Трансдермальная терапевтическая система (ттс) с фентанилом в качестве действующего вещества - RU2311908C2

Чертежи

Описание

Объектом настоящего изобретения является Трансдермальная Терапевтическая Система (ТТС) с фентанилом в качестве действующего вещества.

Фентанил и родственные фентанилу производные, такие как сульфентанил, карфентанил, лофентанил и алфентанил, являются чрезвычайно активными (сильнодействующими) анальгетиками. Их незначительная дозировка и их физико-химические свойства, например такие, как коэффициент распределения в системе н-октанол - вода, точка плавления и молекулярный вес, делают возможным трансдермальное поступление этих веществ в активном количестве, а их фармакокинетические свойства, такие как быстрый метаболизм и относительно узкий терапевтический индекс, оцениваются как благоприятные для трансдермального поступления.

В действительности с некоторого времени Трансдермальная Терапевтическая Система (ТТС) с фентанилом в качестве действующего вещества находится в продаже. Эта система является так называемой резервуарной системой. Под резервуарной системой понимается Трансдермальная Терапевтическая Система, которая содержит действующее вещество в жидком или гелеобразном составе в пакете, сформированном из непроницаемой пленки и проницаемой для действующего вещества мембраны. Непроницаемая пленка служит как слой-подложка для того, чтобы препятствовать вытеканию жидкого или гелеобразного состава с действующим веществом на обращенную наружу (от кожи) сторону пакета. Мембрана служит для контроля скорости высвобождения действующего вещества из обращенной на кожу стороны пакета. На этой стороне мембрана содержит дополнительно клеевой слой для укрепления всей Трансдермальной Терапевтической Системы на коже.

В данном частном случае (Durogesic→-TTC) фентанил растворен в смеси этанола и воды. О других особенностях этой системы можно узнать из патента США US-4588580 или немецкой заявки на патент DE 3526339, которые оба содержат подробное описание.

Резервуарные системы имеют однако существенный недостаток, а именно в случае утечки жидкости (например, простое механически обусловленное повреждение, прорезь или царапина, растрескивание сварного шва и т.п.) из пакета, содержащего состав с действующим веществом, действующее вещество может войти в контакт с кожей на большой поверхности и, как следствие этого, ресорбируется из него (пакета) в слишком больших дозах. Это особенно опасно для жизни в случае фентанила и родственных ему производных, так как передозировка очень быстро приводит к подавлению (угнетению) дыхания и тем самым к смертельному исходу. Несколько таких смертельных или почти смертельных случаев описано в Clinical Pharmacokinet. 2000, 38 (1), 59-89.

Задачей настоящего изобретения является предоставление в распоряжение Трансдермальной Терапевтической Системы с фентанилом и/или родственными фентанилу производными в качестве действующего вещества, которая обеспечивает пользователю повышенную безопасность в отношении произошедшего по ошибке потребления дозы, превышающей критическую (передозировка).

Задача решается с помощью Трансдермальной Терапевтической Системы, которая включает слой-подложку, слой, содержащий действующее вещество, и защитный слой, подлежащий удалению перед использованием. Слой с действующим веществом состоит из полимера, в который введено множество жидких микрорезервуаров. Эти микрорезервуары содержат действующее вещество.

Как было показано, слой с действующим веществом - хотя в нем содержится действующее вещество в жидком составе - даже при механическом повреждении (прорезы, трещины, сдвиги под давлением и т.п.) абсолютно безопасен в случае вытекания. Тем самым пользователь не подвергается опасности в случае неконтролируемого высвобождения или передозировки по ошибке, что может явиться следствием непреднамеренного или преднамеренного повреждения слоя с действующим веществом.

Чисто внешне такая Трансдермальная Терапевтическая Система не отличается от второго типа Трансдермальной Терапевтической Системы, матричной системы.

В случае заявляемой Трансдермальной Терапевтической Системы внутреннюю структуру слоя с действующим веществом можно изучить только под микроскопом. Жидкие микрорезервуары уложены в слой с действующим веществом (предпочтительно выполненный как самоклеющийся) в форме маленьких частичек. (Частички принимают при этом приблизительно шарообразную форму). Трансдермальная Терапевтическая Система с построенным подобным образом слоем, содержащим действующее вещество, должна называться в дальнейшем "микрорезервуарной системой".

Указанные жидкие микрорезервуары имеют средний диаметр примерно 5-50 мкм. Но в каждом случае они должны быть меньше, чем толщина слоя с действующим веществом, так как в противном случае жидкость, содержащая действующее вещество, может выходить из состава. На размер микрорезервуаров может влиять выбор подходящих жидкостей и управление определенными параметрами при изготовлении.

Как и матричная система, заявляемая микрорезервуарная система в простейшем случае состоит также из трех слоев: непроницаемый для действующего вещества слой-подложка, самоклеющийся слой с микрорезервуарами, содержащий действующее вещество, и защитный слой, подлежащий удалению перед использованием. Такая система изображена на фиг.1.

Но при некоторых обстоятельствах, в случае микрорезервуарной системы может быть необходимо также ограничить количество действующего вещества, подлежащее выделению из Трансдермальной Терапевтической Системы, определенным временным периодом. Это может быть достигнуто с помощью мембраны, присоединенной к слою с действующим веществом со стороны кожи, которая для закрепления на коже может быть снабжена дополнительно клеевым слоем. Этот клеевой слой, находящийся на коже, при изготовлении может быть снабжен ограниченным количеством действующего вещества, которое после нанесения такой микрорезервуарной системы переходит неконтролируемым образом с мембраны на кожу и тем самым поступает в организм. Смысл указанного приема состоит в том, чтобы сократить время достижения терапевтического действия в плазме (так называемое время задержки). Микрорезервуарная система с мембраной изображена на фиг.2.

В качестве действующего вещества рассматриваются фентанил и/или родственные фентанилу производные, предпочтительно сульфентанил, карфентанил, лофентанил и алфентанил. Действующее вещество находится обычно в форме свободного основания; оно может быть использовано также в форме фармацевтически приемлемой соли или в виде смеси свободного основания с фармацевтически приемлемой солью этого основания. В качестве солей рассматриваются, например, гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, гидросульфаты, цитраты, тартраты.

Как уже было упомянуто, фентанил и родственные фентанилу производные имеют узкий терапевтический индекс. Это означает, что скорость выделения действующего вещества Трансдермальной Терапевтической Системы, которая содержит фентанил или родственное фентанилу действующее вещество, должна очень точно контролироваться.

Было найдено, что полимер или смесь полимеров, который удерживает слой с активным веществом за счет своей внутренней связанности и в который встроены микрорезервуары, должен удовлетворять определенным требованиям относительно растворяющей способности для действующего вещества и смешиваемости с жидкостями, образующими микрорезервуары. Так, растворяющая способность для действующего вещества должна быть небольшой, тем самым основное количество действующего вещества находится в микрорезервуарах, а не в самом полимере. Дополнительно, полимер не должен хорошо смешиваться с жидкостями, образующими микрорезервуары. За счет указанных мер гарантируется, что, с одной стороны, образование микрорезервуаров, прежде всего, вообще возможно и что, с другой стороны, растворяющая способность полимерной фазы для действующего вещества не слишком высока.

В качестве пригодных полимеров выступают гидрофобные полимеры, которые предпочтительно являются клеящимися. К ним относятся полиизобутилены и силиконы (полисилоксаны). Особенно подходящими являются аминоустойчивые полисилоксаны. При изучении растворимости было найдено, что в таких полимерах действующее вещество обладает ничтожной растворимостью. Так, фентанил в форме основания имеет, например, растворимость в таких полимерах менее 0,5 мас.%.

Такие аминоустойчивые полимеры изготавливаются, например, фирмой Dow Corning и продаются под торговыми марками BIO-PSA. Клейкость таких полимеров простирается при этом от неклейких, среднеклейких до сильноклейких, причем подходящая клейкость может быть установлена также за счет смешения отдельных типов или за счет добавления низкомолекулярных веществ, например таких, как силиконовое масло.

Преимуществом аминоустойчивых полисилоксанов является то, что они не содержат свободных силоксанильных групп и поэтому в присутствии основных действующих веществ или солей основных действующих веществ не склонны к реакциям конденсации, которые оказывают отрицательное влияние на клейкость. К тому же, уменьшено взаимодействие с полярными группами молекул действующих веществ.

В качестве растворителей для полимеров могут использоваться слабо полярные и/или гидрофобные растворители. Аминоустойчивые полисилоксаны позволяют работать в различных системах растворителей. Для получения Трансдермальной Терапевтической Системы в рамках настоящего изобретения в качестве растворителя лучше всего пригодны н-гептан или сопоставимые углеводороды, так как жидкости, которые предусмотрены для микрорезервуаров, смешиваются с этими растворителями лишь незначительно.

Благодаря этому во время приготовления раствор действующего вещества в микрорезервуарной жидкости может быть диспергирован в растворе полисилоксана и тем самым за счет условий перемешивания уже в подлежащей наслоению массе устанавливается размер микрорезевуаров. В рамках данного описания под дисперсией следует понимать систему, которая состоит из связанной фазы (которая построена из полимера) и из не связанных друг с другом микрорезервуаров (которые состоят из частичек жидкости).

Жидкость, которая представляет собой важную составную часть микрорезервуаров, должна, по меньшей мере, частично смешиваться как с водой, так и с органическими растворителями. Она может называться поэтому также амбифильной.

Кроме того, жидкость должна обладать хорошей растворяющей способностью для действующего вещества для того, чтобы поместить необходимое количество действующего вещества в толщине слоев, содержащих действующее вещество, которые являются обычными для Трансдермальных Терапевтических Систем, при этом толщиной примерно от 30 до 300 мкм, соответственно, с поверхностной плотностью слоя 30-300 г/м².

Особенно подходящими являются дипропиленгликоль, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, диэтиловый эфир диэтиленгликоля, монометиловый эфир диэтиленгликоля, диметиловый эфир диэтиленгликоля, 1, 3-бутандиол, 2,2-диметил-4-гидроксиметил-1,3-диоксолан, 2-пирролидон и N-метилпирролидон. Вместо чистых веществ, естественно, можно брать также их смеси.

Измеренные предельные растворимости (концентрации насыщенного раствора) фентанила в различных жидкостях, которые рассматриваются для микрорезервуаров, приведены в таблице 1.

Тем самым растворимость фентанила в форме основания в жидкостях, предусмотренных для микрорезервуаров, примерно в 20-50 раз выше, чем в полисилоксановом полимере. Этого более чем достаточно для того, чтобы поместить необходимое количество действующего вещества в 200 мкм толщину не превосходящей этот размер микрорезервуарной матрицы и систему с приемлемым размером поверхности.

Высокая растворимость фентанила в жидкостях, предусмотренных для микрорезервуаров, и, вместе с тем, незначительная растворимость в силиконовом полимере приводят к тому, что преобладающая часть фентанила в действительности находится в микрорезервуарах, а не в полимерной фазе.

Предпочтительно перед использованием заявляемой ТТС более 50% всего действующего вещества, содержащегося в ТТС, находится в микрорезервуарах, так как в противном случае ввиду плохой растворимости в полимере получаются слишком толстые слои с действующим веществом и неудовлетворительные потребительские свойства для готовых систем.

Общая концентрация действующего вещества в слое, содержащем действующее вещество, лежит лишь между 2 и 5 мас.%, причем это соответствует в данном случае также приблизительно насыщенной концентрации действующего вещества в полимере. Это означает, что, несмотря на небольшую концентрацию, термодинамическая активность действующего вещества максимальна, т.е. составляет около 1 или ниже 1.

Доля микрорезервуаров в слое с действующим веществом может составлять до 40 мас.%, при этом, однако, предпочтительно, чтобы она не превышала 30 мас.%.

Является предпочтительным к указанным жидкостям добавлять вещество, повышающее вязкость. В данном случае речь идет о полимерах, которые способны образовывать с жидкостью гель. В качестве примера следует назвать этилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу, которые также использованы в примерах. За счет указанного приема достигают более легкой диспергируемости жидкости в растворе полимера и можно добиться также меньшего диаметра микрорезервуаров.

Для заявляемых микрорезервуарных систем, которые снабжены мембраной, могут использоваться или микропористые мембраны, или так называемые распределительные мембраны. Микропористые мембраны представляют собой пленки, в которых находятся микроскопические маленькие поры или каналы. Транспорт действующего вещества в данном случае происходит по существу через эти поры или каналы, которые поэтому должны быть заполнены средой, через которую может происходить диффузия действующего вещества (например, жидкостью, газом, гелем или той или иной массой). Количество, внутренняя поверхность, размер пор, а также физико-химические свойства наполнителя пор или каналов определяют при этом в значительной степени отдачу (выделение) действующего вещества (скорость проникания).

Распределительные мембраны не содержат никаких пор, т.е. действующее вещество должно проникать само через материал мембраны. Толщина мембраны, растворимость и коэффициент диффузии действующего вещества в материал мембраны определяют при использовании таких мембран отдачу (выделение) действующего вещества. В качестве особенно хорошо пригодных распределительных мембран используются мембраны на основе сополимеров этилена и винилацетата (ЭВА). Такие мембраны могут быть получены с различными толщинами и различного состава. Обычные толщины колеблются между 20 и 150 мкм, а содержание винилацетата (ВА-содержание) - между 2 и 25 мас.%.

Так как ВА-содержание влияет на растворимость и коэффициенты диффузии действующих веществ в ЭВА-полимеры, то при использовании мембран из этого материала оно является другим важным параметром для характеристики мембран. В примерах были использованы мембраны толщиной 50 мкм с ВА-содержанием 9 мас.%. Скорости проникания, достигаемые при использовании такой мембраны, могут повышаться за счет использования более тонких мембран или мембран с более высоким ВА-содержанием. Естественно, использование более толстых мембран и уменьшение ВА-содержания оказывает противоположное действие.

Особенно при использовании систем без мембранного управления, что обозначает количество действующего вещества, выделенного из ТТС и фактически впитанное через кожу в кровообращение, впитывание (поглощение) действующего вещества зависит также от проницаемости кожи.

Особенно внешний слой кожи, Stratum Corneum (роговой слой кожи), образует при этом основной барьер против проникающих действующих веществ. Эта барьерная функция может быть снижена за счет использования так называемых усилителей, и за счет этого повышается впитывание активного вещества. Усилители известны специалистам, например, из источника "Skin penetration enhancers cited in the technical literature", von David W. Osborne и Jilt J. Henke, ViroTex Corporation, который может быть найден в Интернете по адресу http://www.pharmtech.com/technical/osborne/osborne.htm и который должен послужить источником, на основании которого можно избежать полностью повторений части содержания настоящей заявки.

Особенно предпочтительно для Трансдермальных Терапевтических Систем настоящего изобретения в качестве усилителей могут быть использованы жирные кислоты, сложные эфиры жирных кислот, жирные спирты или эфиры глицерина, в частности, когда в качестве действующего вещества используется фентанил.

Для получения слоя, содержащего действующее вещество, оно растворяется в жидкости, образующей микрорезервуары, и полученный раствор диспергируется в растворе полимера. Слой этой дисперсии наносится на подходящий субстрат - обычно размотанная с рулона полиэфирная пленка (скотч) - и с помощью сушки удаляется растворитель полимера. Условия сушки при этом должны быть выбраны таким образом, чтобы растворитель микрорезервуаров не удалялся или удалялся только в незначительной степени. Показано, что жидкость и растворитель предпочтительно выбираются таким образом, чтобы растворитель имел температуру кипения, которая лежит, по меньшей мере, примерно на 30°, предпочтительно, по меньшей мере, на 50°, ниже температуры кипения жидкости.

Высушенная матричная пленка, теперь уже со слоем-подложкой системы - обычно это непроницаемая для активного вещества пленка толщиной примерно 15-30 мкм - кашируется (накладываются другие необходимые слои) и из полученного таким образом общего ламината затем штампуются отдельные Трансдермальные Терапевтические Системы.

Изготовление соответствующих микрорезервуарных систем с мембранами является несколько более сложным, но относительно процессов нанесения слоев, ламинирования и каширования не отличается также от изготовления известных систем с аналогичной последовательностью слоев. В примерах подробно описано изготовление микрорезервуарных систем с мембраной и без мембраны.

С тремя Трансдермальными Терапевтическими Системами в рамках настоящего изобретения, т.е. микрорезервуарными системами с мембраной и без мембраны, были проведены эксперименты по изучению проникания с использованием человеческого эпидермиса и известных диффузионных ячеек Франца. Состав и результаты суммированы в таблицах 2-5; изготовление подробно описано в примерах исполнения.

При сравнении результатов проникания из микрорезервуарных систем с мембраной и без мембраны следует сделать вывод, что через 72 часа проникшее количество действующего вещества, несмотря на одинаковый состав слоев, содержащих действующее вещество, явно ниже в случае мембранных систем. Это следует объяснить управляющим действием мембраны, которая ограничивает отдачу активного вещества, независимо от состояния кожи в данном случае, до максимального значения.

Из графических изображений (фиг.3 и фиг.4) следует, что за счет использования мембраны профиль проникания проходит более линейно и тем самым впитывание активного вещества in vivo также происходит более равномерно на всем временном пространстве использования (лекарства). Особенно хорошо это можно видеть для состава С, который показывает самую высокую скорость проникания.

Имеющаяся в продаже ТТС (Durogesic→) может быть получена с 4 толщинами (в 4 вариантах) со средними скоростями отдачи 25, 50, 75 и 100 мкм/час. На основании этих данных и результатов экспериментов по изучению проникания могут быть рассчитаны просто поверхности системы. Результаты суммированы в таблице 6.

Рассчитанные поверхности лежат все в приемлемой (допустимой) области. Размер микрорезервуарной системы с мембраной может быть еще уменьшен за счет использования более тонких мембран или мембран с более высоким ВА-содержанием, при этом однако контроль перехода (отдачи) активного вещества через мембрану становится также менее эффективным.

Микрорезервуарные системы в рамках настоящего изобретения показывают также очень хорошие скорости проникания, которые без управляющей мембраны ведут к малым размерам поверхности и, что приятно, к хорошо переносимым ТТС. Одновременно угроза для пациентов за счет слишком сильного впитывания действующего вещества вследствие разлива абсолютно невозможна.

В случае микрорезервуарных систем с мембранами оказывается, что за счет управляющей мембраны, ограничивающей переход (отдачу) действующего вещества, получаются большие, но всегда еще допустимые размеры пластыря.

В целом, микрорезервуарные системы с фентанилом и родственными фентанилу производными относительно комфорта переносимости лекарства и безопасности пациента представляют собой тем самым значительный шаг вперед по сравнению с известным уровнем техники.

Следующие примеры получения описывают изготовление микрорезервуарных систем с мембранами и без них.

Пример 1. Микрорезервуарная система с 1,3-бутандиолом в качестве жидкости, состав А

1 г основания фентанила растворяют в 9 г 1,3-бутандиола, загущенного 3% гидроксипропилцеллюлозой. К полученному раствору добавляют 54,8 г 73%-ного раствора аминоустойчивого силиконового клея в н-гептане (BIO-PSA 4301, Dow Corning) и за счет быстрого перемешивания диспергируют раствор действующего вещества в растворе силиконового клея. На размотанную часть намотанной слоями пленки (скотч) - защитный слой (Scotchpak 1022, 3М), подлежащий удалению позднее перед употреблением - с помощью ракли наносят слой полученной дисперсии такой толщины, что после удаления н-гептана посредством 15-минутной сушки при 30°С поверхностная плотность слоя составляет 135 г/м. Высушенную пленку кашируют с непроницаемым для активного вещества слоем-подложкой (Scotchpak 1220, 3М) и из полученного общего ламината штампуют твердые Трансдермальные Терапевтические Системы.

Пример 2. Микрорезервуарная система с дипропиленгликолем в качестве жидкости, состав В

1 г основания фентанила растворяют в 4,6 г дипропиленгликоля, загущенного 2% гидроксипропилцеллюлозой. К этому раствору добавляют 30,5 г 73%-ного раствора аминоустойчивого силиконового клея в н-гептане (BIO-PSA 4301, Dow Corning) и за счет быстрого перемешивания диспергируют раствор действующего вещества в растворе силиконового клея. На размотанную часть намотанной слоями пленки (скотч) - защитный слой (Scotchpak 1022, 3М), подлежащий удалению позднее перед употреблением - с помощью ракли наносят слой дисперсии такой толщины, что после удаления н-гептана посредством 15-минутной сушки при 30°С поверхностная плотность слоя составляет 85 г/м². Высушенную пленку кашируют с непроницаемым для действующего вещества слоем-подложкой (Scotchpak 1220, 3М) и из полученного общего ламината штампуют твердые Трансдермальные Терапевтические системы.

Пример 3. Микрорезервуарная система с траскутолом в качестве жидкости, состав С

1 г основания фентанила растворяют в 3 г транскутола, загущенного 4% этилцеллюлозой. К полученному раствору добавляют 22 г 73%-ного раствора аминоустойчивого силиконового клея в н-гептане (BIO-PSA 4301, Dow Corning) и за счет быстрого перемешивания диспергируют раствор активного вещества в растворе силиконового клея. На размотанную часть намотанной слоями пленки (скотч) - защитный слой (Scotchpak 1022, 3М), подлежащий удалению позднее перед употреблением - с помощью ракли наносят слой дисперсии такой толщины, что после удаления н-гептана посредством 15-минутной сушки при 30°С поверхностная плотность слоя составляет 65 г/м². Высушенную пленку кашируют с непроницаемым для действующего вещества слоем-подложкой (Scotchpak 1220, 3М) и из полученного общего ламината штампуют твердые Трансдермальные Терапевтические системы.

Примеры 4-6. Микрорезервуарные системы с мембранами, составы D, E, F

На размотанную часть намотанной слоями пленки (скотч) (Scotchpak 1022, 3М) с помощью ракли наносят слой раствора аминоустойчивого силиконового клея (BIO-PSA 4301, Dow Corning) такой толщины, что после удаления н-гептана посредством 15-минутной сушки при 30°С поверхностная плотность слоя составляет 20 г/м². Высушенную пленку кашируют с мембраной (ЭВА, 50 МКм, 9% ВА, 3М).

С ламинатов согласно примерам 1-3 удаляют защитный слой, и ламинат, состоящий из слоя, содержащего действующее вещество, и слоя-подложки, кашируют на указанную мембрану. Из полученного таким образом общего ламината (составы D, Е и F) затем штампуют твердые Транс-дермальные Терапевтические Системы.

На чертежах изображенные элементы обозначены следующим образом:

1. Слой-подложка.

2. Слой, содержащий действующее вещество с микрорезервуарами.

3. Микрорезервуары.

4. Управляющая мембрана.

5. Слой, контактирующий с кожей.

6. Защитный слой, удаляемый впоследствии.

Реферат

Изобретение относится к медицине и раскрывает Трансдермальную Терапевтическую Систему с фентанилом или родственными фентанилу производными в качестве действующего вещества. Для исключения случайной (ошибочной) передозировки за счет не проконтролированного высвобождения действующего вещества как следствия повреждения действующее вещество содержится в заполненных жидкостью микрорезервуарах слоя с действующим веществом. При необходимости, слой с активным веществом может быть снабжен мембраной. Данная система способствует равномерному высвобождению активного вещества. 13 з.п. ф-лы, 6 табл., 4 ил.

Формула