Комбинации, содержащие противомускариновые средства и ингибиторы pde4 - RU2404772C2

Описание

Настоящее изобретение относится к новым комбинациям конкретных противомускариновых средств с ингибиторами PDE4 и их применению для лечения респираторных заболеваний.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Ингибиторы PDE4 и противомускариновые средства, в частности антагонисты мускариновых рецепторов М3, представляют собой два класса лекарственных средств, применимых для лечения респираторных заболеваний, таких как астма или хроническое обструктивное заболевание легких (COPD).

Хотя ингибиторы PDE4 и противомускариновые средства могут являться эффективными лекарственными средствами, существует клиническая необходимость в лекарственных средствах для астмы и COPD, обладающих сильным и избирательным действием и обладающих преимущественным профилем действия.

Известно, что оба класса лекарственных средств можно применять в комбинации.

Известно, что комбинации лекарственных средств, в которых активные ингредиенты действуют через различные физиологические пути, являются терапевтически применимыми. Часто терапевтическое преимущество возникает потому, что с комбинацией можно достигать терапевтически применимого эффекта с применением более низких концентраций каждого активного компонента. Это позволяет минимизировать побочные эффекты лечения. Таким образом, комбинацию можно составить так, что каждый ингредиент присутствует в концентрации, которая является субклинической в клетках, отличных от клеток-мишеней заболевания. Тем не менее, сочетание является терапевтически эффективным в клетках-мишенях, отвечающих на оба ингредиента.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Удивительно, можно получить неожиданно благоприятный терапевтический эффект при лечении воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательного пути, если противомускариновое средство формулы (I) применяют с одним или несколькими ингибиторами PDE4. Принимая во внимание данный эффект, фармацевтические комбинации по изобретению можно применять в меньших дозах, чем в случае применения индивидуальных соединений по изобретению в монотерапии обычным способом. Это уменьшает нежелательные побочные эффекты, такие которые могут происходить, когда ингибиторы PDE4 или противомускариновые средства формулы (I) вводят по отдельности.

Соответственно настоящее изобретение относится к комбинации для лечения респираторного заболевания, представляющего собой астму, острый или хронический бронхит, эмфизему, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), бронхиальную гиперреактивность или ринит, содержащей эффективное количество (а) ингибитора PDE4 и эффективное количество (b) антагониста мускариновых рецепторов М3, представляющего собой (3R)-1-фенэтил-3-(9Н-ксантен-9-карбонилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан в форме соли с анионом X, представляющим собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты.

Примеры фармацевтически приемлемых анионов моно- или поливалентных кислот включают анионы, производные от неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, или органических кислот, таких как метансульфоновая кислота, уксусная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, молочная кислота, лимонная кислота или малеиновая кислота. Кроме того, можно применять смеси вышеупомянутых кислот.

Обычно антагонист мускариновых рецепторов М3 представляет собой (3R)-1-фенэтил-3-(9Н-ксантен-9-карбонилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана бромид.

Обычно комбинация содержит активные ингредиенты (а) и (b), составляющие часть одной фармацевтической композиции.

Чтобы избежать неопределенности, термин (3R)-1-фенэтил-3-(9Н-ксантен-9-карбонилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан предназначен, чтобы охватывать соли в диссоциированной или недисоцированной форме, например, в водном растворе. Различные соли соединения могут существовать в форме сольватов, т.е. в форме гидратов, и все данные формы также находятся в объеме настоящего изобретения. Кроме того, различные соли и сольваты соединения в объеме настоящего изобретения могут существовать в аморфной форме или в форме различных полиморфов.

Также предоставлен продукт, содержащий (а) ингибитор PDE4 и (b) антагонист мускариновых рецепторов М3 настоящего изобретения в качестве комбинированного препарата для совместного, отдельного или последовательного применения в лечении пациента - человека или животного. Обычно продукт предназначен для одновременного, отдельного или последовательного применения в лечении респираторного заболевания, представляющего собой астму, острый или хронический бронхит, эмфизему, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), бронхиальную гиперреактивность или ринит.

Настоящее изобретение далее относится к применению (а) ингибитора PDE4 и (b) антагониста мускариновых рецепторов М3 настоящего изобретения для получения лекарственного средства для совместного, одновременного, отдельного или последовательного применения в лечении указанного респираторного заболевания.

Также предоставлено применение (b) антагониста мускариновых рецепторов М3 настоящего изобретения для получения лекарственного средства для совместного, одновременного, отдельного или последовательного применения в комбинации с (а) ингибитором PDE4 для лечения указанного респираторного заболевания.

Также предоставлено применение (а) ингибитора PDE4 для получения лекарственного средства для применения в лечении указанного респираторного заболевания у пациента - человека или животного, посредством совместного, одновременного, отдельного или последовательного комбинированного введения с (b) антагонистом мускариновых рецепторов М3 настоящего изобретения.

Указанное респираторное заболевание обычно представляет собой астму или хроническое обструктивное заболевание легких (COPD).

Указанный пациент предпочтительно представляет собой человека.

Также предоставлена фармацевтическая композиция, содержащая (а) ингибитор PDE4; и (b) антагонист мускариновых рецепторов М3 изобретения в объединении с (с) фармацевтически приемлемым носителем или растворителем.

Изобретение относится также к набору компонентов, содержащих (b) антагонист мускариновых рецепторов М3 изобретения вместе с инструкциями для совместного, одновременного, отдельного или последовательного применения в комбинации с (а) ингибитором PDE4 для лечения пациента - человека или животного, страдающего отвечающим на антагонизм М3 респираторным заболеванием или предрасположенного к нему.

Дополнительно предоставлена упаковка, содержащая (b) антагонист мускариновых рецепторов М3 настоящего изобретения и (а) ингибитор PDE4 для совместного, одновременного, отдельного или последовательного применения для лечения указанного респираторного заболевания.

Дополнительно предоставлена комбинация, продукт, набор компонентов или упаковка, как описано выше, где такая комбинация, продукт, набор компонентов или упаковка дополнительно содержит (с) другой активный компонент, выбранный из: (а) агониста 2, (b) кортикостероидов, (с) антагонистов лейкотриена D4, (а) ингибиторов egfr-киназы, (е) ингибиторов киназы р38 и (f) агонистов рецептора NK1 для совместного, отдельного или последовательного применения. Обычно дополнительный активный компонент (с) выбирают из группы, включающей в себя (а) агонисты 2 и (b) кортикостероиды.

Вариантом осуществления настоящего изобретения является то, что комбинация, продукт, набор компонентов или упаковка содержат (b) антагонист мускариновых рецепторов М3 настоящего изобретения и (а) ингибитор PDE4 в качестве единственных активных соединений.

Дополнительным вариантом осуществления по настоящему изобретению является также применение b) антагониста мускариновых рецепторов М3 настоящего изобретения и (а) ингибитора PDE4 без какого-либо другого активного соединения для получения лекарственного средства для совместного, одновременного, отдельного или последовательного применения для лечения респираторного заболевания, отвечающего на антагонизм М3, у пациента - человека или животного.

Примеры ингибиторов PDE4 для применения в комбинациях по настоящему изобретению выбирают из группы, включающей теофиллин, дротаверина гидрохлорид, циломиласт, рофлумиласт, денбуфиллин, ролипрам, тетомиласт, энпрофиллин, арофиллин, ципамфиллин, тофимиласт, филаминаст, пикламиласт, (R)-(+)-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]пиридин, мезопрам, N-(3,5-дихлоро-4-пиридинил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетамид, CDC-801 (ex. Celgene), CC-1088 (ex. Celgene), лиримиласт, ONO-6126 (ex. Ono), CC-10004 (ex. Celgene), MN-001 (ex. Kyorin), KW-4490 (ex. Kyowa Hakko), бенафентрина дималеат, зардаверин, толафентрин, 3-[3-(циклопентилокси)-4-метоксибензил]-6-(этиламино)-8-изопропил-3Н-пурина гидрохлорид, N-(3,5-дихлоро-4-пиридинил)-8-метоксихинолин-5-карбоксамид, 4-(3-хлорфенил)-1,7-диэтилпиридо[2,3-d]пиримидин-2(1H)он, N-[9-метил-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидропирроло[3,2,1-jk][1,4]бензодиазепин-3(R)-ил]пиридин-4-карбоксамид, 3,5-дихлоро-4-[8-метокси-2-(трифторметил)хинолин-5-илкарбоксамидо]пиридин-1-оксид, NIK-616 (ex. Nikken Chemicals), CDC-998 (ex. Celgene), Project PDE 4 (ex. Celltech), EHT-0202 (ex. ExonHit Therapeutics), 5(S)-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]-3(3)-(3-метилбензил)пиперидин-2-он, ND-1251 (ex. Neuro3d), GRC-3886 (ex. Glenmark Pharmaceuticals), атизорам, пумафентрин, 4-[6,7-диэтокси-2,3-бис(гидроксиметил)нафтален-1-ил]-1-(2-метоксиэтил)пиридин-2(1Н)-он, 2-[4-[6,7-диэтокси-2,3-бис(гидроксиметил)нафтален-1-ил] пиридин-2-ил]-4-(3-пиридил)фталазин-1(2Н)-она гидрохлорид, 1-этил-8-метокси-3-метил-5-пропилимидазо[1,5-а]пиридо[3,2-е]пиразин-4(5Н)-он, 4-(3-бромфенил)-1-этил-7-метил-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он, N-[9-амино-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидропирроло[3,2,1-jk][1,4]бензодиазепин-3(R)-ил]пиридин-3-карбоксамид, гидроксипумафентрин и соединения, приведенные в качестве примеров в патентных заявках РСТ номер WO 03/097613, WO, 2004/058729 и WO 2005/.

Предпочтительными ингибиторами PDE4 по настоящему изобретению являются: теофиллин, дротаверина гидрохлорид, циломиласт, рофлумиласт, денбуфиллин, ролипрам, тетомиласт, энпрофиллин, арофиллин, ципамфиллин, тофимиласт, филаминаст, пикламиласт, (R)-(+)-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]пиридин, мезопрам, N-(3,5-дихлоро-4-пиридинил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетамид, CDC-801 (ex. Celgene), CC-1088 (ex. Celgene), лиримиласт, ONO-6126 (ex. Ono), CC-10004 (ex. Celgene), MN-001 (ex. Kyorin) и соединения, приведенные в качестве примеров в патентных заявках РСТ номер WO 03/097613, WO, 2004/058729 и WO 2005/.

Еще более предпочтительными ингибиторами PDE4 по настоящему изобретению являются: теофиллин, дротаверина гидрохлорид, циломиласт, рофлумиласт, денбуфиллин, ролипрам, тетомиласт, N-(3,5-дихлоро-4-пиридинил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетамид, энпрофиллин, арофиллин и соединения, приведенные в качестве примеров в патентных заявках РСТ номер WO 03/097613, WO, 2004/058729 и WO 2005/. Наиболее предпочтительными ингибиторами PDE4 являются циломиласт, рофлумиласт, денбуфиллин, тетомиласт и соединения, приведенные в качестве примеров в патентных заявках РСТ номер WO 03/097613, WO, 2004/058729 и WO 2005/, особенно циломиласт, рофлумиласт, денбуфиллин, тетомиласт, наиболее предпочтительно рофлумиласт и циломиласт.

Фармацевтически приемлемые формы соли комбинаций соединений по настоящему изобретению в основном получены общепринятыми способами, где составляющее соединение содержит группу карбоновой кислоты, его подходящую соль можно получить реакцией соединения с подходящим основанием для получения соответствующей основно-аддитивной соли. Примеры таких оснований включают в себя гидроксиды щелочных металлов, включая гидроксид калия, гидроксид натрия и гидроксид лития; гидроксиды щелочноземельных металлов, такие как гидроксид бария и гидроксид кальция; алкоксиды щелочных металлов, например, этанолят калия и пропанолят натрия, и различные органические основания, такие как пиперидин, диэтаноламин и N-метилглутамин. Также включены алюминиевые соли составляющих соединений по настоящему изобретению.

Для конкретных составляющих соединений можно получить кислотно-аддитивные соли обработкой указанных соединений фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами, например, гидрогалогенидами, такими как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид; другими минеральными кислотами и их соответствующими солями, такими как сульфат, нитрат, фосфат и т.д.; и алкил- и моноарилсульфонатами, такими как этансульфонат, толуолсульфонат и бензолсульфонат; и другими органическими кислотами и их соответствующими солями, такими как ацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, салицилат, аскорбат и т.д.

Соответственно фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли составляющих соединений по настоящему изобретению включают в себя в качестве неограничивающих примеров: ацетат, адипат, альгинат, аргинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (бесилат), бисульфат, бисульфит, бромид, бутират, камфорат, камфорсульфонат, каприлат, хлорид, хлорбензоат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, дигидрогенфосфат, динитробензоат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, галактерат (из муциновой кислоты), галактуронат, глюкогептаноат, глюконат, глутамат, глицерофосфат, гемисукцинат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, иодид, изетионат, изобутират, лактат, лактобионат, малат, малеат, малонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метилбензоат, моногидрофосфат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, олеат, памоат, пектинат, персульфат, фенилацетат, 3-фенилпропионат, фосфат, фосфонат и фталат.

Особенно предпочтительными примерами фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей ингибиторов PDE4 являются фармацевтически приемлемые соли, выбранные из солей соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, уксусной кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, 1-гидрокси-2-нафталинкарбоновой кислоты или малеиновой кислоты. Если желательно, для получения солей ингибиторов PDE4 можно применять также смеси вышеупомянутых кислот.

В фармацевтических композициях по изобретению ингибиторы PDE4 могут присутствовать в форме их рацематов, энантиомеров или их смесей. Отделение энантиомеров от рацематов можно проводить с применением способов, известных в данной области (например, хроматографией на хиральных фазах и т.д.).

Предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является комбинация антагониста мускариновых рецепторов М3 настоящего изобретения с ингибитором PDE4, выбранным из циломиласта, рофлумиласта, денбуфиллина и тетомиласта. Даже более предпочтительным является комбинация антагониста мускариновых рецепторов М3 настоящего изобретения с циломиластом и комбинация антагониста мускариновых рецепторов М3 настоящего изобретения с рофлумиластом.

Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является комбинация антагониста М3, представляющего собой (3R)-1-фенэтил-3-(9Н-ксантен-9-карбонилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана бромид, с ингибитором PDE4, выбранным из циломиласта, рофлумиласта, денбуфиллина и тетомиласта.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения ингибитор PDE4 представляет собой рофлумиласт.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор PDE4 представляет собой циломиласт.

Комбинации по изобретению, необязательно, могут содержать одно или несколько дополнительных активных веществ, известных как применимые в лечении респираторных расстройств, таких как агонистов 2, кортикостероидов или глюкокортикоидов, ингибиторов лейкотриена D4, ингибиторов egfr-киназы, ингибиторов киназы р38 и/или антагонистов NK1-рецептора.

Предпочтительными 2-агонистами для применения в комбинациях по настоящему изобретению являются: арформотерол, бамбутерол, битолтерол, броксатерол, карбутерол, кленбутерол, допексамин, фенотерол, формотерол, гексопреналин, ибутерол, изоэтарин, изопреналин, левосальбутамол, мабутерол, мелуадрин, метапротенерол, ноломирол, орципреналин, пирбутерол, прокатерол, репротерол, ритодрин, римотерол, сальбутамол, сальмефамол, салметрол, сибенадет, сотенерот, сульфонтерол, тербуталин, тиарамид, тулобутерол, GSK-597901, GSK-159797, GSK-678007, GSK-642444, GSK-159802, HOKU-81, (-)-2-[7(S)-[2(R)-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)этиламино]-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилокси]-N,N-диметилацетамида гидрохлорида моногидрат, кармотерол, QAB-149 и 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-он, 4-гидрокси-7-[2-{[2-{[3- (2-фенилэтокси)пропил]сульфонил} этил]амино}этил]-2(3Н)-бензотиазолон, 1-(2-фторо-4-гидроксифенил)-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол, 1-[3-(4-метоксибензиламино)-4-гидроксифенил]-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-N,N-диметиламинофенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-метоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1, 4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-n-бутилоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1, 4-бензоксазин-8-ил]-2-{4-[3-(4-метоксифенил)-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метил-2-бутиламино}этанол, 5-гидрокси-8-(1-гидрокси-2-изопропиламинобутил)-2Н-1,4-бензоксазин-3-(4Н)-он, 1-(4-амино-3-хлоро-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламино)этанол и 1-(4-этоксикарбониламино-3-циано-5-фторфенил)-2-(трет-бутиламино)этанол, необязательно, в форме их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей и, не обязательно, их фармакологически-совместимые кислотно-аддитивные соли.

Примерами подходящих кортикостероидов и глюкокортикоидов, которые можно сочетать с М3-антагонистами и ингибиторами PDE4, являются преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, нафлокорт, дефлазакорт, халопредона ацетат, будесонид, беклометазона дипропионат, гидрокортизон, триамцинолона ацетонид, флуоцинолона ацетонид, флуоцинонид, клокортолона пивалат, метилпреднизолона ацепонат, дексаметазона пальмитоат, типредан, гидрокортизона ацепонат, предникарбат, альклометазона дипропионат, галометазон, метилпреднизолона сулептанат, мометазона фуроат, римексолон, преднизолона фарнезилат, циклесонид, депродона пропионат, флутиказона пропионат, галобетазола пропионат, лотепреднола этабонат, бетаметазона бутирата пропионат, флунизолид, преднизон, дексаметазона натрия фосфат, триамцинолон, бетаметазона 17-валерат, бетаметазон, бетаметазона дипропионат, гидрокортизона ацетат, гидрокортизона натрия сукцинат, преднизолона натрия фосфат и гидрокортизона пробутат.

Примерами подходящих антагонистов LTD4, которые можно сочетать с антагонистами М3 и ингибиторами PDE4, являются томелукаст, ибудиласт, побилукаст, пранлукаста гидрат, зафирлукаст, ритолукаст, верлукаст, сулукаст, циналукаст, иралукаст натрия, монтелукаст натрия, 4-[4-[3-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенокси)пропилсульфонил]фенил]-4-кетомасляная кислота, [[5-[[3-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенокси)пропил]тио]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]тио]уксусная кислота, 9-[(4-ацетил-3-гидрокси-2-п-пропилфенокси)метил]-3-(1Н-тетразол-5-ил)-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он, натриевая соль 5-[3-[2-(7-хлорхинолин-2-ил)винил]фенил]-8-(N,N-диметилкарбамоил)-4,6-дитиаоктановой кислоты; натриевая соль 3-[1-[3-[2-(7-хлорхинолин-2-ил)винил]фенил]-1-[3-(диметиламино)-3-оксопропилсульфанил]метилсульфанил]пропионовой кислоты, 6-(2-циклогексилэтил)-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-а]-1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин-9(1Н)-он, 4-[6-ацетил-3-[3-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенилтио)пропокси]-2-пропилфенокси]масляная кислота, (R)-3-метокси-4-[1-метил-5-[N-(2-метил-4,4,4-трифторбутил)карбамоил]индол-3-илметил]-N-(2-метилфенилсульфонил)бензамид, (R)-3-[2-метокси-4-[N-(2-метилфенилсульфонил)карбамоил]бензил]-1-метил-N-(4,4,4-трифторо-2-метилбутил)индол-5-карбоксамид, (+)-4(S)-(4-карбоксифенилтио)-7-[4-(4-феноксибутокси)фенил]-5(Z)-гептеновая кислота и соединения, заявленные в патентной заявке РСТ номер РСТ/ЕР03/12581.

Примеры подходящих ингибиторов egfr-киназы, которые можно сочетать с антагонистами М3 и ингибиторами PDE4, являются палифермин, цетуксимаб, гефитиниб, репифермин, эрлотиниба гидрохлорид, канертиниба дигидрохлорид, лапатиниб и N-[4-(3-хлоро-4-фторфениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил]-4-(диметиламино)-2(Е)- бутенамид.

Примерами подходящих ингибиторов киназы р38, которые можно сочетать с антагонистами М3 и ингибиторами PDE4, являются хлорметиазола эдисилат, дорамапимод, 5-(2,6-дихлорфенил)-2-(2,4-дифторфенилсульфанил)-6Н-пиримидо[3,4-b]пиридазин-6-он, 4 ацетамидо-N-(трет-бутил)бензамид, SCIO-469 (описанный в Clin Pharmacol Ther 2004, 75(2): Abst PII-7) и VX-702, описанный в Circulation 2003, 108(17, Suppl. 4): Abst 882.

Примерами подходящих антагонистов NK1-рецепторов, которые можно сочетать с антагонистами М3 и ингибиторами PDE4, являются нолпитантия безилат, дапитант, ланепитант, вофопитанта гидрохлорид, апрепитант, эзлопитант, N-[3-(2-пентилфенил)пропионил]-треонил-N-метил-2,3-дегидротирозил-лейцил-D-фенилаланил-алло-треонил-аспарагинил-серин С-1,7-0-3,1 лактон, 1-метилиндол-3-илкарбонил-[4(R)-гидрокси]-L-пролил-[3-(2-нафтил)]-L-аланин N-бензил-N-метиламид, (+)-(2S,3S)-3-[2-метокси-5-(трифторметокси)бензиламино]-2-фенилпиперидин, (2R,43)-N-[1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-хлорбензил) пиперидин-4-ил]хинолин-4-карбоксамид, бис(N-метил-D-глюкаминовая) соль 3-[2(R)-[1(R)-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси]-3(S)-(4-фторфенил)морфолин-4-ил-метил]-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-фосфиновой кислоты; 1-деокси-1-(метиламино)-D-глюцитоловая (1:2) соль [3-[2(R)-[1(R)-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси]-3(3)-(4-фторфенил)-4-морфолинилметил]-2,5-дигидро-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]фосфоновой кислоты, 1'-[2-[2(R)-(3,4-дихлорфенил)-4-(3,4,5-триметоксибензоил)морфолин-2-ил]этил]спиро[бензо[с]тиофен-1(3Н)-4'-пиперидин]-2(S)-оксида гидрохлорид и соединение CS-003, описанное в Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst P2664.

Активные компоненты комбинации, т.е. антагонист М3 по изобретению, ингибиторы PDE4 и любые другие необязательные активные соединения, можно вводить вместе в одной фармацевтической композиции или в различных композициях, предназначенных для отдельного, одновременного, совместного или последовательного введения таким же или другим способом.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения активные соединения в комбинации можно вводить ингаляцией посредством обычного устройства для доставки, где их можно составлять в одной и той же или в различных фармацевтических композициях.

В наиболее предпочтительном варианте осуществления антагонист М3 по изобретению и ингибитор PDE4 оба присутствуют в одной и той же фармацевтической. композиции, и их вводят ингаляцией посредством обычного устройства для доставки.

В одном из аспектов изобретение относится к комбинации, как определенно охарактеризовано здесь, в котором активные ингредиенты (а) и (b) составляют часть одной фармацевтической композиции.

Указанная фармацевтическая композиция может быть получена смешением и обработкой антагониста мускариновых рецепторов М3, ингибитора PDE4 и, необязательно, других добавок и/или носителей известными по существу способами.

Активные компоненты в комбинации, т.е. антагонист М3 по изобретению, ингибитор PDE4 и любые другие необязательные активные компоненты можно вводить любым подходящим способом в зависимости от природы подлежащего лечению заболевания, например, орально (в виде сиропов, таблеток, капсул, пастилок, препаратов с контролируемым высвобождением, быстрорастворимых препаратов, пастилок, и т.д.); местно (в виде кремов, мазей, лосьонов, назальных спреев или аэрозолей и т.д.); инъекцией (подкожной, внутрикожной, внутримышечной, внутривенной и т.д.) или ингаляцией (в виде сухого порошка, раствора, дисперсии и т.д.).

Фармацевтические составы могут для удобства присутствовать в форме однократной дозы, и их можно получить любым из способов, хорошо известных в области фармацевтики. Все способы предусматривают стадию приведения активного ингредиента (ингредиентов) в контакт с носителем. Вообще, составы получают равномерным и непосредственным приведением активного ингредиента в контакт с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями, или и с теми, и с другими, если необходимо, формируя продукт желательного состава.

Составы по настоящему изобретению, приемлемые для орального введения, можно предоставлять в форме отдельных единиц, таких как капсулы, облатки или таблетки, где каждая содержит предопределенное количество активного ингредиента; в форме порошка или гранул; в форме раствора или суспензии в водной жидкости или неводной жидкости; или в форме жидкой эмульсии типа "масло в воде", или в форме жидкой эмульсии типа "вода в масле". Активный ингредиент можно предоставлять также в форме болюса, электуария или пасты.

Состав сиропа, как правило, содержит суспензию или раствор соединения или соли в жидком носителе, например, этаноле, природном, синтетическом или полусинтетическом маслах, таких как арахисовое масло и оливковое масло, глицерине или воде с ароматизирующим, подслащивающим и/или подкрашивающим веществом.

Где композиция присутствует в форме таблетки, можно применять любой фармацевтический носитель, обычно применяемый для получения твердых составов. Примеры таких носителей включают в себя целлюлозы, стеараты, такие как стеарат магния или стеариновую кислоту, тальк, желатин, гуммиарабик, крахмалы, лактозу и сахарозу.

Таблетку можно получить прессованием или отливкой, необязательно, с одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки можно получить прессованием в подходящем аппарате активного ингредиента в свободнотекущей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно, смешанного со связующими, скользящими веществами, инертными разбавителями, смазывающими, поверхностно-активными или диспергирующими средствами. Отлитые таблетки можно получить отливкой в подходящем аппарате композиции измельченной смеси, содержащей активные соединения, смоченные инертным жидким разбавителем, и, необязательно, сушкой и просеиванием. Таблетки, не обязательно, могут являться покрытыми или с насечкой, и их можно составлять так, чтобы предоставлять измененное (т.е. медленное или контролируемое) высвобождение оттуда активного ингредиента.

Где композиция присутствует в форме капсулы, приемлема любая обычная инкапсуляция, например, применение вышеупомянутых носителей в твердой желатиновой капсуле. Где композиция присутствует в форме мягкой желатиновой капсулы, можно рассматривать любой фармацевтический носитель, обычно применимый для получения дисперсий или суспензий, например, водные смолы, целлюлозы, силикаты или масла, и заключать в мягкую желатиновую капсулу.

Сухие порошкообразные композиции для местной доставки в легкое ингаляцией можно предоставлять, например, в различных первичных упаковывающих системах (таких как капсулы и резервуары, например, из желатина, или ячейки, например из ламинированной алюминиевой фольги), для применения в ингаляторе или инсуффляторе.

Упаковка состава может являться применимой для доставки в однократной дозе или в множественных дозах. В случае доставки в множественных дозах состав может являться дозированным предварительно или дозируемым при применении. Таким образом, сухие порошковые ингаляторы классифицируют на три группы: устройства для (а) однократного дозирования, (b) дозирования многократных единиц и (с) множественного дозирования.

Как правило, составы содержат порошкообразную смесь для ингаляции из соединений по изобретению и подходящей порошкообразной основы (вещества-носителя), такой как лактоза или крахмал. Применение лактозы является предпочтительным. Каждая капсула или резервуар, как правило, может содержать между 2 мкг и 400 мкг каждого терапевтически активного ингредиента. Альтернативно, активный ингредиент(ы) может присутствовать без наполнителей.

Для ингаляторов однократной дозы первого типа производитель взвешивает однократные дозы в маленькие контейнеры, чаще всего представляющие собой твердые желатиновые капсулы. Капсулу нужно взять из отдельной коробки или контейнера и вставить в приемное отделение ингалятора. Затем капсулу нужно открыть или проколоть булавками или режущими лезвиями, чтобы позволить части потока вдыхаемого воздуха пройти через капсулу для захватывания порошка или выброса порошка из капсулы через данные отверстия посредством центробежной силы во время вдыхания. После ингаляции опустошенную капсулу можно снова удалить из ингалятора. Чаще всего, для вставки и удаления капсулы необходимо разобрать ингалятор, что представляет собой операцию, которая может являться трудной и обременительной для некоторых пациентов. Другими недостатками, связанными с применением твердых желатиновых капсул для ингаляции, являются (а) плохая защита от поглощения влажности из окружающего воздуха, (b) проблемы с открытием или прокалыванием капсулы после того, как капсулы предварительно подвергали воздействию чрезмерной относительной влажности воздуха, что приводит к раздроблению или вмятинам, и (с) возможное вдыхание фрагментов капсулы. Кроме того, для ряда ингаляторов с капсулами опубликовано неполное опустошение (например, Nielsen et al, 1997).

Некоторые капсульные ингаляторы обладают магазином, из которого отдельные капсулы можно переводить в приемную камеру, в которой происходят прокалывание и опустошение, как описано в WO 92/03175. Другие капсульные ингаляторы обладают вращающимися магазинами с капсульными камерами, которые можно перевести на одну линию с воздушным трубопроводом для разгрузки дозы (например, WO 91/02558 и GB 2242134). Они включают в себя тип ингаляторов дозирования многократных единиц вместе с блистерными ингаляторами, снабженными ограниченным числом однократных доз на диске или на полоске.

Блистерные ингаляторы предоставляют лучшую защиту лекарственного средства от влажности, чем капсульные ингаляторы. Доступа к порошку достигают прокалыванием крышки, так же как блистерной фольги, или сдиранием закрывающей фольги. Когда применяют блистерную полоску вместо диска, число доз можно увеличивать, но для пациента неудобно заменять пустую полоску. Таким образом, данные устройства часто являются одноразовыми с встроенной системой дозирования, включая устройства, применяемые для передвижения полоски и открывания блистерных карманов.

Ингаляторы для множественного дозирования не содержат предварительно измеренных количеств порошкообразного состава. Они состоят из относительно большого контейнера и измеряющего дозы устройства, которым должен управлять пациент. Контейнер содержит множественные дозы, которые отделяют индивидуально от основной части порошка рабочим объемом. Существуют различные измеряющие дозы устройства, включая вращающиеся мембраны (например, ЕР 0069715) или диски (например, GB 2041763; ЕР 0424790; DE 4239402 и ЕР 0674533), вращающиеся цилиндры (например, ЕР 0166294; GB 2165159 и WO 92/09322) и вращающиеся усеченные конусы (например, WO 92/00771), все с полостями, которые нужно наполнять порошком из контейнера. Другие устройства для множественных доз обладают мерными салазками (например, US 5201308 и WO 97/00703) или мерными поршнями с локальными или круговыми выемками для перемещения конкретного объема порошка из контейнера в нагнетательную камеру или в воздухопровод, например, ЕР 0505321, WO 92/04068 и WO 92/04928.

Воспроизводимое измерение дозы является одной из основных проблем для ингаляторных устройств для множественных доз.

Порошкообразный состав должен демонстрировать хорошие и стабильные реологические свойства, потому что заполнение измеряющих дозу углублений или полостей чаще всего находится под влиянием силы тяжести.

Для перезагружаемых ингаляторов однократного дозирования или дозирования многократных единиц точность и воспроизводимость измерения дозы может гарантировать производитель. С другой стороны, ингаляторы для множественного дозирования могут содержать намного большее число доз, тогда как число манипуляций для заправки дозы, как правило, ниже.

Поскольку поток вдыхаемого воздуха в устройствах для множественных доз часто перпендикулярен полости для измерения дозы, и поскольку массивные и жесткие системы измерения дозы в ингаляторах для множественных доз нельзя перемешать данным потоком вдыхаемого воздуха, массу порошка просто выгружают из полости и в течение разгрузки получают небольшую де-агломерацию.

Следовательно, необходимы отдельные дезинтегрирующие устройства. Однако на практике они не всегда являются частью дизайна ингалятора. Из-за большого числа доз в устройствах для множественного дозирования нужно минимизировать адгезию порошка на внутренних стенках воздухопровода и де-агломерирующих устройств, и/или должна являться возможной регулярная очистка данных частей без затрагивания оставшихся в устройстве доз. Некоторые ингаляторы для множественных доз обладают одноразовыми контейнерами для лекарственного средства, которые можно заменить после отбора предопределенного числа доз (например, WO 97/000703). Для таких полупостоянных ингаляторов для множественного дозирования с одноразовыми контейнерами для лекарственных средств требования предупреждения скопления лекарственного средства являются даже более строгими.

Помимо применения посредством сухих порошковых ингаляторов композиции по изобретению можно вводить в аэрозолях, которыми управляют посредством газов-пропеллентов или посредством так называемых распылителей, через которые растворы фармакологически активных веществ можно распылять под высоким давлением с получением аэрозоля вдыхаемых частиц. Преимуществом данных распылителей является то, что можно полностью обойтись без применения газов-пропеллентов.

Такие распылители описаны, например, в патентной заявке РСТ No WO 91/14468 и международной патентной заявке No WO 97/12687, содержание которых приведено здесь в качестве ссылки.

Композиции спреев для местной доставки к легкому посредством ингаляции можно, например, составить в виде водных растворов, или суспензий, или аэрозолей, доставляемых из герметичных резервуаров, таких как отмеряющий дозы ингалятор, с применением подходящего сжиженного пропеллента. Аэрозольные композиции, приемлемые для ингаляции, могут представлять собой либо суспензию, либо раствор, и, как правило, содержат активный ингредиент(ы) и подходящий пропеллент, такой как фторуглерод или содержащий водород хлорфторуглерод, или их смеси, в частности, гидрофторалканы, например, дихлордифторметан, трихлорфторметан, тетрафтордихлорэтан, особенно 1,1,1,2-тетрафторэтан, 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-n-пропан или их смеси. В качестве пропеллента можно применять также углекислый газ или другой подходящий газ. Аэрозольные композиции могут являться свободными от наполнителей, отличных от пропеллентов, или могут, необязательно, содержать дополнительные составляющие наполнители, хорошо известные в данной области, такие как сурфактанты, например, масляную кислоту или лецитин и сорастворители, например этанол. Составы под давлением, как правило, удерживают в резервуаре (например, алюминиевом резервуаре), закрытом клапаном (например, дозирующим клапаном) и вмонтированным в привод, снабженный мундштуком.

Желательно, чтобы лекарственные средства для введения ингаляцией обладали контролируемым размером частиц. Оптимальный размер частиц для ингаляции в бронхиальную систему обычно составляет 1-10 мкм, предпочтительно 2-5 мкм. Частицы размером более 20 мкм, как правило, слишком велики, чтобы при вдыхании достичь мелких дыхательных воздушных путей. Для достижения данных размеров частиц размер полученных частиц активного ингредиента можно уменьшать общепринятыми способами, например, тонким измельчением или способами надкритической жидкости. Желаемые фракции можно отделять воздушной классификацией или просеиванием. Предпочтительно частицы являются кристаллическими.

Достижение высокой воспроизводимости дозы с тонкоизмельченными порошками является сложным из-за их плохой текучести и чрезвычайной тенденции к агломерации. Для улучшения эффективности сухих порошковых композиций частицы должны являться крупными в ингаляторе, но меньшими при выгрузке в дыхательные пути. Таким образом, как правило, применяют наполнитель, такой как лактозу, маннит или глюкозу. Размер частиц наполнителя обычно будет значительно больше, чем у вдыхаемого лекарственного средства по настоящему изобретению. Когда наполнитель представляет собой лактозу, он обычно присутствует в виде молотой лактозы, предпочтительно кристаллического моногидрата альфа-лактозы.

Аэрозольными композициями под давлением, как правило, заполняют резервуары, снабженные клапаном, особенно дозирующим клапаном. Резервуары можно, необязательно, покрывать пластической массой, например, фторуглеродным полимером, как описано в W096/32150. В резервуары монтируют привод, приспособленный для трансбуккальной доставки.

Типичные композиции для назальной доставки включают в себя упомянутые выше для ингаляции и дополнительно включают в себя композиции не под давлением в форме раствора или суспензии в инертном носителе, таком как вода, необязательно, в комбинации с подходящими наполнителями, такими как буферы, противомикробные, мукоадгезивные средства, изменяющие тоничность средства и изменяющие вязкость средства, которые можно вводить назальной помпой.

Типичные кожные и чрескожные составы содержат общепринятый водный или неводный носитель, например, крем, мазь, лосьон или пасту или присутствуют в форме медикаментозной массы, пластыря или мембраны.

Пропорции, в которых можно применять (а) ингибитор PDE4 и (b) антагонист мускариновых рецепторов М3 по изобретению, различны. Активные вещества (а) и (b), возможно, могут присутствовать в форме их сольватов или гидратов. В зависимости от выбора компонентов (а) и (b) массовые соотношения, которые можно применять в объеме настоящего изобретения, изменяются на основе различных молекулярных масс различных форм соли. Фармацевтические комбинации по изобретению могут содержать (а) и (b), как правило, в соотношении по массе (b):(а) в диапазоне от 1:5 до 500:1, предпочтительно от 1:10 до 400:1.

Соотношения по массе, указанные ниже, основаны на соединении (b), выраженном как (3R)-1-фенэтил-3-(9Н-ксантен-9-карбонилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана бромид, и ингибиторах PDE4 рофлумиласте и циломиласте, которые являются особенно предпочтительными по изобретению.

Фармацевтические комбинации по изобретению могут содержать (а) и (b) в случае рофлумиласта, например, в соотношении по массе (b):(а) в диапазоне от 1:10 до 300:1, предпочтительно от 1:5 до 200:1, предпочтительно от 1:3 до 150:1, более предпочтительно от 1:2 до 100:1.

Фармацевтические композиции по изобретению, содержащие комбинации (а) и (b), обычно вводят так, что (3R)-1-фенэтил-3-(9Н-ксантен-9-карбонилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана бромид и рофлумиласт присутствуют вместе в дозах от 0,5 до 5000 мкг, предпочтительно от 1 до 2000 мкг, более предпочтительно от 5 до 1000 мкг, еще лучше от 10 до 800 мкг на однократную дозу.

Например, без ограничения этим объема изобретения, для комбинаций, в которых (3R)-1-фенэтил-3-(9Н-ксантен-9-карбонилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана бромид применяют в качестве (b) и рофлумиласт применяют в качестве (а), композиции по изобретению могут содержать, например, от 20 до 1000 мкг (3R)-1-фенэтил-3-(9Н-ксантен-9-карбонилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана бромида и от 5 до 500 мкг рофлумиласта.

Например, комбинации активных веществ по изобретению могут содержать (3R)-1-фенэтил-3-(9Н-ксантен-9-карбонилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана бромид и (а), в случае циломиласта, в соотношении по массе (b):(а) в диапазоне от приблизительно 1:30 до 400:1, предпочтительно от 1:25 до 200:1, предпочтительно от 1:20 до 100:1, более предпочтительно от 1:15 до 50:1.

Фармацевтические композиции по изобретению, содержащие комбинации (а) и (b), обычно вводят так, что (3R)-1-фенэтил-3-(9Н-ксантен-9-карбонилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана бромид и циломиласт присутствуют вместе в дозах от 1 до 10000 мкг, предпочтительно от 5 до 5000 мкг, более предпочтительно от 10 до 2000 мкг, даже более предпочтительно от 20 до 800 мкг на однократную дозу.

Например, без ограничения этим объема изобретения, для комбинаций, в которых (3R)-1-фенэтил-3-(9Н-ксантен-9-карбонилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана бромид применяют в качестве (b) и циломиласт применяют в качестве (а), композиции по изобретению могут содержать, например, от 5 до 5000 мкг (3R)-1-фенэтил-3-(9Н-ксантен-9-карбонилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана бромида и от 15 до 300 мкг циломиласта.

Вышеупомянутые примеры возможных доз, применимых для комбинаций по изобретению, следует понимать, как относящиеся к дозам для однократного применения. Однако данные примеры не должны пониматься как исключающие возможность введения комбинаций по изобретению многократно. В зависимости от медицинской необходимости пациенты могут получать также множественные ингалятивные применения. В качестве примера, пациенты могут получать комбинации по изобретению, например, два или три раза (например, две или три продувки порошковым ингалятором, MDI и т.д.) утром каждых суток лечения. Так как вышеупомянутые примеры дозы следует понимать только как примеры дозы для однократного применения (т.е. на продувку), многократное применение комбинаций по изобретению приводит к множественным дозам из вышеупомянутых примеров. Можно применять комбинации по изобретению, например, один раз в сутки, или, в зависимости от продолжительности действия антихолинергического средства, дважды в сутки или один раз каждые 2 или 3 суток.

Предпочтительно композиция присутствует в форме единицы дозирования, например таблетки, капсулы или отмеренной аэрозольной дозы, так что пациент может вводить однократную дозу.

Каждая единица дозирования содержит соответственно от 20 мкг до 1000 мкг, и предпочтительно, от 50 мкг до 300 мкг антагониста М3 по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, и от 1 мкг до 300 мкг, а предпочтительно от 5 мкг до 100 мкг ингибитора PDE4 по изобретению.

Количество каждого активного средства, требуемого для достижения терапевтического эффекта, конечно, будет меняться с конкретным активным средством, способом введения, подлежащим лечению субъектом и конкретным подлежащим лечению заболеванием или состоянием.

Активные ингредиенты можно вводить от 1 до 6 раз в сутки, достаточно для проявления желаемой активности. Предпочтительно активные ингредиенты вводят один или два раза в сутки.

Предполагают, что все активные средства будут вводить в одно и то же время или очень близко по времени. В качестве альтернативы, одно или два активных средства можно принимать утром, а другое(другие) позже в течение суток. Или по другому сценарию, одно или два активных средства можно принимать дважды в сутки, а другое (другие) один раз в сутки, либо в то же время, когда происходит дозирование дважды в сутки, либо отдельно. Предпочтительно, по меньшей мере два, и более предпочтительно, все активные средства принимают вместе в одно и то же время. Предпочтительно, по меньшей мере два, и более предпочтительно, все активные средства вводят в смеси.

Композиции активных веществ по изобретению предпочтительно вводят в форме композиций для ингаляции, доставляемых с помощью ингаляторов, особенно сухих порошковых ингаляторов, однако возможна любая другая форма парентерального или орального применения. Здесь применением вдыхаемых композиций осуществляют предпочтительную форму применения, особенно для лечения обструктивных заболеваний легких или для лечения астмы.

Следующие препараты приведены в качестве примеров состава:

Пример 1

Пример 2

Пример 3

Пример 4

Пример 5

Пример 7

Фармакологическая активность

Удивительно, можно наблюдать неожиданный благоприятный терапевтический эффект при лечении воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей, если противомускариновое средство настоящего изобретения применяют с одним или несколькими ингибиторами PDE4. Принимая во внимание данный эффект, можно применять фармацевтические комбинации по изобретению в меньших дозах, чем в случае, применения отдельных компонентов в монотерапии обычным способом. Это уменьшает нежелательные побочные эффекты, такие как могут возникать, например, при введении ингибиторов PDE4.

Следовательно, комбинации по изобретению обладают терапевтически преимущественными свойствами, которые делают их особенно применимыми для лечения респираторных заболеваний у всех типов пациентов.

Реферат

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается комбинации для лечения респираторного заболевания, представляющего собой астму, острый или хронический бронхит, эмфизему, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), бронхиальную гиперреактивность или ринит, содержащей эффективное количество (а) ингибитора PDE4 и эффективное количество (b) антагониста мускариновых рецепторов М3, представляющего собой (3R)-1-фенэтил-3-(9Н-ксантен-9-карбонилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан в форме соли с анионом X, представляющим собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты. Также раскрыто применение (3R)-1-фенэтил-3-(9Н-ксантен-9-карбонилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан и ингибитора PDE4 для получения лекарственного средства для лечения респираторного заболевания. Комбинации по изобретению обеспечивают улучшение терапевтического эффекта при лечении респираторных заболеваний. 7 н.п. и 12 з.п. ф-лы.

Формула