Производные фенэтаноламина для лечения респираторных заболеваний - RU2332400C2
Код документа: RU2332400C2
Чертежи
Описание
Текст описания приведен в факсимильном виде.
Реферат
Изобретение относится к новым производным фенэтаноламина, которые обладают избирательным стимулирующим действием в отношении β2-адренорецепторов и могут быть использованы для лечения респираторных заболеваний. В формуле (I)
m представляет собой целое число от 2 до 8, n представляет собой целое число от 3 до 11, при условии, что m+n составляет число от 5 до 19, R1 представляет собой SOR6 или SO2R6, где R6 представляет собой С3-7циклоалкильную или С3-7циклоалкенильную группу, R2 и R3 независимо выбраны из водорода и C1-6алкила, каждый из R4 и R5 представляет собой водород, Ar представляет собой группу, выбранную из (а) и (b), где R8 представляет собой водород, галоген, -(CH2)qOR11, -NR11C(O)R12 или -NR11SO2R12, и R7 представляет собой водород, или R8представляет собой -NR11 C(O)R12 и вместе с R7образует 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, R9 представляет собой -OR11, R10 представляет собой водород, каждый из R11 и R12независимо представляет собой водород или С1-4алкил, q представляет собой ноль или целое число от 1 до 4. Изобретение также относится к способам получения соединений изобретения и к их применению в производстве лекарства. 7 н. и 9 з.п. ф-лы, 5 ил.
Формула
1. Соединение формулы (I)
или его фармацевтически приемлемая соль,
где m
представляет собой целое число от 2 до 8; и n представляет собой целое число от 3 до 11;
при условии, что m+n составляет число от 5 до 19;
R1
представляет собой SOR6 или SO2R6, где R6 представляет собой С3-7циклоалкильную или С3-7циклоалкенильную группу;
R2и R3независимо выбраны из водорода и C1-6алкила;
каждый из R4 и R5 представляет собой водород;
Ar представляет собой группу, выбранную из
где R8 представляет собой водород, галоген, -(CH2)qOR11, -NR11C(O)R12 или -NR11SO2R12,
и R7 представляет собой водород;
или R8 представляет собой -NR11C(O)R12 и вместе с R7образует 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо;
R9 представляет собой
-OR11;
R10 представляет собой водород;
каждый из R11 и R12 независимо представляет собой водород или С1-4алкил; и q представляет собой ноль или целое число от 1 до 4.
2. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где формула (I)
является такой, как определено в п.1, за исключением того, что R8 не представляет собой водород.
3. Соединение по п.1 или 2, где R1
представляет собой -SO2R6.
4. Соединение по п.1 или 2, где R6 представляет собой С3-7циклоалкильную
группу.
5. Соединение по п.1 или 2, где каждый из R2и R3представляет собой водород.
6. Соединение формулы (1а)
или его
фармацевтически приемлемая соль,
где m представляет собой целое число от 2 до 8; и
n представляет собой целое число от 3 до 11;
при условии, что m+n составляет число от 5 до 19;
R1 представляет собой SOR6 или SO2R6,
где R6
представляет собой С3-7циклоалкильную или С3-7циклоалкенильную группу;
R2и R3независимо выбраны из водорода и C1-6
алкила; и
каждый из R4 и R5 представляет собой водород.
7. Соединение по п.1 или 2, где m представляет
собой 5 или 6, и n представляет собой 3 или 4.
8. Соединение формулы (I) или (1а), выбранное из
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(циклопентилсульфинил)фенил]бутокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола;
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(циклопентилсульфинил)фенил]бутокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил }-2-(гидроксиметил)фенола (Изомер 1);
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(циклопентилсульфинил)фенил]бутокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил }-2-(гидроксиметил)фенола (Изомер 2);
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]бутокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола;
4-{(R)-2-[(6-{4-[4-(циклопентилсульфонил)фенил]бутокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола;
4-((1R)-2-{[6-({4-[3-(циклогексилсульфонил)фенил]бутил}окси)гексил]-амино}-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)фенола;
4-((1R)-2-{[6-({4-[3-(3-циклопентен-1-илсульфонил)фенил]бутил}окси)-гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)фенола;
4-((1R)-2-{[6-({5-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]пентил}окси)гексил]-амино}-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)-фенола;
4-((1R)-2-{(7-({3-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]пропил}окси)гептил]-амино}-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)-фенола;
4-((1R)-2-{[6-({4-[3-(циклопентилсульфонил)-5-метилфенил]бутил}окси)-гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)-фенола;
N-[5-((1R)-2-{[6-({4-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]бутил}окси)гексил]-амино}-1-гидроксиэтил)-2-гидроксифенил]метансульфонамида;
4-((1R)-2{[6-({4-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]бутил}окси)гексил]-амино}-1-гидроксиэтил)-2-фторфенола;
6-{2-[(6-{4-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]бутокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)пиридин-3-ола;
5-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]бутокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-8-гидрокси-3,4-дигидрохинолин-2(1H)-она;
5-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]бутокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-гидроксифенилформамида;
и их солей.
9.
Соединение формулы (I) или (1а), которое представляет собой
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]бутокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенол или его
соль.
10. Соединение по любому из пп.1, 2, 6, 8 или 9 в форме соли, образованной с арилсульфоновой кислотой.
11. Соединение по п.6, которое выбрано из
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]бутокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола
4-метилбензолсульфоната;
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]бутокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола 4-бромбензолсульфоната;
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]бутокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола 4-хлорбензолсульфоната;
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]бутокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола 3-толуолсульфоната;
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]бутокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола 4-бифенилсульфоната; и
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]бутокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)-фенола нафталин-2-сульфоната.
12. Соединение по
п.11, где соль является кристаллической.
13. Соединение формулы (I) или (1а) по любому из пп.1, 2, 6, 8 или 9 или его фармацевтически приемлемая соль,
обладающие свойствами агониста β2-адренорецептора.
14. Применение соединения формулы (I) или (1а) по любому из пп.1, 2, 6, 8 или 9 или
его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарства для профилактики или лечения клинического состояния, для которого показан селективный агонист β2
-адренорецептора.
15. Способ получения соединения формулы (I) или (1а) по любому из пп.1, 2, 6, 8 или 9 или его соли, включающий снятие защиты с
защищенного промежуточного соединения, например формулы (II)
или его соли, где R1, R2, R3, R4, R5, m и n являются такими, как определено для соединения формулы (I), R19 представляет собой
возможно защищенный Ar, выбранный из
где каждый из R22и R23независимо представляет собой водород или защитную группу, при
условии, что один из R22и R23является защитной группой, и пунктирная линия в (xvia) означает возможную двойную связь;
и каждый из R20 и R21 независимо представляет собой водород или защитную группу, при условии, что соединение формулы (II) содержит по меньшей мере одну защитную группу;
с последующими
стадиями, осуществляемыми в любом порядке:
(1) возможное удаление любых защитных групп;
(2) возможное превращение продукта в его соответствующую
фармацевтически приемлемую соль.
16. Способ получения соединения формулы (I) или (1а) по любому из пп.1, 2, 6, 8 или 9 или его соли, включающий
алкилирование амина формулы (XIII)
где каждый из R19
, R20 и R21 является таким, как определено для формулы (II), с соединением формулы (XVII)
где R1, R2, R3, R4, R5, m и n являются такими, как определено для соединения формулы (I),
и L1представляет собой уходящую группу;
с последующими стадиями, осуществляемыми в любом порядке:
(1) возможное удаление любых защитных
групп;
(2) возможное превращение продукта в его соответствующую фармацевтически приемлемую соль.
