Композиция, включающая дииндолилметан и ретиноид для лечения кожной патологии - RU2619851C2

Чертежи

Описание

Настоящая заявка относится к фармацевтической композиции или набору, включающему соединение дииндолилметана (ДИМ) для применения при лечении кожной патологии, такой как акне. Композиция включает дополнительный компонент в дополнение к ДИМ для усиления фармацевтического действия ДИМ.

Соединения ДИМ известны уже некоторое время как фармацевтически активные агенты. В частности, показано, что натуральный ДИМ полезен для лечения вируса папилломы человека (ВПЧ). WO 03/034992 раскрывает применение ДИМ при лечении бородавок и кожных наростов, патологических состояний, вызываемых инфекцией ВПЧ. ДИМ применяют либо в отдельности, либо в комбинации с иммунными потенцирующими стероидами.

ДИМ также применяли для лечения других определенных кожных патологий, а также широкого ряда других заболеваний. Патент США 2005/0058600 A описывает применение ДИМ для лечения акне, алопеции, гирсутизма и даже рака простаты. В частности, предпочтительно объединение ДИМ с другим антиандрогенным средством, таким как бикалутамид, ципротерон, финастерид, дутастерид, кетоконазол, нилутамид и спиронолактон. Статья авторов Kim et al. в Molecular Carcinogenesis (том 49, стр. 672-683, 2010) раскрывает, что ДИМ может быть применен для лечения опухолей у мышей. Патент CN 101428016 A раскрывает то, что ДИМ может быть полезен при лечении акне, ревматоидного артрита и рака. Патент WO 2009/103754 раскрывает применение ДИМ для лечения признаков старения. Он также раскрывает то, что могут быть применены другие добавки, такие как витамин В, для увеличения питательной ценности. Однако, все еще необходимо улучшение действия и эффективности лечения посредством ДИМ, особенно в отношении кожных патологии.

ДИМ также находит применение в комбинации с витамином А при лечении многих других заболеваний. Например, WO 05/089412 раскрывает применение ДИМ в комбинации с витамином А для лечения рака. Патент WO 07/096886 раскрывает применение ДИМ и витамина А для лечения глазных заболеваний. Патент WO 06/083458 раскрывает подобную комбинацию для лечения респираторных заболеваний. Патент WO 06/047716 раскрывает другую подобную комбинацию для лечения цитомегаловируса у человека.

Авторы настоящего изобретатели занимались исследованиями, направленными на улучшение лечения кожных патологий в течение некоторого времени с особым интересом в отношении акне, воспалений и признаков старения. Хотя ДИМ нашел применение в лечении многих патологических состояний, как рассмотрено выше, до настоящего времени его применение при лечении кожных патологий, таких как интересующие авторов настоящего изобретения, не было столь эффективным, как желательно. Однако, в двух аспектах настоящего изобретения авторы к удивлению обнаружили, что ДИМ при объединении с конкретными тщательно отобранными синергическими компонентами, имеет значительное действие при лечении и предотвращении таких кожных патологий. Авторы настоящего изобретения также уделяли внимание сокращению неблагоприятных побочных эффектов от известных средств лечения и обнаружили к удивлению, что некоторые комбинации каждого аспекта настоящего изобретения обладают улучшенными профилями неблагоприятных побочных эффектов по сравнению с известными средствами лечения.

Соответственно, в первом аспекте настоящее изобретение описывает композицию для применения при лечении кожной патологии, композицию, включающую:

(a) первый компонент, включающий замещенное или незамещенное соединение дииндолилметана; и

(b) второй компонент, включающий замещенное или незамещенное ретиноидное соединение.

Авторы настоящего изобретения, в частности, к удивлению, обнаружили, что ДИМ, при объединении с вышеуказанным отобранным синергическим вторым компонентом, обладает значительным действием при лечении и предотвращении акне, воспаления и/или признаков старения кожи.

Настоящее изобретение дополнительно описывает фармацевтический набор для раздельного, одновременного или последовательного введения для применения при лечении кожной патологии, набор, который включает первый компонент и второй компонент, в котором первые и вторые компоненты такие, как определено выше.

В клинических испытаниях показано, что композиция по настоящему изобретению, как в форме композиции, так и в форме набора, обладает значительными преимуществами перед известными средствами лечения. Результаты испытаний будут рассмотрены более подробно в примерах.

Настоящее изобретение далее будет объяснено более подробно со ссылкой на следующие фигуры только в качестве примеров:

Фиг. 1 показывает пациента из группы А с обыкновенными угрями до лечения композицией по настоящему изобретению, включающей ДИМ от компании BioResponse и витамин А.

Фиг. 2 показывает пациента из фиг. 1 после лечения композицией по настоящему изобретению, включающей ДИМ от компании BioResponse и витамин А.

Фиг. 3 показывает пациента из группы В с обыкновенными угрями до лечения композицией по настоящему изобретению, включающей ДИМ от компании BioResponse и витамин А.

Фиг. 4 показывает пациента из фиг. 3 после лечения композицией по настоящему изобретению, включающей ДИМ от компании BioResponse и витамин А.

Компоненты композиции далее будут обсуждены более подробно.

Как указано выше, первый компонент включает соединение дииндолилметана (ДИМ). Первый компонент по существу не ограничен при условии, что он включает соединение ДИМ, и, таким образом, может также включать одно или более дополнительных ДИМ соединений структуры, описанной ниже.

Соединение ДИМ может быть любым соединением, включающим группу дииндолилметана, но, предпочтительно, является соединением, обладающим следующей структурой:

в которой группы R могут представлять собой одинаковые или различные заместители. Заместители, в частности, не ограничены и могут включать любую органическую группу и/или один или несколько атомов из любой из групп IIIA, IVA, VA, VIA или VIIA Периодической таблицы, таких как B, Si, N, P, O или атом S или атом галогена (например, F, Cl, Br или I).

Когда заместитель включает органическую группу, органическая группа предпочтительно, включает углеводородную группу. Углеводородная группа может включать прямую цепь, разветвленную цепь или циклическую группу. Независимо, углеводородная группа может включать алифатический или ароматический радикал. Также независимо углеводородная группа может включать насыщенную или ненасыщенную группу.

Когда углеводород включает ненасыщенную группу, он может включать одну или более алкеновых функциональных групп и/или одну или несколько алкиновых функциональных групп. Когда углеводород включает группу с прямой или разветвленной цепью, он может включать одну или более первичных, вторичных и/или третичных алкильных групп. Когда углеводород включает циклическую группу, он может включать ароматическое кольцо, алифатическое кольцо, гетероциклическую группу и/или производные этих групп с конденсированным кольцом этих групп. Циклическая группа может, таким образом включать бензольную, нафталиновую, антраценовую, инденовую, флуореновую, пиридиновую, хинолиновую, тиофеновую, бензотиофеновую, фурановую, бензофурановую, пирроловую, индоловую, имидазоловую, тиазоловую и/или оксазольную группу, так же как региоизомеры вышеуказанных групп.

Количество атомов углерода в углеводородной группе, в частности, не ограничено, но предпочтительно, углеводородная группа включает 1-40 атомов C. Углеводородная группа, таким образом, может быть низшим углеводородом (1-6 атомов C) или высшим углеводородом (7 атомов C или более, например, 7-40 атомов C). Количество атомов в кольце циклической группы, в частности, не ограничено, но предпочтительно, кольцо циклической группы включает 3-10 атомов, как, например, 3, 4, 5, 6 или 7 атомов.

Группы, включающие гетероатомы, описанные выше, так же как любая из других групп, определенных выше, могут включать один или более гетероатомов из любой из групп IIIA, IVA, VA, VIA или VIIA Периодической таблицы, таких как B, Si, N, P, O, или атом S или атом галогена (например, F, Cl, Br или I). Таким образом, заместитель может включать одну или более из любых традиционно известных функциональных групп в органической химии, таких как гидроксигруппы, карбоксильные группы, сложноэфирные группы, эфирные группы, альдегидные группы, кетонные группы, аминовые группы, амидные группы, иминовые группы, тиоловые группы, тиоэфирные группы, сернокислые группы, сульфокислые группы и фосфорнокислые группы и т.д. Заместитель может также включать производные соединения этих групп, такие как ангидриды карбоновой кислоты и галиды карбоновой кислоты.

Кроме того, любой заместитель может включать комбинацию двух или более заместителей и/или функциональных групп, определенных выше.

Предпочтительно, заместители выбраны из атомов водорода и углеводородных заместителей C₁-C₆, таких как C₁-C₆ алкильные группы (например, метильная, этильная, пропильная, изопропильная и бутильная группы). Наиболее предпочтительно, оба R заместителя являются атомами водорода.

Индолильные группы в вышеуказанной формуле в частности не ограничены и могут быть одинаковыми или различными. Предпочтительно, они могут быть индол-3-ил группами, но альтернативно обе могут быть индол-2-ил группами, или одна может быть индол-3-ил, а другая индол-2-ил группой. Индолильные группы могут содержать одинаковые или различные заместители и могут быть незамещенными таким образом, что все заместители являются атомами водорода или могут быть замещены одним или более из любых заместителей, приведенных выше. Предпочтительно, заместители выбраны из атомов водорода и углеводородных заместителей C₁-C_6,таких как C₁-C₆алкильные группы (например, метильная, этильная, пропильная, изопропильная и бутильная группы). Наиболее предпочтительно, все заместители являются атомами водорода, т.е. индолильные группы являются незамещенными.

Как правило, но не исключительно, первый компонент включает замещенное или незамещенное соединение 3,3’-дииндолилметана и/или замещенное или незамещенное соединение 2,2’-дииндолилметана, выбранное из следующих структур:

в которых группы R могут одинаковыми или различными и выбранными из атомов водорода или из C₁-C₆углеводородных заместителей.

Более предпочтительно, первый компонент включает соединение 3,3’-дииндолилметана и/или соединение 2,2’-дииндолилметана, выбранное из следующих структур:

Как было указано выше, композиции и наборы по настоящему изобретению включают второй компонент, включающий замещенное или незамещенное ретиноидное соединение. Второй компонент, как правило, обладает благоприятным действием, дополняющим к и/или комплементарным к действию первого компонента. В настоящем контексте действие второго компонента может таким образом быть комплементарным к таковому первого компонента (т.е. его действие может отличаться от такового первого компонента, но быть дополнительно благоприятным для лечения кожной патологии), или может быть дополняющим к действию первого компонента (т.е. может иметь такой же эффект как первый компонент, оказывая аддитивное действие или усиливая фармацевтическое действие первого компонента). Компоненты, которые обладают синергическим действием или любым другим благоприятным взаимодействием с первым компонентом, таким образом, предполагаются быть охваченными этим определением.

Композиция может также включать один или более дополнительных компонентов. Дополнительные компоненты в частности не ограничены, и, как правило, обеспечивают благоприятное действие, как описано выше. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения дополнительные компоненты выбраны из одного или более из следующих: дополнительное замещенное или незамещенное ретиноидное соединение, антибиотическое соединение, замещенное или незамещенное соединение азелаиновой кислоты, пероральный контрацептив, сера, серосодержащее соединение, замещенное или незамещенное соединение салициловой кислоты, замещенное или незамещенное соединение резорцина, растительный продукт, минерал, витамин (как правило, не витамин А, который вместо этого может присутствовать в качестве ретиноидного соединения) и нутрицевтический продукт.

Дополнительный компонент может включать либо одно из таких соединений, как описано выше, либо два или более из этих соединений, в зависимости от требований к составу.

Ретиноидное соединение второго компонента в частности не ограничено и может быть любым таким соединением, известным в области техники, которое подходит для применения к коже. Например, оно может быть выбрано из замещенного или незамещенного ретиноида первого поколения, замещенного или незамещенного ретиноида второго поколения и замещенного или незамещенного ретиноида третьего поколения. Более предпочтительно, ретиноид является замещенным или незамещенным ретиноидом первого поколения. Как правило, ретиноид первого поколения выбран из замещенного или незамещенного ретинола, замещенного или незамещенного ретиналя, замещенного или незамещенного третиноина (например, ретиноевая кислота или Ретин A), замещенного или незамещенного изотретиноина (например, Accutane™), и замещенного или незамещенного алитретиноина. Наиболее предпочтительно, ретиноид включает витамин А. Когда ретиноид представляет собой ретиноид второго поколения, его, как правило, выбирают из замещенного или незамещенного этретината и замещенного или незамещенного ацитретина. Когда ретиноид представляет собой ретиноид третьего поколения, его, как правило, выбирают из замещенного или незамещенного тазаротена, замещенного или незамещенного бексаротена и замещенного или незамещенного адапалена.

Когда дополнительный компонент включает антибиотическое соединение, антибиотическое соединение в частности не ограничено и может быть любым таким соединением, известным в области техники, которое подходит для применения к коже. Как правило, антибиотическое соединение является подходящим для перорального и/или местного введения и выбрано из следующих соединений: тетрациклин, окситетрациклин, миноциклин, доксициклин, эритромицин и триметоприм.

Когда дополнительный компонент включает соединение азелаиновой кислоты, соединение азелаиновой кислоты в частности не ограничено и может быть любым таким соединением, известным в области техники, которое подходит для применения к коже. Как правило, соединение азелаиновой кислоты обладает противобактериальным и/или противовоспалительным свойством.

Когда дополнительный компонент включает контрацептивное соединение для перорального введения, контрацептивное соединение для перорального введения в частности не ограничено и может быть любым таким соединением, известным в области техники, которое подходит для применения к коже. Как правило, контрацептив для перорального введения включает женский гормон и/или соединение с действием женского гормона, способным к противодействию мужскому гормону. В некоторых вариантах осуществления женский гормон является эстрогеном, и мужской гормон является тестостероном.

Когда дополнительный компонент включает серу или серосодержащее соединение, сера или серосодержащее соединение в частности не ограничены и могут представлять собой любое такое соединение, известное в области техники, которое подходит для применения к коже. Как правило, сера или серосодержащее соединение включают серу либо в отдельности, либо в комбинации с другими веществами, такими как спирт, салициловая кислота и/или резорцин.

Когда дополнительный компонент включает соединение резорцина, соединение резорцина в частности не ограничено и может быть любым таким соединением, известным в области техники, которое подходит для применения к коже. Как правило, соединение резорцина обладает противобактериальным и/или противовоспалительным свойством.

Когда дополнительный компонент включает растительный продукт, он, как правило, но не исключительно включает экстракт одного или более из следующих растений:

- Urtica dioica (жгучая крапива) - обладает значительным противовоспалительным действием, способствующим снятию покраснения и опухания акне,

- Ribes nigrum (черная смородина) - обладает значительными противовоспалительными и антиокислительными свойствами,

- Echinacea purpurea и/или Echinacea angustifolia - содержат активные вещества, которые усиливают активность иммунной системы, снижают воспаление и антиокислительное действие,

- Cnidium monnieri - действует посредством своих противобактериальных, противогрибковых и астрингентных свойств,

- Berberis aquafoliiim (орегонский виноград) - может снижать выработку секрета сальных желез и снижать инфекцию и воспаление,

- Chamomile Matricaria (немецкая ромашка) - обладает противобактериальными свойствами и инактивирует бактериальные токсины. Может снижать воспаление и ускорять заживление ран,

- Phytolacca decandra (фитолакка декандра),

- Крестоцветные овощи - синергическое действие может быть достигнуто путем добавления экстрактов, концентратов и обработанных экстрактов крестоцветных овощей, таких как брокколи, брюссельская капуста и т.д. Они могут быть источником активных продуктов со значительным аддитивным антиоксидантным и противовоспалительным действием.

Когда дополнительный компонент включает минерал, он, как правило, но не исключительно включает одно или более из следующих элементов:

- Цинк - может способствовать снижению воспаления и заживлению поврежденной кожи,

- Хром - может способствовать увеличению способности тела расщеплять глюкозу,

- Селен - может способствовать балансировке сниженных уровней антиокислительных ферментов, может снижать количество устойчивых акне и способствовать уменьшению появления шрамов.

Когда дополнительный компонент включает витамин, он, как правило, но не исключительно включает одно или более из следующих веществ:

- Витамины группы В - комбинации B витаминов, В1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B9 и B12 - могут балансировать метаболизм гормонов, которые играют значительную роль в состоянии акне,

- Витамин С - высокоэффективный антиоксидант, который стимулирует рост ткани и репарацию.

Может способствовать процессу лечения акне:

- Витамин E - мощный антиоксидант.

Когда дополнительный компонент включает дополнительный нутрицевтический продукт, он включает продукт, который обладает некоторым дополнительным пищевым или фармацевтическим свойством, которое является комплементарным или дополняющим к действию первого и/или второго компонента. Как правило, но не исключительно, дополнительные нутрицевтические продукты могут быть выбраны из одного или более из следующих:

- Масло примулы вечерней - содержит жирные кислоты, которые могут способствовать снижению воспаления, связанного с кожными патологиями,

- Растительные изофлавоны - из продуктов, включающих соевые бобы и красный клевер - обладают значительными естественными антиокислительными свойствами и балансирующим действием на эстрогенные гормоны,

- Куркума - обладает противовоспалительными свойствами благодаря основному активному компоненту, куркумину,

- Омега-3 масла - длинноцепочечные n-3 жирные кислоты могут обладать противовоспалительным действием.

Соединение второго (и/или дополнительного) компонента может быть замещенным или незамещенным. Когда соединения являются замещенными, они могут быть замещенными любым из заместителей, определенных выше. Предпочтительно, заместители выбирают из атомов водорода и C₁-C₆ углеводородных заместителей, таких как C₁-C₆ алкильные группы (например, метильные, этильные, пропильные, изопропильные и бутильные группы). Наиболее предпочтительно, все заместители являются атомами водорода, т.е. незамещенными соединениями.

В частности, преимущественным вариантом осуществления настоящего изобретения является композиция или набор, в которых первый компонент включает незамещенный 3,3'-дииндолилметан, и второй компонент включает соединение витамина А (например, пальмитат витамина А). Дополнительные преимущественные соединения добавки и эксципиента для включения в такие преимущественные варианты осуществления включают один или более из витамина Е, витамина С, фосфатидилхолина, микрокристаллической целлюлозы (растительное волокно), стеарата магния и кремнезема (дополнительное описание по добавкам и эксципиентам предоставлено ниже).

Кожная патология, для лечения которой могут быть применены настоящие композиции и наборы, не ограничена особым образом, но, как правило, выбрана из акне, воспаления кожи и признаков старения кожи (такие как морщины и другие возрастные дефекты). В более предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения акне включают обыкновенные угри, себорею, комедоны, папулы, пустулы, узелки, кисты, пузырьки и/или рубцевание.

Состав композиции (и компоненты наборов), примененный в настоящем изобретении, не ограничен специальным образом, и может быть применен любой состав, подходящий для введения человеку или другому пациенту. Однако, как правило, композиция (и компоненты набора) составляют в композицию для перорального или местного введения. Таким образом, композиция (и компоненты набора) может быть предоставлена в форме таблетки, капсулы, геля, крема или мази.

Теперь будет дополнительное приведено описание биодоступности компонента ДИМ. Дииндолилметан (ДИМ) представляет собой природное соединение, образующееся во время аутолитического распада глюкобрассицина, присутствующего в пищевых растениях рода Капустных, включая брокколи, капусту качанную, брюссельскую капусту, цветную капусту и капусту кормовая. Аутолитический распад глюкобрассицина требует каталитической реакции с ферментом мирозиназой, который является эндогенным для этих растений и высвобождается при разрушении клеточной оболочки. Соединение, как правило, получают путем химического синтеза, но его также можно получить естественным путем из экстрактов Капустных овощей, как указано выше, в частности, из брюссельской капусты или из семян брокколи. Как было указано, в настоящем изобретении может быть применено любое соединение ДИМ или комбинация соединений ДИМ. Таким образом, соединение ДИМ может представлять собой синтетический или натуральный продукт, получаемый из Капустных растений, как рассмотрено выше.

Как правило, однако, соединение дииндолилметана адаптируют для увеличения биодоступности, чтобы снизить необходимую дозировку. Один такой полезный ДИМ с увеличенной биодоступностью представляет собой BioResponse Diindolylmethane (от BioResponse LLC).

Дозировка компонента ДИМ в частности не ограничена, при условии, что она является достаточно низкой, чтобы избежать токсичного действия, при этом все еще обеспечивая поддержание необходимого фармацевтического действия. Дозировка может зависеть от биодоступности ДИМ, которая может изменяться в зависимости от того, является ли он натуральным или синтетическим продуктом, и того, был ли он изменен для улучшения биодоступности. Как правило, первый компонент находится в форме, подходящей для обеспечения суточной дозы ДИМ в 500 мг или менее, предпочтительно, 10-500 мг. Наиболее предпочтительно, приблизительно 150 мг или приблизительно 350 мг. Более высокие дозы предпочтительны для ДИМ, который не был изменен для улучшения его биодоступности. Более предпочтительно, первый компонент находится в форме, подходящей для обеспечения суточной дозы ДИМ в 15-100 мг, предпочтительно, 18-75 мг. Более низкие дозы предпочтительны для ДИМ, который был изменен для улучшения его биодоступности.

Дозировка замещенного или незамещенного компонента ретиноидного соединения в частности не ограничена, при условии, что она является достаточно низкой, чтобы избежать токсичного действия, при этом все еще обеспечивая поддержание необходимого фармацевтического действия. Дозировка может зависеть от биодоступности ретиноидного соединения, которая может изменяться в зависимости от того, является ли оно натуральным или синтетическим продуктом, и того, было ли оно изменено для улучшения его биодоступности. Как правило, второй компонент находится в форме, подходящей для обеспечения суточной дозы в 5000 мкг или менее, предпочтительно, 3000 мкг или менее, предпочтительно, 50 мкг или более, 100 мкг или более или 200 мкг или более и, еще более предпочтительно, 200-3000 мкг.

В более типичных вариантах осуществления настоящего изобретения суточная доза предоставлена в форме одной или более капсул или таблеток, предпочтительно, в форме 2 или 4 капсул или таблеток. В этих вариантах осуществления настоящего изобретения капсулы или таблетки разработаны для приема в течение одного дня, так как, например, один прием утром и один прием вечером, или четыре приема, равномерно распределенных в течение дня или по две таблетки одновременно два раза в день.

Первый компонент и/или второй компонент в композициях и наборах могут включать одну или более дополнительных добавок, эксципиентов и/или адьювантов. Эти добавки, эксципиенты и адьюванты в частности не ограничены, при условии, что они усиливают эффективность первых и/или вторых компонент или являются благоприятными для составления в рабочий состав фармацевтического продукта. Дииндолилметан является олеофильным соединением, растворимым в масле. Подобно другим маслорастворимым фитохимикатам, наличие масла и других олеофильных соединений, таких как фосфатидилхолин и витамин Е, значительно увеличивает поглощение и биодоступность ДИМ при пероральном введении. Таким образом, первый компонент, как правило, включает одно или более дополнительных растворимых в масле и/или олеофильных соединений, таких как витамин Е и/или фосфатидилхолин. Дополнительно преимущественные добавки также могут быть добавлены к первому и/или второму компоненту. Они включают, но не ограничены ими, микрокристаллическую целлюлозу (растительное волокно), стеарат магния и кремнезем.

Настоящее изобретение дополнительно описывает способ получения композиции по настоящему изобретению. Способ в частности не ограничен, и могут быть применены любые способы блендирования или смешивания таких компонент, известные в области техники, особенно любые способы блендирования или смешивания порошков. Таким образом, способ включает смешивание первого компонента со вторым компонентом для получения композиции. В некоторых вариантах осуществления первый и второй компоненты, каждый по отдельности, смешивают с одним или более инертных наполнителей и/или добавок до их смешивания вместе, чтобы получить композицию. В других вариантах осуществления компоненты, добавки и/или эксципиенты могут быть добавлены к смеси последовательно во время смешивания.

Выбор эксципиентов и способ смешивания могут быть адаптированы для преодоления любых проблем, возникающих при смешивании, переливании и наполнении или штамповании композиции. BioResponse DIM поставляется в форме микрокапсул, таких, что частицы порошка имеют тенденцию к слипанию. При таких обстоятельствах способ смешивания адаптируется с тем, чтобы избежать создания участков повышенной локальной концентраций активных ингредиентов. Кроме того, композиция является гигроскопической и светочувствительной, таким образом, длительность обработки/блендирования необходимо минимизировать, и при хранении порошок необходимо защищать от света и контакта с воздухом.

В качестве добавок и эксципиентов предпочтительными являются микрокристаллическая целлюлоза, силикат магния, трикальцийфосфат и стеарат магния (традиционная смазка), чтобы улучшения реологических свойств и/или свойства смазывания. Однако, при желании, могут быть применены и другие добавки и эксципиенты, известные в области техники. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения желательно, чтобы композиция включала 55-60% по массе трикальцийфосфата.

Правильное блендирование всех ингредиентов является важным для достижения однородного наполнения капсулы активным ингредиентом. V-образный блендер высокоэффективен для успешного смешивания. Предпочтительно, для этого способа применяют сосуд из нержавеющей стали марки не ниже 316. Просеивание предпочтительно на одной или более из начальной, серединной и конечной стадий способа. Для валидации способа и состава необходимо проводить исследование смеси, подтверждающее однородность смеси. Такие способы и техники известны в области техники.

Настоящее изобретение также описывает второй аспект, который включает композицию для применения при лечении кожной патологии, композицию, включающую:

(a) первый компонент, включающий замещенное или незамещенное соединение дииндолилметана; и

(b) второй компонент, отличающийся от первого компонента, где второй компонент обладает благоприятным действием, дополняющим и/или комплементарным к действию первого компонента,

где второй компонент выбран из антибиотического соединения, замещенного или незамещенного соединения азелаиновой кислоты, перорального контрацептивного соединения, серы, серосодержащего соединения, замещенного или незамещенного соединения салициловой кислоты, замещенного или незамещенного соединения резорцина, растительного продукта, минерала, витамина и нутрицевтического продукта.

В этом втором аспекте антибиотическое соединение, замещенное или незамещенное соединение азелаиновой кислоты, контрацептивное соединение для перорального введения, сера, серосодержащее соединение, замещенное или незамещенное соединение салициловой кислоты, замещенное или незамещенное соединение резорцина, растительный продукт, минерал, витамин и нутрицевтический продукт могут быть любым таким соединением или продуктом как уже описано выше по отношению к дополнительному компоненту, применяемому в первом аспекте настоящего изобретения. Соответственно, во втором аспекте настоящего изобретения второй компонент не является ретиноидным соединением, а вместо этого выбран из вышеуказанных соединений.

Любое из предпочтительных свойств, изложенных в формуле изобретения и описании в отношении первого аспекта настоящего изобретения, может быть также применено во втором аспекте настоящего изобретения. Способы, применения и наборы по первому аспекту также применимы во втором аспекте.

Настоящее изобретение далее будет описано в дополнительных деталях со ссылкой на следующие конкретные варианты осуществления только для примера.

Примеры

Получение композиции

Получали две различных порции состава ДИМ и витамина А. Подробности получения и составления в композицию изложены ниже. Состав 1

1 капсула содержит:

- 75 мг ДИМ (BioResponse LLC),

- 200 мкг ретиноловых эквивалентов пальмитата витамина А (366,4 мкг ретинилпальмитата). Это эквивалентно 2666 мг 250000IU/г пальмитата витамина А (BASF),

- 175 мг трикальцийфосфата,

- 20 мг микрокристаллической целлюлозы,

- 10 мг витамина С (аскорбиновая кислота),

- 10 мг плавленного диоксида кремния (или осажденный тонко дисперсный кремнезем),

- 6 мг стеарата магния.

Способ смешивания для состава 1

Смешивание осуществляли последовательным образом согласно следующему протоколу:

1. ДИМ просеивали через мелкое сито и затем смешивали со стеаратом магния, половиной трикальцийфосфата и диоксидом кремния в течение 10 минут в V-образной мешалке. Смешанный порошок перемещали в пищевой пакет.

2. Отдельно витамин С и ретинилпальмитат смешивали со второй половиной трикальцийфосфата и микрокристаллической целлюлозой в течение 10 минут в V-образной мешалке.

3. Смешанные порошки, полученные в стадиях 1 и 2, смешивали вместе в течение 20 минут в V-образной мешалке, затем просевали и смешали дополнительно в течение 1 часа и 10 минут в V-образной мешалке.

4. Смешанный порошок перемещали в подходящую непрозрачную и воздухонепроницаемую емкость, чтобы гарантировать минимальный контакт со светом и кислородом.

5. Образец отбирали из верхней и нижней частей замеса, чтобы протестировать на однородность смешивания.

Состав 2

1 капсула (297 мг) содержит:

- 75 мг ДИМ (BioResponse LLC),

- 200 мкг ретиноловых эквивалентов пальмитата витамина А (366,4 мкг ретинилпальмитата). Это эквивалентно 1,333 мг 500,000IU/г пальмитата витамина А (BASF),

- 175 мг трикальцийфосфата,

- 20 мг целлюлозного волокна,

- 10 мг витамина С (аскорбиновая кислота),

- 10 мг диоксида кремния (Neosyl),

- 10 мг диоксида кремния (Neosyl),

- 6 мг стеарат магния.

Способ смешивания для состава 2

1. ДИМ просеивали тщательно через мелкую сетку в чистый, стерильный, полиэтиленовый пакет. Просеянный ДИМ, витамин С и ретинилпальмитат сначала заранее перемешивали с диоксидом кремния в герметизированном полиэтиленовом пакете в течение 5 минут.

2. Затем трикальцийфосфат и микрокристаллическую целлюлозу добавляли к заранее полученной смеси и тщательно смешивали в течение еще 5 минут. Полученную смесь добавляли в V-образную мешалку и перемешали в течение 10 минут.

3. Затем добавляли стеарат магния, и порошок перемешивали в течение еще 10 минут.

4. Полученный смешанный порошок извлекали и просеивали через тонкое сито. Затем его возвращали в V-образную мешалку и перемешивали в течение 30 минут.

5. Полученную смесь перемещали в подходящую непрозрачную и воздухонепроницаемую емкость, чтобы гарантировать минимальный контакт со светом и кислородом.

6. Образец отбирали сверху, из центра и снизу замеса, чтобы протестировать на однородность смешивания.

Капсулирование

Составы, о которых говорится выше, могут быть капсулированы. ДИМ высушивают разбрызгиванием в виде частиц размером приблизительно 8-12 микрон в диаметре. Реологические свойства частиц порошка такого размера являются очень сложными. Порошок, из-за определенных ингредиентов, которые применяют для достижения требуемой биодоступности, является несколько когезионным. Из-за этого у определенных типы оборудования для капсулирования появляются трудности с непрерывным действием без остановки для прочистки штамповочных насадок или регулирования наполняющего объема.

ДИМ, как известно, является светочувствительным. Поэтому, непрозрачные капсулы предпочтительны, как правило, капсулы размера «0». Предпочтительны светоустойчивые емкости.

Тестирование пациента

Цель этого исследования состояла в установлении эффективности действия ДИМ для перорального введения вместе с витамином А при лечении активных акне на стадиях II-IV. Результаты показали внушительные улучшения состояния за 3-месячный период без побочных эффектов или ухудшения состояния.

Исследование проводили на 2 испытательных группах, группе А и группе В. Применяемая композиция включала ДИМ от компании BioResponse (75 мг на капсулу) вместе с витамином А от Solgar (ретинилпальмитат) (5000IU на таблетку).

Группе А вводили ДИМ в количестве между 300 мг и 150 мг вместе с витамином А в количестве между 5000IU и 10000IU ежедневно. Результаты измеряли с применением:

- аналитического оборудования Visia для наблюдения за состоянием кожи,

- Фотографии,

- Самооценка: группа А оценивала свои акне по шкале от 1 до 10, где 1 является хорошей оценкой и 10 является плохой оценкой, до начала лечения и снова по прошествии трех месяцев. Результаты (оценки по шкале из 10 в процентах) показаны в таблице 1.

Группе В вводили 300 мг ДИМ вместе с 2500IU витамина А ежедневно. Результаты измеряли с применением:

- аналитического оборудования Visia для наблюдения за состоянием кожи,

- Фотографии,

- Самооценка: В начале испытания пациенты оценивала свои акне по шкале от 1 до 10, где 1 является хорошей оценкой и 10 является плохой оценкой. Затем их просили оценить состояние совей кожи снова по прошествии 1, 2 и 3 месяцев (конец испытания). Применяли другую шкалу оценки. На этот раз пациентов попросили оценить их акне по шкале от 1 до 6, где 1 является самой лучшей оценкой, а 6 является самой худшей. Результаты (оценки по шкале из 10 или из 6 в процентах) показаны в таблице 2.

Результаты

Средний балл для группы А до обработки составлял 67%, в то время как средний балл после лечения составлял 29%, указывая на очень большое улучшение. Фотографии, показывающие состояние пациента 12 из группы А до и после, приведены на фиг. 1 и фиг. 2, соответственно.

Средний балл для группы В до лечения составлял 69%, в то время как средний балл после лечения составлял 46%, снова указывая на очень большое выздоровление. Фотографии, показывающие состояние пациента 11 из группы В до и после, приведены на фиг. 3 и фиг. 4, соответственно.

Результаты показывают, что из 23 пациентов, которые полностью прошли исследование, 18 показали улучшение в состоянии их кожи (пациенты А7, В1, В4, В9, В10 не показали существенных изменений в состоянии кожи). В среднем у 18 пациентов наблюдали снижение количества акне на 41%, что соответствует улучшению на 59% по исходной оценке.

Доказательство типичного снижения количества акне, проявленное у пациентов, которые проходили лечение агентом по настоящему изобретению, приведено на фиг. 1-4 в виде фотографий 'до' и 'после'. Значительное улучшение четко видно.

Эти результаты демонстрируют значительный потенциал предложенной объединенной композиции для лечения акне и связанных патологий, особенно когда применяют ДИМ с улучшенной биодоступностью (по сравнению с чистым ДИМ).

Реферат

Изобретение относится к способу лечения акне у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение композиции, включающей: (а) первый компонент, включающий 3,3' дииндолилметан, имеющий следующую структуру,и (b) второй компонент, включающий соединение витамина А. Изобретение оказывает синергетическое действие при лечении и предотвращении кожных патологий. 21 з.п. ф-лы, 4 ил., 2 табл.

Формула