Трансдермальная терапевтическая система для нанесения лекарственного средства и способ ее получения - RU2052997C1

Чертежи

Показать все 8 чертежа(ей)

Описание

Изобретение касается трансдермальной терапевтической системы, которая содержит физостигмин в качестве активной компоненты, и способа ее получения.

Использование физостигмина для лечения болезни Альцхаймера описано в литературе, причем действие вещества оценивается различно разными авторами. Так как этот алкалоид обладает высоким эффектом первого прохождения (first pass effect), биораспространяемость физостигмина при введении через рот составляет 5% то отклонения результатов объясняются вариантами применения.

В выложенной заявке ФРГ ДЕ-ОS N 35 28 979 описан состав, который наряду с физостигмом содержит карбоновую кислоту со средней длиной цепи; этот состав может быть нанесен на бинт, прокладку или компресс, которые закрепляют с помощью перевязки. Этот способ применения не представляет собой терапевтическую систему, для которой предусматривается, что бандаж (бинт), компресс или прокладка снабжены резервуарным внутренним слоем, непроницаемой защитной перфорированной пленкой или непроницаемой защитной фольгой, а между резервуаром и кожей наносится не описанная ранее диффузионная управляющая мембрана. Ни диффузионная управляющая мембрана, ни защитные пленки не были описаны раньше. Карбоновые кислоты специально указаны как активное транспортное связующее средство для проникновения лекарства через кожу, так как иначе нельзя было бы обозначить это проникновение через кожный барьер. Это высказывание не является научно обоснованным.

В патенте ФРГ ДЕ-PS N 36 06 892 описано ретардационное применение физостигмина и других биологически активных веществ, которое может осуществляться трансдермально (через кожу). Специальная рецептура не раскрыта, а напротив, имеется ссылка на описанную рецептуру (патент США US-PS N 3.921.363).

Наряду с весьма неопределенными примерами исполнения трансдермальной терапевтической системы ни в одной из обеих вышеупомянутых выложенных заявок не указывается на нестабильность физостигмина, о которой давно известно
Eber.W.Pharmaz. Ztg. 37, 483 (1888);
Herzig F. Mayer H. Mh.Chem. 18, 379 (1897);
Herzig F. Lieb H. там же 39, 285 (1918);
Solvey A.A. T.Chem. Soc. (London) 101, 978 (1912)
Нестабильность вследствие очень быстрого разложения сужает область использования физостигмина в фармацевтике.

Задачей изобретения является приготовление физостигмина или фармацевтически переносимых солей физостигмина в форме трансдермальной терапевтической системы, которая через 24 ч контролируемо отдает физостигмин или его фармацевтически переносимую соль и гарантирует, что физостигмин во время хранения подготовленной трансдермальной терапевтической системы не будет значительно разлагаться.

Решение задачи осуществляется благодаря тому, что физостигмин, по крайней мере 25%-й, растворяют в растворителе или смеси растворителей, которые должны быть физиологически переносимыми с тем, чтобы считать, что не только физостигмин, но также и растворитель мигрируют через матрицу.

Этот раствор может быть при помощи давления, как например, описано в выложенной заявке ФРГ ДЕ-OS N 36 29 304, нанесен на текстильную заготовку, располагаемую на матрице, которая предварительно снабжена активным непроницаемым, в случае необходимости, отделяемым защитным слоем. В заключение текстильную заготовку с нанесенным раствором и матрицу покрывают предварительно подготовленным, также непроницаемым для активного вещества покровным слоем. С помощью специального штанцевального инструмента с круглой поверхностью, большей, чем поверхность заготовки из нетканого материала, осуществляют вырубку. В заключение делают решетчатую сетку на свободных от активного вещества краях.

Этот способ в принципе известен и описан в выложенной заявке ФРГ ДЕ-OS 36 29 304. Однако в вышеуказанной выложенной заявке в качестве вещества-примера служит никотиновое основание. Так как никотиновое основание при комнатной температуре жидкое, этот способ не может быть адаптирован просто. Напротив, физостигмин должен вводиться высокопроцентным, а именно 25%-ным в растворе, так как, хотя индивидуальное дозирование порошкообразных компонент распространено в технологии твердых лекарственных форм, однако в технологии полутвердых лекарственных форм оно абсолютно неизвестно. Одновременно растворитель должен удовлетворять трем важнейшим требованиям:
он не должен разлагать высоконестабильный физостигмин,
он не должен вызывать сомнений с точки зрения физиологии,
он должен обеспечивать, чтобы физостигмин, хорошо растворяющийся во время приготовления системы, во время хранения растворялся бы крайне незначительно.

Карбоновые кислоты, которые содержат более 10 атомов углерода, удовлетворяют названным требованиям. При смешении физостигмина с этими соединениями происходит как повышение растворимости, так и образование солей. Принципиально, однако, что такие заготовки при комнатной температуре являются жидкими.

Растворимость биологически активного вещества в матрице понижена (в результате чего будет достигнуто достаточное выделение) благодаря тому, что в матрицу введена высокая доля базисного полимера, например сополимеризата катионного характера на основе диметиламиноэтилметакрилата и других нейтральных эфиров метакриловой кислоты. В результате этого после нанесения матрицы происходит кислотно-основная реакция между карбоновой кислотой и основным полимером, вследствие чего существенно понижается растворимость активного вещества.

На основании данных рецептурных примеров может быть показано, что скорость выделения увеличивается с возрастанием доли основного полимера в матрице.

Схематическое построение системы может быть более детально пояснено с помощью прилагаемых схем 1-4.

Наружный слой может состоять из эластичного или неэластичного материала и иметь один или несколько слоев. Материалы, которые могут быть применены для его изготовления, это полимерные вещества, такие как, например, полиэтилен, полипропилен, полиэтилен-терефталат, полиамид. В качестве других материалов могут также использоваться металлические пленки, такие как алюминиевая фольга, просто фольга или же фольга, покрытая полимерным субстратом. Могут применяться также и текстильные поверхностные образования, если составные части резервуара вследствие их физических особенностей не могут проходить через текстильный материал. У наиболее предпочтительной формы исполнения покрывной слой состоит из комбинированного материала, который обеспечивает прочность ламината и служит барьером против потерь составных частей ламината. Наряду с этим для этих целей пригодны также пленки, полученные напылением алюминия, или комбинированные пленки.

К покровному слою 4 примыкает матрица 1. Во время 14-дневного выдерживания (хранения) физостигмин переходит из хранилища биологически активного вещества 2 в матрицу 1 и насыщает ее, таким образом, матрица превращается в резервуарный слой. Матрица обеспечивает связанность системы. Матрица состоит из основного полимера и, в случае необходимости, обычных добавок. Выбор основного полимера зависит от химических и физических свойств физостигмина. Могут быть взяты следующие полимеры: каучук, каучукоподобные, синтетические гомо-, сополимеры или блок-полимеры, эфир полиакриловой кислоты и его сополимеры. Как правило, речь может идти о всех полимерах, которые могут применяться при изготовлении вязких клеев. Они физиологически не должны вызывать опасений и не должны разлагать физостигмин. Наиболее предпочтительным являются такие полимеры, которые являются блок-сополимерами на базе стирола и 1,3-диена, а также полиизобутилены или полимеры на базе акрилата и/или метакрилата. Из числа блок-сополимеров на базе стирола и 1,3-диена наиболее пригодными являются линейные стирол-изопрен-блоксополимеры.

В качестве полимеров на основе акрилата наиболее предпочтительными будут акрилат-сополимеры 2-этил-гексил-акрилата, винилацетата и акриловой кислоты с титан-хелат-эфиром или без него. В качестве метакрилатов предпочтительными являются сополимеры на основе диметил-амино-этил-метакрилата и нейтральных эфиров метакриловой кислоты. В качестве сложного эфира гидрированной канифоли наиболее преимущественное применение находят метиловый и глицериновый эфиры.

Тип возможных добавок зависит от используемого полимера и биологически активного вещества. В соответствии с их функциями эти добавки подразделяются на пластификаторы, агенты повышения клейкости, стабилизаторы, вещества-носители, добавки, регулирующие диффузионные и пенетрационные процессы, или вещества-наполнители. Рассматриваемые для этих целей, не вызывающие физиологических опасений вещества известны специалистам.

Резервуарный слой обладает такой способностью к повышению клейкости, которая надежно обеспечивает длительный контакт к коже.

Примерами пригодных пластификаторов могут служить диэфиры дикарбоновых кислот, например ди-н-бутил-адипат, а также триглицериды, среди которых в первую очередь можно назвать триглицериды со средней длиной цепи каприловой/карпиновой кислоты кокосового масла.

Между матрицей 1 и покрывным слоем 4 располагается хранилище биологически активного вещества 2. Оно состоит из текстильного образования и раствора физостигмина. Текстильное образование может быть в виде круглой заготовки из нетканого материала (смесь волокон, вискозное волокно/хлопок в соотношении 50: 50, у которого вес единицы поверхности составляет 40 или 80 г/м²) с диаметром от 20 до 50 мм. Возможно также применение и других текстильных материалов другого диаметра.

В качестве соединений с, по крайней мере, одной кислой группой предпочтительны высшие жирные кислоты, так как величина возможного кожного раздражения, вызванного мигрированием кислот, зависит от длины цепи кислоты. Примерами пригодных кислот служат масляная, изостеариновая, ундециловая и версатиковая кислота.

Отделяемый защитный слой, который соприкасается с резервуарным слоем и удаляется перед применением, состоит, например, из тех же материалов, которые используются для изготовления покровного слоя 4, при условии возможности его отделения, например, посредством силиконовой обработки. Другими отделяемыми защитными слоями могут быть, например, политетрафторэтилен, обработанная бумага, целлофан, поливинилхлорид и др.

Если предлагаемый в соответствии с данным изобретением ламинат перед нанесением защитного слоя будет разделен на применяемые в терапии форматы (кусочки пластыря), то подлежащие нанесению форматы защитного слоя в этом случае будут иметь выступающие концы для того, чтобы с их помощью они могли быть легко отделены от пластыря.

Ниже более подробно описаны операции по изготовлению.

Прежде всего приготавливается матрица 1, состав которой указывается в рецептурных примерах. После удаления покрывающей пленки делают круглую заготовку из нетканого материала, поверхность которой должна составлять 13,72 см². В качестве нетканого материала применяется материал из смеси волокон вискозы/хлопка в соотношении 70:30 с весом единицы поверхности 40 г/м². Затем из матрицы с наложенной на нее заготовкой вырезают прямоугольник площадью 56 см². Круглая заготовка и матрица изображены на фиг. 1 и 2.

Теперь с помощью, например, капельной пипетки физостигмин 25%-ный в масляной кислоте или 35%-ный в ундециловой кислоте наносится на нетканый материал. Точные количества устанавливаются в отдельных рецептурах.

После нанесения хранилище биологически активного вещества 2 и матрица 1 будут накрыты покровной пленкой 4. Покровный слой это клеевой слой, который состоит из мультиакрил-сополимера, наносимого на полиэфирную пленку толщиной 15 мкм. После удаления растворителя вес единицы поверхности составляет 30 г/м². После покрытия будет высечена круглая поверхность размером 21, 23 см², так что пропитанная биологически активным веществом заготовка из нетканого материала будет находиться в середине (фиг.3 и 4). В заключение края обрешетчивают и полученная трансдермальная терапевтическая система выдерживается в течение 14 дней при 40^оС.

Образование предлагаемой по изобретению системы представлено на фиг. 1-4.

На фиг. 1 представлена заготовка из нетканого материала 2, которая накладывается на матрицу 1. После наложения заготовки 2 на матрицу наносят жидкую композицию биологически активного вещества, благодаря чему образуется хранилище биологически активного вещества. Затем с помощью каширования над матрицей и хранилищем биологически активного вещества наносят покровной слой 4, после чего осуществляют штанцевание. Края отделяют путем решетчатой вырубки.

На фиг. 2 и 3 показаны схематически вид сверху (фиг.2) и поперечное сечение (фиг.3) изделия, видно расположение хранилища 2 биологически активного вещества на матрице и конечного перекрытия 3 после штанцевания.

На фиг. 4 показано поперечное сечение системы, состоящей из матрицы 1, хранилища 2 биологически активного вещества (круглая заготовка из нетканого материала) защитного (конечного перекрытия) слоя 3, покровного слоя 4, металлической пленки (фольги) 5.

Примеры рецептур.

П р и м е р 1. Изготовление матрицы: 10,91 кг 40%-го раствора самосшивающегося акрилат-сополимера 2-этил-гексил-акрилата,винилацетата и акриловой кислоты с титан-хелат-сложным эфиром, смесь растворителей (этилацетат:этанол:гептан:метанол 64:25:9:2) и 2,4 кг 50%-го раствора катионного сополимеризата на основе диметиламиноэтилметакрилата и нейтрального эфира метакриловой кислоты в этилацетате были смешаны с 360 г триглицеридов каприловой/каприновой кислот при комнатной температуре и при перемешивании. С помощью ракеля наносят полученный состав на полиэфирную пленку с напыленным алюминием и накрывают полимерной пленкой (из полиэтилена низкой плотности).

Вес единицы поверхности должен составлять от 260,00 до 275 г/м². Состав матрицы 1,
самосшивающийся акрилат-
сополимер АСР₁ 74
метакрилат-сополимер МСР 20
триглицериды каприловой/
каприновой кислот TriG 6
100
Полиэтиленовая пленка будет удалена и наложен нетканый материал в виде заготовки. На нетканый материал с помощью капельной пипетки будет нанесена смесь 12 мг физостигмина и 36 мг масляной кислоты.

Все последующие примеры и пример 1 приведены в таблицах. Выделение "ин витро" было определено в водяной бане со встряхиванием при 37^оС. В качестве акцепторной среды служил физиологический раствор (100 мл) поваренной соли, который полностью заменялся после 2, 4 и 8 ч. Концентрация после 2, 4, 8 и 24 ч определялась при помощи УФ-спектроскопии.

Приведенные в таблицах выделения являются соответствующими суммами измеренных концентраций.

Табл. 1 показывает образование и "ин витро"-выделение в примерах 1-4. В этих примерах использовалась одна и та же матрица, но количество нанесенного вещества варьировалось; был нанесен физостигмин в виде 25%-го раствора в масляной кислоте.

Было установлено, что с ростом содержания физостигмина возрастает не только абсолютное, но также и относительное выделение.

В примерах 4-23 дозировались 20 мг физостигмина, растворенные в 60 мг масляной кислоты. Варьировались процентный состав матрицы и вес единицы поверхности (FG). Данные матрицы представлены в табл. 2.

В таблицах использованы следующие сокращения:
АСР₁ самосшивающийся акрилат-сополимер 2-этилгексилакрилата, винилацетата и акриловой кислоты с титан-хелат-эфиром в качестве средства сшивки;
АСР₂ -несамосшивающийся акрилат-сополимер 2-этилгексилакрилата, винилацетата и акриловой кислоты;
NCP сополимеризат на основе диметиламиноэтилметакрилата и нейтрального сложного эфира метакриловой кислоты;
TriG триглицериды каприловой/каприновой кислот;
К.Е. сложный эфир смоляной кислоты канифоли с глицерином.

В примерах 24-31 дозировались 20 мг физостигмина, смешанные с 37 мг ундециловой кислоты. Варьировались процентный состав матриц и вес поверхности; данные матрицы приведены в табл. 3.

Фиг. 5 и 6 показывают характер "ин витро" -выделения в примере 30. Так как выделенные количества, представленные в виде зависимости от корня (квадратного) из времени, как почти во всех примерах дают прямую, может быть показано, что была разработана система, которая посредством управления матрицей, контролированно "отдает" биологически активное вещество, так что однозначно выполняются требования модели Хигучи.

Видно, что выделение молярного отношения карбоновых кислот к базисному полимеру было определено. Выделение тем выше, чем меньше было введено кислоты и больше базисного полимера. Выделение тем выше, чем меньше недиссоциированной кислоты присутствует в системе после выдержки; так как в молярных количествах ундециловой кислоты использовалось меньше, чем масляной кислоты, понятно, почему при одной и той же матрице образец с ундециловой кислотой выделяет ("освобождает") физостигмина больше, чем образец с масляной кислотой. Посредством фракционирования пластификатора может быть продемонстрировано, что пластификатор не имеет никакого влияния на процесс "ин витро" выделения.

Реферат

Изобретение касается трансдермальной терапевтической системы для нанесения физостигмина на кожу, состоящей из непроницаемого для активного вещества покровного слоя, депо активного вещества, обладающего, по крайней мере, одной вспомогательной компонентой с контактной и распределительной функцией в форме текстильного материала, охватывающей его со всех сторон матрицы и, в данном случае, отделяющегося защитного слоя; матрица содержит 10 - 90 мас.% полимерного материала, выбранного из группы, состоящей из полимеров на основе акрилата и/или метакрилата и эфиров гидрированной канифоли, 0 - 30 мас. % пластификатора на основе углеводородов и/или эфиров; депо активного вещества непосредственно после приготовления содержит от 15 до 85 мас.% раствора физостигмина с концентрацией от 0,1 до 70 мас.%. 2 с. и 6 з. п. ф-лы, 6 ил., 3 табл.

Формула