до 1 часу дня (и пациент имел опорожнение ровно в 9 утра и опорожнение ровно в 1 час дня), то средняя точка этого интервала будет иметь значение 11,0. Сопоставимый интервал на следующий день этого периода будет иметь значение 35,0.

Для приведения в соответствие изменений показания часов вследствие изменений перехода на летнее время, то в день, когда переводят часы, сбор мочи не производится. Для контроля, будет подходящим, если 4 разные недели, когда проводят сбор мочи, будут охватывать указанные изменения показания часов. По этой причине, все время сбора мочи будет автоматически переведено в местное стандартное время для расчетов, и затем переведено обратно в ПЛВ (переход на летнее время) для целей отчета, при необходимости.

В определенных ситуациях, сборы мочи или их фиксация будут неполными. При этом для решения указанного будут задействованы следующие способы:

1. Если субъекту не удалось поставить временную метку опорожнения, то никаких действий производиться не будет, если существуют несколько опорожнений с временными метками в пределах одного интервала.

2. Если в интервале сбора существует только одно опорожнение, и пациент не может вспомнить время опорожнения, тогда весь 48-часовой период сбора будет исключен из анализа, и субъекта попросят после 28-го дня собирать мочу дополнительные 48 часов. При этом будет невозможно точно определить, к какому интервалу сбора относится неотмеченная моча. Следовательно, соответствующее указание времени начала и окончания для всех интервалов сбора будет под сомнением.

3. Если образец опорожнения выбрасывается пациентом, но время опорожнения является известным, то продолжительность, связанная с этим опорожнением (время опорожнения минус время предыдущего опорожнения), будет вычитаться из общей продолжительности, связанной с этим интервалом. Эта измененная продолжительность будет применяться для вычисления скорости выделения aMT6s. Если выброшенный образец является либо первым, либо последним из образцов в интервале, то средняя точка этого интервала будет вычислена без учета этого образца.

4. Если меньше чем 4 образца являются доступными для одного 4 8-часового периода сбора, то подбор по точкам косинуса будет нарушен (несоответствующие степени свободы). Следовательно, акрофаза не может быть определена, если доступно меньше чем четыре образца.

Для каждого периода, акрофазу определяют с помощью подбора по точкам косинуса в соответствии с данными этого периода, применяя невзвешенную нелинейную регрессию. Подбор по точкам осуществляют, применяя нелинейный алгоритм подбора кривой методом наименьших квадратов. Процесс подбора будет оценивать сдвиг фазы, мезор, а также амплитуду и их соответствующие среднеквадратические ошибки; период косинуса будет зафиксирован на 24 часа.* (^*Хотя предполагается, что эти субъекты имеют tau>24 часов, попытки оценить tau приводят к стабильно неудовлетворительным результатам с использованием набора данных многократного теста. Steven Lockley, Ph.D., специалист в области применения этого метода.)

Акрофаза определяется как сдвиг фазы относительно константы в 24 часа.

Если значения акрофазы являются доступными для трех или большего количества периодов, tau будет вычислен с применение следующего способа:

1. Акрофазу пересчитывают по отношению к 0-му дню (24 ⋅ начальный день для каждого периода + акрофаза).

2. Эти значения будут регрессированы по отношению к начальному дню для каждого периода, применяя взвешенную линейную регрессию. Взвешивание будет производиться посредством обратных квадратов среднеквадратической ошибки, связанной с оценкой акрофазы для каждого периода.

Таким образом, с этим изобретением связан способ определения циркадного ритма (tau) пациента и способ лечения пациента с применением агониста мелатонина, в частности, тасимелтеон, на основании указанного tau пациента. В иллюстративных вариантах осуществления, способ определения tau и лечения пациента на основании tau пациента, в частности, основан на времени акрофазы aMT6s, включает следующие стадии от (а) до (е):

а) получение от пациента по меньшей мере одного биологического образца во время каждого из ряда одинаковых интервалов сбора (ИС) на протяжении по меньшей мере двух периодов сбора, при этом каждый период сбора составляет по меньшей мере 48 часов по продолжительности;

б) если во время каждого ИС собирают несколько биологических образцов (т.е., образцов того же вида), тогда необязательно физически объединяют все образцы, собранные на протяжении данного ИС и, в таком случае, присваивают временную точку сбора для каждого ИС;

в) установление количества (абсолютного значения или концентрации) мелатонина или суррогата мелатонина в каждом из образцов или в объединенных образцах;

г) необязательно превращение количества мелатонина или суррогата мелатонина на каждую временную точку сбора в скорость выработки;

д) подвержение количества мелатонина или суррогата мелатонина, или скорости выработки мелатонина или суррогата мелатонина на каждую временную точку сбора косинор-анализу для создания модели цикла пациента, который включает акрофазу количества или выработки мелатонина или суррогата мелатонина, на каждый день;

е) подбор по точкам последовательных определений акрофазы к модели взвешенной линейной регрессии для того, чтобы определить tau (τ), где τ=24 + наклон.

Несмотря на то, что выше упоминается косинор-анализ, следует понимать, что могут применяться и другие методы, например, 2-х-гармонический анализ подбора, в частности, в случае анализа ритма кортизола.

После такого определения τ, пациент может проходить лечение с применением агониста мелатонина, например, тасимелтеона, как это описано на стадии (е), а именно:

е) если τ пациента является длиннее, чем 24 часа, то:

(I) производят расчет акрофазы пациента для каждого по меньшей мере из 30 дней, следующих за 2-м днем последнего периода сбора, с помощью добавления τ к акрофазе указанного последнего 2-го дня, и к каждому дню после этого, и

(II) осуществляют лечение пациента с помощью ежедневного введения пациенту внутрь эффективного количества агониста мелатонина перед временем сна, которое начинается в ночь оптимального дня начала лечения, или в ночь в течении оптимального промежутка времени начала лечения, во время последующего циркадного цикла.

Оптимальный день начала лечения представляет собой день, на который ожидается, что время сна пациента будет наиболее близким к тому времени, которым оно было бы, если пациент имел нормальный, т.е., 24-часовой tau, т.е., <24,1 часа. Такой день, как правило, представляет собой день ночи, когда акрофаза мелатонина (или суррогата мелатонина) пациента рассчитана как оптимальная акрофаза, т.е., время, на которое возникает акрофаза, если бы пациент имел нормальный циркадный ритм. При этом не является необходимым начинать лечение точно на оптимальный день начала лечения, но рекомендуют, чтобы лечение начиналось на такой день или в пределах дней близко к указанному дню, указанный диапазон упоминается в этом документе как оптимальный промежуток времени начала лечения. Указанный промежуток времени, как правило, включает оптимальный день начала лечения и (а) непосредственно следующие дни, на которые рассчитано, что акрофаза мелатонина (или его суррогата) возникает не позже, чем приблизительно на 3,5 часа (например, 3 часа, 3,5 часа или 4 часов) позднее, чем оптимальная акрофаза мелатонина (или его суррогата), и (б) непосредственно предшествующие дни, на которые рассчитанная акрофаза мелатонина (или его суррогата) возникает не ранее, чем за 5 часов раньше, чем оптимальная акрофаза мелатонина (или его суррогата).

Для удобства, оптимальный промежуток времени начала лечения может быть подходящим образом определен в качестве установленного количества дней до и после рассчитанного оптимального дня начала лечения, например, 2 дня до и 2 дня после определенного оптимального промежутка времени начала лечения, содержащий общее количество из 5 дней. Такой промежуток времени проиллюстрирован на Фигуре 2, где первым оптимальным днем начала лечения является 4 декабря 2010 года, и оптимальный промежуток времени начала лечения, определенный для удобства, составляет 2 декабря 2010 года - 6 декабря 2010 года.

Необходимо понимать, однако, что промежуток времени может быть адаптирован, как указано выше, на основании tau данного пациента, т.е., в зависимости от того, насколько быстро идет циркадный ритм пациента, так, что пациент с соответственно быстро проходящим циркадным ритмом имел более узкий оптимальный промежуток времени, чем пациент с соответственно медленно проходящим циркадным ритмом.

Нормально, мониторинг может содержать стадию (ж), а именно:

ж) после периода лечения, составляющего по меньшей мере один полный циркадный цикл (на основании tau пациента до лечения), подгонку оценивают следующим образом:

(I) Если τ является <24,1 часа с доверительным интервалом для доверительной вероятности 0,95, который переходит 24,0 часа, то пациент считается подогнанным до 24-часового дня;

(II) Если две последние оценочные данные акрофазы находятся в пределах целевого диапазона, т.е., от -2 до +6 часов от оптимальной акрофазы, и среднеквадратические отклонения указанных двух акрофаз дублируются, то, при взятии дополнительного сбора биологического образца и пересчете т на основании последних трех оценочных данных акрофазы (первоначальные две + дополнительные), и если tau является <24,1 часа с доверительным интервалом для доверительной вероятности 0,95, который переходит 24,0 часа, то пациент считается подогнанным до 24-часового дня;

(III) Если τ>=24,1 часа или доверительный интервал для доверительной вероятности 0,95 не переходит 24,0 часа, то пациента исследуют повторно.

Продолжительность полного циркадного цикла будет варьироваться в зависимости от скорости, при которой данный пациент является несинхронизованным. Например, ссылаясь на Фигуру 2, пациент, имеющий tau, который составляет 24,6 часа, завершит циркадный цикл приблизительно за 39 дней (например, от 4 декабря 2010 года до 13 января 2011 года). Пациент с более медленным ритмом, например, tau = 24,5, будет иметь более длинный цикл и, наоборот, пациент с более быстрым ритмом, например, tau = 24,7, будет иметь более короткий цикл.

Способ определения tau и лечения, который в общем описан выше, может содержать любое или любую комбинация любых двух или большего количества следующих ограничений:

1. количества мелатонина косвенно устанавливают с помощью установления количеств суррогата мелатонина, где указанный суррогат представляет собой aMT6s.

2. биологический образец представляет собой мочу, при этом всю мочу, собранную во время данного ИС, физически объединяют, и средней точке ИС присваивается временная точка сбора для этого ИС.

3. каждый ИС во время пробуждения составляет 4 часа, и время сна представляет собой отдельный ИС, при условии, что образцы не собирают во время первых четырехчасового периода каждого периода сбора, или, если собирают, то не применяют при определении tau.

4. временная точка сбора для каждого ИС определяют как среднюю точку между временем последнего опорожнения мочи в ИС, непосредственно предшествующему данному ИС, и последнего опорожнения мочи о в данном ИС.

5. существуют 4 периода сбора.

6. в каждом периоде сбора существует 48 часов.

7. периоды сбора проводят один раз в неделю.

8. оптимальный день начала лечения представляет собой день ночи, на которую акрофаза мелатонина или суррогата мелатонина рассчитана как оптимальная акрофаза.

9. оптимальная акрофаза представляет собой время, на которое акрофазу aMT6s рассчитывают как наиболее близкую к и не более позднюю, чем приблизительно 3,5 часа до целевого времени пробуждение пациента.

10. оптимальный промежуток времени начала лечения включает оптимальный день начала лечения и (а) непосредственно следующие дни, на которые рассчитывают, что акрофаза мелатонина возникает не позже, чем на 3 часа позднее, чем оптимальная акрофаза, и (б) непосредственно предшествующие дни, на которые рассчитывают, что акрофаза мелатонина возникает не ранее, чем на 5 часов раньше, чем оптимальная акрофаза. В таких вариантах осуществления, кортизол может применяться вместо aMT6s с регулированием для учета разницы между циркадным ритмом кортизола и циркадным ритмом aMT6s.

11. лечение включает прием внутрь один раз в день эффективного количества тасимелтеона, при этом время приема составляет приблизительно 5 часов до времени оптимальной акрофазы aMT6s, и где лечение продолжается ежедневно на протяжении по меньшей мере одного полного циркадного цикла. В таких вариантах осуществления, кортизол может применяться вместо aMT6s с регулированием для учета разницы между циркадным ритмом кортизола и циркадным ритмом aMT6s.

12. количества мелатонина или суррогата мелатонина устанавливают в абсолютных единицах или в единицах концентрации.

13. количество мелатонина или суррогата мелатонина в биологическом образце определяют как произведение концентрации (масса/объем) aMT6s и объема биологического образца.

14. скорость выработки мелатонина или суррогата мелатонина определяют как массу мелатонина или суррогата мелатонина, выработанного и собранного во время каждого ИС, деленную на продолжительность ИС.

15. скорость выработки выражают как г/час.

16. образцы не собирают в день, когда часы изменяются или в день перехода на летнее время (ПЛВ) и, если периоды сбора охватывают изменение показания часов, то все моменты времени сбора переводят в местное стандартное время для расчетов, и затем переводят обратно в ПЛВ или стандартное время, в соответствующих случаях, для целей отчета.

17. образцы собираются в емкость сбор образцов пациентом, и предоставляются в лабораторию для анализа, например, диагностическую лабораторию.

18. пациент фиксирует дату и время каждого сбора образца на этикетке, которая была предварительно прикреплена к емкости для сбора, или которую наносит на емкость для сбора пациентом.

19. дату и время каждого сбора печатают на этикетке с помощью временных меток.

20. биологический образец представляет собой мочу, и количества мелатонина косвенно устанавливают с помощью установления количества aMT6s и

где, в случае, когда сборы мочи или их фиксации являются неполными, тогда:

(I) если пациенту не удалось поставить временную метку опорожнения, то никаких действий не предпринимается, если существует несколько сборов опорожнений с временными метками в пределах одного ИС;

(II) если существует только одно опорожнение в ИС, и пациент не может вспомнить время опорожнения, то весь 48-часовой период сбора исключают из анализа и проводят дополнительный период сбора;

(III) если сбор опорожнения выбрасывается пациентом, но время опорожнения является известным, то продолжительность, связанная с этим опорожнение (время опорожнения минус время предыдущего опорожнение), вычитается из общей продолжительности, связанной с этим ИС, и измененную продолжительность применяют для вычисления скорости выработки aMT6s, но если выброшенный образец является либо первым, либо последним из образцов в данном ИС, то средняя точка этого ИС будет вычислена без учета этого образца;

при условии, что, если для любого периода сбора являются доступными меньше чем 4 образца, то для этого периода сбора акрофаза не будет определяться.

21. на стадии (ж), если τ>=24,1 часа, или доверительный интервал для доверительной вероятности 0,95 не переходит 24,0 часа, тогда лечение продолжается и пациента исследуют повторно после второго полного циркадного цикла.

22. на стадии

23. aMT6s или кортизол экстрагируют из объединенных образцов мочи с помощью твердофазной экстракции, экстракты упаривают до сухого состояния, затем остаток повторно растворяют растворителем, и раствор анализируют с помощью ВЭЖХ-МС, анализа связывания антител, или другого аналитического метода.

Таким образом, конкретный иллюстративный вариант осуществления способа определения tau и впоследствии лечения пациента, таким образом определенного в качестве имеющего несинхронизацию циркадного ритма, представляет собой следующее:

а) сбор и, в случае более чем одного, физическое объединение образцов мочи пациента во время каждого из 9 интервалов сбора (ИС) во время четырех еженедельных 48-часовых периодов сбора, при этом указанные 9 ИС представляют собой следующие ИС2, ИС3, ИС4, ИС5, ИС6, ИС7, ИС8, ИС9, и ИС10:

ИС1: 4-часовой период, который начинается приблизительно на начало времени пробуждения 1-го дня первого периода сбора;

ИС2: 4-часовой период, который начинается в конце ИС1;

ИС3: 4-часовой период, который начинается в конце ИС2;

ИС4: 4-часовой период, который начинается в конце ИС3;

ИС5: на протяжении ночи, т.е., время сна (прибл. 8 часов),

ИС6: 4-часовой период, который начинается приблизительно на начало времени пробуждение 2-го дня периода сбора;

ИС7: 4-часовой период, который начинается в конце ИС6;

ИС8: 4-часовой период, который начинается в конце ИС7;

ИС9: 4-часовой период, который начинается в конце ИС8;

ИС10: на протяжении ночи, т.е., время сна (прибл. 8 часов),

б) (I) необязательное присвоение сбору и выбрасыванию образцов во время ИС1 и (II) средней точки между последним опорожнением каждого ИС, непосредственно предшествующего данному последующему ИС, и последним опорожнением данного последующего ИС, как момента времени сбора для каждого из ИС2, ИС3, ИС4, ИС5, ИС6, ИС7, ИС8, ИС9, и ИС10;

в) установление количества aMT6s или кортизола в каждом из десяти образцов;

г) превращение установленного количества aMT6s или кортизола на каждую временную точку сбора в скорость выработки;

д) подвержение скорости выработки aMT6s или скорости выработки кортизола на каждую временную точку сбора косинор-анализу для создания модели циклов, включая акрофазу выработки aMT6s или кортизола на каждый день;

е) подбор по точкам последовательных определений акрофазы к модели взвешенной линейной регрессии для того, чтобы определить циркадный период (τ), где τ=24 + наклон (р

е) если τ пациента является длиннее, чем 24 часа, тогда:

(I) производят расчет акрофазы пациента для каждого из 90 дней, следующих за 2-м днем последнего периода сбора, с помощью добавления τ к акрофазе указанного последнего 2-го дня, и к каждому дню после этого, и

(II) осуществляют лечение пациента с помощью ежедневного введения пациенту внутрь эффективного количества тасимелтеона перед временем сна, который начинается в ночь оптимального дня начала лечения, или на другую ночь в течении оптимального промежутка времени начала лечения, во время последующего циркадного цикла

ж) после периода лечения of одно полный циркадный цикл, подгонку оценивают следующим образом:

(I) если τ является <24,1 часа с доверительным интервалом для доверительной вероятности 0,95, который переходит 24,0 часа, тогда пациент считается подогнанным до 24-часового дня;

(II) если две последние оценочные данные акрофазы находятся в пределах целевого диапазона, т.е., от -2 до +6 часов от оптимальной акрофазы, и среднеквадратические отклонения указанных двух акрофаз дублируются, тогда, при взятии дополнительного 48-часовго сбора мочи и пересчете т на основании последних трех оценочных данных акрофазы (первоначальные две + дополнительные), и если tau является <24,1 часа с доверительным интервалом для доверительной вероятности 0,95, который переходит 24,0 часа, то пациент считается подогнанным до 24-часового дня;

(III) если τ>=24,1 часа, или доверительный интервал для доверительной вероятности 0,95 не переходит 24,0 часа, тогда пациента исследуют повторно с применением дополнительных четырех 48-часовых сборов мочи, запланированных начиная с 1 циркадного цикла первого сбора.

Будет очевидным, что в способах сбора мочи и анализа, которые могут применяться для осуществления аспектов в соответствии с этим изобретением, является не существенным применять весь объем мочи, собранной во время каждого интервала сбора.

Способ лечения отличного от 24 часов суточного цикла с помощью введения внутрь эффективного количества агониста мелатонина, в частности, тасимелтеона, не зависит от способа диагностики или мониторинга пациентов. Вместо этого, указанный способ лечения является полезным при лечении пациентов с отличным от 24 часов суточного цикла вне зависимости от того, как он диагностирован. Подобным образом, для прогнозирования акрофазы уринарного aMT6s или кортизола могут применяться другие маркеры.

Неподогнанные субъекты, т.е., субъекты с циркадным ритмом, продолжительность которого отличается от 24 часов, могут проявлять симптомы отличного от 24 часов суточного цикла с явным периодом сна, продолжительность которого отличается от 24 часов, так, что время начала сна и время пробуждения, если специально не прерывается, каждого последующего дня начинаются позже. Другие пациенты могут проявлять менее серьезные изменения периода сна, и значительное количество пациентов могут не проявлять изменений периода сна. Такие пациенты, в частности те, которые не проявляют изменений периода сна, могут быть ошибочно диагностированы как имеющие нормальный tau, если диагноз основан только на времени сна и пробуждения. Некоторые пациенты, которые проявляют умеренные или вовсе не проявляют изменений периода сна, могут иметь циклические характеры одного или более из следующего: латентность ко сну, продолжительность ночного сна и дремоты в дневное время. Несмотря на проблемы сна, пациенты с циркадными ритмами, продолжительность которых отличается от 24 часов, могут находиться в группе риска других расстройств, связанных с циркадным ритмом, например, метаболических расстройств.

Подгонка суточных ритмов пациентов, диагностированных в качестве страдающих от циркадного ритма, продолжительность которого отличается от 24 часов, включая отличный от 24 часов суточный цикл, может осуществляться посредством начала приема внутрь агониста мелатонина, такого, как тасимелтеон, или активного метаболита тасимелтеона или их фармацевтически приемлемой соли, в любое время, или же лечение может начинаться в день или приблизительно в день, на который прогнозируют, что акрофаза мелатонина пациента (основанная, например, на акрофазе уринарного aMT6s) возникает приблизительно за 3-4 часа, или приблизительно 3,5 часа, например, за 3,25 часа - 3,75 часа, до целевого времени пробуждение выбранного для данного пациента или данным пациентом. "Идеальный" день для начала лечения может быть более точно определен как день, когда прогнозированная акрофаза субъекта является как 1) наиболее близкой к 3,5 часам до целевого времени пробуждение, так и 2) ранее, чем указанное время. При таком условии, более вероятно, что начало лечения будет возникать в фазоопережающей части кривой фазового ответа.

Например, при лечении пациента, который имеет запланированное время отхода ко сну, которое составляет 10:00 вечера и запланированное время пробуждения, которое составляет 7:00 утра, начало лечения может быть запланировано на день, когда прогнозируют, что акрофаза уринарного aMT6s возникает в 3:30 утра. Однако лечение с применением тасимелтеона может соответственно начинаться в день, на который прогнозируют, что акрофаза мелатонина, например, применяя вычисленную акрофазу уринарного aMT6s, будет находиться между приблизительно 5,5 часами до запланированного времени пробуждения и 2,5 часами после запланированного времени пробуждения. Не желая быть связанным какой-либо теорией, указанная вариативность, очевидно, является следствием необычно выраженного действия указанного действующего вещества на циркадный ритм после начала лечения (например, фазоопережение на не меньше, чем приблизительно на 5 часов на начальной стадии лечения).

Если для циркуляции уровней мелатонина применяют маркер, другой, чем уринарный aMT6s, например, aMT6s в плазме крови, тогда указанное выше время будет откорректировано соответствующим образом, но, тем не менее такой маркер будет косвенно характеризовать уровни уринарного aMT6s.

Для пациентов, страдающих от отличного от 24 часов суточного цикла, календарный день может не быть связан с акрофазой. Например, если tau субъекта составляет 24,5 часа и акрофаза возникает на 23:45 (11:45 вечера) 28 августа, то прогнозируют, что следующая акрофаза возникает на 00:15 (12:15 утра) 30 августа.

В дополнение к подгонке отличного от 24 часов суточного цикла tau пациента до 24 часов, например, <24,1 часа, агонист мелатонина, в частности, тасимелтеон, также может увеличивать общее количество времени сна в сутки и снижать общее количество времени дремоты в дневное время, в сутки.

Подгонка суточных ритмов пациента может быть определена с помощью различных способов, включая определение tau пациента описанными выше, или разными способами. Дополнительно, или в качестве альтернативы, восприятие улучшения может быть оценено самим пациентом или медицинским работником, например, с помощью применения опросника. Такое восприятие может применять, например, оценку изменения по шкале общего клинического впечатления (CGI-C),

CGI-C представляет собой оценку изменения общего клинического статуса, осуществляемую медицинским работником, определяемую как ощущение самочувствия и способности функционировать в ежедневной деятельности. Смотри, например, Lehmann Е., Pharmacopsychiatry 1984, 17:71-75. Такая оценка представляет собой 7 бальную шкалу, с помощью которой клиницисты, врачи, или другие медицинские работники оценивают улучшения симптомов пациента относительно начала исследования. Оно оценивается как: 1, очень сильно улучшилось; 2, значительно улучшилось; 3, минимально улучшилось; 4, нет изменений; 5, минимально ухудшилось; 6, значительно ухудшилось; или 7, очень сильно ухудшилось.

Опросник может вестись до или сразу после начала лечения, например, до 1-го дня или, например, на 56-й день (считая от первого дня лечения) и он может вестись повторно позже после начала лечения, например, на 112-й день и/или на 183-й день.

Вследствие цикличности отличного от 24 часов суточного цикла, общее улучшение пациента не может быть оценено за одну временную точку/визит. Следовательно, для оценки общего улучшения пациента может применяться средний показатель CGI-C в последних двух запланированных обследованиях (например, 112-й день и 183-й день).

В качестве альтернативы, или дополнительно к установлению tau пациента и последующего лечения и/или применения пациентом или медицинским работником оценки, например, с помощью применения CGI-C, для оценки эффективности лечения, т.е., подгонки, также могут применяться различные параметры сна.

Например, параметры сна, которые могут оцениваться, включают одно или более из следующего: нижний квартиль ночей nTST (общего времени сна в ночное время) (LQ-nTST), верхний квартиль дней dTSD (общего времени сна в дневное время) (UQ-dTSD), и средняя точка синхронизации сна (MoST).

Нижний квартиль ночей nTST (LQ-nTST)

Пациенты, страдающие от отличного от 24 часов суточного цикла, могут иметь тревожный характер сна как результат их цикла сна, который отличается от синхронности с 24-часовым. Указанное приводит к интервалам низкого качества сна, сопровождающегося интервалами хорошего качества сна. По этой причине, серьезность симптомов, связанных с отличным от 24 часов суточным циклом, наилучшим образом иллюстрируется, когда разделяют ночи худшего сна и дни с наибольшим количеством дремоты. Оценка 25% ночей худшего сна субъекта служит в качестве хорошего мерила того, как субъект страдает от этого циркадного заболевания по отношению к общему времени сна в ночное время (nTST).

Способ вычисления LQ-nTST описывают следующим образом. Для заданного субъекта, все непропущенные значения (должны включать >70% одного циркадного цикла, как для исходных, так и для рандомизованных данных) общего времени сна в ночное время выстраивают в ряд от наименьших до наибольших. Первые 25% (максимальная величина (количества непропущенных записей) / 4) записей отмечают как относящиеся к нижнему квартилю общего времени сна в ночное время. Вычисляют среднее указанных значений и указанный результат обозначают как LQ-nTST.

Например, предположим, что субъект имеет 21 исходных записей nTST: 6,75, 6,75, 1, 1, 6,75, 1,083, 7,167, 0,833, 7,083, 7,983, 7, 7, 7,833, 7, 7,667, 7,183, 7, 7,067, 7, 7,183, и 7.

Их упорядочивают по рангам и первые 25% записей выбирают [(21/4)=6]: 0,833, 1, 1, 1,083, 6,75, и 6,75.

Эти значения усредняют и получают LQ-nTST субъекта: (0,833+1+1+1,083+6,75+6,75)/6=2,91.

Верхний квартиль дней dTSD (UQ-dTSD)

Пациенты, страдающих от отличного от 24 часов суточного цикла, имеют склонность спать в течение дня как результат их цикла сна, который отличается от синхронности с 24-часовым, включая дремоту в дневное время. В отличие от этого, они могут иметь очень небольшую дремоту или вообще не иметь дремоты, когда их циркадных ритмы выравниваются с 24-часовым. Для того чтобы установить воздействие указанного динамического циркадного расстройства на дремоту в дневное время, для установления худших дней дневной дремоты, для указанного вычисления будет применяться динамичный анализ 25% худших дней, так же, как и для LQ-nTST.

Способ вычисления UQ-dTSD описывают следующим образом. Для заданного субъекта, все непропущенные значения продолжительности общего времени дремоты в дневное время суммируют для заданного дня, и затем эти ежедневные суммирования упорядочивают по рангам от наибольших до наименьших (Примечание: дни, в отношении которых субъект указал отсутствие дремоты в дневное время, фиксируют как ноль). Первые 25% (максимальная величина(количества непропущенных записей)/4) записей отмечают как относящиеся к верхнему квартилю продолжительности общего времени сна в дневное время (dTSD). Вычисляют среднее указанных значений и указанный результат обозначают как UQ-dTSD.

Например, предположим, что субъект имеет 26 исходных записей dTSD: 1,083, 1,083, 1,083, 1,083, 1,083, 1,083, 1,083, 1,083, 1,083, 1,083, 1,083, 1,083, 1,083, 1,083, 1,083, 1,083, 1,083, 0, 1,083, 1,667, 1,083, 1,083, 1,083, 1,083, 1,083, и 1,083.

Их упорядочивают по рангам (от наибольших до наименьших) и первые 25% записей, т.е., максимальная величина(26/4) = 7 записей указывают: 1,667, 1,083, 1,083, 1,083, 1,083, 1,083, и 1,083.

Эти значения усредняют и получают UQ-dTSD субъекта: (1,667+1,083+1,083+1,083+1,083+1,083+1,083)/7=1,17.

Средняя точка синхронизации сна (MoST)

Расстройства циркадного ритма, включая отличный от 24 часов суточный цикл, характеризуются разрегулированностью синхронизации циркадных ритмов к 24-часовому циклу чередования света и темноты и, следовательно, действий, которые субъект осуществляет (например, попытки спать ночью, когда циркадные ритмы сигнализируют мозгу находиться в состоянии бодрствования). Среднюю точку синхронизации сна получают в результате комбинации сна, который указан как в опросниках перед сном, так и в опросниках после сна. Средняя точка синхронизации сна на протяжении 24-часового периода (отрегулированная так, чтобы соответствовать отрезку от -12 часов до времени отхода ко сну и до +12 часов после времени отхода ко сну) может быть вычислена для каждого дня. Первая стадия при вычислении средней точки представляет собой вычисление средней точки и взвешивание, например продолжительности, для каждого эпизода сна. Общее время сна в 24 часа представляет собой суммирование всех эпизодов сна в указанном 24-часовом периоде. Затем каждому из отдельных эпизодов сна присваивают вес относительно фракции 24-часового сна, которая его содержит.

Пригодый алгоритм определния MoST может быть подытожен следующим образом:

1. вычисляют среднюю точку и вес, т.е., продолжительность, для каждого эпизода сна в данном 24-часовом периоде;

2. присваивают вес каждому эпизоду сна;

3. определяют среднее взвешенных эпизодов сна; и

4. корректируют среднее взвешенных эпизодов сна для запланированного времени отхода ко сну.

В частности, такой пригодый алгоритм может дополнительно определяться следующим образом:

среднюю точку для каждого эпизода сна в 24-часовом периоде вычисляют следующим образом:

время начала сна + [(время окончания сна - время начала сна) / 2] - 24;

при этом вес каждого эпизода сна равен продолжительности сна (как воспринимается или установлено объективно);

при этом взвешенное значение каждого эпизода сна вычисляют следующим образом:

средняя точка * (вес/TST)

где TST представляет собой сумму всей продолжительности сна а 24-часовом периоде;

среднее взвешенных эпизодов сна представляет собой сумму взвешенных значений всех эпизодов сна, деленную на количество эпизодов сна; и

коррекцию для запланированного времени отхода ко сну рассчитывают следующим образом:

24 - запланированное время отхода ко сну + среднее взвешенных эпизодов сна.

Например, предполагая субъекта с запланированным временем отхода ко сну, которое составляет 10:30 вечера, где указанный субъект шел спать в 10:30 вечера и просыпался в 6:30 утра (самостоятельно указавший общее время сна в 5 часов). Предполагая, также, что он/она вздремнули в 8:05 вечера, что длилось 2 часа и 5 минут. Средняя точка синхронизации сна (MoST) для этого дня будет 1,959559 (относительно запланированного времени отхода ко сну), рассчитанная далее.

Средняя точка ночного сна:

Время начала сна = Запланированное время отхода ко сну = ЗапланированноеВОС = 10:30 вечера = 22,5

Время окончания сна = Время пробуждения = 6:30 утра = 6,5

Время окончания сна (отрегулированное для 24-часовой периодичности) = 24+6,5=30,5

Средняя точка ночного сна = [(30,5-22,5)/2] константа 24 = 2,5 (относительно полуночи)

вес = nTST = 5 часов = 5,0

Средняя точка дремоты:

Время начала сна = Начало дремоты = 08:05 вечера = 20,08333

Продолжительность дремоты = 02 часа 05 минут = 2,083333

Время окончания сна = Окончание дремоты = начало дремоты + продолжительность дремоты = 20,08333+2,083333=22,16667 (10:10 вечера)

Средняя точка дремоты = начало дремоты + (окончание дремоты - начало дремоты) / 2 = 20,08333+[(22,16667-20,08333)/2]-24=-2,875 (относительно полуночи)

вес = продолжительность дремоты = 2,083333

Взвешивание эпизодов сна

TST = сумма(всех эпизодов сна) = сумма(5,0, 2,083333)=7,083333

Взвешенный ночной сон = средняя*(вес/TST) = 2,5*(5/7,083333)=1,7647059

Взвешенный короткий сон = средняя*(вес/TST) = -2,875*(2,083333/7,083333)=-0,8455882

Среднее взвешенных эпизодов сна

Среднее значение от (1,7647059, -0,8455882)=0,4595588

Коррекция для запланированного времени отхода ко сну

Величина коррекции = 24 - запланированноеВОС = 24-22,5=1,5

MoST = 0,4595588+1,5=1,959559 (относительно запланированного времени отхода ко сну).

В идеальных обстоятельствах, в которых субъект спит необходимое время на протяжении 7-8 часов и не подвержен какой-либо дремоте в дневное время, MoST будет составлять приблизительно 3,5-4,0. В приведенном выше гипотетическом примере, указанный субъект имел поздний послеобеденный или ночной короткий сон, который снижает среднюю точку ниже указанного желаемого диапазона до 1,96. В качестве альтернативы, если пациент имеет большее количество утренней дремоты, то это потенциально приводит к еще большему количеству. Если иллюстрацию изменить так, что гипотетический пациент спал от 10:30 вечера до 6:30 утра, без дремоты в дневное время, тогда MoST пациента будет составлять 4,0. Указанный алгоритм динамически учитывает информацию, как о ночном сне, так и о дневной дремоте. Дополнительно, по той причине, что взвешенные эпизоды сна делятся на общее количество эпизодов сна в течение 24-часового периода, полученная средняя точка синхронизации сна будет повышаться до 0 (и назад от оптимального значения, которое составляет 3,5-4,0), как только сон субъекта становится более фрагментированным. Улучшение MoST определяют как повышения по шкале MoST.

Пригодная шкала клинических ответов (CRS или N24CRS) может быть образована посредством объединения результатов всех LQ-nTST, UQ-dTSD, MoST и CGI-C. В иллюстративном варианте осуществления, каждую оценку на шкале отмечают как 1 или 0, в зависимости от того достигнута или нет предварительно указанная пороговая величина, как определено в таблице, которая следует далее. Показатель для каждой оценки суммируют с использованием диапазона, составляющего 0-4. Субъекты с показателем N24CRS≥3 классифицируют в качестве ответивших на лечение.

Шкала клинических ответов отличного от 24 часов суточного цикла

или любая их комбинация или перестановка. Повышения и понижения продолжительности, а также другие показатели в N24CRS, могут быть определены с помощью сравнения исходных показателей, которые могут быть средним двух или большего количества оценок, с показателями после лечения, которые могут быть средним двух или большего количества оценок после лечения. Например, оценивание CGI-C <=1 (или <=2) может быть сравнением базовой оценки, которая может быть отдельным результатом наблюдения или средним двух (или большего количества) показателей оценок, которые были осуществлены до или вскоре после начала лечения, с отдельным результатом наблюдения или со средним двух (или большего количества) показателей оценок после лечения.

В иллюстративном варианте осуществления, улучшение, т.е., ответ на лечение, определяют в качестве соответствующей демонстрации следующего:

1. изменение tau в сторону 24 часов и

2. показатель >=3 на описанной выше шкале N24CRS.

В таком варианте осуществления, tau может быть установлено посредством применения любого способа, включая, но не ограничиваясь им, уровень аМТ6 в моче, уровень кортизола, мелатонина в крови или слюне, и т.д., по сути, как описано выше.

Показатель >=2 также может указывать улучшение, т.е., ответ пациента на лечение.

Данные, необходимые для вычисления параметров, таких как LQ-nTST, UQ-dTSD, и MoST, объективно могут быть определены количественно во время исследований сна или, более практически, они могут быть собраны с помощью опросников пациента, которые опрашивают пациентов на предмет самооценки состояния, например, спал ли пациент, в какое время он или она легли спать, как долго он или она засыпали, и т.д. В определенных клинических исследованиях, субъектам будет необходимо звонить на интерактивную систему голосовой связи (ИСГС) дважды в день, начиная с дня после завершения всех скрининговых оценок и продолжая в течение фазы рандомизации, на протяжении 2,5 циркадных циклов или 6 месяцев, в зависимости от того, какой период меньше. Субъекты будут звонить на ИСГС два раза, один раз утром не позже, чем через 1 час после запланированного пробуждения для того, чтобы сообщить параметры ночного сна (PSQ), и звонить опять вечером не позже, чем через 15 минут после времени, когда ежедневно проходящие лечение субъекты должны сообщать о продолжительности любого эпизода сна в дневное время (любых эпизодов сна в дневное время) (PreSQ). ИСГС автоматически будет перезванить любому субъекту, который не осуществил необходимые звонки в назначенный период времени. Специалист в данной области техники может легко превратить этот или подобные методы в схему лечения.

Конечно, необходимо понимать, что для того, чтобы установить улучшение после начала лечения могут применяться другие способы, или, что в описанных выше способах могут осуществляться изменения, например, посредством применения других способов определения tau и/или с помощью установления других или дополнительных параметров сна.

Иллюстративные индикаторы эффективности на основании описанного выше, например, включают:

1. Комбинированный ответ сна/бодрствования (>=90 минут повышения в LQ-nTST плюс 90 минут понижения в UQ-dTSD);

2. Подгонку выделения кортизола;

3. Подгонку + 45 минут повышения в LQ-nTST;

4. Подгонку + 45 минут понижения в UQ-dTSD;

5. Подгонку +>=30 минут повышения в MoST;

6. Подгонку + показатель значительного улучшения или улучшения по шкале CGI-C;

7. Повышение в LQ-nTST;

8. Понижение в UQ-dTSD;

9. Улучшение в MoST;

10. Улучшение в CGI-C;

11. N24CRS=4;

12. Комбинированный ответ сна/бодрствования (>=45 минут повышения в LQ-nTST плюс 45 минут понижения в UQ-dTSD).

При осуществлении указанных способов изобретения, может применяться среднее нескольких оценок до лечения и после лечения для того, чтобы выровнять вариативность в зависимости от исследования и/или в зависимости от суток. Например, исходная MoST может сравниваться со средним двух MoST после начала лечения; в указанном случае, предпочтительно, разницы между двумя MoST после лечения должна быть меньше, чем 2 часа. Если разница является выше чем приблизительно 2 часа, то может осуществляться одна или большее количество дополнительных оценок MoST.

Если демонстрируется эффективность, т.е., если пациента определяют как достигшего нормального циркадного ритма или проходящего в направлении нормального циркадного ритма (т.е., 24 часа или до 24,1 часа), то лечение может продолжаться. Если эффективность не демонстрируется, тогда врач или другой медицинский работник может пожелать прекратить лечение или изменить дозу агониста мелатонина, или иным образом изменить способ лечения.

Описанные выше способы оценка ответов также могут применяться для диагностических целей. Так, например, MoST, составляющее меньше, чем приблизительно 3,5, или меньше, чем приблизительно 3,0, или меньше, чем приблизительно 2,5, может быть показателем того, что пациент страдает от несинхронного циркадного ритма. Такая диагностика может применять один или большее количество описанных выше параметров, необязательно вместе с другими диагностическими маркерами. Например, показатель MoST лациента в комбинации с определением tau может также представлять собой или быть частью пригодной диагностики в отношении несинхронного циркадного ритма.

Таким образом, в одном способе лечения, который включает аспект в соответствии с этим изобретением, пациента, который сам представляет врачу или другому специалисту в области охраны здоровья симптомы расстройства сна, например, трудности с ночным сном, частые дремоты в дневное время, и т.д., сначала диагностируют с помощью оценки MoST пациента, сопровождаемой или нет другими диагностическими обследованиями. Такого пациента, который имеет низкую MoST, например, меньше чем 3,5 затем лечат с применением агониста мелатонина, например, тасимелтеона.

В III фазе клинических исследований, т.е., исследования безопасности и эффективности на людях (исследование SET), было продемонстрировано, что тасимелтеон является пригодным для подгонки отличного от 24 часов суточного цикла пациентов до 24-часового циркадного ритма. В частности, пациенты перорально принимали 20 мг тасимелтеона в день, на протяжении по меньшей мере 12 недель до повторной оценки tau. Пациенты были отобраны для рандомизации или открытого исследования на основании оценочных данных исходного tau. Лекарственное средство принимали приблизительно за 1 час до запланированного времени сна, как определяется пациентами на основании 9-часового периода ночного сна.

Исследование SET представляло собой рандомизованное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование с 84 пациентами, которые страдали отличным от 24 часов суточным циклом. Основными определяемыми параметрами указанного исследования были подгонка ритма мелатонина (aMT6s) к 24-часовому циклу и клинический ответ в результате подгонки, плюс показатель на шкале N24CRS, который составляет больше чем, или равный 3, как указано далее:

Шкала клинических ответов отличного от 24 часов суточного цикла:

Второе исследование (исследование RESET) представляло собой исследование с рандомизованным прекращением приема изучаемого препарата с 20 пациентами, целью которого было продемонстрировать поддержание воздействия 20 мг/сутки тасимелтеона при лечении слепых субъектов с отличным от 24 часов суточным циклом. Пациентов лечили с применением тасимелтеона на протяжении по меньшей мере двенадцати недель во время вводной фазы открытого исследования во время исследования SET. Пациенты, которые ответили на лечение тасимелтеоном во время вводной фазы, затем были рандомизованы для получения на протяжении 2 месяцев либо плацебо, либо тасимелтеон (20 мг/день).

Результаты, относящиеся к основному определяемому параметру исследования SET, подытожены в Таблице 1А.

Исследование SET также оценивают количество второстепенных критериев оценки, включая подгонку ритма кортизола и широкий диапазон клинических параметров сна и бодрствования. Эти параметры включали улучшение общей продолжительности ночного сна в худшие 25% ночей (LQ-nTST), понижение общей продолжительности дневного сна в худшие 25% дней (UQ-dTSD) и среднюю точку синхронизации сна (MoST), которую получали из комбинации сна, указанного как для ночного времени, так и для дневного времени. CGI-C представляет собой семи-бальную шкалу общей функциональности с более низкими показателями, которые показывают более высокие улучшения.

Процент подогнанных пациентов был более высоким среди пациентов, которых лечили лекарственным средством на протяжении двух полных циркадных циклов. Он был также более высоким среди пациентов, которые не принимали бета-адреноблокатор, и более низким среди пациентов с очень долгим tau, например, tau>=24,7. Среди пациентов, которых лечили лекарственным средством на протяжении по меньшей мере двух циркадных циклов, не принимающих бета-адреноблокаторы, и имеющих tau<24,7 часа, процент подогнанных пациентов составлял приблизительно 85%.

Результаты исследования SET представляют начальные данные программы III Фазы клинических исследований в отношении лечения тасимелтеоном отличного от 24 часов суточного цикла, и демонстрируют несколько преимуществ указанной новой терапии в лечении пациентов, страдающие от указанного редкого расстройства циркадного ритма. В исследовании SET, было продемонстрировано, что тасимелтеон является безопасным и хорошо переносимым.

Основным определяемым параметром исследования RESET было поддержание действия, установленного посредством подгонки ритма мелатонина (aMT6s). Результаты, относящиеся к основному определяемому параметру исследования RESET, подытожены в Таблице 2А.

Исследование RESET также оценивало количество второстепенных критериев оценки, включая поддержание подгонки ритма кортизола и диапазон параметров сна и бодрствования, включая LQ-nTST (общее количество времени ночного сна в худшие 25% ночей), UQ-dTSD (общая продолжительность сна в дневное время в худшие 25% дней) и MoST (средняя точка синхронизации сна на основании как ночного, так и дневного сна). Результаты, относящиеся к второстепенным критериям оценки исследования RESET, подытожены в Таблице 2Б.

Исходя из вводной фазы исследования, уровень подгонки среди пациентов, которых лечили тасимелтеоном, варьировался от 50% до 85%, в зависимости от индивидуальных характеристик пациента. При анализировании времени до развития рецидива (45 мин уменьшения еженедельного среднего ночного сна), лечившиеся плацебо пациенты переносили рецидив в более высоких количествах и в более раннее время, чем лечившиеся тасимелтеоном пациенты (Р=0,0907).

Исследование RESET демонстрирует эффективность длительного лечения отличного от 24 часов суточного цикла с применением тасимелтеона, и дополнительно подтверждает результаты исследования SET, которые устанавливают способность тасимелтеона подгонять управляющий механизм биологических часов и значительно улучшать клинические симптомы отличного от 24 часов суточного цикла.

В случае поддержания подогнанного циркадного ритма, т.е., в случае длительного лечения, схемы лечения, которые описаны в этом документе, могут продолжаться ежедневно в течение неопределенного времени. Так, например, тасимелтеон может вводиться перорально, например, при дозе, которая составляет 20 мг/сутки, например, приблизительно за приблизительно 1/2 часа - за приблизительно 1 час до времени отхода ко сну.

Результаты клинического исследования также показывают сильную взаимосвязь между эндогенным мелатонином и эффективностью тасимелтеона при подгонке пациентов до 24-часового циркадного ритма. Следующая Таблица (Таблица 3А) сравнивает максимальные уровни aMT6s у 24 подогнанных и 23 неподогнанных пациентов.

Среднее исходной скорости выделения aMT6s в моче, как определено посредством применения описанного выше способа, составляла 1814,98 нг/час у субъектов, которые были подогнаны в ответ на терапию тасимелтеоном, и составляла 1128,65 нг/час у субъектов, которые не были подогнаны в ответ на терапию тасимелтеоном. Одиннадцать из тринадцати пациенты с исходной скоростью выделения aMT6s > 2000 нг/час ответили на терапию. Смотри, Таблицу 3Б.

Данные этих исследований, доступные в настоящее время, также указывают, что терапия бета-адреноблокатором косвенно связана с эффективностью тасимелтеона, т.е., пациенты, которые получают терапию бета-адреноблокатором, имеют меньше шансов стать подогнанными, чем пациенты, которые ее не получают.

Кроме того, доступные в настоящее время данные указывает на взаимосвязь между tau, которое определяют с помощью анализа уровней aMT6s в моче, по сути, как описано выше, и уровнями кортизола в моче, которые определяют с помощью анализа, по сути, как описано выше, как показано в Таблице 5.

Данные клинических исследований также показывают, что как ингибиторы CYP1A2, так и курение влияют на воздействие лекарственного средства на пациента.

Флувоксамин представляет собой сильный ингибитор CYP1A2. AUC_0-inf (средняя концентрация в моче) тасимелтеона повышается приблизительно в 7 раз, и С_макс повышается приблизительно в 2 раза после совместного приема флувоксамина и тасимелтеона, по сравнению с применением одного тасимелтеона.

Таблица 6 ниже показывает воздействие совместного приема тасимелтеона и флувоксамина на фармакокинетику тасимелтеона. Двадцать четыре здоровых мужчин или женщин в возрасте между 18 и 55 годами (включительно), которые были некурящими, с индексом массы тела (ИМТ)≥18 и ≤35 кг/м2, принимали участие в указанном открытом исследовании с фиксированной последовательностью приема препарата, которое проводили в одном месте. В 1-й день, субъекты принимали 5,667 мг тасимелтеона. На 2-7 дни, субъекты принимали 50 мг флувоксамина. На 8-й день, субъекты принимали совместно 5,667 мг тасимелтеона и 50 мг флувоксамина.

ФИГ. 5 показывает диаграмму метаболического пути тасимелтеона. CYP1A2 и CYP3A4 являются основными изоферментами, вовлеченными в метаболизм тасимелтеона. CYP1A1, CYP2D6, CYP2C19, и CYP2C9 также вовлечены в метаболизм тасимелтеона.

Было выявлено, что ингибиторы CYP3A4 повышают действие тасимелтеона. Например, когда принимали отдельную дозу 20 мг тасимелтеона, то прием 400 мг кетоконазола на пятый день, повышал действие тасимелтеона приблизительно на 54% по сравнению с приемом одного тасимелтеона. По этой причине, в случаях, когда субъект совместно принимает ингибитор CYP3A4, то принимаемая доза тасимелтеона может быть меньше, чем тогда, когда его принимают отдельно или в отсутствие ингибитора CYP3A4.

И наоборот, было выявлено, что индукторы CYP3A4 снижают действие тасимелтенона. Например, когда принимали отдельную дозу 20 мг тасимелтеона, то после приема 600 мг рифампина через 11 дней, среднее действие тасимелтеона уменьшалось приблизительно на 89%. По этой причине, в случаях, когда субъект совместно принимает индуктор CYP3A4, то принимаемая доза тасимелтеона может быть больше, чем если бы его принимали отдельно или в отсутствие индуктора CYP3A4.

ФИГ. 6-11 показывают зависимости действия совместного приема тасимелтеона и флувоксамина на концентрацию, соответственно, тасимелтеона, метаболита М9, метаболита М11, метаболита M12, метаболита М13, и метаболита М14. Как можно увидеть на ФИГ. 6-11, повышение концентрации, вызываемой совместным приемом флувоксамина, было более выраженным по отношению к тасимелтеону и его первичным метаболитам (М12, М13, М14), чем к его вторичным метаболитам (М9, М11).

Таблица 7 ниже показывает воздействие курения на концентрацию тасимелтеона и некоторых его метаболитов. Курильщиками были определены лица, которые выкуривают 10 или большее количество сигарет в сутки. Некурильщиками были определены лица, которые не выкуривают ни одной сигареты в сутки.

ФИГ. 12-17 показывают зависимости действия курения на концентрацию, соответственно, тасимелтеона, метаболита М9, метаболита M11, метаболита M12, метаболита М13, и метаболита M14.

Связанные аспекты в соответствии с этим изобретением включают компьютерные системы, содержащие средства для получения данных о связанной с лечением медицинской информации, необязательно временно или с возможностью хранения такой информации в течение неопределенного времени, и прямую или косвенную передачу такой информации медицинскому работнику или пациенту. Такая медицинская информация может включать информацию о том, получает или нет, т.е., лечится или нет пациент с применением ингибитора CYP1A2, информацию относительно эндогенных уровней мелатонина пациента, информацию относительно эндогенных уровней кортизола пациента, информацию относительно tau пациента, информацию относительно того, получает или нет, т.е., лечится или нет пациент с применением бета-адреноблокатора, информацию относительно того, является или нет пациент курильщиком, и т.д.

Соответствующим образом, предоставлены компьютеризованные системы и способы применения, как описано в этом документе.

Например, к этому изобретению относится способ, содержащий исследование образцов от пациентов с целью определения уровней мелатонина, сбор данных, и предоставление данных пациенту, поставщику медицинских услуг или менеджеру медицинских услуг для вынесения заключения на основании рассмотрения или анализа данных. В одном варианте осуществления заключение, которое предоставляется пациенту, поставщику медицинских услуг или менеджеру медицинских услуг, включает передачу данных через сеть.

Информация об уровне мелатонина и циркадном ритме или другая специфическая информация о пациенте, такая, как указано выше и описано в этом документе, может храниться в машинно-читаемой форме. Такая информация также может включать, например, одно или более из того, лечится или нет пациент с применением а ингибитора CYP1A2, информацию относительно эндогенных уровней мелатонина пациента, информацию относительно эндогенных уровней кортизола пациента, информацию относительно tau пациента, информацию относительно того, получает или нет пациент, т.е., лечится или нет с применением бета-адреноблокатора, информацию относительно того, является или нет пациент курильщиком, и т.д. Такая компьютерная система обычно включает основные подсистемы, такие как центральный процессор, системную память (обычно ОЗУ), контроллер ввода/вывода (В/В), внешнее устройство, такое как экран дисплея, подключенный через а адаптер дисплея, порты последовательного ввода-вывода, клавиатура, жесткий диск с приводом через интерфейс запоминающего устройства и, необязательно, дисковод для дискеты, CD или DVD, или любой другой накопитель данных. При этом может быть подключено много других устройств, таких как закрытый или открытый сетевой интерфейс.

Компьютерная система может быть соединена с сетью, содержащей ряд вычислительных устройств, соединенных посредством канала связи, такого как кабель, телефонная линия, ISDN-линия, беспроводная сеть, оптическое волокно, или другие подходящие средства передачи сигналов, с помощью которых по меньшей мере одно сетевое устройство (например, компьютер, дисковый массив, и т.д.), содержащее схему магнитных доменов (например, магнитный диск) и/или зарядовых доменов (например, схему DRAM-ячеек), формирующее конфигурацию битов, кодирующих данные, получаемые из анализа в соответствии с изобретением.

Компьютерная система может содержать код для интерпретации результатов анализа tau, как описано в этом документе. Таким образом, в примерном варианте осуществления, определение максимальных уровней мелатонина (или суррогата) и результаты анализа tau предоставляются в компьютер, где центральный процессор выполняет компьютерную программу для определения, например, оптимального времени начала лечения, вероятности ответа на лечение, и т.д.

Также связанным с этим изобретением является применение компьютерной системы, такой, как описано выше, которая содержит: (1) компьютер, который включает процессор компьютера; (2) хранящуюся конфигурацию битов, кодирующих результаты, полученные посредством анализа мелатонина в соответствии с изобретением, который может храниться в компьютере; (3) и, необязательно, (4) программу для определения вероятности терапевтических ответов.

Компьютерная система для применения в способах, описанных в этом документе (например, где способ полностью осуществляют в одном месте), в основном включает по меньшей мере один процессор компьютера, или по меньшей мере два сетевых процессора компьютера (например, где данные будут вводиться пользователем (также упоминается в этом документе как "клиент") и передаваться на удаленный узел ко второму процессору компьютера для анализа, где первый и второй процессоры компьютера подключены посредством сети, например, посредством внутренней сети или Интернета). Система также может включать пользовательский(е) компонент(ы) для ввода данных; а также редакторский(е) компонент(ы) для обзора данных, создания отчетов, а также компоненты ручного вмешательства. Дополнительные компоненты системы могут включать компонент(ы) сервера; и базу(ы) данных для хранения данных (например, базу данных элементов отчета, например, интерпретирующих элементов отчета, или реляционную базу данных (РБД), которые могут включать ввод данных пользователем и вывод данных. Процессоры компьютера могут представлять собой процессоры, которые обычно имеются в персональных настольных компьютерах (например, IBM, Dell, Macintosh), портативных компьютерах, базовых компьютерах, мини-компьютерах, или в других вычислительных устройствах.

Иллюстративные отчеты, которые могут быть выведены на экран или составлены, или напечатаны, предоставлены на Фигурах 1, 2, 3, и 4.

Сетевая архитектура клиент/сервер может быть выбранная по желанию, а также может составлять, например, классическую двух или трех-уровневую модель клиент-сервер. Реляционная система управления базами данных (РСУБД), либо в виде части компонента сервера прикладных программ, либо в виде отдельного компонента (оборудование РБД) обеспечивает интерфейс к базе данных.

В одном примере, архитектура предоставлена в виде ориентированной на базу данных архитектура клиент/сервер, в которой клиентское приложения в основном запрашивает сервисы из сервера прикладных программ, который делает запросы к базе данных (или к серверу базы данных) чтобы заполнить отчет с помощью различных элементов отчета, по необходимости, в частности интерпретирующих элементов отчета, в частности интерпретирующих текст и оповещения. Сервер(ы) (например, либо в виде части оборудования сервера прикладных программ или в виде оборудования отдельной РБД/реляционной базы данных) отвечает на запросы клиента.

Пользовательские компоненты для ввода данных могут представлять собой укомплектованные, автономные персональные компьютеры, обладающие полным спектром мощности и возможностей для запуска приложения. Пользовательский компонент обычно выполняет ряд операций в любой желательной операционной системе, и включает элемент связи (например, модем или другое оборудование для соединения с сетью), одно или более устройств ввода (например, клавиатура, мышь, клавишная панель, или другое устройство, которое применяют для передачи информации или команд), запоминающее устройство (например, накопитель на жестких дисках или другой машинно-читаемый накопитель, машинно-записываемый носитель данных), а также элемент отображения (например, монитор, телевизионный приемник, ЖК экран, светодиодные индикаторы, или другое устройство отображения, которое передает информацию к пользователю). Пользователь вводит команды ввода в процессор компьютера с помощью устройства ввода. Как правило, пользовательский интерфейс представляет собой графический пользовательский интерфейс (ГПИ), написанный для приложений веб-браузера.

Серверный(ые) компонент(ы) может(гут) представлять собой персональный компьютер, миникомпьютер, или базовый компьютер, и делает возможным управление данными, обмен информацией между клиентами, сетевое администрирование и безопасность. Приложение и любые используемые базы данных могут находиться на том же или на разных серверах.

Другие вычислительные устройства для клиента и сервера(ов), включая обработку на отдельном оборудовании, таком, как базовый компьютер, совокупность оборудований, или другая подходящая конфигурация предполагаются. Как правило, клиент и оборудования сервера работают вместе для того, чтобы выполнять обработку в соответствии с настоящим изобретением.

Если это применимо, база(ы) данных обычно подключают к компоненту сервера базы данных, которым может быть любое устройство, которое будет удерживать данные. Например, базой данных может быть любое магнитное или оптическое запоминающее устройство для компьютера (например, CDROM, внутренний накопитель на жестких дисках, накопитель на магнитной ленте). База данных может быть расположена на отдалении от серверного компонента (с доступом через сеть, модем, и т.д.) или на месте серверного компонента.

Если это применимо в системе и способах, база данных может представлять собой реляционную базу данных, которая организуется и доступна в соответствии с взаимосвязями между элементами данных. Реляционная база данных, как правило, состоит из множества таблиц (сущность-объектов). Строки таблицы представляют записи (совокупность информации об отдельных элементах) и столбцы представляют поля (конкретные параметры записей). В соответствии с наиболее простой концепцией, реляционная база данных представляет собой совокупность информационных объектов, которые "связаны" друг с другом посредством по меньшей мере одного общего поля.

Дополнительные рабочие станции, оборудованные компьютерами и принтерами, могут применяться в местах обслуживания для ввода данных и, в некоторых вариантах осуществления, для создания соответствующих отчетов, если это является желательным. Компьютер(ы) может иметь ярлык (например, на рабочем столе) для запуска приложения для того, чтобы облегчить начало ввода данных, передачу, анализ, получение отчета, и т.д. по желанию.

Настоящее изобретение также рассматривает машинно-читаемый носитель данных (например CD-ROM, ключ памяти, карту флэш-памяти, дискету, и т.д.), на котором хранится программа, которая, при ее выполнении в вычислительной среде, обеспечивает выполнение алгоритмов для отработки всех или части результатов оценки вероятности ответа, как описано в этом документе. В случае если машинно-читаемое средство содержит законченную программу для проведения способов, описанных в этом документе, то программа включает программные инструкции для сбора, анализа и получения логического результата, а также, как правило, включает машинно-читаемые кодирующие устройства для взаимодействия с пользователем, как описано в этом документе, которые применяют для обработки указанных данных в сочетании с аналитической информацией, а также для создания индивидуальных печатных или электронных носителей для указанного пользователя.

В случае если носитель данных обеспечивает программу, которая обеспечивает выполнение части способов, которые описаны в этом документе (например, аспектов способов, которые выполняются со стороны пользователя (например, ввод данных, возможности получения отчета, и т.д.)), то программа обеспечивает передачу ввода данных пользователем (например, посредством Интернет, посредством внутренней сети, и т.д.) к вычислительной среде на удаленном узле. Обработку или завершение обработки данных осуществляют на удаленный узел для создания отчета. После рассмотрения отчета, и завершения любого необходимого ручного вмешательства для того, обеспечить завершенный отчет, затем завершенный отчет передают обратно к пользователю в виде электронного документа или в виде распечатанного документа (например, отчет, направленный в виде факса или в бумажном виде). Носитель данных, содержащий программу в соответствии с изобретением, может быть упакован вместе с инструкциями (например, для инсталляции программы, ее применения, и т.д.), записанными на подходящем носителе или на веб-адресе, где указанные инструкции могут быть получены.

Машинно-читаемый носитель данных также может быть предоставлен в комбинации с одним или большим количеством реагентов для проведения оценки вероятности ответа.

Также связанными с этим изобретением являются способы создания отчета на основании анализа уровней мелатонина у пациента, страдающего от отличного от 24 часов суточного цикла. В общем, такой способ может содержать стадии определения информации о характерных уровнях эндогенного мелатонина в биологическом образце; и создания отчета, подытоживающего указанную информацию, например, отчета о том, лечится или нет пациент с применением ингибитора CYP1A2, сопровождаемого или нет дополнительной информацией. В одном иллюстративном варианте осуществления способа, указанный отчет включает одно или большее количество указаний того, достигают или нет уровни мелатонина пациента пороговой концентрации, указание уровней кортизола пациента, указание tau пациента, указание того, лечится или нет пациент с применением ингибитора CYP1A2, информацию, относительно того, является или нет пациент курильщиком, а также указание о том, лечится или нет пациент с применением средства, которое снижает эндогенный мелатонин, такого, как бета-адреноблокатор.

В некоторых вариантах осуществления, отчет включает информацию о пороговой концентрации и, необязательно, о максимальной концентрации мелатонина в биологическом образце пациента. В некоторых вариантах осуществления, отчет включает информацию, относящуюся к совместному приему тасимелтеона и индуктора CYP3A4, например, информацию, относящуюся к понижающему влиянию на тасимелтеон, которое может наступить, информацию, связанную с увеличением дозы тасимелтеона или понижением дозы ингибитора CYP3A4, информацию, относящуюся к повышенному мониторингу, и т.д.

Такой отчет может дополнительно включать одно или более из следующего: 1) информацию относительно места для исследований; 2) информацию о поставщике сервисов; 3) данные о пациенте; 4) данные об образце; 5) интерпретирующий отчет, который может включать различную информацию, включая: а) показание для применения; б) данные исследования, и 6) другие признаки.

В некоторых вариантах осуществления, отчет дополнительно включает рекомендацию о методе лечения для указанного пациента. В таком аспекте, отчет может включать информацию для поддержания рекомендаций лечения для указанного пациента, например, рекомендацию относительно нежелательного лечения с применением агониста мелатонина, или рекомендацию о необходимости повышенного мониторинга. Во всех аспектах, отчет может включать классификацию субъекта по группам, например, вероятные пациенты, не отвечающие на лечение, или вероятные пациенты, отвечающие на лечение.

В некоторых вариантах осуществления, отчет предоставляется в электронном виде, например, представляется на электронном дисплее (например, на мониторе компьютера).

В которых вариантах осуществления, отчет представляет собой наглядный отчет, содержащий:

1) описательное название

2) идентификационный номер пациента

3) целевое время начала сна пациента и одно или более из следующего:

(I) график зависимости скорости выработки мелатонина или суррогата мелатонина от времени каждого периода сбора, график, который показывает результаты наблюдения и вычисленный циркадный цикл, включая акрофазу, при этом каждый график аннотируется рассчитанной акрофазой и среднеквадратической ошибкой,

(II) график акрофазы (времени дня) в зависимости от дня, который показывает рассчитанную акрофазу, определенную для каждого периода сбора, и наклон, определенный посредством анализа линейной регрессии рассчитанного времени акрофазы, при этом указанный график аннотируется продолжительностью tau пациента, среднеквадратической ошибкой и доверительным интервалом, выраженными как в виде р-значения, так и в виде диапазона, выраженного в часах, и

(III) таблицу акрофазы, которая показывает рассчитанное время акрофазы на протяжении 90 дней, следующих после окончания последнего периода сбора, при этом указанная таблица дифференциально указывает на дату и время рассчитанной акрофазы, наиболее близкой к целевой акрофазе, оптимальный день для начала лечения и предполагаемый промежуток времени для начала лечения.

Такой иллюстративный отчет представлен на Фиг. 1 для субъекта, который не страдает от отличного от 24 часов суточного цикла, и на Фиг. 2 для пациента, который страдает от N24SWD.

Субъект или организация, которые готовят отчет ("создатель отчета") также может осуществлять оценку вероятности. Создатель отчета также может осуществлять одно или более из следующего: сбор образцов, обработку образцов, а также формирование данных, например, создатель отчета также может осуществлять одно или более из следующего: а) сбор образцов; б) обработку образцов; в) установление уровней мелатонина или суррогата мелатонина. В качестве альтернативы, организация, иная, чем создатель отчета может осуществлять одно или более из следующего: сбор образцов, обработку образцов, а также формирование данных.

Для ясности, необходимо отметить, что термин "пользователь", которые используют взаимозаменяемо с термином "клиент", означает субъекта или организацию, которым передается отчет, и при этом это может быть тот же субъект или организация, которые выполняют одно или более из следующего: а) собирают образцы; б) обрабатывают образцы; в) предоставляют образцы или обработанные образцы; и г) формируют данные для применения в оценке вероятности. В некоторых случаях, субъект(ы) или организация(и), которые обеспечивают сбор образцов и/или обработку образцов и/или формирование данных, и субъект, который получает результаты и/или отчет, могут быть разными субъектами, но они оба упоминаются как "пользователи" или "клиенты" в этом документе для того, чтобы избежать путаницы. В определенных вариантах осуществления, например, где способы полностью выполняют на одном компьютере, то пользователя или клиента обеспечивают вводом данных и анализом вывода данных. "Пользователь" может быть специалистом в области охраны здоровья (например, клиницистом, техническим работником лаборатории, врачом, и т.д.).

В вариантах осуществления, где пользователь только выполняет часть способа, субъект, который, после компьютерной обработки данных в соответствии со способами изобретения, рассматривает вывод данных (например, результаты до передачи пользователю, с целью получения законченного отчета, законченный отчет, или рассматривает "незаконченный" отчет и обеспечивает ручное вмешательство и завершение интерпретирующего отчета), упоминается в этом документе как "редактор". Редактор может находиться на удалении от пользователя (например, на месте расположения услуги, предоставляемой отдельно от медицинского учреждения, где может быть расположен пользователь).

Когда применяется правительственное регулирование или другие ограничения (например, требования в отношении охраны здоровья, неправильного лечения или страхования ответственности, или полиса), то результаты, независимо от того, сформированы ли они полностью или частично в электронном виде, до передачи пользователю подвергают процедуре контроля качества.

В другом аспекте, настоящее раскрытие относится к способам изготовления индивидуализированного фармакологического профиля для пациента посредством а) определения уровней эндогенного мелатонина или суррогата мелатонина пациента; и (б) создания отчета, подытоживающего данные и/или компилирующего такие данные с другими данными, имеющими значение для понимания специфических фармакологических характеристик и состояния пациента.

В соответствии со способом в соответствии с этим изобретением, доза тасимелтеона, подлежащая приему, будет зависеть от различных факторов, таких как характеристики субъекта, который лечится, например, от серьезности расстройства, восприимчивости к агонистам мелатонина, возраста, веса, состояния здоровья, видов сопутствующего лечения, если таковое имеет место, и т.д.

Описанные выше управляемые компьютером способы, системы, отчеты, и т.д., также могут применяться для определения эффективности лечения, такого как, но не ограничиваясь им, способы определения эффективности, описанные выше. Например, компьютерные системы могут применяться для фиксации и сообщения информации, относящейся к одному или более из MoST, LQ-nTST, UQ-dTSD и CGI-C и/или для определений tau, которые осуществляют до или вскоре после начала терапии, так и для последующих определений tau.

В качестве дополнительной иллюстрации, связанные аспекты в соответствии с этим изобретением включают компьютерные системы, содержащие средства получения данных в отношении одного или более из MoST, LQ-nTST, UQ-dTSD и CGI-C, и/или определений tau, которые осуществляют до или вскоре после начала терапии, так и последующих определений tau;

способ, содержащий сбор данных, относящихся к одному или большему из MoST, LQ-nTST, UQ-dTSD и CGI-C и/или к определениям tau, который осуществляют до или вскоре после начала терапии, так и к последующим определениям tau, и предоставление данных пациенту, поставщику медицинских услуг или менеджеру медицинских услуг для вынесения заключения на основании рассмотрения или анализа данных. В одном варианте осуществления, заключение, которое предоставляется пациенту, поставщику медицинских услуг или менеджеру медицинских услуг, включает передачу данных через сеть;

информация, относящаяся к одному или более из MoST, LQ-nTST, UQ-dTSD и CGI-C и/или к определениям tau, которые осуществляют до или вскоре после начала терапии, так и к последующим определениям tau, хранится в машинно-читаемом виде;

описанная выше компьютерная система для получения, хранения и выдачи такой информации, необязательно связана с сетью и необязательно содержит код для интерпретации результатов оценки(ок)эффективности, как описано в этом документе;

машинно-читаемый носитель данных (например, CD-ROM, ключ памяти, карта флэш-памяти, дискета, и т.д.), на котором хранится программа, которая, при ее выполнении в вычислительной среде, обеспечивает выполнение алгоритмов для отработки всех или части результатов оценки вероятности ответа, как описано в этом документе;

способы создания отчет на основании обследований эффективности, как описано в этом документе, например, отчета, который включает одно или более из указаний того, отвечает или нет пациент на терапию.

Такая информация, базы данных, системы, способы, анализы, отчеты, профили, выходная информация, рекомендации, и т.д., может быть включена в среду хранения данных, компьютерные системы, а также сети, как это описано в этом документе выше по отношению к другим параметрам, например, уровни мелатонина, циркадные ритмы, уровни кортизола, tau, совместное лечение с применением ингибиторов CYP1A2, совместное лечение с применением бета-адреноблокатора, а также курение, вместе или без информации, относящейся к некоторым или ко всем таким другим параметрам.

Эффективная доза представляет собой дозу, которая на протяжении периода времени лечения, который может составлять, например, 1 день или несколько недель, приводит к подгонке суточных ритмов пациента до 24-часового циркадного ритма. Пациенты, чей tau уменьшается до 24 часов, например, <24,1 часа, с доверительным интервалом для доверительной вероятности 0,95, что включает 24,0, могут считаться подогнанными, хотя для определения успешной подгонки также могут применяться другие значения.

Ежедневная доза тасимелтеона, пригодная для подгонки пациентов с отличным от 24 часов суточным циклом до 24-часового циркадного ритма, как правило, будет составлять большем чем 20 мг/сутки, включая, например, диапазон от приблизительно 40 до приблизительно 300 мг, например, приблизительно 50 - приблизительно 300 мг, например, приблизительно 150 - приблизительно 250 мг или приблизительно 200 мг, которую применяют один раз в сутки.

Подобные дозы могут применяться при подгонке циркадного ритма кортизола пациента.

Аспекты изобретения, которые относятся к действию индуктора CYP3A4 на действие тасимелтенона, включают, без ограничений, следующее:

лечение пациента с применением тасимелтеона, причем пациента также лечат с применением индуктора CYP3A4, при этом указанный способ содержит одно или более из следующего: увеличение дозы тасимелтеона, уменьшение дозы индуктора CYP3A4, или мониторинг концентрации тасимелтеона в плазме крови пациента;

лечение пациента, страдающего от расстройства циркадного ритма или сна, где такого пациента лечат с применением индуктора CYP3A4, При этом способ содержит: введение тасимелтеона внутрь пациенту в повышенном количестве по сравнению с количеством, которое должно вводиться пациенту, страдающему расстройства циркадного ритма или сна, но, которого не лечат с применением индуктора CYP3A4, например, лечение такого пациента с применением больше чем 20 мг/сутки, например, от 40 до приблизительно 300 мг/сутки, например, приблизительно от 50 до приблизительно 300 мг/сутки, например, приблизительно от 150 до приблизительно 250 мг/сутки или приблизительно 200 мг/сутки индуктора CYP3A4;

вычислительное устройство, имеющее процессор; запоминающее устройство, содержащее информацию о том, что пациент проходит лечение с применением индуктора CYP3A4; устройство ввода для ввода либо в вычислительное устройство, либо в запоминающее устройство, либо в оба из них, информации о том, что пациенту назначают дозу тасимелтеона; при этом компьютерная программа осуществляет выборку из запоминающего устройства информации о том, что пациент проходит лечение с применением индуктора CYP3A4 после ввода информации, что пациенту назначена доза тасимелтеона; а также устройство вывода для выдачи пользователю информации о том, что пациент проходит лечение с применением индуктора CYP3A4;

управляемый компьютером способ лечения пациента, страдающего от расстройства циркадного ритма или сна, При этом способ содержит: введение в электронную базу данных информации, связанной с лечением пациента с применением тасимелтеона; поиск с применением вычислительного устройства, медицинская запись пациента для фиксирования информации в отношении текущего лечения пациента с применением средства, другого, чем тасимелтеон; и определение с применением вычислительного устройства, представляет ли средство, другое, чем тасимелтеон, индуктор CYP3A4;

фармацевтическая композиция для лечения расстройства циркадного ритма или сна у субъекта, который лечится с применением индуктора CYP3A4, где композиция содержит: фармацевтически приемлемый носитель; и при этом количество тасимелтеона соответствует ежедневной дозе, которая составляет больше чем 20 мг/сутки, например, от 40 до приблизительно 300 мг/сутки, например, приблизительно от 50 до приблизительно 300 мг/сутки, например, приблизительно 150 - приблизительно 250 мг/сутки или приблизительно 200 мг/сутки, включая, например, отдельную дозированную единицу, содержащую такое количество или несколько дозированных единиц, что несколько дозированных единиц в совокупности содержит такое количество.

В связанных аспектах, это изобретение относится к способам введения тасимелтеона или его активного метаболита, пациенту, который также лечится с применением ингибитора CYP3A4, например, кетоконазола, сильного ингибитора CYP3A4. Когда принимали отдельную дозу 20 мг тасимелтеона, то прием 400 мг кетоконазола на пятый день, повышал действие тасимелтеона приблизительно на 54% по сравнению с приемом одного тасимелтеона. По этой причине, к пациентам, принимающим сопутствующую терапия тасимелтеона и кетоконазола, может применяться понижающее регулирование дозы тасимелтеона, например, приблизительно на 50%. Например, фармацевтическая композиция, обеспечивающая дозу, эквивалентную ежедневной дозе в пределах между приблизительно 5 мг и приблизительно 15 мг тасимелтеона, может приниматься совместно с ингибитором CYP3A1.

Как уже обсуждалась выше, было выявлено, что совместный прием тасимелтеона с ингибиторами CYP1A2 неожиданно повышает концентрацию тасимелтеона. Указанное является вероятным следствием ингибирования CYP1A2, которое опосредует превращение тасимелтеона в метаболит.

Ингибиторы CYP1A2 включают, например, фторхинолоновые антиобитики, такие как ципрофлоксацин, СИОЗС, такие как флувоксамин, а также блокаторы кальциевых каналов, таких как верапамил. Соответственно, в случае, когда пациент подлежит приему дозы тасимелтеона как части попытки подогнать ритм пациента до 24-часового циркадного ритма и, когда пациент также лечится с применением ингибитора CYP1A2, может быть необходимым или желательным снизить дозу тасимелтеона, дозу ингибитора CYP1A2, или дозу и тасимелтеона, и ингибитора. В качестве альтернативы, или дополнительно, может быть необходимым или желательным мониторить пациента на предмет концентрации тасимелтеона в плазме крови или мониторить пациента на предмет неблагоприятных реакций, связанных с применением тасимелтеона.

Например, доза тасимелтеона, которую принимает пациент, который также лечится с применением ингибитора CYP1A2, может быть снижена до меньше, чем 20 мг в сутки, например, приблизительно от 15 до приблизительно 19 мг в сутки, приблизительно до 10 мг в сутки, или приблизительно 5 - приблизительно 10 мг в сутки, например, до 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, или 19 мг/сутки. В некоторых случаях, доза тасимелтеона или доза ингибитора CYP1A2 может быть уменьшен до нуля. В одном варианте осуществления изобретения, тасимелтеон не применяют в комбинации с флувоксамином. Другие менее сильные ингибиторы CYP1A2 не были надлежащим образом исследованы. Пациенты, которые принимают менее сильные ингибиторы CYP1A2, должны принимать тасимелтеон с осторожностью.

Аспекты изобретения, относящиеся к воздействию ингибитора CYP1A2 на действие тасимелтенона, включают, без ограничений следующее:

лечение пациента с применением тасимелтеона, причем пациент также лечится с применением ингибитора CYP1A2, при этом указанный способ содержит одно или более из следующего: уменьшение дозы тасимелтеона, уменьшение дозы ингибитора CYP1A2, мониторинг пациента на предмет концентрации тасимелтеона в плазме крови, или мониторинг пациента на предмет неблагоприятных реакций, связанных с применением тасимелтеона;

лечение пациента с применением тасимелтеона, причем пациент также лечится с применением вещества, которое является известным ингибитором CYP1A2, при этом указанный способ содержит мониторинг пациента на предмет потенциальных или фактических побочных действий, связанных с повышением концентрации тасимелтеона в плазме крови, при том, что пациент совместно принимает тасимелтеон и ингибитор CYP1A2;

лечение пациента, страдающего от расстройства сна, где такой пациент проходит лечение с применением ингибитора CYP1A2, При этом способ содержит: введение пациенту внутрь тасимелтеона в количестве, уменьшенном по сравнению с количеством, которое вводилось бы пациенту, страдающему от расстройства сна, который не лечится с применением ингибитора CYP1A2;

вычислительное устройство, имеющее процессор; запоминающее устройство, содержащее информацию о том, что пациент проходит лечение с применением ингибитора CYP1A2; устройство ввода для ввода либо в вычислительное устройство, либо в запоминающее устройство, либо в оба из них, информации о том, что пациенту назначают дозу тасимелтеона; при этом компьютерная программа осуществляет выборку из запоминающего устройства информации о том, что пациент проходит лечение с применением ингибитора CYP3A4 после ввода информации, что пациенту назначена доза тасимелтеона; а также устройство вывода для выдачи пользователю информации о том, что пациент проходит лечение с применением ингибитора CYP1A2;

управляемый компьютером способ лечения пациента, страдающего от расстройства сна, при этом способ содержит: введение в электронную базу данных информации, связанной с лечением пациента с применением тасимелтеона; поиск с применением вычислительного устройства, медицинская запись пациента для фиксирования информации в отношении текущего лечения пациента с применением средства, другим, чем тасимелтеон; а также определение с применением вычислительного устройства, является ли средство, другое, чем тасимелтеон, ингибитором CYP1A2;

фармацевтическая композиция для лечения расстройства сна у субъекта, который лечится с применением ингибитора CYP1A2, при этом композиция содержит: фармацевтически приемлемый носитель; и количество тасимелтеона, соответствующее ежедневной дозе, составляет меньше, чем 20 мг.

В другом варианте осуществления, пациентов, которые получают ингибитор CYP1A2, например, флувоксамин, не лечат с применением тасимелтеона. В связанном варианте осуществления, пациентов инструктируют не получать, и поставщиков медицинских услуг инструктируют не назначать тасимелтеон, если пациент уже получает ингибитор CYP1A2, например, флувоксамин.

С другой стороны, было выявлено, что курение повышает клиренс тасимелтеона, тем самым, уменьшая его воздействие на пациента. Соответствующим образом, прием тасимелтеона или метаболита тасимелтеона субъектом, который курит, в некоторых случаях может требовать увеличения дозы тасимелтеона или метаболита тасимелтеона и/или уменьшения курения или отказа субъекта от курения.

Соответственно, в случае, когда пациент подлежит приему дозы тасимелтеона как части попытки подогнать цикл пациента до 24-часового циркадного ритма и, когда пациент также является курильщиком, то может быть необходимым или желательным повысить дозу тасимелтеона. В качестве альтернативы или дополнительно, может быть необходимым или желательным мониторить пациента на предмет концентрации тасимелтеона в плазме крови.

Например, доза тасимелтеона, которую принимает пациент, который также курит, может быть повышена до более, чем 20 мг в сутки, например, до 25 мг в сутки, 30 мг в сутки, 40 мг в сутки, 50 мг в сутки или даже до 100 мг в сутки.

Аспекты изобретения, как они относятся к воздействию курения на действие тасимелтенона, включают, без ограничений следующее:

лечение пациента с применением тасимелтеона, причем пациент представляет собой курильщика, где указанный способ содержит одно или более из следующего: увеличение дозы тасимелтеона, мониторинг пациента на предмет уровней тасимелтеона в крови, а также рекомендация пациенту снижать курение или отказаться от курения;

лечение пациента, страдающего от расстройства сна, где такой пациент представляет собой курильщика, при этом способ содержит: введение тасимелтеона внутрь пациенту в повышенном количестве, по сравнению с количеством, которое вводилось бы пациенту, страдающему от расстройства сна, который не является курильщиком;

система, содержащая: по меньшей мере одно вычислительное устройство, имеющее процессор; запоминающее устройство, содержащее информацию о том, что пациент представляет собой курильщика; устройство ввода для ввода либо в вычислительное устройство, либо в запоминающее устройство, либо в оба из них, информации о том, что пациенту назначают дозу тасимелтеона; при этом компьютерная программа осуществляет выборку из запоминающего устройства информации о том, что пациент представляет собой курильщика после ввода информации о том, что пациенту будет назначена доза тасимелтеона; а также устройство вывода для выдачи пользователю информации о том, что пациент представляет собой курильщика;

управляемый компьютером способ лечения пациента, страдающего от расстройства сна, при этом способ содержит: введение в электронную базу данных информации, связанной с лечением пациента с применением тасимелтеона; поиск с применением вычислительного устройства, медицинская запись пациента для фиксирования информации в отношении того, является ли пациент курильщиком; и определение с применением вычислительного устройства того, является ли пациент курильщиком;

фармацевтическая композиция для лечения расстройства сна у субъекта, который курит, при этом композиция содержит: фармацевтически приемлемый носитель; и количество тасимелтеона соответствует ежедневной дозе, которая составляет больше чем 20 мг.

Как правило, агонист мелатонина (рецепторы МТ1 и МТ2), например, тасимелтеон, принимают в виде фармацевтической композиции один раз в сутки до начала запланированного времени сна. Было выявлено, что при лечении отличного от 24 часов суточного цикла, нет необходимости принимать лекарственное средство более чем приблизительно за 1 час до начала запланированного времени сна, так, что е лекарственное средство может приниматься, например, приблизительно за 0,5 - приблизительно за 1,5 часа до времени сна. Прием приблизительно за 1 час до времени сна является подходящим и удобным. Однако, это изобретение также рассматривает прием в более раннее время днем, например, приблизительно за 2 часа, или приблизительно за 3 часа или даже приблизительно за 4 часа до запланированного времени сна.

Возможность принимать тасимелтеон всего лишь приблизительно за один час перед сном является преимущественным по той причине, что это позволяет избежать снотворного эффекта еще до времени сна, по той причине, что это позволяет прием более высоких доз, которые могут иметь более сильный снотворный эффект, а также по той причине, что это позволяет осуществлять фармакологическое вмешательство на разных фазах цикла сна, чем если бы его принимали раньше. Не желая быть связанным с какой-либо конкретной теорией, представляется, что возможность принимать тасимелтеон настолько близко ко времени сна зависит от его t_max, которое составляет приблизительно половину часа. С другой стороны, мелатонин, который имеет t_max, составляющее приблизительно 2 часа или более, который принимают за несколько часов до времени сна, может вызывать преждевременную сонливость; то для того, чтобы избежать указанного снотворного эффекта, мелатонин иногда принимают в недостаточно оптимальных дозах.

Таким образом, в связанном аспекте, это изобретение включает способ лечения отличного от 24 часов суточного цикла пациентов, т.е., подгонку таких пациенты до 24-часового циркадного ритма с помощью введения внутрь эффективного количества тасимелтеона или другого агониста мелатонина, такого, как тасимелтеон, который имеет t_max, составляющее меньше, чем приблизительно 2 часа, например, меньше, чем приблизительно 1,5 часа, или даже меньше, чем приблизительно 1 час, например, приблизительно половину часа. Фармацевтические композиции могут быть составлены таким образом, чтобы изменить t_max. Так, например, применение действующего фармацевтического вещества, такого как мелатонин, которое составляют таким образом, чтобы его t_max составляло меньше, чем приблизительно два часа, например, меньше, чем приблизительно 1,5 часа, или даже меньше, чем приблизительно 1 час, для лечения отличного от 24 часов суточного цикла, является аспектом в соответствии с этим изобретением.

Подлежащие применению фармацевтические композиции содержат терапевтически эффективное количество тасимелтеона или активного метаболита тасимелтеона, или их фармацевтически приемлемую соль или другой вид (например, сольват), вместе с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Фраза "фармацевтическая композиция" относится к композиции, подходящей для медицинского применения. При этом необходимо понимать, что определения надлежащих лекарственных форм, количества доз, а также способов введения для конкретного пациента, находятся в пределах компетенции обычного специалиста в фармацевтической и медицинской области.

Обычно введение представляет собой пероральный прием, но и другие способы введения являются пригодными, например, парентеральный, назальный, буккальный, трансдермальный, сублингвальный, внутримышечный, внутривенный, ректальный, вагинальный, и т.д. Твердые лекарственные формы для перорального приема включают капсулы, таблетки, драже, порошок, а также гранулы. В указанных твердых лекарственных формах, активное соединение смешивают по меньшей мере с одним инертным фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, таким как (а) наполнители или наполняющие добавки, такие как, например, крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннитол, а также салициловая кислота, (б) связывающие вещества, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатина, поливинилпирролидон, сахароза, а также гуммиарабик, (в) смачивающие вещества, такие как, например, глицерин, (г) вещества для улучшения распадаемости, такие как, например, агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, определенные комплексные силикаты, а также карбонат натрия, (д) замедлители растворения, такие как, например парафин, (е) ускорители абсорбции, таки как, например, четвертичные аммониевые соединения, (е) увлажняющие средства, такие как, например, цетиловый спирт, и глицеринмоностеарат, (ж) адсорбенты, такие как, например, каолин и бентонит, а также (з) смазывающие вещества, такие как, например, тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия, или их смеси. В случае капсул, таблеток, и драже, лекарственные формы также могут содержать буферные вещества. Твердые лекарственные формы, такие как таблетки, драже, капсулы, а и гранулы также могут быть изготовлены с применением покрытий и оболочек, таких как кишечнорастворимые покрытия и другие покрытия, хорошо известные в уровне техники. Твердые лекарственные формы также могут содержать замутняющие вещества, и также могут представлять собой такую композицию, которая высвобждает активное соединение или соединения в определенной части кишечного тракта с задержкой. Примерами соответствующих покрывающих составов, которые могут применяться являются полимерные вещества и воски.

Активные соединения также может быть представлены в микроинкапсулированном виде, при необходимости, с одним или большим количеством упомянутых выше вспомогательных веществ. Такие твердые лекарственные формы могут в основном содержать от 1% до 95% (по массе) активного соединения. В определенных вариантах осуществления, содержание активных соединений варьируется от 5% до 70% (по массе).

Твердые композиции для перорального приема могут быть составлены в виде лекарственной формы с однократной дозировкой, где каждая доза содержит от приблизительно 1 до приблизительно 100 мг действующего вещества. Термин "лекарственная форма с однократной дозировкой" относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве однократных доз для человека и других млекопитающих, причем каждая единица содержит заданное количество активного материала, рассчитанное для получения желаемого профилактического или терапевтического действия на протяжении курса периода лечения, вместе с необходимым фармацевтическим носителем. Тасимелтеон может быть составлен, например, в виде лекарственной формы с однократной дозировкой, которая представляет собой капсулу, которая содержит 20 мг активного соединения, в дополнение к вспомогательным веществам.

Жидкие лекарственные формы для перорального приема включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы, и эликсиры. В дополнение к соединению или композиции, жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, которые, как правило, применяют в данной области техники, такие как вода или другие растворители, солюбилизирующие вещества и эмульгирующие вещества, такие как, например, этиловый спирт, изоропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла, в частности, масло семян хлопка, арахисовое масло, масло зерен кукурузы, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло, глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот сорбитана или смеси указанных веществ. Кроме таких инертных разбавителей, композиция также может включать адъюванты, такие как увлажняющие вещества, эмульгирующие и суспендирующие вещества, подсластители, улучшающие вкус вещества, ароматизирующие вещества.

Настоящее изобретение может осуществляться в сочетании с другими подходами к лечению, например, в комбинации с вторым или некоторыми другими активными фармацевтическими веществами включая, но не ограничиваясь ими, другие вещества, которые воздействуют на бессонницу, характеристики сна и бодрствования, агипнический синдром, депрессию, или транзиторные психозы.

Несмотря на то, что это изобретение было описано в сочетании с конкретными вариантами осуществления, указанными выше, является понятным, что ряд альтернативных вариантов, модификаций и вариаций будут очевидными для специалистов в данной области техники или иным образом могут охватываться этим изобретением. Соответственно, варианты осуществления изобретения, изложенные выше, являются иллюстративными, и не имеют ограничивающего характера. Различные изменения могут быть осуществлены без отступления от сущности и объема изобретения, как определено в приложенной формуле изобретения. Все патенты, заявка на получение патента, научные статьи и другие опубликованные документы, процитированные в этом документе, при этом включены во всей их полноте в сущности их раскрытия.

Реферат

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии и неврологии, и касается лечения расстройств циркадного ритма. Для этого вводят тасимелтеон в количестве от 5 до 300 мг/сутки в разработанных режимах введения. Это обеспечивает восстановление 24 часового суточного цикла, в том числе у полностью слепых пациентов. 6 н. и 12 з.п. ф-лы, 17 ил., 10 табл.

Формула