Трансдермальная терапевтическая система, содержащая лавандовое масло - RU2695785C2

Чертежи

Описание

Изобретение относится к трансдермальной терапевтической системе (ТТС), содержащей в качестве действующего вещества лавандовое масло, а также к применению указанной ТТС для профилактики и/или лечения состояний беспокойства, расстройств сна, фобий и нервозности, в частности, состояний беспокойства при тревожной дисфории.

Изобретение относится также к способу изготовления указанных трансдермальных терапевтических систем, согласно которому их изготавливают с использованием опорных материалов (подложки) из волокнистых компонентов и заполняют действующим веществом посредством метода печати.

Из патента США US 2008/124410 А1 известно профилактическое и терапевтическое применение лавандового масла для лечения неврастении, соматических расстройств и других связанных со стрессом заболеваний, известны содержащие лавандовое масло лекарственные средства и диетические пищевые продукты, а также известны препараты и капсулы в виде оральных лекарственных форм.

Однако при оральном применении лавандового масла иногда может возникать тошнота, отрыжка и запах лавандового масла изо рта.

В связи с возможным коротким периодом полураспада и эффектом первого прохождения оральное применение действующих веществ может оказаться проблематичным. Короткий период полураспада при частом приеме действующего вещества и высокий эффект первого прохождения потребовали бы повышенного дозирования. Проблема частоты приема может быть решена благодаря подходящей оральной композиции, тогда как проблема высокого эффекта первого прохождения в принципе подлежит решению лишь посредством не орального приема действующего вещества.

В основу настоящего изобретения была положена задача предложить средство, которое можно было бы эффективно использовать для профилактики и/или лечения состояний беспокойства, расстройств сна, фобий и нервозности, причем средство не должно обладать указанными выше недостатками, а также основной частью присущих подобным средствам побочных действий.

Указанная задача согласно изобретению решается с помощью трансдермальной терапевтической системы, содержащей в качестве действующего вещества лавандовое масло.

Трансдермальные терапевтические системы - это системы, предназначенные для контролируемого чрезкожного применения фармацевтических действующих веществ. Подобные системы давно используют для лечения различных болезней, в частности, телесных заболеваний, например, нарушений психоэмоциональных функций, жалоб и недомоганий. Трансдермальные терапевтические системы представляют собой слоистые изделия в виде пластырей, которые включают непроницаемый для действующего вещества тыльный слой, по меньшей мере один содержащий действующее вещество резервуарный или матричный слой, при необходимости мембрану, контролирующую скорость высвобождения действующего вещества, а также защитный слой, выполненный с возможностью отделения, который перед употреблением ТТС отслаивают от системы.

Для трансдермальной терапевтической системы на коже, а также для обеспечения контролируемого приема действующего вещества ТТС снабжена самоклеящимся слоем. Подобный самоклеящийся слой может быть идентичен содержащему действующее вещество матричному слою или обращенному к коже слою, содержащему действующее вещество, однако он может присутствовать также дополнительно, если (обращенный к коже) содержащий действующее вещество слой или при необходимости имеющаяся мембрана не являются самоклеящимися.

Тыльный слой ТТС должен обладать непроницаемостью для содержащегося в ТТС действующего вещества, что позволяет предотвращать нежелательным выход действующего вещества с отдаленной от кожи стороны ТТС. Для этой цели используют, в частности, металлическую фольгу, особые полимерные пленки, а также составные ламинаты указанных материалов. Наиболее применительными являются составные ламинаты, состоящие из алюминия и полимерных материалов, например, полиэтилентерефталата. Преимущество подобных составных ламинатов состоит в том, что алюминиевая фольга экономична в изготовлении и непроницаема почти для любых фармацевтических действующих веществ. Кроме того, алюминиевая фольга является светонепроницаемым материалом, что позволяет обеспечивать надежную защиту светочувствительных действующих веществ от света.

Трансдермальная терапевтическая система, предназначенная для отдачи по меньшей мере одного фармацевтического действующего вещества и включающая по меньшей мере одно герметизированное, предпочтительно капсулированое ароматическое вещество, в частности, лавандовое масло, которое высвобождается не позже чем при нанесении системы, описана в международной заявке WO 2007/006529 А1. При этом ароматическое вещество служит для более приемлемого применения пациентами указанной ТТС, а вовсе не для системного приема лавандового масла.

Настоящее изобретение относится к трансдермальной терапевтической системе, включающей:

a) отдаленный от кожи тыльный слой, непроницаемый для действующего вещества,

b) депо(область хранения) действующего вещества, содержащее в качестве действующего вещества лавандовое масло,

c) матрицу, находящуюся в контакте с депо действующего вещества и регулирующую отдачу действующего вещества,

d) самоклеящееся фиксирующее устройство для терапевтической системы на коже и

e) защитный слой, выполненный с возможностью отделения,

причем депо действующего вещества еще содержит опорный материал, содержащий волокнистые компоненты.

Лаванда настоящая или лаванда узколистная (Lavandula angustifolia, Syn. Lavandula officinalis, Lavandula vera) является видом растений семейства губоцветных (Lamiaceae). Данное растение находит применение главным образом в качестве декоративного растения или для выделения ароматических веществ. Область распространения лаванды простирается от Канарских островов через все Средиземноморье до Передней Индии. Ингредиентами лаванды, прежде всего, являются содержащиеся в ее надпочвенных частях эфирные масла (лавандовое масло), а также содержащаяся в листьях кофейная кислота и ее депсиды. Лавандовое масло состоит из линалил-ацетата, линалоола, камфоры и цинеола. Ингредиентами лавандового масла являются сложные эфиры (от 40 до 50%), монотерпенолы (25 до 35%), монотерпены, сесквитерпены, кетоны и оксиды. Выделяемые из лаванды эфирные масла традиционно используют для косметических изделий, а также в терапевтических целях, например, при ароматерапии. Так, например, описаны характерные для лавандового масла антибактериальные, противогрибковые, спазмолитические, седативные и антидепрессивные эффекты (Н.М.A. Cavanagh и другие (2002), Phytother. Res. 16, 301-308).

Лавандовое масло можно получать известными методами, предпочтительно посредством перегонки свежесобранных цветков лаванды с водяным паром.

В Германии препараты из цветков лаванды в виде чайных настоев, экстракта, а также в виде добавки для ванн внесены в Монографию Комиссии Е бывшего Немецкого федерального ведомства по вопросам народного здравоохранения в качестве положительно действующих препаратов, применяемых в случае состояний беспокойства, затрудненного засыпания, функциональных жалоб на надчревную область, метеоризма и при бальнеотерапии.

Депо действующего вещества предлагаемых в изобретении ТТС может содержать лавандовое масло или чистые действующие вещества линалоол или линалилацетат, а также их комбинации по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом. Содержание действующего вещества в ТТС составляет от 30 до 400 мг, предпочтительно от 40 до 300 мг, в частности, от 50 до 150 мг.

Опорный материал предлагаемых в изобретении ТТС содержит волокнистые компоненты, которыми являются сравнительно длинные, тонкие и гибкие образования из природного или синтетического материала. К волокнистым компонентам из природных материалов относятся, например, волокна растительного или животного происхождения, а также минеральные волокна. Волокна растительного происхождения, например, искусственная соломка, хлопок, пенька, кокос, льняная ткань, капок или рами, в общем случае состоят из целлюлозы. К волокнам животного происхождения относятся мононити и волосы (шерсть). К минеральным волокнам природного происхождения относится асбест. Синтетическими волокнами являются волокна из перлона, нейлона, а также искусственные комплексные нити, стеклянные волокна и углеродные волокна. Некоторые волокна образуют совместные укрупненные структуры. Так, например, текстильные волокна могут образовывать общую нить, канат или материал. Целлюлозные волокна используют, например, для изготовления бумаги и текстильных материалов. Предпочтительным опорным материалом является бумага, текстильный материал или нетканый материал.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения площадь депо действующего вещества составляет от 10 до 35 см², предпочтительно от 12 до 30 см², в частности, от 15 до 25 см².

Матричный слой и самоклеящееся фиксирующее устройство предлагаемой в изобретении трансдермальной терапевтической системы состоят из одинакового материала или из разных материалов. Речь, при этом, идет о материале, выбранном из группы, включающей самоклеящиеся полимеры на основе акриловой кислоты и/или метакриловой кислоты, а также их сложных эфиров, полиакрилаты, полиизобутилен, поливинилацетат, сополимер этилена с винил ацетатом, натуральные и/или синтетические каучуки, например, акрилнитрил-бутадиен-каучук, бутилкаучук, хлоропреновый каучук, сополимеры стирола с диенами, в частности, блок-сополимеры стирола с бутадиеном и термоплавкие клеи, или о материале, полученном на основе самоклеящихся кремнийорганических полимеров или полисилоксанов.

Подобный материал, предпочтительно, выбран из группы, включающей катионные сополимеры на основе диметиламиноэтилметакрилата и нейтральных сложных эфиров метакриловой кислоты (например, Eudragit® Е 100), а также нейтральные сополимеры на основе бутилметакрилата и метилметакрилатов (например, Plastoid® В).

В качестве материалов непроницаемого для действующих веществ тыльного слоя, прежде всего, пригодны сложные полиэфиры, которые отличаются особенно высокой прочностью, например, полиэтилентерефталат или полибутилентерефталат, а также практически любые другие совместимые с кожей полимеры, например поливинилхлорид, полиуретан, поливинилиденхлорид, сополимеры этилена с винилацетатом, поливинилацетат, сополимеры винилацетата с винилхлоридом, нейлон, полиэтилен, полипропилен, полиуретаны, полиамид, производные целлюлозы и многие другие. Предпочтительными материалами являются полиэтилентерефталат, пластифицированные сополимеры винилацетата с винилхлоридом, нейлон, сополимеры этилена с винилацетатом, пластифицированный поливинилхлорид, полиуретан, поливинилиденхлорид, полипропилен, полиэтилен и полиамид. В некоторых случаях тыльный слой может быть снабжен дополнительным покрытием, нанесенным, например, методом термического напыления металлов, в частности, алюминия.

Для отслаиваемого защитного слоя в принципе можно использовать те же материалы, что и для тыльного слоя, при условии, что способность защитного слоя к отслаиванию может быть придана ему посредством надлежащей обработки его поверхности, например, силиконизации. Однако можно использовать также другие отслаиваемые защитные слои, например, обработанную политетрафторэтиленом бумагу или ®Cellophan (целлофан, гидрат целлюлозы).

Способ изготовления предлагаемых в изобретении ТТС отличается тем, что:

- из непроницаемой для действующего вещества подложки, самоклеящегося фиксирующего слоя и матричного слоя изготавливают ламинат,

- на матричную сторону полученного ламината наносят депо-слой, предназначенный для принятия действующего вещества,

- на депо-слой отдельными дозируемыми порциями методом печати наносят содержащую действующее вещество текучую композицию,

- затем при необходимости наносят другой матричный слой, и

- полученный, как указано выше, ламинат, в заключение, снабжают непроницаемым для действующего вещества тыльным слоем, причем трансдермальные терапевтические системы перед нанесением или после нанесения содержащей действующее вещество композиции могут быть высечены из образовавшегося до этого композитного ламината резанием и/или штанцеванием.

В качестве указанного выше метода печати можно использовать метод тампонной печати. Тампонная печать известна из патента США US 5110599. описание которого в полном объеме следует считать соответствующей ссылкой.

Кроме того, указанным выше методом печати может являться метод, согласно которому содержащую действующее вещество композицию переносят на предназначенный для восприятия действующего вещества депо-слой посредством распределительной пластины устройства для нанесения покрытий, снабженной по меньшей мере одним пропускным отверстием. Подобный метод известен из патента США US 6187322, описание которого в полном объеме следует считать соответствующей ссылкой.

Лавандовое масло в качестве действующего вещества можно непосредственно наносить обеими указанными выше методами печати. Однако действующее вещество обычно используют в виде жидкости, которая обладает необходимой вязкостью благодаря добавлению подходящих растворителей и/или вспомогательных веществ. Подходящими растворителями, в принципе, являются обычные органические растворители, например, этанол, изопропиловый спирт, гептан, гексан, этилацетат, петролейный эфир, бензин, ацетон, глицерин, N,N-диэтил-3-метилбензамид, тетрагидрофуран, а также многие масла, например, силиконовое масло, парафин, триглицериды, нейтральное масло или растительные масла. Вспомогательными веществами, повышающими вязкость лавандового масла, являются полимеры, которые используют также для изготовления матричных слоев. Особенно подходящим полимером является поливинилпирролидон или полиметакрилат. Вязкость содержащей действующее вещество композиции, подлежащей использованию в качестве печатающей среды, предпочтительно находится в диапазоне от 10 до 100 дПа⋅с, особенно предпочтительно от 15 до 25 дПа⋅с.

Кроме того, изобретение относится к применению трансдермальной терапевтической системы, включающей:

a) отдаленный от кожи тыльный слой, непроницаемый для действующего вещества,

b) депо действующего вещества, содержащее в качестве действующего вещества лавандовое масло,

c) матрицу, находящуюся в контакте с депо действующего вещества и регулирующую отдачу действующего вещества, и

d) самоклеящееся фиксирующее устройство для терапевтической системы на коже, причем депо действующего вещества еще содержит опорный материал, включающий волокнистые компоненты

которую наклеивают на кожу и которая при профилактике и/или лечении состояний беспокойства, расстройств сна, фобий и нервозности предпочтительно в течение по меньшей мере двух часов трансдермально выделяет профилактически, соответственно терапевтически эффективное количество действующего вещества,

а также к способу профилактики и/или лечения состояний беспокойства, расстройств сна, фобий и нервозности, согласно которому применяют подобную трансдермальную терапевтическую систему.

Ниже изобретение более подробно рассмотрено на примере вариантов его осуществления, не ограничивающих объем изобретения, со ссылкой на прилагаемые к описанию чертежи, на которых схематически показана структура предлагаемых в изобретении трансдермальных терапевтических систем.

На фиг. 1 показано поперечное сечение предлагаемой в изобретении ТТС в предпочтительном варианте исполнения.

На фиг. 2 показано поперечное сечение терапевтической системы в другом предпочтительном варианте исполнения, согласно которому депо действующего вещества находится между тыльным слоем и резервуарным (матричным) слоем. При этом показана ТТС, приклеенная к коже после удаления отслаиваемого защитного слоя.

На фиг. 1 схематически показано поперечное сечение предлагаемой в изобретении терапевтической системы, которая закреплена на коже 18 с помощью фиксирующего устройства 16. На фиксирующем устройстве 16 находится резервуарный (матричный) слой 12, который в момент изготовления TTS предпочтительно не содержит действующее вещество (насыщение слоя 12 действующим веществом происходит в процессе хранения). В резервуарном слое выполнено депо 14 с действующим веществом, которое депо отдает материалу резервуарного слоя, а затем высвобождает его на коже 18 посредством фиксирующего устройства 16. Терапевтическую систему с наружной стороны замыкает непроницаемый для действующего вещества и предпочтительно также для влаги тыльный слой 10, который одновременно выполняет функцию опоры для системы.

На фиг. 2 показан другой вариант предлагаемой в изобретении системы, в соответствии с которым депо 14 действующего вещества находится на резервуарном слое 12 и закрыто тыльным слоем 10. Фиксирующее устройство на фиг. 2 не показано, поскольку функцию фиксирующего устройства в данном случае выполняет самоклеящийся резервуарный слой. Данный вариант является предпочтительным, поскольку он отличается простотой осуществления, согласно которому требуется лишь нанести определенные количества на заранее выполненный матричный (резервуарный) слой и все закрыть тыльным слоем 10.

Слои предлагаемой в изобретении трансдермальной терапевтической системы характеризуются следующими типичными значениями толщины: общая толщина ТТС составляет примерно от 123 до 5550 мкм, предпочтительно от 285 до 1550 мкм, толщина тыльного слоя от 8 до 150 мкм, предпочтительно от 15 до 100 мкм, толщина матрицы, находящейся в контакте с депо действующего вещества, от 100 до 5000 мкм, предпочтительно от 200 до 1300 мкм, толщина защитного слоя от 15 до 400 мкм, предпочтительно от 70 до 150 мкм. Слои ТТС характеризуются примерно такими, как указано выше, значениями толщины, если масса матрицы, нанесенной на единицу поверхности, составляет от 100 до 5000 г/м².

Пример

Сначала изготавливают контактный клей HS, для чего:

а) 933 г торгового продукта ®Duro-Tak 387-2516 фирмы Henkel (Дюсельдорф, Германия, 40-процентный раствор самоотверждающегося акрилатного полимера на основе 2-этилгексилакрилата, винилацетата, гидроксиэтилакрилата, глицидилметакрилата и титанхелатного эфира в смеси растворителей, состоящей из сложного этилового эфира уксусной кислоты, этанола, гептана и метанола) гомогенизируют с

b) 8 г триглицерида фракционированных жирных кислот кокосового масла (C₈-C₁₀; ®Miglyol 812 фирмы Evonik Witten, Германия).

Помимо этого 6210 г ®Duro-Tak 387-2516. 553 г сложного этилового эфира уксусной кислоты и 311 г этанола смешивают и гомогенизируют с 66 г указанного выше триглицерида, а также с 626 г акриловой смолы из диметиламиноэтилметакрилата и нейтральных сложных эфиров метакриловой кислоты (®Eudragit Е 100, фирма

Кроме того, в 100 г лавандового масла вводят и растворяют 72 г ®Eudragit Е 100. Получают композицию действующего вещества.

Контактный клей HS наносят на снабженный антиадгезивом защитный слой (А) таким образом, чтобы после испарения растворителя образовался слой контактного клея, масса которого, отнесенная к единице площади, составляла 40 г/м².

Клеевую массу MS наносят на другой снабженный антиадгезивом защитный слой (В) таким образом, чтобы после испарения растворителя образовалась пленка, масса которой, отнесенная к единице площади, составляла 220 г/м². Полученную пленку припрессовывают к нанесенному на защитный слой (А) слою контактного клея. Формируется нижнее полотно.

В процессе дальнейшего наслаивания клеевую массу MS наносят на другой снабженный антиадгезивом защитный слой (С) таким образом, чтобы после испарения растворителя образовалась пленка, масса которой, отнесенная к единице площади, составляла 110 г/м², и к полученной пленке приклеивают непроницаемый для действующего вещества тыльный слой. При этом формируется верхнее полотно.

После отслаивания снабженного антиадгезивом защитного слоя (В) от нижнего полотна концентрично позиционируют листовые заготовки из фильтровальной бумаги для чая (масса, отнесенная к единице площади, 40 г/м²).

Затем на листовых заготовках нетканого материала выполняют тампонную печать композицией действующего вещества, для чего используют яйцевидный тампон из пористого силиконового каучука с твердостью по Шору, равной 6. Количество композиции действующего вещества подбирают таким образом, чтобы каждая ТТС впоследствии содержала 180 мг лавандового масла.

Верхнее полотно после отслаивания снабженного антиадгезивом защитного слоя (С) приклеивают к нижнему полотну (снабженному листовыми заготовками нетканого материала и легированному композицией действующего вещества), после чего штанцуют ТТС.

Реферат

Группа изобретений относится к области фармацевтической промышленности. Предложена трансдермальная терапевтическая система (ТТС), включающая: a) отдаленный от кожи тыльный слой, непроницаемый для действующего вещества; b) депо-слой действующего вещества при его содержании 30-400 мг, которое выбрано из лавандового масла, линалоола или линалилацетата; c) матричный слой, находящийся в контакте с депо-слоем действующего вещества и регулирующий его высвобождение; d) самоклеящийся фиксирующий слой на коже; e) непроницаемый для действующего вещества защитный слой, выполненный с возможностью отделения, при этом слои с) и d) могут быть одинаковыми или разными, а депо-слой b) дополнительно включает содержащий волокнистые компоненты опорный материал. В том числе предложены способ изготовления указанной ТТС и ее применение для профилактики и/или лечения состояний беспокойства, расстройств сна, фобий и нервозности. Группа изобретений обеспечивает создание терапевтического средства с контролируемым высвобождением действующего вещества. 5 н. и 17 з.п. ф-лы, 1 пр., 2 ил.

Формула