Клейкие лекарственные формы - RU2446790C2

Описание

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к клейким лекарственным формам, включающим подложку и самоклеящийся клейкий слой, который содержит лекарственное средство и нанесен, по меньшей мере, на одну сторону подложки.

Предпосылки изобретения

Клейкие лекарственные формы, которые накладываются на поверхность кожи, предназначены для введения лекарственного средства в организм через кожу. При разработке клейких лекарственных форм необходимо добиться простоты применения, податливости к движениям поверхности кожи (гибкости), отсутствия раздражения кожи и т.п., поскольку поверхность, на которую накладываются лекарственные формы, является поверхностью кожи.

Кроме того, от клейких лекарственных форм требуется наличие таких свойств, как устойчивость самоклеящегося клейкого слоя в целом и самого лекарственного препарата в течение продолжительного периода времени (устойчивость при хранении), а также достаточное сцепление самоклеящегося клейкого слоя с подложкой (эффект сцепления).

В патенте Японии № 2688778 раскрыт клейкий пластырь, предназначенный для лечения заболеваний, который состоит из подложки, образованной нанесением нетканого материала на основу, состоящую из пленки, которая не имеет отверстий; а также слоя, содержащего лекарственное средство, который является самоклеящимся при обычных температурах и нанесен на подложку со стороны нетканого материала. В указанном патенте утверждается, что подложку получают следующим образом: нетканый материал наносят на пленку, между пленкой и нетканым материалом помещают лист/пленку термоплавкого клея и полученную слоистую структуру связывают нагреванием; или нетканый материал накладывают на пленку, причем между ними помещают связующее клеящее вещество. Кроме того, заявлено, что в этом клейком пластыре слой, содержащий лекарственный препарат и обладающий самоклеящимися свойствами при обычных температурах, демонстрирует улучшенное сцепление с подложкой благодаря наличию нетканого материала.

В патенте Японии № 3081858 раскрыт клейкий пластырь, который состоит из подложки, полученной наложением полиэфирной пленки, имеющей толщину 0,5-6 мкм, на полиэфирный нетканый материал, имеющий плотность от 5 до 20 г/м²; а также самоклеящегося клейкого слоя, нанесенного на подложку со стороны нетканого материала. Утверждается, что при наложении полиэфирной пленки на нетканый полиэфирный материал наносится, например, на пленку, любое желаемое клеящее вещество в определенном количестве в расчете на сухое вещество. Кроме того, заявлено, что описанный клейкий пластырь улучшен в отношении сцепления клейкого слоя с подложкой, как и клейкий пластырь, раскрытый в упомянутом выше патенте Японии № 2688778, а также что клейкий пластырь обладает умеренными самоудерживающимися свойствами, благодаря строению подложки, и с этой точки зрения чрезвычайно удобен в применении.

Однако поскольку в этих клейких пластырях между пленкой и нетканым материалом помещен другой материал, такой как клеящее вещество, лист термоплавкого клеящего вещества и т.п. (далее в данном документе собирательно называемого «связующим веществом»), гибкость или податливость этих пластырей к движениям кожи может быть ухудшена из-за жесткости связующего вещества. Эта тенденция обнаруживается, главным образом, в клейких пластырях, в подложках которых применяются тонкие пленки. Кроме того, эти клейкие пластыри во время ношения на коже приносят коже ощущение дискомфорта (ощущение жесткости) из-за увеличения толщины подложки, которое возникает вследствие того, что сам слой связующего вещества обладает определенной толщиной. Кроме того, из-за увеличения толщины боковой кромки подложки возникает возможность того, что контакты боковых кромок с кожей могут в некоторых случаях раздражать кожу при ношении пластыря.

Помимо этого, существует вероятность того, что некоторые лекарственные средства будут вступать в реакцию со связующим веществом, приводя к разрушению последнего и, тем самым, к нарушению связывания пленки с нетканым материалом с их отделением друг от друга. Также существует опасение, что разрушению могут подвергнуться некоторые лекарственные средства сами по себе. Таким образом, для применения подобных клейких пластырей в качестве коммерческих лекарственных форм потребуются дополнительные исследования строения подложек, отбор лекарственных средств или подобные действия.

Кроме того, в том случае, когда при производстве клейкого пластыря клейкий раствор, содержащий органический растворитель, наносят непосредственно на нетканый материал, существует возможность того, что растворитель, содержащийся в самоклеящемся клейком растворе, который проник через нетканый материал, может разрушить связующее вещество, тем самым нарушая сцепление между пленкой и нетканым материалом и вызывая их отделение друг от друга. Для исключения этой проблемы, например, клеящий раствор, содержащий органический растворитель, наносят на отдельно изготовленную прокладку и высушивают, получая самоклеящийся клейкий слой, и затем полученный слой переносят на подложку. Однако этот способ является нежелательным, поскольку реализация описанных стадий затруднена и прокладку, присутствие которой в продукте не является необходимым, приходится изготавливать отдельно. Следовательно, описанные выше клейкие пластыри обладают низкой степенью свободы в выборе стадий и с этой точки зрения есть возможности для улучшения.

В патенте Японии № 2939123, относящемуся к самоклеящимся клейким листам, указано, что нетканый материал, полученный из термопластичной смолы, можно наносить на одну из сторон подложки, противоположную содержащему лекарственное средство клейкому слою. Однако в этом патенте не описано, как наносить нетканый материал на подложку.

Как упоминалось выше, клейкие лекарственные формы, включающие подложку, в которой пленка и нетканый материал скреплены друг с другом непосредственно, вообще не раскрыты в технике известного уровня.

Сущность изобретения

В силу изложенного выше цель настоящего изобретения заключается в разработке клейкой лекарственной формы, которая обладает достаточной гибкостью, чтобы соответствовать форме кожи, а также обладает пониженным раздражающим воздействием на кожу и высокой устойчивостью.

Соответственно, изобретение относится к следующему.

(1) Клейкая лекарственная форма, включающая:

подложку; и

самоклеящийся клейкий слой, который содержит лекарственный препарат и нанесен, по меньшей мере, на одну из сторон подложки,

где подложка состоит из полиэфирной пленки, имеющей толщину 0,5-6,0 мкм, и полиэфирного нетканого материала, непосредственно связанного с указанной пленкой.

(2) Клейкая лекарственная форма по п.(1), где самоклеящийся клейкий слой непосредственно или через промежуточный слой нанесен на подложку со стороны нетканого материала.

(3) Клейкая лекарственная форма по п.(1) или (2), где полиэфирное волокно в указанном нетканом материале непосредственно связано с частью полиэфирной пленки, к которой прикреплен указанный нетканый материал.

(4) Клейкая лекарственная форма по любому из пп.(1)-(3), где указанный нетканый материал имеет плотность 5-40 г/м².

(5) Клейкая лекарственная форма по любому из пп.(1)-(4), где лекарственное средство имеет в своей молекуле, по меньшей мере, одну первичную, вторичную или третичную аминогруппу.

(6) Клейкая лекарственная форма по любому из пп.(1)-(5), где указанная пленка и указанный нетканый материал соединены друг с другом методом сплавления.

(7) Клейкая лекарственная форма по любому из пп.(1)-(6), где самоклеящийся клейкий слой нанесен на подложку со стороны указанной пленки.

В клейкой лекарственной форме по настоящему изобретению подложка включает полиэфирную пленку, имеющую толщину от 0,5 до 6,0 мкм, и полиэфирный нетканый материал, который непосредственно прикреплен к полиэфирной пленке без применения связующего вещества. В клейкой лекарственной форме по настоящему изобретению входящая в подложку пленка сама по себе является тонкой, и жесткость связующего вещества ни при каких обстоятельствах не оказывает влияния на свойства клейкой лекарственной формы. Следовательно, клейкая лекарственная форма по настоящему изобретению обладает удовлетворительной гибкостью и податливостью к движениям поверхности кожи.

Кроме того, что толщина пленки сама по себе незначительна, в клейкой лекарственной форме по настоящему изобретению не требуется обязательного применения связующего вещества, и толщина слоя связующего вещества не вносит вклада в толщину подложки. Это позволяет добиться небольшой толщины клейкой лекарственной формы, и указанная клейкая лекарственная форма приносит меньше неприятных ощущений (ощущения жесткости) коже. Кроме того, клейкая лекарственная форма по настоящему изобретению обладает преимуществом с точки зрения незначительного раздражения кожи, вызванного соприкосновением кожи с кромкой подложки во время ношения лекарственной формы на коже, благодаря небольшой толщине кромки подложки.

В случае, если самоклеящийся клейкий слой нанесен на подложку со стороны нетканого материала, самоклеящийся клейкий слой обволакивает полиэфирные волокна нетканого материала подложки. Следовательно, самоклеящийся клейкий слой демонстрирует отличное сцепление с подложкой.

Кроме того, в случае, если самоклеящийся клейкий слой нанесен на подложку со стороны нетканого материала, непосредственное связывание нетканого материала с пленкой без связующего вещества, предусмотренное в настоящем изобретении, позволяет избежать разрушения связующего вещества за счет реакции лекарственного средства со связующим веществом. Следовательно, можно также избежать отделения пленки от нетканого материала. Точно так же, можно избежать разрушения лекарственного средства вследствие реакции лекарственного средства со связующим веществом. Таким образом, в высокоэффективных клейких лекарственных формах по настоящему изобретению, в которых самоклеящийся клейкий слой нанесен на подложку со стороны нетканого материала и нетканый материал крепится к пленке без связующего вещества, практически можно применять широкий диапазон лекарственных средств.

Кроме того, в случае, если самоклеящийся клейкий слой нанесен на подложку со стороны нетканого материала, в клейкой лекарственной форме по настоящему изобретению, не содержащей связующего вещества, можно избежать разрушения связующего вещества под действием органического растворителя, присутствующего в растворе клейкого слоя и проникающего через нетканый материал, и, следовательно, можно избежать необходимости разделения этих слоев, даже при наличии стадии, на которой раствор клейкого слоя, содержащий органический растворитель, наносят непосредственно на нетканый материал. Следовательно, в случае, если самоклеящийся клейкий слой наносят на подложку со стороны нетканого материала, клейкие лекарственные формы по настоящему изобретению являются предпочтительными из-за высокой степени свободы при выборе стадий.

В дополнение к сказанному выше, в случае, если самоклеящийся клейкий слой нанесен на подложку со стороны нетканого материала, клейкая лекарственная форма по настоящему изобретению обладает отличной стабильностью, поскольку удается избежать разрушения связующего вещества в результате реакции лекарственное средство/связующее вещество, разрушения лекарственного средства в результате реакции со связующим веществом и отделения нетканого материала от пленки из-за разрушения связующего вещества.

Подробное описание изобретения

Клейкая лекарственная форма по настоящему изобретению включает подложку и самоклеящийся клейкий слой, который содержит лекарственное средство и нанесен, по меньшей мере, на одну из сторон подложки. Подложка включает полиэфирную пленку, имеющую толщину от 0,5 до 6,0 мкм, и полиэфирный нетканый материал, непосредственно связанный с пленкой. В настоящем описании термины «полиэфирная пленка», «полиэфирный нетканый материал» и «полиэфирное волокно» означают, соответственно, пленку, нетканый материал и волокно, каждый из которых содержит полиэфир в качестве своего основного компонента.

В настоящем изобретении толщина полиэфирной пленки должна составлять от 0,5 до 6,0 мкм. С точки зрения уменьшения раздражения кожи кромками подложки, предпочтительной является как можно меньшая толщина подложки. С точки зрения практического применения, предпочтительно применять ультратонкую пленку, имеющую толщину примерно 1-5 мкм, в частности, примерно 1,5-4,5 мкм. Если толщина пленки менее 0,5 мкм, то она является неприменимой из-за сложности получения подложки по настоящему изобретению при нанесении этой пленки на нетканый материал, что будет описано ниже. Если толщина пленки превосходит 6 мкм, то клейкая лекарственная форма приобретает жесткость за счет самой пленки и дает неприятные ощущения (ощущение жесткости) при ношении на поверхности кожи.

Полиэфирный нетканый материал, который используется в настоящем изобретении, состоит из нерегулярно расположенных полиэфирных волокон. Этот материал является предпочтительным, поскольку он имеет более высокую степень неровности поверхности по сравнению с тканым или трикотажным полиэфирным материалом, в котором полиэфирные волокна расположены геометрически правильно, и, следовательно, образование самоклеящегося клейкого слоя на подложке со стороны нетканого материала приводит к удовлетворительному сцеплению.

Плотность полиэфирного нетканого материала в настоящем изобретении конкретно не ограничена. Однако с точки зрения уменьшения неприятных ощущений, которые могут появиться при ношении на поверхности кожи, в настоящем изобретении предпочтительно применение полиэфирного нетканого материала, имеющего меньшую плотность, по сравнению с материалом общего назначения. Так, предпочтительной является плотность от 5 до 40 г/м², более предпочтительной от 5 до 25 г/м², еще более предпочтительной от 5 до 20 г/м² и наиболее предпочтительной от 8 до 20 г/м².

Если плотность нетканого материала менее 5 г/м², то встречаются случаи, когда самоклеящийся клейкий слой, нанесенный на подложку со стороны нетканого материала, не демонстрирует достаточного улучшения сцепления с подложкой. Если плотность нетканого материала превышает 40 г/м², встречаются случаи, когда клейкая лекарственная форма при ношении на коже приносит неприятные ощущения из-за этого нетканого материала.

Между прочим, в случае, если нетканый материал соединен с пленкой с помощью связующего материала, как в традиционных продуктах, нетканый материал, имеющий пониженную плотность и уменьшенную толщину, может быть использован с целью, например, улучшения гибкости и податливости клейкой лекарственной формы к деформациям кожи. Однако может появиться следующая проблема. В этом случае нанесенное на пленку связующее вещество проникает через нетканый материал и достигает той стороны нетканого материала, которая противоположна пленке. Если подложка, в которой имеются слои нетканого материала и пленки, свернута в рулон, то связующее вещество может загрязнять пленочную сторону подложки.

Эта проблема устраняется непосредственным скреплением пленки и нетканого материала без применения связующего вещества, как в настоящем изобретении. Соответственно, настоящее изобретение особенно предпочтительно, если нетканый материал обладает небольшим удельным весом. Термины «без применения связующего вещества», «без необходимости связующего вещества», «связующее вещество отсутствует» или «не содержит связующего вещества», или подобные выражения в настоящем описании означают случаи, которые включают случай, когда клейкая лекарственная форма в основном не содержит связующего вещества, т.е. случай, когда связующее вещество присутствует в незначительном количестве, при условии, что оно не уменьшает эффект настоящего изобретения.

Полиэфиры, которые используются при получении полиэфирной пленки и полиэфирного нетканого материала, конкретно не ограничены. Их примеры включают поли(этилентерефталат), поли(бутилентерефталат), поли(этиленнафталат) и поли(бутиленнафталат). С точки зрения безопасности (нетоксичности) для живого организма, удобства практического и общего применения и т.д. предпочтительно использовать полиэфир, состоящий, главным образом, из поли(этилентерефталата).

Например, можно использовать гомополимер этилентерефталата, сополимер, содержащий в качестве основной структурной единицы этилентерефталатные звенья и дополнительно содержащий другие сложноэфирные звенья, смесь гомополимера этилентерефталата и полимера, содержащего другие сложноэфирные звенья, или тому подобное.

Для образования других сложноэфирных звеньев при получении таких сополимеров или смесей можно применять, например, следующие дикарбоновые кислоты и диолы. Подходящие для применения дикарбоновые кислоты включают ароматические дикарбоновые кислоты, такие как изофталевая кислота, дифенилдикарбоновая кислота, дикарбоновая кислота, являющаяся производным дифенилового простого эфира, дифенилсульфондикарбоновая кислота и нафталиндикарбоновая кислота, и алифатические дикарбоновые кислоты, такие как адипиновая кислота и себациновая кислота. Подходящие для применения диолы включают алкиленгликоли, такие как триметиленгликоль, тетраметиленгликоль и гексаметиленгликоль, ароматические диолы, такие как гидрохинон, резорцин и бисфенол A, алифатические диолы, такие как бис(гидроксиэтоксифенил)сульфон и бис(гидроксиэтоксифенил)пропан, и диэтиленгликоль.

Вещество, из которого изготовлена пленка, и вещество, из которого изготовлен нетканый материал, могут быть одинаковыми или различными, при условии, что оба вещества являются полиэфирами. С точки зрения улучшения совместимости между пленкой и нетканым материалом и облегчения за счет этого непосредственного связывания между ними, предпочтительно, чтобы оба вещества были одинаковыми. Термин «одинаковые» в данном случае подразумевает, что достаточно применения одинаковых мономеров. Такие полиэфиры, даже при различиях в степени полимеризации, являются «одинаковыми».

В настоящем изобретении требуется, чтобы нетканый материал и пленка были непосредственно связаны друг с другом. Термин «непосредственно связаны» в настоящем описании означает, что пленка и нетканый материал связаны друг с другом, по меньшей мере, на части поверхности их контакта друг с другом, без применения компонента, расположенного между ними, например, связующего вещества. Способы непосредственного связывания нетканого материала с пленкой конкретно не ограничены. Например, связывание осуществляют путем наплавления пленки на нетканый материал, по меньшей мере, на части поверхности контакта между ними посредством нагревания, действия растворителя и т.д. С точки зрения избавления от опасности, связанной с применением органического растворителя, и удобства предпочтительным является связывание за счет сплавления при нагревании.

Связаны ли нетканый материал и пленка непосредственно друг с другом или нет, можно судить на основании следующего критерия. А именно, если, по меньшей мере, часть поверхности контакта между пленкой и нетканым материалом в подложке исследована с помощью инструментального анализа или аналогичного способа и при этом не обнаружено компонентов, отличающихся от пленки и нетканого материала, можно прийти к заключению, что нетканый материал и пленка непосредственно связаны друг с другом.

Между прочим, ожидается, что непосредственная связь полиэфирной пленки с полиэфирным нетканым материалом обеспечивает эффект улучшения прозрачности подложки. Предполагается, что частичное плавление полиэфирных волокон нетканого материала приводит к уменьшению площади поверхности волокон нетканого материала, что вызывает уменьшение светорассеяния. В этом случае, в результате улучшения прозрачности подложки можно также ожидать эффекта облегчения обнаружения инородных включений в клейких лекарственных формах во время их производства.

В настоящем изобретении полиэфирные волокна нетканого материала могут быть непосредственно связаны предпочтительно с частью полиэфирной пленки, к которой прикреплен нетканый материал. Конкретно, если связывающиеся части нетканого материала, т.е. связанные с пленкой полиэфирные волокна, касаются поверхности пленки, в этом случае область касания связывающихся частей может быть той частью площади нетканого материала, которая касается поверхности пленки, в случае, если нетканый материал касается поверхности пленки.

В случае, если полиэфирные волокна нетканого материала непосредственно связаны с частью полиэфирной пленки, к которой прикреплен нетканый материал, некоторая часть полиэфирных волокон нетканого материала не связана с пленкой и, следовательно, может двигаться до некоторой степени свободно. Такие подложки являются более гибкими по сравнению с подложками, в которых нетканый материал связан с пленкой через связующее вещество. Считается, что плохая гибкость подложки, в которой нетканый материал связан (склеен) с пленкой слоем связующего вещества, является следствием того свойства связующего вещества, что во время склеивания связующее вещество обладает текучестью и, следовательно, во время приклеивания нетканого материала к пленке распространяется почти по всей поверхности контакта между нетканым материалом и связующим веществом. Такая подложка, в которой нетканый материал связан (склеен) с пленкой слоем связующего вещества, находится в состоянии, в котором полиэфирные волокна нетканого связующего материала связаны с полиэфирной пленкой через связующее вещество, в основном во всех областях нетканого материала. Предполагается, что в такой подложке, соответственно, имеется меньшая доля полиэфирных волокон нетканого материала, которые могут свободно двигаться относительно пленки и, следовательно, эта подложка обладает плохой гибкостью.

С этой точки зрения доля полиэфирных волокон нетканого материала, связанных с пленкой, т.е. [100×(площадь частей, осуществляющих связывание волокон нетканого полиэфирного материала с пленкой, которые касаются поверхности пленки в случае, если связывающие части касаются поверхности пленки)/(площадь нетканого материала, наложенного на поверхность пленки, в случае, если нетканый материал наложен на поверхность пленки)] предпочтительно составляет от 10 до 80%, более предпочтительно от 20 до 70%. Если указанное соотношение имеет значение менее 10%, есть опасение, что прочность связывания между пленкой и нетканым материалом может оказаться недостаточной. Если указанное соотношение превышает 80%, существует возможность того, что подложка может давать ощущение жесткости при ношении на коже.

Площадь частей, осуществляющих связывание полиэфирных волокон нетканого материала с пленкой, которые касаются поверхности пленки, представляет собой величину, которую измеряют следующим образом. В случае, если трудно наблюдать волокна нетканого материала, сплавленные с пленкой, при исследовании со стороны нетканого материала при помощи оптического или электронного микроскопа, реализуют следующую методику. Нетканый материал, связанный с пленкой, отрывают с силой при помощи имеющейся на рынке самоклеящейся клейкой ленты или удаляют выщипыванием и исследуют пленку с помощью оптического или электронного микроскопа с целью обнаружить оставшиеся на пленке следы связывания. Площадь следов связывания рассчитывают с помощью анализа изображений путем бинаризации. Альтернативно, в случае, если волокна связанного с пленкой нетканого материала наблюдаются при исследовании со стороны нетканого материала с помощью оптического или электронного микроскопа, площадь, занятую частями связанных волокон нетканого материала, непосредственно рассчитывают с помощью анализа изображений путем бинаризации.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения самоклеящийся клейкий слой непосредственно или через промежуточный слой нанесен на подложку со стороны нетканого материала. В этом варианте осуществления самоклеящийся клейкий слой демонстрирует удовлетворительное сцепление с подложкой, как кратко указано в данном документе выше. Данный вариант осуществления имеет определенные преимущества, например, в том, что клейкая лекарственная форма обладает отличной стабильностью, поскольку в значительной степени может быть предотвращено разрушение связующего вещества в результате реакции лекарственное средство/связующее вещество, разрушение лекарственного средства в результате взаимодействия со связующим веществом, а также расслоение нетканого материала и пленки из-за разрушения связующего вещества.

Термин «нанесенный непосредственно» в настоящем описании означает, что самоклеящийся клейкий слой нанесен на нетканый материал без помещения между самоклеящимся клейким слоем и нетканым материалом какого-либо компонента. Термин «нанесенный через промежуточный слой» означает, что самоклеящийся клейкий слой нанесен на нетканый материал через какой-либо компонент, расположенный между самоклеящимся клейким слоем и нетканым материалом, например, через какой-либо слой, такой как подстилающий слой. Предпочтительно подстилающий слой является слоем, который улучшает сцепление между самоклеящимся клейким слоем и нетканым материалом.

Примеры слоев, которые улучшают сцепление между самоклеящимся клейким слоем и нетканым материалом, включают слой, содержащий акриловый полимер, модифицированный этиленимином, и слой, содержащий полиэтиленимин. Такие слои являются предпочтительными, поскольку они приводят к получению удовлетворительного сцепления. Предполагается, что это обусловлено следующими причинами. Активные аминогруппы в слое, содержащем акриловый полимер, модифицированный этиленимином, или полиэтиленимин, образуют химические связи, такие как ионные связи или амидные связи, с функциональными группами самоклеящегося клейкого слоя, такими как карбоксильные группы. В результате улучшается сцепление между самоклеящимся клейким слоем и нетканым материалом.

Такой акриловый полимер, модифицированный этиленимином, представляет собой акриловый полимер, модифицированный добавлением структурных звеньев, образующихся при реакции этиленимина с молекулой акрилового полимера, которая сопровождается раскрытием кольца. Этот полимер может быть получен путем реакции этиленимина, осуществляемой одновременно с получением акрилового полимера, или путем заблаговременного получения акрилового полимера и его модификации путем взаимодействия с этиленимином. Полиэтиленимин представляет собой полимер, имеющий повторяющиеся звенья, представленные формулой -CH₂CH₂-NH-.

Между прочим, в случае, когда пленка и нетканый материал связаны друг с другом с помощью связующего вещества, доля волокон нетканого материала, которые могут свободно двигаться относительно пленки, как указано выше, имеет тенденцию быть достаточно небольшой. В результате возникают ситуации, при которых, если самоклеящийся клейкий слой, как в данном варианте осуществления, нанесен на подложку со стороны нетканого материала, возникают трудности с получением сцепления между нетканым материалом и самоклеящимся клейким слоем в короткий период времени, или же полученная клейкая лекарственная форма обладает недостаточным сцеплением. С другой стороны, в случае уменьшения количества связующего вещества для увеличения доли волокон нетканого материала, способных к свободному движению, в ожидании нормального сцепления, становится сложно получить удовлетворительную прочность связывания между нетканым материалом и пленкой.

В противоположность описанной ситуации, особенно в том варианте осуществления изобретения, в котором полиэфирные волокна нетканого материала непосредственно связаны с частью полиэфирной пленки, к которой прикреплен нетканый материал, в подложке имеются волокна нетканого материала, свободно перемещающиеся относительно пленки. Соответственно, если при производстве клейкой лекарственной формы самоклеящийся клейкий слой наносят на эту подложку со стороны нетканого материала, достаточное сцепление самоклеящегося клейкого слоя с подложкой может быть обеспечено за короткий период времени. Следовательно, возможно эффективное производство клейкой лекарственной формы.

Способы нанесения самоклеящегося клейкого слоя на подложку со стороны нетканого материала конкретно не ограничены. Например, можно использовать способ, в котором раствор самоклеящегося клейкого вещества непосредственно наносят на подложку со стороны нетканого материала и затем высушивают с получением самоклеящегося клейкого слоя (прямое формирование), или способ, в котором раствор клейкого вещества наносят на отдельно изготовленную прокладку и высушивают с получением самоклеящегося клейкого слоя, а затем переносят этот слой на подложку со стороны нетканого материала.

На клеящее вещество, которое следует применять для формирования самоклеящегося клейкого слоя, не накладывается конкретных ограничений. Примеры таких веществ включают акриловые клеящие вещества, содержащие акриловый полимер; клеящие вещества на основе каучука, такие как блок-сополимеры стирол/изопрен/стирол, блок-сополимеры стирол/бутадиен/стирол, полиизопрен, полиизобутилен и полибутадиен; клеящие вещества на силиконовой основе, такие как силиконовые каучуки, полимеры на основе диметилсилоксана и полимеры на основе дифенилсилоксана; клеящие вещества на основе простых виниловых эфиров, такие как поли(винилметиловый эфир), поли(винилэтиловый эфир) и поли(винилизобутиловый эфир); клеящие вещества на основе сложных виниловых эфиров, такие как сополимеры винилацетат/этилен; и клеящие вещества на основе полимеров сложных эфиров, полученных из производных карбоновых кислот, например, диметилтерефталата, диметилизофталата или диметилфталата и многоатомных спиртов, например, этиленгликоля. Можно применять одно клеящее вещество или комбинацию двух или более клеящих веществ.

Среди перечисленных клеящих веществ предпочтительными являются акриловые клеящие вещества. Причина этого заключается в том, что акриловые клеящие вещества легко поддаются поперечному сшиванию и образуют самоклеящийся клейкий слой, который может удерживать в себе значительное количество жидкого ингредиента и, следовательно, создавать ощущение мягкости при ношении на коже. Примеры таких акриловых клеящих веществ включают клеящие вещества на основе сложных эфиров акриловой кислоты, содержащие в качестве основного компонента полимер, полученный полимеризацией одного или нескольких мономеров, являющихся C_2-18 алкиловыми эфирами (мет)акриловой кислоты. С точки зрения удовлетворительной адгезии к коже человека, предпочтительны клеящие вещества на основе эфиров акриловой кислоты, полученные с использованием акриловой кислоты в качестве сополимерного ингредиента. С точки зрения легкости повторных наложений/удалений, предпочтительны клеящие вещества, полученные сополимеризацией 2-этилгексилакрилата в качестве алкилового эфира (мет)акриловой кислоты, акриловой кислоты и N-винил-2-пирролидона в массовом соотношении (40-99,9):(0,1-10):(0-50).

С другой стороны, с точки зрения стабильности лекарственного средства, предпочтительны клеящие вещества на основе каучука. Примеры таких клеящих веществ на основе каучука включают клеящие вещества, содержащие в качестве основного компонента, по меньшей мере, один компонент, выбранный из полиизобутилена, полиизопрена и сополимеров стирола/диена/стирола. Предпочтительным является клеящее вещество, содержащее смесь высокомолекулярного полиизобутилена, имеющего средневязкостную молекулярную массу от 500000 до 5500000, и низкомолекулярного полиизобутилена, имеющего средневязкостную молекулярную массу от 10000 до 200000 в массовом соотношении от 95:5 до 5:95, поскольку с этим клеящим веществом достигается высокая стабильность лекарственных средств и имеется возможность комбинирования необходимых сил адгезии и когезии. При необходимости можно добавить вещество, усиливающее клейкость.

На толщину самоклеящегося клейкого слоя не накладывается конкретных ограничений. Однако, как правило, она составляет от 10 до 200 мкм, предпочтительно от 15 до 150 мкм.

При необходимости, в состав самоклеящегося клейкого слоя может быть включен жидкий органический ингредиент, совместимый с клеящим веществом, в количестве от примерно 0,1 до 60% по массе, предпочтительно примерно от 30 до 50% по массе, для того, чтобы придать самоклеящемуся клейкому слою ощущение мягкости и уменьшить раздражающие свойства при ношении на поверхности кожи. При необходимости, во время формирования самоклеящегося клейкого слоя может быть проведена обработка, приводящая к поперечному сшиванию полимерных молекул.

Примеры органических жидких ингредиентов включают гликоли, такие как этиленгликоль, диэтиленгликоль, пропиленгликоль, триэтиленгликоль, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль; жиры и масла, такие как оливковое масло, касторовое масло, сквалан и ланолин; углеводороды, такие как жидкий парафин; различные поверхностно-активные вещества; этоксистеариловый спирт; моноэфиры глицерина, такие как моноглицерид олеиновой кислоты, моноглицерид каприловой кислоты и моноглицерид лауриновой кислоты; диэфиры глицерина, триэфиры глицерина и их смеси; алкиловые эфиры жирных кислот, такие как этиллаурат, изопропилмиристат, изотридецилмиристат, октилпальмитат, изопропилпальмитат, этилолеат и диизопропиладипат; жирные кислоты, такие как олеиновая и каприловая кислота; и другие соединения, включая N-метилпирролидон и 1,3-бутандиол.

Примеры обработки, приводящей к поперечному сшиванию, включают физическое поперечное сшивание под действием излучения, причем излучением является ультрафиолетовое излучение или электронные пучки; и химическое поперечное сшивание с помощью различных сшивающих агентов, таких как изоцианатные соединения, например, трифункциональные изоцианаты, органические пероксиды, металлоорганические соли, алкоголяты металлов, хелатные соединения металлов и полифункциональные соединения (внешние полифункциональные сшивающие агенты и полифункциональные мономеры для внутреннего поперечного сшивания, такие как диакрилаты и диметакрилаты).

На лекарственное средство, которое содержится в самоклеящемся клейком слое, не накладывается конкретных ограничений. Однако предпочтительными являются лекарственные средства, способные проникать через кожу. Можно применять лекарственное средство системного или местного действия. Конкретно, применимые лекарственные средства включают кортикостероиды, аналгезирующие и противовоспалительные средства, снотворные седативные средства, транквилизаторы, противогипертонические средства, противогипертонические диуретики, антибиотики, анестетические средства, противомикробные средства, противогрибковые средства, витаминные препараты, средства для расширения коронарных сосудов, антигистаминные препараты, лекарства от кашля, половые гормоны, антидепрессанты, средства для расширения сосудов мозга, противорвотные средства, противоопухолевые средства и биомедицинские средства. При необходимости, в состав клейкой лекарственной формы может быть включена комбинация двух или более из перечисленных лекарственных средств.

Изобретение является особенно эффективным, если в молекуле лекарственного средства содержится, по меньшей мере, одна первичная, вторичная или третичная аминогруппа. Причины этого заключаются в следующем. В качестве связующего средства между полиэфирной пленкой и полиэфирным нетканым материалом часто применяется полиэфирная смола с невысокой степенью полимеризации из-за адгезии между пленкой и нетканым материалом. Имеются случаи, когда такое связующее вещество обладает небольшой кислотностью, т.к. на концах его молекул содержится значительное количество карбоксильных групп. По этой причине лекарственное средство, содержащее фрагмент амина, склонно мигрировать в кислотное связующее вещество из-за основности аминогруппы. В результате связующее вещество может разрушаться под действием лекарственного средства и может иметь место расслоение пленки и нетканого материала. Кроме того, существует возможность одновременного распада лекарственного средства. Следовательно, настоящее изобретение является особенно эффективным, если в самоклеящихся клейких слоях применяют лекарственные средства, содержащие, по меньшей мере, одну первичную, вторичную или третичную аминогруппу, поскольку подложка и лекарственное средство приобретают высокую стабильность за счет того, что пленка и нетканый материал связаны друг с другом непосредственно без связующего вещества.

Подходящее содержание лекарственного препарата может быть определено в соответствии с конкретным видом препарата и целью введения. Однако, как правило, лекарственное средство содержится в самоклеящемся клейком слое в количестве примерно от 0,5 до 40% по массе, предпочтительно примерно от 1 до 30% по массе. Если содержание лекарственного препарата менее 0,5% по массе, существует вероятность того, что нельзя будет ожидать высвобождения лекарственного средства в количестве, необходимом для лечения. Если содержание лекарственного средства превышает 40% по массе, существует вероятность того, что лечебный эффект достигнет своего предела и такое значительное количество лекарственного средства будет экономически неэффективным.

Кроме того, в настоящем изобретении предусмотрена возможность нанесения самоклеящегося клейкого слоя на подложку не только со стороны нетканого материала, но и со стороны пленки. Эти варианты осуществления обладают следующим преимуществом. Если рассматриваемые клейкие лекарственные формы помещены и упакованы в упаковочный материал, нетканый материал клейкой лекарственной формы приходит в соприкосновение с внутренней поверхностью упаковочного материала. Следовательно, уменьшается реальная площадь контакта с клейкой лекарственной формой и, соответственно, сила трения между ними. В результате клейкая лекарственная форма может быть легко извлечена из упаковочного материала.

Примеры

Настоящее изобретение будет раскрыто более подробно путем обращения к следующим конкретным примерам. Следующие далее примеры приведены только в качестве примеров и не следует делать вывод, что изобретение ограничено ими. В дальнейшем в данном документе термин «части» означает «массовые части», если не указано иное.

Пример 1

В атмосфере инертного газа при 60°C подвергали реакции полимеризации растворенные в этилацетате 95 частей 2-этилгексилакрилата, 5 частей акриловой кислоты и 0,2 части бензоилпероксида, с получением раствора акрилового клеящего вещества A. Смешивали 5,5 частей акрилового клеящего вещества A в расчете на твердое вещество, 40 частей изопропилмиристата и 5 частей динитрата изосорбида и перемешивали в сосуде до тех пор, пока смесь не станет однородной. Добавляли этилацетоацетат диизопропилат алюминия в количестве 0,165 части и регулировали вязкость полученной смеси добавлением этилацетата. Описанным способом получали самоклеящийся клейкий раствор.

Этот клейкий раствор наносили со стороны нетканого материала на подложку, полученную путем термического наплавления нетканого материала, изготовленного из поли(этилентерефталата) (плотность 12 г/м²) на пленку из поли(этилентерефталата) (толщина 2 мкм), в таком количестве, чтобы толщина после высыхания составляла 80 мкм. Покрытую подложку высушивали при 100°C в течение 3 минут в сушильной печи с циркуляцией горячего воздуха и затем подвергали 24-часовой тепловой обработке. Прокладку из поли(этилентерефталата) (75 мкм), подвергнутую обработке силиконовым составом для улучшения отслаивания, наклеивали обработанной стороной на поверхность самоклеящегося клейкого слоя для получения клейкой лекарственной формы по настоящему изобретению.

Таким образом, с применением описанного выше способа самоклеящийся клейкий слой по настоящему изобретению может быть непосредственно сформирован на подложке.

Сравнительный пример 1

На многослойную пленку, полученную наклеиванием нетканого материала из поли(этилентерефталата) (плотность 12 г/м²) на пленку, изготовленную из поли(этилентерефталата) (толщиной 2 мкм), с помощью клеящего вещества полиэфирного типа (в количестве 1-2 г/м²), со стороны нетканого материала наносили клейкий раствор, полученный по способу, аналогичному примеру 1, в таком количестве, чтобы толщина после высушивания составляла 80 мкм. Однако имело место разрушение подложки на поверхности связывания поли(этилентерефталатного) нетканого материала и поли(этилентерефталатной) пленки по причине частичного отделения пленки до того, как покрытую многослойную пленку помещали в сушильную печь с циркуляцией горячего воздуха.

Пример 2

Клеящий раствор, полученный аналогично примеру 1, наносили на прокладку из поли(этилентерефталата) (75 мкм), обработанную силиконовым составом для улучшения отслаивания, в таком количестве, чтобы получить толщину после высушивания 80 мкм. Эту прокладку с покрытием высушивали при 100°C в течение 3 минут в сушильной печи с циркуляцией горячего воздуха, а затем подвергали 24-часовой тепловой обработке. Таким образом, получали самоклеящийся клейкий слой. Подложку, аналогичную подложке примера 1, прижимали стороной нетканого материала к самоклеящемуся клейкому слою с помощью резинового валика, получая клейкую лекарственную форму по настоящему изобретению.

Сравнительный пример 2

Получали клейкую лекарственную форму тем же способом, что и в примере 2, за тем исключением, что применяли ту же подложку, которую применяли в сравнительно примере 1.

Сравнительный пример 3

Получали клейкую лекарственную форму тем же способом, что и в примере 2, за тем исключением, что применяли подложку, используемую в примере 1, причем толщина поли(этилентерефталатной) пленки этой подложки составляла 25 мкм.

Пример 3

Получали раствор акрилового клейкого вещества A в этилацетате, не содержащий лекарственного средства, в соответствии с приведенной ниже рецептурой. Этот клейкий раствор наносили на прокладку из поли(этилентерефталата) (75 мкм), обработанную силиконовым составом для улучшения отслаивания, в таком количестве, чтобы толщина после высушивания составляла 75 мкм. Эту прокладку с покрытием высушивали при 100°C в течение 3 минут в сушильной печи с циркуляцией горячего воздуха, а затем подвергали тепловой обработке в течение 24 часов. Таким образом, получали самоклеящийся клейкий слой. Для получения клейкой лекарственной формы полученный самоклеящийся клейкий слой прижимали с помощью резинового валика к той же подложке, что и в примере 1, со стороны нетканого материала. Кроме того, с полученной клейкой лекарственной формы удаляли прокладку и на поверхность самоклеящегося клейкого слоя с помощью агрегата для нанесения покрытий со штампом наносили никотин, для абсорбции последнего в таком количестве, чтобы самоклеящийся клейкий слой содержал 10 частей никотина на 60 частей акрилового клеящего вещества A. Таким образом, получали клейкую лекарственную форму по настоящему изобретению. Между прочим, никотин является веществом, в молекуле которого содержатся две третичные аминогруппы.

Рецептура

Сравнительный пример 4

Клейкую лекарственную форму получали тем же способом, что и в примере 3, за тем исключением, что применяли ту же подложку, что и в сравнительном примере 1.

Пример 4

Получали раствор клейкого вещества в толуоле, содержащий лекарственное средство, согласно приведенной ниже рецептуре. Этот раствор наносили на прокладку из поли(этилентерефталата) (75 мкм), обработанную силиконовым составом для улучшения отслаивания, в таком количестве, чтобы толщина после высушивания составляла 80 мкм. Эту прокладку с покрытием высушивали при 100°C в течение 3 минут в сушильной печи с циркуляцией горячего воздуха. Таким образом, получали самоклеящийся клейкий слой. Для получения клейкой лекарственной формы по настоящему изобретению полученный самоклеящийся клейкий слой прижимали с помощью резинового валика к той же подложке, что и в примере 1, со стороны пленки.

Рецептура

Сравнительный пример 5

Клейкую лекарственную форму получали тем же способом, что и в примере 4, за тем исключением, что применяли ту же подложку, что и в сравнительном примере 1.

Пример 5

Получали раствор клеящего вещества в гексане, содержащий лекарственное средство, согласно приведенной ниже рецептуре. Полученный раствор наносили на прокладку из поли(этилентерефталата) (75 мкм), обработанную фторсодержащим составом для улучшения отслаивания, в таком количестве, чтобы толщина после высушивания составляла 60 мкм. Эту прокладку с покрытием высушивали при 80°C в течение 5 минут в сушильной печи с циркуляцией горячего воздуха. Таким способом получали самоклеящийся клейкий слой. Для получения клейкой лекарственной формы по настоящему изобретению полученный самоклеящийся клейкий слой прижимали с помощью резинового валика к той же подложке, что и в примере 4, со стороны нетканого материала.

Рецептура

Сравнительный пример 6

Клейкую лекарственную форму получали тем же способом, что и в примере 5, за тем исключением, что применяли ту же подложку, что и в сравнительном примере 1.

Пример 6

Получали раствор клейкого вещества в толуоле, содержащий лекарственное средство, согласно приведенной ниже рецептуре. Полученный раствор наносили на прокладку из поли(этилентерефталата) (75 мкм), обработанную силиконовым составом для улучшения отслаивания, в таком количестве, чтобы толщина после высушивания составляла 80 мкм. Эту прокладку с покрытием высушивали при 100°C в течение 3 минут в сушильной печи с циркуляцией горячего воздуха. Таким способом получали самоклеящийся клейкий слой. Для получения клейкой лекарственной формы по настоящему изобретению полученный самоклеящийся клейкий слой прижимали с помощью резинового валика к той же подложке, что и в примере 1, со стороны нетканого материала.

Рецептура

Сравнительный пример 7

Клейкую лекарственную форму получали тем же способом, что и в примере 6, за тем исключением, что применяли ту же подложку, что и в сравнительном примере 1.

Пример 7

Клейкую лекарственную форму по настоящему изобретению получали тем же способом, что и в примере 3, за тем исключением, что применяли ту же подложку, что и в примере 1, причем толщина поли(этилентерефталатной) пленки составляла 4,5 мкм.

Пример тестирования лекарственных форм

1. Тест на ношение

Образцы размером 5 см × 5 см вырубали из клейких лекарственных форм, полученных в примере 2, сравнительном примере 2 и сравнительном примере 3. Эти образцы помещали в центр верхней части грудной клетки и на область верхней части грудной клетки вблизи подмышки каждого из шести добровольцев. Добровольцы носили образцы на коже в течение 24 часов и оценивали образцы с точки зрения испытываемых ощущений по следующим критериям.

Ощущение жесткости

1: удовлетворительное ношение почти без ощущения жесткости

2: незначительное ощущение жесткости

3: значительное ощущение жесткости.

Ощущение натяжения

1: удовлетворительное ношение почти без ощущения натяжения

2: незначительное ощущение натяжения

3: значительное ощущение натяжения.

Клейкие лекарственные формы примера 2 и сравнительного примера 2 почти не давали ощущения жесткости, поскольку в них использовали подложку, состоящую из тонкой пленки и нетканого материала низкой плотности. Клейкая лекарственная форма примера 2 почти не давала ощущения натяжения во время ношения на движущейся части тела. Клейкая лекарственная форма сравнительного примера 3 давала как заметное ощущение жесткости, так и заметное ощущение натяжения, и была непригодной к применению.

2. Тест на светопропускание

С клейких лекарственных форм примеров 3-7 и сравнительных примеров 4-7 удаляли защитные прокладки и исследовали с помощью спектрофотометра на светопропускание при длине волны 610 нм, причем сторона, на которой находился самоклеящийся клейкий слой, была повернута к приемнику излучения спектрофотометра.

Исследовали пропускание клейких лекарственных форм примеров 3-7 и сравнительных примеров 4-7 при длине волны 610 нм. Клейкие лекарственные формы, в которых использовали подложку, полученную путем термического наплавления, обладали более высоким светопропусканием и более высокой прозрачностью.

3. Тест на прочность крепления пленки в подложке.

Тест проводили в отношении продуктов примеров 3-7 и сравнительных примеров 4-7, причем указанные клейкие лекарственные формы помещали в многослойный упаковочный материал алюминий/полиакрилонитрил и хранили при 50°C в течение 2 месяцев. После этого каждый из препаратов разрезали на квадраты со сторонами 16 мм и после удаления защитной прокладки наклеивали на пластину из бакелита. Проводили пальцем по пленочной стороне клейкой лекарственной формы, при этом сильно нажимая пальцем на пленку. Исследовали клейкую лекарственную форму на отделение пленки при таком движении пальца.

После 2-месячного хранения при 50°C прочность крепления пленок в подложках препаратов примеров 3-7 и сравнительных примеров 4-7 была следующей. В примерах, в которых использовали подложку, полученную термическим наплавлением, клейкие лекарственные формы не допускали отделения пленки. Напротив, в сравнительных примерах, где использовали подложку, полученную с помощью связующего вещества, клейкие лекарственные формы допускали отделение пленки.

4. Тест на устойчивость лекарственного средства при хранении

Клейкие лекарственные формы примера 6, примера 7 и сравнительного примера 7 помещали в многослойный упаковочный материал алюминий/полиакрилонитрил и хранили при 50°C в течение 1 месяца. Сравнивали содержание лекарственного средства в препаратах после хранения с исходным содержанием для определения доли сохранившегося лекарственного средства в процентах. В каждом случае содержание лекарственного средства определяли с помощью растворения/экстрагирования клейкой лекарственной формы органическим растворителем и определением процентного содержания лекарственного средства методом ВЭЖХ.

Клейкая лекарственная форма сравнительного примера 7, в которой использовали подложку, содержащую связующее вещество, продемонстрировала пониженную устойчивость лекарственного средства при хранении. С другой стороны, клейкая лекарственная форма примера 7 продемонстрировала чрезвычайно удовлетворительную устойчивость лекарственного средства, поскольку в ней использовали подложку, полученную путем термического наплавления поли(этилентерефталатной) пленки на нетканый материал из поли(этилентерефталата).

5. Тест на сцепление

Подложку клейких лекарственных форм примера 6, примера 7 и сравнительного примера 7 приклеивали давлением 2-кг резинового валика, прокатывая его по подложке один раз вперед и назад. Клейкие лекарственные формы оставляли при комнатной температуре на определенный период времени, а затем из них вырубали по два образца, имеющих размер 3×5 см, стараясь не прилагать к ним давления. После удаления защитной прокладки концевые части каждой из клейких лекарственных форм отгибали назад на ширине примерно 5 мм, формируя части, за которые можно держаться рукой. Открытые поверхности самоклеящихся клейких слоев слегка склеивали друг с другом и образец оставляли стоять на 10 минут. В полученном образце отделяли один кусок подложки от другого, держась за отогнутые концы. Оценивали сцепление с подложкой, основываясь на следующих критериях.

1: самоклеящиеся клейкие слои не могли быть отделены друг от друга

2: часть самоклеящихся клейких слоев оставалась на подложке

3: большая часть самоклеящихся клейких слоев оставалась на подложке

4: самоклеящиеся клейкие слои частично оставались на защитных прокладках

5: самоклеящиеся клейкие слои в основном оставались на защитных прокладках.

Клейкие лекарственные формы примера 6 и примера 7 приобретали удовлетворительное сцепление в течение короткого времени. В противоположность этому, клейкая лекарственная форма сравнительного примера 7 требовала 12 часов для достижения сцепления.

Хотя настоящее изобретение было описано подробно и со ссылкой на конкретные варианты его осуществления, специалисту в данной области техники будет очевидно, что можно осуществить многочисленные изменения и модификации описанных вариантов осуществления не выходя за границы объема изобретения.

Настоящая заявка основана на заявке на патент Японии № 2006-315751, поданной 22 ноября 2006, содержание которой целиком включено в настоящую заявку с помощью ссылки.

Кроме того, все источники, цитируемые в настоящей заявке, включены в нее во всей своей полноте.

Реферат

Изобретение относится к медицине. Описана клейкая лекарственная форма, включающая подложку и самоклеящийся клейкий слой, который содержит лекарственное средство и нанесен, по меньшей мере, на одну из сторон подложки; где подложка состоит из полиэфирной пленки, имеющей толщину от 0,5 до 6,0 мкм, и полиэфирного нетканого материала, непосредственно связанного с пленкой. Самоклеящийся клейкий слой непосредственно или через промежуточный слой нанесен на подложку со стороны нетканого материала. Клейкий препарат обладает достаточной гибкостью, чтобы соответствовать форме кожи, а также обладает пониженной способностью раздражать кожу и высокой устойчивостью. 6 з.п. ф-лы, 5 табл., 7 пр.

Формула