Производные 1,3-диоксоиндена, их фармацевтически приемлемая соль, способ их получения и фармацевтическая антивирусная композиция, содержащая их в качестве активного ингредиента - RU2566761C2

Описание

Область техники

Настоящее изобретение относится к производным 1,3-диоксоиндена, к их фармацевтически приемлемым солям или энантиомерами, к способам их получения и к фармацевтическим композициям для профилактики и лечения вирусного заболевания, их содержащим.

Предшествующий уровень техники

Пикорнавирусы являются безоболочечными положительными одноцепочечными РНК-вирусами, длина геномной РНК которых составляет 7,2-8,5 Kb. Эти вирусы являются очень маленькими и имеют глобулярный размер, равный приблизительно 22-30 нм, и впервые были идентифицированы очень давно. Среди вирусов, принадлежащих семейству Picornaviridae, выделяют энтеровирусы, включая риновирус, полиовирус, коксакивирус A, коксакивирус B и эховирус, и вирус гепатита A.

Пикорнавирусы вызывают различные заболевания, от респираторных заболеваний до кишечных заболеваний, от циркуляторных заболеваний до кожных заболеваний, примеры которых включают полиомиелит, паралич, острый геморрагический конъюнктивит, вирусный менингит, вирусную пузырчатку полости рта и конечностей, пузырчатку, гепатит А, миозит, миокардит, панкреатит, диабет, эпидемическую миалгию, энцефалит, грипп, везикулярный фарингит и ящур. Однако для лечения этих заболеваний отсутствуют терапевтические средства. Большинство лекарственных средств, находящихся в стадии разработки, представляют собой ингибиторы декапсидация. Вирусы, принадлежащие семейству Picornaviridae, вызывают различные заболевания, включая вышеуказанные респираторные заболевания, которые вызывают гигиенические, социальные и экономические проблемы. Пикорнавирусы являются основными каузативными факторами заболеваний, передающихся через воду. Будучи крайне стабильными и трудно поддающими дезинфекции РНК-вирусы постоянно вызывают соответствующие заболевания.

Недавно была обнаружена связь риновирусов человека (hRV) с большим количеством случаев обострения астмы, и известно, что они присутствуют даже в бронхиальной ткани большинства больных астмой в фазе стабильной ремиссии. Сравнение соответствующих образцов биопсии слизистой оболочки бронхов, взятых у пациентов, больных астмой, и пациентов, не страдающих астмой, показало значительно более высокую частоту обнаружения риновирусов человека в нижних дыхательных путях у пациентов, больных астмой, по сравнению с пациентами, не страдающими астмой. Кроме того, также были опубликованы сведения о корреляции между наличием риновируса человека и клинической тяжестью астмы. Кроме того, помимо астмы, риновирусы вызывают хроническое обструктивное заболевание легких, пневмонию, синусит и отит среднего уха.

Риновирусы являются основным возбудителем простуды, а заболевания, которые вызываются энтеровирусом, включают менингит, инфекцию дыхательных путей и тому подобное. Широкомасштабные усилия в проведении вакцинации против полиовируса значительно сократили возникновение полиомиелита во всем мире, но до сих пор сообщается о случаях заболевания в Нигере, Нигерии, Египте, Индии, Пакистане и Афганистане. Гепатит А в настоящее время можно до некоторой степени контролировать, благодаря наличию вакцин против вируса гепатита А. Однако вакцин против коксакивирусов, эховирусов или риновирусов до настоящего времени разработано не было.

В частности, коксакивирус B является главным возбудителем миокардита, который может развиваться, в тяжелых случаях, до идиопатической дилятационной кардиомиопатии, при которой требуется трансплантация сердца.

Производные энвироксима считают наиболее перспективными кандидатными веществами с широкой антиэнтеровирусной и антириновирусой активностью. Энвироксим препятствует синтезу «плюс»-цепи РНК посредством связывания с вирусным белком 3А, необходимого для образования промежуточных РНК при репродукции вируса (Heinz B A и Vance L M: J Virol, 1995, 69(7), 4189-97). В клинических исследованиях, однако, были отмечены незначительные эффекты соединения или их малое число и сопутствующая плохая фармакокинетика и нежелательные побочные эффекты (Miller FD et al.: Antimicrob Agents Chemother, 1985, 27(1), 102-6).

Ингибитор протеазы AG 7088 был разработан на основе знаний о тонкой структуре и функции вирусной протеазы 2С. В культуре клеток с наномолярным диапазоном концентраций ингибитор А 7088 имел эффект против риновируса типа 48 и коксакивируса A21, B3, энтеровируса 70 и эховируса 11 (Pattick A K et al.: Antimicrobila Agents Chemother, 1999, 43(10), 2444-50).

Благодаря выяснению молекулярной структуры вирусных капсидов были получены предпосылки для целенаправленного создания блокаторов капсида, «веществ WIN» (Diana G D: Curr Med Chem 2003, 2, 1-12). Они ингибируют адсорбцию и/или декапсидацию риновирусов и энтеровирусов. Некоторые из веществ WIN обладают весьма специфическим эффектом только в отношении отдельных родов или вирусных типов пикорнавируса. Другие производные ингибируют репликацию как риновируса, так и энтеровирусов. К веществам WIN, например, относятся арилдон, дизоксарил и пиродавир. Было показано, что эти соединения имеют очень сильные противовирусные эффекты в культуре клеток. Однако из-за плохой растворимости (арилдон), слабой биодоступности (арилдон и дизоксарил), быстрого метаболизирования и выведения (дизоксарил и WIN 54954), а также из-за побочных эффектов, таких как кожная сыпь (WIN 54954), их клиническое применение невозможно.

Плеконарил, своего рода вещество WIN, обладает очень хорошей пероральной биодоступностью и после его связывания с гидрофобным карманом в капсиде вируса, он ингибирует проникновение рино-, эхо- и коксакивирусов (Pevear D C et al.: Antimicrob Agents Chemother 1999, 43(9), 2109-15; McKinlay M A et al.: Annu Rev Microbiol 1992, 46, 635-54). Таким образом, плеконарил весьма эффективен в отношении широкого спектра вирусных заболеваний, от простуды до вирусного менингита или миокардита. Резистентностью к нему была отмечена для риновирусов, энтеровируса 71 и коксакивируса В3 (Ledford R M et al.: J Virol 2004, 78(7), 3663-74; Groarke J M et al.: J Infect Dis 1999, 179(6), 1538-41). Однако для регистрации плеконарила (Picovir, ViroPharma, США) в качестве средства для лечения риновирусых инфекций в США доказанный терапевтический эффект не был достаточным. В марте 2002 года соответствующее ходатайство было отклонено Администрацией по контролю за продуктами питания и лекарствами (FDA), так как терапевтическая польза была значительно ниже наблюдаемых побочных эффектов.

По данным in vitro и in vivo анализов с риновирусами было обнаружено, что BTA-798 обладает более сильной противовирусной активностью по сравнению с плеконарилом, и в настоящее время он находится на стадии клинических испытаний (Ryan, J. et al. Antiviral Res [18th Intl Conf Antiviral Res (April 11-14, Barcelona) 2005] 2005, 65(3): Abst LB-11).

Однако до сих пор не было разработано противовирусных лекарственных средств, которые были бы одобрены для применения при лечении энтеро- или риновирусов.

Интенсивные и доскональные исследования эффективных вирусостатических средств против пикорнавирусов, включая коксаки-, энтеро-, эхо-, полио- и риновирусов, которые привели к созданию настоящего изобретения, завершились тем, что было обнаружено, что производные 1,3-диоксоиндена обладают высокой ингибирующей активностью против пикорнавирусов, включая коксаки-, энтеро-, эхо-, полио- и риновирусы.

Описание

Техническая задача

Таким образом, объектом настоящего изобретения является производное 1,3-диоксоиндена, или его фармацевтически приемлемая соль.

Другим объектом настоящего изобретения является способ получения производного 1,3-диоксоиндена, или его фармацевтически приемлемой соли.

Еще одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для профилактики или лечения вирусного заболевания, содержащая производное 1,3-диоксоиндена, или его фармацевтически приемлемую соль, в качестве активного ингредиента.

Техническое решение

В соответствии с одним из аспектов настоящее изобретение относится к производному 1,3-диоксоиндена, представленного следующей химической формулой 1, его фармацевтически приемлемой соли, или его энантиомеру:

[Химическая формула 1]

(где,

A¹, A², A³, A⁴, D¹, D², D³, D⁴, Z¹, Z², Z³, X, Y, E и G такие, как соответственно определены ниже в описании).

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к способу получения производного 1,3-диоксоиндена, фармацевтически приемлемой соли или энантиомера.

в соответствии с еще одним аспектом настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для профилактики или лечения вирусного заболевания, содержащей производное 1,3-диоксоиндена, фармацевтически приемлемую соль или энантиомер, в качестве активного ингредиента.

Преимущества изобретения

Благодаря прекрасной ингибирующей активности в отношении пикорнавирусов, включая коксаки-, энтеро-, эхо-, полио- и риновирусы, а также низкой цитотоксичности, производное 1,3-диоксоиндена химической формулы 1 может использоваться в качестве активного ингредиента в фармацевтической композиции для профилактики или лечения вирусного заболевания, включая полиомиелит, паралич, острый геморрагический конъюнктивит, вирусный менингит, вирусную пузырчатку полости рта и конечностей, пузырчатку, гепатит А, миозит, миокардит, панкреатит, диабет, эпидемическую миалгию, энцефалит, грипп, везикулярный фарингит, ящур, астму, хроническое обструктивное заболевание легких, пневмонию, синусит или отит среднего уха.

Наилучший вариант осуществления

Ниже приведено подробное описание настоящего изобретения.

В соответствии с одним из аспектов настоящее изобретение относится к производным 1,3-диоксоиндена, представленным формулой 1, их фармацевтически приемлемой соли или их оптическому изомеру:

[Химическая формула 1]

где,

любой A¹, A², A³ и A⁴ либо независимо, либо необязательно, выбран из группы, состоящей из состоящей из -H, галогена, -OH, -CN, -N₃, C₁-C₁₀ алкокси, C₁-C₁₀ прямого алкила или алкила с боковой цепью, C₆-C₁₂ арила, -O(C=O)R¹, -(C=O)R¹, -(C=O)OR¹, -O(C=O)OR¹, -O(C=O)NR¹R², -NO₂, -NR¹R², -NR¹(C=O)R², -NR¹(C=S)R², -NR¹(C=O)OR², -NR¹(C=O)-NR²R³ и -NR¹(C=S)-NR²R³, или два или более соседних заместителя A¹, A², A³ и A⁴ вместе могут образовывать кольцо, где кольцо, образованное двумя или более соседними заместителями D¹, D², D³ и D⁴, может включать один или несколько гетероатомов, и гетероатом представляет собой N, O и S;

G представляет собой -H, галоген, -OH, -CN, -N₃, C₁-C₁₀ алкокси, -O(C=O)R¹, -(C=O)R¹, -(C=O)OR¹, -O(C=O)OR¹, -O(C=O)NR¹R², -NO₂, -NR¹R², -NR¹(C=O)R², -NR¹(C=S)R², -NR¹(C=O)OR², -NR¹(C=O)-NR²R³, -NR¹(C=S)-NR²R³ или

каждый D¹, D², D³ и D⁴ либо независимо, либо необязательно выбран из группы, состоящей из -H, галогена, -OH, -CN, C₁-C₁₀ алкокси, C₁-C₁₀ прямого алкила или алкила с боковой цепью, C₆-C₁₂ арила, -(CH₂)_n-(C=O)OR¹, -O(C=O)R¹, -(C=O)R¹, -(C=O)OR¹, -O(C=O)OR¹, -O(C=O)NR¹R², -NO₂, -NR¹R², -NR¹(C=O)R², -NR¹(C=S)R², -NR¹(C=O)OR², -NR¹(C=O)-NR²R³, -SR¹ и -NR¹(C=S)-NR²R³, или два или более соседних заместителей D¹, D², D³ и D⁴могут вместе образовывать кольцо, где кольцо, образованное двумя или более соседними заместителями D¹, D², D³ и D⁴, может включать один или несколько гетероатомов, и гетероатом представляет собой N, O и S;

E представляет собой -H, -OH, -OR¹, -O(C=O)R¹, -(C=O)R¹, -(C=O)OR¹, -O(C=O)OR¹, -O(C=O)NR¹R², -NO₂, -NR¹R², -NR¹(C=O)R², -SR¹, -NR¹(C=S)R², -NR¹(C=O)OR², -NR¹(C=O)-NR²R³ или -NR¹(C=S)-NR²R³;

каждый R¹, R² и R³независимо представляет собой водород, незамещенный или фенил-замещенный C₁-C₁₀ прямой алкил или алкил с разветвленной цепью, C₁-C₁₀ алкокси, незамещенный или фенил-замещенный C₁-C₁₀ прямой алкенил или алкенил с боковой цепью, C₃-C₇ циклоалкил, или либо незамещенный, либо фенил-замещенный C₆-C₁₂ арил;

каждый X и Y независимо представляет собой водород, кислород, гидрокси или серу;

Z¹, Z² и Z³представляют собой углерод или азот;

n равно целому числу между 1-10; и

′

В предпочтительном варианте осуществления каждый A¹, A², A³ и A⁴ либо независимо, либо необязательно выбран из группы, состоящей из -H, галогена, C₁-C₁₀ прямого алкила или алкила с боковой цепью, -NR¹R², -NR¹(C=O)R², или два или более соседних заместителей A¹, A², A³ и A⁴ вместе могут образовывать кольцо, где кольцо, образованное двумя или более соседними заместителями D¹, D², D³ и D⁴, может включать один или несколько гетероатомов, и гетероатом представляет собой N, O и S;

G представляет собой -OH, -O(C=O)R¹, -O(C=O)OR¹, -NR¹(C=O)R², -NR¹(C=O)OR² или

каждый D¹, D², D³ и D⁴ либо независимо, либо необязательно выбран из группы, состоящей из галогена, C₁-C₁₀ прямого алкила или алкила с боковой цепью, -NR¹(C=O)R², -NR¹(C=O)OR² и -NR¹(C=O)-NR²R³, или два или более соседних заместителя D¹, D², D³ и D⁴вместе могут образовывать кольцо, где кольцо, образованное двумя или более соседними заместителями D¹, D², D³ и D⁴, может включать один или несколько гетероатомов, и гетероатом представляет собой N, O и S;

Е представляет собой -Н, -OH, -OR¹, -O(C=O)R¹, -O(C=O)OR¹, -O(C=O)NR¹R², -NR¹(C=O)R² или -NR¹(C=O)OR²;

каждый R¹, R² и R³независимо представляет собой водород, незамещенный или фенил-замещенный C₁-C₉ прямой алкил или алкил с боковой цепью, незамещенный или фенил-замещенный C₁-C₅ прямой алкенил или алкенил с боковой цепью или C₆-C₁₀ арил;

каждый X и Y независимо представляет собой кислород или гидрокси;

Z¹, Z² и Z³представляют собой углерод;

n равно целому числу между 1-5; и

′

В более предпочтительном варианте осуществления

каждый A¹, A², A³ и A⁴ либо независимо, либо необязательно выбран из группы, состоящей из -H, галоген и -NR¹R²;

G представляет собой -OH, -NR¹(C=O)R² или -NR¹(C=O)OR²;

каждый D¹, D², D³ и D⁴ либо независимо, либо необязательно выбран из группы, состоящей из галогена, C₁-C₁₀ прямого алкила или алкила с боковой цепью, и -NR¹(C=O)R²;

Е представляет собой -Н, -OH, -OR¹, -O(C=O)R¹, -O(C=O)OR¹ или -O(C=O)NR¹R²;

каждый R¹, R² и R³ независимо представляет собой водород, незамещенный или фенил-замещенный C₁-C₈ прямой алкил или алкил с боковой цепью, незамещенный или фенил-замещенный C₁-C₄ прямой алкенил или алкенил с боковой цепью, или C₆-C₁₀ арил;

X и Y представляют собой кислород;

Z¹, Z² и Z³представляют собой углерод;

n равно целому числу между 1-3; и

′

В дополнительном более предпочтительном варианте осуществления

каждый A¹, A², A³ и A⁴ либо независимо, либо необязательно выбран из группы, состоящей из -H и -NR¹R²;

G представляет собой -NR¹(C=O)R²;

D¹, D², D³ и D⁴представляют собой C₁-C₁₀ прямой алкил или алкил с боковой цепью;

E представляет собой -O(C=O)R¹;

каждый R¹, R² и R³ независимо представляет собой водород или C₁-C₇ прямой алкил или алкил с боковой цепью;

X и Y представляют собой кислород;

Z¹, Z² и Z³ представляют собой углерод;

n равно целому числу между 1-3; и

′

Конкретные примеры соединения, представленного химической формулой 1, включают:

1) Этил 2-(4-ацетокси-3-(2-ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-метоксифенил)ацетат;

2) 2-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-4,5-диметилфенилацетат;

3) 2-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-хлорфенилацетат;

4) 6-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-2,3-дихлорфенилацетат;

5) 2-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-4,6-дихлорфенилацетат;

6) 2-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-этилфенилацетат;

7) 2-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-4-метоксифенилацетат;

8) 4-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)бифенил-3-илацетат;

9) 2-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-4-нитрофенилацетат;

10) 3-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)бифенил-4-илацетат;

11) 2-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-4-пропилфенилацетат;

12) 2-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-4-этилфенилацетат;

13) 2-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-4-втор-бутилфенилацетат;

14) 2-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-4-трет-бутилфенилацетат;

15) 2-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-трет-бутилфенилацетат;

16) 2-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-3,4,5-триметилфенилацетат;

17) 2-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-4-трет-пентилфенилацетат;

18) 2-(2,3-Диацетокси-5-метилфенил)-1,3-диоксоиндан-2-иловый эфир уксусной кислоты;

19) 2-(2-Ацетокси-4-изопропилфенил)-1,3-диоксоиндан-2-иловый эфир уксусной кислоты;

20) 2-(4-Ацетил-2-гидроксифенил)-2-гидроксииндан-1,3-дион;

21) 2-(1,3-Диоксо-2-(пропионилокси)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилпропионат;

22) 2-(2-(Бутирилокси)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилбутират;

23) 2-(2-Гидрокси-4-изопропилфенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-илбензоат;

24) 2-(2-Бензилокси-4-изопропилфенил)-2-гидроксииндан-1,3-дион;

25) 2-(2-Бензилокси-4-изопропилфенил)-2-метоксииндан-1,3-дион;

26) 2-Гидрокси-2-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)индан-1,3-дион;

27) 2-(2-Ацетокси-4-изопропилфенил)-5-метокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-илацетат;

28) 2-(2-Гидрокси-4-изопропилфенил)-2-метокси-1H-инден-1,3(2H)-дион;

29) 2-(1,3-Диоксо-2-(пивалоилокси)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилпивалат;

30) 2-(2-Гидрокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилциннамат;

31) 2-(2-Диметилкарбамоилокси-1,3-диоксоиндан-2-ил)-5-изопропилфениловый эфир диметилкарбаминовой кислоты;

32) 2-(2-(Акрилоилокси)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилакрилат;

33) 2-(2-Диэтилкарбамоилокси-1,3-диоксоиндан-2-ил)-5-изопропилфениловый эфир диэтилкарбаминовой кислоты;

34) 2-(2-Гидрокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилдиэтилкарбамат;

35) 2-Гидрокси-2-(4-гидрокси-2,5-диметилфенил)-1H-инден-1,3(2H)дион;

36) 2-(2-Ацетокси-4-изопропилфенил)-4-амино-1,3-диоксо-индан-2-иловый эфир уксусной кислоты;

37) 2-(2-Ацетокси-4-изопропилфенил)-4-нитро-1,3-диоксо-индан-2-иловый эфир уксусной кислоты;

38) 2-Гидрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-4-нитро-2H-инден-1,3-дион;

39) 2-Хлор-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-4-нитро-2H-инден-1,3-дион;

40) 2-Азидо-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-4-нитро-2H-инден-1,3-дион;

41) 4-Амино-2-гидрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-2H-инден-1,3-дион;

42) N-(2-Гидрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-7-нитро-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)ацетамид;

43) N-(2-Гидрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-5-нитро-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)ацетамид;

44) N-(7-Амино-2-гидрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)ацетамид;

45) N-(5-Амино-2-гидрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)ацетамид;

46) 4,7-Диамино-2-гидрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-2H-инден-1,3-дион;

47) 4,5-Диамино-2-гидрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-2H-инден-1,3-дион;

48) Метил 2-(4-изопропил-2(метоксикарбонилокси)фенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-илкарбамат;

49) 2-(1,3-Диоксо-2-пентанамидо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилпентаноат;

50) 2-(2-Изобутиламидо-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилизобутират;

51) 2-Гидрокси-2-(2-гидрокси-4-изопропилфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-он;

52) 2-Азидо-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-2H-инден-1,3-дион;

53) 2-Амино-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-2H-инден-1,3-дион;

54) N-(2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)ацетамид;

55) N-(2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)бензамид;

56) N-(2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)циклопропанкарбоксамид;

57) 2-(2-(Метилтио)фенил)-2H-инден-1,3-дион;

58) 2-(4-(Метилтио)фенил)-2H-инден-1,3-дион;

59) Метил 2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-илкарбамат;

60) 1-Этил-3-(2,3-дигидро-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-1H-инден-2-ил)мочевина;

61) 1-(2,3-Дигидро-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-1H-инден-2-ил)мочевина;

62) Изопропил 2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-илкарбамат;

63) 1-(2-(4-Изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-3-метоксимочевина;

64) Этил 2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-илкарбамат;

65) N-(2-Бром-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)ацетамид;

66) N-(2-Амино-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)ацетамид;

67) N,N′-(2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2,4-диил)диацетамид;

68) 2-(1,3-Диоксо-2-пропионамидо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилпропионат;

69) 2-(1,3-Диоксо-2-пентанамидо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилпентаноат;

70) 2-(2-Бензамидо-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилбензоат;

71) 2-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-6-метилпиридин-3-илацетат;

72) 2-Гидрокси-2-(4-гидрокси-5-метилпиридин-3-ил)-1H-инден-1,3(2H)-дион;

73) 2-(5-Хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-2-гидрокси-1H-инден-1,3(2H)-дион;

74) 2-2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил;

75) 2-Гидрокси-2-(6-гидроксихинолин-7-ил)-1H-инден-1,3(2H)-дион;

76) 2-(2-Бутириламино-1,3-диоксоиндан-2-ил)-5-изопропилфениловый эфир масляной кислоты;

77) 7-Изопропил-9b-октаноиламино-10-оксо-9b,10-дигидро-5-оксаиндено[2,1-a]инден-4b-иловый эфир октановой кислоты;

78) 2-(2-Гексаноиламино-1,3-диоксоиндан-2-ил)-5-изопропилфениловый эфир гексановой кислоты;

79) 2-(2-Гептаноиламино-1,3-диоксоиндан-2-ил)-5-изопропилфениловый эфир гептановой кислоты;

80) 2-(1,3-Диоксо-2-пентаноиламиноиндан-2-ил)-5-изопропилфениловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты;

81) 2-(4-Амино-1,3-диоксо-2-пентанамидо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилпентаноат;

82) 2-(4-Амино-2-гексанамидо-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилгексаноат;

83) 2-(4-Амино-2-гептанамидо-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилгептаноат;

84) 2-(4-Амино-1,3-диоксо-2-пропионамидо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилпропионат;

85) 2-(4-Амино-2-бутирамидо-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилбутират;

86) N-(2-(2-Гидрокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-4,5-диметилфенил)ацетамид;

87) N-(2-(2-Гидрокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-4,5-диметилфенил)пропионамид;

88) N-(5-этил-2-(2-гидрокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)фенил)ацетамид;

89) N-(2-(2-Гидрокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-4,5-диметилфенил)бутирамид;

90) N-(2-(2-Гидрокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-4,5-диметилфенил)изобутирамид;

91) 2-(4-Амино-2-октанамидо-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилоктаноат;

92) 2-(2-Ацетамидо-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилметилкарбонат;

93) 2-(2-Ацетамидо-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилпентаноат;

94) N-(2-(4-Ацетамидо-2-гидрокси-7-нитро-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-4,5-диметилфенил)изобутирамид;

95) N-(2-(2-Гидрокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенил)изобутирамид;

96) 2-(2-Ацетамидо-4-амино-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилбутилкарбонат 2-(2-ацетамидо-4-амино-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилбутилкарбонат;

97) 2-(2-Ацетамидо-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилметилкарбамат;

98) 2-(2-Ацетиламино-1,3-диоксоиндан-2-ил)-5-изопропилфениловый эфир диметилкарбаминовой кислоты;

99) 2-(2-Ацетиламино-1,3-диоксоиндан-2-ил)-5-изопропилфениловый эфир фениловый эфир угольной кислоты;

100) 2-(2-Ацетамидо-4-амино-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилдиметилкарбамат;

101) 2-(2-Ацетамидо-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилэтилкарбонат;

102) Этил ацетил(2-(2-гидрокси-4-изопропилфенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)карбамат;

103) 2-(2-Ацетамидо-4-амино-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилэтилкарбамат;

104) 2-(3-Метоксифенил)-2H-инден-1,3-дион;

105) Этил (6-(2-((этоксикарбонил)окси)-4-изопропилфенил)-5,7-диоксо-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-6-ил)карбонат;

106) N-(2-(2-Гидрокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-4,5-диметоксифенил)изобутирамид;

107) N-[2-(4-Амино-2-гидрокси-1,3-диоксоиндан-2-ил)-4,5-диметоксифенил]изобутирамид; и

108) N-[2-(2-Гидрокси-5,6-диметокси-1,3-диоксоиндан-2-ил)-4,5-диметоксифенил]изобутирамид.

Предпочтительными примерами производного 1,3-диоксоиндена, представленного химической формулой 1, являются следующие соединения:

Соединения 27), 36)-48), 53)-56), 59)-70) и 76)-108).

Более предпочтительные примеры производного 1,3-диоксоиндена, представленного химической формулой 1, включают:

Соединения 6), 19), 21)-23), 30), 32), 36), 48), 49), 68)-70), 76), 78)-85), 92)-97) и 99)-103).

Производные 1,3-диоксоиндена, представленные химической формулой 1, по настоящему изобретению можно использовать в форме фармацевтически приемлемых солей. Можно использовать соли добавления кислот, образованные с фармацевтически приемлемыми свободными кислотами. Как используется в настоящем описании термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к любой органической или неорганической соли основных соединений химической формулы 1, которые не имеют побочных эффектов, то есть, полезная активность основных соединений химической формулы 1 деградирует, если соль присутствует в концентрации, не вызывающей токсичности и вреда организму. Свободные кислоты могут быть неорганическими или органическими. Примеры подходящих неорганических свободных кислот включают соляную кислоту, бромноватую кислоту, азотную кислоту, серную кислоту, хлорную кислоту и фосфорную кислоту. В качестве органических кислот могут быть использованы лимонная кислота, уксусная кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, глюконовая кислота, метансульфоновая кислота, глюконовая кислота, янтарная кислота, винная кислота, галактуроновая кислота, эмбоновая кислота, глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота, щавелевая кислота, (D)- или (L)-яблочная кислота, малеиновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, бензойная кислота или малоновая кислота. Фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов (соль натрия, соль калия и тому подобное) и соли щелочноземельных металлов (соль кальция, соль магния и тому подобное). Соли добавления кислот, которые могут использоваться в настоящем изобретении, в качестве неограничивающих примеров включают, ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат, камзилат, цитрат, эдизилат, эзилат, формиат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, сахарат, стеарат, сукцинат, тартрат, тозилат, трифторацетат, алюминий, аргинин, бензатин, кальций, холин, диэтиламин, диоламин, глицин, лизин, магний, меглумин, аламин, калий, натрий, трометамин и соль цинка, причем гидрохлорид или трифторацетат являются предпочтительными. Соли добавления по настоящему изобретению могут быть получены обычными способами. Например, они могут быть получены путем растворения соединения химической формулы 1 в органическом растворителе, таком как метанол, этанол, ацетон, метиленхлорид или ацетонитрил, и путем добавления избыточного количества органических кислот или избыточного количества водных растворов неорганических кислот, так чтобы осаждались или кристаллизовались соли. Эти аддитивные соли могут быть получены путем осаждения или кристаллизации, или путем упаривания растворителя или избыточного количества кислоты и сушкой или отсасывающим фильтрованием осажденной соли.

Также фармацевтически приемлемые соли металлов, сформированные с основаниями, могут находиться в диапазоне фармацевтически приемлемых солей соединения по настоящему изобретению. Примеры солей металлов, которые могут использоваться в настоящем изобретении, включают соли щелочных металлов и соли щелочноземельных металлов. Например, соединение по настоящему изобретению может быть растворено в избыточном количестве гидроксида щелочного металла или гидроксида щелочноземельного металла в воде, и после фильтрации раствора для удаления нерастворенных солей соединения, фильтрат может быть высушен с получением фармацевтически приемлемых солей соединений по настоящему изобретению. Подходящими для применения в фармацевтических средствах являются соли натрия, калия или кальция. Соответствующие соли серебра могут быть получены путем взаимодействия солей щелочных металлов или солей щелочноземельных металлов с подходящей солью серебра (например, нитратом серебра).

В рамки настоящего изобретения входят не только производные 1,3-диоксоиндена соединения химической формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли, но также сольваты, гидраты и изомеры, полученные из них, если они имеют тот же эффект.

Также настоящее изобретение относится к способу получения производного 1,3-диоксоиндена по настоящему изобретению. В одном из вариантов осуществления способ включает ацилирование или алкилирование соединения химической формулы 2 с помощью основания в растворителе с получением соединения химической формулы 1a (стадия 1), как показано на следующей реакционной схеме 1:

[Реакционная схема 1]

где,

соединение химической формулы 1a представляет собой производное соединения химической формулы 1, его фармацевтически приемлемую соль или его энантиомер,

A¹, A², A³, A⁴, D¹, D², D³, D⁴, Z¹, Z², и Z³ такие как определено в химической формуле 1, соответственно,

J и L, независимо или необязательно, являются такими же как A¹, A², A³, A⁴, D¹, D², D³ или D⁴.

В качестве растворителя, который может быть использован в реакционной схеме 1, используют диизопропиловый эфир, диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран (ТГФ), диметилформамид (ДМФ), диметилацетамид (ДМА), диметилсульфоксид (DMSO), метиленхлорид (MC), хлорбензол, толуол или бензол.

Основанием, которое может быть использовано в этой реакции, является пиридин (PPT), 4-диметиламинопиридин, триметиламин или этиламин.

В другом варианте осуществления способ включает:

взаимодействие соединения химической формулы 2 с тионилхлоридом или хлоридом щавелевой кислоты в присутствии основания в растворителе и затем с аммиаком с получением соединения химической формулы 3 (стадия 1); и

ацилирование или алкилирование соединения химической формулы 3 в присутствии основания в растворителе с получением соединения химической формулы 1b (стадия 2), как проиллюстрировано на следующей реакционной схеме 2:

[Реакционная схема 2]

где,

соединение химической формулы 1b представляет собой производное соединения химической формулы 1, его фармацевтически приемлемую соль или его энантиомер,

A¹, A², A³, A⁴, D¹, D², D³, D⁴, Z¹, Z², и Z³ такие, как определено в химической формуле 1, соответственно,

J и L, независимо или необязательно, являются такими же, как A¹, A², A³, A⁴, D¹, D², D³ или D⁴.

Растворители, использованные в стадиях 1 и 2 реакционной схемы 2 этого способа, могут быть независимо выбраны из диизопропилового эфира, диэтилового эфира, диоксана, тетрагидрофурана (ТГФ), диметилформамида (ДМФ), диметилацетамида (ДМА), диметилсульфоксида (DMSO), метиленхлорида (MC), хлорбензола, толуола или бензола.

В качестве основания для реакции ацилирования или алкилирования в этом способе может быть использован пиридин (PPT), триметиламин, этиламин или трифосген.

В соответствии с одним из аспектов настоящего изобретения также рассматривается фармацевтическая композиция для профилактики или лечения вирусного заболевания, содержащая производное 1,3-диоксоиндена, представленного химической формулой 1, его фармацевтически приемлемую соль или его оптический изомер, в качестве активного ингредиента.

Вирусное заболевание, на которое нацелена фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, представляет собой заболевание, вызванное пикорнавирусами, включая коксаки-, энтеро-, полио- и риновирусы. Примеры вирусного заболевания включают полиомиелит, паралич, острый геморрагический конъюнктивит, вирусный менингит, вирусную пузырчатку полости рта и конечностей, пузырчатку, гепатит A, миозит, миокардит, панкреатит, эпидемическую миалгию, энцефалит, грипп, везикулярный фарингит и ящур.

Обладая прекрасной противовирусной активностью в отношении пикорнавирусов, таких как коксаки-, энтеро-, эхо-, полио- и риновирусы, а также имея низкую цитотоксичность, производное 1,3-диоксоиндена химической формулы 1 может использоваться в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции для профилактики или лечения различных вирусных заболеваний, включая полиомиелит, паралич, острый геморрагический конъюнктивит, вирусный менингит, вирусную пузырчатку полости рта и конечностей, пузырчатку, гепатит A, миозит, миокардит, панкреатит, диабет, эпидемическую миалгию, энцефалит, грипп, везикулярный фарингит, ящур, астму, хроническое обструктивное заболевание легких, пневмонию, синусит и отит среднего уха.

Клинически соединение по настоящему изобретению можно вводить в форме различных составов. Для этого соединение, как правило, вводят в состав с разбавителем или эксципиентом, таким как наполнитель, загуститель, связывающее средство, средство для смачивания, дезинтегрант, поверхностно-активное вещество и тому подобное.

Твердые препараты, предназначенные для перорального введения соединения по настоящему изобретению, могут быть в форме таблеток, пилюль, порошков, гранул, капсул, пастилок и тому подобное. Такие твердые препараты получают в комбинации с по меньшей мере одним эксципиентом, таким как крахмал, карбонат кальция, сахароза, лактоза или желатин. Кроме простого эксципиента, может быть также добавлен смазочный материал, такой как стеарат магния, тальк или тому подобное. Жидкие препараты, предназначенные для перорального введения, включают суспензии, растворы для применения внутрь, эмульсию, сиропы и тому подобное. Кроме простого разбавителя, такого как вода или парафиновое масло, в жидких препаратах для перорального введения соединения по настоящему изобретению могут содержаться различные эксципиенты, такие как средства для смачивания, подсластители, ароматические добавки, консерванты и тому подобное.

Также соединение по настоящему изобретению может быть в парентеральной лекарственной форме, такой как стерильные водные растворы, неводные растворители, суспензии, эмульсии, лиофилизованные растворы, суппозитории и тому подобное. Для неводных растворителей и суспензий могут подходить пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло, и сложные эфиры, такие как этилолеат. Основные вещества суппозиториев включают витепсол, макрогол, Tween 61, масло какао, лауриновый буфер и глицерожелатин.

Соединение по настоящему изобретению вводят в терапевтически эффективном количестве. Эффективная доза соединения по настоящему изобретению изменяется в зависимости от различных факторов, в том числе от возраста, массы, пола и общего состояния пациента, пути введения и тяжести заболевания. Как правило, соединение по настоящему изобретению можно вводить в суточной дозе от 0,001 до 100 мг/кг и, предпочтительно, в суточной дозе от 0,01 до 35 мг/кг. Для взрослого пациента весом 70 кг доза соединения по настоящему изобретению может, как правило, находится в области от 0,07 до 7000 мг/сутки и, предпочтительно, от 0,7 до 2500 мг/сутки. Составы соединения можно вводить однократной дозой или можно разделять на несколько доз с регулярным временным интервалом в соответствии с инструкцией лечащего врача или фармацевта, который отвечает за контроль или осуществляет наблюдение за введением лекарственного средства.

Варианты осуществления

Лучшего понимания настоящего изобретения можно достичь с помощью нижеследующих примеров, которые приведены в качестве иллюстрации, и не должны быть истолкованы, как ограничивающие настоящее изобретение.

<ПРИМЕР 1> Этил 2-(4-ацетокси-3-(2-ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-метоксифенил)ацетат

Этил 2-(4b,9b-дигидрокси-6-метокси-10-оксо-9b,10-дигидро-4bH-бензо[d]индено[1,2-b]фуран-8-ил)ацетат (0,50 г, 1,4 ммоль) полностью растворяли в безводном дихлорметане (30 мл). К этому раствору добавляли безводный раствор уксусной кислоты (0,37 мл, 3,9 ммоль), пиридина (0,11 мл, 1,4 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,05 г), и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном, органический слой концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан = 1:2) с получением указанного в заголовке соединение (0,03 г, 4%).

Точка плавления: 102-107°C.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,25 (т, J=7,2 Гц, 3H, CH₃) 1,98 (с, 3H, OAc) 2,19 (с, 3H, OAc) 3,60 (с, 2H, CH₂) 3,73 (с, 3H OCH₃) 4,12-4,19 (кв., J=7,2, 14,4 Гц, 2H, CH₂) 6,93 (с, 1H, ArH) 7,23 (с, 1H, ArH) 7,85-8,00 (м, 4H, ArH). MS (EI): 454.

<ПРИМЕР 2> 2-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-4,5-диметилфенилацетат

4b,9b-Дигидрокси-7,8-диметил-4bH-бензо[d]индено[1,2-b]-фуран-10(9bH)-он (1,00 г, 3,5 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (50 мл). К этому раствору добавляли безводный раствор уксусной кислоты (0,67 мл, 7,1 ммоль), пиридина (0,30 мл, 3,5 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,1 г), и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном, органический слой концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан = 1:4) с получением указанного в заголовке соединения (0,55 г, 42%).

Точка плавления: 206-207°C.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 2,05 (с, 3H, CH₃) 2,19 (с, 3H, OAc) 2,23 (с, 3H, OAc) 6,74 (с, 1H, ArH) 7,44 (с, 1H, ArH) 7,83-8,00 (м, 4H, ArH). MS (EI): 366.

<ПРИМЕР 3> 2-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-хлорфенилацетат

7-Хлор-4b,9b-дигидрокси-4bH-бензо[d]индено[1,2-b]-фуран-10(9bH)-он (2,00 г, 6,9 ммоль) полностью растворяли в безводном ТГФ (20 мл). К этому раствору добавляли безводный раствор уксусной кислоты (1,41 мл, 13,8 ммоль), пиридина (0,55 мл, 6,9 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,2 г), и смешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Затем реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном, органический слой концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан = 1:3) с получением указанного в заголовке соединения (0,51 г, 19%).

Точка плавления: 148-150°C.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 2,04 (с, 3H, OAc) 2,20 (с, 3H, OAc) 7,04 (д, J=2,1 Гц, 1H, ArH) 7,30 (д, J=1,8 Гц, 1H, ArH) 7,68 (д, J=9,0 Гц, 1H, ArH) 7,89-7,93 (м, 2H, ArH) 7,99-8,03 (м, 2H, ArH). MS (EI): 372.

<ПРИМЕР 4> 6-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-2,3-дихлорфенилацетат

2-(3,4-Дихлор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-1H-инден-1,3(2H)-дион (2,00 г, 6,9 ммоль) полностью растворяли в безводном ТГФ (20 мл). К этому раствору добавляли безводный раствор уксусной кислоты (1,41 мл, 13,8 ммоль), пиридина (0,55 мл, 6,9 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,2 г), и смешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Затем реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном, органический слой концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан = с 1:4 до 1:2,5) с получением указанного в заголовке соединения (0,037 г, 1,5%).

Точка плавления: 129-136°C.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 2,07 (с, 3H, OAc) 2,19 (с, 3H, OAc) 7,42 (д, J=8,8 Гц, 1H, ArH) 7,64 (д, J=8,7 Гц, 1H, ArH) 7,89-8,03 (м, 4H, ArH). MS (EI): 407.

<ПРИМЕР 5> 2-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-4,6-дихлорфенилацетат

2-(3,5-Дихлор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-1H-инден-1,3(2H)-дион (1,50 г, 4,6 ммоль) полностью растворяли в безводном ТГФ (20 мл). К этому раствору добавляли безводный раствор уксусной кислоты (0,95 мл, 9,28 ммоль), пиридина (0,37 мл, 4,6 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,15 г), и смешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Затем реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном, органический слой концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан = 1:4) с получением указанного в заголовке соединения (80 г, 4,2%).

Точка плавления: 178-180°C.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ 2,07 (с, 3H, OAc) 2,20 (с, 3H, OAc) 7,48 (д, J=3,6 Гц, 1H, ArH) 7,72 (д, J=3,3 Гц, 1H, ArH) 7,92-8,08 (м, 4H, ArH). MS (EI): 407.

<ПРИМЕР 6> 2-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-этилфенилацетат

7-этил-4b,9b-дигидрокси-4bH-бензо[d]индено[1,2-b]-фуран-10(9bH)-он (2,00 г, 7,0 ммоль) полностью растворяли в безводном ТГФ (20 мл). К этому раствору добавляли безводный раствор уксусной кислоты (1,44 мл, 14,1 ммоль), пиридина (0,56 мл, 7,0 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,2 г), и смешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Затем реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном, органический слой концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан = 1:4) с получением указанного в заголовке соединения (2,28 г, 88%).

Точка плавления: 136-137°C.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,19 (т, J=7,6 Гц, 3H, CH₃) 2,08 (с, 3H, OAc) 2,19 (с, 3H, OAc) 2,57-2,64 (кв., J=15,3 Гц, J=7,8 Гц, 2H, CH₂) 6,81 (с, 1H, ArH) 7,11 (д, J=9,0 Гц, 1H, ArH) 7,59 (д, J=8,4 Гц, 1H, ArH) 7,86-7,90 (м, 2H, ArH) 7,97-8,01 (м, 2H, ArH). MS (EI): 366.

<ПРИМЕР 7> 2-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-4-метоксифенилацетат

4b,9b-Дигидрокси-8-метил-4bH-бензо[d]индено[1,2-b]-фуран-10(9bH)-он (3,03 г, 10,6 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (20 мл). К этому раствору добавляли безводный раствор уксусной кислоты (2,01 г, 21,3 ммоль), пиридина (0,84 мл, 10,6 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,3 г), и смешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Затем реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном, органический слой концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан = 1:3 до 1:2,5) с получением указанного в заголовке соединения (0,44 г, 11%).

Точка плавления: 184-186°C.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 2,15 (с, 3H, OAc) 2,17 (с, 3H, OAc) 3,78 (с, 3H, OCH₃) 6,78 (д, J=8,7 Гц, 1H, ArH) 6,91 (дд, J=2,7, 9,0 Гц, 1H, ArH) 7,12 (д, J=2,7 Гц, 1H, ArH) 7,60 (т, J=7,5 Гц, 1H, ArH) 7,76-7,85 (м, 2H, ArH) 8,14 (д, J=7,8 Гц, 1H, ArH). MS (EI): 368.

<ПРИМЕР 8> 4-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)бифенил-3-илацетат

4b,9b-Дигидрокси-7-фенил-4bH-бензо[d]индено[1,2-b]-фуран-10(9bH)-он (2,00 г, 6,0 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (20 мл). К этому раствору добавляли безводный раствор уксусной кислоты (1,24 мл, 12,1 ммоль), пиридина (0,48 мл, 6,0 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,2 г), и смешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Затем реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном, органический слой концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан = 1:4) с получением указанного в заголовке соединения (0,41 г, 11%).

Точка плавления: 165-167°C.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 2,05 (с, 3H, OAc) 2,22 (с, 3H, OAc) 7,20 (с, 1H, ArH) 7,33-7,43 (м, 3H, ArH) 7,51 (д, J=6,0 Гц, 3H, ArH) 7,78 (дд, J=8,4 Гц, J=1,8 Гц, 1H, ArH) 7,88-7,92 (м, 2H, ArH) 8,01-8,05 (м, 2H, ArH). MS (EI): 414.

<ПРИМЕР 9> 2-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-4-нитрофенилацетат

4b,9b-Дигидрокси-8-нитро-4bH-бензо[d]индено[1,2-b]-фуран-10(9bH)-он (0,80 г, 2,6 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (20 мл). К этому раствору добавляли безводный раствор уксусной кислоты (0,54 мл, 5,3 ммоль), пиридина (0,21 мл, 2,6 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,08 г), и смешивали при комнатной температуре в течение 30 час. Затем реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном, органический слой концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан = от 1:2 до 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,44 г, 11%).

Точка плавления: 163-167°C.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,92 (с, 3H, OAc) 2,24 (с, 3H, OAc) 7,22 (д, J=9,0 Гц, 1H, ArH) 7,93-7,97 (м, 2H, ArH) 8,03-8,08 (м, 2H, ArH) 8,24 (дд, J=8,4 Гц, J=3,0 Гц, 1H, ArH) 8,72 (д, J=2,7 Гц, 1H, ArH). MS (EI): 383.

<ПРИМЕР 10> 3-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)бифенил-4-илацетат

4b,9b-Дигидрокси-8-фенил-4bH-бензо[d]индено[1,2-b]-фуран-10(9bH)-он (1,00 г, 3,0 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (20 мл). К этому раствору добавляли безводный раствор уксусной кислоты (0,62 мл, 6,0 ммоль), пиридина (0,25 мл, 3,0 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (1,1 г), и смешивали при комнатной температуре в течение 30 час. Затем реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном, органический слой концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан = 1:4) с получением указанного в заголовке соединения (1,12 г, 6%).

Точка плавления: 196-198°C.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 2,08 (с, 3H, OAc) 2,22 (с, 3H, OAc) 7,06 (д, J=8,4 Гц, 1H, ArH) 7,35-7,48 (м, 3H, ArH) 7,54-7,58 (м, 3H, ArH) 7,88-7,92 (м, 3H, ArH) 8,00-8,04 (м, 2H, ArH). MS (EI): 414.

<ПРИМЕР 11> 2-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-4-пропилфенилацетат

4b,9b-Дигидрокси-8-пропил-4bH-бензо[d]индено[1,2-b]-фуран-10(9bH)-он (0,80 г, 2,70 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (20 мл). К этому раствору добавляли безводный раствор уксусной кислоты (0,55 мл, 5,40 ммоль), пиридина (0,21 мл, 2,7 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,08 г), и смешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Затем реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном, органический слой концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан = 1:4) с получением указанного в заголовке соединения (0,85 г, 56%).

Точка плавления: 108-111°C.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 0,96 (т, J=8,0 Гц, 3H, CH₃) 1,55-1,70 (м, 2H, CH₂) 2,08 (с, 3H, OAc) 2,24 (с, 3H, OAc) 2,61 (т, J=8,4 Гц, 2H, CH₂) 6,92 (д, J=8,2 Гц, 1H, ArH) 7,28 (с, 1H, ArH) 7,55 (м, 1H, ArH) 7,78-8,07 (м, 4H, ArH). MS (EI): 380.

<ПРИМЕР 12> 2-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-4-этилфенилацетат

8-Этил-4b,9b-дигидрокси-4bH-бензо[d]индено[1,2-b]-фуран-10(9bH)-он (0,80 г, 2,70 ммоль) полностью растворяли в безводном ТГФ (20 мл). К этому раствору добавляли безводный раствор уксусной кислоты (0,57 мл, 5,66 ммоль), пиридина (0,22 мл, 2,83 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,08 г), и смешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Затем реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном, органический слой концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан = 1:4 до 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (0,56 г, 27%).

Точка плавления: 153-154°C.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,25 (т, J=7,2 Гц, 3H, CH₃) 2,16 (с, 3H, OAc) 2,20 (с, 3H, OAc) 2,61-2,69 (кв., J=15,0, 7,5 Гц, 2H, CH₂) 6,89 (д, J=8,4 Гц, 1H, ArH) 7,20 (д, J=8,4 Гц, 1H, ArH) 7,53 (с, 1H, ArH) 7,86-7,90 (м, 2H, ArH) 7,98-8,02 (м, 2H, ArH). MS (EI): 366.

<ПРИМЕР 13> 2-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-4-втор-бутилфенилацетат

8-Втор-бутил-4b,9b-дигидрокси-4bH-бензо[d]индено[1,2-b]-фуран-10(9bH)-он (0,58 г, 1,8 ммоль) полностью растворяли в безводном ТГФ (10 мл). К этому раствору добавляли безводный раствор уксусной кислоты (0,39 мл, 3,7 ммоль), пиридина (0,15 мл, 1,8 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,06 г), и смешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Затем реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном, органический слой концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан = от 1:4 до 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (0,70 г, 48%).

Точка плавления: 118-120°C.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 0,82 (т, J=9,0 Гц, 3H, CH₃) 1,21 (д, J=6,9 Гц, 3H, CH₃) 1,52-1,61 (м, 2H, CH₂) 2,06 (с, 3H, OAc) 2,21 (с, 3H, OAc) 2,59-2,66 (м, 1H, CH) 6,90 (д, J=8,4 Гц, 1H, ArH) 7,20 (дд, J=2,1, 8,4 Гц, 1H, ArH) 7,50 (д, J=1,8 Гц, 1H, ArH) 7,87-7,91 (м, 2H, ArH) 7,98-8,03 (м, 2H, ArH). MS (EI): 394.

<ПРИМЕР 14> 2-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-4-трет-бутилфенилацетат

8-Трет-бутил-4b,9b-дигидрокси-4bH-бензо[d]индено[1,2-b]-фуран-10(9bH)-он (0,50 г, 1,6 ммоль) полностью растворяли в безводном ТГФ (10 мл). К этому раствору добавляли безводный раствор уксусной кислоты (0,32 мл, 3,7 ммоль), пиридина (0,13 мл, 1,8 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,05 г), и смешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Затем реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном, органический слой концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан = от 1:4 до 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (0,44 г, 36%).

Точка плавления: 195-196°C.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,29 (с, 9H, CH₃) 2,14 (с, 3H, OAc) 2,18 (с, 3H, OAc) 6,80 (д, J=8,7 Гц, 1H, ArH) 7,37-7,40 (дд, J=2,1, 8,7 Гц, 1H, ArH) 7,52-7,61 (м, 2H, ArH) 7,75-7,85 (м, 2H, ArH) 8,16 (д, J=8,1 Гц, 1H, ArH). MS (EI): 394.

<ПРИМЕР 15> 2-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-трет-бутилфенилацетат

7-Втор-бутил-4b,9b-дигидрокси-4bH-бензо[d]индено[1,2-b]-фуран-10(9bH)-он (0,52 г, 1,67 ммоль) полностью растворяли в безводном ТГФ (20 мл). К этому раствору добавляли безводный раствор уксусной кислоты (0,34 г, 3,3 ммоль), пиридина (0,13 г, 1,6 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,05 г), и смешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Затем реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном, органический слой концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан = от 1:4 до 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (0,53 г, 42%).

Точка плавления: 119-120°C.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,25 (с, 9H, CH₃) 2,04 (с, 3H, OAc) 2,10 (с, 3H, OAc) 6,95 (д, J=2,1 Гц, 1H, ArH) 7,29 (дд, J=8,4, 2,1 Гц, 1H, ArH) 7,60 (д, J=8,4 Гц, 1H, ArH) 7,84-7,90 (м, 2H, ArH) 7,97-8,02 (м, 2H, ArH). MS (EI): 394.

<ПРИМЕР 16> 2-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-3,4,5-триметилфенилацетат

4b,9b-дигидрокси-8-пропил-4bH-бензо[d]индено[1,2-b]-фуран-10(9bH)-он (0,69 г, 2,33 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (20 мл). К этому раствору добавляли безводный раствор уксусной кислоты (0,48 мл, 4,66 ммоль), пиридина (0,18 г, 2,33 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,07 г), и смешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Затем реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном, органический слой концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан = 1:4 до 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,016 г, 2%).

Точка плавления: 238-242°C.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 2,05 (с, 6H, CH₃) 2,22 (с, 6H, OAc) 2,59 (с, 3H, CH₃) 6,54 (с, 1H, ArH) 7,56 (т, J=7,5 Гц, 1H, ArH) 7,78 (т, J=7,5 Гц, 2H, ArH) 7,94 (д, J=6,6 Гц, 1H, ArH). MS (EI): 380.

<ПРИМЕР 17> 2-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-4-трет-пентилфенилацетат

4b,9b-Дигидрокси-8-трет-пентил-4bH-бензо[d]индено[1,2-b]-фуран-10(9bH)-он (0,80 г, 2,46 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (20 мл). К этому раствору добавляли безводный раствор уксусной кислоты (0,50 г, 4,93 ммоль), пиридина (0,19 мл, 2,46 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,08 г), и смешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Затем реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном, органический слой концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан = 1:3) с получением указанного в заголовке соединения (0,71 г, 38%).

Точка плавления: 146-151°C.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 0,68 (т, J=7,5 Гц, 3H, CH₃) 1,26 (с, 6H, CH₃) 1,56-1,66 (м, 2H, CH₂) 2,06 (с, 3H, OAc) 2,20 (с, 3H, OAc) 6,90 (д, J=8,7 Гц, 1H, ArH) 7,31 (дд, J=8,7 Гц, 2,7 Гц, 1H, ArH) 7,64 (д, J=2,4 Гц, 1H, ArH) 7,86-7,91 (м, 2H, ArH) 7,98-8,02 (м, 2H, ArH). MS (EI) = 408.

<ПРИМЕР 18> 2-(2,3-Диацетокси-5-метил-фенил)-1,3-диоксо-индан-2-иловый эфир уксусной кислоты

4b,6,9b-Тригидрокси-8-метил-4b,9b-дигидро-5-окса-индено[1,2-a]-инден-10-он (0,50 г, 1,70 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (20 мл). К этому раствору добавляли безводный раствор уксусной кислоты (0,36 г, 3,5 ммоль), пиридина (0,14 мл, 1,7 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,05 г), и смешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Затем реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном, органический слой концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан = 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (0,47 г, 65%).

Точка плавления: 192-194°C.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 2,08 (с, 3H, OAc) 2,17 (с, 3H, OAc) 2,19 (с, 3H, OAc) 2,35 (с, 3H, CH₃) 7,06 (с, 1H, ArH) 7,35 (с, 1H, ArH) 7,86-7,89 (м, 2H, ArH) 7,98-8,01 (м, 2H, ArH). MS (EI): 410.

<ПРИМЕР 19> 2-(2-Ацетокси-4-изопропилфенил)-1,3-диоксо-индан-2-иловый эфир уксусной кислоты

4b,9b-Дигидрокси-7-изопропил-4b,9b-дигидро-5-окса-индено[2,1-a]-инден-10-он (0,80 г, 2,70 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (100 мл). К этому раствору добавляли безводный раствор уксусной кислоты (11,46 г, 121,4 ммоль), пиридин (4,9 г, 60,7 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (1,8 г), и смешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Затем реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном, органический слой концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан = 1:4) с получением указанного в заголовке соединения (19,0 г, 82%).

Точка плавления: 136-137°C.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,18 (д, J=6,9 Гц, 6H, CH₃) 2,09 (с, 3H, OAc) 2,20 (с, 3H, OAc) 2,83-2,88 (кв., J=6,9 Гц, 1H, CH) 6,83 (д, J=1,6 Гц, 1H, ArH) 7,14 (дд, J=8,4 Гц, J=1,8 Гц, 1H, ArH) 7,59 (д, J=8,4 Гц, 1H, ArH) 7,77-7,88 (м, 2H, ArH) 7,97-8,01 (м, 2H, ArH). MS (EI): 380.

<ПРИМЕР 20> 2-(4-Ацетил-2-гидроксифенил)-2-гидроксииндан-1,3-дион

К раствору нингидрина (1,00 г, 5,61 ммоль) в уксусной кислоте (20 мл) добавляли 1-(3-гидроксифенил)этанон (0,76 г, 5,61 ммоль), а затем нагревали в течение 3 часов при 110°C. Реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом, экстрагировали 2н водным раствором NaOH, и концентрированный органический слой очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан = 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (белый, 1,32 г, 79%).

Точка плавления: 177-180°C.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 3,87 (с, 3H, CH₃) 7,07 (д, J=7,0 Гц, 1H, ArH) 7,32 (д, J=7,9 Гц, 1H, ArH) 7,43 (д, J=8,1 Гц, 1H, ArH) 7,91-7,94 (кв., J=5,7, 3,0 Гц, 2H, ArH) 8,06-8,08 (кв., J=5,7, 3,0 Гц, 2H, ArH). MS (EI): 296.

<ПРИМЕР 21> 2-(1,3-Диоксо-2-(пропионилокси)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилпропионат

2-Гидрокси-2-(2-гидрокси-4-изопропилфенил)индан-1,3-дион (1,00 г, 3,37 ммоль) полностью растворяли в безводном ТГФ (20 мл). Этот раствор добавляли к пропионилхлориду (0,62 г, 6,74 ммоль) и триэтиламину (0,41 г, 4,04 ммоль), а затем нагревали в течение 12 часов с обратным холодильником. Затем реакционную смесь концентрировали, экстрагировали дихлорметаном, и органический слой концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан = 1:4) с получением указанного в заголовке соединения (белый, 0,23 г, 17%).

Точка плавления: 123-125°C.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,10-1,19 (м, 12H, CH₃) 2,31-2,39 (кв., J=15,0, 7,5 Гц, 2H, CH₂) 2,46-2,54 (кв., J=15,0, 7,5 Гц, 2H, CH₂) 2,80-2,89 (м, 1H, CH) 6,82 (с, 1H, ArH) 7,14 (д, J=8,4 Гц, 1H, ArH) 7,61 (д, J=8,1 Гц, 1H, ArH) 7,83-7,86 (м, 2H, ArH) 7,95-7,99 (м, 2H, ArH). MS (EI) = 408.

<ПРИМЕР 22> 2-(2-(Бутирилокси)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилбутират

2-Гидрокси-2-(2-гидрокси-4-изопропилфенил)индан-1,3-дион (1,00 г, 3,37 ммоль) полностью растворяли в безводном метиленхлориде (20 мл). Этот раствор добавляли к бутирилхлориду (0,72 г, 6,74 ммоль) и триэтиламину (0,41 г, 4,04 ммоль), а затем нагревали в течение 24 часов с обратным холодильником. Затем реакционную смесь концентрировали, экстрагировали дихлорметаном, и органический слой концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан = 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (Белый, 0,20 г, 14%).

Точка плавления: 98-102°C.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 0,94-1,02 (м, 6H, CH₃) 1,17 (с, 3H, CH₃) 1,20 (с, 3H, CH₃) 1,59-1,73 (м, 4H, CH₂) 2,29 (т, J=7,2 Гц, 2H, CH₂) 2,45 (т, J=7,5 Гц, 2H, CH₂) 2,81-2,90 (м, 1H, CH) 6,80 (с, 1H, ArH) 7,13 (дд, J=8,4 Гц, 1,4H, 1H, ArH) 7,60 (д, J=8,4 Гц, 1H, ArH) 7,85-7,89 (м, 2H, ArH) 7,96-8,01 (м, 2H, ArH). MS (EI): 436.

<ПРИМЕР 23> 2-(2-Гидрокси-4-изопропилфенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-илбензоат;

2-Гидрокси-2-(2-гидрокси-4-изопропилфенил)индан-1,3-дион (1,00 г, 3,37 ммоль) полностью растворяли в безводном метиленхлориде (20 мл). Этот раствор добавляли к бензоилхлориду (0,94 г, 6,74 ммоль), триэтиламину (0,41 г, 4,04 ммоль) и DMPA (0,01 г), а затем нагревали в течение 24 часов с обратным холодильником. Затем реакционную смесь концентрировали, экстрагировали дихлорметаном, и органический слой концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан = 1:4) с получением указанного в заголовке соединения (0,81 г, 14%).

Точка плавления: 117-119°C.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,19-1,28 (м, 6H, CH₃) 2,84-2,97 (м, 1H, CH) 6,91-8,09 (м, 12H, ArH). MS (EI): 400.

<ПРИМЕР 24> 2-(2-Бензилокси-4-изопропилфенил)-2-гидроксииндан-1,3-дион

4b,9b-Дигидрокси-7-изопропил-4b,9b-дигидрокси-5-окса-индено[2,1-a]инден-10-он (0,50 г, 1,68 ммоль) полностью растворяли в безводном ДМФ (10 мл). Этот раствор добавляли к карбонату калия (0,46 г, 3,26 ммоль) и бензил бромиду (0,26 г, 1,51 ммоль), и смешивали при комнатной температуре в течение 13 часов. Реакционную смесь промывали 1н NaOH, экстрагировали дихлорметаном, и концентрированный органический слой очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан = 1:4) с получением указанного в заголовке соединения (0,40 г, 61%).

Точка плавления: 197-199°C.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,21 (д, J=6,9 Гц, 6H, CH₃) 2,83-2,93 (м, 1H, CH) 3,04 (с, 1H, OH) 4,67 (с, 2H, OCH₂) 6,69 (с, 1H, ArH) 6,91 (д, J=7,5 Гц, 2H, ArH) 6,99 (д, J=8,1 Гц, 1H, ArH) 7,11-7,23 (м, 3H, ArH) 7,57-7,60 (м, 2H, ArH) 7,61-7,71 (м, 3H, ArH). MS (EI): 386.

<ПРИМЕР 25> 2-(2-Бензилокси-4-изопропилфенил)-2-метоксииндан-1,3-дион

2-(2-Бензилокси-4-изопропилфенил)-2-гидроксииндан-1,3-дион (0,10 г, 0,25 ммоль) полностью растворяли в безводном ДМФ (2 мл). Этот раствор добавляли к гидриду натрия (0,007 г, 0,31 ммоль) и метил йодиду (0,04 г, 0,28 ммоль), и смешивали при комнатной температуре в течение 13 часов. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном, и концентрированный органический слой очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан=1:4) с получением указанного в заголовке соединения (12 мг, 12%).

Точка плавления: 140-144°C.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,21 (д, J=6,9 Гц, 6Н, СН₃) 2,82-2,92 (м, 1Н, CH) 3,44 (с, 1Н, ОСН₃) 4,63 (с, 2Н, OCH₂) 6,68 (с, 1Н, ArH) 6,88 (д, J=7,8 Гц, 2Н, ArH) 6,99 (д, J=8,1 Гц, 1Н, ArH) 7,09-7,21 (м, 3Н, ArH) 7,54-7,58 (м, 2Н, ArH) 7,63-7,70 (м, 3Н, ArH). MS (EI):400.

<ПРИМЕР 26> 2-Гидрокси-2-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-индан-1,3-дион

Нингидрин (1,00 г, 5,61 ммоль) и 2, 6-диметилфенол (686 мг, 5,61 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (15 мл), и этот раствор нагревали в течение 13 часов. Реакционную смесь концентрировали, и экстрагировали дихлорметаном, а затем концентрированный органический слой очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан=1:2) с получением указанного в заголовке соединения (0,31 г, 20%).

Точка плавления: 210-213°C.

¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 2,16 (с, 6Н, СН₃) 3,27 (с, 1Н, ОН) 4,81 (с, 1Н, ОН) 7,02 (с, 2H, ArH) 7,90-7,92 (м, 2Н, ArH) 8,04-8,07 (м, 2Н, ArH). MS (EI):282.

<ПРИМЕР 27> 2-(2-Ацетокси-4-изопропилфенил)-5-метокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-илацетат

4b,9b-Дигидрокси-7-изопропил-2-метокси-4bH-бензо[d]индено[1,2-b]фуран-10(9bH)-он (0,30 г, 0,91 ммоль) полностью растворяли в безводном ТГФ (10 мл). К этому раствору добавляли безводный раствор уксусной кислоты (0,18 г, 1,82 ммоль), пиридина (0,07 г, 0,91 ммоль) и DMAP (0,03 г), и смешивали при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали, и экстрагировали этилацетатом, и концентрированный органический слой очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан = 1:3) с получением указанного в заголовке соединения (0,19 г, 51%).

Точка плавления: 146-148°C.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,19 (дд, J=2,1, 6,9 Гц, 6H, CH₃) 2,13 (с, 3H, OAc) 2,18 (с, 3H, OAc) 2,81-2,90 (м, 1H, CH) 3,93 (с, 3H, OCH₃) 6,84 (с, 1H, ArH) 7,13 (д, J=1,2 Гц, 8,4 Гц, 1H, ArH) 7,33-7,36 (м, 2H, ArH) 7,57 (д, J=8,4 Гц, 1H, ArH) 7,91 (д, J=6,0 Гц, 1H, ArH). MS (EI): 410.

<ПРИМЕР 28> 2-(2-Гидрокси-4-изопропилфенил)-2-метокси-1H-инден-1,3(2H)-дион

2-(2-(Трет-бутилдиметилсилилокси)-4-изопропилфенил)-2-метокси-1H-инден-1,3(2H)-дион (0,2 г, 0,47 ммоль) полностью растворяли в безводном ТГФ (10 мл). Этот раствор добавляли к фториду четвертичного аммония (0,27 г, 1,04 ммоль), и смешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали, и экстрагировали этилацетатом, и концентрированный органический слой очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан = 1:4) с получением указанного в заголовке соединения (38 мг, 27%).

Точка плавления: 272-274°C.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,20 (д, J=7,2 Гц, 6H, CH₃) 2,82-2,91 (м, 1H, CH) 3,36 (с, 3H, OCH₃) 3,47 (с, 1H, OH) 6,59 (с, 1H, ArH) 6,94 (д, J=8,1 Гц, 1H, ArH) 7,62 (д, J=8,1 Гц, 1H, ArH) 7,87-8,05 (м, 4H, ArH). MS (EI) = 310.

<ПРИМЕР 29> 2-(1,3-Диоксо-2-(пивалоилокси)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилпивалат

К раствору 4b,9b-дигидрокси-7-изопропил-4b,9H-дигидро-5-окса-индено[2,1-a]инден-10-она (1,00 г, 3,3 ммоль) в безводном ТГФ добавляли 2,2-диметилпропионилхлорид (0,81 г, 6,7 ммоль), триметиламин (0,40 г, 4,0 ммоль) и DMAP (0,1 г), а затем нагревали в течение 24 часов с обратным холодильником. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и экстрагировали этилацетатом. Экстрагированный органический слой очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан = 1:6) с получением указанного в заголовке соединения (0,38 г, 24%).

Точка плавления: 121-124°C.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,18 (д, J=8,7 Гц, 6H, CH₃) 1,26 (с, 9H, CH₃) 1,35 (с, 9H, CH₃) 6,67 (с, 1H, ArH) 7,07 (д, J=8,4 Гц, 1H, ArH) 7,42 (д, J=8,4 Гц, 1H, ArH) 7,79-7,83 (м, 2H, ArH) 7,93-7,97 (м, 2H, ArH). MS (EI): 464.

<ПРИМЕР 30> 2-(2-Гидрокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилциннамат

К раствору 4b,9b-дигидрокси-7-изопропил-4b,9H-дигидро-5-оксаиндено[2,1-a]инден-10-она (1,00 г, 3,3 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) добавляли 3-фенилхлорид акрилоил (1,12 г, 6,7 ммоль), триметиламин (0,40 г, 4,0 ммоль) и DMAP (0,1 г), а затем нагревали в течение 24 часов с обратным холодильником. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и экстрагировали этилацетатом. Органический слой экстрагировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан = от 1:8 до 1:4) с получением указанного в заголовке соединения (0,05 г, 3,5%).

Точка плавления: 95-97°C.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,20 (дд, J=2,7 Гц, 6,8 Гц, 6H, CH₃) 2,86-2,91 (м, 1H, CH) 4,20 (м, 1H, OH) 6,24 (д, J=16,0 Гц, 1H, CH) 6,49 (д, J=16,0 Гц, 1H, CH) 6,93 (с, 1H, ArH) 7,20 (д, J=8,3 Гц, 1H, ArH) 7,35-7,59 (м, 6H, ArH) 7,67-7,76 (м, 3H, ArH) 7,67-7,98 (м, 1H, ArH). MS (EI) = 426.

<ПРИМЕР 31> 2-(2-Диметилкарбамоилокси-1,3-диоксоиндан-2-ил)-5-изопропилфениловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

К раствору 4b,9b-дигидрокси-7-изопропил-4b,9H-дигидро-5-оксаиндено[2,1-a]инден-10-она (1,00 г, 3,3 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) добавляли хлорид диметилкарбамоила (0,72 г, 6,7 ммоль), триметиламин (0,41 г, 4,0 ммоль) и DMAP (0,1 г), а затем нагревали в течение 24 часов с обратным холодильником. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и экстрагировали этилацетатом. Экстрагированный органический слой очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан = от 1:4 до 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (0,20 г, 13%).

Точка плавления: 203-205°C.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,19 (д, J=6,8 Гц, 6H, CH₃) 2,73 (с, 3H, NCH₃) 2,83 (с, 3H, NCH₃) 2,93 (с, 3H, NCH₃) 3,08 (с, 3H, NCH₃) 6,78 (с, 1H, ArH) 7,12 (д, J=8,0 Гц, 1H, ArH) 7,59 (д, J=8,0 Гц, 1H, ArH) 7,79-7,82 (м, 2H, ArH) 7,95-7,98 (м, 2H, ArH). MS (EI): 438.

<ПРИМЕР 32> 2-(2-(Акрилоилокси)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенил акрилат

К раствору 4b,9b-дигидрокси-7-изопропил-4b,9H-дигидро-5-окса-индено[2,1-a]инден-10-она (1,00 г, 3,37 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) добавляли хлорид акрилоила (0,61 г, 6,74 ммоль), триметиламин (0,41 г, 4,0 ммоль) и DMAP (0,1 г), а затем нагревали в течение 24 часов с обратным холодильником. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и экстрагировали этилацетатом. Органический слой экстрагировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан = от 1:2 до 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,26 г, 19%).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,18 (д, J=2,1 Гц, 7,2 Гц, 6H, CH₃) 2,81-2,87 (м, 1H, CH) 5,94-6,24 (м, 4H, CH₂) 6,44-6,47 (м, 2H, CH) 6,87 (с, 1H, ArH) 7,15 (д, J=8,1 Гц, 1H, ArH) 7,58 (д, J=8,1 Гц, 1H, ArH) 7,83-7,86 (м, 2H, ArH) 7,96-7,99 (м, 2H, ArH). MS (EI): 404

<ПРИМЕР 33> 2-(2-Диэтилкарбамоилокси-1,3-диоксоиндан-2-ил)-5-изопропилфениловый эфир диэтилкарбаминовой кислоты

К раствору 4b,9b-дигидрокси-7-изопропил-4b,9H-дигидро-5-оксаиндено[2,1-a]инден-10-она (1,00 г, 3,3 ммоль) в безводном ТГФ добавляли триметиламин (0,40 г, 4,0 ммоль), диэтилкарбамоил хлорид (0,91 г, 6,7 ммоль) и DMAP (0,1 г), а затем нагревали в течение 24 часов с обратным холодильником. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и экстрагировали этилацетатом. Органический слой экстрагировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан = от 1:4 до 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (0,54 г, 32%).

Точка плавления: 103-105°C.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,02-1,28 (м, 18H, CH₃) 2,82-2,86 (м, 1H, CH) 3,10-3,26 (м, 6H, NCH₂) 3,40 (кв., J=14,2 Гц, 7,1 Гц, 2H, NCH₂) 6,73 (с, 1H, ArH) 7,10 (д, J=8,3 Гц, 1H, ArH) 7,60 (д, J=8,3 Гц, 1H, ArH) 7,76-7,79 (м, 2H, ArH) 7,93-7,96 (м, 2H, ArH). MS (EI): 494.

<ПРИМЕР 34> 2-(2-Гидрокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилдиэтилкарбамат

К раствору 4b,9b-дигидрокси-7-изопропил-4b,9H-дигидро-5-оксаиндено[2,1-a]инден-10-она (1,00 г, 3,3 ммоль) в безводном ТГФ добавляли триметиламин (0,40 г, 4,0 ммоль), диэтилкарбамоил хлорид (0,91 г, 6,7 ммоль) и DMAP (0,1 г), а затем нагревали с обратным холодильником в течение 24 часов. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и экстрагировали этилацетатом. Органический слой экстрагировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан = от 1:4 до 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (0,06 г, 5%).

Точка плавления: 103-106°C.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 0,94-1,04 (м, 6H, CH₃) 1,20 (д, J=6,9 Гц, 6H, CH₃) 2,81-2,89 (м, 3H, CH, NCH₂) 3,08 (кв., J=14,2 Гц, 7,1 Гц, 2H, NCH₂) 4,03 (с, 1H, OH) 6,74 (с, 1H, ArH) 7,14 (д, J=8,1 Гц, 1H, ArH) 7,70 (д, J=7,8 Гц, 1H, ArH) 7,84-7,89 (м, 2H, ArH) 7,99-8,03 (м, 2H, ArH). MS (EI): 395

<ПРИМЕР 35> 2-Гидрокси-2-(4-гидрокси-2,5-диметилфенил)-1H-инден-1,3(2H)-дион

К раствору нингидрина (1,00 г, 5,6 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (20 мл) добавляли 2,5-диметилфенол (0,68 г, 5,6 ммоль), а затем нагревали в течение 24 час с обратным холодильником. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, и экстрагировали этилацетатом. Концентрированный органический слой очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан = от 1:6 до 1:4) с получением указанного в заголовке соединения (0,13 г, 8%).

Точка плавления: 228-230°C.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃ + CD₃OD) δ 2,12 (с, 3H, CH₃) 2,24 (с, 3H, CH₃) 3,39 (с, 1H, OH) 5,59 (с, 1H, OH) 6,54 (с, 1H, ArH) 7,02 (с, 1H, ArH) 7,90-7,93 (м, 2H, ArH) 8,03-8,06 (м, 2H, ArH). MS (EI) = 282.

<ПРИМЕР 36> 2-(2-Ацетокси-4-изопропилфенил)-4-амино-1,3-диоксоиндан-2-иловый эфир уксусной кислоты

Триэтиламин (0,10 г, 0,6 ммоль) добавляли к раствору 1-амино-4b,9b-дигидрокси-7-изопропил-4b,9b-дигидро-5-оксаиндено[2,1-a]индена-10-она (0,20 г, 0,6 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) при комнатной температуре. К этой реакционной смеси медленно добавляли 10% разбавленный ацетилхлорид (1 мл) в метиленхлорид при 0°C и смешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и экстрагировали этилацетатом. Концентрированный органический слой очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан = от 1:4 до 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 40%).

Точка плавления: 148-151°C.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,19 (д, J=6,9 Гц, 6H, CH₃) 2,07 (с, 3H, OAc) 2,18 (с, 3H, OAc) 2,83-2,88 (м, 1H, CH) 5,67 (с, 2H, NH₂) 6,83 (д, J=1,8 Гц, 1H, ArH) 6,88 (д, J=8,4 Гц, 1H, ArH) 7,14 (дд, J=8,4 Гц, 2,1 Гц, 1H, ArH) 7,22 (д, J=7,2 Гц, 1H, ArH) 7,53 (т, J=7,2 Гц, 1H, ArH) 7,59 (д, J=8,4 Гц, 1H, ArH).¹³C-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 19,86, 20,83, 23,98, 34,89, 82,49, 111,47, 122,19, 122,52, 123,17, 123,91, 125,54, 130,59, 138,55, 141,87, 148,87, 149,94, 153,17, 17,077, 171,10, 195,88, 196,68. MS (EI): 395.

<ПРИМЕР 37> 2-(2-Ацетокси-4-изопропилфенил)-4-нитро-1,3-диоксоиндан-2-иловый эфир уксусной кислоты

Триэтиламин (0,11 г, 1,16 ммоль) добавляли к раствору 4b,9b-дигидрокси-7-изопропил-1-нитро-4b,9b-дигидро-5-оксаиндено[2,1-a]инден-10-она (0,20 г, 0,58 ммоль) в безводном хлороформе (10 мл) при комнатной температуре. К этой реакционной смеси медленно добавляли ацетилхлорид (1 мл) при 0°C и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и экстрагировали этилацетатом. Концентрированный органический слой очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан = от 1:4 до 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 12%).

Точка плавления: 94-98°C.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,20 (дд, J=6,9 Гц, 6H, CH₃) 2,19 (с, 3H, OAc) 2,27 (с, 3H, OAc) 2,83-2,92 (м, 1H, CH) 6,91 (с, 1H, ArH) 7,15 (дд, J=8,2 Гц, 1,7 Гц, 1H, ArH) 7,53 (д, J=8,2 Гц, 1H, ArH) 7,99 (т, J=7,8 Гц, 1H, ArH) 8,23 (дд, J=3,0 Гц, 7,8 Гц, 2H, ArH).¹³C-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 19,72, 20,92, 23,45, 33,71, 82,07, 119,57, 12,83, 125,03, 127,88, 129,86, 130,24, 131,48, 136,49, 141,09, 145,18, 148,77, 153,02, 168,90, 169,92, 187,91, 190,47. MS (EI): 425.

<ПРИМЕР 38> 2-Гидрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-4-нитро-2H-инден-1,3-дион

К раствору 4-нитро-2,3-дигидро-1H-инден-1-она (4,00 г, 20,9 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) и ледяной уксусной кислоте (4 мл) добавляли диоксид селена (5,10 г, 46,03 ммоль) и нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. После фильтрации при высокой температуре фильтрат концентрировали с получением 2,2-дигидрокси-4-нитро-2H-инден-1,3-диона (4,67 г, 100%). К раствору 2,2-дигидрокси-4-нитро-2H-инден-1,3-диона (4,67 г, 20,9 ммоль) в ТФУ (10 мл) добавляли изопропил анизол (3,14 г, 20,9 ммоль) с последующим перемешиванием при 60°C в течение 6 часов. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и экстрагировали водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Концентрированный органический слой очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан = 1:4) с получением указанного в заголовке соединения (1,19 мг, 16%).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,21 (д, J=6,9 Гц, 6H, CH₃) 2,82-2,92 (м, H, CH) 3,05 (с, 3H, OCH₃) 3,75 (с, 3H, OH) 6,60 (с, 1H, ArH) 6,96 (дд, J=7,8 Гц, 1H, ArH) 7,65 (д, J=8,1 Гц, 1H, ArH) 8,01 (т, J=7,8 Гц, 1H, ArH) 8,20-8,26 (м, 2H, ArH). MS (EI): 355,3.

<ПРИМЕР 39> 2-Хлор-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-4-нитро-2H-инден-1,3-дион

2-Гидрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-4-нитро-2H-инден-1,3-дион (1,00 г, 2,8 ммоль) растворяли в избыточном количестве тионилхлорида (10 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и экстрагировали водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,05 г, 77%).

Точка плавления: 81-84°C.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,25 (д, J=6,9 Гц, 6H, CH₃) 2,87-2,96 (м, 1H, CH) 3,44 (с, 3H, OCH₃) 6,65 (с, 1H, ArH) 7,02 (дд, J=1,2 Гц, 7,8 Гц, 1H, ArH) 8,05-8,12 (м, 1H, ArH) 8,22 (дд, J=1,2 Гц, 7,8 Гц, 1H, ArH) 8,28-8,35 (м, 2H, ArH). MS (EI): 373.

<ПРИМЕР 40> 2-Азидо-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-4-нитро-2H-инден-1,3-дион

2-Хлор-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-4-нитро-2H-инден-1,3-дион (1,23 г, 3,2 ммоль) полностью растворяли в ацетоне (30 мл). Этот раствор добавляли к азиду натрия (0,47 г, 7,2 ммоль), натрий йодиду (0,59 г, 3,9 ммоль), воде (6 мл), а затем нагревали с обратным холодильником в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали и экстрагировали этилацетатом, концентрированный органический слой очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан = 1:4) с получением указанного в заголовке соединения (коричневый сироп, 600 мг, 48%).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,23 (д, J=6,9 Гц, 6H, CH₃) 2,28-2,94 (м, 1H, CH) 3,40 (с, 3H, OCH₃) 6,63 (д, J=1,5 Гц, 1H, ArH) 7,01 (дд, J=1,5 Гц, 8,1 Гц, 1H, ArH) 7,56-7,60 (м, 2H, ArH) 7,78-7,90 (м, 2H, ArH). MS (EI): 380.

<ПРИМЕР 41> 4-Амино-2-гидрокси-2-(4-изопропил-2-

метоксифенил)-2Н-инден-1,3-дион

2-Гидрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-4-нитро-2Н-инден-1,3-дион (52 мг, 1,4 ммоль) полностью растворяли в безводном этаноле (10 мл). Этот раствор добавляли к железу (0,59 г, 10,6 ммоль), конц. HCl (0,01 мл) и воде (1 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. После фильтрации при высокой температуре для удаления железа, фильтрат концентрировали под вакуумом и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан=1:2) с получением указанного в заголовке соединения (0,32 г, 68%).

Точка плавления: 219-220°C.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,21 (д, J=6,9 Гц, 6Н, СН₃) 2,82-2,91 (м, 1Н, СН) 3,41-3,45 (с, 3Н, ОСН₃) 6,60 (д, J=1,2 Гц, 1Н, ArH) 6,89-6,98 (м, 2Н, ArH) 7,21-7,27 (м, 1Н, ArH) 7,56-7,66 (м, 2Н, ArH). MS (EI):325.

<ПРИМЕР 42> N-(2-Гидрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-7-нитро-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)ацетамид

N-(2,2-дигидрокси-7-нитро-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)ацетамид (1,50 г, 6,4 ммоль) полностью растворяли в безводном диоксане (15 мл). Этот раствор добавляли к оксиду селена (1,56 г, 14,0 ммоль) и AcOH (1,5 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 12 часов. После фильтрации при высокой температуре фильтрат концентрировали с получением 1,79 г (100%). К раствору полученного продукта был добавлен изопропил-3-метоксибензол (962 мг, 6,4 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 12 часов. Полученный продукт экстрагировали этилацетатом, и концентрированный органический слой очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,52 г, 20%).

Точка плавления: 110-115°C.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,23 (д, J=6,9 Гц, 6H, CH₃) 2,29 (с, 3H, CH₃), 2,84-2,93 (м, 1H, CH) 3,57 (с, 3H, OCH₃), 3,78 (с, 1H, OH), 6,63 (с, 1H, ArH) 7,00 (дд, J=1,5, 8,1 Гц, 1H, ArH) 7,68 (д, J=8,1 Гц, 1H, ArH) 8,28 (д, J=8,7 Гц, 1H, ArH) 9,04 (д, J=2,4, 9,0 Гц, 1H, ArH) 10,54 (с, 1H, NH). MS (EI): 412,39.

<ПРИМЕР 43> N-(2-Гидрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-5-нитро-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)ацетамид

N-(2,2-дигидрокси-5-нитро-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)ацетамид (2,60 г, 11,1 ммоль) полностью растворяли в безводном диоксане (20 мл). Этот раствор добавляли к оксиду селена (2,70 г, 24,4 ммоль) и AcOH (1,5 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 7 часов. После фильтрации при высокой температуре, фильтрат концентрировали с получением 1,79 г (100%). Трифторуксусный раствор полученного продукта добавляли к изопропил-3-метоксибензолу (1,66 г, 11,1 ммоль), а затем перемешивали в течение 12 часов. Остаток экстрагировали этилацетатом, и концентрированный органический слой очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат 100%) с получением указанного в заголовке соединения (0,64 г, 14%).

Точка плавления: 199-201°C.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,23 (д, J=6,9 Гц, 6H, CH₃) 2,28 (с, 3H, CH₃), 2,84-2,91 (м, 1H, CH) 3,42 (с, 3H, OCH₃), 3,77 (с, 1H, OH), 6,65 (с, 1H, ArH) 7,00 (дд, J=1,4, 7,9 Гц, 1H, ArH) 7,63 (д, J=7,9 Гц, 1H, ArH) 7,85 (д, J=8,1 Гц, 1H, ArH) 8,35 (д, J=8,1 Гц, 1H, ArH) 9,79 (с, 1H, NH). MS (EI): 412.

<ПРИМЕР 44> N-(7-Амино-2-гидрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)ацетамид

N-(2-гидрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-7-нитро-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)ацетамид (0,10 г, 0,24 ммоль) полностью растворяли в безводном этаноле (3 мл). Этот раствор добавляли к железу (0,098 г), конц. HCl (0,05 мл) и воде (0,3 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. После фильтрации при высокой температуре для удаления железа, фильтрат концентрировали под вакуумом и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан = 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (65 мг, 71%).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,22 (с, 6H, CH₃) 2,20 (с, 3H, CH₃) 2,83-2,92 (м, 1H, CH) 3,50 (с, 3H, OCH₃) 3,78 (с, 1H, OH) 5,54 (с, 2H, NH₂) 6,66 (д, J=2,7 Гц, 1H, ArH) 6,91-7,07 (м, 2H, ArH) 7,56 (д, J=7,8 Гц, 1H, ArH) 8,76 (д, J=3,3, 9,0 Гц, 1H, ArH) 9,81 (с, 1H, NH). MS (EI): 382.

<ПРИМЕР 45> N-(5-Амино-2-гидрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)ацетамид

N-(2-гидрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-5-нитро-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)ацетамид (0,10 г, 0,24 ммоль) полностью растворяли в безводном этаноле (3 мл). Этот раствор добавляли к железу (0,098 г), конц. HCl (0,05 мл) и воде (0,3 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. После фильтрации при высокой температуре для удаления железа, фильтрат концентрировали под вакуумом и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат 100%) с получением указанного в заголовке соединения (90 мг, 98%).

Точка плавления: 124-131°C.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,21 (д, J=6,9 Гц, 6H, CH₃) 2,30 (с, 3H, CH₃) 2,83-2,92 (м, CH) 3,46 (с, 3H, OCH₃) 3,78 (с, 1H, OH) 5,36 (с, 2H, NH₂) 6,62 (с, 1H, ArH) 6,93 (д, J=8,1 Гц, 1H, ArH) 7,14 (д, J=8,4 Гц, 1H, ArH) 7,56 (д, J=8,1 Гц, 1H, ArH) 7,70 (д, J=8,1 Гц, 1H, ArH) 9,56 (с, 1H, NH). MS (EI): 382.

<ПРИМЕР 46> 4,7-Диамино-2-гидрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-2H-инден-1,3-дион

N-(7-амино-2-гидрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)ацетамид (45 мг, 0,10 ммоль) полностью растворяли в 6M HCl (1,4 мл) и метаноле (0,1 мл), а затем нагревали в течение 90 мин при 80°C. Реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом, экстрагировали 2н водным раствором NaOH, и концентрированный органический слой очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан = 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, 200%).

Точка плавления: 243-247°C.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,21 (д, J=6,9 Гц, 6H, CH₃) 2,84-2,88 (м, 1H, CH) 3,55 (с, 3H, OCH₃) 3,78 (с, 1H, OH) 5,20 (с, 2H, NH₂) 6,64 (с, 1H, ArH) 6,90 (с, 3H, ArH) 7,52 (д, J=7,8 Гц, 1H, ArH). MS (EI): 340.

<ПРИМЕР 47> 4,5-Диамино-2-гидрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-2H-инден-1,3-дион

N-(5-амино-2-гидрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)ацетамид (85 мг, 0,19 ммоль) полностью растворяли в 6M HCl (1,4 мл) и метаноле (0,1 мл), а затем нагревали в течение 40 мин при 80°C. Реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом, экстрагировали 2н водным раствором NaOH, и концентрированный органический слой очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан = 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 44%).

Точка плавления: 272-274°C.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,21 (д, J=6,9 Гц, 6H, CH₃) 2,83-2,92 (м, 1H, CH) 3,33 (с, 3H, OCH₃) 3,76 (с, 1H, OH) 4,13 (с, 2H, NH₂) 6,63 (с, 1H, ArH) 6,96 (д, J=7,8 Гц, 1H, ArH) 7,68 (д, J=7,8 Гц, 1H, ArH) 7,83 (д, J=8,1 Гц, 1H, ArH) 8,08 (д, J=8,4 Гц, 1H, ArH). MS (EI): 340.

<ПРИМЕР 48> Метил 2-(4-изопропил-2(метоксикарбонилокси)фенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-илкарбамат

9b-Амино-4b-гидрокси-7-изопропил-4b,9b-дигидро-5-окса-индено[2,1-a]инден-10-он (0,30 г, 1,01 ммоль) полностью растворяли в ТГФ (10 мл). Этот раствор добавляли к триэтиламину (0,17 мл, 1,21 ммоль) и метилхлороформиату (0,07 мл, 1,01 ммоль), а затем нагревали в течение 3 часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали под вакуумом, экстрагировали водой и метиленхлоридом, и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан = 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (0,30 г, 72%).

Точка плавления: 105-107°C.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,18 (д, J=6,9 Гц, 6H), 2,85 (кв., J=7,1 Гц, 1H), 3,61 (с, 3H), 3,89 (с, 3H), 5,97 (с, 1H), 6,91 (с, 1H), 7,14 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,82-7,87 (м, 2H), 7,97-8,03 (м, 2H).

<ПРИМЕР 49> 2-(1,3-Диоксо-2-пентанамидо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилпентаноат

9b-Амино-4b-гидрокси-7-изопропил-4b,9b-дигидро-5-окса-индено[2,1-a]инден-10-он (0,30 г, 1,01 ммоль) растворяли в ТГФ (10 мл). Этот раствор добавляли к валерилхлориду (0,12 мл, 1,01 ммоль), а затем нагревали в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали под вакуумом, экстрагировали водой и метиленхлоридом, и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан = 1:4) с получением указанного в заголовке соединения (0,10 г, 20%).

Точка плавления: 117-118°C.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 0,89 (т, J=7,8 Гц, 3H), 1,00 (т, J=8,1 Гц, 3H), 1,17 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,29-1,40 (м, 2H), 1,42-1,62 (м, 4H), 1,77 (кв., J=8,8 Гц, 2H), 2,24 (т, J=8,3 Гц, 2H), 2,65 (т, J=9,4 Гц, 2H), 2,84 (кв., J=7,8 Гц, 1H), 6,67 (с, 1H), 6,85 (с, 1H), 7,05 (дд, J=1,4 Гц, 8,3 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,79-7,84 (м, 2H), 7,93-7,99 (м, 2H).

<ПРИМЕР 50> 2-(2-Изобутиламидо-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилизобутират

9b-Амино-4b-гидро-7-изопропил-4b,9b-дигидро-5-окса-индено[2,1-а]инден-10-он (0,30 г, 1,01 ммоль) растворяли в ТГФ (10 мл). Этот раствор добавляли к триэтиламину (0,17 мл, 1,21 ммоль), изобутирилхлориду (0,10 мл, 1,01 ммоль) и смешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и экстрагировали водой и метиленхлоридом. Экстрагированный органический слой очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан = 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (0,10 г, 23%).

Точка плавления: 195-197°C.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,15 (д, J=6,9 Гц, 6H), 1,17 (д, J=6,9 Гц, 6H), 1,38 (д, J=7,0 Гц, 6H), 2,45 (кв., J=7,3 Гц, 1H), 2,77-3,00 (м, 2H), 6,70 (с, 1H), 6,82 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,04 (дд, J=1,7 Гц, 8,2 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,77-7,84 (м, 2H), 7,93-7,99 (м, 2H).

<ПРИМЕР 51> 2-Гидрокси-2-(2-гидрокси-4-изопропилфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-он

К раствору 4b,9b-дигидрокси-7-изопропил-4bH-бензо[d]индено[1,2-b]фуран-10(9bH)-она (1,0 г, 3,3 ммоль) в диэтиленгликоле (10 мл) добавляли гидразин гидрат (80%, 0,36 г, 9,6 ммоль), а затем перемешивали при 150°C в течение 15 мин. В реакционную смесь добавляли гидроксид калия (360 мг, 6,4 ммоль), и смешивали при 165-170°C в течение 1 часа. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и очищали с помощью колоночной хроматографии (20% этилацетат в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (60 г, 6,5%).

Точка плавления: 144-146°C.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,17 (д, J=7 Гц, 6H, CH₃) 2,75-2,79 (септет, 1H, CH) 3,52-3,69 (м, 2H, CH₂) 6,57 (д, J=8,0 Гц, 1H, ArH) 6,70 (д, J=8,0 Гц, 1H, ArH) 6,79 (с, 1H, ArH) 7,41 (т, J=6,8 Гц, 2H, ArH) 7,65 (т, J=7,1 Гц, 1H, ArH) 7,82 (д, J=7,7 Гц, 1H, ArH). MS (EI): 282.

<ПРИМЕР 52> 2-Азидо-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-2H-инден-1,3-дион

К раствору 2-хлор-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1H-инден-1,3(2H)-диона (0,10 г, 0,3 ммоль) в ацетоне (5 мл) добавляли йодид натрия (54 мг, 0,36 ммоль), азид натрия (50 мг, 0,76 ммоль) и дистиллированную воду (1 мл), с последующим перемешиванием при 80°C в течение 6 час. В реакционную смесь добавляли воду, и экстрагировали диэтиловым эфиром, промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке. Промытый органический слой концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (100 г, 98%).

Точка плавления: 175-177°C.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,24 (д, J=6,9 Гц, 6H, CH₃) 2,89 (септет, J=6,9 Гц, 1H, CH) 3,43 (с, 3H, OCH₃) 6,62 (д, J=1,2 Гц, 1H, ArH) 7,02 (дд, J=7,8 Гц, J=1,2 Гц, 1H, ArH) 7,61 (д, J=8,1 Гц, 1H, ArH) 7,89-7,95 (м, 2H, ArH) 8,03-8,09 (м, 2H, ArH). MS (EI): 335.

<ПРИМЕР 53> 2-Амино-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-2H-инден-1,3-дион

К раствору 2-азидо-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-2H-инден-1,3-диона (50 мг, 0,15 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли трифенилфосфин (47 мг, 0,18 ммоль), с последующим перемешиванием при 60°C в течение 4 часов. Концентрированную реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии (25% этилацетат в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (25 г, 54%).

Точка плавления: 164-166°C.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,22 (д, J=6,9 Гц, 6H, CH₃) 2,88 (септет, J=6,9 Гц, 1H, CH) 3,30 (с, 3H, OCH₃) 6,57 (д, J=1,2 Гц, 1H, ArH) 6,97 (дд, J=7,8 Гц, J=1,5 Гц, 1H, ArH) 7,60 (д, J=7,8 Гц, 1H, ArH) 7,86-7,90 (м, 2H, ArH) 8,00-8,04 (м, 2H, ArH). MS (EI): 309.

<ПРИМЕР 54> N-(2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)ацетамид

2-Амино-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-2H-инден-1,3-дион (0,10 г, 0,32 ммоль) растворяли в метиленхлориде (4 мл). Этот раствор добавляли к ацетилхлориду (0,05 мл, 0,70 ммоль), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, добавляли триэтиламин (0,12 мл, 0,86 ммоль) и смешивали в течение 6 часов. Затем реакционную смесь экстрагировали метиленхлоридом (50×3 мл), органический слой очищали с помощью колоночной хроматографии (45% этилацетат в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (70 г, 62%).

Точка плавления: 222-224°C.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,18 (д, J=6,9 Гц, 6H, CH₃) 1,95 (с, 3H, OAc) 2,82 (септет, J=6,9 Гц, 1H, CH) 3,51 (с, 3H, OCH₃) 6,63 (д, J=1,5 Гц, 1H, ArH) 6,85-6,90 (м, 2H, NH, ArH) 7,41 (д, J=8,4 Гц, 1H, ArH) 7,76-7,82 (м, 2H, ArH) 7,93-7,97 (м, 2H, ArH). MS (EI): 351.

<ПРИМЕР 55> N-(2-(4-Изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)бензамид

Раствор 2-амино-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-2H-инден-1,3-диона (200 мг, 0,60 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали в течение ночи вместе с бензоилхлоридом (0,09 мл, 0,77 ммоль) и триэтиламином (0,27 мл, 1,9 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (30% этилацетат в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (250 мг, 97%).

Точка плавления: 106-108°C.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,21 (д, J=6,9 Гц, 6H, CH₃) 2,86 (септет, J=6,9 Гц, 1H, CH) 3,64 (с, 3H, OCH₃) 6,72 (с, 1H, ArH) 6,90 (д, J=8,1 Гц, 1H, ArH) 7,40-7,45 (м, 3H, ArH) 7,50-7,55 (м, 2H, ArH) 7,80-7,87 (м, 4H, ArH) 8,01-8,06 (м, 2H, ArH). MS (EI): 413.

<ПРИМЕР 56> N-(2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил) циклопропанкарбоксамид

Раствор 2-амино-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-2H-инден-1,3-дион (200 мг, 0,60 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали в течение ночи вместе с циклопропилкарбонилхлоридом (0,07 мл, 0,77 ммоль) и триэтиламином (0,27 мл, 1,9 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (30% этилацетат в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (235 мг, 96%).

Точка плавления: 145-147°C.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,22 (д, J=6,9 Гц, 6H, CH₃) 2,88 (септет, J=6,9 Гц, 1H, CH) 3,30 (с, 3H, OCH₃) 6,57 (д, J=1,2 Гц, 1H, ArH) 6,97 (дд, J=7,8 Гц, J=1,5 Гц, 1H, ArH) 7,60 (д, J=7,8 Гц, 1H, ArH) 7,86-7,90 (м, 2H, ArH) 8,00-8,04 (м, 2H, ArH). MS (EI): 377.

<ПРИМЕР 57> 2-(2-(Метилтио)фенил)-2H-инден-1,3-дион

Нингидрин (0,10 г, 0,56 ммоль) и тиоанизол (0,07 мл, 0,56 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (3 мл) и смешивали в течение 90 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь нейтрализовали водным раствором бикарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 13%).

Точка плавления: 191-193°C.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 2,11 (с, 3H, SMe) 3,70 (b, 1H, OH) 7,34-7,42 (м, 3H, ArH) 7,82 (м, 1H, ArH) 7,87-7,96 (м, 2H, ArH) 8,01-8,05 (м, 2H, ArH). MS (EI): 284.

<ПРИМЕР 58> 2-(4-(Метилтио)фенил)-2H-инден-1,3-дион

Указанное в заголовке соединение (115 мг, 77%) получали способом, аналогичным способу примера 70.

Точка плавления: 153-155°C.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 2,14 (с, 3H, SMe) 3,74 (b, 1H, OH) 7,13-7,17 (м, 2H, ArH) 7,26-7,31 (м, 2H, ArH) 7,90-7,95 (м, 2H, ArH) 8,03-8,06 (м, 2H, ArH). MS (EI): 284.

<ПРИМЕР 59> Метил 2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-илкарбамат

В раствор 2-амино-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-2H-инден-1,3-диона (0,50 г, 1,62 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) добавляли трифосген (0,21 г, 0,71 ммоль) и смешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали и растворяли в метаноле (6 мл), перемешивали в течение 2 часов и концентрировали, с получением указанного в заголовке соединения (220 мг, 93%).

Точка плавления: 153-155°C.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,18 (д, J=6,9 Гц, 6H, CH₃) 2,83 (септет, J=6,9 Гц, 1H, CH) 3,50 (с, 3H, OCH₃) 3,65 (с, 3H, OCH₃) 5,94 (шир., 1H, NH) 6,63 (д, J=1,5 Гц, 1H, ArH) 6,89 (дд, J=8,1 Гц, J=1,5 Гц, 1H, ArH) 7,44 (д, J=8,1 Гц, 1H, ArH) 7,79-7,85 (м, 2H, ArH) 7,97-8,03 (м, 2H, ArH). MS (EI): 367.

<ПРИМЕР 60> 1-Этил-3-(2,3-дигидро-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-1H-инден-2-ил)мочевина

В раствор 2-амино-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-2H-инден-1,3-диона (0,50 г, 1,62 ммоль) в безводном ТГФ(10 мл) добавляли трифосген (0,52 г, 1,77 ммоль) и смешивали в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрировали и растворяли в безводном ТГФ (10 мл), добавляли этиламин (2,0M в метаноле, 2 мл, 400 ммоль) и смешивали в течение 2 часов. В концентрированную реакционную смесь добавляли дихлорметан с получением указанного в заголовке соединения (450 мг, 74%).

Точка плавления: 267-269°C.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,17-1,23 (м, 9H, CH₃) 2,72 (шир., 1H, NH) 2,89 (септет, J=6,9 Гц, 1H, CH) 3,30-3,44 (м, 4H, CH₃ и CH₂) 3,50-3,62 (м, 1H, CH₂) 5,33 (с, 1H, NH) 6,70 (с, 1H, ArH) 6,96 (дд, J=8,1 Гц, J=1,2 Гц, 1H, ArH) 7,51 (д, J=8,1 Гц, 1H, ArH) 7,59-7,64 (м, 1H, ArH) 7,75-7,83 (м, 2H, ArH) 7,94 (д, J=7,8 Гц, 1H, ArH). MS (EI): 380.

<ПРИМЕР 61> 1-(2,3-Дигидро-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-1H-инден-2-ил)мочевина

В раствор 2-амино-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-2H-инден-1,3-диона (0,50 г, 1,62 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) добавляли трифосген (0,52 г, 1,77 ммоль) и смешивали в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрировали и растворяли в безводном ТГФ (10 мл), добавляли аммиак (2,0M в IPA, 1,6 мл, 3,23 ммоль) и смешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали и очищали, используя колоночную хроматографию на силикагеле, с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, 29%).

Точка плавления: 272-274°C.

¹H-ЯМР (300 МГц, Ацетон-D₆) δ 1,24 (д, J=6,9 Гц, 6H, CH₃) 2,84-2,96 (м, 3H, CH, NH₂) 3,30 (с, 3H, OMe) 6,81 (д, J=1,5 Гц, 1H, ArH) 6,91-6,95 (м, 1,7H, ArH и NH) 7,18 (шир., 0,63H, NH) 7,51 (д, J=7,8 Гц, 1H, ArH) 7,59-7,64 (м, 1H, ArH) 7,79-7,86 (м, 3H, ArH). MS (EI): 352.

<ПРИМЕР 62> Изопропил 2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-илкарбамат

Указанное в заголовке соединение (150 мг, 23%) получали методикой, аналогичной методике примера 75.

Точка плавления: 159-161°C.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,10-1,17 (м, 12H, CH₃) 2,82 (септет, J=6,9 Гц, 1H, CH) 3,48 (с, 3H, OMe) 4,76 (м, 1H, CH) 5,83 (с, 1H, NH) 6,62 (д, J=1,5 Гц, 1H, ArH) 6,88-6,93 (м, 1H, ArH) 7,45-7,49 (м, 1H, ArH) 7,80-7,84 (м, 2H, ArH) 7,97-8,01 (м, 2H, ArH). MS (EI): 395.

<ПРИМЕР 63> 1-(2-(4-Изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-3-метокси мочевина

В раствор 2-амино-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-2H-инден-1,3-диона (0,50 г, 1,61 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) добавляли трифосген (0,528 г, 1,77 ммоль) и смешивали в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрировали и растворяли в безводном ТГФ (20 мл), добавляли гидрохлорид О-метил гидроксиламина (0,28 г, 4,04 ммоль), перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали и очищали, используя колоночную хроматографию на силикагеле (1:1 = этилацетат:гексан) с получением указанного в заголовке соединения (420 мг, 69%).

Точка плавления: 153-155°C.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,25 (дд, J=1,5 Гц, J=6,9 Гц, 6H, CH₃) 2,91 (септет, J=6,9 Гц, 1H, CH) 2,97 (с, 1H, NH) 3,45 (с, 3H, OCH₃) 4,02 (с, 3H, OCH₃) 5,51 (шир., 1H, NH) 6,76 (д, J=1,5 Гц, 1H, ArH) 7,00 (дд, J=1,5 Гц, J=7,8 Гц, 1H, ArH) 7,47 (д, J=7,8 Гц, 1H, ArH) 7,60-7,65 (м, 1H, ArH) 7,76-7,81 (м, 1H, ArH) 7,89-7,95 (т, J=8,4 Гц, 2H, ArH). MS (EI): 382.

<ПРИМЕР 64> Этил 2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-илкарбамат

К раствору 2-амино-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-2H-инден-1,3-диона (0,80 г, 2,58 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) добавляли трифосген (0,84 г, 2,84 ммоль) и смешивали в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрировали и растворяли в этаноле (20 мл) перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре с получением указанного в заголовке соединения (0,95 г, 96%).

Точка плавления: 149-150°C.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,17-1,24 (м, 9H, CH₃) 2,83 (септет, J=6,9 Гц, 1H, CH) 3,49 (с, 3H, OCH₃) 4,02 (кв., 2H, CH₂) 5,89 (шир., 1H, NH) 6,62 (с, 1H, ArH) 6,89 (д, J=8,1 Гц, 1H, ArH) 7,46 (д, J=8,1 Гц, 1H, ArH) 7,80-7,83 (м, 2H, ArH) 7,98-8,01 (м, 2H, ArH). MS (EI): 381.

<ПРИМЕР 65> N-(2-Бром-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)ацетамид

К раствору N-(2-гидрокси-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)ацетамида (0,25 г, 0,68 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли тионилбромид (0,08 мл, 1,02 ммоль) и ДМФ (2 капли), перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном и очищали, используя колоночную хроматографию на силикагеле (20% этилацетат в гексане), с получением указанного в заголовке соединения (0,22 г, 75%).

Точка плавления: 143-145°C.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,24 (д, J=6,9 Гц, 6H, CH₃) 2,63 (с, 3H, NAc) 2,91 (септет, J=6,9 Гц, 1H, CH) 3,41 (с, 3H, OCH₃) 6,61 (д, J=1,2 Гц, 1H, ArH) 6,98 (дд, J=8,1 Гц, J=1,2 Гц, 1H, ArH) 7,70 (д, J=8,1 Гц, 1H, ArH) 7,81 (д, J=7,8 Гц, 1H, ArH) 7,86-7,91 (м, 1H, ArH) 9,00 (д, J=8,4 Гц, 1H, ArH) 10,31 (шир., 1H, NH). MS (EI): 430,2.

<ПРИМЕР 66> N-(2-Амино-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)ацетамид

К раствору N-(2-азидо-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)ацетамида (115 мг, 0,29 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли трифенилфосфин (92 мг, 0,35 ммоль) и воду (1 мл), перемешивали в течение 2,5 часов при 50°C. Реакционную смесь концентрировали и очищали, используя колоночную хроматографию на силикагеле (30% этилацетат в гексане, 1% триэтиламин), с получением указанного в заголовке соединения (75 мг, 70%).

Точка плавления: 183-185°C.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,23 (д, J=6,9 Гц, 6H, CH₃) 1,99 (шир., 2H, NH₂) 2,24 (с, 3H, NAc) 2,88 (септет, J=6,9 Гц, 1H, CH) 3,35 (с, 3H, OCH₃) 6,59 (д, J=1,5 Гц, 1H, ArH) 6,98 (дд, J=7,8 Гц, J=1,5 Гц, 1H, ArH) 7,60 (д, J=7,8 Гц, 1H, ArH) 7,66 (д, J=7,2 Гц, 1H, ArH) 7,84 (т, J=7,8 Гц, 1H, ArH) 8,93 (д, J=8,1 Гц, 1H, ArH) 10,2 (шир., 1H, NH). MS (EI): 366.

<ПРИМЕР 67> N,N′-(2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2,4-диил)диацетамид

К раствору N-(2-амино-2-(4-изопропил-2-метоксифенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)ацетамида (0,20 г, 0,54 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли триэтиламин (0,23 мл, 1,6 ммоль) и ацетилхлорид (0,040 мл, 0,56 ммоль), а затем перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном и очищали, используя колоночную хроматографию на силикагеле (50% этилацетат в гексане), с получением указанного в заголовке соединения (210 мг, 95%).

Точка плавления: 241-243°C.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,19 (д, J=6,9 Гц, 6H, CH₃) 2,05 (с, 3H, NAc) 2,23 (с, 3H, NAc) 2,85 (септет, J=6,9 Гц, 1H, CH) 3,55 (с, 3H, OCH₃) 6,65-6,74 (м, 2H, ArH и NH) 6,91 (дд, J=8,1 Гц, J=1,5 Гц, 1H, ArH) 7,39 (д, J=8,1 Гц, 1H, ArH) 7,62 (д, J=7,5 Гц, 1H, ArH) 7,78 (т, J=8,1 Гц, 1H, ArH) 8,86 (д, J=8,4 Гц, 1H, ArH) 10,1 (шир.,1H, NH). MS (EI): 408.

<ПРИМЕР 68> 2-(1,3-Диоксо-2-пропионамидо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилпропионат

К раствору 9b-амино-4b-гидрокси-7-изопропил-4bH-бензо[d]индено[1,2-b]фуран-10(9bH)-она (0,10 г, 0,34 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли триэтиламин (0,14 мл, 1,02 ммоль) и пропионилхлорид (32,5 мкл, 0,37 ммоль) при 0°C, а затем перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном и очищали, используя колоночную хроматографию на силикагеле (40% этилацетат в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (116 мг, 85%).

Точка плавления: 173-175°C.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,07-1,19 (м, 9H, CH₃) 1,23-1,33 (м, 3H, CH₃) 2,27 (кв., J=7,5 Гц, 2H, CH₂) 2,68 (кв., J=7,5 Гц, 2H, CH₂) 2,84 (септет, J=6,9 Гц, 1H, CH) 6,69 (с, 1H, NH) 6,86 (д, J=1,5 Гц, 1H, ArH) 7,06 (дд, J=1,5 Гц, J=8,1 Гц, 1H, ArH) 7,35 (д, J=8,1 Гц, 1H, ArH) 7,80-7,83 (м, 2H, ArH) 7,95-7,98 (м, 2H, ArH). MS (EI): 407.

<ПРИМЕР 69> 2-(1,3-Диоксо-2-пентанамидо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилпентаноат

К раствору 9b-амино-4b-гидрокси-7-изопропил-4bH-бензо[d]индено[1,2-b]фуран-10(9bH)-она (0,15 г, 0,50 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли триэтиламин (0,21 мл, 1,52 ммоль) и хлорид валероила (74 мкл, 0,61 ммоль) при 0°C, а затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном и очищали, используя колоночную хроматографию на силикагеле (30% этилацетат в гексане), с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, 68%).

Точка плавления: 128-130°C.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 0,89 (т, J=7,2 Гц, 3H, CH₃) 0,99 (т, J=7,2 Гц, 3H, CH₃) 1,18 (д, J=6,9 Гц, 6H, CH₃) 1,23-1,40 (м, 2H, CH₂) 1,42-1,62 (м, 4H, CH₂) 1,72-1,82 (м, 2H, CH₂) 2,43 (т, J=7,5 Гц, 2H, CH₂) 2,65 (т, J=7,8 Гц, 2H, CH₂) 2,84 (септет, J=6,9 Гц, 1H, CH) 6,67 (с, 1H, NH) 6,85 (д, J=1,5 Гц, 1H, ArH) 7,06 (дд, J=1,5 Гц, J=8,4 Гц, 1H, ArH) 7,34 (д, J=8,4 Гц, 1H, ArH) 7,79-7,84 (м, 2H, ArH) 7,93-7,97 (м, 2H, ArH). MS (EI): 463.

<ПРИМЕР 70> 2-(2-Бензамидо-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилбензоат

К раствору 9b-амино-4b-гидрокси-7-изопропил-4bH-бензо[d]индено[1,2-b]фуран-10(9bH)-она (0,25 г, 0,85 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли диизопропилэтиламин (0,73 мл, 4,22 ммоль) и хлорид бензоила (0,29 мл, 2,54 ммоль) при 0°C, а затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном и очищали, используя колоночную хроматографию на силикагеле (20% этилацетат в гексане), с получением указанного в заголовке соединения (280 мг, 66%).

Точка плавления: 138-140°C.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,22 (д, J=6,9 Гц, 6H, CH₃) 2,90 (септет, J=6,9 Гц, 1H, CH) 7,00 (д, J=1,5 Гц, 1H, ArH) 7,16 (дд, J=1,5 Гц, J=8,1 Гц, 1H, ArH) 7,34-7,61 (м, 9H, ArH) 7,73-7,76 (м, 4H, ArH) 7,77-7,86 (м, 2H, ArH) 8,10-8,12 (м, 2H, ArH). MS (EI): 503.

<ПРИМЕР 71> 2-(2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-6-метилпиридин-3-илацетат

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным способу примера 2.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃): δ 8,33 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,80 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,61 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,52-7,44 (м, 2H), 7,26 (д, J=8,0 Гц, 1H), 2,59 (с,3 H), 2,35 (с, 3H), 2,30 (с,3H).

<ПРИМЕР 72> 2-Гидрокси-2-(4-гидрокси-5-метилпиридин-3-ил)-1H-инден-1,3(2H)-дион

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным способу примера 24.

¹H-ЯМР (200 МГц, DMSO-d₆): δ 10,5 (с, 1H), 8,15 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,90 (м, 2H), 7,65 (м, 2H), 7,52 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8,6 Гц,1H), 2,51 (с, 3H).

<ПРИМЕР 73> 2-(5-Хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-2-гидрокси-1H-инден-1,3(2H)-дион

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным способу примера 24.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃): δ 8,32 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,08 (м, 1H), 7,89 (тд, J=8,2, 1,2 Гц, 1H), 7,65 (т, J=7,0 Гц, 1H), 7,42 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,32 (д, J=1,4 Гц, 1H).

<ПРИМЕР 74> 2-2-Ацетокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил

Раствор 4b,9b-дигидрокси-7-метил-4bH-бензо[d]индено[1,2-b]фуран-10(9bH)-она (0,25 г, 0,85 ммоль) в безводном дихлорметане (50 мл) добавляли к безводной уксусной кислоте (0,7 мл, 7,4 ммоль), пиридину (0,3 мл, 3,7 ммоль), 4-диметиламинопиридину (0,1 г), а затем перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном, концентрированный органический слой очищали, используя колоночную хроматографию на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:8), с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г, 84%).

Температура плавления: 145-147°C.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 2,07 (с, 3H, OAc), 2,19 (с, 3H, OAc), 2,31 (с, 3H, CH₃), 6,80 (с, 1H, ArH), 7,08 (д, J=8,1 Гц, 1H, ArH), 7,57 (д, J=8,1 Гц, 1H, ArH), 7,86-8,02 (м, 4H, ArH). MS (EI): 352.

<ПРИМЕР 75> 2-Гидрокси-2-(6-гидроксихинолин-7-ил)-1H-инден-1,3(2H)-дион

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным способу примера 24.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃): δ 8,86 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,75 (м, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,05-7,88 (м, 3H), 7,75-7,55 (м, 3H), 7,36 (д, J=9,1 Гц, 1H), 6,87 (с, 1H).

<ПРИМЕР 76> 2-(2-Бутириламино-1,3-диоксоиндан-2-ил)-5-изопропилфениловый эфир масляной кислоты

Раствор 9b-амино-4b-гидрокси-7-изопропил-4b,9b-дигидро-5-окса-индено[2,1-a]инден-10-она (0,20 г, 0,67 ммоль) в безводном метиленхлориде (10 мл) добавляли к триэтиламину (0,20 г, 2,01 ммоль) и бутирилхлориду (0,18 г, 1,69 ммоль) при комнатной температуре, а затем перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли в этилацетате и промывали водой несколько раз. Органический слой сушили, фильтровали и очищали, используя колоночную хроматографию на силикагеле (этилацетат:гексан = от 1:4 до 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (230 мг, 79%).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 0,95 (т, J=7,5 Гц, 3H, CH₃) 1,08 (т, J=7,5 Гц, 3H, CH₃) 1,18 (д, J=6,9 Гц, 6H, CH₃) 1,57-1,67 (м, 2H, CH₂) 1,78-1,86 (м, 2H, CH₂) 2,23 (т, J=7,5 Гц, 2H, CH₂) 2,64 (т, J=7,5 Гц, 2H, CH₂) 2,82-2,86 (м, 1H, CH) 6,61 (с, 1H, NH) 6,85 (д, J=1,5 Гц, 1H, ArH) 7,06 (дд, J=1,5, 8,1 Гц, 1H, ArH) 7,33 (д, J=8,1 Гц, 1H, ArH) 7,80-7,85 (м, 2H, ArH) 7,94-7,98 (м, 2H, ArH).

<ПРИМЕР 77> 7-Изопропил-9b-октаноиламино-10-оксо-9b,10-дигидро-5-окса-индено[2,1-a]инден-4b-иловый эфир октановой кислоты

К раствору 9b-амино-4b-гидрокси-7-изопропил-4b,9b-дигидро-5-окса-индено[2,1-a]инден-10-она (0,20 г, 0,67 ммоль) в безводном метиленхлориде (10 мл) добавляли триэтиламин (0,20 г, 2,01 ммоль) и хлорид октаноила (0,27 г, 1,67 ммоль), а затем перемешивали в течение 28 часов. Реакционную смесь концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Концентрированный органический слой очищали, используя колоночную хроматографию на силикагеле (этилацетат:гексан = от 1:6 до 1:4) с получением указанного в заголовке соединения в виде сиропа (55 мг, 15%).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 0,88 (т, J=7,5 Гц, 3H, CH₃) 1,18 (д, J=6,9 Гц, 6H, CH₃) 1,26-1,45 (м, 12H, CH₂) 1,54-1,65 (м, 4H, CH₂) 1,73-1,83 (м, 2H, CH₂) 2,24 (т, J=7,8 Гц, 2H, CH₂) 2,34 (т, J=7,5 Гц, 2H, CH₂) 2,65 (т, J=7,5 Гц, 2H, CH₂) 2,80-2,89 (м, 1H, CH) 6,61 (с, 1H, NH) 6,85 (д, J=1,5 Гц, 1H, ArH) 7,06 (дд, J=1,8, 8,4 Гц, 1H, ArH) 7,33 (д, J=8,4 Гц, 1H, ArH) 7,79-7,84 (м, 2H, ArH) 7,94-7,99 (м, 2H, ArH).

<ПРИМЕР 78> 2-(2-Гексаноиламино-1,3-диоксоиндан-2-ил)-5-изопропилфениловый эфир гексановой кислоты

К раствору 9b-амино-4b-гидрокси-7-изопропил-4b,9b-дигидро-5-окса-индено[2,1-a]инден-10-она (0,20 г, 0,67 ммоль) в безводном метиленхлориде (10 мл) добавляли триэтиламин (0,20 г, 2,01 ммоль) и хлорид гексаноила (0,22 г, 1,69 ммоль), а затем перемешивали в течение 5 часов. Реакционную смесь концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Концентрированный органический слой очищали, используя колоночную хроматографию на силикагеле (этилацетат:гексан = от 1:6 до 1:4) с получением указанного в заголовке соединения в виде сиропа (0,14 г, 46%).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 0,88 (т, J=6,9 Гц, 3H, CH₃) 0,95 (т, J=6,9 Гц, 3H, CH₃) 1,18 (д, J=6,9 Гц, 6H, CH₃) 1,25-1,37 (м, 6H, CH₂) 1,40-1,47 (м, 2H, CH₂) 1,55-1,65 (м, 2H, CH₂) 1,74-1,84 (м, 2H, CH₂) 2,24 (т, J=7,5 Гц, 2H, CH₂) 2,65 (т, J=7,5 Гц, 2H, CH₂) 2,80-2,89 (м, 1H, CH) 6,60 (с, 1H, NH) 6,85 (д, J=1,8 Гц, 1H, ArH) 7,05 (дд, J=1,8, 8,1 Гц, 1H, ArH) 7,33 (д, J=8,4 Гц, 1H, ArH) 7,80-7,84 (м, 2H, ArH) 7,93-7,98 (м, 2H, ArH).

<ПРИМЕР 79> 2-(2-Гептаноиламино-1,3-диоксоиндан-2-ил)-5-изопропилфениловый эфир гептановой кислоты

К раствору 9b-амино-4b-гидрокси-7-изопропил-4b,9b-дигидро-5-оксаиндено[2,1-a]инден-10-она (0,20 г, 0,67 ммоль) в безводном метиленхлориде (10 мл) добавляли триэтиламин (0,20 г, 2,01 ммоль) и хлорид гептаноила (0,25 г, 1,69 ммоль), а затем перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Концентрированный органический слой очищали, используя колоночную хроматографию на силикагеле (этилацетат:гексан = от 1:6 до 1:4) с получением указанного в заголовке соединения в виде сиропа (0,21 г, 60%).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 0,85-0,94 (м, 6H, CH₃) 1,18 (д, J=7,2 Гц, 6H, CH₃) 1,25-1,37 (м, 10H, CH₂) 1,54-1,63 (м, 4H, CH₂) 1,73-1,80 (м, 2H, CH₂) 2,24 (т, J=7,5 Гц, 2H, CH₂) 2,65 (т, J=7,5 Гц, 2H, CH₂) 2,82-2,86 (м, 1H, CH) 6,60 (с, 1H, NH) 6,85 (д, J=1,5 Гц, 1H, ArH) 7,05 (дд, J=1,5, 8,4 Гц, 1H, ArH) 7,33 (д, J=8,1 Гц, 1H, ArH) 7,80-7,83 (м, 2H, ArH) 7,95-7,98 (м, 2H, ArH).

<ПРИМЕР 80> 2-(1,3-Диоксо-2-пентаноиламиноиндан-2-ил)-5-изопропилфениловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты

К раствору пентановой кислоты [2-(2-гидрокси-4-изопропилфенил)-1,3-диоксоиндан-2-ил]амид (0,10 г, 0,26 ммоль) в безводном метиленхлориде (10 мл) добавляли триэтиламин (0,03 г, 0,31 ммоль) и пивалоилхлорид (0,047 г, 0,39 ммоль), а затем перемешивали в течение 2 час. Реакционную смесь концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Концентрированный органический слой очищали, используя колоночную хроматографию на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:4), с получением указанного в заголовке соединения (0,11 г, 91%).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 0,88 (т, J=7,2 Гц, 3H, CH₃) 1,17 (д, J=6,9 Гц, 6H, CH₃) 1,44-1,25 (м, 2H, CH₂) 1,50 (с, 9H, CH₃) 1,53-1,61 (м, 2H, CH₂) 2,23 (т, J=7,2 Гц, 2H, ArH) 2,78-2,88 (м, 1H, CH) 6,77-6,79 (м, 2H, NH, ArH) 6,97 (д, J=1,2, 8,1 Гц, 1H, ArH) 7,08 (д, J=1,2, 8,1 Гц, 1H, ArH) 7,79-7,82 (м, 2H, ArH) 7,95-7,98 (м, 2H, ArH).

<ПРИМЕР 81> 2-(4-Амино-1,3-диоксо-2-пентанамидо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилпентаноат

Железный порошок (0,03 г, 0,6 ммоль), конц. HCl (0,05 мл), и воду (0,5 мл) добавляли в указанном порядке к раствору 5-изопропил-2-(4-нитро-1,3-диоксо-2-пентанамидо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)фенил пентаноата (43 мг, 0,08 ммоль) в этаноле (5 мл). Реакционную смесь нагревали в течение 1 часа с обратным холодильником. Горячую реакционную смесь отфильтровывали, фильтрат концентрировали под вакуумом и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан = от 1:4 до 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (22 мг, 55%).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 0,90 (т, J=7,2 Гц, 3H, CH₃) 0,98 (т, J=7,2 Гц, 3H, CH₃) 1,16-1,61 (м, 12H, CH₂, CH₃) 1,73 (т, J=7,5 Гц, 2H, CH₂) 2,25 (т, J=7,5 Гц, 2H, CH₂) 2,63 (т, J=8,1 Гц, 2H, CH₂) 2,80-2,89 (м, 1H, CH) 5,69 (с, 2H, NH₂) 6,62 (с, 1H, NH) 6,77 (д, J=8,1 Гц, 1H, ArH) 6,85 (с, 1H, ArH) 7,05 (д, J=6,9 Гц, 1H, ArH) 7,13 (д, J=6,9 Гц, 1H, ArH) 7,30 (д, J=8,1 Гц, 1H, ArH) 7,40 (т, J=7,8 Гц, 1H, ArH).

<ПРИМЕР 82> 2-(4-Амино-2-гексанамидо-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилгексаноат

Железный порошок (0,03 г, 0,5 ммоль), конц. HCl (0,05 мл), и воду (0,5 мл) добавляли в указанном порядке к раствору 2-(2- гексанамидо-4-нитро-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилгексаноата (40 мг, 0,07 ммоль) в этаноле (5 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. Горячую реакционную смесь отфильтровывали, фильтрат концентрировали под вакуумом и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан = от 1:4 до 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (21 мг, 57%).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 0,79-0,96 (м, 6H, CH₃) 1,18 (дд, J=6,9 Гц, 6H, CH₃) 1,22-1,32 (м, 6H, CH₃) 1,36-1,41 (м, 2H, CH₂) 1,47-1,63 (м, 3H, CH₂) 1,73-1,82 (м, 1H, CH₂) 2,24 (т, J=7,5 Гц, 2H, CH₂) 2,65 (т, J=7,8 Гц, 2H, CH₂) 2,80-2,89 (м, 1H, CH) 5,66 (с, 2H, NH₂) 6,59 (с, 1H, NH) 6,80 (д, J=8,1 Гц, 1H, ArH) 6,86 (д, J=1,8 Гц, 1H, ArH) 7,05 (дд, J=1,8, 8,1 Гц, 1H, ArH) 7,15 (д, J=7,2 Гц, 1H, ArH) 7,30 (д, J=8,4 Гц, 1H, ArH) 7,44 (д, J=7,8 Гц, 1H, ArH).

<ПРИМЕР 83> 2-(4-Амино-2-гептанамидо-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилгептаноат

Железный порошок (0,03 г, 0,5 ммоль), конц. HCl (0,05 мл), и воду (0,5 мл) добавляли в указанном порядке к раствору 2-(2-гептанамидо-4-нитро-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилгептаноата (60 мг, 0,10 ммоль) в этаноле (5 мл). Реакционную смесь нагревали в течение 1 часа с обратным холодильником. Горячую реакционную смесь отфильтровывали, фильтрат концентрировали под вакуумом и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан = от 1:6 до 1:4) с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 36%).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 0,79-0,97 (м, 6H, CH₃) 1,18 (дд, J=6,9 Гц, 6H, CH₃) 1,25-1,49 (м, 12H, CH₂) 1,58 (т, J=7,2 Гц, 2H, CH₂) 1,82 (т, J=7,2 Гц, 2H, CH₂) 2,22 (т, J=7,5 Гц, 2H, CH₂) 2,65 (т, J=7,5 Гц, 2H, CH₂) 2,80-2,89 (м, 1H, CH) 5,66 (с, 2H, NH₂) 6,59 (с, 1H, NH) 6,79 (д, J=8,1 Гц, 1H, ArH) 6,85 (д, J=1,5 Гц, 1H, ArH) 7,05 (дд, J=1,8, 8,4 Гц, 1H, ArH) 7,15 (д, J=7,2 Гц, 1H, ArH) 7,29 (д, J=8,1 Гц, 1H, ArH) 7,42 (т, J=8,1 Гц, 1H, ArH).

<ПРИМЕР 84> 2-(4-Амино-1,3-диоксо-2-пропионамидо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилпропионат

Железный порошок (0,03 г, 0,5 ммоль), конц. HCl (0,05 мл), и воду (0,5 мл) добавляли в указанном порядке к раствору 5-изопропил-2-(4-нитро-1,3-диоксо-2-пропионамидо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)фенилпропионата (40 мг, 0,08 ммоль) в этаноле (5 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. Горячую реакционную смесь отфильтровывали, фильтрат концентрировали под вакуумом и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан = от 1:4 до 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (28 мг, 75%).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,18 (дд, J=6,9 Гц, 6H, CH₃) 1,27 (дд, J=3,3, 7,5 Гц, 6H, CH₃) 2,29 (кв., J=7,5 Гц, 2H, CH₂) 2,70 (кв., J=7,5 Гц, 2H, CH₂) 2,80-2,89 (м, 1H, CH) 5,67 (с, 2H, NH₂) 6,60 (с, 1H, NH) 6,80 (д, J=8,1 Гц, 1H, ArH) 6,87 (д, J=1,5 Гц, 1H, ArH) 7,06 (дд, J=1,5, 6,9 Гц, 1H, ArH) 7,16 (д, J=7,2 Гц, 1H, ArH) 7,32 (т, J=8,1 Гц, 1H, ArH) 7,43 (т, J=7,5 Гц, 1H, ArH).

<ПРИМЕР 85> 2-(4-Амино-2-бутирамидо-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилбутират

Железный порошок (0,07 г, 1,3 ммоль), конц. HCl (0,05 мл), и воду (1 мл) добавляли в указанном порядке к раствору 2-(2-бутирамидо-4-нитро-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилбутирата (90 мг, 0,18 ммоль) в этаноле (5 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. После фильтрации при высокой температуре, фильтрат концентрировали под вакуумом и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан = от 1:4 до 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, 83%).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 0,95 (т, J=7,5 Гц, 3H, CH₃) 1,07 (т, J=7,5 Гц, 3H, CH₃) 1,18 (д, J=6,9 Гц, 6H, CH₃) 1,64 (кв., J=7,5, 14,7 Гц, 2H, CH₂) 1,80 (кв., J=7,5, 14,7 Гц, 2H, CH₂) 2,23 (т, J=7,5 Гц, 2H, CH₂) 2,64 (т, J=7,5 Гц, 2H, CH₂) 2,80-2,89 (м, 1H, CH) 5,70 (с, 2H, NH₂) 6,62 (с, 1H, NH) 6,74 (д, J=8,4 Гц, 1H, ArH) 6,86 (д, J=1,5 Гц, 1H, ArH) 7,05 (дд, J=1,5, 8,4 Гц, 1H, ArH) 7,12 (д, J=7,2 Гц, 1H, ArH) 7,28 (т, J=7,5 Гц, 1H, ArH) 7,38 (т, J=7,5 Гц, 1H, ArH).

<ПРИМЕР 86> N-(2-(2-Гидрокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-4,5-диметилфенил)ацетамид

N-(3,4-диметилфенил)ацетамид (915 мг, 5,62 ммоль) и нингидрин (1,00 г, 5,62 ммоль) растворяли в конц. серной кислоте (20 мл) и смешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Реакцию останавливали, медленно выливая раствор в 150 г льда, и перемешивали. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и водой, промывали насыщенным солевым раствором. Промытый органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали под вакуумом и очищали посредством колоночной хроматографии (30% этилацетат в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (желтое твердое вещество, 800 мг, 44%).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 2,02 (с, 3H, NAc) 2,20 (с, 3H, CH₃) 2,22 (с, 3H, CH₃) 6,11 (с, 1H, ArH) 7,03 (с, 1H, ArH) 7,99-8,02 (м, 2H, ArH) 8,13-8,16 (м, 2H, ArH).

<ПРИМЕР 87> N-(2-(2-Гидрокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-4,5-диметилфенил)пропионамид

N-(3,4-диметилфенил)пропионамид (500 мг, 2,82 ммоль) и нингидрин (500 мг, 2,82 ммоль) растворяли в конц. серной кислоте (10 мл) и смешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакцию останавливали, медленно выливая раствор в 150 г льда, и перемешивали. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и водой, промывали насыщенным солевым раствором. Промытый органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали под вакуумом и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (30% этилацетат в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (желтое твердое вещество, 430 мг, 45%).

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 1,26 (т, J=7,5 Гц, 3H, CH₃) 2,14 (с, 6H, CH₃) 3,06-3,58 (м, 2H, CH₂) 6,84 (с, 1H, ArH/OH) 7,16 (с, 1H, ArH/OH) 7,48 (с, 1H, ArH/OH) 7,56-7,61 (м, 1H, ArH) 7,70 (д, J=7,8 Гц, 1H, ArH) 7,80-7,86 (м, 2H, ArH) 7,95-8,01 (м, 1H, ArH).

<ПРИМЕР 88> N-(5-Этил-2-(2-гидрокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)фенил)ацетамид

N-(3-этилфенил)ацетамид (500 мг, 3,06 ммоль) и нингидрин (546 мг, 3,06 ммоль) растворяли в конц. серной кислоте (10 мл) и смешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакцию останавливали, медленно выливая раствор в 150 г льда, и смешивали. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и водой, промывали насыщенным солевым раствором. Промытый органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали под вакуумом и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (30% этилацетат в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (90 мг, 9%).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,17 (т, J=7,5 Гц, 3H, CH₃) 2,45 (с, 3H, NAc) 2,57 (кв., J=7,5 Гц, 2H, CH₂) 6,30 (д, J=7,5 Гц, 1H, ArH) 6,81 (дд, J=7,5 Гц, J=1,5 Гц, 1H, ArH) 7,09 (д, J=1,5 Гц, 1H, ArH) 7,98-8,03 (м, 2H, ArH) 8,11-8,15 (м, 2H, ArH).

<ПРИМЕР 89> N-(2-(2-Гидрокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-4,5-диметилфенил)бутирамид

N-(3,4-диметилфенил)бутирамид (1,00 мг, 5,61 ммоль) и нингидрин (1,07 мг, 5,61 ммоль) растворяли в конц. серной кислоте (15 мл) и смешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакцию останавливали, медленно выливая раствор в 150 г льда, и перемешивали. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и водой, промывали насыщенным солевым раствором. Промытый органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали под вакуумом и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (30% этилацетат в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (желтое твердое вещество, 1,10 г, 56%).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,028 (т, J=7,5 Гц, 3H, CH₃) 1,69-1,79 (м, 2H, CH₂) 2,01 (с, 3H, CH₃) 2,17 (с, 3H, CH₃) 2,43 (т, J=7,5 Гц, 2H, CH₂) 6,11 (с, 1H, ArH) 7,05 (с, 1H, ArH) 7,99-8,03 (м, 2H, ArH) 8,11-8,16 (м, 2H, ArH).

<ПРИМЕР 90> N-(2-(2-Гидрокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-4,5-диметилфенил)изобутирамид

N-(3,4-диметилфенил)изобутирамид (1,00 мг, 5,61 ммоль) и нингидрин (1,07 мг, 5,61 ммоль) растворяли в конц. серной кислоте (15 мл) и смешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакцию останавливали, медленно выливая раствор в 200 г льда, и перемешивали. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и водой, промывали насыщенным солевым раствором. Промытый органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали под вакуумом и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (30% этилацетат в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (желтое твердое вещество, 1,85 г, 94%).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,26 (д, J=6,9 Гц, 6H, CH₃) 2,01 (с, 3H, CH₃) 2,18 (с, 3H, CH₃) 2,68 (септет, J=6,9 Гц, 1H, CH) 6,11 (с, 1H, ArH) 7,08 (с, 1H, ArH) 7,99-8,03 (м, 2H, ArH) 8,11-8,16 (м, 2H, ArH).

<ПРИМЕР 91> 2-(4-Амино-2-октанамидо-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилоктаноат

Железный порошок (58 мг, 1,03 ммоль) и конц. HCl (3 капли) добавляли в указанном порядке к раствору 5-изопропил-2-(4-нитро-2-октанамино-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)фенилоктаноата (80 мг, 0,14 ммоль) в этанол:вода (9:1, 7 мл). Реакционную смесь нагревали в течение 3 часов с обратным холодильником. Затем фильтровали при высокой температуре, фильтрат концентрировали под вакуумом и очищали, используя колоночную хроматографию на силикагеле (20% этилацетат в гексане, 1% триэтиламин), с получением указанного в заголовке соединения (45 мг, 59%).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 0,84-0,88 (м, 6H, CH₃) 1,16-1,28 (м, 16H + 6H, CH₂ + CH₃) 1,51-1,64 (м, 4H, CH₂) 2,10-2,46 (м, 4H, CH₂) 2,85 (септет, J=6,9 Гц, 1H, CH) 4,40 (шир., 2H, NH₂) 5,98 (с, 1H, ArH/NH) 6,72 (с, 1H, ArH/NH) 6,89-6,96 (м, 2H, ArH) 7,22-7,34 (м, 2H, ArH) 7,40-7,43 (м, 1H, ArH).

<ПРИМЕР 92> 2-(2-Ацетамидо-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилметилкарбонат

Триэтиламин (0,24 мл, 1,77 ммоль) и метилхлороформиат (0,11 мл, 1,48 ммоль) добавляли к N-(4b-гидрокси-7-изопропил-10-оксо-9b,10-дигидро-4bH-бензо[d]индено[1,2-b]фуран-9b-ил)ацетамиду (0,50 г, 1,48 ммоль) в ТГФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов, концентрировали под вакуумом для удаления растворителя. Реакционную смесь экстрагировали водой и метиленхлоридом, и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (0,10 г, 14%).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,17 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,89 (с, 3H), 2,84 (кв., J=7,8 Гц, 1H), 3,89 (с, 3H), 6,90 (с, 1H), 7,01 (с, 1H), 7,10 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,44 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,77-7,83 (м, 2H), 7,92-7,96 (м, 2H).

<ПРИМЕР 93> 2-(2-Ацетамидо-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилпентаноат

Триэтиламин (0,24 мл, 1,77 ммоль) и хлорид валероила (0,18 мл, 1,48 ммоль) добавляли к N-(4b-гидрокси-7-изопропил-10-оксо-9b,10-дигидро-4bH-бензо[d]индено[1,2-b]фуран-9b-ил)ацетамиду (0,50 г, 1,48 ммоль) в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов, концентрировали под вакуумом для удаления растворителя. Реакционную смесь экстрагировали водой и метиленхлоридом и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (0,20 г, 32%).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 0,99 (т, J=8,9 Гц, 3H), 1,17 (д, J=7,0 Гц, 6H), 1,44-1,52 (м, 2H), 1,75 (кв., J=8,3 Гц, 2H), 2,62 (т, J=8,9 Гц, 2H), 2,83 (кв., J=7,7 Гц, 1H), 6,81-6,87 (м, 2H), 7,06 (дд, J=1,3 Гц, 8,3 Гц, 1H), 7,38 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,79-7,85 (м, 2H), 7,92-7,98 (м, 2H).

<ПРИМЕР 94> N-(2-(4-Ацетамидо-2-гидрокси-7-нитро-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-4,5-диметилфенил)изобутирамид

N-(2,2-дигидрокси-7-нитро-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)ацетамид (0,20 г, 0,71 ммоль) и N-(3,4-диметилфенил) изобутирамид (136 мг, 0,71 ммоль) растворяли в конц. серной кислоте (5 мл) при комнатной температуре и смешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и водой со льдом, промывали насыщенным солевым раствором. Промытый органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали под вакуумом и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (30% этилацетат в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 10%).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,27 (д, J=6,9 Гц, 6H, CH₃) 2,08 (с, 3H, NAc) 2,19 (с, 6H, CH₃) 2,69 (септет, J=6,9 Гц, 1H, CH) 6,30 (с, 1H, ArH), 7,02 (д, J=9 Гц, 1H, ArH) 7,08 (с, 1H, ArH) 8,22 (д, J=9 Гц, 1H, ArH).

<ПРИМЕР 95> N-(2-(2-Гидрокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенил)изобутирамид

Нингидрин (0,5 г, 2,80 ммоль) и N-(4-изопропилфенил)ацетамид (575 мг, 2,80 ммоль) растворяли в конц. серной кислоте (5-6 мл) и смешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и водой со льдом, промывали насыщенным солевым раствором. Промытый органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали под вакуумом и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (20% этилацетат в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (320 мг, 31%).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,19 (д, J=6,9 Гц, 6H, CH₃) 1,29 (д, J=6,9 Гц, 6H, CH₃) 2,71 (септет, J=6,9 Гц, 1H, CH) 2,81 (септет, J=6,9 Гц, 1H, CH) 6,31 (д, J=7,8 Гц, 1H, ArH) 6,83 (дд, J=1,5 Гц, J=7,8 Гц, 1H, ArH) 7,17 (д, J=1,5 Гц, 1H, ArH) 7,98-8,02 (м, 2H, ArH) 8,11-8,15 (м, 2H, ArH).

<ПРИМЕР 96> 2-(2-Ацетамидо-4-амино-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилбутилкарбонат 2-(2-ацетамидо-4-амино-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилбутилкарбонат

9b-Ацетамидо-7-изопропил-1-нитро-10-оксо-9b,10-дигидро-4bH-бензо[d]индено[1,2-b]фуран-4b-илбутилкарбонат (0,11 г, 0,22 ммоль) полностью растворяли в безводном этаноле (5 мл). Этот раствор добавляли к железу (0,09 г, 1,66 ммоль), конц. HCl (0,05 мл) и воде (0,5 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Затем фильтровали при высокой температуре для удаления железа, фильтрат концентрировали под вакуумом и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан = 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 50%).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 0,91 (т, J=7,2 Гц, 3H, CH₃) 1,22 (дд, J=7,2 Гц, 16,8 Гц, 6H, CH₃) 1,33-1,44 (м, 2H, CH₂) 1,59-1,73 (м, 2H, CH₂) 1,95 (с, 3H, CH₃) 2,04-2,90 (м, 1H, CH) 4,07-4,46 (м, 2H, OCH₂) 5,59 (с, 1H, NH) 6,10 (с, 1H, ArH) 6,60 (д, J=8,1 Гц, 1H, ArH) 6,75 (с, 1H, ArH) 6,91 (дд, J=1,5, 7,8 Гц, 1H, ArH) 7,12 (д, J=7,2 Гц, 1H, ArH) 7,39-7,48 (м, 1H, ArH).

<ПРИМЕР 97> 2-(2-Ацетамидо-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилметилкарбамат

9b-Хлор-4b-гидрокси-7-изопропил-1-нитро-4bH-бензо[d]индено[1,2-b]фуран-10(9bH)-он (0,50 г, 1,48 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (15 мл). Этот раствор добавляли к метилизоцианату (0,12 г, 2,22 ммоль), триметиламину (0,18 г, 1,77 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 часов. Затем смесь концентрировали под вакуумом для удаления ТГФ, и остаток разбавляли метиленхлоридом и промывали несколько раз водой. После фильтрации и сушки, органический слой очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан = 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (0,25 г, 44%).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,17 (д, J=6,9 Гц, 6H, CH₃) 2,01 (с, 3H, CH₃) 2,79-2,91 (м, 4H, CH, CH₃) 5,22 (с, 1H, NH) 6,86 (с, 1H, NH) 6,95 (с, 1H, ArH) 7,04 (д, J=7,8 Гц, 1H, ArH) 7,32 (д, J=8,4 Гц, 1H, ArH) 7,80-7,83 (м, 2H, ArH) 7,94-7,97 (м, 2H, ArH).

<ПРИМЕР 98> 2-(2-Ацетиламино-1,3-диоксоиндан-2-ил)-5-изопропилфениловый эфир диметилкарбаминовой кислоты

N-(4b-Гидрокси-7-изопропил-10-оксо-4b,10-дигидро-5-окса-индено[2,1-a]инден-9b-ил)-ацетамид (0,50 г, 1,48 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (15 мл). Этот раствор добавляли к диметилкарбамилхлориду (0,23 г, 2,22 ммоль), триметиламину (0,17 г, 1,77 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 часов. Затем для удаления ТГФ концентрировали под вакуумом, и остаток разбавляли этилацетатом и несколько раз промывали водным раствором бикарбоната натрия. После фильтрации и сушки органический слой очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан = 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,26 г, 43%).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,17 (д, J=6,9 Гц, 6H, CH₃) 1,98 (с, 3H, CH₃) 2,80-2,88 (септет, 1H, CH) 3,04 (с, 3H, CH₃) 3,23 (с, 3H, CH₃) 6,88 (с, 1H, ArH) 7,01 (д, J=8,1 Гц, 1H, ArH) 7,16 (с, 1H, ArH) 7,23 (д, J=8,4 Гц, 1H, ArH) 7,79-7,82 (м, 2H, ArH) 7,94-7,97 (м, 2H, ArH).

<ПРИМЕР 99> 2-(2-Ацетиламино-1,3-диоксоиндан-2-ил)-5-изопропилфениловый эфир фениловый эфир угольной кислоты

N-(4b-Гидрокси-7-изопропил-10-оксо-4b,10-дигидро-5-окса-индено[2,1-a]инден-9b-ил)ацетамид (0,50 г, 1,48 ммоль), растворяли в безводном ТГФ (15 мл). Этот раствор добавляли к фенилхлорформиату (0,35 г, 2,22 ммоль), триметиламину (0,18 г, 1,77 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 час. Затем концентрировали под вакуумом для удаления ТГФ, и остаток разбавляли этилацетатом и несколько раз промывали водным раствором бикарбоната натрия. После сушки и фильтрации органический слой очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан = 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,18 г, 26%).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,19 (д, J=6,9 Гц, 6H, CH₃) 2,04 (с, 3H, CH₃) 2,82-2,91 (септет, 1H, CH) 6,67 (с, 1H, NH) 7,03 (с, 1H, ArH) 7,15 (д, J=8,4 Гц, 1H, ArH) 7,30-7,34 (м, 1H, ArH) 7,45-7,47 (м, 5H, ArH) 7,81-7,84 (м, 2H, ArH) 8,00-8,02 (м, 2H, ArH).

<ПРИМЕР 100> 2-(2-Ацетамидо-4-амино-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилдиметилкарбамат

2-(2-Ацетамидо-4-нитро-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилдиметилкарбамат (0,20 г, 0,4 ммоль) растворяли в безводном этаноле (10 мл) и воде (1 мл). Этот раствор добавляли к железу (0,18 г, 3,2 ммоль) и конц. HCl (0,03 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Затем фильтровали и промывали MeOH, остаток концентрировали под вакуумом и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан = 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (90 мг, 50%).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,18 (д, J=6,9 Гц, 6H, CH₃) 1,98 (с, 3H, CH₃) 2,97 (с, 3H, CH₃) 2,79-2,89 (м, 1H, CH) 3,05 (с, 3H, CH₃) 3,23 (с, 3H, CH₃) 5,67 (с, 2H, NH₂) 6,81 (д, J=8,1 Гц, 1H, ArH) 6,85 (с, 1H, NH) 7,01 (д, J=8,4 Гц, 1H, ArH) 7,08 (с, 1H, ArH) 7,13-7,21 (м, 2H, ArH) 7,44 (т, J=8,1 Гц, 1H, ArH).

<ПРИМЕР 101> 2-(2-Ацетамидо-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилэтилкарбонат

9b-Хлор-4b-гидрокси-7-изопропил-1-нитро-4bH-бензо[d]индено[1,2-b]фуран-10(9bH)-он (0,70 г, 2,07 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (15 мл). Этот раствор добавляли к этилхлорформиату (0,32 г, 3,11 ммоль) и триметиламину (0,25 г, 2,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 час. Затем концентрировали под вакуумом для удаления ТГФ, остаток разбавляли метиленхлоридом и промывали водой несколько раз. После сушки и фильтрации органический слой очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан = 1:4) с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 3,6%).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,16-1,28 (м, 9H, CH₃) 2,33 (с, 3H, CH₃) 2,79-2,88 (м, 1H, CH) 4,02-4,15 (м, 2H, OCH₂) 5,90 (с, 1H, NH) 6,68 (с, 1H, ArH) 7,07 (дд, J=1,5, 8,3 Гц, 1H, ArH) 7,42 (д, J=8,3 Гц, 1H, ArH) 7,81-7,90 (м, 2H, ArH) 7,96-8,02 (м, 2H, ArH).

<ПРИМЕР 102> Этил ацетил(2-(2-гидрокси-4-изопропилфенил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)карбамат

N-(4b-гидрокси-7-изопропил-10-оксо-4b,10-дигидро-9bH-индено[1,2-b]бензофуран-9b-ил)ацетамид (0,70 г, 2,07 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (15 мл). Этот раствор добавляли к этил хлорформиату (0,32 г, 3,11 ммоль) и триметиламину (0,25 г, 2,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов. Затем концентрировали под вакуумом для удаления ТГФ, остаток разбавляли метиленхлоридом и промывали водой несколько раз. После сушки и фильтрации органический слой очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан = 1:4) с получением указанного в заголовке соединения (0,64 г, 71%).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,18 (д, J=6,9 Гц, 6H, CH₃) 1,46 (т, J=7,1 Гц, 3H, CH₃) 2,03 (с, 3H, CH₃) 2,83-2,88 (м, 1H, CH) 4,31-4,38 (кв., J=7,1 Гц, 2H, OCH₂) 6,67 (с, 1H, NH) 6,92 (с, 1H, ArH) 7,12 (дд, J=1,2, 8,2 Гц, 1H, ArH) 7,43 (д, J=8,2 Гц, 1H, ArH) 7,81-7,84 (м, 2H, ArH) 7,96-7,99 (м, 2H, ArH).

<ПРИМЕР 103> 2-(2-Ацетамидо-4-амино-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенил этилкарбамат

2-(2-Аацетамидо-4-нитро-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-изопропилфенилэтилкарбамат (0,27 г, 0,59 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл) и воде (1 мл). Этот раствор добавляли к железу (0,24 г, 4,3 ммоль) и конц. HCl (0,03 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Затем фильтровали и промывали MeOH, остаток концентрировали под вакуумом и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан = 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (90 мг, 36%).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,11-1,92 (д, J=6,9 Гц, 6H, CH₃) 1,95 (с, 3H, CH₃) 2,79-2,88 (м, 1H, CH) 3,10-3,26 (м, 2H, CH₃) 5,24 (с, 1H, NCH) 5,56 (с, 2H, NH₂) 6,21 (с, 1H, NH) 6,60 (д, J=8,4 Гц, 1H, ArH) 6,71 (с, 1H, ArH) 6,88 (д, J=7,8 Гц, 1H, ArH) 7,06 (д, J=7,5 Гц, 1H, ArH) 7,42 (т, J=7,8 Гц, 2H, ArH).

<ПРИМЕР 104> 2-(3-Метоксифенил)-2H-инден-1,3-дион

Натрий (1,1 г) растворяли в безводном этаноле (90 мл). Этот раствор добавляли к фталиду (4,43 г, 33,04 ммоль) и m-метокси бензальдегиду (3,00 г, 22,03 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Получали белое твердое вещество, добавляя конц. HCl. И затем белое твердое вещество перекристаллизовывали в этилацетате:гексане (=1:2) с получением указанного в заголовке соединения (2,45 г, 44%).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 3,78 (с, 3H, OCH₃) 6,73-6,76 (м, 2H, ArH) 6,85 (д, J=7,2 Гц, 1H, ArH) 7,26 (т, J=7,8 Гц, 1H, ArH) 7,89-7,93 (м, 2H, ArH) 8,06-8,09 (м, 2H, ArH).

<ПРИМЕР 105> Этил (6-(2-((этоксикарбонил)окси)-4-изопропилфенил)-5,7-диоксо-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-6-ил)карбонат

4b,9b-Дигидрокси-7-изопропил-4bH-бензофуро[2′,3′:3,4]-циклопента[1,2-b]пиридин-10(9bH)-он (0,50 г, 1,68 ммоль) растворяли в ТГФ (10 мл) и Et₃N (0,70 мл, 5,04 ммоль). Этот раствор добавляли к этилхлорформиату (0,40 мл, 4,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Затем концентрировали под вакуумом, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан = 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (0,20 г, 27%).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,19 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,28 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,32 (т, J=7,6 Гц, 3H), 2,87 (кв., J=7,1 Гц, 1H), 4,10-4,18 (м, 4H), 6,92 (с, 1H), 6,20 (дд, J=1,1 Гц, 8,4 Гц, 1H), 7,73-7,79 (м, 2H), 8,33 (д, J=7,9 Гц, 1H), 9,16 (д, J=4,7 Гц, 1H).

<ПРИМЕР 106> N-(2-(2-Гидрокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-4,5-диметоксифенил)изобутирамид

Нингидрин (1,00 г, 5,6 ммоль) растворяли в конц. H₂SO₄ (10 мл). Этот раствор добавляли к N-(3,4-диметоксифенил)изобутирамиду (1,25 г, 5,62 ммоль) при 0°C и смешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Ледяную воду добавляли к реакционной смеси, а затем промывали ледяной водой и этилацетатом. После сушки и фильтрации этилацетатный слой очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан = 1:4) с получением указанного в заголовке соединения (1,37 г, 63%).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,28 (д, J=6,9 Гц, 6H, CH₃) 2,63-2,72 (м, 1H, CH) 3,56 (с, 3H, OCH₃) 3,86 (с, 3H, OCH₃) 5,84 (с, 1H, ArH) 6,87 (с, 1H, ArH) 7,99-8,04 (м, 2H, ArH) 8,13-8,18 (м, 2H, ArH).

<ПРИМЕР 107> N-[2-(4-Амино-2-гидрокси-1,3-диоксоиндан-2-ил)-4,5-диметоксифенил]изобутирамид

N-[2-(2-гидрокси-4-нитро-1,3-диоксоиндан-2-ил)-4,5-диметоксифенил]изобутирамид (150 мг, 0,35 ммоль) растворяли в этаноле (3 мл) и воде (0,3 мл). Этот раствор добавляли к железу (Fe) (0,14 г, 2,55 ммоль) и конц. HCl (0,03 мл), а затем нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь фильтровали и промывали MeOH через слой целита, фильтрат концентрировали под вакуумом. Концентрированный органический слой очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан = 1:4) с получением указанного в заголовке соединения (17 мг, 12%).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 0,77 (д, J=6,9 Гц, 3H, CH₃) 1,19 (д, J=6,9 Гц, 3H, CH₃) 2,01-2,10 (м, 1H, CH), 3,91 (с, 3H, OMe) 4,07 (с, 3H, OMe) 5,36 (с, 2H, NH₂) 6,49 (д, J=7,2 Гц, 1H, ArH) 6,74 (д, J=8,1 Гц, 1H, ArH) 7,15 (с, 1H, ArH) 7,37 (т, J=7,5 Гц, 1H, ArH) 8,35 (с, 1H, ArH).

<ПРИМЕР 108> N-[2-(2-Гидрокси-5,6-диметокси-1,3-диоксоиндан-2-ил)-4,5-диметоксифенил]изобутирамид

5,6-Диметоксииндан-1-он (3,0 г, 15,6 ммоль) растворяли в безводном диоксане (30 мл). Этот раствор добавляли к SeO₂ (3,80 г, 34,3 ммоль) и уксусной кислоте (3 мл), а затем нагревали с обратным холодильником в течение 5 часов. Реакционную смесь фильтровали и промывали MeOH через слой целита, фильтрат концентрировали под вакуумом для удаления растворителя. Остаток (2,13 г, 8,95 ммоль) растворяли в конц. H₂SO₄ (20 мл) и добавляли к изобутирамиду (3,50 г, 15,6 ммоль), а затем перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. После перемешивания реакционную смесь несколько раз промывали этилацетатом и водой. Полученный органический слой сушили, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Концентрированный органический слой очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:гексан = 1:4) с получением указанного в заголовке соединения (218 мг, 3%).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,36 (д, J=6,6 Гц, 6H, CH₃) 2,67-2,76 (м, 1H, CH) 3,63 (с, 3H, OMe) 3,85 (с, 3H, OMe) 4,06 (с, 6H, OMe) 6,24 (с, 1H, ArH) 7,15 (с, 1H, ArH) 7,99 (с, 1H, ArH) 9,70 (с, 1H, ArH).

В таблице 1 представлены химические формулы соединений примера 1-108.

<ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ ПРИМЕР 1> Определение противовирусной активности в отношении пикорнавирусов по ингибированию цитопатического действия (CPE)

В анализе использовали клетки HeLa (клетки рака шейки матки человека), MRC-5 (эмбриональные фибробласты легкого человека) и RD (клетки, полученные из рабдомиосаркомы человека). Для сравнения в качестве контролей использовали рибавирин (Riv), плеконарил (pleco) и BTA-798 (BTA). Реагенты растворяли при концентрации 10-40 мг/мл в 100% диметилсульфоксиде (DMSO). Водорастворимые реагенты растворяли в растворе PBS (-)и хранили при -20°C. В день эксперимента их использовали в концентрации 3x - 5x так, чтобы концентрация диметилсульфоксида в каждой лунке составляла от 0,5% до 1%.

Фармацевтические эффекты определяли, используя анализ ингибирования вирус-индуцированного цитопатического действия (CPE). Для этого клетки, подходящие для вирусов, выращивали в 96-луночных планшетах, в каждую лунку плашки инокулировали разбавленные в DME с добавлением 2% FBS (DME/2% FBS) или MEM с добавлением 2% FBS (MEM/2% FBS) вирусы в количестве 100 мкл с концентрацией, соответствующей 100 CCID₅₀ (50% инфективная доза для клеточной культуры), и инкубировали в течение 30 мин - 1 час при 33°C или 37°C, обеспечивая проникновение вирусов в клетки. Среду для культивирования удаляли перед добавлением в каждую лунку аликвот лекарственного средства, разведенного в различных концентрациях, в количестве 100 мкл. Тогда как HRV росли при 33°C, другие вирусы инкубировали при 37°C в CO₂ инкубаторе в течение 2-3 суток. Альтернативно, клетки культивировали в течение 2-3 суток без удаления среды, а затем к ним добавляли 50 мкл каждого лекарственного средства с 2-кратным увеличением разведения, а затем 50 мкл разведенного вируса.

Условия проведения анализа для каждого вируса суммированы в таблице 2 ниже.

Для клеток HeLa лекарственные средства измеряли на EC₅₀ (50% максимальная эффективная концентрация), которая представляет собой концентрацию лекарственного средства, вызывающую ответ, равный половине исходного и максимального, используя анализ MTT. Для клеток RD и MRC-5 CPE определяли, используя FDA (флуоресцеин диацетат). Для оценки результатов силы активности лекарственного средства для отражения токсического эффекта лекарственного средства, mock-инфицированные клетки, которые получали путем добавления безвирусной среды к культуре клеток, обрабатывали аналогичным образом. То есть, среду удаляли, затем один час инкубировали и добавляли разведенные лекарственные средства в среду еще раз. После инкубации в течение 2-3 суток клетки наблюдали под микроскопом, и определяли CC₅₀ лекарственных средств (50% цитотоксической концентрации), используя анализ MTT, в котором подсчитывали жизнеспособные клетки в mock-инфицированных лунках, содержащих лекарственное средство, сравнивали с количеством жизнеспособных клеток в контрольных лунках, не содержащих лекарственные средства. В анализе гидролиза FDA, в каждую лунку добавляли FDA, затем удаляли среду и инкубировали в течение 20-30 мин, а затем измеряли интенсивность флуоресценции, используя спектрофлуориметр для определения CPE, аналогично способу в MTT.

Коэффициент выживаемости (% выживания) mock-инфицированных клеток рассчитывали, используя следующую математическую формулу 1:

[Математическая формула 1]

Тогда как 100% клеточная выживаемость означает отсутствие цитотоксичности лекарственного средства, то максимальная цитотоксичность соответствует 0% клеточной выживаемости. 50% цитотоксическую концентрацию (CC₅₀) определяли как концентрацию, требуемую для снижения числа клеток на 50% по сравнению с необработанными контролями. Наивысшие значения CC₅₀ обозначают меньшую цитотоксичность.

Кроме того, противовирусные эффекты могут быть рассчитаны, используя следующую математическую формулу 2:

[Математическая формула 2]

Уровень выживаемости, равный 100%, означает превосходную противовирусную активность (100%), тогда как при коэффициенте выживаемости, равном 0%, считается, что лекарственные средства лишены противовирусной активности. Был зарегистрирован вирусный цитопатический эффект (СРЕ), 50% эффективную концентрацию (EC₅₀) определяли как концентрацию соединения, требующуюся для снижения вирусного СРЕ на 50% по сравнению с необработанным контролем. Более низкие значения EC₅₀ означают более высокую противовирусную активность.

Значения CC₅₀ и EC₅₀соединений, для которых считали цитотоксичность и противовирусную активность в отношении пикорнавирусов, соответственно, приведены в таблицах 3 и 4.

На основании данных из таблиц 3 и 4 понятно, что большинство производных 1,3-диоксоиндена по настоящему изобретению обладают низкой цитотоксичностью, так как они имеют высокие значения CC₅₀. Кроме того, было обнаружено, что большинство производных 1,3-диоксоиндена по настоящему изобретению достаточно хорошо ингибируют коксаки-, полио-, рино- и энтеро-вирусы, так как их значения EC₅₀ составили 0,01 мкг/мл или менее.

Таким образом, производные 1,3-диоксоиндена, представленные химической формулой 1, по настоящему изобретению имеют низкую цитотоксичность и высокую ингибиторную активность в отношении широкого спектра пикорнавирусов и, таким образом, могут использоваться в фармацевтической композиции для профилактики или лечения заболеваний, вызванных пикорнавирусом.

<ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ ПРИМЕР 2> Определение противовирусной активности в отношении пикоравирусов по снижению мультициклического цитопатического эффекта (CPE)

Тестируемые соединения оценивали на активность против пикорнавирусов с помощью анализа снижения мультициклического цитопатического эффекта (СРЕ). Противовирусную активность сначала определяли с помощью анализа снижения CPE, основанном на MTS [3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-5-(3-карбоксиметоксифенил)-2-(4-сульфофенил)-2H-тетразолий].

Для этого, клетки, выращенные до конфлюентности в 96-луночных планшетах, инфицировали дозами вируса, вызывающими цитопатический эффект в 100 50% культурах клеток (CCID₅₀). После периода проникновения, 2 часа при 37°С, вирус удаляли и добавляли серийные разведения соединений. Культуры дополнительно инкубировали при 37°C в течение 3 суток до того, пока в зараженном и необработанном вирусом контроле (VC) не наблюдали полное CPE. После удаления среды в каждую лунку добавляли 90 мкл культуральной среды и 10 мкл MTS-феназинметосульфата (Promega, Лейден, Нидерланды). После ингибирования в течение 2 часов при 37°С регистрировали оптическую плотность (OD) в каждой лунке при 498 нм в ридере для микропланшетов.

Значения CPE для оценки противовирусной активности рассчитывали, используя следующую математическую формулу 3:

[Математическая формула 3]

Значения CPE для оценки цитотоксичности рассчитывали с помощью следующей математической формулы 4:

[Математическая формула 4]

В формулах 3 и 4,

OD_CC соответствует OD неинфицированных и необработанных, исходных культур клеток,

OD_VC обозначает OD инфицированных и необработанных контрольных культур клеток,

OD_{вирус+соединение} обозначает OD культур клеток, инфицированных вирусом, обработанных заданной концентрацией соединения, и

OD_{контроль} обозначает OD лунки с добавлением только среды для культивирования клеток.

50% Эффективную концентрацию (ЕС₅₀) и 50% цитотоксическую концентрацию (CC₅₀) определяли как концентрации соединения, которые обеспечивают 50% защиту против вирус-индуцированной CPE и которые уничтожают 50% клеток, соответственно, и рассчитывали с помощью логарифмической интерполяции.

Значения CC₅₀ и ЕС₅₀ против различных вирусов некоторых соединений приведены в таблице 3, ниже.

В таблице 5 верхний индекс c обозначает инкубирование при 37°C в клетках Vero, верхний индекс d обозначает инкубирование при 37°C в клетках MRC-5, верхний индекс e обозначает инкубирование при 37°C в клетках RD, верхний индекс f обозначает инкубирование при 37°C в клетках BGM, верхний индекс g обозначает инкубирование при 37°C в клетках HeLa и верхний индекс i обозначает 100% ингибирование вирусной репликации с соединениями 0,078 мкМ или больше.

Как видно из таблицы 5, производные 1,3-диоксоиндена по настоящему изобретению имеют низкую цитотоксичность, так как их CC₅₀ был фиксирован при 50 мкМ или выше, особенно соединения ПРИМЕРА 19 и ПРИМЕРА 74 имеют низкую цитотоксичность, так как их CC₅₀ был фиксирован при 100 мкМ или выше. Кроме того, было обнаружено, что производные 1,3-диоксоиндена имеют значение ЕС₅₀, равное 26 мкМ или менее, в отношении коксакивирусов В3, А16, А9 и А21. В частности, высокая противовирусная активность была определена для соединения ПРИМЕРА 19 и ПРИМЕРА 36 с низким значением ЕС₅₀, равным 0,01 мкМ.

Что касается энтеровируса 71, то производные 1,3-диоксоиндена по настоящему изобретению показали ЕС₅₀, равное 3,3 мкМ или менее. В частности, особенно высокая противовирусная активность была обнаружена у соединения ПРИМЕРА 36 с низким значением ЕС₅₀, равным 0,0067 мкМ.

Производные 1,3-диоксоиндена по изобретению показали значение ЕС₅₀ 0,70 мкМ или менее против эховируса 9 и эховируса 11, в то время как максимальная противовирусная активность была обнаружена для соединения ПРИМЕРА 36, на что указывает значение ЕС₅₀, равное 0,0082 мкМ.

В случае полиовирусов 1, 2 и 3, значения ЕС₅₀ производных 1,3-диоксоиндена по настоящему изобретению измеряли как 20 мкМ или менее. В частности, особенно высокая противовирусная активность была обнаружена для соединения ПРИМЕРА 36 с низким значением ЕС₅₀, минимальным 0,01 мкМ.

Кроме того, производные 1,3-диоксоиндена по изобретению довольно хорошо ингибируют риновирусы. Например, значение EC₅₀, равное 50 мкМ или более, было обнаружено для риновирусов 2, 9, 15, 29, 39, 41, 45, 59, 63, 85, 89, 14, 42, 70, 72 и 86. В частности, особенно высокая противовирусная активность была обнаружена для соединения ПРИМЕРА 36 с низким значением ЕС₅₀, равным 0,078 мкМ или менее против риновирусов 45 и 70.

Таким образом, производные 1,3-диоксоиндена по настоящему изобретению обладают низкой цитотоксичностью и демонстрируют превосходную противовирусную активность в отношении пикорнавирусов, включая коксаки-, энтеро-, эхо-, полио- и риновирусы, поэтому они могут использоваться для профилактики или лечения респираторных заболеваний, вызванных пикорнавирусами, сердечно-сосудистых заболеваний и заболеваний нервной системы, в том числе полиомиелита, паралича, острого геморрагического конъюнктивита, вирусного менингита, вирусной пузырчатки полости рта и конечностей, пузырчатки, гепатита А, миозита, миокардита, панкреатита, диабета, эпидемической миалгии, энцефалита, гриппа, везикулярного фарингита, ящура, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, пневмонии, синусита и отита среднего уха.

<ПРИМЕР СОСТАВА 1> Получение фармацевтических составов

<1-1> Получение порошка

Производное 1,3-диоксоиндена: 2 г

Лактоза: 1 г

Вышеуказанные ингредиенты смешивали и помещали в герметичный мешок для получения агента в виде порошка.

<1-2> Получение таблетки

Производное 1,3-диоксоиндена: 100 мг

Кукурузный крахмал: 100 мг

Лактоза: 100 мг

Стеарат магния: 2 мг

Эти ингредиенты смешивали и таблетировали, используя обычный способ таблетирования.

<1-3> Получение капсулы

Производное 1,3-диоксоиндена: 100 мг

Кукурузный крахмал: 100 мг

Лактоза: 100 мг

Стеарат магния: 2 мг

Эти ингредиенты смешивали и помещали в желатиновые капсулы с помощью обычных способов получения капсул.

<1-4> Получение инъекций

Производное 1,3-диоксоиндена: 10 мкг/мл

Разбавленная хлористоводородная кислота BP: до рН 3,5

Хлорид натрия BP для инъекций: максимум 1 мл

Производное 1,3-диоксоиндена по настоящему изобретению растворяли в подходящем объеме хлорида натрия BP для инъекций. Значение pH полученного раствора доводили до pH 3,5 с помощью разб.HCl BP, а затем объем регулировали с помощью хлорида натрия BP для инъекций и раствор полностью смешивали. Раствором затем наполняли 5-мл-овую типа 1 ампулу, сделанную из прозрачного стекла. Откачивали воздух в верхней решетке путем плавления стекла. Раствор, содержащийся в ампуле, автоклавировали при 120°C в течение 15 мин или более для стерилизации и, таким образом, получая инъекцию.

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

Обладая отличной ингибирующей активностью в отношении пикорнавирусов, включая коксаки-, энтеро-, эхо-, полио- и риновирусы, а также обладая низкой цитотоксичностью, как описано выше, производное 1,3-диоксоиндена химической формулы 1 может быть эффективно в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции для профилактики или лечения вирусного заболевания, включая полиомиелит, паралич, острый геморрагический конъюнктивит, вирусный менингит, вирусную пузырчатку полости рта и конечностей, пузырчатку, гепатит А, миозит, миокардит, панкреатит, диабет, эпидемическую миалгию, энцефалит, грипп, везикулярный фарингит, ящур, астму, хроническое обструктивное заболевание легких, пневмонию, синусит или отит среднего уха.

Реферат

Изобретение относится к новым производным 1,3-диоксоиндена структурной формулы 1, которые могут быть использованы для профилактики или лечения вирусного заболевания, вызываемого пикорнавирусом. В формуле 1 А, А, Аи Анезависимо выбран из группы, состоящей из -Н, C-Салкокси, -NO, -NRRи -NR(С=O)R, где Ане существует, когда Zпредставляет собой азот, и по меньшей мере один из А-Ане является водородом; G представляет собой -ОН, -N, C-Салкокси, -O(C=O)R, -O(C=O)OR, -O(C=O)NRR, -NRR, -NR(C=O)R, -NR(C=O)OR, -NR(C=O)-NRR, или; D, D, Dи Dнезависимо выбран из группы, состоящей из -Н, галогена, -ОН, C-Салкокси, C-Спрямого алкила или алкила с боковой цепью, Сарила, - (СН)-(С=O)OR, -O(C=O)R, -(C=O)R, -NO, -NR(C=O)Rи -SR, или заместители Dи Dвместе могут образовывать шестичленное кольцо, где кольцо, образованное заместителями Dи D, может включать один или несколько гетероатомов, и гетероатом представляет собой N, и где Dне существует, когда Zпредставляет собой азот, и Dне существует, когда Zпредставляет собой азот; Е представляет собой -Н, -ОН, -OR, -O(C=O)R, -O(C=O)OR, -O(C=O)NRR, -NR(C=O)Rили -SR; каждый R, Rи Rнезависимо представляет собой водород, незамещенный или фенил-замещенный C-Cпрямой алкил или алкил с боковой цепью, C-Салкокси, незамещенный или фенил-замещенный C-Cпрямой алкенил или алкенил с боковой цепью, Сциклоалкил или незамещенный Сарил; каждый X и Y независимо представляет собой водород или кислород; Z, Zи Zпредставляют собой углерод или азот; n равно целому числу от 1 до 10; иозначает единичную или двойную связь. Изобретение также относится к способу получения указанных соединений и к фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения. 4 н. и 12 з.п. ф-лы, 5 табл., 108 пр.

Формула

1. Производные 1,3-диоксоиндена, выраженные формулой 1, их фармацевтически приемлемая соль или их оптические изомеры:

где А¹, А², А³ и А⁴ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, C₁-С₁₀алкокси, -NO₂, -NR¹R² и -NR¹(С=O)R², где А⁴ не существует, когда Z³ представляет собой азот, и по меньшей мере один из А¹-А⁴ не является водородом;
G представляет собой -ОН, -N₃, C₁-С₁₀алкокси, -O(C=O)R¹, -O(C=O)OR¹, -O(C=O)NR¹R², -NR¹R², -NR¹(C=O)R², -NR¹(C=O)OR², -NR¹(C=O)-NR²R³, или

;
D¹, D², D³ и D⁴ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, галогена, -ОН, C₁-С₁₀алкокси, C₁-С₁₀ прямого алкила или алкила с боковой цепью, С₆арила, - (СН₂)_n-(С=O)OR¹, -O(C=O)R¹, -(C=O)R¹, -NO₂, -NR¹(C=O)R² и -SR¹, или заместители D² и D³ вместе могут образовывать шестичленное кольцо, где кольцо, образованное заместителями D² и D³, может включать один или несколько гетероатомов, и гетероатом представляет собой N, и где D⁴ не существует, когда Z¹ представляет собой азот, и D² не существует, когда Z² представляет собой азот;
Е представляет собой -Н, -ОН, -OR¹, -O(C=O)R¹, -O(C=O)OR¹, -O(C=O)NR¹R², -NR¹(C=O)R² или -SR¹;
каждый R¹, R² и R³ независимо представляет собой водород, незамещенный или фенил-замещенный C₁-C₁₀ прямой алкил или алкил с боковой цепью, C₁-С₁₀алкокси, незамещенный или фенил-замещенный C₁-C₁₀ прямой алкенил или алкенил с боковой цепью, С₃циклоалкил или незамещенный С₆арил;
каждый X и Y независимо представляет собой водород или кислород;
Z¹, Z² и Z³ представляют собой углерод или азот;
n равно целому числу от 1 до 10; и

означает единичную или двойную связь.

2. Производные 1,3-диоксоиндена, их фармацевтически приемлемая соль или их оптический изомер по п. 1, где А¹, А², А³и А⁴ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, -NR¹R², -NR¹(C=O)R²;
G представляет собой -ОН, -O(C=O)R¹, -O(C=O)OR¹, -NR¹(C=O)R², -NR¹(C=O)OR² или

;
D¹, D², D³ и D⁴ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C₁-С₁₀ прямого алкила или алкила с боковой цепью и -NR¹(C=O)R², или заместители D² и D³ вместе могут образовывать шестичленное кольцо, где кольцо, образованное заместителями D² и D³, может включать один или несколько гетероатомов, и гетероатом представляет собой N;
Е представляет собой -Н, -ОН, -OR¹, -O(C=O)R¹, -O(C=O)OR¹, -O(C=O)NR¹R² или -NR¹(C=O)R²;
каждый R¹, R² и R³ независимо представляет собой водород, незамещенный или фенил-замещенный C₁-C₉ прямой алкил или алкил с боковой цепью, незамещенный или фенил-замещенный С₁-С₅ прямой алкенил или алкенил с боковой цепью или С₆арил;
X и Y представляет собой кислород;
Z¹, Z² и Z³ представляют собой углерод;
n равно целому числу от 1 до 5; и

означает единичную или двойную связь.

3. Производные 1,3-диоксоиндена, их фармацевтически приемлемая соль или их оптический изомер по п. 1, где А¹, А², А³и А⁴ независимо выбран из группы, состоящей из -Н и -NR¹R²;
G представляет собой -ОН, -NR¹(C=O)R² или -NR¹(С=O)OR²;
D¹, D², D³ и D⁴ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C₁-С₁₀ прямого алкила или алкила с боковой цепью и -NR¹(C=O)R²;
Е представляет собой -Н, -ОН, -OR¹, -O(C=O)R¹, -O(C=O)OR¹ или -O(C=O)NR¹R²;
каждый R¹, R² и R³ независимо представляет собой водород, незамещенный или фенил-замещенный C₁-C₈ прямой алкил или алкил с боковой цепью, незамещенный или фенил-замещенный С₃-С₄ прямой алкенил или алкенил с боковой цепью или С₆арил;
X и Y представляют собой кислород;
Z¹, Z² и Z³ представляют собой углерод;
n равно целому числу от 1 до 3; и

означает двойную связь.

4. Производные 1,3-диоксоиндена, их фармацевтически приемлемая соль или их оптический изомер по п. 1, где А¹, А², А³и А⁴ независимо выбран из группы, состоящей из -Н и -NR¹R²;
G представляет собой -NR¹(С=O)R²;
D¹, D², D³ и D⁴ представляют собой C₁-С₁₀ прямой алкил или алкил с боковой цепью;
Е представляет собой -O(C=O)R¹;
каждый R¹, R² и R³ независимо представляет собой водород или C₁-C₇ прямой алкил или алкил с боковой цепью;
X и Y представляют собой кислород; Z¹, Z² и Z³ представляют собой углерод;
n равно целому числу от 1 до 3; и

означает двойную связь.

8. Способ получения производных 1,3-диоксоиндена по п. 1, включающий стадию (стадию 1) получения соединения формулы 1а путем ацилирования или алкилирования соединения формулы 2 в присутствии основания и растворителя, как показано в формуле реакции 1 ниже:

где соединение формулы 1а представляет собой производное формулы 1 по п. 1, его фармацевтически приемлемую соль или его оптический изомер,
A¹, A², A³, A⁴, D¹, D², D³, D⁴, Z¹, Z² и Z³ такие, как определены для формулы 1 по п. 1, и
J представляет собой R¹, -(C=O)R¹, -(C=O)OR¹ или -(С=O)NR¹R², и L представляет собой алкил, -(C=O)R¹, -(C=O)OR¹ или -(C=O)NR¹R².

9. Способ получения производных 1,3-диоксоиндена по п. 1, включающий:
стадию (стадию 1) получения соединения формулы 3 путем реакции соединения формулы 2 с тионилхлоридом или оксалилхлоридом в присутствии реакционного основания и растворителя, а затем взаимодействия с аммиаком; и
стадию (стадию 2) получения соединения формулы 1b путем ацилирования или алкилирования соединения формулы 3, полученного на стадии 1, в присутствии основания и растворителя, как показано в формуле реакции 2 ниже:

где соединение формулы 1b представляет собой производное формулы 1 по п. 1, его фармацевтически приемлемую соль или оптический изомер,
A¹, A², A³, A⁴, D¹, D², D³, D⁴, Z¹, Z² и Z³ такие, как определены в формуле 1 по п. 1, и
J представляет собой R¹, -(C=O)R¹, -(C=O)OR¹ или - (C=O)NR¹R², и L представляет собой алкил, -(C=O)R¹, -(C=O)OR¹ или - (C=O)NR¹R².