Соединения, композиции и способы предупреждения метастазов раковых клеток - RU2519123C2

Чертежи

Показать все 9 чертежа(ей)

Описание

ПРИОРИТЕТ

В данной заявке заявлен приоритет к предварительной заявке на патент США, серийный номер 61/223260, поданной 6 июня 2009, полное описание этой заявки включено сюда в качестве ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Описаны соединения, которые предотвращают метастазы раковых опухолей и/или снижают рост опухоли. Также описаны композиции, особенно фармацевтические композиции, для предотвращения метастазов злокачественных опухолей и снижения роста опухолей. В понятие композиций включены композиции для комбинированной терапии для применения при лечении рака. Также описаны способы предотвращения метастазов раковых опухолей и других раковых клеток. Как таковые описанные соединения могут применяться для помощи при предотвращении роста опухоли у пациента, страдающего раком или у которого диагностирован рак.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Одним из наиболее пугающих аспектов рака является его способность распространяться или давать метастазы. Изначально опухолевые клетки сгруппированы вместе, образуя одну или более опухолей. После формирования первичной опухоли раковые клетки приобретают способность отделяться от исходной опухоли и передвигаться в другие области тела. Клетки рака легкого, взятые в печени и образующие опухоли, все еще остаются клетками рака легкого. Таким образом, склонность одной конкретной формы рака давать метастазы зависит от многих факторов, включая тип рака; однако сам процесс того, как клетки начинают процесс образования метастазов, еще не понят до конца.

Если единичная локализованная опухоль обнаружена, до того, как она получает возможность давать метастазы, тогда прогноз выживания пациента лучше. Это возможно благодаря тому, что опухоль может быть эффективно иссечена или разрушена облучением или химиотерапией. Поэтому существует различие между ростом опухоли и метастазами опухолевых клеток; первое не всегда приводит ко второму. Рак, который дал метастазы, однако, трудноизлечим, так как степень распространения их в организме иногда не может быть определена.

Для того чтобы дать метастазы, раковая клетка должна оторваться от опухоли и попасть либо в кровоток, либо в лимфатическую систему. Затем свободные клетки переносятся в новые места, где они адаптируются. Хотя организм имеет природную защиту, которая препятствует выживанию клеток после отсоединения от их изначального местоположения, некоторые раковые клетки обладают способностью преодолевать такую защиту. Поэтому если остановить или значительно снизить метастазы, степень рака может быть определена, и затем заболевание лечат. Как таковое, лечение, применяемое после противораковой терапии, при которой опухоль удаляют оперативно, или подвергают радиационной терапии/химиотерапии, может включать лечение пациента агентами против метастазов. Уже давно существует потребность в способах предупреждения метастазов раковых клеток.

Рост первичной опухоли также затрудняет лечение. Если рост первичной опухоли проходит без контроля, исходная опухоль может вырасти до размера, который отрицательно влияет на функционирование органа в первичном месте и в близлежащих тканях. Метастазы первичной опухоли также вероятны, если рост первичной опухоли не контролируется. Существует необходимость в способах замедления или предотвращения роста опухоли.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Описаны соединения, композиции и способы предупреждения метастазов раковых клеток. Также описаны соединения, композиции и способы, которые могут применяться при лечении рака, включая композиции для комбинированной терапии, где описанные соединения объединяют с одним или более лекарственными средствами для лечения рака или другими химиотерапевтическими агентами.

Другие преимущества описаны частично в представленном ниже описании, и частично становятся очевидными из описания или могут быть выявлены при практическом применении описанных ниже аспектов. Описанные ниже преимущества реализованы и достигнуты посредством элементов и комбинаций, особенно перечисленных в формуле изобретения. Должно быть понятно, что представленные общее описание и подробное описание являются примерными и объяснительными, но не ограничивающими.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

На фигуре 1 изображен график, показывающий повышение объема опухоли со временем на примере опухоли карциномы клеток почечного эпителия (Renca) у мышей; контрольный носитель (□); 100000 МЕ/дозу IL-2 два раза в сутки (◊); 40 мг/кг D91 два раза в сутки (Δ); 100000 МЕ/дозу IL-2 и 40 мг/кг D91 два раза в сутки (○).

На фигуре 2 показана гистограмма объема опухоли карциномы клеток почечного эпителия (Renca) у мышей на 25 день; контрольный носитель (A); 40 мг/кг D91 два раза в сутки (B); 100000 МЕ/дозу IL-2 два раза в сутки (C); 100000 МЕ/дозу IL-2 и 40 мг/кг D91 два раза в сутки (D).

На фигуре 3 изображен график, показывающий увеличение объема опухоли со временем на примере опухоли меланомы B16 у мышей; контрольный носитель (□); 300000 МЕ/дозу IL-2 два раза в сутки (◊); 300000 МЕ/дозу IL-2 и 40 мг/кг D91 два раза в сутки (○).

На фигуре 4 показана гистограмма объема опухоли меланомы B16 у мышей на 22 день; контрольный носитель (A); 300000 МЕ/дозу IL-2 два раза в сутки (B); 300000 МЕ/дозу IL-2 и 40 мг/кг D91 два раза в сутки (C).

На фигуре 5 изображен график массы тела мышей с опухолями меланомы B16; контрольный носитель (□); 100000 МЕ/дозу IL-2 два раза в сутки (◊); 300000 МЕ/дозу IL-2 два раза в сутки (Δ); 100000 МЕ/дозу IL-2 и 40 мг/кг D91 два раза в сутки (○); и 300000 МЕ/дозу IL-2 и 40 мг/кг D91 два раза в сутки (■).

На фигуре 6 изображен график, показывающий увеличение объема опухоли со временем на примере опухолей меланомы B16 у мышей; контрольный носитель (□); 100000 МЕ/дозу IL-2 два раза в сутки (◊); и 100000 МЕ/дозу IL-2 и 40 мг/кг D91 два раза в сутки (○).

На фигуре 7 изображена гистограмма объема опухолей меланомы B16 у мышей на 22 день; контрольный носитель (A); 100000 МЕ/дозу IL-2 два раза в сутки (B); и 100000 МЕ/дозу IL-2 и 40 мг/кг D91 два раза в сутки (C).

На фигуре 8 изображен график, показывающий увеличение объема опухоли со временем на примере опухолей меланомы B16 у мышей; контрольный носитель (□); и 40 мг/кг D91 два раза в сутки (○).

На фигуре 9 изображен размер опухоли поджелудочной железы, ортотопически имплантированной в NCr nu/nu мышам: контрольный носитель (◊); 100 мг/кг гемцитабина в.б. два раза в неделю (X); 150 мг/кг гемцитабина в.б. два раза в неделю (□); 20 мг/кг D91 два раза в сутки (○); 100 мг/кг гемцитабина в.б. два раза в неделю и 20 мг/кг D91 два раза в сутки (∗); и 150 мг/кг гемцитабина в.б. два раза в неделю и 20 мг/кг D91 два раза в сутки (Δ).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

В данном описании и формуле изобретения представлено множество терминов, которые имеют следующие значения:

Все проценты, соотношения и пропорции являются массовыми, если не указано иначе. Все температуры даны в градусах Цельсия (°C), если не указано иначе.

Под "фармацевтически приемлемым" понимается материал, который не является биологически или другим образом нежелательным, т.е. материал может быть введен пациенту вместе с соответствующим активным соединением без оказания клинически неприемлемых биологических эффектов, или без неблагоприятного взаимодействия с любыми другими компонентами фармацевтической композиции, в которой он содержится.

В описании и формуле изобретения слово "содержать" и другие формы этого слова, такие как "содержащий" и "содержит", означают включение, но не ограничение и не исключение, например, других добавок, компонентов, целых чисел или стадий.

В данном описании и формуле изобретения единственное число существительного может включать множество обозначаемых существительных, если контекст четко не говорит обратное. Таким образом, например, "композиция" включает смеси двух или более таких композиций, "фенилсульфаминовая кислота" включает смеси двух или более таких фенилсульфаминовых кислот, "соединение" включает смеси двух или более таких соединений, и так далее.

"Необязательный" или "необязательно" означает, что описанное далее событие или обстоятельство может возникнуть или не возникнуть, и что описание включает случаи, когда событие или обстоятельство возникает, и случаи, когда не возникает.

Интервалы могут быть описаны в описании как от "около" одного конкретного значения и/или до "около" другого конкретного значения. Если такой интервал выражен, другой аспект включает от одного конкретного значения и/или до другого конкретного значения. Так же, если значения указаны как приблизительные, с применением антецедента "около," должно быть понятно, что конкретное значение образует другой аспект. Также должно быть понятно, что границы каждого интервала являются значимыми как в отношении другой границы, так и независимо от другой границы. Также должно быть понятно, что в описании описано множество значений, и что каждое значение также описано в описании как "около" этого конкретного значения в дополнение к самому значению. Например, если значение "10" описано как "около 10", оно также раскрыто. Также должно быть понятно, что "меньше или равно" значению, "больше или равно значению" и возможные интервалы между значениями также включены, что понятно специалисту в данной области техники. Например, если описано значение "10", то "меньше или равно 10" а также "больше или равно 10" также описаны. Также должно быть понятно, что представленные в описании данные представлены во множестве различных форматов, и что эти данные представляют конечные значения, начальные значения и интервалы для любого сочетания значений данных. Например, если описаны конкретное значение данного "10" и конкретное значение данного "15", понятно, также описаны значения больше, больше или равно, меньше, меньше или равно, и равно 10 и 15, и значения между 10 и 15. Также понятно, что каждая группа между двумя конкретными группами также описана. Например, если описаны 10 и 15, тогда также описаны 11, 12, 13 и 14.

В данном описании термины "управлять", "управляя" и "управление" относятся к благоприятным эффектам, получаемым пациентом при введении профилактического или терапевтического агента, которые не приводят к лечению заболевания или заболеваний. В определенных вариантах пациенту вводят один или более терапевтических или профилактических агентов для "управления" заболеванием, а также для предупреждения развития или ухудшения заболевания или заболеваний.

В данном описании термины "предотвращать", "предупреждать" и "предупреждение" относятся к способам предотвращения или предупреждения заболевания или расстройства, или задержки повторного проявления или наступления одного или более симптомов расстройства у пациента благодаря введению профилактического агента.

В данном описании термин "в сочетании" относится к применению одного или более из профилактических и/или терапевтических агентов. Применение термина "в сочетании" не ограничивает порядок, в котором вводят профилактические и/или терапевтические агенты пациенту с расстройством, например расстройством гиперпролиферации клеток, особенно, раком. Первый профилактический или терапевтический агент может вводиться до (например, за 1 минуту, за 5 минут, за 15 минут, за 30 минут, за 45 минут, за 1 час, за 2 часа, за 4 часа, за 6 часов, за 12 часов, за 24 часа, за 48 часов, за 72 часа, за 96 часов, за 1 неделю, за 2 недели, за 3 недели, за 4 недели, за 5 недель, за 6 недель, за 8 недель или за 12 недель), одновременно с, или после (например, через 1 минуту, через 5 минут, через 15 минут, через 30 минут, через 45 минут, через 1 час, через 2 часа, через 4 часа, через 6 часов, через 12 часов, через 24 часа, через 48 часов, через 72 часа, через 96 часов, через 1 неделю, через 2 недели, через 3 недели, через 4 недели, через 5 недель, через 6 недель, через 8 недель или через 12 недель) введения второго профилактического или терапевтического агента пациенту, который имел, имеет или у которого подозревают заболевание. Профилактические или терапевтические агенты вводят пациенту последовательно и с таким временным интервалом, чтобы агент в соответствии с данным изобретением мог действовать вместе с другим агентом с получением увеличенной пользы по сравнению с тем, если бы они вводились другим образом. Любой дополнительный профилактический или терапевтический агент может вводиться в любом порядке с другими дополнительными профилактическими или терапевтическими агентами.

В данном описании термины "вводить" в отношении дозы соединения означают однократную дозу или многократные дозы соединения.

В данном описании термин "лечение рака" означает любое лечение рака, известное в данной области техники, включающее, но не ограниченное ими, химиотерапию и радиационную терапию.

В данном описании "раковые клетки" означает клетки, полученные из опухолей, включая злокачественные опухоли, и клетки, умерщвленные in vitro. "Нормальные" клетки относятся к клеткам с нормальными характеристиками роста, которые не демонстрируют аномальной пролиферации.

В данном описании термины "пациент, у которого выявлен рак" и "пациент, страдающий раком" применяют взаимозаменяемо, и они относятся к пациенту, у которого был диагностирован рак. Существует множество хорошо известных методов идентификации пациентов с раком. В некоторых вариантах, диагностику рака проводят или подтверждают с применением визуализации ПЭТ. Некоторые варианты данного изобретения включают стадию идентификации пациентов, которые имеют рак.

В данном описании термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству активного агента или сочетания агентов, эффективному для облегчения или предупреждения симптомов, сокращения размера опухоли, или продления жизни лечимого пациента. Определение терапевтически эффективного количества находится в пределах компетенции специалиста в данной области техники, особенно в свете представленного в описании подробного описания.

В данном описании термин "ингибировать" или "ингибирование" относится к статистически значимому и измеряемому снижению активности, предпочтительно, снижению на, по крайней мере, около 10%, по сравнению с контролем, более предпочтительно, снижению на около 50% или более, еще более предпочтительно, снижению на около 80% или более.

В данном описании термин "повышение" или "улучшение" относится к статистически значимому и измеряемому увеличению активности, предпочтительно, увеличению на, по крайней мере, около 10%, по отношению к контролю, более предпочтительно, увеличению на около 50% или более, еще более предпочтительно, увеличению на около 80% или более.

Термин "предупреждать» или "предупреждение" при применении в отношении состояния, такого как местное повторное возникновение (например, боль), заболевания, такого как рак, комплекса синдромов, таких как сердечная недостаточность, или любого другого медицинского состояния, хорошо известен в данной области техники и включает введение композиции, которая снижает частоту, задерживает наступление симптомов медицинского состояния у пациента по сравнению с пациентом, который не получает композицию. Таким образом, профилактика рака включает, например, снижение количества определяемого роста рака у группы пациентов, получающих профилактическое лечение по сравнению с не леченной контрольной группой, и/или задержку определяемого роста рака у леченной группы по сравнению с не леченной контрольной группой, например, на статистически и/или клинически значимое количество. Профилактика инфекции включает, например, снижение количества диагнозов инфекции у леченной группы по сравнению с не леченной контрольной группой, и/или задержку наступления симптомов инфекции у леченной группы по сравнению с не леченной контрольной группой. Профилактика боли включает, например, снижение магнитуды или, альтернативно, задержку болевых ощущений, испытываемых пациентом, у леченной группы по сравнению с не леченной контрольной группой.

Термины "лечение", "лечить", "лечение" и подобные относятся к получению желаемого фармакологического и/или психологического эффекта. Эффект может быть профилактическим в смысле полного или частичного предупреждения заболевания или его симптома, и/или может быть терапевтическим в смысле частичного или полного излечивания заболевания и/или неблагоприятного действия, присущего заболеванию. "Лечение", в данном описании, охватывает любое лечение заболевания у млекопитающего, особенно человека, и включает: (a) профилактику возникновения заболевания у пациента, который может быть предрасположен к заболеванию, но у которого оно еще не диагностировано; (b) ингибирование заболевания, т.е. остановку его развития; и (c) ослабление заболевания, т.е. регрессию заболевания и/или ослабление одного или более симптомов заболевания. "Лечение" также охватывает доставку агента для получения фармакологического эффекта даже при отсутствии заболевания или состояния. Например, "лечение" охватывает доставку модулятора рецептора, который может давать улучшенное или желаемое действие у пациента (например, снижение патогенной нагрузки, благоприятное повышение физиологического параметра пациента, снижение болезненных симптомов и т.д.).

В данном описании представлены ссылки на различные публикации. Описания этих публикаций в полной мере включены в качестве ссылок в эту заявку для более полного описания известного уровня техники, к которому она относится. Описанные ссылки также индивидуально и специально включены в качестве ссылок, так как материал, содержащийся в них, обсуждается в предложении, к которому относится ссылка.

Представленная ниже химическая иерархия применяется в описании для описания и определения объема данного изобретения, и для конкретного указания и отчетливого определения пунктов формулы изобретения, которые включают соединения из данного описания, однако, если не указано иначе, применяемые в описании термины такие же, как приняты в данной области техники. Термин "гидрокарбил" описывает любую группу (органическую молекулу) на основе атома углерода, где указанные группы необязательно содержат одну или более органическую функциональную группу, включая неорганический атом, содержащий соли, кроме прочего, соли карбоксилата, соли четвертичного аммония. В широком смысле термин "гидрокарбил" включает классы "ациклический гидрокарбил" и "циклический гидрокарбил", где данные термины применяют для разделения гидрокарбильных групп на циклические и не циклические классы.

Так как они относятся к представленным ниже определениям, "циклические гидрокарбильные" группы могут содержать только атомы углерода в кольце (т.е. карбоциклические и арильные кольца) или могут содержать один или более гетероатомов в кольце (т.е. гетероциклическое и гетероарильное кольца). Для "карбоциклических" колец самое низкое число атомов углерода в кольце составляет 3 атома углерода; циклопропил. Для "арильных" колец самое низкое число атомов углерода в кольце составляет 6 атомов углерода; фенил. Для "гетероциклических" колец самое низкое число атомов углерода в кольце составляет 1 атом углерода; диазиринил. Этиленоксид содержит 2 атома углерода и является C₂ гетероциклом. Для "гетероарильных" колец самое низкое число атомов углерода в кольце составляет 1 атом углерода; 1,2,3,4-тетразолил. Ниже представлено не ограничивающее описание терминов "ациклический гидрокарбил" и "циклический гидрокарбил", применяемое в описании.

A. Замещенный и незамещенный ациклический гидрокарбил:

Для целей данного описания термин "замещенный и незамещенный ациклический гидрокарбил" охватывает 3 категории групп:

1) линейный или разветвленный алкил, не ограничивающие примеры которого включают метил (C₁), этил (C₂), н-пропил (C₃), изопропил (C₃), н-бутил (C₄), втор-бутил (C₄), изобутил (C₄), трет-бутил (C₄) и подобные; замещенный линейный или разветвленный алкил, не ограничивающие примеры которого включают гидроксиметил (C₁), хлорметил (C₁), трифторметил (C₁), аминометил (C₁), 1-хлорэтил (C₂), 2-гидроксиэтил (C₂), 1,2-дифторэтил (C₂), 3-карбоксипропил (C₃) и подобные.

2) линейный или разветвленный алкенил, не ограничивающие примеры которого включают этенил (C₂), 3-пропенил (C₃), 1-пропенил (также 2-метилэтенил) (C₃), изопропенил (также 2-метилэтен-2-ил) (C₃), бутен-4-ил (C₄) и подобные; замещенный линейный или разветвленный алкенил, не ограничивающие примеры которого включают 2-хлорэтенил (также 2-хлорвинил) (C₂), 4-гидроксибутен-1-ил (C₄), 7-гидрокси-7-метилокт-4-ен-2-ил (C₉), 7-гидрокси-7-метилокт-3,5-диен-2-ил (C₉) и подобные.

3) линейный или разветвленный алкинил, не ограничивающие примеры которого включают этинил (C₂), проп-2-инил (также пропаргил) (C₃), пропин-1-ил (C₃) и 2-метилгекс-4-ин-1-ил (C₇); замещенный линейный или разветвленный алкинил, не ограничивающие примеры которого включают 5-гидрокси-5-метилгекс-3-инил (C₇), 6-гидрокси-6-метилгепт-3-ин-2-ил (C₈), 5-гидрокси-5-этилгепт-3-инил (C₉) и подобные.

B. Замещенный и незамещенный циклический гидрокарбил:

Для целей данного описания термин "замещенный и незамещенный циклический гидрокарбил" охватывает 5 категорий групп:

1) Термин "карбоциклический" определен в описании как "включающий кольца, содержащие от 3 до 20 атомов углерода, где атомы, которые содержат такие кольца, ограничены атомами углерода, а также каждое кольцо может быть независимо замещено одной или более группами, способными замещать один или более атомов водорода." Представленные ниже не ограничивающие примеры "замещенных и незамещенных карбоциклических колец" охватывают следующие категории групп:

i) карбоциклические кольца, имеющие одно замещенное или незамещенное углеводородное кольцо, не ограничивающие примеры которых включают циклопропил (C₃), 2-метилциклопропил (C₃), циклопропенил (C₃), циклобутил (C₄), 2,3-дигидроксициклобутил (C₄), циклобутенил (C₄), циклопентил (C₅), циклопентенил (C₅), циклопентадиенил (C₅), циклогексил (C₆), циклогексенил (C₆), циклогептил (C₇), циклооктанил (C₈), 2,5-диметилциклопентил (C₅), 3,5-дихлорциклогексил (C₆), 4-гидроксициклогексил (C₆) и 3,3,5-триметилциклогекс-1-ил (C₆);

ii) карбоциклические кольца, содержащие два или более замещенных или незамещенных конденсированных углеводородных колец, не ограничивающие примеры которых включают октагидропенталенил (C₈), октагидро-1H-инденил (C₉), 3a,4,5,6,7,7a-гексагидро-3H-инден-4-ил (C₉), декагидроазуленил (C₁₀);

iii) карбоциклические кольца, которые замещены или не замещены бициклическими углеводородными кольцами, не ограничивающие примеры которых включают бицикло[2.1.1]гексанил, бицикло[2.2.1]гептанил, бицикло[3.1.1]гептанил, 1,3-диметил[2.2.1]гептан-2-ил, бицикло[2.2.2]октанил и бицикло[3.3.3]ундеканил.

2) Термин "арил" определен в описании как "группы, включающие, по крайней мере, одно фенильное или нафтильное кольцо, и где не существует гетероарильных или гетероциклических колец, конденсированных с фенильным или нафтильным кольцом, а также каждое кольцо может быть независимо замещено одной или более группами, способными замещать один или более атомов водорода." Представленные ниже не ограничивающие примеры "замещенных и незамещенных арильных колец" охватывают следующие категории групп:

i) C₆ или C₁₀ замещенные или незамещенные арильные кольца; фенильные и нафтильные кольца, замещенные или незамещенные, не ограничивающие примеры которых включают фенил (C₆), нафтилен-1-ил (C₁₀), нафтилен-2-ил (C₁₀), 4-фторфенил (C₆), 2-гидроксифенил (C₆), 3-метилфенил (C₆), 2-амино-4-фторфенил (C₆), 2-(N,N-диэтиламино)фенил (C₆), 2-цианофенил (C₆), 2,6-ди-трет-бутилфенил (C₆), 3-метоксифенил (C₆), 8-гидроксинафтилен-2-ил (C₁₀), 4,5-диметоксинафтилен-1-ил (C₁₀) и 6-цианонафтилен-1-ил (C₁₀);

ii) C₆ или C₁₀ арильные кольца, конденсированные с 1 или 2 насыщенными кольцами с получением C₈-C₂₀ кольцевых систем, не ограничивающие примеры которых включают бицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триенил (C₈) и инданил (C₉).

3) Термины "гетероциклический" и/или "гетероцикл" определены в описании как "группы, содержащие одно или более колец, имеющих от 3 до 20 атомов, где, по крайней мере, один атом в, по крайней мере, одном кольце является гетероатомом, выбранным из азота (N), кислорода (O) или серы (S), или смесей N, O и S, и где кольцо, которое содержит гетероатом, также не является ароматическим кольцом." Представленные ниже не ограничивающие примеры "замещенных и незамещенных гетероциклических колец" охватывают следующие категории групп:

i) гетероциклические группы, имеющие одно кольцо, содержащее один или более гетероатомов, не ограничивающие примеры которых включают диазиринил (C₁), азиридинил (C₂), уразолил (C₂), азетидинил (C₃), пиразолидинил (C₃), имидазолидинил (C₃), оксазолидинил (C₃), изоксазолинил (C₃), тиазолидинил (C₃), изотиазолинил (C₃), оксатиазолидинонил (C₃), оксазолидинонил (C₃), гидантоинил (C₃), тетрагидрофуранил (C₄), пирролидинил (C₄), морфолинил (C₄), пиперазинил (C₄), пиперидинил (C₄), дигидропиранил (C₅), тетрагидропиранил (C₅), пиперидин-2-онил (валеролакатам) (C₅), 2,3,4,5-тетрагидро-1H-азепинил (C₆), 2,3-дигидро-1H-индол (C₈) и 1,2,3,4-тетрагидрохинолин (C₉);

ii) гетероциклические группы, содержащие 2 или более колец, одно из которых является гетероциклическим кольцом, не ограничивающие примеры которых включают гексагидро-1Н-пирролизинил (C₇), 3a,4,5,6,7,7a-гексагидро-1Н-бензо[d]имидазолил (C₇), 3a,4,5,6,7,7a-гексагидро-1Н-индолил (C₈), 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил (C₉) и декагидро-1Н-циклоокта[b]пирролил (C₁₀).

4) Термин "гетероарил" определен в описании как "охватывающий одно или более колец, содержащих от 5 до 20 атомов, где, по крайней мере, один атом в, по крайней мере, одном кольце является гетероатомом, выбранным из азота (N), кислорода (O) или серы (S), или смесей N, O и S, и где, по крайней мере, одно кольцо, которое содержит гетероатом, является ароматическим кольцом." Следующие не ограничивающие примеры "замещенных и незамещенных гетероциклических колец" охватывают следующие категории групп:

i) гетероарильные кольца, содержащие одно кольцо, не ограничивающие примеры которых включают 1,2,3,4-тетразолил (C₁), [1,2,3]триазолил (C₂), [1,2,4]триазолил (C₂), триазинил (C₃), тиазолил (C₃), 1Н-имидазолил (C₃), оксазолил (C₃), изоксазолил (C₃), изотиазолил (C₃), фуранил (C₄), тиофенил (C₄), пиримидинил (C₄), 2-фенилпиримидинил (C₄), пиридинил (C₅), 3-метилпиридинил (C₅) и 4-диметиламинопиридинил (C₅);

ii) гетероарильные кольца, содержащие 2 или более конденсированных колец, одно из которых является гетероарильным кольцом, не ограничивающие примеры которых включают 7H-пуринил (C₅), 9H-пуринил (C₅), 6-амино-9H-пуринил (C₅), 5H-пирроло[3,2-d]пиримидинил (C₆), 7H-пирроло[2,3-d]пиримидинил (C₆), пиридо[2,3-d]пиримидинил (C₇), 2-фенилбензо[d]тиазолил (C₇), 1H-индолил (C₈), 4,5,6,7-тетрагидро-1-H-индолил (C₈), хиноксалинил (C₈), 5-метилхиноксалинил (C₈), хиназолинил (C₈), хинолинил (C₉), 8-гидроксихинолинил (C₉) и изохинолинил (C₉).

5) C₁-C₆связанные циклические гидрокарбильные группы (карбоциклические группы, C₆ или C₁₀ арильные группы, гетероциклические группы или гетероарильные группы), которые связаны с другой группой, группой или сердцевиной молекулы через C₁-C₆алкиленовую группу. Не ограничивающие примеры связанных циклических гидрокарбильных групп включают бензил C₁-(C₆), имеющий формулу:

где R^a является необязательно одним или более независимо выбранными заместителями водорода. Другие примеры включают другие арильные группы, кроме прочего, (2-гидроксифенил)гексил C₆-(C₆); нафталин-2-илметил C₁-(C₁₀), 4-фторбензил C₁-(C₆), 2-(3-гидроксифенил)этил C₂-(C₆), а также замещенные и незамещенные C₃-C₁₀ алкиленкарбоциклические группы, например циклопропилметил C₁-(C₃), циклопентилэтил C₂-(C₅), циклогексилметил C₁-(C₆); в эту категорию также включены замещенные и незамещенные C₁-C₁₀ алкилен-гетероарильные группы, например 2-пиколил C₁-(C₆) группа, имеющая формулу:

где R^a такой, как определен выше. Кроме того, C₁-C₁₂ связанные циклические гидрокарбильные группы включают C₁-C₁₀ алкиленгетероциклические группы и алкилен-гетероарильные группы, не ограничивающие примеры которых включают азиридинилметил C₁-(C₂) и оксазол-2-илметил C₁-(C₃).

Для целей данного изобретения карбоциклические кольца содержат от C₃ до C₂₀; арильные кольца содержат C₆ или C₁₀; гетероциклические кольца содержат от C₁ до C₉; и гетероарильные кольца содержат от C₁ до C₉.

Для целей данного изобретения и для однородности описания данного изобретения, конденсированные кольцевые группы, а также спироциклические кольца, бициклические кольца и подобные, которые содержат один гетероатом, характеризуются и обозначены в описании как входящие в циклическое семейство, соответствующее кольцу, содержащему гетероатом, хотя специалист в данной области техники может давать альтернативные характеристики. Например, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, имеющий формулу:

для целей данного описания считается гетероциклической группой. 6,7-Дигидро-5H-циклопентапиримидин, имеющий формулу:

для целей данного описания считается гетероарильной группой. Если конденсированное кольцо содержит гетероатомы в насыщенном кольце (гетероциклическое кольцо) и арильном кольце (гетероарильное кольцо), арильное кольцо будет преобладать и определять тип категории, к которой кольцо принадлежит для целей описания данного изобретения. Например, 1,2,3,4-тетрагидро-[1,8]нафтпиридин, имеющий формулу:

для целей данного изобретения считается гетероарильной группой.

Термин "замещенный" применяют во всем описании. Термин "замещенный" применяют к группам, описанным в описании как "замещенная группа или часть является гидрокарбильной группой или частью, ациклической или циклической, которая содержит один или более атомов водорода, замещенных заместителем или несколькими заместителями, определенными ниже." Группы, замещающие атомы водорода, способны замещать один атом водорода, два атома водорода или три атома водорода гидрокарбильной группы одновременно. Кроме того, эти заместители могут замещать два атома водорода на двух соседних атомах углерода с получением указанного заместителя, новой группы или группы. Например, замещенная группа, которая требует одной замены атома водорода, включает галоген, гидроксил и подобные. Замещение двух атомов водорода включает карбонил, оксимино и подобные. Замещение двух атомов водорода соседних атомов углерода включает эпокси и подобные. Замещение трех атомов водорода включает циано и подобные. Термин «замещенный» применяется в данном описании для того, чтобы обозначить то, что гидрокарбильная группа, кроме прочего, ароматическое кольцо, алкильная цепь; может иметь один или более атомов водорода, замещенных заместителем. Если группа описана как "замещенная", может быть замещено любое число атомов водорода. Например, 4-гидроксифенил является "замещенным ароматическим карбоциклическим кольцом (арильным кольцом)", (N,N-диметил-5-амино)октанил является "замещенной C₃ линейной алкильной группой", 3-гуанидинопропил является "замещенной C₃ линейной алкильной группой" и 2-карбоксипиридинил является "замещенной гетероарильной группой."

Далее представлены не ограничивающие примеры групп, которые могут быть заместителями атомов водорода на карбоциклической, арильной, гетероциклической или гетероарильной группах:

i) C₁-C₁₂ линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил и алкинил; метил (C₁), этил (C₂), этенил (C₂), этинил (C₂), н-пропил (C₃), изопропил (C₃), циклопропил (C₃), 3-пропенил (C₃), 1-пропенил (также 2-метилэтенил) (C₃), изопропенил (также 2-метилэтен-2-ил) (C₃), проп-2-инил (также пропаргил) (C₃), пропин-1-ил (C₃), н-бутил (C₄), втор-бутил (C₄), изобутил (C₄), трет-бутил (C₄), циклобутил (C₄), бутен-4-ил (C₄), циклопентил (C₅), циклогексил (C₆);

ii) замещенный или незамещенный C₆ или C₁₀ арил; например, фенил, нафтил (также обозначенный в описании как нафтилен-1-ил (C₁₀) или нафтилен-2-ил (C₁₀));

iii) замещенный или незамещенный C₆ или C₁₀ алкиленарил; например, бензил, 2-фенилэтил, нафтилен-2-илметил;

iv) замещенные или незамещенные C₁-C₉ гетероциклические кольца; такие как описано ниже;

v) замещенные или незамещенные C₁-C₉ гетероарильные кольца; такие как описано ниже;

vi) -(CR^102aR^102b)_aOR¹⁰¹; например, -OH, -CH₂OH, -OCH₃, -CH₂OCH₃, -OCH₂CH₃, -CH₂OCH₂CH₃, -OCH₂CH₂CH₃ и -CH₂OCH₂CH₂CH₃;

vii) -(CR^102aR^102b)_aC(O)R¹⁰¹; например, -COCH₃, -CH₂COCH₃, -COCH₂CH₃, -CH₂COCH₂CH₃, -COCH₂CH₂CH₃ и -CH₂COCH₂CH₂CH₃;

viii) -(CR^102aR^102b)_aC(O)OR¹⁰¹; например, -CO₂CH₃, -CH₂CO₂CH₃, -CO₂CH₂CH₃, -CH₂CO₂CH₂CH₃, -CO₂CH₂CH₂CH₃ и -CH₂CO₂CH₂CH₂CH₃;

ix) -(CR^102aR^102b)_aC(O)N(R¹⁰¹)₂; например, -CONH₂, -CH₂CONH₂, -CONHCH₃, -CH₂CONHCH₃, -CON(CH₃)₂ и -CH₂CON(CH₃)₂;

x) -(CR^102aR^102b)_aN(R¹⁰¹)₂; например, -NH₂, -CH₂NH₂, -NHCH₃, -CH₂NHCH₃, -N(CH₃)₂ и -CH₂N(CH₃)₂;

xi) галоген; -F, -Cl, -Br и -I;

xii) -(CR^102aR^102b)_aCN;

xiii) -(CR^102aR^102b)_aNO₂;

xiv) -CH_jX_k; где X является галогеном, индекс j равен целому числу от 0 до 2, j+k=3; например, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -CCl₃ или -CBr₃;

xv) -(CR^102aR^102b)_aSR¹⁰¹; -SH, -CH₂SH, -SCH₃, -CH₂SCH₃, -SC₆H₅ и -CH₂SC₆H₅;

xvi) -(CR^102aR^102b)_aSO₂R¹⁰¹; например, -SO₂H, -CH₂SO₂H, -SO₂CH₃, -CH₂SO₂CH₃, -SO₂C₆H₅ и -CH₂SO₂C₆H₅; и

xvii) -(CR^102aR^102b)_aSO₃R¹⁰¹; например, -SO₃H, -CH₂SO₃H, -SO₃CH₃, -CH₂SO₃CH₃, -SO₃C₆H₅ и -CH₂SO₃C₆H₅;

где каждый R¹⁰¹ независимо является водородом, замещенным или незамещенным C₁-C₆ линейным, разветвленным или циклическим алкилом, фенилом, бензилом, гетероциклом или гетероарилом; или две группы R¹⁰¹ могут быть взяты вместе с образованием кольца, содержащего 3-7 атомов; R^102a и R^102b каждый независимо является водородом или C₁-C₄ линейным или разветвленным алкилом; индекс "a" равен от 0 до 4.

Для целей данного изобретения термины "соединение," "аналог" и "композиция вещества" являются равнозначными и применяются взаимозаменяемо в описании. Описанные соединения включают все энантиомерные формы, диастереомерные формы, соли и подобные.

Описанные в описании соединения включают все формы солей, например соли обеих щелочных групп, кроме прочего, амины, а также соли кислотных групп, кроме прочего, карбоновых кислот. Далее представлены не ограничивающие примеры анионов, которые могут образовывать соли с протонированными щелочными группами: хлорид, бромид, йодид, сульфат, бисульфат, карбонат, бикарбонат, фосфат, формиат, ацетат, пропионат, бутират, пируват, лактат, оксалат, малонат, малеат, сукцинат, тартрат, фумарат, цитрат и подобные. Далее представлены не ограничивающие примеры катионов, которые могут образовывать соли кислотных групп: аммоний, натрий, литий, калий, кальций, магний, висмут, лизин и подобные.

Описанные соединения имеют формулу (I):

где атом углерода, несущий аминогруппу, имеет (S) стереохимию, как показано в следующей формуле:

Группы, которые содержат R и Z, могут содержать группы, имеющие любую конфигурацию и, как таковые, описанные соединения могут быть одинарными энантиомерами, диастереомерными парами или их сочетаниями. Кроме того, соединения могут быть выделены в виде солей или гидратов. В случае солей, соединения могут содержать более одного катиона или аниона. В случае гидратов, может присутствовать любое количество молекул воды, или их фракционной части (например, менее 1 молекулы воды присутствует на каждую молекулу аналога).

R Группы

R является замещенным или незамещенным тиазолилом, имеющим формулу:

R², R³ и R⁴ являются заместителями, которые могут быть независимо выбраны из широкого множества групп, содержащих атомы не углерода (например, водород, гидроксил, амино, галоген, нитро и подобные) или органические заместители, такие как замещенный и незамещенный ациклический гидрокарбил и циклический гидрокарбил, описанные в описании. Группы, содержащие углерод, могут содержать от 1 до 12 атомов углерода, или от 1 до 10 атомов углерода, или от 1 до 6 атомов углерода.

Пример соединений формулы (I) включает соединения, где R группами являются тиазол-2-ильные группы, имеющие формулу:

где R² и R³ каждый независимо выбирают из:

i) водорода;

ii) замещенного или незамещенного C₁-C₆ линейного, разветвленного или циклического алкила;

iii) замещенного или незамещенного C₂-C₆ линейного, разветвленного или циклического алкенила;

iv) замещенного или незамещенного C₂-C₆ линейного или разветвленного алкинила;

v) замещенного или незамещенного C₆ или C₁₀ арила;

vi) замещенного или незамещенного C₁-C₉ гетероарила;

vii) замещенного или незамещенного C₁-C₉ гетероцикла; или

viii) R² и R³ могут быть взяты вместе с получением насыщенного или ненасыщенного кольца, имеющего от 5 до 7 атомов; где от 1 до 3 атомов могут быть необязательно гетероатомами, выбранными из кислорода, азота и серы.

Ниже представлены не ограничивающие примеры групп, которые могут замещать один или более атомов водорода на группах R² и R³ группы. Следующие заместители, а также другие, которые не описаны, выбирают независимо из:

i) C₁-C₉ линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила и алкинила; метила (C₁), этила (C₂), этенила (C₂), этинила (C₂), н-пропила (C₃), изопропила (C₃), циклопропила (C₃), 3-пропенила (C₃), 1-пропенила (также 2-метилэтенила) (C₃), изопропенила (также 2-метилэтен-2-ила) (C₃), проп-2-инила (также пропаргила) (C₃), пропин-1-ила (C₃), н-бутила (C₄), втор-бутила (C₄), изобутила (C₄), трет-бутила (C₄), циклобутила (C₄), бутен-4-ила (C₄), циклопентила (C₅), циклогексила (C₆);

ii) замещенного или незамещенного C₆ или C₁₀ арила; например, фенила, нафтила (также обозначенного как нафтилен-1-ил (C₁₀) или нафтилен-2-ил (C₁₀));

iii) замещенного или незамещенного C₆ или C₁₀ алкиленарила; например, бензила, 2-фенилэтила, нафтилен-2-илметила;

iv) замещенных или незамещенных C₁-C₉ гетероциклических колец; таких, как описаны в описании;

v) замещенных или незамещенных C₁-C₉ гетероарильных колец; таких, как описаны в описании;

vi) -(CR^21aR^21b)_pOR²⁰; например, -OH, -CH₂OH, -OCH₃, -CH₂OCH₃, -OCH₂CH₃, -CH₂OCH₂CH₃, -OCH₂CH₂CH₃ и -CH₂OCH₂CH₂CH₃;

vii) -(CR^21aR^21b)_pC(O)R²⁰; например, -COCH₃, -CH₂COCH₃, -COCH₂CH₃, -CH₂COCH₂CH₃, -COCH₂CH₂CH₃ и -CH₂COCH₂CH₂CH₃;

viii) -(CR^21aR^21b)_pC(O)OR²⁰; например, -CO₂CH₃, -CH₂CO₂CH₃, -CO₂CH₂CH₃, -CH₂CO₂CH₂CH₃, -CO₂CH₂CH₂CH₃ и -CH₂CO₂CH₂CH₂CH₃;

x) -(CR^21aR^21b)_pC(O)N(R²⁰)₂; например, -CONH₂, -CH₂CONH₂, -CONHCH₃, -CH₂CONHCH₃, -CON(CH₃)₂ и -CH₂CON(CH₃)₂;

x) -(CR^21aR^21b)_pN(R²⁰)₂; например, -NH₂, -CH₂NH₂, -NHCH₃, -CH₂NHCH₃, -N(CH₃)₂ и -CH₂N(CH₃)₂;

xi) галогена; -F, -Cl, -Br и -I;

xii) -(CR^21aR^21b)_pCN;

xiii) -(CR^21aR^21b)_pNO₂;

xiv) -(CH_j'X_k')_hCH_jX_k; где X является галогеном, индекс j равен целому числу от 0 до 2, j+k=3, индекс j' равен целому числу от 0 до 2, j'+k'=2, индекс h равен от 0 до 6; например, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -CH₂CF₃, -CHFCF₃, -CCl₃ или -CBr₃;

xv) -(CR^21aR^21b)_pSR²⁰; -SH, -CH₂SH, -SCH₃, -CH₂SCH₃, -SC₆H₅ и -CH₂SC₆H₅;

xvi) -(CR^21aR^21b)_pSO₂R²⁰; например, -SO₂H, -CH₂SO₂H, -SO₂CH₃, -CH₂SO₂CH₃, -SO₂C₆H₅ и -CH₂SO₂C₆H₅; и

xvii) -(CR^21aR^21b)_pSO₃R²⁰; например, -SO₃H, -CH₂SO₃H, -SO₃CH₃, -CH₂SO₃CH₃, -SO₃C₆H₅ и -CH₂SO₃C₆H₅;

где каждый R²⁰ независимо является водородом, замещенным или незамещенным C₁-C₄ линейным, разветвленным или циклическим алкилом, фенилом, бензилом, гетероциклом или гетероарилом; или две R²⁰ группы могут быть взяты вместе с образованием кольца, содержащего 3-7 атомов; R^21a и R^21b каждый независимо является водородом или C₁-C₄ линейным или разветвленным алкилом; индекс p равен от 0 до 4.

Пример соединений формулы (I) включает группы R, имеющие формулу:

где R³ является водородом и R² является группой, выбранной из метила (C₁), этила (C₂), н-пропила (C₃), изопропила (C₃), н-бутила (C₄), втор-бутила (C₄), изобутила (C₄), трет-бутила (C₄), н-пентила (C₅), 1-метилбутила (C₅), 2-метилбутила (C₅), 3-метилбутила (C₅), циклопропила (C₃), н-гексила (C₆), 4-метилпентила (C₆) и циклогексила (C₆).

Другой пример соединений формулы (I) включает группы R, имеющие формулу:

где R² является группой, выбранной из метила (C₁), этила (C₂), н-пропила (C₃), изопропила (C₃), н-бутила (C₄), втор-бутила (C₄), изобутила (C₄) и трет-бутила (C₄); и R³ является группой, выбранной из метила (C₁) или этила (C₂). Не ограничивающие примеры этого аспекта R включают 4,5-диметилтиазол-2-ил, 4-этил-5-метилтиазол-2-ил, 4-метил-5-этилтиазол-2-ил и 4,5-диэтилтиазол-2-ил.

Другой пример соединений формулы (I) включает группы R, где R³ является водородом и R² является замещенной алкильной группой, где указанные замещения выбирают из:

i) галогена: -F, -Cl, -Br и -I;

ii) -N(R¹¹)₂; и

iii) -OR¹¹;

где каждый R¹¹ независимо является водородом или C₁-C₄ линейным или разветвленным алкилом. Не ограничивающие примеры групп, которые могут быть заместителями R² или R³ атома водорода в группах R, включают - CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -CH₂CF₃, -CH₂CH₂CF₃, -CH₂Cl, -CH₂OH, -CH₂OCH₃, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂OCH₃, -CH₂NH₂, -CH₂NHCH₃, -CH₂N(CH₃)₂ и -CH₂NH(CH₂CH₃).

Другие не ограничивающие примеры групп, которые могут быть заместителями R² или R³ атома водорода на группах R, включают 2,2-дифторциклопропил, 2-метоксициклогексил и 4-хлорциклогексил.

В другом примере соединений формулы (I), R группы включают группы, где R³ является водородом и R² является фенилом или замещенным фенилом, где не ограничивающие примеры групп R² включают фенил, 3,4-диметилфенил, 4-трет-бутилфенил, 4-циклопропилфенил, 4-диэтиламинофенил, 4-(трифторметил)фенил, 4-метоксифенил, 4-(дифторметокси)фенил, 4-(трифторметокси)фенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил и 3,4-дихлорфенил, которые, при включении в определение R, дают следующие R группы: 4-фенилтиазол-2-ил, 3,4-диметилфенилтиазол-2-ил, 4-трет-бутилфенилтиазол-2-ил, 4-циклопропилфенилтиазол-2-ил, 4-диэтиламинофенилтиазол-2-ил, 4-(трифторметил)фенилтиазол-2-ил, 4-метоксифенилтиазол-2-ил, 4-(дифторметокси)фенилтиазол-2-ил, 4-(трифторметокси)фенилтиазол-2-ил, 3-хлорфенилтиазол-2-ил, 4-хлорфенилтиазол-2-ил и 3,4-дихлорфенилтиазол-2-ил.

Еще один пример соединений формулы (I) включает группы R, где R² выбирают из водорода, метила, этила, н-пропила и изопропила, и R³ является фенилом или замещенным фенилом. Не ограничивающий пример группы R в соответствии с пятым аспектом первой категории групп R включает 4-метил-5-фенилтиазол-2-ил и 4-этил-5-фенилтиазол-2-ил.

Другой пример соединений формулы (I) включает группы R, где R³ является водородом и R² является замещенной или незамещенной гетероарильной группой, выбранной из 1,2,3,4-тетразол-1-ил, 1,2,3,4-тетразол-5-ил, [1,2,3]триазол-4-ил, [1,2,3]триазол-5-ил, [1,2,4]триазол-4-ил, [1,2,4]триазол-5-ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, [1,2,4]оксадиазол-3-ил, [1,2,4]оксадиазол-5-ил, [1,3,4]оксадиазол-2-ил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, изотиазол-3-ил, изотиазол-4-ил, изотиазол-5-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, [1,2,4]тиадиазол-3-ил, [1,2,4]тиадиазол-5-ил и [1,3,4]тиадиазол-2-ил.

Другие не ограничивающие примеры соединений формулы (I) включают группы R, где R² является замещенным или незамещенным тиофен-2-илом, например тиофен-2-илом, 5-хлортиофен-2-илом и 5-метилтиофен-2-илом.

Еще один пример соединений формулы (I) включает группы R, где R² является замещенным или не замещенным тиофен-3-илом, например тиофен-3-илом, 5-хлортиофен-3-илом и 5-метилтиофен-3-илом.

Другой пример соединений формулы (I) включает группы R, где R² и R³ берут вместе с образованием насыщенного или ненасыщенного кольца, содержащего от 5 до 7 атомов. Не ограничивающие примеры шестого аспекта первой категории групп R включают 5,6-дигидро-4H-циклопента[d]тиазол-2-ил и 4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тиазол-2-ил.

Другие примеры соединений формулы (I) включают группы R, которые являются группами тиазол-4-ила, имеющими формулу:

где R⁴ является группой, выбранной из:

i) водорода;

ii) замещенного или незамещенного C₁-C₆ линейного, разветвленного или циклического алкила;

iii) замещенного или незамещенного C₂-C₆ линейного, разветвленного или циклического алкенила;

iv) замещенного или незамещенного C₂-C₆ линейного или разветвленного алкинила;

v) замещенного или незамещенного C₆ или C₁₀ арила;

vi) замещенного или незамещенного C₁-C₉ гетероарила; или

vii) замещенного или незамещенного C₁-C₉ гетероцикла.

Далее представлены не ограничивающие примеры групп, которые могут замещать один или более атомов водорода в группах R⁴. Представленные ниже заместители, а также другие, не описанные в описании, независимо выбирают из:

i) C₁-C₁₂ линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила и алкинила; метила (C₁), этила (C₂), этенила (C₂), этинила (C₂), н-пропила (C₃), изопропила (C₃), циклопропила (C₃), 3-пропенила (C₃), 1-пропенила (также 2-метилэтенила) (C₃), изопропенила (также 2-метилэтен-2-ила) (C₃), проп-2-инила (также пропаргила) (C₃), пропин-1-ила (C₃), н-бутила (C₄), втор-бутила (C₄), изобутила (C₄), трет-бутила (C₄), циклобутила (C₄), бутен-4-ила (C₄), циклопентила (C₅), циклогексила (C₆);

ii) замещенного или незамещенного C₆ или C₁₀ арила; например, фенила, нафтила (также названного в описании нафтилен-1-илом (C₁₀) или нафтилен-2-илом (C₁₀));

iii) замещенного или незамещенного C₆ или C₁₀ алкиленарила; например, бензила, 2-фенилэтила, нафтилен-2-илметила;

iv) замещенного или незамещенного C₁-C₉ гетероциклического кольца; как описано ниже;

v) замещенного или незамещенного C₁-C₉ гетероарильного кольца; как описано ниже;

vi) -(CR^21aR^21b)_pOR²⁰; например, -OH, -CH₂OH, -OCH₃, -CH₂OCH₃, -OCH₂CH₃, -CH₂OCH₂CH₃, -OCH₂CH₂CH₃ и -CH₂OCH₂CH₂CH₃;

vii) -(CR^21aR^21b)_pC(O)R²⁰; например, -COCH₃, -CH₂COCH₃, -COCH₂CH₃, -CH₂COCH₂CH₃, -COCH₂CH₂CH₃ и -CH₂COCH₂CH₂CH₃;

viii) -(CR^21aR^21b)_pC(O)OR²⁰; например, -CO₂CH₃, -CH₂CO₂CH₃, -CO₂CH₂CH₃, -CH₂CO₂CH₂CH₃, -CO₂CH₂CH₂CH₃ и -CH₂CO₂CH₂CH₂CH₃;

xi) -(CR^21aR^21b)_pC(O)N(R²⁰)₂; например, -CONH₂, -CH₂CONH₂, -CONHCH₃, -CH₂CONHCH₃, -CON(CH₃)₂ и -CH₂CON(CH₃)₂;

x) -(CR^21aR^21b)_pN(R²⁰)₂; например, -NH₂, -CH₂NH₂, -NHCH₃, -CH₂NHCH₃, -N(CH₃)₂ и -CH₂N(CH₃)₂;

xi) галогена; -F, -C1, -Br и -I;

xii) -(CR^21aR^21b)_pCN;

xiii) -(CR^21aR^21b)_pNO₂;

xiv) -(CH_j'X_k')_hCH_jX_k; где X является галогеном, индекс j равен целому числу от 0 до 2, j+k=3, индекс j' равен целому числу от 0 до 2, j'+k'=2, индекс h равен от 0 до 6; например, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -CH₂CF₃, -CHFCF₃, -CCl₃ или -CBr₃;

xv) -(CR^21aR^21b)_pSR²⁰; -SH, -CH₂SH, -SCH₃, -CH₂SCH₃, -SC₆H₅ и -CH₂SC₆H₅;

xvi) -(CR^21aR^21b)_pSO₂R²⁰; например, -SO₂H, -CH₂SO₂H, -SO₂CH₃, -CH₂SO₂CH₃, -SO₂C₆H₅ и -CH₂SO₂C₆H₅; и

xvii) -(CR^21aR^21b)_pSO₃R²⁰; например, -SO₃H, -CH₂SO₃H, -SO₃CH₃, -CH₂SO₃CH₃, -SO₃C₆H₅ и -CH₂SO₃C₆H₅;

где каждый R²⁰ независимо является водородом, замещенным или незамещенным C₁-C₄ линейным, разветвленным или циклическим алкилом, фенилом, бензилом, гетероциклом или гетероарилом; или две группы R²⁰ могут быть взяты вместе с образованием кольца, содержащего 3-7 атомов; R^21a и R^21b каждый независимо является водородом или C₁-C₄ линейным или разветвленным алкилом; индекс p равен от 0 до 4.

Пример соединений формулы (I) включает группы R, где R⁴ является водородом.

Другой пример соединений формулы (I) включает группы R, где R⁴ является группой, выбранной из метила (C₁), этила (C₂), н-пропила (C₃), изопропила (C₃), н-бутила (C₄), втор-бутила (C₄), изобутила (C₄) и трет-бутила (C₄). Не ограничивающие примеры этого аспекта R включают 2-метилтиазол-4-ил, 2-этилтиазол-4-ил, 2-(н-пропил)тиазол-4-ил и 2-(изопропил)тиазол-4-ил.

Еще один пример соединений формулы (I) включает группы R, где R⁴ является замещенным или незамещенным фенилом, не ограничивающие примеры которого включают фенил, 2-фторфенил, 2-хлорфенил, 2-метилфенил, 2-метоксифенил, 3-фторфенил, 3-хлорфенил, 3-метилфенил, 3-метоксифенил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 4-метилфенил и 4-метоксифенил.

Еще один пример соединений формулы (I) включает группы R, где R⁴ является замещенным или незамещенным гетероарилом, не ограничивающие примеры которого включают тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, 2,5-диметилтиазол-4-ил, 2,4-диметилтиазол-5-ил, 4-этилтиазол-2-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил и 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил.

Другой пример 5-членного кольца группы R включает замещенные или незамещенные имидазолильные группы, имеющие формулу:

Один пример имидазолильных групп R включает имидазол-2-ильные группы, имеющие формулу:

где R² и R³ каждый независимо выбирают из:

i) водорода;

ii) замещенного или незамещенного C₁-C₆ линейного, разветвленного или циклического алкила;

iii) замещенного или незамещенного C₂-C₆ линейного, разветвленного или циклического алкенила;

iv) замещенного или незамещенного C₂-C₆ линейного или разветвленного алкинила;

v) замещенного или незамещенного C₆ или C₁₀ арила;

vi) замещенного или незамещенного C₁-C₉ гетероарила;

vii) замещенного или незамещенного C₁-C₉ гетероцикла; или

viii) R² и R³ могут быть взяты вместе с получением насыщенного или ненасыщенного кольца, имеющего от 5 до 7 атомов; где от 1 до 3 атомов необязательно могут быть гетероатомами, выбранными из кислорода, азота и серы.

Далее представлены не ограничивающие примеры групп, которые могут замещать один или более атомов водорода в группах R² и R³. Представленные ниже заместители, а также другие, не описанные в описании, каждый независимо выбирают из:

i) C₁-C₁₂ линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила и алкинила; метила (C₁), этила (C₂), этенила (C₂), этинила (C₂), н-пропила (C₃), изопропила (C₃), циклопропила (C₃), 3-пропенила (C₃), 1-пропенила (также 2-метилэтенила) (C₃), изопропенила (также 2-метилэтен-2-ила) (C₃), проп-2-инила (также пропаргила) (C₃), пропин-1-ила (C₃), н-бутила (C₄), втор-бутила (C₄), изобутила (C₄), трет-бутила (C₄), циклобутила (C₄), бутен-4-ила (C₄), циклопентила (C₅), циклогексила (C₆);

ii) замещенного или незамещенного C₆ или C₁₀ арила; например, фенила, нафтила (также обозначенного как нафтилен-1-ил (C₁₀) или нафтилен-2-ил (C₁₀));

iii) замещенного или незамещенного C₆ или C₁₀ алкиленарила; например, бензила, 2-фенилэтила, нафтилен-2-илметила;

iv) замещенного или незамещенного C₁-C₉ гетероциклического кольца; как описано ниже;

v) замещенного или незамещенного C₁-C₉ гетероарильного кольца; как описано ниже;

vi) -(CR^21aR^21b)_zOR²⁰; например, -OH, -CH₂OH, -OCH₃, -CH₂OCH₃, -OCH₂CH₃, -CH₂OCH₂CH₃, -OCH₂CH₂CH₃ и -CH₂OCH₂CH₂CH₃;

vii) -(CR^21aR^21b)_zC(O)R²⁰; например, -COCH₃, -CH₂COCH₃, -COCH₂CH₃, -CH₂COCH₂CH₃, -COCH₂CH₂CH₃ и -CH₂COCH₂CH₂CH₃;

viii) -(CR^21aR^21b)_zC(O)OR²⁰; например, -CO₂CH₃, -CH₂CO₂CH₃, -CO₂CH₂CH₃, -CH₂CO₂CH₂CH₃, -CO₂CH₂CH₂CH₃ и -CH₂CO₂CH₂CH₂CH₃;

xii) -(CR^21aR^21b)_zC(O)N(R²⁰)₂; например, -CONH₂, -CH₂CONH₂, -CONHCH₃, -CH₂CONHCH₃, -CON(CH₃)₂ и -CH₂CON(CH₃)₂;

x) -(CR^21aR^21b)_zN(R²⁰)₂; например, -NH₂, -CH₂NH₂, -NHCH₃, -CH₂NHCH₃, -N(CH₃)₂ и -CH₂N(CH₃)₂;

xi) галогена; -F, -C1, -Br и -I;

xii) -(CR^21aR^21b)_zCN;

xiii) -(CR^21aR^21b)_zNO₂;

xiv) -(CH_j'X_k')_hCH_jX_k; где X является галогеном, индекс j равен целому числу от 0 до 2, j+k=3, индекс j' равен целому числу от 0 до 2, j'+k'=2, индекс h равен от 0 до 6; например, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -CH₂CF₃, -CHFCF₃, -CCl₃ или -CBr₃;

xv) -(CR^21aR^21b)_zSR²⁰; -SH, -CH₂SH, -SCH₃, -CH₂SCH₃, -SC₆H₅ и -CH₂SC₆H₅;

xvi) -(CR^21aR^21b)_zSO₂R²⁰; например, -SO₂H, -CH₂SO₂H, -SO₂CH₃, -CH₂SO₂CH₃, -SO₂C₆H₅ и -CH₂SO₂C₆H₅; и

xvii) -(CR^21aR^21b)_zSO₃R²⁰; например, -SO₃H, -CH₂SO₃H, -SO₃CH₃, -CH₂SO₃CH₃, -SO₃C₆H₅ и -CH₂SO₃C₆H₅;

где каждый R²⁰ независимо является водородом, замещенным или незамещенным C₁-C₄ линейным, разветвленным или циклическим алкилом, фенилом, бензилом, гетероциклом или гетероарилом; или два R²⁰ могут быть взяты вместе с образованием кольца, содержащего 3-7 атомов; R^21a и R^21b каждый независимо является водородом или C₁-C₄ линейным или разветвленным алкилом; индекс p равен от 0 до 4.

Один пример групп R включает соединения, где группы R имеют формулу:

где R³ является водородом и R² является группой, выбранной из метила (C₁), этила (C₂), н-пропила (C₃), изопропила (C₃), н-бутила (C₄), втор-бутила (C₄), изобутила (C₄) и трет-бутила (C₄).

Другой пример групп R включает соединения, где R² является группой, выбранной из метила (C₁), этила (C₂), н-пропила (C₃), изопропила (C₃), н-бутила (C₄), втор-бутила (C₄), изобутила (C₄) и трет-бутила (C₄); и R³ является группой, выбранной из метила (C₁) или этила (C₂). Не ограничивающие примеры этого аспекта R включает 4,5-диметилимидазол-2-ил, 4-этил-5-метилимидазол-2-ил, 4-метил-5-этилимидазол-2-ил и 4,5-диэтилимидазол-2-ил.

Пример групп R включает соединения, где R³ является водородом и R² является замещенным алкилом, где указанные заместители выбирают из:

i) галогена: -F, -C1, -Br и -I;

ii) -N(R¹¹)₂; и

iii) -OR¹¹;

где каждый R¹¹ независимо является водородом или C₁-C₄ линейным или разветвленным алкилом.

Не ограничивающие примеры групп, составляющих этот вариант R, включают: -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -CH₂CF₃, -CH₂Cl, -CH₂OH, -CH₂OCH₃, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂OCH₃, -CH₂NH₂, -CH₂NHCH₃, -CH₂N(CH₃)₂ и -CH₂NH(CH₂CH₃).

Еще один пример групп R включает группы, где R³ является водородом и R² является фенилом.

Еще один пример групп R включает группы, где R³ является водородом и R² является гетероарильной группой, выбранной из 1,2,3,4-тетразол-1-ила, 1,2,3,4-тетразол-5-ила, [1,2,3]триазол-4-ила, [1,2,3]триазол-5-ила, [1,2,4]триазол-4-ила, [1,2,4]триазол-5-ила, имидазол-2-ила, имидазол-4-ила, пиррол-2-ила, пиррол-3-ила, оксазол-2-ила, оксазол-4-ила, оксазол-5-ила, изоксазол-3-ила, изоксазол-4-ила, изоксазол-5-ила, [1,2,4]оксадиазол-3-ила, [1,2,4]оксадиазол-5-ила, [1,3,4]оксадиазол-2-ила, фуран-2-ила, фуран-3-ила, тиофен-2-ила, тиофен-3-ила, изотиазол-3-ила, изотиазол-4-ила, изотиазол-5-ила, тиазол-2-ила, тиазол-4-ила, тиазол-5-ила, [1,2,4]тиадиазол-3-ила, [1,2,4]тиадиазол-5-ила и [1,3,4]тиадиазол-2-ила.

Группы Z

Z является группой, имеющей формулу:

R¹ выбирают из:

i) водорода;

ii) гидроксила;

iii) амино;

iv) замещенного или незамещенного C₁-C₆ линейного, разветвленного или циклического алкила;

v) замещенного или незамещенного C₁-C₆ линейного, разветвленного или циклического алкокси;

vi) замещенного или незамещенного C₆ или C₁₀ арила;

vii) замещенного или незамещенного C₁-C₉ гетероциклического кольца; или

viii) замещенного или незамещенного C₁-C₉ гетероарильного кольца.

Далее представлены не ограничивающие примеры групп, которые могут замещать один или более атомов водорода на группах R¹. Представленные ниже заместители, а также другие, не описанные в описании, независимо выбирают из:

i) C₁-C₁₂ линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила и алкинила; метила (C₁), этила (C₂), этенила (C₂), этинила (C₂), н-пропила (C₃), изопропила (C₃), циклопропила (C₃), 3-пропенила (C₃), 1-пропенила (также 2-метилэтенила) (C₃), изопропенила (также 2- метилэтен-2-ила) (C₃), проп-2-инила (также пропаргила) (C₃), пропин-1-ила (C₃), н-бутила (C₄), втор-бутила (C₄), изобутила (C₄), трет-бутила (C₄), циклобутила (C₄), бутен-4-ила (C₄), циклопентила (C₅), циклогексила (C₆);

ii) замещенного или незамещенного C₆ или C₁₀ арила; например, фенила, нафтила (также обозначенного как нафтилен-1-ил (C₁₀) или нафтилен-2-ил (C₁₀));

iii) замещенного или незамещенного C₆ или C₁₀ алкиленарила; например, бензила, 2-фенилэтила, нафтилен-2-илметила;

iv) замещенного или незамещенного C₁-C₉ гетероциклического кольца; как описано ниже;

v) замещенного или незамещенного C₁-C₉ гетероарильного кольца; как описано ниже;

vi) -(CR^31aR^31b)_qOR³⁰; например, -OH, -CH₂OH, -OCH₃, -CH₂OCH₃, -OCH₂CH₃, -CH₂OCH₂CH₃, -OCH₂CH₂CH₃ и -CH₂OCH₂CH₂CH₃;

vii) -(CR^31aR^31b)_qC(O)R³⁰; например, -COCH_3, -CH₂COCH_3, -COCH₂CH_3, -CH₂COCH₂CH_3, -COCH₂CH₂CH₃ и -CH₂COCH₂CH₂CH₃;

viii) -(CR^31aR^31b)_qC(O)OR³⁰; например, -CO₂CH_3, -CH₂CO₂CH_3, -CO₂CH₂CH_3, -CH₂CO₂CH₂CH_3, -CO₂CH₂CH₂CH₃ и -CH₂CO₂CH₂CH₂CH₃;

xiii) -(CR^31aR^31b)_qC(O)N(R³⁰)₂; например, -CONH_2, -CH₂CONH₂ -CONHCH_3, -CH₂CONHCH_3, -CON(CH₃)₂ и -CH₂CON(CH₃)₂;

x) -(CR^31aR^31b)_qN(R³⁰)₂; например, -NH_2, -CH₂NH_2, -NHCH_3, -CH₂NHCH_3, -N(CH₃)₂ и -CH₂N(CH₃)₂;

xi) галогена; -F, -C1, -Br и -I;

xii) -(CR^31aR^31b)_qCN;

xiii) -(CR^31aR^31b)_qNO₂;

xiv) -(CH_j'X_k')_hCH_jX_k; где X является галогеном, индекс j является целым числом от 0 до 2, j+k=3, индекс j' является целым числом от 0 до 2, j'+k'=2, индекс h равен от 0 до 6; например, -CH₂F, -CHF_2, -CF_3, -CH₂CF_3, -CHFCF_3, -CCl₃ или -CBr₃;

xv) -(CR^31aR^31b)_qSR³⁰; -SH, -CH₂SH, -SCH_3, -CH₂SCH_3, -SC₆H₅ и -CH₂SC₆H₅;

xvi) -(CR^31aR^31b)_qSO₂R³⁰; например, -SO₂H, -CH₂SO₂H, -SO₂CH_3, -CH₂SO₂CH_3, -SO₂C₆H₅ и -CH₂SO₂C₆H₅; и

xvii) -(CR^31aR^31b)_qSO₃R³⁰; например, -SO₃H, -CH₂SO₃H, -SO₃CH_3, -CH₂SO₃CH_3, -SO₃C₆H₅ и -CH₂SO₃C₆H₅;

где каждый R³⁰ независимо является водородом, замещенным или незамещенным C₁-C₆ линейным, разветвленным или циклическим алкилом, фенилом, бензилом, гетероциклом или гетероарилом; или две группы R³⁰ могут быть взяты вместе с образованием кольца, содержащего 3-7 атомов; R^31a и R^31b каждый независимо является водородом или C₁-C₄ линейным или разветвленным алкилом; индекс q равен от 0 до 4.

Один пример групп R¹ включает замещенный или незамещенный фенил (C₆ арил), где каждое замещение независимо выбирают из: галогена, C₁-C₄ линейного, разветвленного алкила или циклического алкила, -OR¹¹, -CN, -N(R¹¹)₂, -CO₂R¹¹, -C(O)N(R¹¹)₂, -NR¹¹C(O)R¹¹, -NO₂ и - SO₂R¹¹; каждый R¹¹ независимо является водородом; замещенным или незамещенным C₁-C₄ линейным, разветвленным, циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом; замещенным или незамещенным фенилом или бензилом; или две группы R¹¹ могут быть взяты вместе с образованием кольца, содержащего 3-7 атомов.

Другой пример групп R¹ включает замещенные C₆ арильные группы, выбранные из фенила, 2-фторфенила, 3-фторфенила, 4-фторфенила, 2,3-дифторфенила, 3,4-дифторфенила, 3,5-дифторфенила, 2-хлорфенила, 3-хлорфенила, 4-хлорфенила, 2,3-дихлорфенила, 3,4-дихлорфенила, 3,5-дихлорфенила, 2-гидроксифенила, 3-гидроксифенила, 4-гидроксифенила, 2-метоксифенила, 3-метоксифенила, 4-метоксифенила, 2,3-диметоксифенила, 3,4-диметоксифенила и 3,5-диметоксифенила.

Другой пример групп R¹ включает замещенные или незамещенные C₆ арильные группы, выбранные из 2,4-дифторфенила, 2,5-дифторфенила, 2,6-дифторфенила, 2,3,4-трифторфенила, 2,3,5-трифторфенила, 2,3,6-трифторфенила, 2,4,5-трифторфенила, 2,4,6-трифторфенила, 2,4-дихлорфенила, 2,5-дихлорфенила, 2,6-дихлорфенила, 3,4-дихлорфенила, 2,3,4-трихлорфенила, 2,3,5-трихлорфенила, 2,3,6-трихлорфенила, 2,4,5-трихлорфенила, 3,4,5-трихлорфенила и 2,4,6-трихлорфенила.

Еще один пример групп R¹ включает замещенные C₆ арильные группы, выбранные из 2-метилфенила, 3-метилфенила, 4-метилфенила, 2,3-диметилфенила, 2,4-диметилфенила, 2,5-диметилфенила, 2,6-диметилфенила, 3,4-диметилфенила, 2,3,4-триметилфенила, 2,3,5-триметилфенила, 2,3,6-триметилфенила, 2,4,5-триметилфенила, 2,4,6-триметилфенила, 2-этилфенила, 3-этилфенила, 4-этилфенила, 2,3-диэтилфенила, 2,4-диэтилфенила, 2,5-диэтилфенила, 2,6-диэтилфенила, 3,4-диэтилфенила, 2,3,4-триэтилфенила, 2,3,5-триэтилфенила, 2,3,6-триэтилфенила, 2,4,5-триэтилфенила, 2,4,6-триэтилфенила, 2-изопропилфенила, 3-изопропилфенила и 4-изопропилфенила.

Другой пример групп R¹ включает замещенные C₆ арильные группы, выбранные из 2-аминофенила, 2-(N-метиламино)фенила, 2-(N,N-диметиламино)фенила, 2-(N-этиламино)фенила, 2-(N,N-диэтиламино)фенила, 3-аминофенила, 3-(N-метиламино)фенила, 3-(N,N-диметиламино)фенила, 3-(N-этиламино)фенила, 3-(N,N-диэтиламино)фенила, 4-аминофенила, 4-(N-метиламино)фенила, 4-(N,N-диметиламино)фенила, 4-(N-этиламино)фенила и 4-(N,N-диэтиламино)фенила.

R¹ может содержать гетероарильные группы. Не ограничивающие примеры гетероарильных групп включают:

R¹ гетероарильные группы могут быть замещены или не замещены. Не ограничивающие примеры групп, которые могут замещать водород, включают группы, выбранные из:

i) C₁-C₆ линейного, разветвленного и циклического алкила;

ii) замещенного или незамещенного фенила и бензила;

iii) замещенного или незамещенного C₁-C₉ гетероарила;

iv) -C(O)R⁹; и

v) -NHC(O)R⁹;

где R⁹ является C₁-C₆ линейным и разветвленным алкилом; C₁-C₆ линейным или разветвленным алкокси; или -NHCH₂C(O)R¹⁰; R¹⁰ выбирают из водорода, метила, этила и трет-бутила.

Пример R¹ относится к группам, замещенным алкильными группами, выбранными из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила.

Другой пример R¹ включает группы, которые замещены замещенным или незамещенным фенилом и бензилом, где фенильные и бензильные заместители выбирают из одного или более из:

i) галогена;

ii) C₁-C₃ алкила;

iii) C₁-C₃ алкокси;

iv) -CO₂R¹¹; и

v) -NHCOR¹⁶;

где R¹¹ и R¹⁶ каждый независимо является водородом, метилом или этилом.

Другой пример R¹ относится к фенильным и бензильным группам, замещенным карбоксигруппой, имеющей формулу -C(O)R⁹; R⁹ выбирают из метила, метокси, этила и этокси.

Другой пример R¹ включает фенильные и бензильные группы, замещенные амидными группами, имеющими формулу -NHC(O)R⁹; R⁹ выбирают из метила, метокси, этила, этокси, трет-бутила и трет-бутокси.

Еще один пример R¹ включает фенильные и бензильные группы, замещенные одной или более группами хлора.

Группы L

L является связывающей группой, которая присутствует, если индекс n равен 1, но отсутствует, если индекс n равен 0. Группы L имеют формулу:

-[Q]_y[C(R^5aR^5b)]_x[Q¹]_z[C(R^6aR^6b)]_w-

где Q и Q¹ каждый независимо является:

i) -C(O)-;

ii) -NH-;

iii) -C(O)NH-;

iv) -NHC(O)-;

v) -NHC(O)NH-;

vi) -NHC(O)O-;

vii) -C(O)O-;

viii) -C(O)NHC(O)-;

ix) -O-;

x) -S-;

xi) -SO₂-;

xii) -C(=NH)-;

xiii) -C(=NH)NH-;

xiv) -NHC(=NH)-; или

xv) -NHC(=NH)NH-.

Если индекс y равен 1, Q присутствует. Если индекс y равен 0, Q отсутствует. Если индекс z равен 1, Q¹ присутствует. Если индекс z равен 0, Q¹ отсутствует.

R^5a и R^5b каждый независимо является:

i) водородом;

ii) гидрокси;

iii) галогеном;

iv) C₁-C₆ замещенным или незамещенным линейным или разветвленным алкилом; или

v) группой, имеющей формулу:

-[C(R^7aR^7b)]_tR⁸

где R^7a и R^7b каждый независимо является:

i) водородом; или

ii) замещенным или незамещенным C₁-C₆ линейным, разветвленным или циклическим алкилом.

R⁸ является:

i) водородом;

ii) замещенным или незамещенным C₁-C₆ линейным, разветвленным или циклическим алкилом;

iii) замещенным или незамещенным C₆ или C₁₀ арилом;

iv) замещенным или незамещенным C₁-C₉ гетероарилом; или

v) замещенным или незамещенным C₁-C₉ гетероциклом.

R^6a и R^6b каждый независимо является:

i) водородом; или

ii) C₁-C₄ линейным или разветвленным алкилом.

Индексы t, w и x каждый независимо равен от 0 до 4.

Далее представлены не ограничивающие примеры групп, которые могут замещать один или более атомов водорода в группах R^5a, R^5b, R^7a, R^7b и R⁸. Представленные ниже заместители, так же как и другие, не описанные в описании, независимо выбирают из:

i) C₁-C₁₂ линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила и алкинила; метила (C₁), этила (C₂), этенила (C₂), этинила (C₂), н-пропила (C₃), изопропила (C₃), циклопропила (C₃), 3-пропенила (C₃), 1-пропенила (также 2-метилэтенила) (C₃), изопропенила (также 2-метилэтен-2-ила) (C₃), проп-2-инила (также пропаргила) (C₃), пропин-1-ила (C₃), н-бутила (C₄), втор-бутила (C₄), изобутила (C₄), трет-бутила (C₄), циклобутила (C₄), бутен-4-ила (C₄), циклопентила (C₅), циклогексила (C₆);

ii) замещенного или незамещенного C₆ или C₁₀ арила; например, фенила, нафтила (также обозначенного в описании как нафтилен-1-ил (C₁₀) или нафтилен-2-ил (C₁₀));

iii) замещенного или незамещенного C₆ или C₁₀ алкиленарила; например, бензила, 2-фенилэтила, нафтилен-2-илметила;

iv) замещенного или незамещенного C₁-C₉ гетероциклического кольца; как описано ниже;

v) замещенного или незамещенного C₁-C₉ гетероарильного кольца; как описано ниже;

vi) -(CR^41aR^41b)_rOR⁴⁰; например, -OH, -CH₂OH, -OCH_3, -CH₂OCH₃, -OCH₂CH₃, -CH₂OCH₂CH₃, -OCH₂CH₂CH₃ и -CH₂OCH₂CH₂CH₃;

vii) -(CR^41aR^41b)_rC(O)R⁴⁰; например, -COCH_3, -CH₂COCH₃, -COCH₂CH₃, -CH₂COCH₂CH₃, -COCH₂CH₂CH₃ и -CH₂COCH₂CH₂CH₃;

viii) -(CR^41aR^41b)_rC(O)OR⁴⁰; например, -CO₂CH₃, -CH₂CO₂CH₃, -CO₂CH₂CH₃, -CH₂CO₂CH₂CH₃, -CO₂CH₂CH₂CH₃ и -CH₂CO₂CH₂CH₂CH₃;

xiv) -(CR^41aR^41b)_rC(O)N(R⁴⁰)₂; например, -CONH₂, -CH₂CONH₂, -CONHCH₃, -CH₂CONHCH₃, -CON(CH₃)₂ и -CH₂CON(CH₃)₂;

x) -(CR^41aR^41b)_rN(R⁴⁰)₂; например, -NH₂, -CH₂NH₂, -NHCH₃, -CH₂NHCH₃, -N(CH₃)₂ и -CH₂N(CH₃)₂;

xi) галогена; -F, -Cl, -Br и -I;

xii) -(CR^41aR^41b)_rCN;

xiii) -(CR^41aR^41b)_rNO₂;

xiv) -(CH_j'X_k')_hCH_jX_k; где X является галогеном, индекс j является целым числом от 0 до 2, j+k=3, индекс j' является целым числом от 0 до 2, j'+k'=2, индекс h равен от 0 до 6; например, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -CH₂CF₃, -CHFCF₃, -CCl₃ или -CBr₃;

xv) -(CR^41aR^41b)_rSR⁴⁰; -SH, -CH₂SH, -SCH₃, -CH₂SCH₃, -SC₆H₅ и -CH₂SC₆H₅;

xvi) -(CR^41aR^41b)_rSO₂R⁴⁰; например, -SO₂H, -CH₂SO₂H, -SO₂CH₃, -CH₂SO₂CH₃, -SO₂C₆H₅ и -CH₂SO₂C₆H₅; и

xvii) -(CR^41aR^41b)_rSO₃R⁴⁰; например, -SO₃H, -CH₂SO₃H, -SO₃CH₃, -CH₂SO₃CH₃, -SO₃C₆H₅ и -CH₂SO₃C₆H₅;

где каждый R⁴⁰ независимо является водородом, замещенным или незамещенным C₁-C₆ линейным, разветвленным или циклическим алкилом, фенилом, бензилом, гетероциклом или гетероарилом; или две группы R⁴⁰ могут быть взяты вместе с образованием кольца, содержащего 3-7 атома; R^41a и R^41b каждый независимо является водородом или C₁-C₄ линейным или разветвленным алкилом; индекс r равен от 0 до 4.

Один аспект групп L относится к группам, имеющим формулу:

-C(O)[C(R^5aR^5b)]_xNHC(O)-

где R^5a является водородом, замещенным или незамещенным C₁-C₄ алкилом, замещенным или незамещенным фенилом и замещенным или незамещенным гетероарилом; и индекс x равен 1 или 2. Один вариант относится к связующим группам, имеющим формулу:

i) -C(O)[C(R^5aH)]NHC(O)O-;

ii) -C(O)[C(R^5aЗ)][CH₂]NHC(O)O-;

iii) -C(O)[CH₂][C(R^5aH)]NHC(O)O-;

iv) -C(O)[C(R^5aH)]NHC(O)-;

v) -C(O)[C(R^5aH)][CH₂]NHC(O)-; или

vi) -C(O)[CH₂][C(R^5aH)]NHC(O)-;

где R^5a является:

i) водородом;

ii) метилом;

iii) этилом;

iv) изопропилом;

v) фенилом;

vi) бензилом;

vii) 4-гидроксибензилом;

viii) гидроксиметилом; или

ix) 1-гидроксиэтилом.

Если индекс x равен 1, в этом варианте представлены следующие, не ограничивающие примеры групп L:

Если индекс x равен 2, в этом варианте представлены следующие, не ограничивающие примеры групп L:

Другой вариант групп L включает группы, где Q является -C(O)-, индексы x и z равны 0, w равен 1 или 2, первую группу R^6a выбирают из фенила, 2-фторфенила, 3-фторфенила, 4-фторфенила, 2,3-дифторфенила, 3,4-дифторфенила, 3,5-дифторфенила, 2-хлорфенила, 3-хлорфенила, 4-хлорфенила, 2,3-дихлорфенила, 3,4-дихлорфенила, 3,5-дихлорфенила, 2-гидроксифенила, 3-гидроксифенила, 4-гидроксифенила, 2-метоксифенила, 3-метоксифенила, 4-метоксифенила, 2,3-диметоксифенила, 3,4-диметоксифенила и 3,5-диметоксифенила; вторая группа R^6a является водородом и группы R^6b являются водородом. Например, связующая группа имеет формулу:

Другой пример этого варианта L включает первую группу R^6a, такую как изображена выше, которая является замещенной или незамещенной гетероарильной группой, как описано выше.

Еще один пример этого варианта L включает группы, имеющие формулу:

-C(O)[C(R^6aR^6b)]_w-;

где R^6a и R^6b являются водородом, и индекс w равен 1 или 2; указанные группы выбирают из:

i) -C(O)CH₂-; и

ii) -C(O)CH₂CH₂-.

Другой вариант групп L включает группы, имеющие формулу:

-C(O)[C(R^5aR^5b)]_xC(O)-;

где R^5a и R^5b являются водородом, и индекс x равен 1 или 2; указанные группы выбирают из:

i) -C(O)CH₂C(O)-; и

ii) -C(O)CH₂CH₂C(O)-.

Еще один вариант групп L включает группы, имеющие формулу:

-C(O)NH[C(R^5aR^5b)]_x-;

где R^5a и R^5b являются водородом, и индекс w равен 0, 1 или 2; указанные группы выбирают из:

i) -C(O)NH-;

ii) -C(O)NHCH₂-; и

iii) -C(O)NHCH₂CH₂-.

Еще один пример групп L включает группы, имеющие формулу:

-SO₂[C(R^6aR^6b)]_w-;

где R^8a и R^8b являются водородом или метилом, и индекс w равен 0, 1 или 2; указанные группы выбирают из:

i) -SO₂-;

ii) -SO₂CH₂-; и

iii) -SO₂CH₂CH₂-.

Контроль пропотевания жидкости через сосуды

Описанные соединения (аналоги) разделяют на несколько категорий для того, чтобы помочь разработчику рецептуры применить рациональную стратегию синтеза для получения аналогов, которые не представлены в описании. Группировка на категории не имеет в основе повышенную или пониженную эффективность для любой композиции описанного в описании вещества.

Описанные выше соединения включают все фармацевтически приемлемые соли. Соединение, имеющее формулу:

может образовывать соли, например, соль сульфаминовой кислоты:

Соединения также могут существовать в цвиттерионной форме, например:

в виде соли сильной кислоты, например:

Первый аспект категории I в соответствии с данным изобретением включает соединения, где R является замещенной или незамещенной тиазол-2-ильной группой, имеющей формулу:

один вариант которой относится к ингибиторам, имеющим формулу:

где группы R являются тиазол-2-ильными группами, которые, если замещены, замещены группами R² и R³. Группы R и R^5a описаны в таблице I.

Соединения, предусмотренные в рамках первого аспекта категории I настоящего описания изобретения, могут быть получены путем процедуры, описанной в схеме I и описанной в примере 1 ниже.

Реагенты и условия: (a)(i) (изобутил) OCOCl, NMM, ДМФ; 0°C, 20 мин.

(ii) NH₃; 0°C в течение 30 мин.

Реагенты и условия: (b) реагент Ловессона, ТГФ; кт, 3 ч.

Реагенты и условия: (c) CH₃CN; кипение с обратным холодильником, 3 ч.

Реагенты и условия: (d) Boc-Phe, EDCI, HOBt, ДИПЭА, ДМФ; кт, 18 ч.

Реагенты и условия: (e)(i) H₂:Pd/C, MeOH; (ii) SO₃-пиридин, NH₄OH; кт, 2 ч.

ПРИМЕР 1

4-{(S)-2-[(S)-2-(трет-Бутоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота (5)

Получение трет-бутилового эфира [1-(S)-карбамоил-2-(4-нитрофенил)этилкарбаминовой кислоты (1): К раствору при 0°C 2-(S)-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-нитрофенил)пропионовой кислоты и N-метилморфолина (1,1 мл, 9,65 ммоль) в ДМФ (10 мл) по каплям добавляют изобутил хлорформиат (1,25 мл, 9,65 ммоль). Смесь перемешивают при 0°C в течение 20 минут, затем NH₃ (г) пропускают через реакционную смесь в течение 30 минут при 0°C. Реакционную смесь концентрируют и остаток растворяют в EtOAc, промывают последовательно 5% лимонной кислотой, водой, 5% NaHCO₃, водой и насыщенным раствором соли, сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме до остатка, который растирают со смесью EtOAc/петролейного эфира с получением 2,2 г (74%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества.

Получение трет-бутилового эфира [2-(4-нитрофенил)-1-(5)-тиокарбамоилэтил]карбаминовой кислоты (2): К раствору трет-бутилового эфира [1-(S)-карбамоил-2-(4-нитрофенил)этилкарбаминовой кислоты, 1, (0,400 г, 1,29 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют реагент Ловессона (0,262 г, 0,65 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов и концентрируют до остатка, который очищают над двуокисью кремния с получением 0,350 г (83%) желаемого продукта.¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,29 (с, 1Н), 8,10 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,01 (с, 1Н), 7,42 (д, J=8,4 Гц, 2H), 5,70 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 4,85 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 3,11-3,30 (м, 1Н), 1,21 (с, 9H).

Получение 1-(S)-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этиламина (3): Смесь трет-бутилового эфира [2-(4-нитрофенил)-1-(S)-тиокарбамоилэтил]карбаминовой кислоты, 2, (0,245 г, 0,753 ммоль), 1-бром-2-бутанона (0,125 г, 0,828 ммоль) в CH₃CN (5 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и к раствору добавляют диэтиловый эфир и полученный осадок удаляют фильтрацией. Твердое вещество сушат в вакууме с получением 0,242 г (90% выход) желаемого продукта. ИЭР+ МС 278 (M+1).

Получение трет-бутилового эфира {1-[1-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этилкарбамоил]-2-фенилэтил}карбаминовой кислоты (4): К раствору гидробромида 1-(S)-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этиламина, 3, (0,393 г, 1,1 ммоль), (S)-(2-трет-бутоксикарбониламино)-3-фенилпропионовой кислоты (0,220 г, 0,828 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (HOBt) (0,127 г, 0,828 ммоль) в ДМФ (10 мл) при 0°C добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (EDCI) (0,159 г, 0,828 ммоль), затем диизопропиламин (0,204 г, 1,58 ммоль). Смесь перемешивают при 0°C в течение 30 минут, затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические фазы промывают 1N водным HCl, 5% водным NaHCO₃, водой и насыщенным раствором соли, и сушат над Na₂SO₄. Растворитель удаляют в вакууме с получением 0,345 г желаемого продукта, который используют без дальнейшей очистки. ЖХ/МС ИЭР+ 525 (M+1).

Получение аммониевой соли 4-{(S)-2-[(S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовой кислоты (5): трет-бутиловый эфир {1-[1-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этилкарбамоил]-2-фенилэтил}карбаминовой кислоты, 4, (0,345 г) растворяют в MeOH (4 мл). Добавляют каталитическое количество Pd/C (10% об./об.), и смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтруют через слой CELITE™, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяют в пиридине (12 мл) и обрабатывают SO₃-пиридином (0,314 г). Ре6акционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут, после чего добавляют 7% раствор NH₄OH (50 мл). Смесь затем концентрируют, и полученный остаток очищают хроматографией с обращенной фазой с получением 0,222 г желаемого продукта в виде аммониевой соли.¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,50-6,72 (м, 10H), 5,44-5,42 (д, 1Н, J=6,0 Гц), 4,34 (с, 1Н), 3,34-2,79 (м, 4H), 2,83-2,76 (кв., 2H, J=7,2 Гц), 1,40 (с, 9H), 1,31 (т, 3H, J=7,5 Гц).

Описанные ингибиторы также могут быть выделены в виде свободной кислоты. Не ограничивающие примеры этой методики описаны ниже, в примере 4.

Далее представлены не ограничивающие примеры соединений, включенных в данный вариант первого аспекта категории I в соответствии с данным изобретением.

4-{(S)-2-[(R)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (CD₃OD ): δ 7,22-7,02 (м, 10H), 5,39 (с, 1Н), 4,34 (с, 1Н), 3,24-2,68 (м, 6H), 1,37 (с, 9H), 1,30 (т, 3H, J=7,5 Гц).

Другой вариант этого аспекта категории I относится к ингибиторам, имеющим формулу:

где группы R и R^5a описаны в таблице II.

Соединения в данном варианте могут быть получены по методике, описанной выше на схеме I и описанной в примере 1, заменяя подходящей Boc-в-аминокислотой (S)-(2-трет-бутоксикарбониламино)-3-фенилпропионовую кислоту на стадии (d).

Далее представлены не ограничивающие примеры соединений в соответствии с этим вариантом:

Трет-бутиловый эфир {1-[1-(4-этилтиазол-2-ил)-(S)-2-(4-сульфоаминофенил)этилкарбамоил]-(S)-2-фенилэтил}метилкарбаминовой кислоты:¹H ЯМР (300 МГц, MeOH-d₄) δ 8,36 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,04-7,22 (м, 9H), 5,45 (с, 1Н), 3,01-3,26 (м, 2H), 2,60-2,88 (м, 4H), 2,33 (с, 3H), 1,30 (с, 9H).

Трет-бутиловый эфир {1-[1-(4-фенилтиазол-2-ил)-(S)-2-(4-сульфоаминофенил)этилкарбамоил]-(S)-2-фенилэтил}метилкарбаминовой кислоты:¹H ЯМР (300 МГц, MeOH-d₄) δ 8,20 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,96-7,99 (м, 2H), 7,48-7,52 (м, 3H), 7,00-7,23 (м, 7H), 6,89 (с, 1Н), 5,28 (кв., J=7,5 Гц, 1Н), 4,33 (т, J=6,6 Гц, 1Н), 3,09-3,26 (м, 2H), 3,34 (дд, J=13,2 и 8,4 Гц, 1Н), 2,82 (дд, J=13,2 и 8,4 Гц, 1Н), 1,38 (с, 9H).

Второй аспект категории I в соответствии с данным изобретением относится к соединениям, где R является замещенным или незамещенным тиазол-4-илом, имеющим формулу:

один вариант которого относится к ингибиторам, имеющим формулу:

где группы R и R^5a описаны в таблице III.

Соединения, входящие во второй аспект категории I в соответствии с данным изобретением, могут быть получены по методике, представленной на схеме II и описанной в примере 2 ниже.

Схема II

Реагенты и условия: (a) (i) (изобутил)OCOCl, Et₃N, ТГФ; 0°C, 20 мин. (ii) CH₂N₂; комнатная темп. в течение 3 часов.

Реагенты и условия: (b) 48% HBr, ТГФ; 0°C, 1,5 ч.

Реагенты и условия: (c) (i) тиобензамид, CH₃CN; кипение с обратным холодильником, 2 ч. (ii) Boc-Phe, HOBt, ДИПЭА, ДМФ; кт, 18 ч.

Реагенты и условия: (d) (i) H₂:Pd/C, MeOH; (ii) SO₃-пиридин, NH₄OH; кт, 12 ч.

ПРИМЕР 2

4-{(S)-2-(S)-2-(трет-Бутоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо-2-(2-фенилтиазол-4-ил)}фенилсульфаминовая кислота (9)

Получение трет-бутилового эфира (S)-[3-диазо-1-(4-нитробензил)-2-оксопропил]карбаминовой кислоты (6): К 0°C раствору 2-(S)-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-нитрофенил)пропионовой кислоты (1,20 г, 4,0 ммоль) в ТГФ (20 мл) по каплям добавляют триэтиламин (0,61 мл, 4,4 ммоль), затем изобутилхлорформиат (0,57 мл, 4,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 20 минут и фильтруют. Фильтрат обрабатывают эфирным раствором диазометана (~16 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов, затем концентрируют в вакууме. Полученный остаток растворяют в EtOAc и последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают над двуокисью кремния (гексан/EtOAc 2:1) с получением 1,1 г (82% выход) желаемого продукта в виде светло-желтого твердого вещества.¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,16 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,39 (д, J=8,7 Гц, 2H), 5,39 (с, 1Н), 5,16 (д, J=6,3 Гц, 1Н), 4,49 (с, 1Н), 3,25 (дд, J=13,8 и 6,6, 1Н), 3,06 (дд, J=13,5 и 6,9 Гц, 1Н), 1,41 (с, 9H).

Получение (S)-трет-бутил 4-бром-1-(4-нитрофенил)-3-оксобутан-2-илкарбамата (7): К 0°C раствору трет-бутилового эфира (S)-[3-диазо-1-(4-нитробензил)-2-оксопропил]карбаминовой кислоты, 6, (0,350 г, 1,04 ммоль) в ТГФ (5 мл) по каплям добавляют 48% водн. HBr (0,14 мл, 1,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 1,5 часов, затем реакцию гасят при 0°C с применением насыщ. Na₂CO₃. Смесь экстрагируют EtOAc (3Ч25 мл) и объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют с получением 0,400 г продукта, который применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки.¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,20 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,39 (д, J=8,4 Гц, 2H), 5,06 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 4,80 (кв., J=6,3 Гц, 1Н), 4,04 (с, 2H), 1,42 (с, 9H).

Получение трет-бутил (S)-1-(5)-2-(4-нитрофенил)-1-(2-фенилтиазол-4-ил)этиламино-1-оксо-3-фенилпропан-2-илкарбамата (8): Смесь тиобензамида (0,117 г, 0,85 ммоль) и (S)-трет-бутил 4-бром-1-(4-нитрофенил)-3-оксобутан-2-илкарбамата, 7, (0,300 г, 0,77 ммоль) в CH₃CN (4 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют диэтиловый эфир для осаждения промежуточного 2-(нитрофенил)-(S)-1-(4-фенилтиазол-2-ил)этиламина, который отделяют фильтрацией в виде гидробромида.

Гидробромид растворяют в ДМФ (3 мл) вместе с диизопропилэтиламином (0,42 мл, 2,31 ммоль), 1-гидроксибензотриазолом (0,118 г, 0,79 ммоль) и (S)-(2-трет-бутоксикарбониламино)-3-фенилпропионовой кислотой (0,212 г, 0,80 ммоль). Смесь перемешивают при 0°C в течение 30 минут, затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенную органическую фазу промывают 1N водной HCl, 5% водным NaHCO₃, водой и насыщенным раствором соли, и сушат над Na₂SO₄. Растворитель удаляют в вакууме с получением 0,395 г (90% выход) желаемого продукта, который применяют без дальнейшей очистки. ЖХ/МС ИЭР+ 573 (М+1).

Получение (4-((S)-2-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-фенилпропанамидо-2-(2-фенилтиазол-4-ил)этил)фенил)-сульфаминовой кислоты (9): трет-бутил(S)-1-(S)-2-(4-нитрофенил)-1-(2-фенилтиазол-4-ил)этиламино-1-оксо-3-фенилпропан-2-илкарбамат, 8, (0,360 г) растворяют в МеОН (4 мл). Добавляют каталитическое количество Pd/C (10% об./об.), и смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 12 часов. Реакционную смесь фильтруют через слой CELITE™, и растворитель удаляют при пониженном давлений. Неочищенный продукт растворяют в пиридине (12 мл) и обрабатывают SO₃-пиридином (0,296 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут, после чего добавляют 7% раствор NH₄OH (10 мл). Смесь затем концентрируют, и полученный остаток очищают хроматографией с обращенной фазой с получением 0,050 г желаемого продукта в виде аммониевой соли.¹Н ЯМР (300 МГц, MeOH-d₄) δ 8,20 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,96-7,99 (м, 2H), 7,48-7,52 (м, 3H), 7,00-7,23 (м, 7H), 6,89 (с, 1Н), 5,28 (кв., J=7,5 Гц, 1Н), 4,33 (т, J=6,6 Гц, 1Н), 3,09-3,26 (м, 2H), 3,34 (дд, J=13,2 и 8,4 Гц, 1Н), 2,82 (дд, J=13,2 и 8,4 Гц, 1Н), 1,38 (с, 9H).

Первый аспект категории II в соответствии с данным изобретением относится к соединениям, где R является замещенной или незамещенной тиазол-4-ильной группой, имеющей формулу:

один вариант которого относится к ингибиторам, имеющим формулу:

где группы R являются тиазол-4-ильными группами которые, если замещены, замещены группами R⁴. Группы R и R^5a описаны в таблице IV.

Соединения, включенные во второй аспект категории II в соответствии с данным изобретением, могут быть получены по методике, представленной на схеме III и описанной в примере 3 ниже.

Схема III

Реагенты и условия: (a)(i) пропантиоамид, CH₃CN; кипение с обратным холодильником, 2 ч. (ii) Boc-Phe, HOBt, ДИПЭА, ДМФ; кт, 18 ч.

Реагенты и условия: (b)(i) H₂:Pd/C, MeOH; (ii) SO₃-пиридин, NH₄OH; кт, 18 ч.

ПРИМЕР 3

4-{(S)-2-[(S)-2-(Метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-(2-этилтиазол-4-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота (13)

Получение метил (S)-1-[(S)-1-(2-этилтиазол-4-ил)-2-(4-нитрофенил)этил]амино-1-оксо-3-фенилпропан-2-илкарбамата (12): Смесь пропантиоамида (69 мг, 0,78 ммоль) и (S)-трет-бутил 4-бром-1-(4-нитрофенил)-3-оксобутан-2-илкарбамата, 7, (0,300 г, 0,77 ммоль) в CH₃CN (4 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают при комнатной температуре и добавляют диэтиловый эфир для осаждения промежуточного 2-(нитрофенил)-(S)-1-(4-этилтиазол-2-ил)этиламина, который отделяют фильтрацией в виде гидробромида. Гидробромид растворяют в ДМФ (8 мл) вместе с диизопропилэтиламином (0,38 мл, 2,13 ммоль), 1-гидроксибензотриазолом (107 мг, 0,71 ммоль) и (S)-(2-метоксикарбониламино)-3-фенилпропионовой кислотой (175 мг, 0,78 ммоль). Смесь перемешивают при 0°C в течение 30 минут, затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенную органическую фазу промывают 1N водной HCl, 5% водным NaHCO₃, водой и насыщенным раствором соли, и сушат над Na₂SO₄. Растворитель удаляют в вакууме с получением 0,300 г (81% выход) желаемого продукта, который используют без дальнейшей очистки. ЖХ/МС ИЭР+МС 483 (M+1).

Получение аммониевой соли 4-((S)-2-((S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо)-2-(2-этилтиазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовой кислоты (13): трет-бутил (S)-1-(S)-2-(4-нитрофенил)-1-(2-этилтиазол-4-ил)этиламино-1-оксо-3-фенилпропан-2-илкарбамат, 12, (0,300 г) растворяют в MeOH (4 мл). Добавляют каталитическое количество Pd/C (10% об./об.), и смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтруют через слой CELITE™, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяют в пиридине (12 мл) и обрабатывают SO₃-пиридином (223 мг, 1,40 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут, после чего добавляют 7% раствор NH₄OH (12 мл). Затем смесь концентрируют, и полученный остаток очищают хроматографией с обращенной фазой с получением 25 мг желаемого продукта в виде аммониевой соли.¹H ЯМР (300 МГц, MeOH-d₄) δ 7,14-7,24 (м, 6H), 6,97-7,0 (м, 4H), 6,62 (с, 1Н), 5,10-5,30 (м, 1Н), 4,36 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 3,63 (с, 3H), 3,14 (дд, J=13,5 и 6,3 Гц, 1Н), 2,93-3,07 (м, 5H), 2,81 (дд, J=13,5 и 6,3 ГЦ, 1Н), 1,39 (т, J=7,8 Гц, 3H).

В другом варианте способа в соответствии с данным изобретением, соединение 13, а также другие аналоги, которые содержит данное описание, могут быть выделены в виде свободной кислоты с применением адаптированной методики, описанной ниже.

Реагенты и условия: (a) H₂:Pd/C, MeOH; кт, 40 ч.

Реагенты и условия: (b) SO₃-пиридин, CH₃CN; тепло, 45 мин.

ПРИМЕР 4

4-((S)-2-((S)-2-(Метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо)-2-(2-этилтиазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота [свободная кислота] (13)

Получение метилового эфира {1-[2-(S)-(4-(S)-аминофенил)-1-(2-этилтиазол-4-ил)этилкарбамоил]-2-фенилэтил}карбаминовой кислоты (12a): В аппарат для гидрирования Парра загружают трет-бутил (S)-1-(S)-2-(4-нитрофенил)-1-(2-этилтиазол-4-ил)этиламино-1-оксо-3-фенилпропан-2-илкарбамат, 12, (18,05 г, 37,4 ммоль, 1,0 экв.) и Pd/C (10% Pd на C, 50% масс., Degussa-тип E101 NE/W, 2,68 г, 15% масс.) в виде твердых веществ. Добавляют MeOH (270 мл, 15 мл/г) с получением суспензии. Сосуд помещают в аппарат для гидрирования Парра. Сосуд подвергают процессу наполнения/вакуумной очистки с применением N₂ (3 · 20 ф/д²) до инертности, затем проводят ту же процедуру с применением H₂ (3 · 40 ф/д²). Сосуд заполняют H₂ и встряхивают в атмосфере 40 ф/д² H₂ в течение ~40 ч. Сосуд вынимают, и атмосферу продувают N₂ (5 · 20 ф/д²). Аликвоту фильтруют и анализируют ВЭЖХ для подтверждения полного превращения. Суспензию фильтруют через целит для удаления катализатора, и гомогенный желтый фильтрат концентрируют роторным выпариванием с получением 16,06 г (95% выход) желаемого продукта в виде рыжевато-коричневого твердого вещества, которое применяют без дальнейшей очистки.

Получение 4-((S)-2-((S)-2-(метоксикарбонил)-3-фенилпропанамидо)-2-(2-этилтиазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовой кислоты (13): В 100 мл КГК загружают метиловый эфир {1-[2-(S)-(4-(S)-аминофенил)-1-(2-этилтиазол-4-ил)этилкарбамоил]-2-фенилэтил}карбаминовой кислоты, 12a, (10,36 г, 22,9 ммоль, 1,0 экв.), полученный на описанной выше стадии. Добавляют ацетонитрил (50 мл, 5 мл/г), и желтую суспензию перемешивают при комнатной температуре. Вторую 3-горлую 500 мл КГК загружают SO₃^.пир (5,13 г, 32,2 ммоль, 1,4 экв.) и ацетонитрилом (50 мл 5 мл/г), и белую суспензию перемешивают при комнатной температуре. Обе суспензии осторожно нагревают до тех пор, пока реакционный раствор, содержащий метиловый эфир {1-[2-(S)-(4-(S)-аминофенил)-1-(2-этилтиазол-4-ил)этилкарбамоил]-2-фенилэтил}карбаминовой кислоты, не станет красно-оранжевого цвета (обычно для этого примера около 44°C). Этот раствор, содержащий субстрат, выливают одной порцией в перемешиваемую суспензию SO₃^.пир при 35°C. Полученную оранжевую смесь (39°C) энергично перемешивают при медленном охлаждении до комнатной температуры. После перемешивания в течение 45 мин завершение реакции определяют ВЭЖХ. К оранжевой суспензии добавляют H₂O (200 мл, 20 мл/г) с получением желто-оранжевого гомогенного раствора, имеющего pH приблизительно 2,4. Медленно добавляют концентрированную H₃PO₄ в течение более 12 минут для снижения pH до приблизительно 1,4. Во время этой корректировки pH образуется беловатый осадок, и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Суспензию фильтруют, и фильтровальную лепешку промывают фильтратом. Фильтровальную лепешку сушат на воздухе в течение ночи с получением 10,89 г (89% выход) желаемого продукта в виде рыжевато-коричневого твердого вещества.

Далее представлены не ограничивающие примеры второго аспекта категории II в соответствии с данным изобретением.

4-{(S)-2-[(S)-2-(Метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-(2-метилтиазол-4-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (300 МГц, MeOH-d₄) δ 8,15 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,16-7,25 (м, 5H), 6,97-7,10 (м, 4H), 6,61 (с, 1Н), 5,00-5,24 (м, 1Н), 4,36 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 3,64 (с, 2H), 3,11-3,19 (с, 1Н), 2,92-3,04 (с, 2H), 2,81 (дд, J=13,5 и 8,1 Гц, 1Н), 2,75 (с, 3H).

4-{(S)-2-(2-Этилтиазол-4-ил)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (300 МГц, MeOH-d₄) δ 7,16-7,29 (м, 5H), 7,02-7,12 (м, 4H), 6,83 (с, 1Н), 5,10-5,35 (м, 1Н), 3,52-3,67 (м, 3H), 3,18-3,25 (м, 2H), 3,05 (кв., J=7,5 Гц, 2H), 2,82-2,95 (м, 2H), 2,65 (с, 3H), 1,39 (т, J=7,5 Гц, 3H).

4-{(S)-2-(2-Изопропилтиазол-4-ил)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (CD₃OD) δ 8,16 (д, 1Н, J=8,7 Гц), 7,22-7,13 (м, 3H), 7,07 (д, 1Н, J=8,4 Гц), 6,96 (д, 1Н, J=8,1 Гц), 6,62 (с, 1Н), 5,19 (т, 1Н, J=7,2 Гц), 4,36 (т, 1Н, J=7,8 Гц), 3,63 (с, 3H), 3,08 (1Н, A ABX, J=3,6, 14,5 Гц), 2,99 (1Н, B ABX, J=7,2, 13,8 Гц), 2,85-2,78 (м, 1Н), 1,41 (д, 6H, J=6,9 Гц).

4-{(S)-2-(2-Циклопропилтиазол-4-ил)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,15-7,02 (м, 5H), 6,96-6,93 (д, 2H, J=8,4 Гц), 6,86-6,83 (д, 2H, J=8,3 Гц), 6,39 (с, 1Н), 5,01 (т, 1Н, J=5,0 Гц), 4,22 (т, 1Н, J=7,4 Гц), 3,51 (с, 3H), 2,98-2,69 (м, 2H), 2,22-2,21 (м, 1Н), 1,06-1,02 (м, 2H), 0,92-0,88 (м, 2H).

4-{(S)-2-{2-[(4-Хлорфенилсульфонил)метил]тиазол-4-ил}-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,96-7,93 (д, 2H, J=8,6 Гц), 7,83-7,80 (д, 2H, J=8,6 Гц), 7,44-7,34 (м, 5H), 7,29-7,27 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,14-7,11 (д, 2H, J=8,4 Гц), 6,97 (с, 1Н), 5,31 (т, 1H, J=6,8 Гц), 5,22-5,15 (м, 2H), 4,55 (т, 1Н, J=7,3 Гц), 3,84 (с, 3H), 3,20-2,96 (м, 4H).

4-{(S)-2-[2-(трет-Бутилсульфонилметил)тиазол-4-ил]-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота:¹Н ЯМР (CD₃OD): δ 7,40-7,30 (м, 5H), 7,21-7,10 (м, 4H), 7,02 (с, 1Н), 5,37 (т, 1H, J=6,9 Гц), 5,01-4,98 (м, 2H), 4,51 (т, 1H, J=7,1 Гц), 3,77 (с, 3H), 3,34-2,91 (м, 4H), 1,58 (с, 9H).

4-{(S)-2-[(S)-2-(Метоксикарбониламино)-3-фенилпропионамидо]-2-(2-фенилтиазол-4-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 7,96-7,99 (м, 2H), 7,51-7,56 (м, 3H), 7,13-7,38 (м, 6H), 6,92-6,95 (м, 4H), 5,11-5,16 (м, 1Н), 4,32-4,35 (м, 1Н), 3,51 (с, 3H), 3,39-3,40 (м, 2H), 3,09-3,19 (м, 1Н), 2,92-3,02 (м, 2H), 2,75 (дд, J=10,5 Гц и 9,9 Гц, 1Н).

4-{(S)-2-[(S)-2-(Метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,61-7,56 (м, 2H), 7,25-7,01 (м, 10H), 6,75 (с, 1Н), 5,24-5,21 (кв., 1Н, J=7,2 Гц), 4,38 (т, 1Н, J=7,2 Гц), 3,60 (с, 3H), 3,23-3,14 (м, 1Н), 3,08-3,00 (м, 2H), 2,87-2,80 (м, 1Н).

4-{(S)-2-[2-(3-Хлортиофен-2-ил)тиазол-4-ил]-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота:¹Н ЯМР (CD₃OD): δ 7,78-7,76 (д, 1Н, J=5,4 Гц), 7,36-7,14 (м, 10H), 7,03 (с, 1Н), 5,39 (т, 1H, J=6,9 Гц), 4,54 (т, 1H, J=7,3 Гц), 3,80 (с, 3H), 3,39-2,98 (м, 4H).

4-{(S)-2-[(S)-2-(Метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-[2-(3-метилтиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,38 (д, 1Н, J=5,1 Гц), 7,15-6,93 (м, 10H), 6,73 (с, 1Н), 5,17 (т, 1H, J=6,9 Гц), 4,31 (т, 1Н, J=7,3 Гц), 3,57 (с, 3H), 3,18-3,11 (м, 1Н), 3,02-2,94 (м, 2H), 2,80-2,73 (м, 1Н), 2,46 (с, 3H).

4-{[(S)-2-(2-(Фуран-2-ил)тиазол-4-ил]-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,54-7,46 (м, 1Н), 7,02-6,79 (м, 10H), 6,55-6,51 (м, 1Н), 6,44-6,41 (м, 1Н), 5,02-5,00 (кв., 1Н, J=6,4 Гц), 4,16-4,14 (кв., 1Н, J=7,1 Гц), 3,43 (с, 3H), 2,96-2,58 (м, 4H).

4-{(S)-2-[(S)-2-(Метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-[2-(2-метилтиазол-4-ил)тиазол-4-ил]этил}фенилсульфаминовая кислота:¹Н ЯМР (300 МГц, MeOH-d₄) δ 8,27(д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 6,99-7,21(м, 8H), 5,18-5,30 (м, 1Н), 4,30-4,39 (м, 1Н), 3,64 (с, 3H), 3,20 (дд, J=14,1 и 6,6 Гц, 1Н), 2,98-3,08(м, 2H), 2,84 (дд, J=14,1 и 6,6 Гц, 1Н), 2,78 (с, 3H).

4-{(S)-2-[(S)-2-(Метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-[(2-пиразин-2-ил)тиазол-4-ил]этил}фенилсульфаминовая кислота:¹Н ЯМР (300 МГц, MeOH-d₄) δ 9,34 (с, 1Н), 8,65 (с, 2H), 8,34 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,00-5,16 (м, 9H), 5,30 (кв., J=7,2 Гц, 1Н), 4,41 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 3,65 (с, 3H), 3,23 (дд, J=13,8 и 6,9 Гц, 1Н), 2,98-3,13 (м, 2H), 2,85 (дд, J=13,8 и 6,9 Гц, 1Н).

4-{(S)-2-[(S)-2-(Метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-[2-(6-метилпиридин-3-ил)тиазол-4-ил]этил}фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (CD₃OD): δ 8,90 (с, 1Н), 8,19-8,13 (м, 1Н), 7,39-7,36 (д, 1Н, J=8,2 Гц), 7,07-6,88 (м, 9H), 6,79 (с, 1Н), 5,17 (т, 1Н, J=7,0 Гц), 4,29 (т, 1H, J=7,4 Гц), 3,54 (с, 3H), 3,10-2,73 (м, 4H), 2,53 (с, 3H).

Категория III в соответствии с данным изобретением включает соединения, где R является замещенной или незамещенной тиазол-2-ильной группой, имеющей формулу:

один вариант которого относится к ингибиторам, имеющим формулу:

где группы R являются тиазол-2-ильными группами которые, если замещены, замещены группами R² и R³. Группы R и R^5a описаны в таблице V.

Соединения, попадающие в категорию III в соответствии с данным изобретением, могут быть получены по методике, представленной на схеме IV и описанной в примере 5 ниже.

Схема IV

Реагенты и условия: (a) Ac-Phe, EDCI, HOBt, ДИПЭА, ДМФ; кт, 18 ч.

Реагенты и условия: (b) (i) H₂:Pd/C, MeOH; (ii) SO₃-пиридин, NH₄OH.

ПРИМЕР 5

4-[(S)-2-((S)-2-Ацетамидо-3-фенилпропанамидо)-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил]фенилсульфаминовая кислота (15)

Получение (S)-2-ацетамидо-N-[(S)-1-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)-этил]-3-фенилпропанамида (14): К раствору гидробромида 1-(S)-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этиламина, 3, (0,343 г, 0,957 ммоль), N-ацетил-L-фенилаланина (0,218 г), 1-гидроксибензотриазола (HOBt) (0,161 г), диизопропилэтиламина (0,26 г), в ДМФ (10 мл) при 0°C добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (EDCI) (0,201 г). Смесь перемешивают при 0°C в течение 30 минут, затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенную органическую фазу промывают 1N водной HCl, 5% водным NaHCO₃, водой и насыщенным раствором соли, и сушат над Na₂SO₄. Растворитель удаляют в вакууме с получением 0,313 г (70% выход) желаемого продукта, который применяют без дальнейшей очистки. ЖХ/МС ИЭР+ 467 (M+1).

Получение 4-((S)-2-((S)-2-ацетамидо-3-фенилпропанамидо)-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовой кислоты (15): (S)-2-Ацетамидо-N-[(S)-1-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этил]-3-фенилпропанамид, 14, (0,313 г) растворяют в MeOH (4 мл). Добавляют каталитическое количество Pd/C (10% об./об.), и смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтруют через слой CELITE™, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяют в пиридине (12 мл) и обрабатывают SO₃-пиридином (0,320 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут, затем добавляют 7% раствор NH₄OH (30 мл). Смесь затем концентрируют, и полученный остаток очищают хроматографией с обращенной фазой с получением 0,215 г желаемого продукта в виде аммониевой соли.¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,23-6,98 (м, 10H), 5,37 (т, 1Н), 4,64 (т, 1Н, J=6,3 Гц), 3,26-2,74 (м, 6H), 1,91 (с, 3H), 1,29 (т, 3H, J=7,5 Гц).

Далее представлены не ограничивающие примеры соединений, входящих в категорию III в соответствии с данным изобретением.

4-[(S)-2-((S)-2-Ацетамидо-3-фенилпропанамидо)-2-(4-трет-бутилтиазол-2-ил)этил]фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,22-7,17 (м, 5H), 7,06 (дд, J=14,1, 8,4 Гц, 4H), 6,97 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 5,39 (дд, J=8,4, 6,0 Гц, 1Н), 4,65 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 3,33-3,26 (м, 1Н), 3,13-3,00 (м, 3H), 2,80 (дд, J=13,5, 8,7 Гц, 1Н), 1,91 (с, 3H), 1,36 (с, 9H).

4-{(S)-2-((S)-2-Ацетамидо-3-фенилпропанамидо)-2-[4-(тиофен-3-ил)тиазол-2-ил]этил)фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 8,58 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,83-7,82 (м, 1Н), 7,57-7,46 (м, 3H), 7,28-6,93 (м, HH), 5,54-5,43 (м, 1Н), 4,69-4,55 (м, 2H), 3,41-3,33 (м, 1Н), 3,14-3,06 (3H), 2,86-2,79 (м, 1Н), 1,93 (с, 3H).

Первый аспект категории IV в соответствии с данным изобретением относится к соединениям, где R является замещенной или незамещенной тиазол-2-ильной группой, имеющей формулу:

один вариант которого относится к ингибиторам, имеющим формулу:

где группы R и R^5a описаны в таблице VI.

Соединения, попадающие в категорию IV в соответствии с данным изобретением, могут быть получены по методике, представленной на схеме V и описанной в примере 6 ниже.

Схема V

Реагенты и условия: (a) Boc-Val; EDCI, HOBt, ДИПЭА, ДМФ; кт, 18 ч.

Реагенты и условия: (b) (i) H₂:Pd/C, MeOH; (ii) SO₃-пиридин, NH₄OH, кт, 2 ч.

ПРИМЕР 6

4-{(S)-2-[(S)-2-(трет-Бутоксикарбониламино)-3-метилбутанамидо]-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота (17)

Получение трет-бутил (S)-1-[(S)-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этиламино]-3-метил-1-оксобутан-2-илкарбамата (16): К раствору гидробромида 1-(S)-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этиламина, 3, (0,200 г, 0,558 ммоль), (S)-(2-трет-бутоксикарбониламино)-3-метилмасляной кислоты (0,133 г) и 1-гидроксибензотриазола (HOBt) (0,094 г) в ДМФ (5 мл) при 0°C добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (EDCI) (0,118 г), затем диизопропиламин (0,151 г). Смесь перемешивают при 0°C в течение 30 минут, затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенную органическую фазу промывают 1N водной HCl, 5% водным NaHCO₃, водой и насыщенным раствором соли, и сушат над Na₂SO₄. Растворитель удаляют в вакууме с получением 0,219 г (82% выход) желаемого продукта, который применяют без дальнейшей очистки. ЖХ/МС ИЭР+ 477 (M+1).

Получение 4-{(S)-2-[(S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилбутанамидо]-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовой кислоты (17): трет-Бутил (S)-1-[(S)-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этиламино]-3-метил-1-оксобутан-2-илкарбамат, 16, (0,219 г) растворяют в MeOH (4 мл). Добавляют каталитическое количество Pd/C (10% об./об.), и смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтруют через слой CELITE™, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяют в пиридине (5 мл) и обрабатывают SO₃-пиридином (0,146 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут, затем добавляют 7% раствор NH₄OH (30 мл). Смесь затем концентрируют, и полученный остаток очищают хроматографией с обращенной фазой с получением 0,148 г желаемого продукта в виде аммониевой соли.¹Н ЯМР (CD₃OD ): δ 7,08 (с, 4H), 7,02 (с, 1Н), 5,43 (с, 1Н), 3,85 (с, 1Н), 3,28-2,77 (м, 4H), 1,94 (с, 1Н), 1,46 (с, 9H), 1,29 (с, 3H, J=7,3 Гц), 0,83 (с, 6H).

Далее представлены не ограничивающие примеры соединений, входящих в категорию IV в соответствии с данным изобретением.

(S)-4-{2-[2-(трет-Бутоксикарбонил)ацетамид]-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил}-фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (CD₃OD ): δ 7,09-6,91 (м, 5H), 5,30 (т, 1Н, J=8,4 Гц), 3,60-2,64 (м, 6H), 1,34 (с, 9H), 1,16 (т, 3H, J=7,5 Гц).

4-{(S)-2-[(S)-2-(трет-Бутоксикарбониламино)-4-метилпентанамидо]-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (CD₃OD) δ 7,19-7,00 (м, 4H), 5,50-5,40 (м, 1Н), 4,13-4,06 (м, 1Н), 3,32 (1Н, A ABX, J=7,5, 18 Гц), 3,12 (1Н, B ABX, J=8,1, 13,8 Гц), 2,79 (кв., 2H, J=7,8, 14,7 Гц), 1,70-1,55 (м, 1Н), 1,46 (с, 9H), 1,33 (т, 3H, J=2,7 Гц), 0,92 (кв., 6H, J=6, 10,8 Гц).

4-{(S)-2-[(S)-2-(трет-Бутоксикарбониламино)-4-метил-пентанамидо]-2-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}фенилсульфаминовая кислота:¹Н ЯМР (CD₃OD) δ 8,06 (д, 1Н, J=8,4 Гц), 7,61-7,58 (м, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,15 (т, 1Н, J=0,6 Гц), 7,09-6,98 (м, 6Н), 5,30-5,20 (м, 1Н), 4,10-4,00 (м, 1Н), 3,19-3,13 (м, 2Н), 1,63-1,55 (м, 2Н), 1,48-1,33 (м, 10Н), 0,95-0,89 (м, 6Н).

(S)-4-{2-[2-(трет-Бутоксикарбонил)амино]ацетамид-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил}-фенилсульфаминовая кислота:¹Н ЯМР (CD₃OD): δ 7,09-6,91 (м, 5Н), 5,30 (т, 1Н, J=8,4 Гц), 3,60-2,64 (м, 6Н), 1,34 (с, 9Н), 1,16 (т, 3Н, J=7,5 Гц).

Другой вариант категории IV относится к ингибиторам, имеющим формулу:

где группы R и группы R^5a описаны в таблице VII.

Соединения, попадающие в этот вариант категории IV, могут быть получены по методике, представленной на схеме V и описанной в примере 6, заменяя соответствующим метилкарбаматом Boc-защищенный реагент. Далее представлены не ограничивающие примеры этого варианта.

4-{(S)-2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-4-метилпентанамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота:¹Н ЯМР (CD₃OD) δ 7,12-7,03 (м, 5Н), 6,84 (д, 1Н, J=8,4 Гц), 5,40 (т, 1Н, J=5,7 Гц), 4,16 (т, 1Н, J=6,3 Гц), 3,69 (с, 3Н), 3,61-3,55 (м, 1Н), 3,29-3,27 (м, 1Н), 3,14-3,07 (м, 1Н), 2,81 (кв., 2Н, J=3,9, 11,2 Гц), 1,66-1,59 (м, 1Н), 1,48-1,43 (м, 2Н), 1,31 (т, 3Н, J=4,5 Гц), 0,96-0,90 (м, 6Н).

(S)-4-{2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-[2-(метоксикарбониламино)-ацетамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота:¹Н ЯМР (CD₃OD): δ 7,12-7,07 (м, 4Н), 7,03 (с, 1Н), 5,42 (т, 1Н, J=5,7 Гц), 3,83-3,68 (кв., 2Н, J=11,4 Гц), 3,68 (с, 3Н), 3,34-3,04 (м, 2Н), 2,83-2,76 (кв., 2Н, J=7,8 Гц), 1,31 (т, 3Н, J=7,5 Гц).

4-{(S)-2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутанамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (CD₃OD) δ 8,56 (д, 1Н, J=7,8 Гц), 7,09 (с, 4Н), 7,03 (с, 1Н), 5,26-5,20 (м, 1Н), 3,90 (д, 1Н, J=7,8 Гц), 3,70 (с, 3Н), 3,30 (1Н, А АВХ, перекрыт растворителем), 3,08 (1Н, В АВХ, J=9,9, 9 Гц), 2,79 (кв., 2Н, J=11,1, 7,2 Гц), 2,05-1,97 (м, 1Н), 1,31 (т, 3Н, J=7,5 Гц), 0,88 (с, 3Н), 0,85 (с, 3Н), 0,79-0,75 (м, 1Н).

4-{(S)-2-[(S)-2-(Метоксикарбониламино)-4-метилпентанамидо]-2-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}фенилсульфаминовая кислота:¹Н ЯМР (CD₃OD) δ 8,22 (д, 1Н, J=9 Гц), 7,62-7,57 (м, Н), 7,15 (т, 1Н, J=0,6 Гц), 7,10-6,97 (м, 4Н), 5,30-5,20 (м, 1Н), 4,16-4,11 (м, 1Н), 3,67 (с, 2Н), 3,22 (1Н, А АВХ, J=6,9, 13,5 Гц), 3,11 (1Н, В АВХ, J=7,8, 13,6 Гц), 1,65-1,58 (м, 1Н), 1,50-1,45 (м, 2Н), 0,95-0,88 (м, 6Н).

Категория IV в соответствии с данным изобретением относится к соединениям, имеющим формулу:

где R является замещенной или незамещенной тиофен-2-ильной или тиофен-4-ильной группой, и не ограничивающие примеры R² описаны в таблице VIII.

Соединения, включенные в категорию IV в соответствии с данным изобретением, могут быть помечены по методике, представленной на схеме VI и описанной в примере 7 ниже.

Схема VI

Реагенты и условия: (a) (i) CH₃CN; кипение с обратным холодильником, 1,5 ч. (ii) BoC₂O, пиридин, CH₂Cl₂; кт, 2 ч.

Реагенты и условия: (b) (i) H₂:Pd/C, MeOH; кипение с обратным холодильником. (ii) SO₃-пиридин, NH₄OH; кт, 12 ч.

ПРИМЕР 7

трет-Бутиловый эфир [1-(S)-(Фенилтиазол-2-ил)-2-(4-сульфоаминофенил)этил]-карбаминовой кислоты (19)

Получение трет-бутилового эфира [2-(4-нитрофенил)-1-(S)-(4-фенилтиазол-2-ил)этил]карбаминовой кислоты (18): Смесь трет-бутилового эфира [2-(4-нитрофенил)-1-(S)-тиокарбамоилэтил]карбаминовой кислоты, 2, (0,343 г, 1,05 ммоль), 2-бромацетофенона (0,231 г, 1,15 ммоль) в CH₃CN (5 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток повторно растворяют в CH₂Cl₂, затем добавляют пиридин (0,24 мл, 3,0 ммоль) и Boc₂O (0,24 мл, 1,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов, и к раствору добавляют диэтиловый эфир, и полученный осадок отделяют фильтрацией. Органический слой сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют до остатка, который очищают над двуокисью кремния с получением 0,176 г (39%) желаемого продукта. ИЭР+ МС 426 (M+1).

Получение трет-бутилового эфира [1-(S)-(фенилтиазол-2-ил)-2-(4-сульфоаминофенил)этил]карбаминовой кислоты (19): трет-бутиловый эфир [2-(4-нитрофенил)-1-(S)-(4-фенилтиазол-2-ил)этил]карбаминовой кислоты, 18, (0,176 г, 0,41 ммоль) растворяют в MeOH (4 мл). Добавляют каталитическое количество Pd/C (10% об./об.), и смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 12 часов. Реакционную смесь фильтруют через слой CELITE™, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяют в пиридине (12 мл) и обрабатывают SO₃-пиридином (0,195 г, 1,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут, после чего добавляют 7% раствор NH₄OH (10 мл). Затем смесь концентрируют, и полученный остаток очищают хроматографией с обращенной фазой с получением 0,080 г желаемого продукта в виде аммониевой соли.¹H ЯМР (300 МГц, MeOH-d₄) δ 7,93 (д, J=6,0 Гц, 2H), 7,68 (с, 1Н), 7,46-7,42 (м, 3H), 7,37-7,32 (м, 1Н), 7,14-7,18 (м, 3H), 5,13-5,18 (м, 1Н), 3,40 (дд, J=4,5 и 15,0 Гц, 1Н), 3,04 (дд, J=9,6 и 14,1 Гц, 1Н), 1,43 (с, 9H).

Далее представлены не ограничивающие примеры категории IV в соответствии с данным изобретением.

(S)-4-(2-(4-Метилтиазол-2-ил)-2-пиваламидоэтил)фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (CD₃OD ): δ 7,31 (с, 4H), 7,20 (с, 1Н), 5,61-5,56 (м, 1Н), 3,57-3,22 (м, 2H), 2,62 (с, 3H), 1,31 (с, 3H).

(S)-4-(2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-пиваламидоэтил)фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (300 МГц, MeOH-d₄) δ 7,92 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,12-7,14 (м, 4H), 7,03 (с, 1Н), 5,38-5,46 (м, 1Н), 3,3-3,4 (м, 1Н), 3,08 (дд, J=10,2 и 13,8 Гц, 1Н), 2,79 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 1,30 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,13 (с, 9H).

(S)-4-(2-(4-(Гидроксиметил)тиазол-2-ил)-2-пиваламидоэтил)фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (300 МГц, MeOH-d₄) δ 7,92 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,08 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,00 (д, J=8,7 Гц, 2H), 5,29-5,37 (м, 1Н), 4,55 (с, 2H), 3,30 (дд, J=4,8 и 13,5 Гц, 1Н), 2,99 (дд, J=10,5 и 13,5 Гц, 1Н), 0,93 (с, 9H).

(S)-4-(2-(4-(Этоксикарбонил)тиазол-2-ил)-2-пиваламидоэтил)фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (300 МГц, MeOH-d₄) δ 8,30 (с, 1Н), 8,04 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,13 (с, 4H), 5,41-5,49 (м, 1Н), 4,41 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 3,43 (дд, J=5,1 и 13,8 Гц, 1Н), 3,14 (дд, J=5,7 и 9,9 Гц, 1Н), 1,42 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,14 (с, 9H).

(S)-4-(2-(4-Фенилтиазол-2-ил)-2-пиваламидоэтил)фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (300 МГц, MeOH-d₄) δ 7,94-8,01 (м, 3H), 7,70 (с, 1Н), 7,42-7,47 (м, 2H), 7,32-7,47 (м, 1Н), 7,13-7,20 (м, 3H), 5,48-5,55 (м, 1Н), 3,50 (дд, J=5,1 и 14,1 Гц, 1Н), 3,18 (дд, J=10,2 и 14,1 Гц, 1Н), 1,17 (с, 9H).

4-((S)-2-(4-(3-Метоксифенил)тиазол-2-ил)-2-пиваламидоэтил)фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,96-7,93 (д, 1Н, J=8,1 Гц), 7,69 (с, 1Н), 7,51-7,49 (д, 2H, J=7,9 Гц), 7,33 (т, 1H, J=8,0 Гц), 7,14 (с, 4H), 6,92-6,90 (д, 1H, J=7,8 Гц), 5,50 (т, 1H, J=5,1 Гц), 3,87 (с, 3H), 3,50-3,13 (м, 2H), 1,15 (с, 9H).

4-((S)-2-(4-(2,4-диметоксифенил)тиазол-2-ил)-2-пиваламидоэтил)фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (CD₃OD): δ 8,11-8,09 (д, 1Н, J=7,8 Гц), 7,96-7,93 (д, 1Н, J=8,4 Гц), 7,74 (с, 1Н), 7,18-7,16 (м, 4H), 6,67-6,64 (д, 2H, J=9,0 Гц), 5,55-5,47 (м, 1Н), 3,95 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 3,52-3,13 (м, 2H), 1,17 (с, 9H).

(S)-4-(2-(4-Бензилтиазол-2-ил)-2-пиваламидоэтил)фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (CD₃OD) δ 7,85 (д, 1Н, J=8,4 Гц), 7,38-7,20 (м, 4H), 7,11-7,02 (м, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 5,42-5,37 (м, 1Н), 4,13 (с, 2H), 3,13-3,08 (м, 2H), 1,13 (с, 9H).

(S)-4-(2-Пиваламидо-2-(4-(тиофен-2-илметил)тиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (CD₃OD) δ 7,88-7,85 (д, 1Н), 7,38-7,35 (м, 1Н), 7,10-7,01 (м, 4H), 7,02 (с, 1Н), 5,45-5,38 (м, 1Н), 4,13 (с, 2H), 3,13-3,05 (м, 2H), 1,13 (2, 9H).

(S)-4-(2-(4-(3-Метоксибензил)тиазол-2-ил)-2-пиваламидоэтил)фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (CD₃OD) δ 7,85 (д, 1Н, J=8,4 Гц), 7,25-7,20 (м, 1Н), 7,11-7,02 (м, 4H), 7,01 (с, 1Н), 6,90-6,79 (м, 2H), 5,45-5,40 (м, 1Н), 4,09 (с, 2H), 3,79 (с, 3H), 3,12-3,08 (м, 2H), 1,10 (с, 9H).

4-((S)-2-(4-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)тиазол-2-ил)-2-пиваламидоэтил)фенилсульфаминовая кислота:¹H (CD₃OD): δ 7,53 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,42-7,40 (д, 1Н, J=8,4 Гц), 7,19-7,15 (м, 4H), 6,91-6,88 (д, 2H, J=8,4 Гц), 5,51-5,46 (м, 1Н), 4,30 (с, 4H), 3,51-3,12 (м, 2H), 1,16 (с, 9H).

(S)-4-(2-(5-Метил-4-фенилтиазол-2-ил)-2-пиваламидоэтил)фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,63-7,60 (д, 2H, J=7,1 Гц), 7,49-7,35 (м, 3H), 7,14 (с, 4H), 5,43-5,38 (м, 1Н), 3,42-3,09 (м, 2H), 2,49 (с, 3H), 1,14 (с, 9H).

(S)-4-(2-(4-(Бифен-4-ил)тиазол-2-ил)-2-пиваламидоэтил)фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (CD₃OD): δ 8,04-8,01 (м, 2H), 7,72-7,66 (м, 5H), 7,48-7,35 (м, 3H), 7,15 (с, 4H), 5,50 (т, 1H, J=5,0 Гц), 3,57-3,15 (д, 2H), 1,16 (с, 9H).

(S)-4-(2-трет-Бутоксикарбонил-2-(2-метилтиазол-4-ил)фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (300 МГц, D₂O) δ 6,99-7,002 (м, 4H), 6,82 (с, 1Н), 2,26 (дд, J=13,8 и 7,2 Гц, 1Н), 2,76 (дд, J=13,8 и 7,2 Гц, 1Н), 2,48 (с, 3H), 1,17 (с, 9H).

(S)-4-(2-(трет-Бутоксикарбонил)-2-(4-пропилтиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,18-7,02 (м, 5H), 5,06-5,03 (м, 1Н), 3,26 (дд, J=13,8, 4,8 Гц, 1Н), 2,95 (дд, J=13,8, 9,3 Гц, 1Н), 2,74 (дд, J=15,0, 7,2 Гц, 2H), 1,81-1,71 (м, 2H), 1,40 (с, 7H), 1,33 (ушир.с, 2H), 0,988 (т, J=7,5 Гц 3H).

(S)-4-(2-(трет-Бутоксикарбонил)-2-(4-трет-бутилтиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,12 (с, 4H), 7,01 (с, 1Н), 5,11-5,06 (м, 1Н), 3,32-3,25 (м, 1Н), 2,96 (м, 1Н), 1,42 (с, 8H), 1,38 (с, 9H), 1,32 (с, 1Н).

(S)-4-(2-(трет-Бутоксикарбониламино)-2-(4-(метоксиметил)тиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота:¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,36 (с, 1Н), 7,14-7,05 (м, 4Н), 5,06 (дд, J=9,0, 5,1 Гц, 1Н), 4,55 (с, 2Н), 3,42 (с, 3Н), 3,31-3,24 (м, 1Н), 2,97 (дд, J=13,8, 9,9 Гц, 1Н), 1,47-1,31 (м, 9Н).

(S)-4-(2-трет-Бутоксикарбониламино)-2-(4-(2-гидроксиметил)-тиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота:¹Н ЯМР (300 МГц, MeOH-d₄) δ 7,22-7,25 (м, 1Н), 7,09-7,15 (м, 4Н), 5,00-5,09 (м, 1Н), 4,32-4,35 (м, 1Н), 3,87 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 3,23-3,29 (м, 1Н), 3,09-3,18 (м, 1Н), 2,98 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 1,41 (с, 9Н).

(S)-(4-(2-трет-Бутоксикарбониламино)-2-(4-(2-этокси-2-оксоэтил)тиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (300 МГц, MeOH-d₄) δ 7,29 (с, 1Н), 7,09-7,16 (м, 4Н), 5,04-5,09 (м, 1Н), 4,20 (кв., J=6,9 Гц, 2Н), 3,84 (с, 2Н), 3,30 (дд, J=4,8 и 14,1 Гц, 1Н), 2,97 (дд, J=9,6 Гц и 13,8 Гц, 1Н), 1,41 (с, 9Н), 1,29 (т, J=7,2 Гц, 3Н).

(S)-4-(2-(трет-Бутоксикарбониламино)-2-(4-(2-метокси-2-оксоэтил)тиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (300 МГц, MeOH-d₄) δ 7,31 (с, 1Н), 7,01-7,16 (м, 4H), 5,04-5,09 (м, 1Н), 4,01 (с, 2H), 3,78 (с, 2H), 3,74 (с, 3H), 3,29 (дд, J=5,1 и 13,8 Гц, 1Н), 2,99 (дд, J=9,3 и 13,8 Гц, 1Н), 1,41 (с, 9H).

(S)-4-(2-(трет-Бутоксикарбониламино)-2-(2-(пивалоилокси)тиазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (300 МГц, D₂O) δ 6,95 (с, 4H), 6,63 (с, 1Н), 2,94 (дд, J=13,5 и 4,8 Гц, 1Н), 2,75 (дд, J=13,5 и 4,8 Гц, 1Н), 1,16 (с, 9H), 1,13 (с, 9H).

(S)-4-(2-(трет-Бутоксикарбониламино)-2-(5-фенилтиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,98 (с, 1Н), 7,62 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,46-7,35 (м, 4H), 7,14 (с, 4H), 5,09 (ушир.с, 1Н), 3,07-2,99 (м, 2H), 1,43 (с, 9H).

4-((S)-2-(трет-Бутоксикарбониламино)-2-(4-(3-(трифторметил)фенил)тиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 8,28 (с, 1Н), 8,22-8,19 (м, 1H), 7,89 (с, 1Н), 7,65 (д, J=5,1 Гц, 2H), 7,45 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,15 (с, 4H), 5,17-5,14 (м, 1Н), 3,43-3,32 (м, 1Н), 3,05 (дд, J=14,1, 9,6 Гц, 1Н), 1,42 (с, 9H).

(S)-4-(2-(трет-Бутоксикарбониламино)-2-(4-фенилтиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,98 (с, 1Н), 7,94 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,46-7,35 (м, 4H), 7,14 (с, 4H), 5,09 (ушир.с, 1Н), 3,07-2,99 (м, 2H), 1,43 (с, 9H).

Метиловый эфир (S,S)-2-(2-{2-[2-трет-Бутоксикарбониламино-2-(4-сульфоаминофенил)этил]тиазол-4-ил}ацетиламидо)-3-фенилпропионовой кислоты:¹H ЯМР (300 МГц, MeOH-d₄) δ 6,85-6,94 (м, 9H), 6,64 (с, 1Н), 4,83 (с, 1Н), 4,54-4,58 (м, 1Н), 3,49 (с, 3H), 3,39 (с, 2H), 2,80-2,97 (м, 1Н), 2,64-2,78 (м, 1Н), 1,12 (с, 9H).

трет-Бутиловый эфир (S)-[1-{1-оксо-4-[2-(1-фенил-1H-тетразол-5-сульфонил)этил]-1H-1л⁴-тиазол-2-ил}-2-(4-сульфамино-фенил)этил]карбаминовой кислоты:¹H ЯМР (300 МГц, MeOH-d₄) δ 7,22-7,75 (м, 2H), 7,62-7,69 (м, 2H), 7,55 (с, 1Н), 7,10-7,20 (м, 5H), 5,25 (м, 1Н), 4,27-4,36 (м, 1Н), 4,11-4,21 (м, 1Н), 3,33-3,44 (м, 4H), 2,84-2,90 (м, 1Н), 1,33 (с, 9H).

4-((S)-2-(трет-Бутоксикарбониламино)-2-(4-(тиофен-3-ил)тиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,84 (дд, J=3,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,57-7,55 (м, 2H), 7,47 (дд, J=4,8, 3,0 Гц, 1Н), 7,15 (с, 4H), 5,15-5,10 (м, 1Н), 3,39-3,34 (м, 1Н), 3,01 (дд, J=14,1, 9,6 Гц, 1Н), 1,42 (с, 8H), 1,32 (с, 1Н).

(S)-4-(2-(Бензо[d]тиазол-2-иламино)-2-(трет-бутоксикарбонил)этил)фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (CD₃OD) δ 7,86-7,82 (м, 2H), 7,42 (т, 2H, J=7,1 Гц), 7,33 (т, 1Н, J=8,2 Гц), 7,02 (с, 4H), 5,10-5,05 (м, 1Н), 2,99-2,91 (м, 2H), 1,29 (с, 9H).

(S)-4-(2-трет-Бутоксикарбониламино)-2-(2-метилтиазол-4-ил)фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (300 МГц, D₂O) δ 6,99-7,002(м, 4H), 6,82 (с, 1Н), 2,26 (дд, J=13,8 и 7,2 Гц, 1Н), 2,76 (дд, J=13,8 и 7,2 Гц, 1Н), 2,48 (с, 3H), 1,17 (с, 9H).

Первый аспект категории V в соответствии с данным изобретением относится к 2-(тиазол-2-ил) соединениям, имеющим формулу:

где R¹, R², R³ и L определены в таблице IX ниже.

Соединения, попадающие в первый аспект категории V в соответствии с данным изобретением, могут быть получены по методике, представленной на схеме VII и описанной в примере 8 ниже.

Схема VII

Реагенты и условия: (a) C₆H₄CO₂H, EDCI, HOBt, ДИПЭА, ДМФ; кт, 18 ч.

Реагенты и условия: (b) (i) H₂:Pd/C, MeOH; (ii) SO₃-пиридин, NH₄OH, кт, 18 ч.

ПРИМЕР 8

{4-[2-(S)-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-(2-фенилацетиламидо)этил]фенил}сульфаминовая кислота (21)

Получение N-[1-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этил]-2-фенилацетамида (20): К раствору гидробромида 1-(S)-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этиламина, 3, (0,393 г, 1,1 ммоль), фенилуксусной кислоты (0,190 г, 1,4 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (HOBt) (0,094 г, 0,70 ммоль) в ДМФ (10 мл) при 0°C добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (EDCI) (0,268 г, 1,4 ммоль), затем триэтиламин (0,60 мл, 4,2 ммоль). Смесь перемешивают при 0°C в течение 30 минут, затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенную органическую фазу промывают 1N водной HCl, 5% водным NaHCO₃, водой и насыщенным раствором соли, и сушат над Na₂SO₄. Растворитель удаляют в вакууме с получением 0,260 г (60% выход) желаемого продукта, который применяют без дальнейшей очистки. ИЭР+ МС 396 (M+1).

Получение {4-[2-(S)-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(2-фенилацетиламидо)этил]фенил}сульфаминовая кислота (21): N-[1-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этил]-2-фенилацетамид, 20, (0,260 г) растворяют в MeOH (4 мл). Добавляют каталитическое количество Pd/C (10% об./об.), и смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтруют через слой CELITE™, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяют в пиридине (12 мл) и обрабатывают SO₃-пиридином (0,177 г, 1,23). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут, затем добавляют 7% раствор NH₄OH (10 мл). Смесь затем концентрируют, и полученный остаток очищают хроматографией с обращенной фазой с получением 0,136 г желаемого продукта в виде аммониевой соли.¹H ЯМР (CD₃OD) δ 8,60 (д, 1Н, J=8,1 Гц), 7,33-7,23 (м, 3H), 7,16-7,00 (м, 6H), 5,44-5,41 (м, 1Н), 3,28 (1Н, A ABX, перекрыт растворителем), 3,03 (1Н, B ABX, J=14,1, 9,6 Гц), 2,80 (кв., 2H, J=10,5, 7,8 Гц) 1,31 (т, 3H, J=4,6 Гц).

Далее представлены не ограничивающие примеры первого аспекта категории V в соответствии с данным изобретением.

(S)-4-(2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-(2-(2-фторфенил)ацетамидо)этил)фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (CD₃OD) δ 8,65 (д, 1Н, J=8,4 Гц), 7,29-7,15 (м, 1Н), 7,13-7,03 (м, 7H), 5,46-5,42 (м, 1Н), 3,64-3,51 (м, 2H), 3,29 (1Н), 3,04 (1Н, B ABX, J=13,8, 9,6 Гц), 2,81 (кв., 2H, J=15,6, 3,9 Гц), 1,31 (т, 3H, J=7,8 Гц).¹⁹F ЯМР (CD₃OD) δ 43,64.

(S)-4-(2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-(2-(3-фторфенил)ацетамидо)этил)фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (CD₃OD) δ 8,74 (д, 1Н, J=8,4 Гц), 7,32 (кв., 1Н, J=6,6, 14,2 Гц), 7,10-6,91 (м, 8H), 5,47-5,40 (м, 1Н), 3,53 (с, 2H), 3,30 (1Н), 3,11 (1Н, B ABX, J=9,6, 14,1 Гц), 2,80 (кв., 2H, J=6,6, 15,1 Гц), 1,31 (т, 3H, J=7,8 Гц).¹⁹F ЯМР δ 47,42.

(S)-4-(2-(2-(2,3-Дифторфенил)ацетамидо)-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (CD₃OD) δ 7,16-7,05 (м, 5H), 6,85-6,80 (м, 1Н), 5,48-5,43 (м, 1Н), 3,63 (с, 2H), 3,38 (1Н, A ABX, перекрыт растворителем), 3,03 (1Н), 2,80 (кв., H, J=15,1, 7,8 Гц), 1,31 (т, 3H, J=7,5 Гц).

(S)-4-(2-(2-(3,4-Дифторфенил)ацетамидо)-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (CD₃OD) δ 8,75 (д, 1Н, J=7,8 Гц), 7,23-7,04 (м, 6H), 6,88-6,84 (м, 1Н), 5,44-5,40 (м, 1Н), 3,49 (с, 2H), 3,34 (1Н), 3,02 (1Н, B ABX, J=14,1, 9,9 Гц), 2,80 (кв., 2H, J=15,1, 7,8 Гц), 1,31 (т, 1Н, J=7,5 Гц).¹⁹F ЯМР (CD₃OD) δ 22,18, 19,45.

(S)-4-(2-(2-(2-Хлорфенил)ацетамидо)-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (CD₃OD) δ 7,39-7,36 (м, 1Н), 7,27-7,21 (м, 2H), 7,15-6,98 (м, 5H), 5,49-5,44 (м, 1Н), 3,69 (д, 2H, J=11,7 Гц), 3,32 (1Н), 3,04 (1Н, B ABX, J=9,3, 13,9 Гц), 2,80 (кв., 2H, J=7,8, 15,3 Гц), 1,31 (т, 3H, J=7,5 Гц).

(S)-4-(2-(2-(3-Хлорфенил)ацетамидо)-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (CD₃OD) δ 7,33-7,23 (м, 3H), 7,13-7,03 (м, 5H), 5,43 (кв., 1Н, J=5,1, 9,6 Гц), 3,51 (с, 2H), 3,29 (1Н), 3,03 (1Н, B ABX, J=9,9, 14,1 Гц), 2,80 (кв., 2H, J=7,5, 15 Гц), 1,31 (т, 3H, J=7,8 Гц).

(S)-4-(2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-(2-(3-гидроксифенил)ацетамидо)этил)фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (CD₃OD) δ 7,16-7,08 (м, 3H), 7,03-7,00 (м, 3H), 6,70-6,63 (м, 2H), 5,42-5,40 (м, 1Н), 3,44 (с, 2H), 3,28 (1Н, A ABX, перекрыт растворителем), 3,04 (B ABX, J=14,1, 9,6 Гц), 2,89 (кв., 2H, J=15, 7,5 Гц), 1,31 (т, 3H, J=7,5 Гц).

(S)-4-(2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-(2-(2-метоксифенил)ацетамидо)этил)фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (CD₃OD) δ 8,00 (д, 1Н, J=7,8 Гц), 7,26 (т, 1Н, J=13,2 Гц), 7,09-7,05 (м, 4H), 7,01 (с, 1Н), 6,91-6,89 (м, 4H), 5,44-5,39 (м, 1Н), 3,71 (с, 3H), 3,52 (с, 2H), 3,26 (1Н, A ABX, J=14,1, 5,1 Гц), 3,06 (1Н B ABX, J=13,8, 8,4 Гц), 2,80 (кв., 2H, J=8,1, 15,6 Гц), 1,31 (т, 3H, J=1,2 Гц).

(S)-4-{2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-[2-(3-метоксифенил)ацетамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (CD₃OD) δ 8,58 (д, 1Н, J=8,1 Гц), 7,21 (т, 1Н, J=7,8 Гц), 7,12-7,02 (м, 4H), 6,81 (с, 2H), 6,72 (д, 1Н, J=7,5 Гц), 5,45-5,40 (м, 1Н), 3,79 (с, 3H), 3,50 (с, 2H), 3,29 (1Н, A ABX, перекрыт растворителем), 3,08 (1Н, B ABX, J=11,8, 5,1 Гц), 2,80 (кв., 2H, J=15, 7,5 Гц), 1,31 (т, 3H, J=6,6 Гц).

(S)-4-(2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-(3-фенилпропанамидо)этил)фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (CD₃OD) δ 8,56 (д, 1Н, J=8,4 Гц), 7,25-6,98 (м, 9H), 5,43-5,38 (м, 1Н), 3,26 (1Н, A ABX, J=14,1, 9,6 Гц), 2,97 (1Н, B ABX, J=10,9, 3 Гц), 2,58-2,76 (м, 3H), 2,98 (кв., 2H, J=13,8, 7,2 Гц), 1,29 (т, 3H, J=8,7 Гц).

(S)-4-(2-(2-(3,4-диметоксифенил)ацетамидо)-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (CD₃OD) δ 7,12-7,03 (м, 3H), 6,91 (д, 1Н, J=8,4 Гц), 6,82 (с, 1Н), 6,66 (д, 1Н, J=2,1 Гц), 6,63 (д, 1Н, J=2,1 Гц), 5,43 (м, 1Н), 3,84 (с, 3H), 3,80 (с, 3H), 3,45 (с, 2H), 3,30 (1Н), 3,03 (1Н, B ABX, J=14,1, 9,6 Гц), 2,79 (кв., 2H, J=15,1, 7,2 Гц), 1,30 (т, 3H, J=7,2 Гц).

(S)-4-(2-(2-(2,3-диметоксифенил)ацетамидо)-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (CD₃OD) δ 8,31 (д, 1Н, J=7,8 Гц), 7,11-6,93 (м, 6H), 6,68 (д, 1Н, J=7,5 Гц), 5,49-5,40 (м, 1Н), 3,87 (с, 3H), 3,70 (с, 3H), 3,55 (с, 2H), 3,26 (1Н, A ABX, перекрыт растворителем), 3,06 (1Н, B ABX, J=13,9, 9 Гц), 2,80 (кв., 2H, J=14,8, 7,5 Гц), 1,31 (т, 3H, J=7,5 Гц).

(S)-4-(2-(3-(3-Хлорфенил)пропанамидо)-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (CD₃OD) δ 7,27-7,18 (м, 3H), 7,13-7,08 (м, 5H), 7,01 (с, 1Н), 5,39 (кв., 1Н, J=5,1, 9,4 Гц), 3,28 (1Н, A ABX, J=5,1, 14,1 Гц), 2,97 (1Н, B ABX, J=9,3, 13,9 Гц), 2,88-2,76 (м, 4H), 2,50 (т, 2H, J=8,1 Гц), 1,31 (т, 3H, J=7,8 Гц).

(S)-4-(2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-(3-(2-метоксифенил)пропанамидо)этил)фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (CD₃OD) δ 7,18-7,08 (м, 6H), 6,92 (д, 1Н, J=8,1 Гц), 6,82 (т, 1Н, J=7,5 Гц), 5,40-5,35 (м, 1Н), 3,25 (1Н, A ABX, J=15, 5,4 Гц), 3,00 (1Н, B ABX, J=10,5, 7,5 Гц), 2,88-2,76 (м, 4H), 2,47 (кв., 2H, J=9,1, 6 Гц), 1,31 (т, 3H, J=7,8 Гц).

(S)-4-(2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-(3-(3-метоксифенил)пропанамидо)этил)фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (CD₃OD) δ 7,19-7,00 (м, 5H), 6,75 (с, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 5,42-5,37 (м, 1Н), 3,76 (с, 3H), 3,25 (1Н, A ABX, J=13,9, 5,4 Гц), 2,98 (1Н, B ABX, J=14,1, 9,6 Гц), 2,86-2,75 (м, 4H), 2,48 (кв., 2H, J=11,7, 1,2 Гц), 1,31 (т, 3H, J=7,5 Гц).

(S)-4-(2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-(3-(4-метоксифенил)пропанамидо)этил)фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (CD₃OD) δ 7,13-6,99 (м, 7H), 6,82-6,78 (м, 2H), 5,42-5,37 (м, 1Н), 3,33 (с, 3H), 3,23 (1Н), 2,97 (1Н, B ABX, J=13,3, 11,4 Гц), 2,83-2,75 (м, 4H), 2,49 (кв., 2H, J=6,4, 3,3 Гц), 1,31 (т, 3H, J=7,5 Гц).

(S)-4-{2-[2-(4-Этил-2,3-диоксопиперазин-1-ил)ацетамидо]-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (CD₃OD) δ 7,14 (с, 4H), 7,08 (с, 1Н), 5,56-5,51 (м, 1Н), 4,34 (д, 2H, J=16,2 Гц), 3,88 (д, 2H, J=17,6 Гц), 3,59-3,40 (м, 3H), 3,26-3,14 (м, 3H), 2,98 (1Н, B ABX, J=10,8, 13,9 Гц), 2,82 (кв., 2H, J=6,9, 15 Гц), 1,32 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,21 (т, 3H, J=7,2 Гц).

(S)-4-{2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-[2-(5-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)ацетамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,13 (с, 1Н), 7,06-7,02 (м, 4H), 6,95 (с, 1Н), 5,42-5,31 (м, 1Н), 4,43-4,18 (дд, 2H, J=16,5 Гц), 3,24-2,93 (м, 2H), 2,74-2,69 (кв., 2H, J=7,3 Гц), 1,79 (с, 3H), 1,22 (т, 3H, J=7,5 Гц).

(S)-4-[2-(бензо[d][1,3]диоксол-5-карбоксамидо)-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил]фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (CD₃OD) δ 7,25 (д, 1Н, J=6,5 Гц), 7,13 (с, 1Н), 7,06 (д, 2H, J=8,5 Гц), 7,00 (д, 2H, J=8,5 Гц), 6,91 (с, 1Н), 6,76 (д, 1Н, J=8,1 Гц), 5,90 (с, 2H), 5,48 (кв., 1Н, J=5,0 Гц), 3,32-3,24 (м, 2H), 3,07-2,99 (м, 2H), 2,72 (кв., 2H, J=7,5 Гц), 1,21 (т, 3H, J=7,5 Гц).

(S)-4-{2-[2-(2,5-диметилтиазол-4-ил)ацетамидо]-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,10-7,01 (м, 5H), 5,41 (т, 1Н, J=6,9 Гц), 3,58 (с, 2H), 3,33-3,01 (м, 2H), 2,82-2,75 (кв., 2H, J=7,5 Гц), 2,59 (с, 3H), 2,23 (с, 3H), 1,30 (т, 3H, J=7,5 Гц).

(S)-4-{2-[2-(2,4-диметилтиазол-5-ил)ацетамидо]-2-(4-метилтиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (CD₃OD): δ 8,71-8,68 (д, 1Н, J=8,4 Гц), 7,10-7,03 (м, 4H), 7,01 (с, 1Н), 5,41 (м, 1Н), 3,59 (с, 1Н), 3,34-2,96 (м, 2H), 2,59 (с, 3H), 2,40 (с, 3H), 2,23 (с, 3H).

(S)-4-{2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-[3-(тиазол-2-ил)пропанамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,67-7,65 (м, 1Н), 7,49-7,47 (м, 1Н), 7,14-7,08 (м, 4H), 7,04 (с, 1Н), 5,46-5,41 (кв., 1H, J=5,1 Гц), 3,58 (с, 2H), 3,30-3,25 (м, 3H), 3,02-2,67 (м, 5H), 1,31 (т, 3H, J=7,5 Гц).

(S)-4-{2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-[2-(4-этилтиазол-2-ил)ацетамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,04-6,91 (м, 6H), 5,32 (т, 1Н, J=5,4 Гц), 3,25-2,90 (м, 2H), 2,71-2,61 (м, 4H) 1,93 (с, 2H) 1,22-1,14 (м, 6H).

Второй аспект категории V в соответствии с данным изобретением относится к 2-(тиазол-4-ил) соединениям, имеющим формулу:

где R¹, R⁴ и L определены в таблице X ниже.

Соединения, попадающие во второй аспект категории I в соответствии с данным изобретением, могут быть получены по методике, представленной на схеме II и описанной в примере 9 ниже.

Схема VIII

Реагенты и условия: (a) CH₃CN; кипение с обратным холодильником 5 ч.

Реагенты и условия: (b) (3-Cl)C₆H₄CO₂H, EDCI, HOBt, ДИПЭА, ДМФ; кт, 18 ч.

Реагенты и условия: (c) (i) H₂:Pd/C, MeOH; (ii) SO₃-пиридин, NH₄OH, кт, 18 ч.

ПРИМЕР 9

4-((S)-2-(2-(3-хлорфенил)ацетамидо)-2-(2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота (23)

Получение гидробромида (S)-2-(4-нитрофенил)-1-[(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этанамина (22): Смесь (S)-трет-бутил 4-бром-1-(4-нитрофенил)-3-оксобутан-2-илкарбамата, 7, (7,74 г, 20 ммоль) и амида тиофен-2-карботиокислоты (3,14 г, 22 ммоль) в CH₃CN (200 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и к раствору добавляют диэтиловый эфир (50 мл). Полученный осадок собирают фильтрацией. Твердое вещество сушат в вакууме с получением 7,14 г (87% выход) желаемого продукта. ИЭР+ МС 332 (M+1).

Получение 2-(3-хлорфенил)-N-{(S)-2-(4-нитрофенил)-1-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}ацетамида (23): К раствору 2-(4-нитрофенил)-1-(2-тиофен-2-илтиазол-4-ил)этиламина, 22, (0,41 г, 1 ммоль), 3-хлорфенилуксусной кислоты (0,170 г, 1 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (HOBt) (0,070 г, 0,50 ммоль) в ДМФ (5 мл) при 0°C добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (EDCI) (0,190 г, 1 ммоль), затем триэтиламин (0,42 мл, 3 ммоль). Смесь перемешивают при 0°C в течение 30 минут, затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенную органическую фазу промывают 1N водной HCl, 5% водным NaHCO₃, водой и насыщенным раствором соли, и сушат над Na₂SO₄. Растворитель удаляют в вакууме с получением 0,290 г (60% выход) желаемого продукта, который применяют без дальнейшей очистки. ИЭР-МС 482 (М-1).

Получение (S)-(4-(2-(2-(3-хлорфенил)ацетиламино]-2-(2-тиофен-2-илтиазол-4-ил)этил]фенил}сульфаминовой кислоты (24): 2-(3-хлорфенил)-N-{(S)-2-(4-нитрофенил)-1-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}ацетамид, 23, (0,290 г) растворяют в МеОН (4 мл). Добавляют каталитическое количество Pd/C (10% об./об.), и смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтруют через слой CELITE™, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяют в пиридине (12 мл) и обрабатывают SO₃-пиридином (0,157 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут, затем добавляют 7% раствор NH₄OH. Затем смесь концентрируют, и полученный остаток очищают хроматографией с обращенной фазой с получением 0,078 г желаемого продукта в виде аммониевой соли.¹Н ЯМР (CD₃OD) δ 7,61 (д, 1Н, J=3,6 Гц), 7,58 (д, 1Н, J=5,1 Гц), 7,41-7,35 (м, 1Н), 7,28-7,22 (м, 2Н), 7,18-6,98 (м, 6Н), 5,33 (т, 1Н, J=6,6 Гц), 3,70 (д, 2Н, J=3,9 Гц), 3,23 (1Н, А АВХ, J=6,6, 13,8 Гц), 3,07 (1Н, В АВХ, J=8,1, 13,5 Гц).

Далее представлены не ограничивающие примеры первого аспекта категории V в соответствии с данным изобретением.

4-((S)-2-(2-(3-Метоксифенил)ацетамидо)-2-(2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (CD₃OD) δ 8,35 (д, 1Н, J=8,7 Гц), 7,61-7,57 (м, 2H), 7,25-7,20 (м, 2H), 7,25-7,20 (м, 2H), 7,09 (с, 1Н), 7,05 (д, 2H, J=4,2 Гц), 6,99 (д, 1Н, J=8,7 Гц), 6,81 (д, 1Н, J=7,8 Гц), 6,77 (с, 1Н), 5,30-5,28 (м, 1Н), 3,76 (с, 3H), 3,51 (с, 2H), 3,20 (1Н, A ABX, J=6,3, 13,6 Гц), 3,06 (1H, B ABX, J=8,1, 13,8 Гц).

4-{(S)-2-(3-Фенилпропанамидо)-2-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (CD₃OD) δ 8,30 (д, 1Н, J=9 Гц), 7,61-7,56 (м, 2H), 7,26-7,14 (м, 7H), 7,12 (д, 1Н, J=1,5 Гц), 7,09 (д, 1Н, J=2,1 Гц), 6,89 (с, 1Н), 5,28-5,26 (м, 1Н), 3,18 (1Н, A ABX, J=6,2, 13,8 Гц), 2,96 (1Н, B ABX, J=8,4, 13,6 Гц).

4-{(S)-2-(3-(3-Хлорфенил)пропанамидо)-2-[2-(тиофен2-ил)тиазол-4-ил]этил}фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (CD₃OD) δ 7,61-7,56 (м, 3H), 7,22-7,14 (м, 6H), 7,08 (д, 1Н), 7,00 (д, 1Н, J=77,5 Гц), 6,870 (с, 1Н), 5,25 (т, 1Н, J=7,8 Гц), 3,18 (1Н, A ABX, J=6,6, 13,8 Гц), 2,97 (1Н, B ABX, J=7,8, 13,8 Гц), 2,87 (т, 2H, J=7,5 Гц), 2,51 (т, 2H, J=7,2 Гц).

4-{(S)-2-[2-(3-Фторфенил)ацетамидо]-2-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (CD₃OD) δ 7,61-7,57 (м, 2H), 7,32-7,28 (м, 1Н), 7,19-7,16 (м, 2H), 7,08 (т, 1Н, J=4,5 Гц), 7,02-6,95 (м, 6H), 5,29 (т, 1Н, J=8,1 Гц), 3,53 (с, 2H), 3,22 (1Н, A ABX, J=6,6, 13,9 Гц), 3,06 (1Н, B ABX, J=8,4, 13,6 Гц).

(S)-4-{2-[2-(3-Метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)ацетамидо]-2-(2-фенилтиазол-4-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,98-7,95 (м, 2H), 7,48-7,46 (м, 3H), 7,23 (с, 1Н), 7,09-7,05 (м, 4H), 5,33 (т, 1Н, J=7,2 Гц), 3,33-3,06 (м, 2H), 2,35 (с, 3H).

4-{(S)-2-[2-(4-этил-2,3-диоксопиперазин-1-ил)ацетамидо]-2-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (CD₃OD) δ 7,62 (д, 1Н, J=3 Гц), 7,58 (д, 1Н, J=15,6 Гц), 7,27 (с, 1Н), 7,16 (т, 1Н, J=1,5 Гц), 5,42-5,32 (м, 1Н), 4,31 (д, 1Н, J=15,6 Гц), 3,91 (д, 1Н, J=15,9 Гц), 3,60-3,50 (м, 4H), 3,30-3,23 (м, 2H), 2,98 (1Н, B ABX, J=9,9, 13,8 Гц), 1,21 (т, 3H, J=6,9 Гц).

Третий аспект категории V в соответствии с данным изобретением относится к соединениям, имеющим формулу:

где связывающая группа L содержит фенильную группу, где указанная связывающая группа имеет формулу:

-C(O)[(CR⁵З)][(CR⁶З)]-

R¹ является водородом, R^6a является фенилом, R^5a является фенилом или замещенным фенилом и не ограничивающие примеры групп R², R³ и R^5a представлены в таблице XI.

Соединения, попадающие в третий аспект категории V в соответствии с данным изобретением, могут быть получены по методике, представленной на схеме IX и описанной в примере 10 ниже.

Схема IX

Реагенты и условия: (a) дифенилпропионовая кислота, EDCI, HOBt, TEA, ДМФ; 0°C до кт, 18 ч.

Реагенты и условия: (b) (i) H₂:Pd/C, MeOH; (ii) SO₃-пиридин, NH₄OH; кт, 18 ч.

ПРИМЕР 10

(S)-4-(2-(2,3-дифенилпропанамидо)-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота (26)

Получение (S)-N-[1-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этил]-2,3-дифенилпропанамид (25): К раствору гидробромида 1-(S)-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этиламина, 3, (0,95 г, 2,65 ммоль), дифенилпропионовой кислоты (0,60 г, 2,65 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (HOBt) (0,180 г, 1,33 ммоль) в ДМФ (10 мл) при 0°C добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (EDCI) (0,502 г, 2,62 ммоль), затем триэтиламин (1,1 мл, 7,95 ммоль). Смесь перемешивают при 0°C в течение 30 минут, затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенную органическую фазу промывают 1N водной HCl, 5% водным NaHCO₃, водой и насыщенным раствором соли, и сушат над Na₂SO₄. Растворитель удаляют в вакууме с получением 0,903 г (70% выход) желаемого продукта, который применяют без дальнейшей очистки.

Получение (S)-4-(2-(2,3-дифенилпропанамидо)-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовой кислоты (26) (S)-N-[1-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этил]-2,3-дифенилпропанамид, 25, (0,903 г) растворяют в MeOH (10 мл). Добавляют каталитическое количество Pd/C (10% об./об.), и смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтруют через слой CELITE™, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяют в пиридине (30 мл) и обрабатывают SO₃-пиридином (0,621 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут, затем добавляют 7% раствор NH₄OH. Смесь затем концентрируют, и полученный остаток очищают хроматографией с обращенной фазой с получением 0,415 г желаемого продукта в виде аммониевой соли.¹H ЯМР (CD₃OD) δ 8,59-8,52 (м, 1Н), 7,37-7,04 (м, 9H), 6,97-6,93 (м, 1Н), 6,89-6,85 (м, 2H), 5,36-5,32 (м, 1Н), 3,91-3,83 (м, 1Н), 3,29 (1Н, A ABX, перекрыт растворителем), 3,15 (1Н, B ABX, J=5,4, 33,8 Гц), 2,99-2,88 (м, 2H), 2,81-2,69 (м, 2H), 1,32-1,25 (м, 3H).

Предшественники многих групп Z, которые составляют третий аспект категории V, не являются легкодоступными. Представленная ниже методика иллюстрирует пример методики, которую применяют для получения различных групп R^5a в соответствии с данным изобретением. Используя методику, представленную на Схеме X и описанную в примере 11, специалист в данной области техники сможет легко провести модификации без излишнего экспериментирования для получения групп R^5a, включенных в данное изобретение.

Схема X

Реагенты и условия: (a) бензилбромид, LDA, ТГФ; 0°C до кт 18 ч.

Реагенты и условия: (b) NaOH, ТГФ/MeOH; кт, 18 ч.

ПРИМЕР 11

2-(2-Метоксифенил)-3-фенилпропановая кислота (28)

Получение метил 2-(2-метоксифенил)-3-фенилпропаноата (27): В 500 мл круглодонную колбу загружают метил 2-(2-метоксифенил)ацетат (8,496 г, 47 ммоль, 1 экв.) и ТГФ (200 мл). Гомогенную смесь охлаждают до 0°C на ледяной бане. Добавляют диизопропиламид лития (23,5 мл 2,0M раствор в гептане/ТГФ), сохраняя температуру менее 3°C. Реакционную смесь перемешивают в течение 45 минут при такой пониженной температуре. По каплям добавляют бензилбромид (5,6 мл, 47 ммоль, 1 экв.). Реакционную смесь постепенно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 18 часов. Реакцию гасят 1N HCl и экстрагируют 3 раза равными порциями EtOAc. Объединенные экстракты промывают H₂O и насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают над двуокисью кремния с получением 4,433 г (35%) желаемого соединения. ИЭР+ МС 293 (M+Na).

Получение 2-(2-метоксифенил)-3-фенилпропановой кислоты (28): Метил 2-(2-метоксифенил)-3-фенилпропаноат (4,433 г, 16 ммоль, 1 экв.) растворяют в 100 мл 1:1 (об.:об.) смеси ТГФ и метанола. Добавляют гидроксид натрия (3,28 г, 82 ммоль, 5 экв.), и реакционную смесь перемешивают в течение 18 часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливают в H₂O и pH доводят до 2 добавлением 1N HCl. Образуется белый осадок, который удаляют фильтрацией. Полученный раствор экстрагируют 3 порциями диэтилового эфира. Экстракты объединяют, промывают H₂O и насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают над двуокисью кремния с получением 2,107 г (51%) желаемого соединения. ИЭР-МС 255 (M-1), 211 (M-CO₂H).

Промежуточное соединение 28 может быть использовано в методике, представленной на Схеме IX и описанной в примере 10 для получения следующих соединений в соответствии с третьим аспектом категории V.

(S)-4-{2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-[2-(2-метоксифенил)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (CD₃OD) δ 7,32-7,12 (м, 7H), 7,05-7,02 (м, 1Н), 6,99-6,83 (м, 4H), 6,80-6,75 (м, 2H), 5,35-5,31 (м, 1Н), 4,31-4,26 (м, 1Н), 3,75 (с, 3H), 3,20-2,90 (м, 4H), 2,79-2,74 (м, 2H), 1,32-1,25 (м, 3H).

Далее представлены не ограничивающие примеры соединений в соответствии с третьим аспектом категории I в соответствии с данным изобретением.

(S)-4-{2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-[2-(3-фторфенил)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (CD₃OD) δ 7,33-6,87 (м, 14H), 5,39-5,25 (м, 1Н), 3,95-3,83 (м, 1Н), 3,31-3,10 (м, 1Н), 3,05-2,88 (м, 2H), 2,80-2,70 (м, 2H), 1,32-1,23 (м, 3H).¹⁹F ЯМР δ 47,59.

(S)-4-{2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-[2-(3-метоксифенил)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (CD₃OD) δ 7,85 (д, 1Н, J=8,4 Гц), 7,25-7,20 (м, 1Н), 7,11-7,02 (м, 4H), 7,01 (с, 1Н), 6,90-6,79 (м, 2H), 5,45-5,40 (м, 1Н), 4,09 (с, 2H), 3,79 (с, 3H), 3,12-3,08 (м, 2H), 1,10 (с, 9H).

Четвертый аспект категории V в соответствии с данным изобретением относится к соединениям, имеющим формулу:

где связующая группа L содержит фенильную группу, указанная связующая группа, имеет формулу:

-C(O)[(CR⁵З)][(CR⁶З]-

R¹ является водородом, R^6a является фенилом, R^5a является замещенным или незамещенным гетероарилом, и группы R², R³ и R^5a представлены ниже в таблице XII.

Соединения, включенные в четвертый аспект категории V в соответствии с данным изобретением, могут быть получены по методике, представленной на Схеме V, и описанной в примере 5 ниже.

Схема XI

Реагенты и условия (a) 2-бензил-3-этокси-3-оксопропановая кислота, EDCI, HOBt, ДИПЭА, ДМФ; кт, 18 ч.

Реагенты и условия: (b) CH₃C(=NOH)NH₂, K₂CO₃, толуол; кипение с обратным холодильником, 18 ч

Реагенты и условия: (c) (i) хлорид олова (II), EtOH; (ii) SO₃-пиридин, NH₄OH; кт, 18 ч.

ПРИМЕР 12

4-{(S)-2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-[2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота (31)

Получение этил-2-бензил-3-[(S)-1-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этиламино]-3-оксопропаноата (29): К раствору гидробромида 1-(S)-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этиламина, 3, (0,406 г, 1,13 ммоль), 2-бензил-3-этокси-3-оксопропановой кислоты (0,277 г) и 1-гидроксибензотриазола (HOBt) (0,191 г, 1,41 ммоль) в ДМФ (10 мл) при 0°C добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (EDCI) (0,240 г, 1,25 ммоль), затем диизопропилэтиламин (ДИПЭА) (0,306 г). Смесь перемешивают при 0°C в течение 30 минут, затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенную органическую фазу промывают 1N водной HCl, 5% водным NaHCO₃, водой и насыщенным раствором соли, и сушат над Na₂SO₄. Растворитель удаляют в вакууме с получением 0,169 г (31% выход) желаемого продукта, который применяют без дальнейшей очистки.

Получение N-[(S)-1-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этил]-2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-фенилпропанамида (30): Этил 2-бензил-3-((S)-1-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этиламино)-3-оксопропаноат растворяют в толуоле (5 мл) и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником. Добавляют карбонат калия (80 мг) и оксим ацетамида (43 мг) и обрабатывают 80 мг карбоната калия и 43 мг оксима ацетамида при кипении с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и концентрируют. Остаток подвергают хроматографии на двуокиси кремния с получением 0,221 г (94%) желаемого продукта в виде желтого масла.

Получение 4-{(S)-2-(4-этилтиазол-2-ил)-2-[2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовой кислоты (31): N-[(S)-1-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этил]-2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-фенилпропанамид, 30, (0,221 г) и хлорид олова (II) (507 мг, 2,2 ммоль) растворяют в EtOH (25 мл), и раствор кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. Растворитель удаляют в вакууме, и полученный остаток растворяют в EtOAc. Добавляют насыщенный раствор NaHCO₃ (50 мл), и раствор перемешивают в течение 1 часа. Органический слой отделяют, и водный слой дважды экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют до остатка, который растворяют в пиридине (0,143 г) и обрабатывают SO₃-пиридином (0,143 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут, затем добавляют 7% раствор NH₄OH. Затем смесь концентрируют, и полученный остаток очищают хроматографией с обращенной фазой с получением 0,071 г желаемого продукта в виде аммониевой соли.¹H ЯМР (CD₃OD): δ 7,29-6,87 (м, 10H), 5,38-5,30 (м, 1Н), 4,37-4,30 (м, 1Н), 3,42-2,74 (м, 6H), 2,38-2,33 (м, 3H), 1,34-1,28 (м, 3H).

Категория VI в соответствии с данным изобретением относится к 2-(тиазол-2-ил) соединениям, имеющим формулу:

где R¹, R², R³ и L такие, как определены в таблице XIII ниже.

Соединения, включенные в категорию VI в соответствии с данным изобретением, могут быть получены по методике, представленной на Схеме XII и описанной в примере 13 ниже.

Схема VI

Реагенты и условия: (a) 3-бензоилпропионовая кислота, SOCl₂, N-метилимидазол, CH₂Cl₂; кт, 18 ч.

Реагенты и условия: (b) (i) H₂:Pd/C, MeOH; (ii) SO₃-пиридин, NH₄OH.

ПРИМЕР 13

(S)-4-[2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-(4-оксо-4-фенилбутанамидо)этил]фенилсульфаминовая кислота (33)

Получение (S)-N-[1-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этил]-4-оксо-4-фенилбутанамида (32): 3-Бензоилпропионовую кислоту (0,250 г) растворяют в CH₂Cl₂ (5 мл), добавляют N-метилимидазол (0,333 мл), и полученный раствор охлаждают до 0°C, затем по каплям добавляют раствор тионилхлорида (0,320 г) в CH₂Cl₂ (2 мл). Через 0,5 часа добавляют (S)-1-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этанамин, 3, (0,388 г). Реакционную смесь перемешивают в течение 18 часов при комнатной температуре и затем концентрируют в вакууме. Полученный остаток растворяют в EtOAc и промывают 1N HCl и насыщенным раствором соли. Раствор сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют, и неочищенный материал очищают над двуокисью кремния с получением 0,415 г желаемого продукта.

Получение (S)-4-[2-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-оксо-4-фенилбутанамидо)этил]фенилсульфаминовой кислоты (33): (S)-N-[1-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этил]-2,3-дифенил-пропанамид, 32, (0,2 г) растворяют в MeOH (15 мл). Добавляют каталитическое количество Pd/C (10% об./об.), и смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтруют через слой CELITE™, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяют в пиридине (5 мл) и обрабатывают SO₃-пиридином (0,153 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут, затем добавляют 7% раствор NH₄OH. Затем смесь концентрируют, и полученный остаток очищают хроматографией с обращенной фазой с получением 0,090 г желаемого продукта в виде аммониевой соли.¹H ЯМР (CD₃OD) δ 8,68 (д, 1Н, J=8,2 Гц), 8,00 (д, 2H, J=7,2 Гц), 7,80-7,50 (м, 3H), 7,12 (с, 4H), 7,03 (с, 1Н), 5,46-5,38 (м, 1Н), 3,29-3,14 (м, 2H), 3,06-2,99 (м, 2H), 2,83 (кв., 2H, J=7,5 Гц), 2,69-2,54 (м, 2H), 1,33 (т, 3H, J=7,5 Гц).

Далее представлены не ограничивающие примеры соединений, включенных в категорию II в соответствии с данным изобретением. Промежуточные нитросоединения могут быть получены сочетанием подходящей 4-оксокарбоновой кислоты с промежуточным соединением 3 в условиях, описанных выше для получения промежуточного соединения 4 со схемы I.

(S)-4-(2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-(5-метил-4-оксогексанамидо)этил)фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (CD₃OD) δ 8,59 (д, 1Н, J=8,1 Гц), 7,14 (с, 4H), 7,08 (т, 1Н, J=13,0 Гц), 5,40-5,35 (м, 1Н), 3,37-3,27 (м, 2H), 3,04-2,97 (м, 1Н), 2,83-2,61 (м, 4H), 2,54-2,36 (м, 3H), 1,33 (т, 2H, J=7,3 Гц), 1,09 (дд, 6H, J=7,0, 2,2 Гц).

(S)-4-{2-[4-(3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]диоксепин-7-ил)-4-оксобутанамидо]-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (CD₃OD) δ 8,64 (д, 1Н, J=8,4 Гц), 7,60 (д, 2H, J=10,6 Гц), 7,11 (с, 3H), 7,04 (д, 2H, J=5,5 Гц), 5,42-5,40 (м, 1Н), 4,30-4,22 (м, 4H), 3,20-2,98 (м, 4H), 2,82 (кв., 2H, J=7,3 Гц), 2,67-2,48 (м, 2H), 2,23 (т, 2H, J=5,5 Гц), 1,32 (т, 3H, J=7,3 Гц).

(S)-4-{2-[4-(2,3-диметоксифенил)-4-оксобутанамидо]-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (CD₃OD), δ 8,64 (?д, 1Н, J=8,1 Гц), 7,21-7,11 (м, 7H), 7,02 (с, 1Н), 5,42 (кв., 1Н, J=5,9 Гц), 3,90 (д, 3H, J=3,3 Гц), 3,88 (д, 3H, J=2,9 Гц), 3,22-3,18 (м, 2H), 3,07-2,99 (м, 2H), 2,83 (кв., 2H, J=7,3 Гц), 2,63-2,54 (м, 2H), 1,34 (т, 3H, J=7,69 Гц).

(S)-4-{2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-[4-оксо-4-(пиридин-2-ил)бутанамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (CD₃OD) δ 8,60 (д, 1Н, J=12,8 Гц), 7,91-7,81 (м, 2H), 7,48-7,44 (м, 1Н), 7,22-7,21 (м, 1Н), 6,99 (с, 3H), 6,91 (с, 1Н), 5,30 (кв., 1Н, J=5,4 Гц), 3,36 (кв., 2H, J=7,0 Гц), 3,21-3,15 (м, 1Н), 2,91-2,85 (м, 1Н), 2,74 (кв., 2H, J=10,4 Гц), 2,57-2,50 (м, 2H), 1,20 (т, 3H, J=7,5 Гц).

(S)-4-{2-[4-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-4-оксобутанамидо]-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (CD₃OD) δ 7,52-7,47 (м, 2H), 7,11 (с, 4H), 7,03 (с, 1H), 6,95 (д, 1Н, J=8,4 Гц), 5,41 (кв., 1Н, J=3,7 Гц), 4,31 (д, 4H, J=5,5 Гц), 3,24-3,12 (м, 2H), 3,06-2,98 (м, 2H), 2,83 (кв., 2H, J=7,3 Гц), 2,62-2,53 (м, 2H), 1,33 (т, 3H, J=7,3 Гц).

(S)-4-[2-(4-трет-бутокси-4-оксобутанамидо)-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил]фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (CD₃OD), δ 7,10 (с, 4H), 7,02 (с, 1Н), 5,41 (кв., 1Н, J=3,7 Гц), 3,30-3,25 (м, 1Н), 3,06-2,99 (м, 1Н), 2,83 (кв., 2H, J=7,3 Гц), 2,52-2,40 (м, 4H), 1,42 (с, 9H), 1,33 (т, 3H, J=7,3 Гц).

(S)-4-[2-(4-этокси-4-оксобутанамидо)-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил]фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (CD₃OD) δ 8,62 (д, 1Н, J=8,4 Гц), 7,10 (с, 4H), 7,02 (с, 1Н), 5,40 (кв., 1Н, 3,7 Гц), 4,15 (кв., 2H, J=7,3 Гц), 3,28-3,25 (м, 1Н), 3,05-3,02 (м, 1Н), 2,82 (кв., 2H, J=4,4 Гц), 2,54-2,48 (м, 2H), 1,33 (т, 3H, J=7,3 Гц), 1,24 (т, 3H, J=7,0 Гц).

Первый аспект категории VII в соответствии с данным изобретением относится к 2-(тиазол-2-ил) соединениям, имеющим формулу:

где не ограничивающие примеры R¹, R² и R³ описаны ниже в таблице XIV.

Соединения, входящие в категорию VII в соответствии с данным изобретением, могут быть получены по методике, представленной на Схеме XIII и описанной в примере 14 ниже.

Схема XIII

Реагенты и условия: (a) бензилизоцианат, ТЭА, CH₂Cl₂; кт, 18 ч.

Реагенты и условия: (b) (i) H₂:Pd/C, MeOH; (ii) SO₃-пиридин, NH₄OH.

ПРИМЕР 14

(S)-4-(2-(3-Бензилуреидо)-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота (35)

Получение (S)-1-бензил-3-[1-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этил]мочевины (34): К раствору гидробромида 1-(S)-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этиламина, 3, (0,360 г, 1 ммоль) и Et₃N (0,42 мл, 3 ммоль) в 10 мл CH₂Cl₂ добавляют бензилизоцианат (0,12 мл, 1 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Продукт выделяют фильтрацией с получением 0,425 г (96% выход) желаемого продукта, который применяют без дальнейшей очистки.

Получение (S)-4-(2-(3-бензилуреидо)-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовой кислоты (35): (S)-1-бензил-3-[1-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этил]мочевину, 34, (0,425 г) растворяют в MeOH (4 мл). Добавляют каталитическое количество Pd/C (10% об./об.), и смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтруют через слой CELITE™, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяют в пиридине (12 мл) и обрабатывают SO₃-пиридином (0,220 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут, затем добавляют 7% раствор NH₄OH. Затем смесь концентрируют, и полученный остаток очищают хроматографией с обращенной фазой с получением 0,143 г желаемого продукта в виде аммониевой соли.¹H ЯМР (CD₃OD) δ 7,32-7,30 (м, 2H), 7,29-7,22 (м, 3H), 7,12-7,00 (м, 4H), 6,84 (д, 1Н, J=8,1 Гц), 5,35-5,30 (м, 1Н), 4,29 (с, 2H), 3,27-3,22 (м, 3H), 3,11-3,04 (м, 3H), 2,81 (кв., 2H, J=10,2, 13,0 Гц), 1,31 (т, 3H, J=4,5 Гц).

Далее представлены не ограничивающие примеры соединений, входящих в первый аспект категории VII в соответствии с данным изобретением.

4-{[(S)-2-(2-Этилтиазол-4-ил)-2-(3-(R)-метокси-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)уреидо]этил}фенилсульфаминовая кислота:¹H ЯМР (CD₃OD) δ 7,36-7,26 (м, 3H), 7,19-7,17 (м, 2H), 7,10-7,06 (м, 2H), 6,90-6,86 (м, 3H), 5,12-5,06 (м, 1Н), 4,60-4,55 (м, 1Н), 3,69 (с, 3H) 3,12-2,98 (м, 6H), 1,44-1,38 (м, 3H).

Второй аспект категории VII в соответствии с данным изобретением относится к 2-(тиазол-4-ил) соединениям, имеющим формулу:

где не ограничивающие примеры R¹ и R⁴ описаны в таблице XV ниже.

Соединения, включенные во второй аспект категории VII в соответствии с данным изобретением, могут быть получены по методике, представленной на Схеме XIV и описанной в примере 14 ниже.

Схема XIV

Реагенты и условия (a) бензилизоцианат, ТЭА, CH₂Cl₂; кт, 18 ч.

Реагенты и условия: (b) (i) H₂:Pd/C, MeOH; (ii) SO₃-пиридин, NH₄OH.

ПРИМЕР 15

4-{(S)-2-(3-Бензилуреидо)-2-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}фенилсульфаминовая кислота (37)

Получение 1-бензил-3-{(S)-2-(4-нитрофенил)-1-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}мочевина (36): К раствору гидробромида (S)-2-(4-нитрофенил)-1-[(2-тиофен-2-ил)тиазол-4-ил)этанамина, 8, и Et₃N (0,42 мл, 3 ммоль) в 10 мл ДХМ добавляют изоцианат бензила (0,12 мл, 1 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Продукт выделяют фильтрацией с получением 0,445 г (96% выход) желаемого продукта, который применяют без дальнейшей очистки.

Получение 4-{(S)-2-(3-бензилуреидо)-2-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}фенилсульфаминовой кислоты (37): 1-Бензил-3-{(S)-2-(4-нитрофенил)-1-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}мочевину, 36, (0,445 г) растворяют в MeOH (10 мл) и CH₂Cl₂ (5 мл). Добавляют каталитическое количество Pd/C (10% об./об.), и смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтруют через слой CELITE™, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяют в пиридине (12 мл) и обрабатывают SO₃-пиридином (0,110 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут, затем добавляют 7% раствор NH₄OH. Затем смесь концентрируют, и полученный остаток очищают хроматографией с обращенной фазой с получением 0,080 г желаемого продукта в виде аммониевой соли.¹H ЯМР (CD₃OD) δ 7,61 (д, 1Н, J=2,1 Гц), 7,58 (д, 1Н, J=6 Гц), 7,33-7,22 (м, 4H), 7,17-7,14 (м, 1Н), 7,09-6,94 (м, 6H), 5,16 (т, 1Н, J=6,6 Гц), 4,13 (с, 2H), 3,14-3,11 (м, 2H).

Категория VIII в соответствии с данным изобретением относится к 2-(тиазол-4-ил) соединениям, имеющим формулу:

где R¹, R⁴ и L определены в таблице XVI ниже.

Соединения, входящие в категорию VIII в соответствии с данным изобретением, могут быть получены методикой, представленной на Схеме XV и описанной в примере 16 ниже.

Схема XV

Реагенты и условия: (a) C₆H₄CH₂SO₂Cl, ДИПЭА, CH₂Cl₂; 0°C до кт, 14 ч.

Реагенты и условия: (b) (i) H₂:Pd/C, MeOH; (ii) SO₃-пиридин, NH₄OH.

ПРИМЕР 16

{4-(S)-[2-Фенилметансульфониламино-2-(2-тиофен-2-илтиазол-4-ил)этил]фенил}сульфаминовая кислота (39)

Получение (S)-N-{2-(4-нитрофенил)-1-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}-1-фенилметансульфонамида (38): К суспензии 2-(4-нитрофенил)-1-(2-тиофен-2-илтиазол-4-ил)этиламина, 8, (330 мг, 0,80 ммоль) в CH₂Cl₂ (6 мл) при 0°C добавляют диизопропилэтиламин (0,30 мл, 1,6 ммоль), затем хлорид фенилметансульфонила (167 мг, 0,88 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 часов. Смесь разбавляют CH₂Cl₂ и промывают насыщ. NaHCO₃, затем насыщенным раствором соли, сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают над двуокисью кремния с получением 210 мг желаемого продукта в виде белого твердого вещества.

Получение {4-(S)-[2-фенилметансульфониламино-2-(2-тиофен-2-илтиазол-4-ил)этил]фенил}сульфаминовой кислоты (39): (S)-N-{2-(4-нитрофенил)-1-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}-1-фенилметансульфонамид, 38, (210 мг, 0,41 ммоль) растворяют в MeOH (4 мл). Добавляют каталитическое количество Pd/C (10% об./об.), и смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтруют через слой CELITE™, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяют в пиридине (12 мл) и обрабатывают SO₃-пиридином (197 мг, 1,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут, затем добавляют 7% раствор NH₄OH. Затем смесь концентрируют, и полученный остаток очищают хроматографией с обращенной фазой с получением 0,060 г желаемого продукта в виде аммониевой соли.¹H ЯМР (300 МГц, MeOH-d₄) δ 7,52-7,63 (м, 6,70-7,28 (м, 11H), 4,75 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 3,95-4,09 (м, 2H), 3,20 (дд, J=13,5 и 7,8 Гц, 1Н), 3,05 (дд, J=13,5 и 7,8 Гц, 1Н).

Промежуточные соединения для применения на стадии (a) Схемы XV могут быть подходящим образом получены по методике, представленной ниже на Схеме XVI и описанной в примере 17.

Схема XVI

Реагенты и условия: (a) Na₂SO₃, H₂O; микроволны @ 200°C, 20 мин.

Реагенты и условия: (b) PCl₅, POCl₃; 50°C, 3 ч.

ПРИМЕР 17

Хлорид (2-метилтиазол-4-ил)метансульфонила (41)

Получение натрий (2-метилтиазол-4-ил)метансульфоната (40): 4-Хлорметил-2-метилтиазол (250 мг, 1,69 ммоль) растворяют в H₂O (2 мл) и обрабатывают сульфитом натрия (224 мг, 1,78 ммоль). Реакционную смесь облучают микроволнами в течение 20 минут при 200°C. Реакционную смесь разбавляют H₂O (30 мл) и промывают EtOAc (2 · 25 мл). Водный слой концентрируют с получением 0,368 г желаемого продукта в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС ИЭР+ 194 (M+1, свободная кислота).

Получение хлорида (2-метилтиазол-4-ил)метансульфонила (41): Натрий (2-метилтиазол-4-ил)метансульфонат, 40, (357 мг, 1,66 ммоль) растворяют в оксихлориде фосфора (6 мл) и обрабатывают пентахлоридом фосфора (345 мг, 1,66 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 50°C в течение 3 часов, затем охлаждают до комнатной температуры. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток повторно растворяют в CH₂Cl₂ (40 мл) и промывают насыщ. NaHCO₃ и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме с получением 0,095 г желаемого продукта в виде коричневого масла. ЖХ/МС ИЭР+ 211 (M+1). Промежуточные соединение получают с достаточной чистотой для дальнейшей обработки согласно Схеме IX без необходимости дальнейшей очистки.

(S)-(4-(2-((2-метилтиазол-4-ил)метилсульфонамидо]-2-(2-(2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}фенил)сульфаминовая кислота:¹Н ЯМР (CD₃OD): δ 7,71-7,66 (м, 2Н), 7,27-7,10 (м, 7Н), 4,87 (т, 1Н, J=7,3 Гц), 4,30-4,16 (кв., 2Н, J=13, 2 Гц), 3,34-3,13 (м, 2Н), 2,70 (с, 3Н).

Далее описаны не ограничивающие примеры соединений, входящих в категорию VIII в соответствии с данным изобретением.

{4-(S)-[2-Фенилметансульфониламино-2-(2-этилтиазол-4-ил)этил]фенил}-сульфаминовая кислота:¹Н ЯМР (300 МГц, МеОН-d₄) δ 7,27-7,32 (м, 3Н), 7,16-7,20 (м, 3Н), 7,05-7,6 (м, 2Н), 6,96 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 4,70 (т, J=9,0 Гц, 1Н), 3,91-4,02 (м, 2Н), 2,95-3,18 (м, 4Н), 1,41 (т, J=7,5 Гц, 3Н).