Композиции и способы лечения ксеростомии - RU2749189C2
Код документа: RU2749189C2
Чертежи
Описание
ПРИОРИТЕТ
Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной заявки на патент Индии №201641033958, поданной 04 октября 2016 г., на полное раскрытие которой ссылаются во всех случаях и которая включена в данную заявку посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
В целом, настоящее изобретение относится к соединениям и композициям для лечения ксеростомии. Более конкретно, настоящее изобретение относится к лечению субъектов с помощью фармацевтически приемлемой дозы соединений, кристаллов, сольватов, энантиомеров, стереоизомеров, сложных эфиров, гидратов или их смесей.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Ксеростомия полости рта представляет собой субъективное ощущение сухости во рту и может быть связана со сниженным выделением слюны из желез. Сниженное выделение слюны в свою очередь может привести к повышенному риску развития грибковой инфекции в полости рта, кариеса, затруднения глотания и нарушения вкусового восприятия. Ксеростомия является частым симптомом у пациентов с прогрессирующим раком, при этом регистрируемое число случаев заболевания составляет до 77% от числа госпитализированных в учреждениях паллиативной помощи.
Средства для системного фармакологического лечения включают парасимпатомиметические средства, такие как пилокарпин и бетанехол, которые воздействуют на β-адренергические рецепторы и стимулируют секрецию из слюнных желез. В клинической практике их применяют для лечения ксеростомии после лучевой терапии при раке головы и шеи, но они связаны с побочными эффектами, такими как головная боль и потение.
Хроническая ксеростомия остается существенным неудобством для многих индивидуумов. В частности, она может влиять на речь, жевание, глотание, ношение зубного протеза и общее самочувствие. Ксеростомия, вызванная недостаточным слюноотделением, может также приводить к выраженному кариесу зубов, грибковой инфекции в полости рта (например, кандидозу), изменению вкусового восприятия, возникновению неприятного запаха изо рта или синдрому жжения полости рта.
Число случаев ксеростомии среди населения находится в диапазоне от 5,5% до 46%. В исследованиях были показаны межполовые различия в числе случаев заболевания и оказалось, что число случаев ксеростомии увеличивается с возрастом. Возможное объяснение состоит в том, что пожилые люди принимают несколько лекарственных средств ксерогенного действия для лечения их хронических заболеваний, и эти лекарственные средства могут приводить к общему уменьшению скорости нестимулированного выделения слюны. Ксеростомия остается распространенной жалобой, устранение которой вызывает трудности, особенно среди населения пожилого возраста, несмотря на обращение за медицинской или стоматологической консультацией.
Оказание помощи при острой патологии часто основывается на применении мер в отношении лежащей в ее основе патологии и симптомов заболевания. В настоящее время в данной области техники существует потребность в новых композициях для лечения или задержки начала возникновения ксеростомии и развития связанных с ней осложнений.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение предусматривает соединения, композиции, содержащие такие соединения, и способы их применения для лечения, предупреждения и/или уменьшения интенсивности эффектов состояний, таких как воспаление и боль.
Настоящее изобретение, описанное в данном документе, предусматривает композиции, содержащие соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые гидраты или сольваты. Настоящее изобретение также предусматривает фармацевтические композиции, содержащие одно или более соединений формулы I или их промежуточных соединений и одно или более из фармацевтически приемлемых носителей, сред-носителей или разбавителей. Данные композиции можно применять в лечении ксеростомии и связанных с ней осложнений.
Соединение формулы I
и его фармацевтически приемлемые гидраты, сольваты, энантиомеры и стереоизомеры;
где
RH независимо представляет собой
Композиции, как правило, представляют собой соединения в формах гидратов или сольватов пилокарпина и кислотного фрагмента [RH], включающего выбранное соединение [RH], в которых пилокарпин является протонированным, и кислотный фрагмент [RH] фармацевтически приемлемой соли находится по меньшей мере в частично ионной форме. Однако в некоторых случаях, например в зависимости от pH окружающей среды, композиция может находиться в форме смеси пилокарпина и кислотных компонентов [RH]. Настоящее изобретение также предусматривает фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы I и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.
В другом аспекте описаны соединения формулы II,
формула II,
и их фармацевтически приемлемые гидраты, сольваты, пролекарства на их основе, их энантиомеры и стереоизомеры;
где
RH независимо представляет собой
Композиции, как правило, представляют собой соединения в форме солей амифостина и кислотного фрагмента RH, включающего выбранное соединение, в которых амифостин находится в протонированной форме, и кислотный фрагмент RH находится по меньшей мере в частично ионной форме. Однако в некоторых случаях, например в зависимости от pH окружающей среды, композиция может находиться в форме смеси амифостина и кислотного фрагмента, представляющего собой RH. Настоящее изобретение также предусматривает фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы II и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.
В определенных вариантах осуществления описаны соединения формулы III,
формула III,
и их фармацевтически приемлемые гидраты, сольваты, пролекарства на их основе, их энантиомеры и стереоизомеры;
где
RH независимо представляет собой
Композиции, как правило, представляют собой соединения в форме солей 2-((аминопропил)амино)этантиола и кислотного фрагмента, включающего соединение, выбранное из RH, в которых 2-((аминопропил)амино)этантиол находится в протонированной форме, и кислотный фрагмент RH находится по меньшей мере в частично ионной форме. Однако в некоторых случаях, например в зависимости от pH окружающей среды, композиция может находиться в форме смеси 2-((аминопропил)амино)этантиола и кислотного фрагмента, представляющего собой RH. Настоящее изобретение также предусматривает фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы III и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.
В дополнительном аспекте описаны соединения формулы IV,
формула IV,
и их фармацевтически приемлемые гидраты, сольваты, пролекарства на их основе, их энантиомеры и стереоизомеры;
где
RH независимо представляет собой
Композиции, как правило, представляют собой соединения в форме солей цевимелина и кислотного фрагмента, включающего соединение, выбранное из RH, в которых цевимелин находится в протонированной форме, и кислотный фрагмент RH находится по меньшей в мере частично ионной форме. Однако в некоторых случаях, например в зависимости от pH окружающей среды, композиция может находиться в форме смеси цевимелина и кислотного фрагмента RH. Настоящее изобретение также предусматривает фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы IV и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.
В дополнительном аспекте описаны соединения формулы V,
формула V,
и их фармацевтически приемлемые гидраты, сольваты, пролекарства на их основе, их энантиомеры и стереоизомеры;
где
RH независимо представляет собой
Композиции, как правило, представляют собой соединения в форме солей бетанехола и кислотного фрагмента, включающего соединение, выбранное из RH, в которых бетанехол находится в протонированной форме, и кислотный фрагмент RH находится по меньшей мере в частично ионной форме. Однако в некоторых случаях, например в зависимости от pH окружающей среды, композиция может находиться в форме смеси бетанехола и кислотного фрагмента RH. Настоящее изобретение также предусматривает фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы V и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.
В настоящей заявке, представленной в данном документе, также предусмотрен набор, содержащий любую из фармацевтических композиций, раскрытых в данном документе. Набор может содержать инструкции по применению в лечении ксеростомии или связанных с ней осложнений.
В настоящей заявке также раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и любую из композиций, описанных в данном документе. В некоторых аспектах фармацевтическая композиция составлена в виде раствора для перорального применения, раствора для полоскания полости рта, антисептического раствора для полости рта, композиции для системного введения, перорального введения, композиции с замедленным высвобождением, композиции для парентерального введения, инъекции, подкожного введения или чрескожного введения.
В заявке, представленной в данном документе, дополнительно предусмотрены наборы, содержащие фармацевтические композиции, описанные в данном документе. Наборы могут дополнительно содержать инструкции по применению в лечении ксеростомии или связанных с ней осложнений.
Композиции, описанные в данном документе, имеют несколько применений. В настоящей заявке предусмотрены, например, способы лечения пациента, страдающего от ксеростомии или связанных с ней осложнений, являющихся проявлением метаболических или генетических состояний или нарушений, метаболических заболеваний, хронических заболеваний или нарушений; нейродегенеративных нарушений, метаболического состояния, от осложнений, относящихся к гепатологии, осложнений при раке, осложнений со стороны дыхательной системы, гематологических, ортопедических осложнений, осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, почек, кожи, сосудистой системы или офтальмологических осложнений.
В иллюстративных вариантах осуществления примеры соединений формулы I, формулы II, формулы III, формулы IV, формулы V являются такими, как указано ниже:
(1-1),
(2-1),
(3-1),
(4-1),
(5-1).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Фигура 1: спектр H-ЯМР соединения CLX-SYN-G156-C14.
Фигура 2: спектр C-ЯМР соединения CLX-SYN-G156-C14.
Фигура 3:спектр C-ЯМР соединения CLX-SYN-G156-C14.
Фигура 4: спектр H-ЯМР соединения CLX-SYN-G156-C13.
Фигура 5: спектр C-ЯМР соединения CLX-SYN-G156-C13.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения
Следующие термины и фразы, используемые в данном документе, имеют указанные ниже значения. Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют то же значение, которое обычно понимают специалисты в данной области техники.
Соединения, которые характеризуются одинаковой молекулярной формулой, но отличаются по природе или последовательности связывания их атомов или расположению их атомов в пространстве, называются «изомерами». Изомеры, которые отличаются по расположению их атомов в пространстве, называются «стереоизомерами». Диастереомеры представляют собой стереоизомеры с противоположными конфигурациями при одном или более хиральным центрам, которые не являются энантиомерами. Стереоизомеры, имеющие один или более асимметричных центров, которые являются зеркальными отражениями друг друга, которые не совмещаются при накладывании, называются «энантиомерами». Если соединение имеет асимметричный центр, например, если атом углерода связан с четырьмя различными группами, возможно образование пары энантиомеров. Энантиомер можно охарактеризовать по абсолютной конфигурации его асимметричного центра или центров, и его описывают с помощью правил старшинства Кана-Ингольда-Прелога для установления R- и S-конфигурации или на основе того, как молекула вращает плоскость поляризованного света, и обозначают как правовращающий или левовращающий (т.е., как (+) или (-)-изомеры соответственно). Хиральное соединение может существовать как в виде отдельного энантиомера, так и в виде их смеси. Смесь, содержащую равные доли энантиомеров, называют «рацемической смесью».
Используемый в данном документе термин «метаболическое состояние» относится к врожденным нарушениям метаболизма (или генетически обусловленным метаболическим состояниям), представляющим собой генетические нарушения, которые приводят к дефекту в одном или более метаболических путях; в частности, нарушается функция фермента и либо является дефицитной, либо полностью отсутствует.
Используемый в данном документе термин «полиморф» принят в данной области техники и относится к структуре отдельного кристалла рассматриваемого соединения.
Используемые в данном документе фразы «парентеральное введение» и «вводить парентерально» относятся к режимам введения, отличным от энтерального и местного введения, таким как инъекции, и включают без ограничения внутривенную, внутримышечную, внутриплевральную, внутрисосудистую, внутриперикардиальную, внутриартериальную, интратекальную, интракапсулярную, внутриглазничную, внутрисердечную, внутрикожную, внутрибрюшинную, транстрахеальную, подкожную, субкутикулярную, внутрисуставную, субкапсулярную, субарахноидальную, интраспинальную и внутригрудинную инъекцию и инфузию.
«Пациент», «субъект» или «хозяин», подлежащие лечению заявленным способом, могут означать как человека, так и животное, отличное от человека, такое как приматы, млекопитающие и хребетные.
Фраза «фармацевтически приемлемый» принята в данной области техники. В определенных вариантах осуществления термин включает композиции, полимеры и другие материалы и/или лекарственные формы, которые, по результатам тщательной медицинской оценки, являются подходящими для применения, предусматривающего контакт с тканями млекопитающих, людей и животных, без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений, соразмерных приемлемому соотношению выгода/риск.
Фраза «фармацевтически приемлемый носитель» принята в данной области техники и включает, например, фармацевтически приемлемые материалы, композиции или среды-носители, такие как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, растворитель или материал для инкапсулирования, вовлеченные в перенос или транспортировку любой заявленной композиции из одного органа или части тела в другой орган или часть тела. Каждый носитель должен быть «приемлемым» в смысле совместимости с другими ингредиентами заявленной композиции и не причинять вреда пациенту. В определенных вариантах осуществления фармацевтически приемлемый носитель является апирогенным. Некоторые примеры материалов, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают следующие: (1) сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; (2) крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; (3) целлюлоза и ее производные, такие как натрий-карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; (4) порошкообразный трагакант; (5) солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) масло какао и воски для суппозиториев; (9) масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, масло подсолнечника, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; (10) гликоли, такие как пропиленгликоль; (11) полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; (12) сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; (13) агар; (14) буферные средства, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; (15) альгиновая кислота; (16) апирогенная вода; (17) изотонический солевой раствор; (18) раствор Рингера; (19) этиловый спирт; (20) растворы фосфатного буфера и (21) другие нетоксичные совместимые вещества, применяемые в фармацевтических составах.
Термин «пролекарство» предназначен для охвата соединений, которые при физиологических условиях превращаются в терапевтически активные вещества по настоящему изобретению. Общепринятый способ получения пролекарства состоит во включении выбранных фрагментов, которые гидролизуются при физиологических условиях с образованием необходимой молекулы. В других вариантах осуществления пролекарство превращается за счет ферментативной активности животного-хозяина.
Термин «профилактическое или терапевтическое» лечение принят в данной области техники и предусматривает введение хозяину одной или более заявленных композиций. Если введение осуществляют до клинического проявления нежелательного состояния (например, заболевания или другого нежелательного состояния животного-хозяина), то лечение является профилактическим, т.е. оно защищает хозяина от развития нежелательного состояния, а если введение осуществляют после проявления нежелательного состояния, лечение является терапевтическим (т.е. оно предназначено для ослабления, уменьшения интенсивности или стабилизации имеющегося нежелательного состояния или его побочных эффектов).
Термин «прогнозирование», используемый в данном документе, относится к оценке вероятности возникновения у пациента сопутствующих заболеваний, отклонений, или осложнений, и/или терминальной агрегации тромбоцитов, или неблагоприятного исхода, и/или смерти (т.е. летального исхода) в пределах определенного промежутка времени (окна прогнозирования) в будущем. Возникновение летального исхода может быть обусловлено влиянием на центральную нервную систему или вследствие осложнения. Окно прогнозирования представляет собой интервал времени, в пределах которого у субъекта появятся один или более из указанных осложнений в соответствии с прогнозируемой вероятностью. Окно прогнозирования может представлять собой всю оставшуюся продолжительность жизни субъекта при анализе с помощью способа по настоящему изобретению.
Термин «лечение» принят в данной области техники и включает предупреждение возникновения заболевания, нарушения или состояния у животного, которое может являться предрасположенным к заболеванию, нарушению и/или состоянию, но наличие таковых у которого еще не диагностировали; подавление заболевания, нарушения или состояния, например задержание его прогрессирования; и ослабление симптомов заболевания, нарушения или состояния, например инициирование ремиссии заболевания, нарушения и/или состояния. Лечение заболевания или состояния включает уменьшение интенсивности по меньшей мере одного симптома конкретного заболевания или состояния, даже если это не влияет на лежащую в их основе патофизиологию, как например лечение ксеростомии, сухости во рту, сухости во рту при синдроме Шегрена, нарушения работы мочевого пузыря и желудочно-кишечного тракта и других связанных заболеваний или любого другого медицинского состояния, хорошо известно в данной области техники и включает введение композиции, которая уменьшает частоту или задерживает начало возникновения симптомов медицинского состояния у субъекта по сравнению с субъектом, который не получает композицию.
Фраза «терапевтически эффективное количество» является термином, принятым в данной области техники. В определенных вариантах осуществления термин относится к количеству сольвата, или гидрата, или композиции, раскрытых в данном документе, которое обеспечивает определенный необходимый эффект при приемлемом соотношении выгода/риск, применимом в отношении любого медицинского лечения. В определенных вариантах осуществления термин относится к такому количеству, которое является необходимым или достаточным для устранения или уменьшения выраженности медицинских симптомов на некоторый период времени. Эффективное количество может изменяться в зависимости от таких факторов, как заболевание или состояние, подлежащие лечению, конкретные целевые конструкции, подлежащие введению, метрические данные субъекта или тяжесть заболевания или состояния. Специалист в данной области техники может определить эффективное количество конкретной композиции эмпирически, без необходимости в излишних экспериментах.
В определенных вариантах осуществления фармацевтические композиции, описанные в данном документе, составлены таким образом, чтобы указанные композиции доставлялись пациенту в терапевтически эффективном количестве в виде составной части профилактического или терапевтического лечения. Необходимое количество композиции, подлежащей введению пациенту, зависит от скорости всасывания, инактивации и выведения лекарственного средства, а также от скорости доставки гидратов или сольватов и композиций из заявленных композиций. Следует отметить, что значения дозы могут также изменяться в зависимости от тяжести состояния, подлежащего ослаблению. Следует также понимать, что для любого конкретного субъекта необходимо со временем регулировать конкретные режимы введения доз в соответствии с индивидуальными потребностями и экспертной оценкой лица, осуществляющего введение или надзор за введением композиций. Как правило, дозирование определяют с применением методик, известных специалисту в данной области техники.
Кроме того, оптимальную концентрацию, и/или количества, или значения содержания любого конкретного сольвата, или гидрата, или композиции можно регулировать для адаптации к вариациям параметров лечения. Такие параметры лечения включают клиническое применение, в отношении которого направлен препарат, например, обрабатываемый участок, тип пациента, например, человек или отличный от человека пациент, взрослый или ребенок, и природа заболевания или состояния.
В определенных вариантах осуществления доза заявленных композиций, представленных в данном документе, может быть определена по концентрации в плазме крови терапевтической композиции или других инкапсулированных материалов. Например, можно применять максимальную концентрацию в плазме крови (Cmax) и площадь под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени от момента времени 0 до бесконечности.
При применении по отношению к фармацевтической композиции или другому материалу в данной области техники принят термин «замедленное высвобождение». Например, заявленная композиция, которая высвобождает вещество в течение периода времени, может проявлять свойства замедленного высвобождения, в отличие от введения струйного типа, при котором все количество вещества становится биологически доступным одновременно. Например, в конкретных вариантах осуществления при контакте с жидкостями организма, в том числе кровью, спинальной жидкостью, слизистыми выделениями, лимфой или т.п., одно или более из фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ могут подвергаться постепенному или отсроченному расщеплению (например, посредством гидролиза) с сопутствующим высвобождением любого материала, объединенного с ними, например, терапевтически и/или биологически активного сольвата, или гидрата, и/или композиции, в течение длительного или продолжительного периода времени (по сравнению с высвобождением при струйном введении). Данное высвобождение может обеспечивать пролонгированную доставку терапевтически эффективных количеств любого из терапевтических средств, раскрытых в данном документе.
Фразы «системное введение», «вводят системно», «периферическое введение» и «вводят периферически» приняты в данной области техники и предусматривают введение заявленной композиции, лекарственного или другого материала в участок, не связанный с подлежащим лечению заболеванием. Введение средства от подлежащего лечению заболевания, даже если средство впоследствии распределяется системно, может называться «локальным» или «местным» или «регионарным» введением, в отличие от непосредственного введения в центральную нервную систему, например, подкожное введение, при котором средство попадает в систему пациента и, таким образом, подвергается метаболизму и другим подобным процессам.
Фраза «терапевтически эффективное количество» является термином, принятым в данной области техники. В определенных вариантах осуществления термин относится к количеству сольвата, или гидрата, или композиции, раскрытых в данном документе, которое обеспечивает определенный необходимый эффект при приемлемом соотношении выгода/риск, применимом в отношении любого медицинского лечения. В определенных вариантах осуществления термин относится к такому количеству, которое является необходимым или достаточным для устранения или уменьшения выраженности медицинских симптомов на некоторый период времени. Эффективное количество может изменяться в зависимости от таких факторов, как заболевание или состояние, подлежащие лечению, конкретные целевые конструкции, подлежащие введению, метрические данные субъекта или тяжесть заболевания или состояния. Специалист в данной области техники может определить эффективное количество конкретной композиции эмпирически, без необходимости в излишних экспериментах.
Настоящее изобретение также предусматривает пролекарства на основе композиций, раскрытых в данном документе, а также указанные пролекарства на основе фармацевтически приемлемых гидратов или сольватов.
В данной заявке также раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и композицию на основе соединения формулы I, формулы II, формулы III, формулы IV или формулы V, которая может быть составлена для системного, или местного, или перорального введения. Фармацевтическая композиция может быть также составлена для перорального введения, в виде раствора для перорального применения, для инъекции, подкожного введения или трансдермального введения. Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать по меньшей мере одно из фармацевтически приемлемых стабилизатора, разбавителя, поверхностно-активного вещества, наполнителя, связующего и смазывающего средства.
Во многих вариантах осуществления фармацевтические композиции, описанные в данном документе, содержат раскрытые соединения и композиции (формулы I, формулы II, формулы III или формулы IV), подлежащие доставке в количестве, достаточном для доставки пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, формулы II, формулы III, формулы IV или формулы V или композиции в качестве составной части профилактического или терапевтического лечения. Необходимая концентрация соединений формулы I, формулы II, формулы III, формулы IV или формулы V или их фармацевтически приемлемых гидратов или сольватов зависит от скорости всасывания, инактивации и выведения лекарственного средства, а также скорости доставки гидратов или сольватов и композиций из заявленных композиций. Следует отметить, что значения дозы могут также изменяться в зависимости от тяжести состояния, подлежащего ослаблению. Следует также понимать, что для любого конкретного субъекта необходимо со временем регулировать конкретные режимы введения доз в соответствии с индивидуальными потребностями и экспертной оценкой лица, осуществляющего введение или надзор за введением композиций. Как правило, дозирование определяют с применением методик, известных специалисту в данной области техники.
Кроме того, оптимальную концентрацию, и/или количества, или значения содержания любого конкретного соединения формулы I, формулы II, формулы III, формулы IV или формулы V можно регулировать для компенсации вариаций параметров лечения. Такие параметры лечения включают клиническое применение, в отношении которого направлен препарат, например, обрабатываемый участок, тип пациента, например, человек или отличный от человека пациент, взрослый или ребенок, и природа заболевания или состояния.
Концентрацию и/или количество любого соединения формулы I, формулы II, формулы III, формулы IV или формулы V можно легко установить с помощью стандартного скрининга на животных, например крысах, путем скрининга диапазона концентраций и/или количеств рассматриваемого материала с применением подходящих анализов. Также доступны известные способы для анализа локальных концентраций в тканях, скоростей диффузии гидратов, или сольватов, или композиций, и их концентраций в локальном кровотоке до и после введения лекарственных составов, раскрытых в данном документе. Одним из таких способов является микродиализ, рассмотренный в T. E. Robinson et al., 1991, Microdialysis In The Neurosciences, Techniques, Volume 7, Chapter 1. Вкратце, способы, рассмотренные Robinson, можно применять следующим образом. Петлю для микродиализа фиксируют в подопытном животном in situ. Раствор для диализа подают через петлю под давлением. Когда вблизи петли вводят соединения формулы I, формулы II, формулы III, формулы IV или формулы V, такие как раскрытые в данном документе, высвобожденные лекарственные средства собираются в диализате пропорционально их локальной концентрации в ткани. Следовательно, определение динамики диффузии гидратов, или сольватов, или композиций можно осуществлять с помощью соответствующих способов калибровки с применением известных концентраций гидратов, или сольватов, или композиций.
В определенных вариантах осуществления доза заявленных соединений формулы I, формулы II, формулы III, формулы IV или формулы V, представленных в данном документе, может быть определена по концентрации в плазме крови терапевтической композиции или других инкапсулированных материалов. Например, можно применять максимальную концентрацию в плазме крови (Cmax) и площадь под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени от момента времени 0 до бесконечности.
В общем, при осуществлении способов, подробно описанных в данной заявке, эффективная доза соединений формулы I, формулы II, формулы III или формулы IV находится в диапазоне от приблизительно 0,01 мг/кг/сутки до приблизительно 100 мг/кг/сутки при введении в виде разовой или раздельных доз, например от 0,01 мг/кг/сутки до приблизительно 50 мг/кг/сутки при введении в виде разовой или раздельных доз. Соединения формулы I можно вводить в дозе, составляющей, например, менее 0,2 мг/кг/сутки, 0,5 мг/кг/сутки, 1,0 мг/кг/сутки, 5 мг/кг/сутки, 10 мг/кг/сутки, 20 мг/кг/сутки, 30 мг/кг/сутки или 40 мг/кг/сутки. Соединения формулы I, формулы II, формулы III, формулы IV или формулы V можно также вводить пациенту, представляющему собой человека, в дозе, составляющей, например, от 0,1 мг до 1000 мг, от 5 мг до 80 мг или менее 1,0, 9,0, 12,0, 20,0, 50,0, 75,0, 100, 300, 400, 500, 800, 1000, 2000, 5000 мг в сутки. В определенных вариантах осуществления композиции, описанные в данном документе, вводят в количестве, которое составляет менее 95%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20% или 10% от количества соединения формулы I, формулы II, формулы III, формулы IV или формулы V, необходимого для оказания аналогичного лечебного действия.
Эффективное количество соединений формулы I, формулы II, формулы III, формулы IV или формулы V, описанных в данном документе, относится к количеству одного из указанных гидратов, или сольватов, или композиций, которое способно подавлять или предупреждать заболевание.
Эффективное количество может быть достаточным для препятствования, лечения, ослабления, уменьшения интенсивности, задержки, торможения, замедления, или купирования развития, или уменьшения тяжести осложнения, возникающего вследствие повреждения или демиелинизации нервных волокон, и/или повышения содержания активных форм кислорода и азота, и/или отклонений в отношении гомеостаза нейротрансмиттеров у пациентов, для которых существует риск таких осложнений. По сути, данные способы включают как медицинское терапевтическое (при остром заболевании), так и/или профилактическое (предупреждение) введение в качестве подходящего. Количество вводимых композиций и время их введения, конечно, зависит от субъекта, подлежащего лечению, от тяжести повреждения, от способа введения и от решения лечащего врача. Таким образом, исходя из вариабельности между пациентами вышеупомянутые дозы являются ориентировочными, и врач может постепенно подбирать дозы лекарственного средства для получения лечебной схемы, которую врач считает подходящей для пациента. При расчете интенсивности необходимого лечения врач должен учитывать целый ряд факторов, таких как возраст пациента, наличие ранее существующего заболевания, а также наличие другого заболевания.
Композиции, предусмотренные в данной заявке, можно вводить субъекту, нуждающемуся в лечении, с помощью целого ряда общепринятых путей введения, в том числе перорально, местно, парентерально, например внутривенно, подкожно или интрамедуллярно. Кроме того, композиции можно вводить интраназально, в виде ректальных суппозиторий или с применением «мгновенного» состава, т.е. состава, обеспечивающего растворение лекарственного препарата во рту без необходимости в применении воды. Более того, композиции можно вводить субъекту, нуждающемуся в лечении, с помощью лекарственных форм с контролируемым высвобождением, сайт-специфической доставки лекарственного средства, трансдермальной доставки лекарственного средства, доставки лекарственного средства посредством пластыря (активной/пассивной), посредством стереотактической инъекции или в виде наночастиц.
Композиции можно вводить отдельно или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями, средами-носителями или разбавителями, как в виде разовой дозы, так и в виде многократных доз. Подходящие фармацевтические носители, среды-носители и разбавители включают инертные твердые разбавители или наполнители, стерильные водные растворы и разнообразные органические растворители. Фармацевтические композиции, образованные путем объединения композиций и фармацевтически приемлемых носителей, сред или разбавителей, затем можно легко вводить в виде целого ряда лекарственных форм, таких как таблетки, порошки, пастилки для рассасывания, сиропы, инъекционные растворы и т.п. Такие фармацевтические композиции могут, при необходимости, содержать дополнительные ингредиенты, такие как ароматизаторы, связующие вещества, вспомогательные вещества и т.п. Таким образом, для целей перорального введения в таблетках, содержащих разнообразные вспомогательные вещества, такие как L-аргинин, цитрат натрия, карбонат кальция и фосфат кальция, наряду с этим можно использовать разнообразные разрыхлители, такие как крахмал, альгиновая кислота и некоторые сложные силикаты, вместе со связующими средствами, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и аравийская камедь. Дополнительно, для целей таблетирования часто применяют смазывающие средства, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиций подобного типа можно также применять в качестве наполнителей в мягких и твердых заполняемых желатиновых капсулах. Подходящие для этого материалы включают лактозу или молочный сахар и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Если для перорального введения требуются водные суспензии или настойки, основной активный ингредиент, входящий в их состав, можно объединять с разнообразными подслащивающими или ароматизирующими средствами, окрашивающими веществами или красителями и, при необходимости, эмульгирующими или суспендирующими средствами вместе с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и их комбинации. В отношении соединений формулы I, формулы II, формулы III, формулы IV или формулы V может быть также предусмотрено покрытие энтеросолюбильной оболочкой, содержащей разнообразные вспомогательные вещества, широко известные в фармацевтической области.
Для парентерального введения растворы композиций можно получать в (например) кунжутном или арахисовом масле, водном растворе пропиленгликоля или могут использоваться в виде стерильных водных растворов. Такие водные растворы следует, при необходимости, соответствующим образом забуферивать, и жидкому разбавителю следует сначала придавать изотонические свойства с помощью достаточного количества солевого раствора или глюкозы. Эти конкретные водные растворы особенно подходят для внутривенного, внутримышечного, подкожного и внутрибрюшинного введения. При этом все применяемые стерильные водные среды легко получить с помощью стандартных методик, известных специалистам в данной области техники.
Составы, например для таблетки, могут содержать, например, от 10 до 100, от 50 до 250, от 150 до 500 мг или от 350 до 800 мг, например 10, 50, 100, 300, 500, 700, 800 мг соединений формулы I, формулы II, формулы III, формулы IV или формулы V, раскрытых в данном документе, например соединений формулы I, формулы II, формулы III, формулы IV или формулы V или фармацевтически приемлемых гидратов или сольватов соединений формулы I.
Как правило, композицию, описанную в данном документе, можно вводить перорально или парентерально (например, внутривенно, внутримышечно, подкожно или интрамедуллярно). Также местное введение может быть показано, например, если пациент страдает нарушением со стороны желудочно-кишечного тракта, которое препятствует пероральному введению, или если лекарственный препарат лучше всего применять в отношении поверхности ткани или органа, по усмотрению штатного врача. Локализованное введение может также быть показано, например, если необходимо получение высокой дозы в целевых ткани или органе. При трансбуккальном введении активная композиция может находиться в форме таблеток или пастилок для рассасывания, составленных общепринятым способом.
Вводимая доза зависит от природы неврологического заболевания; типа вовлеченного хозяина, в том числе его возраста, состояния здоровья и веса; вида сопутствующего лечения, если таковое имеет место; частоты лечения и терапевтического индекса.
В качестве иллюстрации, уровни дозы вводимых активных ингредиентов составляют при внутривенном введении от 0,1 до приблизительно 200 мг/кг; при внутримышечном введении от 1 до приблизительно 500 мг/кг; при пероральном введении от 5 до приблизительно 1000 мг/кг; при интраназальном введении в капельной форме от 5 до приблизительно 1000 мг/кг и при введении в виде аэрозоля от 5 до приблизительно 1000 мг/кг веса тела хозяина.
В пересчете на концентрацию активный ингредиент может присутствовать в композициях по настоящему изобретению для локализованного применения в отношении кожи, интраназального, фаринголарингеального, эндобронхиального, интравагинального, ректального введения или введения в глаз в концентрации от приблизительно 0,01 до приблизительно 50% вес/вес относительно веса композиции; предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 20% вес/вес относительно веса композиции и в композиции для парентерального применения в концентрации от приблизительно 0,05 до приблизительно 50% вес/об. относительно веса композиции и предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 20% вес/об.
Композиции по настоящему изобретению предпочтительно предназначены для введения людям и животным в виде дозированных лекарственных форм, таких как таблетки, капсулы, пилюли, порошки, гранулы, суппозитории, стерильные растворы или суспензии для парентерального введения, стерильные растворы или суспензии для отличного от парентерального введения, и растворы или суспензии для перорального введения и т.п., содержащие подходящие количества активного ингредиента. Для перорального введения можно получать как твердые, так и жидкие дозированные лекарственные формы.
Как отмечалось выше, ядро таблетки содержит один или более гидрофильных полимеров. Подходящие гидрофильные полимеры включают без ограничения набухающие в воде производные целлюлозы, полиалкиленгликоли, термопластичные полиалкиленоксиды, акриловые полимеры, гидроколлоиды, глины, гелеобразующие крахмалы, набухающие сшитые полимеры и их смеси. Примеры подходящих набухающих в воде производных целлюлозы включают без ограничения натрий-карбоксиметилцеллюлозу, сшитую гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу (HPC), гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC), гидроксиизопропилцеллюлозу, гидроксибутилцеллюлозу, гидроксифенилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу (HEC), гидроксипентилцеллюлозу, гидроксипропилэтилцеллюлозу, гидроксипропилбутилцеллюлозу и гидроксипропилэтилцеллюлозу и их смеси. Примеры подходящих полиалкиленгликолей включают без ограничения полиэтиленгликоль. Примеры подходящих термопластичных полиалкиленоксидов включают без ограничения поли(этиленоксид). Примеры подходящих акриловых полимеров включают без ограничения сополимер метакрилата калия и дивинилбензола, полиметилметакрилат, высокомолекулярные сшитые гомополимеры и сополимеры акриловой кислоты, такие как сополимеры, коммерчески доступные от Noveon Chemicals под торговой маркой CARBOPOL™. Примеры подходящих гидроколлоидов включают без ограничения альгинаты, агар, гуаровую камедь, камедь бобов рожкового дерева, каппа-каррагинан, йота-каррагинан, камедь тары, гуммиарабик, трагакант, пектин, ксантановую камедь, геллановую камедь, мальтодекстрин, галактоманнан, пустулан, ламинарин, склероглюкан, гуммиарабик, инулин, пектин, желатин, велан, рамсан, зооглан, метилан, хитин, циклодекстрин, хитозан и их смеси. Примеры подходящих глин включают без ограничения смектиты, такие как бентонит, каолин и лапонит; трисиликат магния; алюмосиликат магния и их смеси. Примеры подходящих гелеобразующих крахмалей включают без ограничения гидролизуемые в кислотах крахмалы, набухающие крахмалы, такие как крахмалгликолят натрия, и их производные и их смеси. Примеры подходящих набухающих сшитых полимеров включают без ограничения сшитый поливинилпирролидон, сшитый агар и сшитую натрий-карбоксиметилцеллюлозу и их смеси.
Носитель может содержать один или более подходящих вспомогательных веществ для составления таблеток. Примеры подходящих вспомогательных веществ включают без ограничения наполнители, адсорбенты, связующие вещества, разрыхлители, смазочные вещества, вещества, способствующие скольжению, вспомогательные вещества, модифицирующие высвобождение, суперразрыхлители, антиоксиданты и их смеси.
Подходящие связующие вещества включают без ограничения сухие связующие вещества, такие как поливинилпирролидон и гидроксипропилметилцеллюлоза; влажные связующие вещества, такие как водорастворимые полимеры, в том числе гидроколлоиды, такие как аравийская камедь, альгинаты, агар, гуаровая камедь, камедь рожкового дерева, каррагинан, карбоксиметилцеллюлоза, камедь тара, гуммиарабик, трагакант, пектин, ксантан, геллан, желатин, мальтодекстрин, галактоманнан, пустулан, ламинарин, склероглюкан, инулин, велан, рамсан, зооглан, метилан, хитин, циклодекстрин, хитозан, поливинилпирролидон, целлюлозные полимеры, сахароза и крахмалы и их смеси. Подходящие разрыхлители включают без ограничения крахмалгликолят натрия, сшитый поливинилпирролидон, сшитую карбоксиметилцеллюлозу, крахмалы, микрокристаллическую целлюлозу и их смеси.
Подходящие смазочные вещества включают без ограничения длинноцепочные жирные кислоты и их гидраты или сольваты, такие как стеарат магния и стеариновая кислота, тальк, глицериды, воски и их смеси. Подходящие вещества, способствующие скольжению, включают без ограничения коллоидный диоксид кремния. Подходящие вспомогательные вещества, модифицирующие высвобождение, включают без ограничения пищевые нерастворимые материалы, pH-зависимые полимеры и их смеси.
Подходящие нерастворимые пищевые материалы для применения в качестве вспомогательных веществ, модифицирующих высвобождение, включают без ограничения водонерастворимые полимеры и легкоплавкие гидрофобные материалы, их сополимеры и их смеси. Примеры подходящих водонерастворимых полимеров включают без ограничения этилцеллюлозу, поливиниловые спирты, поливинилацетат, поликапролактоны, ацетат целлюлозы и ее производные, акрилаты, метакрилаты, сополимеры акриловой кислоты, их сополимеры и их смеси. Подходящие легкоплавкие гидрофобные материалы включают без ограничения жиры, сложные эфиры жирных кислот, фосфолипиды, воски и их смеси. Примеры подходящих жиров включают без ограничения гидрогенизированные растительные масла, такие как, например, масло какао, гидрогенизированное пальмоядровое масло, гидрогенизированное хлопковое масло, гидрогенизированное масло подсолнечника и гидрогенизированное соевое масло, свободные жирные кислоты, и их гидраты или сольваты, и их смеси. Примеры подходящих сложных эфиров жирных кислот включают без ограничения сложные эфиры сахарозы и жирных кислот, моно-, ди- и триглицериды, глицерилбегенат, глицерилпальмитостеарат, глицерилмоностеарат, глицерилтристеарат, глицерилтрилаурилат, глицерилмиристат, GlycoWax-932, лауроилмакрогол-32 глицериды, стеароилмакрогол-32 глицериды и их смеси. Примеры подходящих фосфолипидов включают фосфотидилхолин, фосфотидилсерин, фосфотидилинозитол, фосфатидную кислоту и их смеси. Примеры подходящих восков включают без ограничения карнаубский воск, спермацетовый воск, пчелиный воск, канделильский воск, шеллачный воск, микрокристаллический воск и парафиновый воск; жиросодержащие смеси, такие как шоколад, и их смеси. Примеры суперразрыхлителей включают без ограничения кроскармеллозу натрия, крахмалгликолят натрия и сшитый повидон (кросповидон). В одном варианте осуществления в ядре таблетки содержится не более приблизительно 5 процентов по весу такого суперразрыхлителя.
Примеры антиоксидантов включают без ограничения токоферолы, аскорбиновую кислоту, пиросульфит натрия, бутилгидрокситолуол, бутилированный гидроксианизол, этилендиаминтетрауксусную кислоту и эдетаты, гидраты или сольваты и их смеси. Примеры консервантов включают без ограничения лимонную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, яблочную кислоту, уксусную кислоту, бензойную кислоту и сорбиновую кислоту и их смеси.
В одном варианте осуществления оболочка, обеспечивающая немедленное высвобождение, характеризовалась средней толщиной, составляющей по меньшей мере 50 микронов, как например от приблизительно 50 микронов до приблизительно 2500 микронов; например, от приблизительно 250 микронов до приблизительно 1000 микронов. В варианте осуществления оболочку, обеспечивающую немедленное высвобождение, как правило прессуют до плотности, составляющей более приблизительно 0,9 г/куб.см, при измерении по весу и объему этого конкретного слоя.
В одном варианте осуществления в оболочке, обеспечивающей немедленное высвобождение, содержится первая часть и вторая часть, где по меньшей мере одна из частей содержит второе фармацевтически активное вещество. В одном варианте осуществления эти части контактируют друг с другом по центральной оси таблетки. В одном варианте осуществления первая часть включает первое фармацевтически активное вещество, и вторая часть включает второе фармацевтически активное вещество.
В одном варианте осуществления первая часть содержит первое фармацевтически активное вещество, и вторая часть содержит второе фармацевтически активное вещество. В одном варианте осуществления одна из частей содержит третье фармацевтически активное вещество. В одном варианте осуществления одна из частей содержит вторую часть с немедленным высвобождением того же фармацевтически активного вещества, которое содержится в ядре таблетки.
В одном варианте осуществления внешнюю часть оболочки получают в виде сухой смеси материалов перед добавлением к ядру таблетки, покрытой оболочкой. В другом варианте осуществления внешнюю часть оболочки получают в результате сухого гранулирования, в том числе фармацевтически активного вещества.
Составы с различными механизмами высвобождения лекарственного средства, описанными выше, могут быть объединены в конечной лекарственной форме, содержащей единицы одного или нескольких типов. Примеры лекарственных форм с несколькими единицами дозирования включают многослойные таблетки, капсулы, содержащие таблетки, микросферы или гранулы в твердой или жидкой форме. Как правило, составы с немедленным высвобождением предусматривают прессованные таблетки, гели, пленки, оболочки, жидкости и частицы, которые могут быть инкапсулированы, например, в желатиновую капсулу. Из уровня техники известно множество способов получения оболочек, покрывающих или заключающих лекарственные средства.
Лекарственная форма с немедленным высвобождением доза, единица дозирования лекарственной формы, т.е. таблетка, совокупность микросфер, гранул или частиц, содержащих лекарственное средство, или внешний слой лекарственной формы, представляющей собой ядро, покрытое оболочкой, содержит терапевтически эффективное количество активного вещества с общепринятыми фармацевтическими вспомогательными веществами. Единица дозирования с немедленным высвобождением может быть покрытой оболочкой или непокрытой ею и может быть смешанной с единицей или единицами дозирования с отсроченным высвобождением (как в случае инкапсулированной смеси гранул, частиц или микросфер, содержащих лекарственное средство, характеризующихся немедленным высвобождением, и гранул или микросфер, содержащих лекарственное средство, характеризующихся отсроченным высвобождением) или нет.
Составы с длительным высвобождением обычно получают в виде диффузионных или осмотических систем, например, как описано в «Remington - The Science and Practice of Pharmacy», 20-е изд., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md., 2000. Диффузионная система, как правило, состоит из одного или двух типов устройств, резервуара и матрикса, которые хорошо известны и описаны в области техники. Устройства, представляющие собой матрикс, обычно получают путем прессования лекарственного средства с полимерным носителем, обеспечивающим медленное растворение, в форму таблетки.
Часть с немедленным высвобождением можно добавлять к системе с длительным высвобождением либо путем нанесения слоя с немедленным высвобождением поверх ядра с длительным высвобождением с применением способов нанесения оболочки или прессования, либо в виде системы с несколькими единицами дозирования, такой как капсула, содержащая микросферы с длительным и немедленным высвобождением.
Дозированные составы с отсроченным высвобождением получают путем покрытия твердой лекарственной формы полимерной пленкой, которая является нерастворимой в кислой среде желудка, но растворимой в нейтральной среде тонкой кишки. Единицы дозирования с отсроченным высвобождением можно получать, например, путем покрытия лекарственного средства или композиции, содержащей лекарственное средство, выбранным материалом для образования оболочки. Композиция, содержащая лекарственное средство, может представлять собой таблетку, предназначенную для включения в капсулу, таблетку для применения в качестве внутреннего ядра в лекарственной форме типа «ядро, покрытое оболочкой», или совокупность микросфер, частиц или гранул, содержащих лекарственное средство, предназначенных для включения в таблетку или капсулу.
Лекарственная форма с прерывистым высвобождением является такой, которая имитирует профиль при нескольких введениях доз без осуществления повторного введения доз и, как правило, обеспечивает уменьшение частоты введения доз по меньшей мере в два раза по сравнению с лекарственным средством, представленным в виде традиционной лекарственной формы (например, в виде раствора или традиционной твердой лекарственной формы с мгновенным высвобождением лекарственного средства). Профиль с прерывистым высвобождением характеризуется наличием промежутка времени без высвобождения (время задержки) или уменьшенным высвобождением, за которым следует быстрое высвобождение лекарственного средства.
Каждая лекарственная форма содержит терапевтически эффективное количество активного вещества. В одном варианте осуществления лекарственных форм, которые имитируют профиль с введением дозы дважды в сутки, от приблизительно 30 вес % до 70 вес %, предпочтительно от 40 вес % до 60 вес % от общего количества активного вещества в лекарственной форме высвобождается в ходе первого выброса и, соответственно, от приблизительно 70 вес % до 3,0 вес %, предпочтительно от 60 вес % до 40 вес % от общего количества активного вещества в лекарственной форме высвобождается во время второго выброса. В случае лекарственной формы, имитирующей профиль с введением дозы дважды в сутки, второй выброс предпочтительно высвобождается по истечении от приблизительно 3 часов до менее 14 часов и более предпочтительно по истечении от приблизительно 5 часов до 12 часов после введения.
Другая лекарственная форма предусматривает прессованную таблетку или капсулу, содержащую единицу дозирования с немедленным высвобождением, единицу дозирования с отсроченным высвобождением и необязательно еще одну единицу дозирования с отсроченным высвобождением, содержащие лекарственное средство. В данной лекарственной форме единица дозирования с немедленным высвобождением содержит совокупность микросфер, гранул, частиц, которые высвобождают лекарственное средство по существу сразу после перорального введения с обеспечением первой дозы. Единица дозирования с отсроченным высвобождением содержит совокупность микросфер или гранул, покрытых оболочкой, которые высвобождают лекарственное средство в течение приблизительно 3-14 часов после перорального введения с обеспечением второй дозы.
Для целей трансдермального (например, местного) введения можно получать разбавленные стерильные водные или частично водные растворы (обычно в концентрации приблизительно от 0,1% до 5%), в остальном подобные указанным выше растворам для парентерального применения.
Способы получения разнообразных фармацевтических композиций с определенным количеством одного или более соединений формулы I, формулы II, формулы III, формулы IV или формулы V или другого активного средства известны или будут очевидными специалистам в данной области техники в свете данного раскрытия. Примеры способов получения фармацевтических композиций см. в Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 19-е издание (1995).
Кроме того, в определенных вариантах осуществления заявленные композиции по настоящему изобретению могут являться лиофилизированными или подвергнутыми другой подходящей методике высушивания, такой как высушивание распылением. Заявленные композиции можно вводить один раз или их можно разделять на несколько меньших доз, введение которых следует осуществлять через различные промежутки времени, в зависимости, частично, от скорости высвобождения композиций и необходимой дозы.
Составы, пригодные в способах, представленных в данном документе, включают такие, которые являются подходящими для перорального, назального, местного (в том числе трансбуккального и сублингвального), ректального, вагинального введения, введения в виде аэрозоля и/или парентерального введения. В целях удобства составы могут быть представлены в виде дозированной лекарственной формы и могут быть получены любыми способами, хорошо известными в области фармацевтики. Количество заявленной композиции, которое можно объединять с материалом-носителем, для получения разовой дозы, может изменяться в зависимости от субъекта, подлежащего лечению, и конкретного способа введения.
Способы получения данных составов или композиций включают стадию объединения заявленных композиций с носителем и необязательно одним или более дополнительными ингредиентами. В целом, составы получают путем осуществления равномерного и тщательного объединения заявленной композиции с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями или обоими, а затем, при необходимости, формирования продукта.
Соединения формулы I, формулы II, формулы III, формулы IV или формулы V, описанные в данном документе, можно вводить в форме составов для ингаляции или составов в виде аэрозоля. Составы для ингаляции или составы в виде аэрозоля могут содержать одно или более средств, таких как вспомогательные средства, диагностические средства, средства для визуализации или терапевтические средства, применимые в ингаляционной терапии. Конечные составы в виде аэрозоля могут, например, содержать 0,005-90% вес/вес, например, 0,005-50%, 0,005-5% вес/вес или 0,01-1,0% вес/вес лекарственного препарата относительно общего веса состава.
В твердых лекарственных формах для перорального введения (капсулах, таблетках, пилюлях, драже, порошках, гранулах и т.п.) заявленная композиция смешана с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями и/или с любым из следующего: (1) наполнители или сухие разбавители, такие как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и/или кремниевая кислота; (2) связующие вещества, такие как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и/или аравийская камедь; (3) увлажняющие средства, такие как глицерин; (4) разрыхляющие средства, такие как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия; (5) средства, замедляющие растворение, такие как парафин; (6) ускорители всасывания, такие как четвертичные соединения аммония; (7) смачивающие средства, такие как, например, ацетиловый спирт и моностеарат глицерина; (8) абсорбирующие вещества, такие как каолин и бентонитовая глина; (9) смазочные средства, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси и (10) красящие средства. В случае капсул, таблеток и пилюль фармацевтические композиции могут также содержать буферные средства. Твердые композиции подобного типа могут также использоваться в качестве наполнителей в мягких и твердых заполняемых желатиновых капсулах с применением лактозы или молочного сахара, а также высокомолекулярных полиэтиленгликолей и т.п.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и настойки. В дополнение к заявленным композициям жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно применяемые в уровне техники, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие средства и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, масла (в частности, хлопковое, кукурузное, арахисовое масла, масло подсолнечника, соевое, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбитана и их смеси.
Суспензии в дополнение к заявленным композициям могут содержать суспендирующие средства, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сложные эфиры сорбитана, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант и их смеси.
Составы для ректального или вагинального введения могут быть представлены в виде суппозитория, который может быть получен путем смешивания заявленной композиции с одним или более подходящими не вызывающими раздражения носителями, включающими, например, масло какао, полиэтиленгликоль, воск для суппозиториев или салицилат, и которые при этом являются твердыми при комнатной температуре, но жидкими при температуре тела и, следовательно, будут таять в соответствующей полости тела и высвобождать инкапсулированное(-ые) соединение(-я) и композицию(-и). Составы, которые являются подходящими для вагинального введения, также включают составы в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или спреев, содержащих такие носители, которые, как известно из уровня техники, являются подходящими.
Лекарственные формы для трансдермального введения включают порошки, спреи, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и лекарственные формы для ингаляции. Заявленную композицию можно смешивать в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и с любыми консервантами, буферами или пропеллентами, которые могут потребоваться. В случае трансдермального введения комплексы могут включать липофильные и гидрофильные группы для достижения необходимой водорастворимости и свойств, связанных с транспортировкой.
Мази, пасты, кремы и гели могут содержать в дополнение к заявленным композициям другие носители, такие как животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевую кислоту, тальк и оксид цинка или их смеси. Порошки и спреи могут содержать в дополнение к заявленной композиции вспомогательные вещества, такие как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и полиамидный порошок или смеси таких веществ. Спреи могут дополнительно содержать стандартные пропелленты, такие как хлорфторуглеводороды и летучие незамещенные углеводороды, такие как бутан и пропан.
Из уровня техники известны способы доставки композиции или композиций посредством трансдермального пластыря. Иллюстративные пластыри и способы доставки на основе пластырей описаны в патентах США №№ 6974588, 6564093, 6312716, 6440454, 6267983, 6239180 и 6103275.
В другом варианте осуществления трансдермальный пластырь может содержать лист подложки, содержащий композитную пленку, образованную из композиции на основе смолы, содержащую 100 частей по весу композита на основе поливинилхлорида и полиуретана и 2-10 частей по весу сополимера стирола, этилена, бутилена и стирола, первый слой адгезива на одной стороне композитной пленки и пленку из полиалкилентерефталата, прилегающую к одной стороне композитной пленки за счет первого слоя адгезива, основной слой, который содержит смолу на основе насыщенных сложных полиэфиров и образуется на поверхности пленки из полиалкилентерефталата; и второй слой адгезива, состоящий из блок-сополимера стирола, диена и стирола, содержащий фармацевтическое средство, нанесенное в виде слоя на основной слой. Способ изготовления вышеупомянутого листа подложки включает получение вышеуказанной композиции на основе смолы, формование композиции на основе смолы с получением композитной пленки методом каландрования, а затем приклеивание пленки из полиалкилентерефталата на одну сторону композитной пленки за счет слоя адгезива, образуя таким образом лист подложки, и образование основного слоя, содержащего смолу на основе насыщенных сложных полиэфиров на внешней поверхности пленки из полиалкилентерефталата.
Другой тип пластыря предусматривает включение лекарственного средства непосредственно в фармацевтически приемлемый адгезив и наслаивание адгезива, содержащего лекарственное средство, на подходящий элемент-подложку, например на мембрану-подложку на основе сложного полиэфира. Лекарственное средство должно присутствовать в концентрации, которая не будет влиять на адгезивные свойства и в то же время будет обеспечивать доставку необходимой клинической дозы.
Трансдермальные пластыри могут характеризоваться пассивным или активным действием. Системы пассивной трансдермальной доставки лекарственного средства, доступные в настоящее время, такие как никотиновые, эстрогеновые и нитроглицериновые пластыри, осуществляют доставку низкомолекулярных лекарственных средств. Многие из недавно разработанных лекарственных средств на основе белков и пептидов являются слишком большими для доставки посредством трансдермальных пластырей с пассивным действием и их можно доставлять с применением такой методики, как методика на основе применения постоянного электрического тока (ионофорез) для высокомолекулярных лекарственных средств.
Ионофорез представляет собой методику, применяемую для усиления потока ионизированных веществ через мембраны путем применения электрического тока. Один пример мембраны для ионофореза представлен в пат. США № 5080646, выданном Theeuwes. Главными механизмами, с помощью которых ионофорез усиливает молекулярный транспорт через кожу, являются следующие: (a) отталкивание заряженного иона от электрода с таким же зарядом, (b) электроосмос - конвекционное движение растворителя, которое возникает при прохождении через заряженную пору в ответ на преимущественное пропускание противоионов при прикладывании электрического поля, или (c) увеличение проницаемости кожи вследствие применения электрического тока.
Способы и композиции для лечения ксеростомии. Среди прочего в данном документе представлен способ лечения ксеростомии, предусматривающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I,
формула I,
и его фармацевтически приемлемых гидратов, сольватов, энантиомеров и стереоизомеров;
где
RH независимо представляет собой
Способы и композиции для лечения ксеростомии. Среди прочего в данном документе представлен способ лечения ксеростомии, предусматривающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы II,
формула II,
и его фармацевтически приемлемых гидратов, сольватов, пролекарств на его основе, его энантиомеров и стереоизомеров;
где
RH независимо представляет собой
Способы и композиции для лечения ксеростомии. Среди прочего в данном документе представлен способ лечения ксеростомии, предусматривающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы III,
формула III,
и его фармацевтически приемлемых гидратов, сольватов, пролекарств на его основе, его энантиомеров и стереоизомеров;
где
RH независимо представляет собой
Способы и композиции для лечения ксеростомии. Среди прочего в данном документе представлен способ лечения ксеростомии, предусматривающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы IV,
формула IV,
и его фармацевтически приемлемых гидратов, сольватов, пролекарств на его основе, его энантиомеров и стереоизомеров;
где
RH независимо представляет собой
Способы и композиции для лечения ксеростомии. Среди прочего в данном документе представлен способ лечения ксеростомии, предусматривающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы V,
формула V,
и его фармацевтически приемлемых гидратов, сольватов, пролекарств на его основе, его энантиомеров и стереоизомеров;
где
RH независимо представляет собой
СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ
Примеры путей синтеза, пригодных для получения соединений формулы I, формулы III и формулы V, представлены в примере ниже и обобщены на схеме 1, схеме 2, схеме 3, схеме 4 и схеме 5.
Схема 1
Синтез (R)-5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентаноата 5-(((3R,4S)-4-этил-5-оксотетрагидрофуран-3-ил)метил)-1-метил-1H-имидазол-1-ия (CLX-SYN-G156-C01)
К раствору хлорида 5-(((3R,4S)-4-этил-5-оксотетрагидрофуран-3-ил)метил)-1-метил-1H-имидазол-1-ия (1, 4,0 г, 0,0163 моль) в ацетоне (100 мл) добавляли при комнатной температуре NaHCO3 (1,37 г, 0,0163 моль) и перемешивали в течение 5 мин. К вышеуказанной смеси добавляли (R)-5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентановую кислоту (2, 3,37 г, 0,0163 моль) и перемешивали в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением (R)-5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентаноата 5-(((3R,4S)-4-этил-5-оксотетрагидрофуран-3-ил)метил)-1-метил-1H-имидазол-1-ия (CLX-SYN-G156-C01) в виде желтого твердого вещества. Выход: 6,2 г, 91,58%; MS (ESI) масса/заряд 209,15[M] + и масса/заряд 205,02[M-1];1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,0 (bs, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,15-4,25 (m, 1H), 3,91-4,00 (dd, J=3,2, 9,2 Гц, 1H), 3,56-3,65 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,06-3,23 (m, 2H), 2,82 (bs, 1H), 2,70-2,78 (m, 1H), 2,61-2,70 (m, 1H), 2,30-2,47 (m, 2H), 2,20 (t, J=7,6 Гц, 2H), 1,80-1,91 (m, 1H), 1,60-1,73 (m, 2H), 1,42-1,60 (m, 4H), 1,30-1,42 (m, 2H), 1,00 (t, J=7,2 Гц, 3H).
Схема 2
Синтез (R)-5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентаноата 2-(карбамоилокси)-N,N,N-триметилпропан-1-аминия (CLX-SYN-G156-C04)
К раствору хлорида 2-(карбамоилокси)-N,N,N-триметилпропан-1-аминия (1, 5,0 г, 0,0254 моль) в метаноле (100 мл) добавляли при комнатной температуре NaHCO3 (2,13 г, 0,0254 моль) и перемешивали в течение 5 мин. К вышеуказанной смеси добавляли при комнатной температуре (R)-5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентановую кислоту (2, 5,24 г, 0,02543 моль) и перемешивание продолжали в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением (R)-5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентаноата 2-(карбамоилокси)-N,N,N-триметилпропан-1-аминия (CLX-SYN-G156-C04) в виде желтого твердого вещества. Выход: 9,10 г, 97,6%; MS (ESI) масса/заряд 161,27 [M] + и масса/заряд 205,09[M-1];1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,0 (bs, 1H), 6,77 (bs, 2H), 5,13 (bs, 1H), 3,52-3,65 (m, 3H), 3,14-3,22 (m, 2H), 3,11(s, 9H), 2,37-2,45 (m, 1H), 2,17 (t, J=7,2 Гц, 2H), 1,83-1,91 (m, 1H), 1,60-1,71 (m, 1H), 1,43-1,60 (m, 3H), 1,30-1,40 (m, 2H), 1,19 (d, J=6,4 Гц, 3H).
Схема 3
Синтез (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаеноата 5-(((3R,4S)-4-этил-5-оксотетрагидрофуран-3-ил)метил)-1-метил-1H-имидазол-1-ия (CLX-SYN-G156-C05)
К раствору хлорида 5-(((3R,4S)-4-этил-5-оксотетрагидрофуран-3-ил)метил)-1-метил-1H-имидазол-1-ия (1, 5,0 г, 0,02043 моль) в метаноле (100 мл) добавляли NaHCO3 (1,71 г, 0,02043 моль) и перемешивали в течение 5 мин. К вышеуказанной смеси добавляли (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаеноевую кислоту (2, 6,18 г, 0,02043 моль) и перемешивали в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаеноата 5-(((3R,4S)-4-этил-5-оксотетрагидрофуран-3-ил)метил)-1-метил-1H-имидазол-1-ия (CLX-SYN-G156-C05) в виде коричневой жидкости. Выход: 10,1 г, 96,8%; MS (ESI) масса/заряд 209,28[M]+ и масса/заряд 301,32[M-1];1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,0 (bs, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,19-5,55 (m, 10H), 4,15-4,25(m, 1H), 3,91-4,00 (dd, J=2,96, 8,96 Гц, 1H), 3,53 (s, 3H), 2,78-2,90 (m, 8H), 2,70-2,78 (m, 2H), 2,66-2,67 (d, J=3,96 Гц, 1H), 2,62-2,63 (d, J=4,12 Гц, 1H), 2,30-2,38 (m, 1H), 2,18 (t, J=7,36 Гц, 2H), 2,00-2,10 (m, 4H), 1,60-1,73 (m, 1H), 1,45-1,59 (m, 3H), 1,00 (t, J=7,4 Гц, 3H), 0,91 (t, J=7,56 Гц, 3H).
Схема 4
Получение додеканоата N1-(2-меркаптоэтил)пропан-1,3-диаминия
К суспензии 2-((3-аминопропил)амино)этантиола (5,16 г, 38,48 ммоль) в ацетонитриле (51,6 мл) при к.т. по каплям добавляли раствор лауриновой кислоты (16,18 г, 80,81 ммоль) в ацетонитриле (322 мл) в течение периода, составляющего 10 мин., и перемешивали реакционную смесь при той же температуре в течение 30 мин. в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждали до к.т.; образованное твердое вещество перемешивали в течение 10 мин. при к.т., фильтровали, промывали ацетонитрилом (50 мл) и высушивали под вакуумом. Неочищенное соединение растирали в порошок с неполярным растворителем (100 мл) и высушивали под вакуумом с получением додеканоата N1-(2-меркаптоэтил)пропан-1,3-диаминия (8 г, выход 40%) в виде белого твердого вещества.
Схема 5
Получение (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-ейкоза-5,8,11,14,17-пентаеноата N1-(2-меркаптоэтил)пропан-1,3-диаминия
К суспензии 2-((3-аминопропил)амино)этантиола (2,44 г, 18,19 ммоль) в ацетонитриле (25 мл) при 50 C по каплям добавляли раствор EPA (12,10 г, 40,03 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) в течение периода, составляющего 5 мин., и реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 20 мин. в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждали до к.т., ацетонитрил декантировали и соединение промывали ацетонитрилом (2x75 мл) при той же температуре. Наконец, соединение высушивали под вакуумом при 28°C в течение 30 мин. с получением (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаеноата N1-(2-меркаптоэтил)пропан-1,3-диаминия (8 г, выход 59%) в виде желтой жидкости.
АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СВОЙСТВА ЖИРНЫХ КИСЛОТ
Антибактериальный механизм действия свободных жирных кислот (FFA) все еще плохо изучен, основная цель действия FFA представляет собой клеточную мембрану, где FFA нарушает цепь транспорта электронов и окислительное фосфорилирование; также они могут отрицательно влиять на производство энергии клеткой, образование продуктов расщепления при перекисном окислении и самоокислении или прямой лизис бактериальных клеток. Насыщенные жирные кислоты со средней длиной цепи, которые не имеют изогнутой структуры, могут упаковываться более плотно и могут уменьшать подвижность мембраны и препятствовать транспорту электронов, возможно путем ограничения движения носителей в мембране. Антибактериальный эффект длинноцепочечных ненасыщенных жирных кислот был обусловлен их ингибированием биосинтеза жирных кислот.
Антибактериальное свойство линолевой кислоты. Линолевая кислота представляет собой длинноцепочечную жирную кислоту, включенную в список ингредиентов, которые являются GRAS. Среди длинноцепочечных жирных кислот наибольшей антибактериальной активностью обладали арахидоновая кислота, линолевая кислота, γ-линолевая кислота, пальмитолеиновая кислота и пальмитиновая кислота. Линолевая кислота обладала бактерицидными свойствами при концентрации 25 мкг/мл; средний % ингибирования находился в диапазоне от 80 до 100% для S. mutans; A. actinomycetemcomitans; P. gingivalis; S. gordonii; S. sanguis. Ее активность в отношении C. albicans составляла <40%, для линолевой кислоты MIC в отношении видов Candida составляла 0,45 мкмоль/мл (что соответствует 130 нг/мл). Для линолевой кислоты минимальная ингибирующая концентрация в отношении Porphyromonas gingivalis составляла от 9 до 78 мкг/мл.
В исследованиях in vitro было показано, что гамма-линолевая кислота (GLA) обладает значительной антибактериальной активностью в отношении разнообразных патогенных микроорганизмов полости рта.
GLA, представляющая собой омега-6 жирную кислоту, обладала бактерицидными свойствами при концентрации 25 мкг/мл. Эта жирная кислота и ее сложные эфиры также демонстрировали антибактериальную активность в отношении периодонтопатогенных бактерий A. actinomycetemcomitans и P. gingivalis, хотя в общем обладали наибольшей активностью в отношении стрептококков полости рта. Обнаружили, что GLA и ее метиловые и этиловые сложные эфиры обладают антибактериальной активностью в отношении разнообразных микроорганизмов полости рта, в том числе S. mutans, A. actinomycetemcomitans, C. albicans, P. gingivalis, F. nucleatum и S. gordonii.
ЭКВИВАЛЕНТЫ
Настоящее изобретение предусматривает среди прочего композиции и способы для лечения неврологических заболеваний и их осложнений. Хотя рассмотрены конкретные варианты осуществления заявленного изобретения, представленное выше описание является иллюстративным и неограничивающим. Множество вариантов систем и способов, описанных в данном документе, будут очевидными для специалистов в данной области техники при рассмотрении данного описания. Полный объем заявленных систем и способов, наряду с полным объемом их эквивалентов и наряду с их вариантами, следует определять посредством ссылки на формулу изобретения и описание.
ВКЛЮЧЕНИЕ ПОСРЕДСТВОМ ССЫЛКИ
Все публикации и патенты, указанные в данном документе, в том числе позиции, перечисленные выше, включены в данный документ посредством ссылки в их полноте, как если бы каждая отдельная публикация или патент были конкретно и по отдельности указаны для включения посредством ссылки. В случае конфликта настоящая заявка, включая любые определения в этом документе, будет иметь преимущественную силу.
Реферат
Изобретение относится к соединению формулы I и к его фармацевтически приемлемым энантиомерам и стереоизомерам, где RH представляет собой R-липоевую кислоту. Изобретение также относится к фармацевтической композиции на основе указанного соединения формулы I. Технический результат - получено новое соединение и фармацевтическая композиция на его основе, которые могут найти применение в медицине для лечения ксеростомии, сухости во рту и сухости во рту при синдроме Шегрена. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 5 ил.формула I
Формула
Документы, цитированные в отчёте о поиске
Лекарственное средство для лечения фибромиалгии
