Патенты

Опосредуемое рнк-интерференцией ингибирование экспрессии генов вируса гепатита b (hbv) с применением малой интерферирующей нуклеиновой кислоты (минк) - RU2745848C2

Код документа: RU2745848C2

Чертежи

Показать все 12 чертежа(ей)

Описание

СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

[0001] Список последовательностей, предоставленный при посредстве EFS в соответствии с 37 CFR § 1.52(e)(5), включен в настоящий документ в качестве ссылки. Текстовой файл списка последовательностей, предоставленный при посредстве EFS, содержит файл "SequenceListing_IFD1USPSP", созданный 17 августа 2010 года, размер которого составляет 455495 байтов.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ, ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ ИЗОБРЕТЕНИЮ

[0002] Гепатит B представляет собой инфекционное заболевание печени, вызываемое вирусом гепатита B (HBV). Заболевание может быть острым, при этом происходит воспаление печени, рвота, желтуха, а в некоторых редких случаях с тяжелым скоротечным протеканием - смерть. В большинстве случаев инфекция приводит к хроническому заболеванию, которое может протекать либо бессимптомно, либо приводить к хроническому воспалению печени, что ведет к циррозу печени и к повышенной частоте развития печеночноклеточной карциномы (HCC).

[0003] Инфекция HBV представляет мировую проблему, приблизительно >350 миллионов во всем мире имеют хроническую инфекцию, и от связанного с HBV заболевания печении или HCC умирают 600000 человек ежегодно. Заболевание вызывает эпидемии в Азии и Африке и является эндемичным в Китае. Передача HBV осуществляется через зараженную кровь или жидкости организма. В настоящее время существуют вакцины для профилактики инфекции HBV. Однако, если вакцина является профилактической, то ее нельзя применять для лечения уже инфицированных пациентов.

[0004] Существует несколько одобренных химиотерапевтических средств для лечения хронического гепатита B (ламивудин, адефовир, энтакавир и телбивудин), которые препятствуют репликации HBV, блокируя действие полимеразы HBV. Ни один из способов лечения не приводит к полному выведению вируса, и эти виды лечения после длительного лечения приводят к развитию лекарственной резистентности вариантов HBV. Также лечение гепатита B можно осуществлять пегилированным интерфероном-альфа2a, но это лечение связано с тяжелыми побочными эффектами и эффективно не для всех пациентов.

[0005] HBV является представителем семейства Hepadanvirus и на основе антигенных эпитопов разделяется на 4 основных серотипа (adr, adw, ayr, ayw). Вирус также классифицируют по восьми генотипам (A-H на основе геномной последовательности. Генотип A распространен в Америке, Африке, Индии и Восточной Европе. Генотипы B и C выявляют в Азии и США. Генотип D наиболее распространен в Южной Европе и Индии. Генотип E выявляют в Восточной и Южной Африке. Генотип F и H, как правило, выявляют в Центральной и Южной Америке. Генотип G, как правило, выявляют в Европе и США.

[0006] Геном HBV состоит из кольцевой цепи ДНК, которая частично является двухцепочечной. Длина генома составляет ≈3,3 т.п.н. Геном кодирует 4 известных гена (C, X, P и S). HBV является одним из нескольких ДНК-содержащих вирусов, который в процессе репликации использует обратную транскриптазу. Репликация HBV включает несколько стадий, в том числе проникновение, сбрасывание оболочки и транспорт генома вируса в ядро. Исходно репликация генома HBV включает образование промежуточной РНК, которая затем подвергается обратной транскрипции с получением ДНК вирусного генома.

[0007] Так как современные способы лечения ограничены своей неэффективностью, тяжелыми побочными эффектами или возникновением образования лекарственно-резистентных вариантов, существует клиническая необходимость в разработке новых терапевтических средств для лечения инфекции HBV.

[0008] Одним из подходов, удовлетворяющих этой необходимости, является изменение экспрессии вирусных генов, особенно экспрессии генов HBV, посредством РНК-интерференции (далее в настоящем документе "РНКи"). РНКи индуцируют молекулы малых одноцепочечных РНК ("оцРНК") или двухцепочечных РНК ("дцРНК"). Молекулы малых дцРНК, называемые "малыми интерферирующими нуклеиновыми кислотами ("миНК")" или "малыми интерферирующими РНК" или "миРНК" или "ингибиторами РНКи" осуществляют сайленсинг экспрессии матричной РНК ("мРНК"), которая обладает последовательностью, гомологичной миНК. Это может происходить вследствие расщепления мРНК, опосредованного эндонуклеазным комплексом, содержащим миНК, как правило, обозначаемым как индуцируемый РНК комплекс сайленсинга (RISC). Расщепление РНК-мишени, как правило, происходит в середине области, комплементарной направляющей последовательности дуплекса миНК (Elbashir et al., 2001, Genes Dev., 15:188). Кроме того, РНК-интерференция также может вовлекать опосредуемый малой РНК (например, микро-РНК или мкРНК) сайленсинг генов, предположительно посредством клеточных механизмов, которые или ингибируют трансляцию, или регулируют структуру хроматина и, таким образом, предотвращают транскрипцию последовательности гена-мишени (см. например, Allshire, 2002, Science, 297:1818-1819; Volpe et al., 2002, Science, 297:1833-1837; Jenuwein, 2002, Science, 297:2215-2218 и Hall et al., 2002, Science, 297:2232-2237).

[0009] Попытки использовать РНКи для лечения HBV были предприняты в нескольких исследованиях, и этот подход подробно рассмотрен в "RNAI for treating Hepatitis B Viral Infection", Chen, Y. et al., Pharmaceutical Research, 2008 Vol. 25, No.1, стр. 72-86. До настоящего времени, как указано в приведенной выше ссылке, трансфекция одной миРНК часто оказывалась неспособной обеспечить адекватный сайленсинг генов. Таким образом, несмотря на значительный прогресс в области РНКи, остается необходимость в средствах, которые могут эффективно ингибировать экспрессию генов HBV и которые могут лечить заболевание, ассоциированное с экспрессией HBV, такое как заболевания и злокачественная опухоль печени.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0010] Изобретение решает проблему лечения заболеваний, реагирующих на модуляцию экспрессии генов HBV, благодаря применению новых молекул малых интерферирующих нуклеиновых кислот (миНК) для модуляции экспрессии HBV.

[0011] Настоящее изобретение относится к соединениям, композициям и способам, подходящим для модуляции экспрессии генов HBV и для лечения гепатита B и таких условий, которые являются результатом инфекции вирусом гепатита B, посредством РНК-интерференции (РНКи) с использованием молекул малых нуклеиновых кислот.

[0012] В частности, настоящее изобретение относится к молекулам малых нуклеиновых кислот, т.е. к молекулам малых интерферирующих нуклеиновых кислот (миНК), включая, но не ограничиваясь этим, молекулы малых интерферирующих РНК (миРНК), двухцепочечных РНК (дцРНК), микро-РНК (мкРНК), короткошпилечных РНК (кшРНК) и кольцевых РНК, и к способам, применяемым для модуляции экспрессии генов HBV и/или других генов, вовлеченных в пути экспрессии и/или активности генов HBV. Авторы изобретения обнаружили, что выбор участков-мишеней из консервативных областей всех известных полных геномов HBV, привел к последовательностям с высокой активностью и эффективностью.

[0013] В одном из аспектов изобретение относится к молекулам двухцепочечных малых интерферирующих нуклеиновых кислот (миНК), ингибирующих экспрессию гена HBV в клетке или у млекопитающего, где двухцепочечная миНК содержит смысловую и антисмысловую цепь. Антисмысловая цепь содержит последовательность, комплементарную по меньшей мере части РНК, ассоциированной с экспрессией гена HBV. Смысловая цепь содержит последовательность, комплементарную антисмысловой цепи. В различных вариантах осуществления по меньшей мере одна цепь содержит последовательность по меньшей мере из 15 нуклеотидов, выбранную из группы последовательностей, состоящей из SEQ ID NO: 1-502. В определенных вариантах осуществления антисмысловая цепь содержит последовательность, содержащую по меньшей мере 15 нуклеотидов, комплементарную последовательности-мишени, приведенной в таблице 1a. В других и/или в аналогичных вариантах осуществления антисмысловая цепь содержит последовательность по меньшей мере из 15 нуклеотидов одной из антисмысловых последовательностей, приведенных в таблице 1b. В некоторых вариантах осуществления смысловая цепь содержит последовательность по меньшей мере из 15 нуклеотидов последовательности смысловой цепи, как приведено в таблице 1b.

[0014] В определенных вариантах осуществления этого аспекта изобретения предоставлены молекулы двухцепочечных малых интерферирующих нуклеиновых кислот (миНК), где антисмысловая цепь содержит модифицированную последовательность, как приведено в таблице 1c, с комплементарностью последовательности c последовательностью-мишенью по изобретению. В некоторых вариантах осуществления смысловая цепь также содержит модифицированную последовательность, как приведено в таблице 1c.

[0015] В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к молекуле двухцепочечной малой интерферирующей нуклеиновой кислоты (миНК), модулирующей экспрессию HBV, где миНК содержит смысловую цепь и антисмысловую цепь; где длина каждой цепи независимо составляет от 15 до 30 нуклеотидов; и антисмысловая цепь содержит последовательность, содержащую по меньшей мере 15 нуклеотидов, комплементарную любой из:

5'-UCGUGGUGGACUUCUCUCA-3' (SEQ ID NO: 1);

5'-GUGGUGGACUUCUCUCAAU-3' (SEQ ID NO: 2);

5'-GCCGAUCCAUACUGCGGAA-3' (SEQ ID NO: 3); или

5'-CCGAUCCAUACUGCGGAAC-3' (SEQ ID NO: 4).

[0016] В некоторых вариантах осуществления изобретения антисмысловая цепь молекулы миНК содержит последовательность по меньшей мере из 15 нуклеотидов из:

5'-UGAGAGAAGUCCACCACGA-3' (SEQ ID NO: 452);

5'-AUUGAGAGAAGUCCACCAC-3' (SEQ ID NO: 453);

5'-UUCCGCAGUAUGGAUCGGC-3' (SEQ ID NO: 454); или

5'-GUUCCGCAGUAUGGAUCGG-3' (SEQ ID NO: 455).

[0017] В некоторых вариантах осуществления смысловая цепь молекулы миНК по изобретению содержит последовательность по меньшей мере из 15 нуклеотидов из:

5'-UCGUGGUGGACUUCUCUCA-3' (SEQ ID NO: 1);

5'-GUGGUGGACUUCUCUCAAU-3' (SEQ ID NO: 2);

5'-GCCGAUCCAUACUGCGGAA-3' (SEQ ID NO: 3); или

5'-CCGAUCCAUACUGCGGAAC-3' (SEQ ID NO: 4).

[0018] В некоторых вариантах осуществления молекула миНК по изобретению содержит любую из:

5'-UCGUGGUGGACUUCUCUCA-3' (SEQ ID NO: 1) и 5'-UGAGAGAAGUCCACCACGA-3' (SEQ ID NO: 452); или

5'-GUGGUGGACUUCUCUCAAU-3' (SEQ ID NO: 2); и 5'-AUUGAGAGAAGUCCACCAC-3' (SEQ ID NO: 453); или

5'-GCCGAUCCAUACUGCGGAA-3' (SEQ ID NO: 3) и 5'-UUCCGCAGUAUGGAUCGGC-3' (SEQ ID NO: 454); или

5'-CCGAUCCAUACUGCGGAAC-3' (SEQ ID NO: 4); и 5'-GUUCCGCAGUAUGGAUCGG-3' (SEQ ID NO: 455).

[0019] В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к молекуле двухцепочечной малой интерферирующей нуклеиновой кислоты (миНК), содержащей любой из дуплексов R-008380648-000E, R-008380783-000R, R-008380665-000N, R-008380645-000D, R-008380408-000R, R-008380633-000U, R-008380767-000R, R-008380730-000C, R-008380777-000H, R-008380740-000V, R-008380558-000M, R-008380406-000Y, R-008380764-000P, R-008380772-000P, R-008380389-000D, R-008380362-000H, R-008380363-000S, R-008380340-000F, R-008380689-000H, R-008380756-000P, R-008380736-000E, R-008380757-000Y, R-008380753-000N, R-008380737-000N, R-008380734-000M или R-008380791-000R.

[0020] В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к композиции, содержащей:

(a) двухцепочечную малую интерферирующую нуклеиновую кислоту (миНК) по изобретению;

(b) катионное липидное соединение, с любым из номеров соединений 1-46 или любое их сочетание;

(c) холестерин;

(d) DSPC и

(e) PEG-DMG.

[0021] В некоторых вариантах осуществления композиция по изобретению содержит любой катионный липид с любым из номеров соединений 1-46 в следующих молярных отношениях:

Катионный липид/Холестерин/PEG-DMG 56,6/38/5,4;

Катионный липид/Холестерин/PEG-DMG 60/38/2;

Катионный липид/Холестерин/PEG-DMG 67,3/29/3,7;

Катионный липид/Холестерин/PEG-DMG 49,3/47/3,7;

Катионный липид/Холестерин/PEG-DMG 50,3/44,3/5,4;

Катионный липид/Холестерин/PEG-C-DMA/DSPC 40/48/2/10;

Катионный липид/Холестерин/PEG-DMG/DSPC 40/48/2/10 и

Катионный липид/Холестерин/PEG-DMG/DSPC 58/30/2/10.

[0022] В некоторых вариантах осуществления композиция по изобретению содержит (13Z,16Z)-N,N-диметил-3-нонилдокоза-13,16-диен-1-амин, холестерин, DSPC и PEG-DMG с молярным отношением приблизительно 50:30:10:2, соответственно.

[0023] В некоторых вариантах осуществления композиция по изобретению дополнительно содержит криопротектор. В некоторых вариантах осуществления криопротектор представляет собой сахарозу, трегалозу, рафинозу, стахиозу, вербаскозу, маннит, глюкозу, лактозу, мальтозу, мальтотриозу-гептаозу, декстран, гидроксиэтилкрахмал, инсулин, сорбит, глицерин, аргинин, гистидин, лизин, пролин, диметилсульфоксид или любое их сочетание. В некоторых вариантах осуществления криопротектор представляет собой сахарозу. В некоторых вариантах осуществления криопротектор представляет собой трегалозу. В некоторых вариантах осуществления криопротектор представляет собой комбинацию сахарозы и трегалозы.

[0024] В некоторых вариантах осуществления изобретения все нуклеотиды миНК по изобретению являются немодифицированными. В других вариантах осуществления нуклеотиды в одном или нескольких (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30) положениях независимо в одной или обеих цепях молекулы миНК являются модифицированными. Модификации включают модификацию сахара нуклеиновой кислоты, модификации оснований, модификации каркаса (межнуклеотидных связей), модификации вставки не являющихся нуклеотидами групп и/или любое их сочетание. В определенных вариантах пуриновые и пиримидиновые нуклеотиды модифицированы различно. Например, пуриновые и пиримидиновые нуклеотиды можно различно модифицировать по 2'-положению сахара (т.е., по меньшей мере один из пуринов в 2'-положении сахара содержит модификацию, отличающуюся по меньшей мере от одного из пиримидинов в той же или другой цепи). В определенных вариантах пурины в одной или обеих цепях являются немодифицированными, тогда как пиримидины в одной или обеих цепях являются модифицированными. В других определенных вариантах пиримидины в одной или обеих цепях являются немодифицированными, тогда как пурины в одной или обеих цепях являются модифицированными. В некоторых вариантах по меньшей мере один модифицированный нуклеотид представляет собой 2'-дезокси-2'-фторнуклеотид, 2'-дезоксинуклеотид или 2'-O-алкилнуклеотид. В некоторых вариантах по меньшей мере 5 или более пиримидиновых нуклеотидов в одной или обеих цепях все являются либо 2'-дезокси-2'-фтор-, либо 2'-O-метилпиримидиновыми нуклеотидами. В некоторых вариантах по меньшей мере 5 или более пуриновых нуклеотидов в одной или обеих цепях все являются либо 2'-дезокси-2'-фтор-, либо 2'-O-метилпуриновыми нуклеотидами. В определенных вариантах, где молекулы миНК содержат одну или несколько модификаций, как описано в настоящем документе, модифицированными являются нуклеотиды в положениях 1, 2 и 3 на 5'-конце направляющей (антисмысловой) цепи.

[0025] В определенных вариантах осуществления молекулы миНК по изобретению содержат 3' выступы одного, двух, трех или четырех нуклеотидов в одной или обеих цепях. В других вариантах осуществления в молекулах миНК выступы отсутствуют (т.е. имеют тупые концы). Предпочтительно, молекула миНК содержит 3'-концевые выступы двух нуклеотидов на смысловой и антисмысловой цепях. Выступы могут быть модифицированными или немодифицированными. Примеры модифицированных нуклеотидов в выступах в качестве неограничивающих примеров включают 2'-O-алкилнуклеотиды, 2'-дезокси-2'-фторнуклеотиды, нуклеотиды закрытой нуклеиновой кислоты (ЗНК) или 2'-дезоксинуклеотиды. Выступающие нуклеотиды в антисмысловой цепи могут содержать нуклеотиды, комплементарные нуклеотидам в последовательности-мишени HBV. Подобным образом, выступы в смысловой цепи могут содержать нуклеотиды, которые находятся в последовательности-мишени HBV. В определенных вариантах молекулы миНК по изобретению содержат два 3'-концевых выступающих нуклеотида в антисмысловой цепи, которые представляют собой 2'-O-алкил- (например, 2'-O-метил-) нуклеотиды и два 3'-концевых выступающих нуклеотида на смысловой цепи, которые представляют собой 2'-дезоксинуклеотиды. В других вариантах молекулы миНК по изобретению содержат два 3'-концевых выступающих нуклеотида, которые представляют собой 2'-O-алкил- (например, 2'-O-метил-) нуклеотиды, и на антисмысловой цепи, и на смысловой цепи. В определенных вариантах осуществления 2'-O-алкилнуклеотиды представляют собой 2'-O-метилуридиновые нуклеотиды. В определенных вариантах выступы между нуклеотидами выступа также содержат одну или несколько тиофосфатных связей.

[0026] В некоторых вариантах осуществления молекулы миНК по изобретению содержат "кэп" (также обозначаемые в настоящем документе как "концевой кэп". Кэп может присутствовать на 5'-конце (5'-кэп) или на 3'-конце (3'-кэп) или может присутствовать на обоих концах, например, на 5'- и 3'-концах смысловой цепи миНК.

[0027] В некоторых вариантах осуществления молекулы миНК по изобретению фосфорилированы на 5'-конце антисмысловой цепи. Фосфатная группа может представлять собой фосфат, дифосфат или трифосфат.

[0028] Молекулы миНК по изобретению, если они являются двухцепочечными, могут быть симметричными или асимметричными. Диапазон длины в нуклеотидах каждой цепь этих двухцепочечных миНК может независимо составлять от 3 до 30 нуклеотидов. Как правило, длина каждой цепи молекул миНК по изобретению приблизительно составляет от 15 до 30 (т.е. приблизительно 19, 20, 21, 22, 23 или 24) нуклеотидов.

[0029] Молекулы миНК по изобретению, которые являются двухцепочечными или содержат дуплексную структуру, независимо содержат от приблизительно 3 до приблизительно 30 (например, приблизительно 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30) пар оснований. Как правило, длина дуплексной структуры миНК по изобретению составляет от 15 до 30, чаще от 18 до 25, еще чаще от 19 до 24, а наиболее часто от 19 до 21 пар оснований.

[0030] В определенных вариантах осуществления изобретение относится к молекулам двухцепочечных малых интерферирующих нуклеиновых кислот (миНК), где молекула содержит смысловую цепь и антисмысловую цепь и образует формулу (A):

где верхняя цепь представляет собой смысловую цепь, а нижняя цепь представляет собой антисмысловую цепь двухцепочечной молекулы нуклеиновой кислоты; где антисмысловая цепь содержит последовательность по меньшей мере из 15 нуклеотидов из SEQ ID NO: 452, SEQ ID NO: 453, SEQ ID NO: 454 или SEQ ID NO: 455, а смысловая цепь содержит последовательность, комплементарную антисмысловой цепи;

каждый N независимо представляет собой нуклеотид, который является немодифицированным, или химически модифицированным, или не являющуюся нуклеотидом группу;

каждый B представляет собой концевой кэп, который присутствует или отсутствует;

(N) представляет собой выступающие нуклеотиды, каждый из которых независимо является немодифицированным или химически модифицированным;

[N] представляет собой нуклеотиды, которые являются рибонуклеотидами;

X1 и X2 независимо представляют собой целые числа от 0 до 4;

X3 представляет собой целое число от 15 до 30;

X4 представляет собой целое число от 9 до 30; и

X5 представляет собой целое число от 0 до 6, при условии, что сумма X4 и X5 составляет 15-30.

[0031] В одном из вариантов осуществления изобретение относится к двухцепочечной малой интерферирующей нуклеиновой кислоте (миНК) формулы (A); где

(a) один или несколько пиримидиновых нуклеотидов в положениях NX4 независимо представляют собой 2'-дезокси-2'-фторнуклеотиды, 2'-O-алкилнуклеотиды, 2'-дезоксинуклеотиды, рибонуклеотиды или любое их сочетание;

(b) один или несколько пуринов нуклеотиды в положениях NX4 независимо представляют собой 2'-дезокси-2'-фторнуклеотиды, 2'-O-алкилнуклеотиды, 2'-дезоксинуклеотиды, рибонуклеотиды или любое их сочетание;

(c) один или несколько пиримидинов нуклеотиды в положениях NX3 независимо представляют собой 2'-дезокси-2'-фторнуклеотиды, 2'-O-алкилнуклеотиды, 2'-дезоксинуклеотиды, рибонуклеотиды или любое их сочетание; и

(d) один или несколько пуринов нуклеотиды в положениях NX3 независимо представляют собой 2'-дезокси-2'-фторнуклеотиды, 2'-O-алкилнуклеотиды, 2'-дезоксинуклеотиды, рибонуклеотиды.

[0032] Настоящее изобретение дополнительно относится к композициям, содержащим двухцепочечные молекулы нуклеиновых кислот, описываемых в настоящем документе, необязательно с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

[0033] Введение композиции можно проводить известными способами, где нуклеиновую кислоту вводят в желаемую клетку-мишень in vitro или in vivo.

[0034] Широко используемые способы введения молекул нуклеиновых кислот по изобретению в клетки, ткани и организмы предусматривают использование различных систем носителей, реагентов и векторов. Неограничивающие примеры таких систем носителей, подходящих для использования по настоящему изобретению, включают конъюгаты, частицы нуклеиновая кислота-липид, липидные наночастицы (LNP), липосомы, липоплексы, мицеллы, виросомы, вирусоподобные частицы (VLP), комплексы нуклеиновых кислот и их смеси.

[0035] Композиции по изобретению могут находиться в форме аэрозоля, дисперсии, раствора (например, инъецируемого раствора), крема, мази, таблетки, порошка, суспензии или т.п. Эти композиции можно вводить любым подходящим путем, например, перорально, сублингвально, буккально, парентерально, назально, или местно. В некоторых вариантах осуществления композиции формулируют в виде аэрозоля и доставляют посредством ингаляции.

[0036] Молекулы и композиции по настоящему изобретению могут использоваться для широкого диапазона терапевтических задач. Таким образом, в другом аспекте настоящее изобретение относится к применению соединений и композиции по изобретению для лечения индивидуума. Таким образом, изобретение относится к способу лечения индивидуума, такого как человек, страдающего состоянием, опосредованным действием HBV, где способ включает введение индивидууму эффективного количества молекулы двухцепочечной малой интерферирующей нуклеиновой кислоты (миНК) по изобретению. Таким образом, молекулы миНК по изобретению являются эффективными для лечения инфекции вируса гепатита B и/или состояния, возникающего вследствие этой инфекции. В некоторых вариантах осуществления состоянием является болезнь печени. В других вариантах осуществления состоянием является злокачественная опухоль.

[0037] Эти и другие аспекты изобретения станут очевидны при обзоре следующего ниже подробного описания и приложенных фигур. Кроме того, полагают, что любой способ или композицию, описываемые в настоящем документе, можно применять в отношении любого другого способа или композиции, описываемых в настоящем документе, и что различные варианты осуществления можно комбинировать.

[0038] Кроме того, патенты, патентные заявки и другие документы цитируются на всем протяжении описания для описания и более конкретного указания различных аспектов настоящего изобретения. Таким образом, каждая из этих ссылок, цитируемых в настоящем документе, включена в качестве ссылки полностью, включая рисунки.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0039] На фиг.1 представлено неограничивающее предполагаемое механистическое представление разрушения РНК-мишени, вовлеченного в РНКи. Двухцепочечная РНК (дцРНК), которая образуется РНК-зависимой РНК-полимеразой (RdRP) из чужеродной одноцепочечной РНК, например, РНК вируса, транспозона или другой экзогенной РНК, активирует фермент DICER, который в свою очередь образует дуплексы миНК. Альтернативно, в клетку подходящими способами можно непосредственно вводить синтетическую или экспрессированную миНК. Образуется активный комплекс миНК, который распознает РНК-мишень, что приводит к разрушению РНК-мишени комплексом эндонуклеазы RISC или к синтезу дополнительной РНК РНК-зависимой РНК-полимеразой (RdRP), которая может активировать DICER и приводить к дополнительным молекулам миНК, таким образом, усиливая ответ РНКи.

[0040] На фиг.2 представлены неограничивающие примеры конструкций химически модифицированных миНК по настоящему изобретению с использованием обобщенной структуры характерного дуплекса миНК. Конкретные модификации, представленные на фигуре, в дополнение к другим модификациям и признакам, описываемым в настоящем документе в отношении любой молекулы миНК по изобретению, можно использовать отдельно или в комбинации с другими модификациями на фигуре. На фигуре, N означает любой нуклеотид или необязательную не являющуюся нуклеотидом группу, как описано в настоящем документе. Верхняя цепь, содержащая B-NX3-(N)X2-B-3' представляет собой смысловую (или сопровождающую) цепь миНК, тогда как нижняя цепь, содержащая B(N)X1-NX4-[N]X5-5' представляет собой антисмысловую (или направляющую) цепь миНК. Нуклеотиды (или необязательные не являющиеся нуклеотидами группы) внутренних участков смысловой цепи обозначены NX3, а нуклеотиды (или необязательные не являющиеся нуклеотидами группы) внутренних участков антисмысловой цепи обозначены NX4. Нуклеотиды (или необязательные не являющиеся нуклеотидами группы) внутренних участков, как правило, спарены по основаниям в двух цепях, но, необязательно, в некоторых вариантах осуществления спаривание оснований может отсутствовать (например, могут присутствовать несоответствия или пропуски). Нуклеотиды (или необязательные не являющиеся нуклеотидами группы) выступающих областей обозначены скобками (N). Нуклеотиды 5'-концевого участка антисмысловой цепи обозначены [N]. Необязательно на 5'- и/или 3'-конце смысловой цепи и дополнительно необязательно на 3'-конце антисмысловой цепи присутствуют концевые кэпы. Как правило, длина каждой цепи может независимо находиться в диапазоне от приблизительно 15 до приблизительно 30 нуклеотидов, но может варьировать в зависимости от присутствия любых выступающих нуклеотидов. В определенных вариантах осуществления X1 и X2 независимо представляют собой целые числа от 0 до 4; X3 представляет собой целое число от 15 до 30; X4 представляет собой целое число от 9 до 30; X5 представляет собой целое число от 0 до 6, при условии, что сумма X4 и X5 составляет 15-30. Представлены различные модификации для нуклеотидов смысловой и антисмысловой цепи конструкций миНК. Положения выступающих нуклеотидов (N) можно химически модифицировать, как описано в настоящем документе (например, 2'-O-метил-, 2'-дезокси-2'-фтор-, 2'-дезокси-, ЗНК, универсальные основания и т.д.) и можно получать из соответствующей последовательности нуклеиновой кислоты-мишени или нет. Конструкции, представленные на фигуре, также могут содержать тиофосфатные связи, как описано в настоящем документе. Например, тиофосфатные связи могут присутствовать между любыми положениями N, (N) и/или [N]. Такое встраивание тиофосфата можно использовать между положениями пурина "R" и пиримидина "Y" или, в основном, для стабилизации связей между пиримидинами. Кроме того, несмотря на то, что на фигуре этого не приведено, конструкции, представленные на фигуре, необязательно могут содержать рибонуклеотид в положении 9 от 5'-конца смысловой цепи или в положении 11 на основе 5'-конца направляющей цепи, отсчитывая 11 положений нуклеотидов от 5'-конца направляющей цепи. Подобным образом, антисмысловая цепь может содержать рибонуклеотид в положении 14 от 5'-конца, или альтернативно, ее можно выбирать или конструировать так, чтобы в этом положении 2'-O-алкилнуклеотид (например, a 2'-O-метилпурин) не присутствовал. Кроме того, несмотря на то, что на фигуре этого не представлено, 5'-концевое положение антисмысловой цепи может содержать концевую фосфатную группу, как описано в настоящем документе. Как правило, антисмысловая цепь содержит последовательность, комплементарную любой последовательности нуклеиновой кислоты-мишени по изобретению, такой как последовательности, приведенные в таблице 1a в настоящем документе.

[0041] На фиг.3 представлены неограничивающие примеры определенных комбинаций модификаций, применяемых для характерного дуплекса миНК, описанного на фиг.2. В таблице, демонстрирующей ниже характерную структуру, представлены конкретные комбинации положений нуклеотидов (и необязательных не являющихся нуклеотидами групп) (N)X1, (N)X2, NX3, NX4 и/или [N]X5. Например, указаны комбинации из 5 или более (например, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 или более) NX3 и 5 или более (например, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 или более) NX4 пиримидиновых "Y" и пуриновых "R" нуклеотидов, каждый из которых в дополнение к необязательным фосфотиоатным заменам может независимо содержать конкретные замены (N)X1 и/или (N)X2, как представлено на фигуре. Как правило, нуклеотиды 5'-концевой антисмысловой цепи [N] представляют собой рибонуклеотиды, но также они могут быть модифицированными или немодифицированными в зависимости от того, являются ли они пуриновыми "R" или пиримидиновыми "Y" нуклеотидами.

[0042] На фиг.4A-C представлены неограничивающие примеры различных конструкций миНК по изобретению. К любым структурам, представленным на фигурах фиг.4A-C, можно применять параметры характерных структур, представленных на фиг.2 и 3.

[0043] В примерах, представленных на фиг.4A (конструкции 1, 2 и 3), содержатся 19 характерных пар оснований; однако различные варианты осуществления изобретения включают любое количество пар оснований, описываемых в настоящем документе. Области в скобках представляют собой нуклеотидные выступы, например, составляющие приблизительно 1, 2, 3 или 4 нуклеотида в длину, предпочтительно приблизительно 2 нуклеотида. Конструкции 1 и 2 для обеспечения активности РНКи можно использовать независимо. Конструкция 2 может содержать полинуклеотидный или ненуклеотидный линкер, который необязательно можно конструировать в виде биологически разрушаемого линкера. В одном из вариантов осуществления петлевая структура, представленная в конструкции 2, может содержать биологически разрушаемый линкер, который in vivo и/или in vitro приводит к образованию конструкции 1. В другом примере по тому же принципу для получения конструкции 2 можно использовать конструкцию 3, где применяют линкер для получения активной конструкции миНК 2 in vivo и/или in vitro, в которой можно необязательно использовать другой биологически разрушаемый линкер с получением in vivo и/или in vitro активной конструкции миНК 1. По существу, стабильность и/или активность конструкций миНК можно модулировать на основе разработки конструкции миНК для применения in vivo или in vitro и/или in vitro.

[0044] Примеры, представленные на фиг.4B, представляют собой различные вариации двухцепочечной молекулы нуклеиновой кислоты по изобретению, такой как микроРНК, которая может включать выступы, выпячивания, петли и стебель-петли, являющиеся результатом частичной комплементарности. Такие мотивы с выпячиваниями, петлями и стеблем-петлями, как правило, являются характерными для мкРНК. Выпячивания, петли и стебель-петли могут являться результатом частичной комплементарности любой степени, такой как несоответствия или выпячивания приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более нуклеотидов в одной или обеих цепях двухцепочечной молекулы нуклеиновой кислоты по изобретению.

[0045] Пример, представленный на фиг.4C, представляет собой модельную двухцепочечную молекулу нуклеиновой кислоты по изобретению, содержащую дуплекс из 19 пар оснований из двух 21-нуклеотидных последовательностей с динуклеотидными выступами на 3'-конце. Верхняя цепь (1) представляет собой смысловую цепь (сопровождающую цепь), средняя цепь (2) представляет собой антисмысловую (направляющую цепь), а нижняя цепь (3) представляет собой полинуклеотидную последовательность-мишень. Динуклеотидные выступы (NN) могут содержать последовательность, происходящую из полинуклеотида-мишени. Например, последовательность 3'-(NN) в направляющей цепи может быть комплементарна последовательности 5'-[NN] полинуклеотида-мишени. Кроме того, последовательность 5'-(NN) сопровождающей цепи может содержать ту же последовательность, что и последовательность 5'-[NN] полинуклеотидной последовательности-мишени. В других вариантах осуществления выступы (NN) не происходят из полинуклеотидной последовательности-мишени, например, когда последовательность 3'-(NN) в направляющей цепи не комплементарна последовательности 5'-[NN] полинуклеотида-мишени, а последовательность 5'-(NN) сопровождающей цепи может содержать последовательность, отличную от последовательности 5'-[NN] полинуклеотидной последовательности-мишени. В дополнительных вариантах осуществления любые нуклеотиды (NN) являются химически модифицированными, например, в виде 2'-O-метил-, 2'-дезокси-2'-фтор- и/или других модификаций по настоящему документу. Кроме того, сопровождающая цепь может в положении N сопровождающей цепи содержать рибонуклеотид. Для представленного характерного 21-членного дуплекса с 19 парами оснований, положение N может представлять собой 9 нуклеотидов от 3'-конца сопровождающей цепи. Однако в дуплексах другой длины, положение N определяют на основе 5’-конца направляющей цепи, отсчитывая 11 положений нуклеотидов от 5'-конца направляющей цепи и отмечая соответствующий спаренный нуклеотид в сопровождающей цепи. Расщепление посредством Ago2 происходит между положениями 10 и 11, как указано стрелкой. В дополнительных вариантах осуществления в положениях 10 и 11 на основе 5’-конца направляющей цепи, отсчитывая 10 и 11 положений нуклеотидов от 5'-конца направляющей цепи и отмечая соответствующие спаренные нуклеотиды в сопровождающей цепи, находятся два рибонуклеотида, NN.

[0046] На фиг.5 представлены неограничивающие примеры различных стабилизационных химических соединений (1-10), которые можно использовать, например, для стабилизации 3’-конца последовательностей миНК по изобретению, включая (1) [3-3']-инвертированную дезоксирибозу; (2) дезоксирибонуклеотид; (3) [5'-3']-3'-дезоксирибонуклеотид; (4) [5'-3']-рибонуклеотид; (5) [5'-3']-3'-O-метилрибонуклеотид; (6) 3'-глицерил; (7) [3'-5']-3'-дезоксирибонуклеотид; (8) [3'-3']-дезоксирибонуклеотид; (9) [5'-2']-дезоксирибонуклеотид и (10) [5-3']-дидезоксирибонуклеотид (когда X=O). В дополнение к химическим соединениям с модифицированным и немодифицированным каркасом, указанным на фигуре, эти химические соединения можно комбинировать с различными модификациями сахаров и оснований нуклеотидов, как описано в настоящем документе.

[0047] На фиг.6 представлен неограничивающий пример стратегии, используемой для определения химически модифицированных конструкций миНК по изобретению, которые устойчивы к нуклеазам, при сохранении способности опосредовать активность РНКи. Химические модификации вносят в конструкцию миНК на основе параметров "обученной" конструкции (например, внесение 2'-модификаций, модификаций оснований, модификаций каркаса, концевых кэпирующих модификаций и т.д.). Модифицированную конструкцию тестируют в подходящей системе (например, в сыворотке человека на устойчивость к нуклеазам, представлено, или в модели на животных на параметры ФК/доставки). Параллельно конструкцию миНК тестируют на активность РНКи, например, в системе клеточной культуры, такой как анализ с люциферазным репортером и/или по сравнению с эндогенной мРНК). Затем определяют лидирующие конструкции миНК, которые обладают конкретной характеристикой с поддержанием в то же время активности РНКи, и их можно дополнительно модифицировать и еще раз анализировать. Такой же подход можно использовать для определения миНК-молекул конъюгатов с улучшенными фармакокинетическими профилями, доставкой и активностью РНКи.

[0048] На фиг.7 представлены неограничивающие примеры фосфорилированных молекул миНК по изобретению, включая линейные и дуплексные конструкции и их ассиметричные производные.

[0049] На фиг.8 представлены неограничивающие примеры химически модифицированных концевых фосфатных групп по изобретению.

[0050] На фиг.9 представлен неограничивающий пример связанного с холестерином фосфорамидита, который можно использовать для синтеза конъюгированных с холестерином молекул миНК по изобретению. Пример представлен с холестериновой группой, связанной c 5’-концом смысловой цепи молекулы миНК.

[0051] На фиг.10 изображен вариант осуществления 5' и 3' инвертированной кэпирующей группы без основания, связанной с цепью нуклеиновой кислоты.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

A. Термины и определения

[0052] Приведенная ниже терминология и определения применяются, как использовано в настоящей заявке.

[0053] Как используется в настоящем документе, термин "без основания" имеет значение, общепринятое в данной области. Как правило, термин относится к группам сахаров с отсутствующим нуклеиновым основанием или содержащим вместо нуклеинового основания в положении 1' группы сахара атом водорода (H) или другие не являющиеся нуклеиновыми основаниями химические группы, см. например, Adamic et al., патент США № 5998203. В одном из вариантов осуществления группа без основания по изобретению представляет собой сахара рибозу, дезоксирибозу или дидезоксирибозу.

[0054] Как используется в настоящем документе, термин "ациклический нуклеотид" имеет значение, общепринятое в данной области. Как правило, термин относится к любому нуклеотиду, содержащему ациклический сахар рибозу, например, когда любая из связей углерод/углерод или углерод/кислород рибозы независимо или в комбинации в нуклеотиде отсутствуют.

[0055] Как используется в настоящем документе, термин "алкил" имеет значение, общепринятое в данной области. Как правило, термин относится к насыщенным или ненасыщенным углеводородам, включая неразветвленные цепи, разветвленные цепи, алкенильные, алкинильные группы и циклические группы, но исключая ароматические группы. Несмотря на указанное выше, алкил также относится к неароматическим гетероциклическим группам. Предпочтительно, алкильная группа содержит от 1 до 12 атомов углерода. Более предпочтительно, он представляет собой низший алкил с количеством атомов углерода от 1 до 7, более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Алкильная группа может быть замещенной или незамещенной. Когда она является замещенной, замещающая группа(-ы) предпочтительно представляет собой гидроксил, галоген, циано, C1-C4-алкокси, =O, =S, NO2, SH, NH2 или NR1R2, где R1 и R2 независимо представляют собой H или C1-C4-алкил.

[0056] Фраза "средства, блокирующие контрольные точки клеточного цикла" относится к соединениям, ингибирующим протеинкиназы, передающие сигналы контрольных точек клеточного цикла, таким образом, сенсибилизируя злокачественную клетку к повреждающим ДНК средствам.

[0057] Фраза "средства, блокирующие рецепторные тирозинкиназы (RTK)" относится к соединениям, ингибирующим RTK и, таким образом, ингибирующим механизмы, вовлеченные в онкогенез и прогрессию опухоли.

[0058] Фраза "модуляторы рецепторов андрогенов" относится к соединениям, блокирующим или ингибирующим связывание андрогенов c рецептором, вне зависимости от механизма.

[0059] Фраза "ингибиторы ангиогенеза" относится к соединениям, ингибирующим формирование новых кровеносных сосудов вне зависимости от механизма.

[0060] Как используется в настоящем документе, термин "арил" имеет значение, общепринятое в данной области. Как правило, термин относится к ароматической группе, содержащей по меньшей мере одно кольцо, содержащее систему конъюгированных пи-электронов, и включающей карбоциклические арильные, гетероциклические арильные и биарильные группы, которые все необязательно могут быть замещенными. Предпочтительными заместителями арильных групп являются галоген, тригалогенметил, гидроксил, SH, OH, циано, C1-C4-алкокси, C1-C4-алкил, C2-C4-алкенил, C2-C4-алкинил, NH2 и группы NR1R2, где R1 и R2 независимо представляют собой H или C1-C4-алкил.

[0061] Как используется в настоящем документе, термин "алкиларил" имеет значение, общепринятое в данной области. Как правило, термин относится к алкильной группе (как описано выше), ковалентно связанной с арильной группой (как описано выше). Карбоциклические арильные группы представляют собой группы, где все циклические атомы в ароматическом цикле представляют собой атомы углерода. Атомы углерода необязательно являются замещенными. Гетероциклические арильные группы представляют собой группы, содержащие от 1 до 3 гетероатомов в качестве циклических атомов в ароматическом цикле, а оставшиеся циклические атомы являются атомами углерода. Подходящие гетероатомы включают кислород, серу и азот, а примеры гетероциклических арильных групп, содержащих такие гетероатомы включают фуранил, тиенил, пиридил, пирролил, низший N-алкилпирроло, пиримидил, пиразинил, имидазолил и т.п., все необязательно замещенные. Предпочтительно, алкильная группа представляет собой C1-C4-алкильную группу.

[0062] Как используется в настоящем документе, термин "амид" имеет значение, общепринятое в данной области. Как правило, термин относится к -C(O)-NH-R, где R представляет собой алкил, арил, алкиларил или водород.

[0063] Как используется в настоящем документе, фраза "антисмысловая область" имеет значение, общепринятое в данной области. В отношении к иллюстративным молекулам нуклеиновой кислоты по изобретению термин относится к нуклеотидной последовательности молекулы миНК с комплементарностью к последовательности нуклеиновой кислоты-мишени. Кроме того, антисмысловая область молекулы миНК необязательно может содержать последовательность нуклеиновой кислоты с комплементарностью к смысловой области молекулы миНК. В одном из вариантов осуществления антисмысловая область молекулы миНК относится к антисмысловой цепи или направляющей цепи.

[0064] Фраза "асимметрическая шпилька" относится к линейной молекуле миНК, содержащей антисмысловую область, участок петли, который может содержать нуклеотиды или не являющиеся нуклеотидами группы и смысловую область, содержащую меньше нуклеотидов, чем антисмысловая область, таким образом, что смысловая область содержит достаточно комплементарных нуклеотидов, чтобы образовывать пары с антисмысловой областью и формировать дуплекс с петлей. Например, молекула асимметрической шпильки миНК по изобретению может содержать антисмысловую область с длиной, достаточной для опосредования РНКи в клетке или в системе in vitro (например, от приблизительно 15 до приблизительно 30 или приблизительно 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 нуклеотидов), и область петли, содержащую от приблизительно 4 до приблизительно 12 (например, приблизительно 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12) нуклеотидов, и смысловую область, содержащую от приблизительно 3 до приблизительно 25 (например, приблизительно 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 или 25) нуклеотидов, комплементарных антисмысловой области. Также молекула асимметрической шпильки миНК может содержать 5'-концевую фосфатную группу, которая может быть химически модифицированной. Участок петли молекулы асимметрической шпильки миНК может содержать нуклеотиды, не являющиеся нуклеотидами группы, линкерные молекулы или молекулы конъюгатов, как описано в настоящем документе.

[0065] Как используется в настоящем документе, термин "биологически разрушаемый" имеет значение, общепринятое в данной области. Как правило, термин относится к разрушению в биологической системе, например, к ферментативному расщеплению или к химическому разрушению.

[0066] Как используется в настоящем документе, термин "биологически разрушаемый линкер" имеет значение, общепринятое в данной области. В отношении иллюстративных молекул нуклеиновой кислоты по изобретению термин относится к линкерной молекуле, сконструированной для связывания одной молекулы с другой молекулой и чувствительной к разрушению в биологической системе. Линкер может представлять собой линкер на основе нуклеиновой кислоты или не на основе нуклеиновой кислоты. Например, биологически разрушаемый линкер можно использовать для присоединения лиганда или биологически активной молекулы к молекуле миНК по изобретению. Альтернативно, биологически разрушаемый линкер можно использовать для связывания смысловой и антисмысловой цепей молекулы миНК по изобретению. Биологически разрушаемый линкер сконструирован так, чтобы его стабильность можно было модулировать для конкретной цели, такой как доставка в конкретную ткань или тип клеток. Стабильность линкерной молекулы на основе нуклеиновой кислоты можно модулировать, применяя различные химические вещества, например, комбинации рибонуклеотидов, дезоксирибонуклеотидов и химически модифицированных нуклеотидов, таких как 2'-O-метил-, 2'-фтор-, 2'-амино-, 2'-O-амино-, 2'-C-аллил-, 2'-O-аллил- и других модифицированных по 2'-положению или модифицированных по основанию нуклеотидов. Биологически разрушаемая линкерная молекула нуклеиновой кислоты может представлять собой димер, тример, тетрамер или более длинную молекулу нуклеиновой кислоты, например, олигонуклеотид с длиной приблизительно 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 нуклеотидов, или может содержать один нуклеотид со связью на основе фосфора, например, с фосфорамидатной или фосфодиэфирной связью. Биологически разрушаемая линкерная молекула нуклеиновой кислоты также может содержать модификации каркаса нуклеиновой кислоты, сахаров нуклеиновой кислоты или оснований нуклеиновой кислоты.

[0067] Как используется в настоящем документе, фраза "биологически активная молекула" имеет значение, общепринятое в данной области. В отношении иллюстративных молекул нуклеиновой кислоты по изобретению, термин относится к соединениям или молекулам, способным к вызову или модификации биологического ответа в системе и/или способным к модуляции фармакокинетики и/или фармакодинамики других биологически активных молекул. Примеры биологически активных молекул включают молекулы миНК отдельно или в комбинации с другими молекулами, включая в качестве неограничивающих примеров терапевтически активные молекулы, такие как антитела, холестерин, гормоны, противовирусные средства, пептиды, белки, химиотерапевтические средства, низкомолекулярные соединения, витамины, кофакторы, нуклеозиды, нуклеотиды, олигонуклеотиды, ферментативные нуклеиновые кислоты, антисмысловые нуклеиновые кислоты, формирующие триплексы олигонуклеотиды, полиамины, полиамиды, полиэтиленгликоль, другие простые полиэфиры, химеры 2,5-A, миНК, дцРНК, аллозимы, аптамеры, ловушки и их аналоги.

[0068] Как используется в настоящем документе, фраза "биологическая система" имеет значение, общепринятое в данной области. Как правило, термин относится к материалу, в очищенной или неочищенной форме, из биологических источников, включая в качестве неограничивающих примеров человека или животных, где система содержит компоненты, необходимые для активности РНКи. Таким образом, фраза включает, например, клетку, ткань, индивидуума или организм или экстракт из них. Термин также включает восстановленный материал из биологического источника.

[0069] Как используется в настоящем документе, фраза "тупой конец" имеет значение, общепринятое в данной области. В отношении иллюстративных молекул нуклеиновой кислоты по изобретению термин относится к концам двухцепочечной молекулы миНК без выступающих нуклеотидов. Например, две цепи двухцепочечной молекулы миНК с тупыми концами выравнены друг с другом с совпадающими парами оснований без выступающих нуклеотидов на концах. Дуплексная молекула миНК по изобретению может содержать тупые концы на одном или двух концах дуплекса, таких как концы, расположенные на 5'-конце антисмысловой цепи, 5'-конце смысловой цепи или оба конца дуплекса.

[0070] Как используется в настоящем документе, термин "кэп" также обозначаемый в настоящем документе как "концевой кэп", имеет значение, общепринятое в данной области. В отношении иллюстративных молекул нуклеиновой кислоты по изобретению, термин относится к молекуле, которая может представлять собой химически модифицированный нуклеотид или не являющуюся нуклеотидом молекулу, которую можно встраивать на одном или нескольких концах одной или нескольких молекул нуклеиновой кислоты по изобретению. Эти концевые модификации защищают молекулу нуклеиновой кислоты от экзонуклеазного расщепления и могут помогать при доставке и/или локализации в клетке. Кэп может находиться на 5'-конце (5'-кэп) или на 3’-конце (3'-кэп), или может находиться на обоих концах любой молекулы нуклеиновой кислоты по изобретению. Кэп может находиться на 5'-конце, 3'-конце и/или 5'- и 3'-концах смысловой цепи молекулы нуклеиновой кислоты по изобретению. Кроме того, кэп необязательно может находиться на 3'-конце антисмысловой цепи молекулы нуклеиновой кислоты по изобретению. В неограничивающих примерах 5'-кэп в качестве неограничивающих примеров включает ЗНК; глицерил, инвертированный остаток (группу) дезоксинуклеотида без основания; 4',5'-метиленнуклеотид; 1-(бета-D-эритрофуранозил)нуклеотид, 4'-тионуклеотид; карбоциклический нуклеотид; 1,5-дегидрогекситоловый нуклеотид; L-нуклеотиды; альфа-нуклеотиды; нуклеотид с модифицированным основанием; фосфодитиоатную связь; трео-пентофранозиловый нуклеотид; ациклический 3',4'-секо нуклеотид; ациклический 3,4-дигидроксибутиловый нуклеотид; ациклический 3,5-дигидроксипентиловый нуклеотид, 3'-3'-инвертированная нуклеотидную группу; 3'-3'-инвертированную группу без основания; 3'-2'-инвертированную нуклеотидную группу; 3'-2'-инвертированную группу без основания; 1,4-бутандиолфосфат; 3'-фосфорамидат; гексилфосфат; аминогексилфосфат; 3'-фосфат; 3'-фосфотиоат; фосфодитиоат или мостиковую или немостиковую метилфосфонатную группу. Неограничивающие примеры 3'-кэпа включают, но не ограничиваясь этим, ЗНК; глицерил; инвертированный остаток (группу) дезоксинуклеотида без основания; 4',5'-метиленовый нуклеотид; 1-(бета-D-эритроуфранозил)нуклеотид; 4'-тионуклеотид; карбоциклический нуклеотид; 5'-аминоалкилфосфат; 1,3-диамино-2-пропилфосфат; 3-аминопропилфосфат; 6-аминогексилфосфат; 1,2-аминододецилфосфат; гидроксипропилфосфат; 1,5-дегидрогекситоловый нуклеотид; L-нуклеотид; альфа-нуклеотид; нуклеотид с модифицированным основанием; фосфодитиоат; трео-пентофуранозиловый нуклеотид; ациклический 3',4'-секо нуклеотид; 3,4-дигидроксибутиловый нуклеотид; 3,5-дигидроксипентиловый нуклеотид, 5'-5'-инвертированную нуклеотидную группу; 5'-5'-инвертированную группу без основания; 5'-фосфорамидат; 5'-фосфотиоат; 1,4-бутандиолфосфат; 5'-амино; мостиковый и/или немостиковый 5'-фосфорамидат, фосфотиоат и/или фосфодитиоат, мостиковый или немостиковый метилфосфонат и 5'-меркаптогруппы (для дополнительных подробностей см. Beaucage and Iyer, 1993, Tetrahedron 49, 1925; включенный в настоящий документ в качестве ссылки). На фиг.5 представлены некоторые неограничивающие примеры различных кэпов.

[0071] Как используется в настоящем документе, термин "клетка" имеет значение, общепринятое в данной области. В отношении иллюстративных молекул нуклеиновой кислоты по изобретению, термин имеет значение, общепринятое в биологии, и он не относится к целому многоклеточному организму, например, конкретно не относится к человеку. Клетка может находиться в организме, например, птиц, растений и млекопитающих, таких как люди, коровы, овцы, человекообразные обезьяны, обезьянообразные, свиньи, собаки и кошки. Клетка может являться прокариотической (например, бактериальной клеткой) или эукариотической (например, клеткой млекопитающего или растения). Клетка может быть соматического или зародышевого происхождения, тотипотентной или плюрипотентной, делящейся или неделящейся. Клетка также может происходить из гаметы или эмбриона, стволовой клетки или полностью дифференцированной клетки или включать их.

[0072] Как используется в настоящем документе, фраза "химическая модификация" имеет значение, общепринятое в данной области. В отношении иллюстративных молекул нуклеиновой кислоты по изобретению, термин относится к любой модификации химической структуры нуклеотидов, отличающихся от нуклеотидов природной миРНК или РНК вообще. Термин "химическая модификация" включает добавление, замену или модификацию природных миРНК или РНК по сахару, основанию или межнуклеотидной связи, как описано в настоящем документе или как иным образом известно в данной области. В определенных вариантах осуществления термин "химическая модификация" может относиться к определенным формам РНК, которые являются природными в определенных биологических системах, например, к 2'-O-метильным модификациям или инозиновым модификациям.

[0073] Как используется в настоящем документе, термин "комплементарность" или "комплементарный" имеет значение, общепринятое в данной области. В отношении иллюстративных молекул нуклеиновой кислоты по изобретению, термины в основном относятся к формированию или существованию водородной связи(-ей) между одной последовательностью нуклеиновой кислоты и другой последовательностью нуклеиновой кислоты посредством традиционного связывания по Уотсону-Крику или других нетрадиционных типов связывания, как описано в настоящем документе. По отношению к нуклеиновым молекулам по настоящему изобретению, свободная энергия связывания для молекулы нуклеиновой кислоты с комплементарной ей последовательностью является достаточной для обеспечения характерной функции нуклеиновой кислоты для осуществления, например, активности РНКи. Определение свободной энергии связывания молекул нуклеиновых кислот хорошо известно в данной области (см., например, Turner et al., 1987, CSHSymp. Quant. Biol. LII pp.123-133; Frier et al., 1986, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 83:9373-9377; Turner et al., 1987, J. Am. Chem. Soc. 109:3783-3785). Полная комплементарность означает, что все смежные остатки последовательности нуклеиновой кислоты образуют водородную связь с тем же количеством смежных остатков во второй последовательности нуклеиновой кислоты. Частичная комплементарность может включать различные несоответствия или неспаренные нуклеотиды (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более несоответствий, ненуклеотидных линкеров или неспаренных нуклеотидов) в молекуле нуклеиновой кислоты, которые могут приводить к выпячивания, петлям или выступам, которые происходят между смысловой цепью или смысловой областью и антисмысловой цепью или антисмысловой областью молекулы нуклеиновой кислоты или между антисмысловой цепью или антисмысловой областью молекулы нуклеиновой кислоты и соответствующей молекулой нуклеиновой кислоты-мишенью. Такую частичную комплементарность можно представлять посредством % комплементарности, который определяет количество неспаренных нуклеотидов, т.е. приблизительно 50%, 60%, 70%, 80%, 90% и т.д. в зависимости общего количества включаемых нуклеотидов. Такая частичная комплементарность допустима до той степени, что молекула нуклеиновой кислоты (например, миНК) сохраняет свою функцию, например, способность опосредовать специфичную для последовательности РНКи.

[0074] Как используется в настоящем документе, термины "композиция" или "состав" имеют общепринятое в данной области значение. Эти термины в основном относятся к композиции или составу, такому как в фармацевтически приемлемом носителе или разбавителе, в форме, подходящей для введения, например, системного или локального введения, в клетку или индивидууму, включая, например, человека. Подходящие формы частично зависят от использования или пути введения, например, перорального, трансдермального, посредством ингаляции или посредством инъекции. Такие формы не должны препятствовать достижению композицией или составом клетки-мишени (т.е., клетки, для которой желательна доставка отрицательно заряженной нуклеиновой кислоты). Например, композиции, инъецируемые в кровоток, должны быть растворимыми. В данной области известны другие факторы, и они включают такие факторы, как токсичность и формы, препятствующие проявлению действия композиции или состава. Как используется в настоящем документе, фармацевтические составы включают составы для применения для человека и в ветеринарии. Неограничивающие примеры средств, подходящих для состава с молекулами нуклеиновых кислот по настоящему изобретению включают: липидные наночастицы (см. например, Semple et al., 2010, Nat. Biotechnol., Feb; 28(2): 172-6.); ингибиторы P-гликопротеина (такие как плюроник P85); биологически разрушаемые полимеры, такие как микросферы из сополимера DL-лактида с гликолидом для доставки с пролонгированным высвобождением (Emerich, DF et al, 1999, Cell Transplant, 8, 47-58); и нагруженные наночастицы, такие как наночастицы, получаемые из полибутилцианоакрилата. Другие неограничивающие примеры стратегий доставки молекул нуклеиновых кислот по настоящему изобретению включают материал, описанный в Boado et al., 1998, J. Pharm. Sci., 87, 1308-1315; Tyler et al., 1999, FEBS Lett., 421, 280-284; Pardridge et al., 1995, PNAS USA., 92, 5592-5596; Boado, 1995, Adv. Drug Delivery Rev., 15, 73-107; Aldrian-Herrada et al., 1998, Nucleic Acids Res., 26, 4910-4916; и Tyler et al., 1999, PNAS USA., 96, 7053-7058. "Фармацевтически приемлемая композиция" или "фармацевтически приемлемый состав" могут относиться к композиции или составу, обеспечивающим эффективное распределение молекул нуклеиновых кислот по настоящему изобретению в физическом местоположении, наиболее подходящем для их желаемой активности.

[0075] Фраза "цитотоксические/цитостатические средства" относится к соединениям, вызывающим гибель клеток или ингибирующим клеточную пролиферацию, преимущественно прямо препятствуя функционированию клеток или ингибируя митоз клеток или препятствую ему, включающим алкилирующие средства, факторы некроза опухоли, интеркаляторы, активируемые гипоксией соединения, ингибиторы микротрубочек/стабилизаторы микротрубочек, ингибиторы митотических кинезинов, ингибиторы гистондеацетилаз, ингибиторы киназ, вовлеченных в прохождение митоза, антиметаболиты; модификаторы биологического ответа; гормональные/противогормональные терапевтические средства, гемопоэтические факторы роста, нацеливаемые моноклональными антителами терапевтические средства, ингибиторы топоизомераз, ингибиторы протеасом и ингибиторы убиквитинлигазы.

[0076] Фраза "модуляторы рецепторов эстрогенов" относится к соединениям, препятствующим или ингибирующим связывание эстрогена с рецептором вне зависимости от механизма.

[0077] Как используется в настоящем документе, термины "ген" или "ген-мишень" имеют значение, общепринятое в данной области. Термины в основном относятся к последовательности нуклеиновой кислоты (например, ДНК или РНК), содержащей частичные или полноразмерные кодирующие последовательности, необходимые для продукции полипептида. Также ген-мишень может включать UTR или некодирующую область последовательности нуклеиновой кислоты. Ген или ген-мишень также может кодировать функциональную РНК (фРНК) или некодирующую РНК (нкРНК), такую как малую временную РНК (мвРНК), микроРНК (мкРНК), малую ядерную РНК (мяРНК), малую интерферирующую РНК (миРНК), малую ядерную РНК (мяРНК), рибосомальную РНК (рРНК), транспортную РНК (тРНК) и их РНК-предшественники. Такие некодирующие РНК могут служить в качестве молекул-мишеней нуклеиновой кислоты для опосредуемой миНК РНК-интерференции для модуляции активности фРНК или нкРНК, вовлеченных в функциональные или регуляторные клеточные процессы. Таким образом, молекулами миНК по изобретению можно модулировать аберрантную активность фРНК или нкРНК, приводящую к заболеванию. Молекулы миНК, нацеленные на фРНК и нкРНК, также можно использовать для воздействия на генотип или фенотип индивидуума, организма или клетки или их изменения, вмешиваясь в такие клеточные процессы, как генетический импринтинг, транскрипция, трансляция или процессинг нуклеиновой кислоты (например, трансаминирование, метилирование и т.д.). Ген-мишень может представлять собой ген, получаемый из клетки, эндогенный ген, трансген или экзогенные гены, такие как гены патогенного микроорганизма, например, вируса, который находится в клетке после ее инфицирования. Клетку, содержащую ген-мишень, можно получать из любого организма, например, растения, животного, простейшего, вируса, бактерии или гриба, или она содержится в них. Неограничивающие примеры растений включают однодольные, двудольные или голосемянные. Неограничивающие примеры животных включают позвоночных или беспозвоночных. Неограничивающие примеры грибов включают плесневые грибы или дрожжи. Для обзора, см. например, Snyder and Gerstein, 2003, Science, 300, 258-260.

[0078] Фраза "ингибиторы HMG-КоА-редуктазы" относится к ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазы. Как используется в настоящем документе, термин ингибитор HMG-КоА-редуктазы включает все фармацевтически приемлемые формы лактонов и открытых кислот (т.е., где лактонное кольцо открыто с формированием свободной кислоты), а также формы солей и сложных эфиров соединений, обладающих ингибирующей HMG-КоА-редуктазу активностью, и, таким образом, использование таких солей, сложных эфиров, форм открытых кислот и лактонов включено в объем настоящего изобретения.

[0079] Термин "HBV" относится к вирусу гепатита B, который представляет собой ген, кодирующий белки HBV, пептиды HBV, полипептиды HBV, регуляторные полинуклеотиды HBV (например, мкРНК и миНК HBV), мутантные гены HBV и варианты сплайсинга генов HBV, а также другие гены, вовлеченные в HBV пути экспрессии и/или активности генов. Таким образом, каждый из вариантов осуществления, описываемых в настоящем документе в отношении термина "HBV", применим ко всем молекулам белков, пептидов, полипептидов и/или полинуклеотидов, охватываемых термином "HBV", как этот термин понимают в настоящем документе. В широком смысле такие генные мишени в настоящем документе также в основном обозначают как последовательности-"мишени" (включая последовательности-мишени, перечисленные в таблице 1a).

[0080] Фраза "высококонсервативная область последовательности" относится к нуклеотидной последовательности одной или нескольких областей в гене-мишени, которые от одного поколения к другому или от одной биологической системы к другой значительно не варьируют.

[0081] Как используется в настоящем документе, фраза "гомологичная последовательность" имеет значение, общепринятое в данной области. Термин в основном относится к нуклеотидной последовательности, общей для одной или нескольких полинуклеотидных последовательностей, таких как гены, транскрипты генов и/или некодирующие полинуклеотиды. Например, гомологичная последовательность может представлять собой нуклеотидную последовательность, общую для двух или более генов, кодирующих родственные, но различные белки, такие как различные представители семейства генов, различные эпитопы белка, различные изоформы белка или полностью дивергентные гены. Гомологичная последовательность может представлять собой нуклеотидную последовательность, общую для двух или более некодирующих полинуклеотидов, таких как некодирующие ДНК или РНК, регуляторные последовательности, интроны и участки контроля или регуляции транскрипции. Гомологичные последовательности также могут включать области последовательностей, общие более чем для одной полинуклеотидной последовательности. Гомология не обязательно должна быть полной идентичностью (100%), так как частично гомологичные последовательности также предусмотрены по настоящему изобретению и входят в его объем (например, по меньшей мере 95%, 94%, 93%, 92%, 91%, 90%, 89%, 88%, 87%, 86%, 85%, 84%, 83%, 82%, 81%, 80% и т.д.). Процент гомологии представляет собой число совпадающих нуклеотидов в двух последовательностях, деленое на всю длину сравниваемого, умноженное на 100.

[0082] Фраза "улучшенная активность РНКи" относится к увеличению активности РНКи, измеряемой in vitro и/или in vivo, где активность РНКи представляет собой отражение способности миНК опосредовать РНКи и стабильности миНК по изобретению. В настоящем изобретении результат этих видов активности по сравнению со всеми миНК из РНК или миНК, содержащих множество рибонуклеотидов, in vitro и/или in vivo можно увеличивать. В некоторых вариантах активность или стабильность молекулы миНК можно снижать (т.е. менее чем десятикратно), но общая активность молекулы миНК in vitro и/или in vivo увеличена.

[0083] Как используется в настоящем документе, термины "ингибирует", "отрицательно регулирует" или "снижает" имеют значение, общепринятое в данной области. В отношении иллюстративных молекул нуклеиновой кислоты по изобретению, термин в основном относится к снижению экспрессии гена или уровня молекул РНК или эквивалентных молекул РНК, кодирующих один или несколько белков или белковых субъединиц, или активность одного или нескольких белков или белковых субъединиц ниже наблюдаемого в отсутствие молекул нуклеиновых кислот (например, миНК) по изобретению. Отрицательная регуляция также может быть ассоциирована с посттранскрипционным сайленсингом, таким как опосредованное РНКи расщепление или посредством изменения профилей метилирования ДНК или структуры хроматина ДНК. Ингибирование, отрицательная регуляция или снижение с применением молекулы миНК может происходить по отношению к неактивной молекуле, аттенуированной молекуле, молекуле миНК с последовательностью со случайной перестановкой или молекуле миНК с несоответствиями, или, альтернативно, может происходить по отношению к системе в отсутствие нуклеиновой кислоты.

[0084] Фраза "ингибиторы клеточной пролиферации и пути передачи сигнала выживания" относится к фармацевтическим средствам, ингибирующим рецепторы клеточной поверхности и каскады передачи сигнала ниже этих поверхностных рецепторов.

[0085] Термин "блокаторы интегринов" относится к соединениям, являющимся селективными антагонистами, ингибирующим или противодействующим связыванию физиологического лиганда с интегрином αωβ3, к соединениям, являющимся селективными антагонистами, ингибирующим или противодействующим связыванию физиологического лиганда с интегрином αωβ5, к соединениям, являющимся селективными антагонистами, ингибирующим или противодействующим связыванию физиологического лиганда и с интегрином αωβ3, и с интегрином αωβ5, и к соединениям, являющимся селективными антагонистами, ингибирующим или противодействующим активности конкретного интегрина(-ов), экспрессируемого на эндотелиальных клетках капилляров. Термин также относится к антагонистам интегринов αωβ6, αωβ8, α1β1, α2β1, α5β1, α6β1 и α6β4. Термин также относится к антагонисты любой комбинации интегринов αωβ3, αωβ5, αωβ6, αωβ8, α1β1, α2β1, α5β1, α6β1 и α6β4.

[0086] Как используется в настоящем документе, термины "периодический" или "периодически" имеют значение, общепринятое в данной области. Как правило, термин относится к периодической остановке и запуску с регулярными или нерегулярными интервалами.

[0087] Термины "межнуклеозидная связь" или "межнуклеозидный линкер" или "межнуклеотидная связь" или "межнуклеотидный линкер" используют в настоящем документе взаимозаменяемо, и они относятся к любому линкеру или связи между двумя нуклеозидными единицами, как известно в данной области, например, включая, но не ограничиваясь ими, фосфатные связи, связи аналогами фосфатов, фосфонатные, гуанидиновые, гидроксиламиновые, гидроксилгидразиниловые, амидные, карбаматные, алкильные связи и связи замещенными алкилами. Межнуклеозидные связи составляют каркас молекулы нуклеиновой кислоты.

[0088] Как используется в настоящем документе, термин "млекопитающее" имеет значение, общепринятое в данной области. Как правило, термин относится к любому виду теплокровного позвоночного, такому как человек, мышь, крыса, собака, кошка, хомяк, морская свинка, кролик, домашний скот и т.п.

[0089] Фраза "ингалятор мерных доз" или MDI относится к устройству, содержащему баллон, закрепляемую крышку, закрывающую баллон, и отмеряющий состав клапан, расположенный на крышке. Системы MDI содержат подходящее канальное устройство. Подходящие канальные устройства включают, например, пусковой клапан и цилиндрическую или конусовидную трубку, через которую лекарственное средство может поступать из наполненного контейнера через дозирующий клапан в нос или рот пациента, например, мундштучное пусковое устройство.

[0090] Как используется в настоящем документе, термин "микроРНК" или "мкРНК" имеет значение, общепринятое в данной области. Термин в основном относится к малой двухцепочечной РНК, которая регулирует экспрессию матричной РНК-мишени посредством расщепления мРНК, подавления/ингибирования трансляции или гетерохроматинового сайленсинга (см. например, Ambros, 2004, Nature, 431, 350-355; Bartel, 2004, Cell, 116, 281-297; Cullen, 2004, Virus Research., 102, 3-9; He et al., 2004, Nat. Rev. Genet., 5, 522-531; Ying et al., 2004, Gene, 342, 25-28; и Sethupathy et al., 2006, RNA, 12:192-197).

[0091] Как используется в настоящем документе, термин "модулирует" имеет значение, общепринятое в данной области. В отношении иллюстративных молекул нуклеиновой кислоты по изобретению термин относится к случаям, когда экспрессия гена, или уровень одной или нескольких молекул РНК (кодирующих или некодирующих), или активность одной или нескольких молекул РНК или белков или белковых субъединиц положительно регулируются или отрицательно регулируются так, что экспрессия, уровень или активность являются большими или меньшими, чем наблюдаемые в отсутствие молекулы, осуществляющей модуляцию. Например, в некоторых вариантах осуществления термин "модулирует" может относиться к ингибированию, а в других вариантах осуществления может относиться к потенцированию или положительной регуляции, например, экспрессии гена.

[0092] Как используется в настоящем документе, фраза "модифицированный нуклеотид" имеет значение, общепринятое в данной области. Термин в основном относится к нуклеотиду, содержащему модификацию в химической структуре основания, сахара и/или фосфата немодифицированного (или природного) нуклеотида, как широко известно в данной области. Неограничивающие примеры модифицированных нуклеотидов описаны в настоящем документе и в заявке США № 12/064014.

[0093] Фраза "NSAID, являющиеся селективными ингибиторами COX-2" для целей настоящего документа, относится к NSAID, обладающими специфичностью для ингибирования COX-2 по отношению к COX-1, по меньшей мере в 100 раз большей, как измеряют по отношению IC50 для COX-2 к IC50 для COX-1, оцениваемых посредством клеточных или микросомальных анализов.

[0094] Фраза "неспаренные" относится к нуклеотидам, основания которых в смысловой цепи или смысловой области и антисмысловой цепи или антисмысловой области двухцепочечной молекулы миНК являются неспаренными; и может в качестве неограничивающих примеров включать, например, несоответствия, выступы, одноцепочечные петли, и т.д.

[0095] Термин "не являющаяся нуклеотидом группа" относится к любой группе или соединению, которые можно встраивать в цепь нуклеиновой кислоты вместо одной или нескольких нуклеотидных единиц, таких как, например, но не ограничиваясь этим, группы без оснований или алкильные цепи. Группа или соединение находится "без основания" в том смысле, что она не содержит общеизвестного нуклеотидного основания, такого как аденозин, гуанин, цитозин, урацил или тимин, и, таким образом, у нее в положении 1' отсутствует нуклеиновое основание.

[0096] Термин "нуклеотид" используют так, как это общепризнанно в данной области. Как правило, нуклеотиды содержат нуклеиновое основание, сахар и межнуклеозидную связь, например, фосфат. Основание может представлять собой природное основание (стандарт), модифицированное основание или аналог основания, как хорошо известно в данной области. Такие основания, как правило, расположены в положении 1' группы сахара нуклеотида. Кроме того, нуклеотиды могут являться немодифицированными или модифицированными по группе сахара, межнуклеозидной связи и/или по группе основания (также взаимозаменяемо обозначаемые как аналоги нуклеотидов, модифицированные нуклеотиды, неприродные нуклеотиды, нестандартные нуклеотиды и другое; см., например, заявку США № 12/064014.

[0097] Как используется в настоящем документе, термин "выступ" имеет значение, общепринятое в данной области. В отношении иллюстративной двухцепочечной молекулы нуклеиновой кислоты, как правило, термин относится к концевой части нуклеотидной последовательности, в которой отсутствует спаривание оснований между двумя цепями двухцепочечной молекулы нуклеиновой кислоты (см. например, фиг.4). Когда они присутствуют, как правило, выступы, находятся на 3'-конце одной или обеих цепей дуплекса миНК.

[0098] Как используется в настоящем документе, термин "парентеральный" имеет значение, общепринятое в данной области. Термин в основном относится к способам или технологиям введения молекулы, лекарственного средства, средства или соединения способом, отличным от введения через желудочно-кишечный тракт, и включает способы накожной, подкожной, внутрисосудистой (например, внутривенной), внутримышечной или интратекальной инъекции или инфузии и т.п.

[0099] Фраза "мишень из каскада" относится к любой мишени, вовлеченной в каскады экспрессии генов или активности генов. Например, любая данная мишень может иметь связанные мишени из каскада, которые могут включать гены, расположенные выше по биологическому каскаду, ниже по биологическому каскаду или гены-модификаторы биологического каскада. Эти гены-мишени из каскадов могут обеспечивать дополнительное или синергическое действие при лечении заболеваний, состояний и симптомов по настоящему документу.

[0100] Термин "фосфотиоат" относится к межнуклеотидной фосфатной связи, содержащей вместо атома кислорода один или несколько атомов серы. Таким образом, термин фосфотиоат относится к фосфотиоатной и фосфодитиоатной межнуклеотидным связям.

[0101] "Ингибитор пренилпротеинтрансферазы" относится к соединению, ингибирующему любой один или любую комбинацию пренилпротеинтрансферазных ферментов, включая фарнезилпротеинтрансферазу (FPTазу), геранилгеранилпротеинтрансферазу типа I (GGPTаза-I) и геранилгеранилпротеинтрансферазу типа II (GGPTаза-II, также называемая Rab GGPTase).

[0102] Фраза "модуляторы ретиноидного рецептора" относится к соединениям, препятствующим связыванию или ингибирующим связывание ретиноидов с рецептором, вне зависимости от механизма.

[0103] Как используется в настоящем документе, термин "рибонуклеотид" имеет значение, общепринятое в данной области. Как правило, термин относится к нуклеотиду c гидроксильной группой в положении 2' β-D-рибофуранозной группы.

[0104] Как используется в настоящем документе, термин "РНК" имеет общепринятое в данной области значение. Как правило, термин РНК относится к молекуле, содержащей по меньшей мере одну рибофуранозидную группу. Термин может включать двухцепочечную РНК, одноцепочечную РНК, выделенную РНК, например, частично очищенную РНК, по существу чистую РНК, синтетическую РНК, рекомбинантно полученную РНК, а также измененную РНК, которая отличается от природной РНК добавлением, делецией заменой и/или изменением одного или нескольких нуклеотидов. Такие изменения могут включать добавление ненуклеотидного материала, например, на конце(-ах) миНК или внутри, например, по одному или нескольким нуклеотидам РНК. Нуклеотиды в молекулах РНК по настоящему изобретению также могут включать нестандартные нуклеотиды, такие как неприродные нуклеотиды или химически синтезированные нуклеотиды или дезоксинуклеотиды. Эти измененные РНК можно обозначать как аналоги или аналоги природной РНК.

[0105] Фраза "РНК-интерференция" или термин "РНКи" относятся к биологическому процессу ингибирования или отрицательной регуляции экспрессии гена в клетке, как это в основном известно в данной области, который опосредован малыми интерферирующими молекулами нуклеиновой кислоты, см. например, Zamore and Haley, 2005, Science, 309, 1519-1524; Vaughn and Martienssen, 2005, Science, 309, 1525-1526; Zamore et al., 2000, Cell, 101, 25-33; Bass, 2001, Nature, 411, 428-429; Elbashir et al., 2001, Nature, 411, 494-498; и Kreutzer et al., публикация международной PCT № WO 00/44895; Zemicka-Goetz et al., публикация международной PCT № WO 01/36646; Fire, публикация международной PCT № WO 99/32619; Plaetinck et al., публикация международной PCT № WO 00/01846; Mello and Fire, публикация международной PCT № WO 01/29058; Deschamps-Depaillette, публикация международной PCT № WO 99/07409 и Li et al., публикация международной PCT № WO 00/44914; Allshire, 2002, Science, 297, 1818-1819; Volpe et al., 2002, Science, 297, 1833-1837; Jenuwein, 2002, Science, 297, 2215-2218; и Hall et al., 2002, Science, 297, 2232-2237; Hutvagner and Zamore, 2002, Science, 297, 2056-60; McManus et al., 2002, РНК, 8, 842-850; Reinhart et al., 2002, Gene & Dev., 16, 1616-1626; и Reinhart & Bartel, 2002, Science, 297, 1831). Кроме того, полагают, что термин РНКи эквивалентен другим терминам, используемым для описания специфичной для последовательности РНК-интерференции, таким как посттранскрипционный сайленсинг генов, ингибирование трансляции, ингибирование транскрипции или эпигенетика. Например, молекулы миНК по изобретению можно использовать для эпигенетического сайленсинга генов на любом посттранскрипционном уровне или претранскрипционном уровне. В неограничивающем примере, эпигенетическая модуляция экспрессии гена молекулами миНК по изобретению может являться результатом опосредуемой миНК модификации структуры хроматина или профилей метилирования с изменением экспрессии гена (см., например, Verdel et al., 2004, Science, 303, 672-676; Pal-Bhadra et al., 2004, Science, 303, 669-672; Allshire, 2002, Science, 297, 1818-1819; Volpe et al., 2002, Science, 297, 1833-1837; Jenuwein, 2002, Science, 297, 2215-2218; и Hall et al., 2002, Science, 297, 2232-2237). В другом неограничивающем примере модуляция экспрессии генов молекулами миНК по изобретению может являться результатом опосредованного миНК расщепления РНК (кодирующей или некодирующей РНК) посредством RISC или посредством ингибирования трансляции, как это известно в данной области, или модуляция может являться результатом ингибирования транскрипции (см. например, Janowski et al., 2005, Nature Chemical Biology, 1, 216-222).

[0106] Фраза "ингибитор РНКи" относится к любой молекуле, которая может отрицательно регулировать, снижать или ингибировать функцию или активность РНК-интерференции в клетке или организме. Ингибитор РНКи может отрицательно регулировать, снижать или ингибировать РНКи (например, опосредованное РНКи расщепление полинуклеотида-мишени, ингибирование трансляции или сайленсинг транскрипции) посредством взаимодействия или препятствования функции любого компонента пути РНКи, включая белковые компоненты, такие как RISC, или компоненты нуклеиновых кислот, такие как мкРНК или миРНК. Ингибитор РНКи может представлять собой молекулу миНК, антисмысловую молекулу, аптамер или низкомолекулярное соединение, взаимодействующее или препятствующее функции RISC, мкРНК или миРНК или любого другого компонента пути РНКи в клетке или организме. Посредством ингибирования РНКи (например, опосредованного РНКи расщепления полинуклеотида-мишени, ингибирования трансляции или сайленсинга транскрипции) ингибитор РНКи по изобретению можно использовать для модуляции (например, положительной регуляции или отрицательной регуляции) экспрессии гена-мишени.

[0107] Как используется в настоящем документе, фраза "смысловая область" имеет значение, общепринятое в данной области. В отношении иллюстративных молекул нуклеиновой кислоты по изобретению, термин относится к нуклеотидной последовательности молекулы миНК с комплементарностью к антисмысловой области молекулы миНК. Кроме того, смысловая область молекулы миНК может содержать последовательность нуклеиновой кислоты с гомологией или идентичностью последовательности с последовательностью нуклеиновой кислоты-мишенью. В одном из вариантов осуществления смысловая область молекулы миНК также относится к смысловой цепи или сопровождающей цепи.

[0108] Фразы "малая интерферирующая нуклеиновая кислота", "миНК", "малая интерферирующая РНК", "миРНК", "молекула малой интерферирующей нуклеиновой кислоты", "малая интерферирующая олигонуклеотидная молекула" или "химически модифицированная молекула малой интерферирующей нуклеиновой кислоты" относятся к любой молекуле нуклеиновой кислоты, способной к ингибированию или отрицательной регуляции экспрессии гена или вирусной репликации, опосредуя РНК-интерференцию, "РНКи" или сайленсинг генов специфичным для последовательности образом. Эти термины могут относиться к индивидуальным молекулам нуклеиновых кислот, множеству таких молекул нуклеиновых кислот или совокупности таких молекул нуклеиновых кислот. миНК может представлять собой двухцепочечную молекулу нуклеиновой кислоты, содержащую самокомплементарные смысловую и антисмысловую цепи, где антисмысловая цепь содержит нуклеотидную последовательность, комплементарную нуклеотидной последовательности в молекуле нуклеиновой кислоты-мишени или ее части, а смысловая цепь содержит нуклеотидную последовательность, соответствующую последовательности нуклеиновой кислоты-мишени или ее части. миНК может представлять собой полинуклеотид со вторичной структурой дуплекса, ассиметричного дуплекса, шпильки или ассиметричной шпильки с самокомплементарными смысловой и антисмысловой областями, где антисмысловая область содержит нуклеотидную последовательность, комплементарную нуклеотидной последовательности в отдельной молекуле нуклеиновой кислоты-мишени или ее части, а смысловая область содержит нуклеотидную последовательность, соответствующую последовательности нуклеиновой кислоты-мишени или ее части. миНК может представлять собой кольцевой одноцепочечный полинуклеотид, имеющий две или более петлевые структуры и содержащие стебель самокомплементарные смысловую и антисмысловую области, где антисмысловая область содержит нуклеотидную последовательность, комплементарную нуклеотидной последовательности в молекуле нуклеиновой кислоты-мишени или ее части, а смысловая область содержит нуклеотидную последовательность, соответствующую последовательности нуклеиновой кислоты-мишени или ее части, и где кольцевой полинуклеотид можно преобразовывать in vivo или in vitro с получением активной молекулы миНК, способной опосредовать РНКи. миНК также может содержать одноцепочечный полинуклеотид с нуклеотидной последовательностью, которая комплементарна нуклеотидной последовательности в молекуле нуклеиновой кислоты-мишени или ее части (например, где такая молекула миНК не требует присутствия в молекуле миНК нуклеотидной последовательности, соответствующей последовательности нуклеиновой кислоты-мишени или ее части), где одноцепочечный полинуклеотид может дополнительно содержать концевую фосфатную группу, такую как 5'-фосфат (см. например, Martinez et al., 2002, Cell, 110, 563-574 и Schwarz et al., 2002, Molecular Cell, 10, 537-568), или 5',3'-дифосфат.

[0109] Как используется в настоящем документе, термин "индивидуум" имеет значение, общепринятое в данной области. Термин в основном относится к организму, в который можно вводить молекулы нуклеиновой кислоты по изобретению. Индивидуум может представлять собой млекопитающее или клетки млекопитающих, включая человека или клетки человека. Термин также относится к организму, который представляет собой донора или реципиента эксплантируемых клеток или сами клетки.

[0110] Как используется в настоящем документе, фраза "системное введение" имеет значение, общепринятое в данной области. Термин в основном относится к системному всасыванию или накоплению лекарственных средств в кровотоке in vivo с последующим распределением по всему организму.

[0111] Термин "мишень", относительно HBV, относится к любому белку, пептиду или полипептиду HBV-мишеням, например, кодируемым номерами доступа GenBank, представленными в таблице 7. Термин также относится к последовательностям нуклеиновых кислот или полинуклеотидной последовательности-мишени, кодирующей любой белок-, пептид- или полипептид-мишень, такие как белки, пептиды или полипептиды, кодируемые последовательностями с номерами доступа GenBank, представленными в таблице 7. Представляющая интерес мишень может включать полинуклеотидные последовательности-мишени, такие как ДНК-мишень или РНК-мишень. Также подразумевают, что термин "мишень" включает другие последовательности, такие как различные изоформы, мутантные гены-мишени, варианты сплайсинга полинуклеотидов-мишеней, полиморфизмы-мишени и некодирующие (например, нкРНК, мкРНК, квРНК, sRNA) или другие регуляторные полинуклеотидные последовательности, как описано в настоящем документе.

[0112] Как используется в настоящем документе, фраза "участок-мишень" имеет значение, общепринятое в данной области. Как правило, термин относится к последовательности в молекуле нуклеиновой кислоты-мишени, (например, РНК), которая является "мишенью", например, для расщепления, опосредуемого конструкцией миНК, которая в своей антисмысловой области содержит последовательности, комплементарные последовательности-мишени.

[0113] Как используется в настоящем документе, фраза "терапевтически эффективное количество" имеет значение, общепринятое в данной области. Как правило, термин относится к количеству соединения или композиции, которые вызывают биологический или медицинский ответ клетки, ткани, системы, животного или человека, которого добивался исследователь, ветеринар, лечащий врач или другой клиницист. Например, если конкретное клиническое лечение рассматривают как эффективное, когда существует по меньшей мере 25% снижение измеряемого параметра, ассоциированного с заболеванием или нарушением, терапевтически эффективное количество лекарственного средства для лечения этого заболевания или нарушения представляет собой количество, необходимое для осуществления по меньшей мере 25% снижения этого параметра.

[0114] Как используется в настоящем документе, фраза "универсальное основание" имеет значение, общепринятое в данной области. Термин универсальное основание в основном относится к аналогам нуклеотидных оснований, формирующих пары оснований с каждым из природных оснований ДНК/РНК с небольшим различием или отсутствием различия между ними. Неограничивающие примеры универсальных оснований включают C-фенил, C-нафтил и другие ароматические производные, инозин, азоловые карбоксамиды и нитроазоловые производные, такие как 3-нитропиррол, 4-нитроиндол, 5-нитроиндол и 6-нитроиндол, как известно в данной области (см., например, Loakes, 2001, Nucleic Acids Research, 29, 2437-2447).

[0115] Как используется в настоящем документе, термин "положительная регуляция" имеет значение, общепринятое в данной области. В отношении иллюстративных молекул нуклеиновой кислоты по изобретению термин относится к увеличению экспрессии гена или уровня молекул РНК или эквивалентных молекул РНК, кодирующих один или несколько белков или белковых субъединиц, или активности одной или нескольких РНК, белков или белковых субъединиц, выше наблюдаемого в отсутствие молекул нуклеиновых кислот (например, миНК) по изобретению. В определенных вариантах положительная регуляция или стимуляция экспрессии гена молекулой миНК происходит выше уровня, наблюдаемого в присутствии неактивной или аттенуированной молекулы. В других вариантах положительная регуляция или стимуляция экспрессии гена молекулами миНК происходит выше уровня, наблюдаемого в присутствии, например, молекулы миНК с последовательностью со случайной перестановкой или с несоответствиями. В других вариантах положительная регуляция или стимуляция экспрессии гена молекулой нуклеиновой кислоты по настоящему изобретению происходит на более высоком уровне, чем в ее отсутствие. В некоторых вариантах положительная регуляция или стимуляция экспрессии гена ассоциированы с ингибированием опосредованного РНК сайленсинга генов, такого как опосредованное РНКи расщепление или сайленсинг кодирующей или некодирующей РНК-мишени, которая отрицательно регулирует, ингибирует или осуществляет сайленсинг экспрессии представляющего интерес для повышающей регуляции гена. Отрицательную регуляцию экспрессии гена можно индуцировать, например, посредством кодирующей РНК или кодируемого ей белка, например, посредством отрицательной обратной связи или антагонистических эффектов. Отрицательную регуляцию экспрессии гена можно индуцировать, например, посредством некодирующей РНК, регулирующей представляющий интерес ген, например, посредством сайленсинга экспрессии гена посредством ингибирования трансляции, структуры хроматина, метилирования, опосредованного RISC расщепления РНК или ингибирования трансляции. По существу, для повышающей регуляции экспрессии представляющего интерес в отношении терапевтического применения гена можно использовать ингибирование или отрицательную регуляцию мишеней, которые отрицательно регулируют, супрессируют или подвергают сайленсингу представляющий интерес ген.

[0116] Как используется в настоящем документе, термин "вектор" имеет значение, общепринятое в данной области. Термин вектор в основном относится к любой экспрессирующей система на основе нуклеиновой кислоты и/или вируса или способу, используемому для доставки одной или нескольких молекул нуклеиновой кислоты.

B. Молекулы миНК по изобретению

[0117] Настоящее изобретение относится к композициям и способам, включающим миНК, направленную к HBV, которые можно использовать для лечения заболевания, например, заболевания печени или злокачественных новообразований и/или злокачественных опухолей, ассоциированных с экспрессией HBV, или других состояний, являющихся результатом инфекции вируса гепатита B. В конкретных аспектах и вариантах осуществления изобретения молекулы нуклеиновой кислоты по изобретению содержат последовательность по меньшей мере из 15 нуклеотидов последовательностей, представленных в таблице 1a и таблице 1b. МиНК можно предоставлять в нескольких формах. Например, миНК можно выделять как одно или несколько соединений миНК, или она может находиться в форме транскрипционной кассеты в плазмиде ДНК. Также миНК можно синтезировать химически, и она может содержать модификации, как в качестве неограничивающих примеров представлено в таблице 1c и таблице 8. Таким образом, в различных вариантах осуществления по меньшей мере одна цепь или область нуклеиновых кислот по изобретению содержит последовательность по меньшей мере из 15 нуклеотидов, выбранную из группы последовательностей, состоящей из SEQ ID NO: 1-502. МиНК можно вводить отдельно или совместно вводить с другими молекулами миНК или с общепринятыми средствами, которые лечат связанное с HBV заболевание или состояние.

[0118] Молекулы миНК по изобретению можно использовать для опосредования сайленсинга генов, особенно HBV, посредством взаимодействия с транскриптами РНК или, альтернативно, посредством взаимодействия с последовательностями конкретных генов, где такое взаимодействие приводит к модуляции сайленсинга генов на уровне транскрипции или на посттранскрипционном уровне, в качестве неограничивающих примеров РНКи или посредством клеточных процессов, модулирующих структуру хроматина или профили метилирования мишени и предотвращающих транскрипцию гена-мишени, с нуклеотидной последовательностью мишени, таким образом, опосредуя сайленсинг. Более конкретно, мишень представляет собой любое из РНК HBV, ДНК или мРНК.

[0119] В одном из аспектов изобретение относится к молекулам малых интерферирующих нуклеиновых кислот (миНК) для ингибирования экспрессии гена HBV в клетке или у млекопитающего. МиНК может быть одноцепочечной или двухцепочечной. Когда она является двухцепочечной, миНК содержит смысловую и антисмысловую цепь. Антисмысловая цепь комплементарна по меньшей мере части мРНК, формирующейся при экспрессии гена HBV. Смысловая цепь содержит область, комплементарную антисмысловой цепи. В конкретных вариантах осуществления антисмысловая цепь содержит последовательность по меньшей мере из 15 нуклеотидов антисмысловой последовательности, приведенной в таблице 1b. Как правило, двухцепочечная миНК содержит последовательность по меньшей мере из 15 нуклеотидов из смысловой цепи из таблицы 1b и последовательность по меньшей мере из 15 нуклеотидов из антисмысловой цепи из таблицы 1b. Один или несколько нуклеотидов миНК по изобретению необязательно являются модифицированными. В дополнительных вариантах осуществления с модификациями некоторые миНК по изобретению содержат по меньшей мере одну нуклеотидную последовательность, выбранную из групп последовательностей, предоставленных в таблице 1c. В других вариантах осуществления миНК содержит по меньшей мере две последовательности, выбранных из группы последовательностей, предоставленных в таблице 1c, где одна по меньшей мере из двух последовательностей комплементарна другой по меньшей мере из двух последовательностей, и одна по меньшей мере из двух последовательностей комплементарна последовательности мРНК, получаемой при экспрессии гена HBV. Примеры определенных модифицированных миНК по изобретению приведены в таблице 1c.

[0120] Двухцепочечные молекулы РНК по изобретению могут содержать две различных и раздельных цепи, которые могут являться симметричными или ассиметричными и являются комплементарными, т.е. две одноцепочечные молекулы РНК, или могут содержать одну одноцепочечную молекулу, в которой две комплементарные части, например, смысловая область и антисмысловая область, спарены и ковалентно связаны одной или несколькими областями одноцепочечных "шпилек" (т.е. петель), что приводит, например, к одноцепочечному короткошпилечному полинуклеотиду или кольцевому одноцепочечному полинуклеотиду.

[0121] Линкер может представлять собой полинуклеотидный линкер или ненуклеотидный линкер. В некоторых вариантах осуществления линкер представляет собой ненуклеотидный линкер. В некоторых вариантах осуществления шпилечная или кольцевая молекула миНК по изобретению содержит один или несколько петлевых мотивов, где по меньшей мере один из участков петель молекулы миНК является биологически разрушаемым. Например, одноцепочечная шпилечная молекула миНК по изобретению сконструирована так, что разрушение участка петли молекулы миНК in vivo может формировать двухцепочечную молекулу миНК с 3'-концевыми выступами, такими как 3'-концевые нуклеотидные выступы, содержащие 1, 2, 3 или 4 нуклеотида. Или альтернативно, кольцевую молекула миНК по изобретению конструируют так, что разрушение участков петель молекулы миНК in vivo может формировать двухцепочечную молекула миНК с 3'-концевыми выступами, такими как 3'-концевые нуклеотидные выступы, содержащие приблизительно 2 нуклеотида.

[0122] В симметричных молекулах миНК по изобретению длина каждой цепи, смысловой (сопровождающей) цепи и антисмысловой (направляющей) цепи, независимо составляет от приблизительно 15 до приблизительно 30 (например, приблизительно 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30) нуклеотидов. Как правило, длина каждой цепи симметричных молекул миНК по изобретению составляет приблизительно 19-24 (например, приблизительно 19, 20, 21, 22, 23 или 24) нуклеотидов.

[0123] В асимметричных молекулах миНК, длина антисмысловой области или цепи молекулы составляет от приблизительно 15 до приблизительно 30 (например, приблизительно 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30) нуклеотидов, где длина смысловой области составляет от приблизительно 3 до приблизительно 25 (например, приблизительно 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 или 25) нуклеотидов. Как правило, длина каждой цепи асимметричных молекул миНК по изобретению составляет приблизительно 19-24 (например, приблизительно 19, 20, 21, 22, 23 или 24) нуклеотидов.

[0124] В других вариантах осуществления молекулы миНК по изобретению содержат одноцепочечные шпилечные молекулы миНК, где длина молекул миНК составляет от приблизительно 25 до приблизительно 70 (например, приблизительно 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 40, 45, 50, 55, 60, 65 или 70) нуклеотидов.

[0125] В других вариантах осуществления молекулы миНК по изобретению содержат одноцепочечные кольцевые молекулы миНК, где длина молекул миНК составляет от приблизительно 38 до приблизительно 70 (например, приблизительно 38, 40, 45, 50, 55, 60, 65 или 70) нуклеотидов.

[0126] В других вариантах осуществления молекулы миНК по изобретению содержат одноцепочечные некольцевые молекулы миНК, где длина молекул миНК независимо составляет от приблизительно 15 до приблизительно 30 (например, приблизительно 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30) нуклеотидов.

[0127] В различных симметричных вариантах осуществления, дуплексы миНК по изобретению независимо содержат от приблизительно 15 до приблизительно 30 (например, приблизительно 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30) пар оснований. Как правило, дуплексная структура миНК по изобретению составляет от 15 до 30, чаще от 18 до 25, еще чаще от 19 до 24 и наиболее часто от 19 до 21 пар оснований в длину.

[0128] В других вариантах осуществления, где дуплексные молекулы миНК по изобретению являются асимметричными, молекулы миНК содержат приблизительно от 3 до 25 (например, приблизительно 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 или 25) пар оснований. Как правило, дуплексная структура миНК по изобретению составляет от 15 до 25, чаще от 18 до 25, еще чаще от 19 до 24 и наиболее часто от 19 до 21 пар оснований в длину.

[0129] В других вариантах осуществления, где молекулы миНК по изобретению являются шпилечными или кольцевыми структурами, молекулы миНК содержат от приблизительно 15 до приблизительно 30 (например, приблизительно 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30) пар оснований.

[0130] Смысловая цепь и антисмысловая цепь или смысловая область и антисмысловая область, молекул миНК по изобретению может быть комплементарной. Также антисмысловая цепь или антисмысловая область может быть комплементарна нуклеотидной последовательности или ее части РНК-мишени HBV. Смысловая цепь или смысловая область миНК может содержать нуклеотидную последовательность гена HBV или ее часть. В определенных вариантах осуществления смысловая область или смысловая цепь молекулы миНК по изобретению комплементарна части антисмысловой области или антисмысловой цепи молекулы миНК, которая комплементарна полинуклеотидной последовательности-мишени HBV, такой как, например, но не ограничиваясь этим, последовательности, представленные номерами доступа GenBank, показанными в таблице 7.

[0131] В некоторых вариантах осуществления молекулы миНК по изобретению обладают полной комплементарностью между смысловой цепью или смысловой областью и антисмысловой цепью или антисмысловой областью молекулы миНК. В других или тех же вариантах осуществления антисмысловая цепь молекул миНК по изобретению полностью комплементарна соответствующей молекуле нуклеиновой кислоты-мишени.

[0132] В других вариантах осуществления молекулы миНК по изобретению обладают частичной комплементарностью (т.е. комплементарностью менее 100%) между смысловой цепью или смысловой областью и антисмысловой цепью или антисмысловой областью молекулы миНК или между антисмысловой цепью или антисмысловой областью молекулы миНК и соответствующей молекулой нуклеиновой кислоты-мишени. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления двухцепочечные молекулы нуклеиновой кислоты по изобретению содержат от приблизительно 15 до приблизительно 30 (например, приблизительно 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30) нуклеотидов в одной цепи, которые комплементарны нуклеотидам другой цепи. В других вариантах осуществления молекулы содержат от приблизительно 15 до приблизительно 30 (например, приблизительно 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30) нуклеотидов в смысловой области, которые комплементарны нуклеотидам антисмысловой области двухцепочечной молекулы нуклеиновой кислоты. В определенных вариантах осуществления двухцепочечные молекулы нуклеиновой кислоты по изобретению содержат от приблизительно 15 до приблизительно 30 (например, приблизительно 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30) нуклеотидов в антисмысловой цепи, комплементарных нуклеотидной последовательности соответствующей ей молекуле нуклеиновой кислоты-мишени.

[0133] В других вариантах осуществления молекула миНК может содержать одну или несколько делеций, замен, несоответствий и/или добавлений нуклеотидов; однако при условии, что молекула миНК сохраняет свою активность, например, в опосредовании РНКи. В неограничивающем примере делеция, замена, несоответствие и/или добавление могут приводить к петле или выпячиванию или, альтернативно, к неоднозначным или другим альтернативным (не уотсон-криковским) парам оснований. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления, например, двухцепочечные молекулы нуклеиновой кислоты по изобретению в одной цепи или области содержат 1 или более (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6) нуклеотидов, которые не соответствуют или не спарены с другой цепью или областью. В других вариантах осуществления двухцепочечные молекулы нуклеиновой кислоты по изобретению в каждой цепи или области содержат 1 или более (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6) нуклеотидов, которые не соответствуют или не спарены с другой цепью или областью. В предпочтительном варианте осуществления миНК по изобретению содержат не более 3 несоответствий. Если антисмысловая цепь миНК содержит несоответствия с последовательностью-мишенью, предпочтительно, чтобы область несоответствия не располагалась в центре области комплементарности.

[0134] В других вариантах осуществления молекула миНК может содержать одну или несколько делеций, замен, несоответствий и/или добавлений нуклеотидов в последовательности, предоставленной в таблице 1b, однако эта молекула миНК сохраняет свою активность, например, для опосредования РНКи. В неограничивающем примере делеция, замена, несоответствие и/или добавление может приводить к петле или выпячиванию или, альтернативно, к неоднозначному или другому альтернативному (не уотсон-криковскому) спариванию оснований.

[0135] Изобретение также относится к молекулам двухцепочечной нуклеиновой кислоты (миНК), как описано выше другим способом в настоящем документе, в которых первая цепь и вторая цепь комплементарны друг другу, и где по меньшей мере одна цепь гибридизуется с полинуклеотидной последовательностью последовательности из таблицы 1b в условиях высокой жесткости, и где любой из нуклеотидов является немодифицированным или химически модифицированным.

[0136] Способы гибридизации хорошо известны специалисту в данной области (см. например, Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd Ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989)). Предпочтительные жесткие условия гибридизации включают инкубацию в течение ночи при 42°C в растворе, содержащем: 50% формамида, 5×SSC (150 мМ NaCl, 15 мМ трицитрат натрия), 50 мМ фосфат натрия (pH 7,6), 5× раствор Денхардта, 10% декстрана сульфат и 20 микрограмм/мл денатурированной, фрагментированной ДНК спермы лосося; с последующей отмывкой фильтров в 0,1× SSC при приблизительно 65°C.

[0137] В одном конкретном варианте осуществления первая цепь содержит приблизительно 15, 16, 17, 18, 19, 20 или 21 нуклеотидов, которые комплементарны нуклеотидам другой цепи, и по меньшей мере одна цепь гибридизуется с полинуклеотидной последовательностью из таблицы 1b. В более предпочтительном варианте осуществления первая цепь содержит приблизительно 15, 16, 17, 18, 19, 20 или 21 нуклеотид, которые комплементарны нуклеотидам другой цепи, и по меньшей мере одна цепь гибридизуется с SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 1210, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 1211, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 1212, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 1213 в условиях высокой жесткости, и где любой из нуклеотидов является немодифицированным или химически модифицированным.

[0138] В определенных вариантах осуществления молекулы миНК по изобретению содержат выступы нуклеотидов в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 4 (например, приблизительно 1, 2, 3 или 4). Нуклеотиды в выступах могут быть одинаковыми или различными нуклеотидами. В некоторых вариантах осуществления выступы находятся на 3'-конце на одной или обеих цепях двухцепочечной молекулы нуклеиновой кислоты. Например, двухцепочечная молекула нуклеиновой кислоты по изобретению может содержать нуклеотидный или ненуклеотидный выступ на 3'-конце антисмысловой цепи/области, 3'-конце смысловой цепи/области или и на антисмысловой цепи/области, и на смысловой цепи/области двухцепочечной молекулы нуклеиновой кислоты.

[0139] В некоторых вариантах осуществления нуклеотиды, составляющие выступающую часть молекулы миНК по изобретению, содержат последовательности на основе полинуклеотидной последовательности HBV-мишени, в которых нуклеотиды, составляющие выступающую часть антисмысловой цепи/области молекулы миНК по изобретению, могут быть комплементарны нуклеотидам в полинуклеотидной последовательности HBV-мишени, и/или нуклеотиды, составляющие выступающую часть смысловой цепи/области молекулы миНК по изобретению, могут содержать нуклеотиды из полинуклеотидной последовательности HBV-мишени. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления выступ содержит двухнуклеотидный выступ, комплементарный части полинуклеотидной последовательности HBV-мишени. Однако в других вариантах осуществления выступ содержит двухнуклеотидный выступ, некомплементарный части полинуклеотидной последовательности HBV-мишени. В определенных вариантах осуществления выступ содержит выступ 3'-UU, некомплементарный части полинуклеотидной последовательности HBV-мишени. В других вариантах осуществления выступ содержит выступ UU на 3'-конце антисмысловой цепи и выступ TT на 3'-конце смысловой цепи. В других вариантах осуществления выступ содержит нуклеотиды, как описано в примерах, таблицах и фигурах в настоящем документе.

[0140] В любом из вариантов осуществления молекул миНК, описываемых в настоящем документе, содержащих 3'-концевые нуклеотидные выступы, выступы необязательно химически модифицированы по одному или нескольким сахарам, основаниям или положениям каркаса нуклеиновой кислоты. Характерные, но неограничивающие примеры модифицированных нуклеотидов в выступающей части молекулы двухцепочечной нуклеиновой кислоты (миНК) по изобретению включают: 2'-O-алкил- (например, 2'-O-метил-), 2'-дезокси-, 2'-дезокси-2'-фтор-, 2'-дезокси-2'-фторарабино- (FANA), 4'-тио-, 2'-O-трифторметил-, 2'-O-этилтрифторметокси-, 2'-O-дифторметоксиэтоксинуклеотиды, универсальное основание, ациклические нуклеотиды или 5-C-метилнуклеотиды. В более предпочтительных вариантах осуществления каждый из выступающих нуклеотидов независимо представляет собой 2'-O-алкилнуклеотид, 2'-O-метилнуклеотид, a 2'-дезокси-2-фторнуклеотид или 2'-дезоксирибонуклеотид. В некоторых вариантах выступающие нуклеотиды связаны одной или несколькими фосфотиоатными связями.

[0141] В других вариантах осуществления молекулы миНК по изобретению содержат дуплексные молекулы нуклеиновой кислоты с тупыми концами (т.е. без нуклеотидных выступов), где оба конца являются тупыми, или, альтернативно, где тупым является один из концов. В некоторых вариантах осуществления молекулы миНК по изобретению могут содержать один тупой конец, например, где 5'-конец антисмысловой цепи и 3'-конец смысловой цепи не содержат выступающих нуклеотидов. В другом примере молекула миНК содержит один тупой конец, например, где 3'-конец антисмысловой цепи и 5'-конец смысловой цепи не содержат выступающих нуклеотидов. В других вариантах осуществления молекулы миНК по изобретению содержат два тупых конца, например, где 3'-конец антисмысловой цепи и 5'-конец смысловой цепи, а также 5'-конец антисмысловой цепи и 3'-конец смысловой цепи не содержат выступающих нуклеотидов.

[0142] В любых вариантах осуществления или аспектах молекул миНК по изобретению смысловая цепь и/или антисмысловая цепь дополнительно может содержать кэп, как описано в настоящем документе или как известно в данной области, на 3'-конце, 5'-конце или и на 3'-, и на 5'-концах смысловой цепи и/или антисмысловой цепи. Или как в случае шпилечной молекулы миНК, кэп может являться одним или обоими концевыми нуклеотидами полинуклеотида. В некоторых вариантах осуществления кэп находится на одном или обоих концах смысловой цепи двухцепочечной молекулы миНК. В других вариантах осуществления кэп находится на 3'-конце антисмысловой (направляющей) цепи. В предпочтительных вариантах осуществления кэпы находятся на 3'-конце смысловой цепи и 5'-конце смысловой цепи.

[0143] Характерные, но неограничивающие примеры таких концевых кэпов включают инвертированный нуклеотид без основания, инвертированный дезоксинуклеотид без основания, молекулу инвертированного нуклеотида, группу, представленную на фиг.5, модификацию глицерилом, алкильную или циклоалкильную группу, гетероцикл или любой другой кэп, как широко известно в данной области.

[0144] Любой из вариантов осуществления молекул миНК по изобретению может содержать концевой 5'-фосфат. В некоторых вариантах осуществления в молекулах миНК концевые фосфаты отсутствуют.

[0145] Любая молекула или конструкция миНК по изобретению может содержать одну или несколько химических модификаций. Модификации можно использовать для улучшения характеристик in vitro или in vivo, таких как стабильность, активность, токсичность, иммунный ответ (например, предотвращать стимуляцию ответа интерферона, ответа воспалительных или провоспалительных цитокинов или ответа Toll-подобных рецепторов (TlF)) и/или биодоступность.

[0146] Заявители описывают в настоящем документе химически модифицированные молекулы миНК с улучшенной активностью и/или стабильностью РНКи по сравнению с соответствующими немодифицированными молекулами миНК. Различные химически модифицированные мотивы миНК, описываемые в настоящем документе, обеспечивают способность сохранять активность РНКи, которая в значительной степени сходна с немодифицированной или минимально модифицированной активной миРНК (см. например, Elbashir et al., 2001, EMBO J., 20:6877-6888), в то же время обеспечивая устойчивость к нуклеазам и фармакокинетические свойства, пригодные для использования при терапевтическом применении.

[0147] В различных вариантах осуществления молекулы миНК по изобретению содержат модификации, где любые (например, один, или несколько, или все) нуклеотиды, находящиеся в смысловой и/или антисмысловой цепи, представляют собой модифицированные нуклеотиды (например, где один нуклеотид является модифицированными, некоторые нуклеотиды (т.е. множество или более одного) являются модифицированными, или все нуклеотиды являются модифицированными нуклеотидами. В некоторых вариантах осуществления молекулы миНК по изобретению являются частично модифицированными (например, приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 55 или 59 нуклеотидов являются модифицированными) посредством химических модификаций. В некоторых вариантах осуществления молекула миНК по изобретению содержит по меньшей мере приблизительно 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58 или 60 нуклеотидов, которые являются модифицированными нуклеотидами. В других вариантах осуществления молекулы миНК по изобретению являются полностью модифицированными (например, 100% модифицированных) посредством химических модификаций, т.е. молекула миНК не содержит ни одного рибонуклеотида. В некоторых из вариантов осуществления один или несколько нуклеотидов в смысловой цепи молекул миНК по изобретению являются модифицированными. В тех же или других вариантах осуществления модифицированными являются один или несколько нуклеотидов в антисмысловой цепи молекул миНК по изобретению.

[0148] Химические модификации в одной молекуле миНК могут быть одинаковыми или различными. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна цепь содержит по меньшей мере одну химическую модификацию. В других вариантах осуществления каждая цепь содержит не менее одной химической модификации, которые может быть одинаковыми или различными, такими как модификации сахара, основания или каркаса (т.е. межнуклеотидной связи). В других вариантах осуществления молекулы миНК по изобретению содержат по меньшей мере 2, 3, 4, 5 или более различных химических модификаций.

[0149] Неограничивающие примеры химических модификаций, пригодных для использования по настоящему изобретению, описаны в патентных заявках США №№ 10/444853; 10/981966; 12/064014 и в цитируемых в них ссылках и включают модификации сахаров, оснований и фосфатов, ненуклеотидные модификации и/или любое их сочетание.

[0150] В определенных конкретных вариантах осуществления изобретения по меньшей мере один модифицированный нуклеотид представляет собой 2'-дезокси-2-фторнуклеотид, 2'-дезоксинуклеотид, 2'-O-алкил- (например, 2'-O-метил-) нуклеотид или нуклеотид с закрытой нуклеиновой кислотой (ЗНК), как это общеизвестно в данной области.

[0151] В еще одном варианте осуществления изобретения по меньшей мере один нуклеотид имеет рибозоподобную, "северную" конфигурацию или конфигурацию A-форму спирали (см., например, Saenger, Principles of Nucleic Acid Structure, Springer-Verlag ed., 1984). Неограничивающие примеры нуклеотидов с северной конфигурацией включают нуклеотиды с закрытой нуклеиновой кислотой (ЗНК) (например, 2-O, 4'-C-метилен-(D-рибофуранозил)нуклеотиды); 2'-метоксиэтокси- (MOE) нуклеотиды; 2'-метилтиоэтилнуклеотиды, 2'-дезокси-2'-фторнуклеотиды; 2'-дезокси-2'-хлорнуклеотиды; 2'-азидонуклеотиды; 2'-O-трифторметилнуклеотиды; 2'-O-этилтрифторметоксинуклеотиды; 2'-O-дифторметоксиэтоксинуклеотиды; 4'-тионуклеотиды и 2'-O-метилнуклеотиды.

[0152] В различных вариантах осуществления большинство (например, более 50%) пиримидиновых нуклеотидов, присутствующих в двухцепочечной молекуле миНК, содержат модификацию сахара. В некоторых из тех же и/или других вариантах осуществления большинство (например, более 50%) пуриновых нуклеотидов, присутствующих в двухцепочечной молекуле миНК, содержат модификацию сахара.

[0153] В некоторых вариантах осуществления пиримидиновые нуклеотиды в антисмысловой цепи представляют собой 2'-O-метил- или 2'-дезокси-2'-фторпиримидиновые нуклеотиды, а пуриновые нуклеотиды, присутствующие в антисмысловой цепи, представляют собой 2'-O-метилнуклеотиды или 2'-дезоксинуклеотиды. В других вариантах осуществления пиримидиновые нуклеотиды в смысловой цепи представляют собой 2'-дезокси-2'-фторпиримидиновые нуклеотиды, а пуриновые нуклеотиды, присутствующие в смысловой цепи, представляют собой 2'-O-метил- или 2'-дезоксипуриновые нуклеотиды.

[0154] В определенных вариантах осуществления все пиримидиновые нуклеотиды в комплементарной области на смысловой цепи представляют собой 2'-дезокси-2'-фторпиримидиновые нуклеотиды. В определенных вариантах осуществления все пиримидиновые нуклеотиды в комплементарной области антисмысловой цепи представляют собой 2'-дезокси-2'-фторпиримидиновые нуклеотиды. В определенных вариантах осуществления все пуриновые нуклеотиды в комплементарной области на смысловой цепи представляют собой 2'-дезоксипуриновые нуклеотиды. В определенных вариантах осуществления все пурины в комплементарной области на антисмысловой цепи представляют собой 2'-O-метилпуриновые нуклеотиды. В определенных вариантах осуществления все пиримидиновые нуклеотиды в комплементарных областях на смысловой цепи представляют собой 2'-дезокси-2'-фторпиримидиновые нуклеотиды; все пиримидиновые нуклеотиды в комплементарной области антисмысловой цепи представляют собой 2'-дезокси-2'-фторпиримидиновые нуклеотиды; все пуриновые нуклеотиды в комплементарной области на смысловой цепи представляют собой 2'-дезоксипуриновые нуклеотиды, и все пурины в комплементарной области на антисмысловой цепи представляют собой 2'-O-метилпуриновые нуклеотиды.

[0155] В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере 5 или более пиримидиновых нуклеотидов в одной или обеих цепях представляют собой 2'-дезокси-2'-фторпиримидиновые нуклеотиды. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере 5 или более пиримидиновых нуклеотидов в одной или обеих цепях представляют собой 2'-O-метилпиримидиновые нуклеотиды. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере 5 или более пуриновых нуклеотидов в одной или обеих цепях представляют собой 2'-дезокси-2'-фторпуриновые нуклеотиды. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере 5 или более пуриновых нуклеотидов в одной или обеих цепях представляют собой 2'-O-метилпуриновые нуклеотиды.

[0156] В определенных вариантах осуществления пурины и пиримидины по 2'-положению сахара модифицированы различным образом (т.е. по меньшей мере один пурин содержит модификацию по 2'-положению сахара, отличающуюся по меньшей мере от одного пиримидина в той же или другой цепи). Например, в некоторых вариантах по меньшей мере 5 или более пиримидиновых нуклеотидов в одной или обеих цепях представляют собой 2'-дезокси-2'-фторпиримидиновые нуклеотиды, а по меньшей мере 5 или более пуриновых нуклеотидов в одной или обеих цепях представляют собой 2'-O-метилпуриновые нуклеотиды. В других вариантах по меньшей мере 5 или более пиримидиновых нуклеотидов в одной или обеих цепях представляют собой 2'-O-метилпиримидиновые нуклеотиды, а по меньшей мере 5 или более пуриновых нуклеотидов в одной или обеих цепях представляют собой 2'-дезокси-2'-фторпуриновые нуклеотиды.

[0157] Кроме того, неограничивающие примеры смысловых и антисмысловых цепей таких молекул миНК с различными модификациями и профилями модификаций представлены на фигурах 2 и 3.

[0158] В любой из молекул миНК по изобретению можно применять любые из описанных выше модификаций, или их сочетания, включая модификации или их сочетания в цитируемых ссылках.

[0159] Модифицированные молекулы миНК по изобретению могут содержать модификации в любых положениях молекулы миНК. В некоторых вариантах осуществления двухцепочечная молекула миНК по изобретению содержит модифицированные нуклеотиды по внутренним спаренным положениям в дуплексе миНК. В других вариантах осуществления двухцепочечная молекула миНК по изобретению содержит модифицированные нуклеотиды в неспаренных или выступающих областях молекулы миНК. В других вариантах осуществления двухцепочечная молекула миНК по изобретению содержит модифицированные нуклеотиды в концевых положениях молекулы миНК. Например, такие концевые области включают 3'-положение и/или 5'-положение смысловой и/или антисмысловой цепи или области молекулы миНК. Кроме того, любые модифицированные молекулы миНК по изобретению могут содержать модификацию в одной или обеих олигонуклеотидных цепях дуплекса миНК, например, в смысловой цепи, антисмысловой цепи или обеих цепях. Кроме того, в отношении химических модификаций молекул миНК по изобретению, каждая цепь двухцепочечных молекул миНК по изобретению может содержать одну или несколько химических модификаций так, что каждая цепь содержит отличающийся профиль химических модификаций.

[0160] В определенных вариантах осуществления каждая цепь двухцепочечной молекулы миНК по изобретению содержит отличающийся профиль химических модификаций, таких как любые модифицированные химические структуры "Стаб.", описываемые в настоящем документе (см. таблицу 8) или любое их сочетание, т.е. различные комбинации определенных смысловых и антисмысловых цепей со стабилизированными химическими структурами (Стаб.). Кроме того, в таблице 8 представлены неограничивающие примеры схем модификаций, которые могут приводить к различным профилям модификаций. Стабилизированные химические структуры, приведенные в таблице 8 как Стаб., можно комбинировать в любой комбинации смысловой/антисмысловой химических структур, таких как Стаб. 7/8, Стаб. 7/11, Стаб. 8/8, Стаб. 18/8, Стаб. 18/11, Стаб. 12/13, Стаб. 7/13, Стаб. 18/13, Стаб. 7/19, Стаб. 8/19, Стаб. 18/19, Стаб. 7/20, Стаб. 8/20, Стаб. 18/20, Стаб. 7/32, Стаб. 8/32 или Стаб. 18/32 или любой другой комбинации стабилизированных химических структур.

[0161] В любой миНК по изобретению один или несколько (например, 1, 2, 3, 4 или 5) нуклеотидов на 5'-конце направляющей цепи или направляющей области (также известной как антисмысловая цепь или антисмысловая область) молекулы миНК являются рибонуклеотидами.

[0162] В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к молекуле двухцепочечной малой интерферирующей нуклеиновой кислоты (миНК), модулирующей экспрессию HBV, где миНК содержит смысловую цепь и антисмысловую цепь; длина каждой цепь независимо представляет собой от 15 до 30 нуклеотидов; и антисмысловая цепь содержит последовательность, содержащую по меньшей мере 15 нуклеотидов, комплементарную любой из:

5'-UCGUGGUGGACUUCUCUCA-3' (SEQ ID NO: 1);

5'-GU GGUGGACUUCUCUCAAU-3' (SEQ ID NO: 2);

5'-GCCGAUCCAUACUGCGGAA-3' (SEQ ID NO: 3); или

5'-CCGAUCCAUACUGCGGAAC-3' (SEQ ID NO: 4).

[0163] В некоторых вариантах осуществления антисмысловая цепь молекулы миНК по изобретению содержит последовательность по меньшей мере из 15 нуклеотидов из:

5'-UGAGAGAAGUCCACCACGA-3' (SEQ ID NO: 452);

5'-AUUGAGAGAAGUCCACCAC-3' (SEQ ID NO: 453);

5'-UUCCGCAGUAUGGAUCGGC-3' (SEQ ID NO: 454); или

5'-GUUCCGCAGUAUGGAUCGG-3' (SEQ ID NO: 455).

[0164] В некоторых вариантах осуществления смысловая цепь молекулы миНК по изобретению содержит последовательность по меньшей мере из 15 нуклеотидов из:

5'-UCGUGGUGGACUUCUCUCA-3' (SEQ ID NO: 1);

5'-GUGGUGGACUUCUCUCAAU-3' (SEQ ID NO: 2);

5'-GCCGAUCCAUACUGCGGAA-3' (SEQ ID NO: 3); или

5'-CCGAUCCAUACUGCGGAAC-3' (SEQ ID NO: 4).

[0165] В некоторых вариантах осуществления молекула миНК по изобретению содержит любую из:

5'-UCGUGGUGGACUUCUCUCA-3' (SEQ ID NO: 1) и 5'-UGAGAGAAGUCCACCACGA-3' (SEQ ID NO: 452); или

5'-GUGGUGGACUUCUCUCAAU-3' (SEQ ID NO: 2) и 5'-AUUGAGAGAAGUCCACCAC-3' (SEQ ID NO: 453); или

5'-GCCGAUCCAUACUGCGGAA-3' (SEQ ID NO: 3) и 5'-UUCCGCAGUAUGGAUCGGC-3' (SEQ ID NO: 454); или

5'-CCGAUCCAUACUGCGGAAC-3' (SEQ ID NO: 4); и 5'-GUUCCGCAGUAUGGAUCGG-3' (SEQ ID NO: 455).

[0166] В любом из этих вариантов осуществления можно использовать любую из описанных выше модификаций или их сочетаний, включая модификации или их сочетания в цитируемых ссылках.

[0167] В определенных вариантах осуществления нуклеотиды последовательности по меньшей мере из 15 нуклеотидов из SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 452, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 453, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 454, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO:455 формируют непрерывный участок нуклеотидов.

[0168] В некоторых вариантах осуществления молекула миНК может содержать одно или несколько из делеций, замен, несоответствий и/или добавлений нуклеотидов в последовательности по меньшей мере из 15 нуклеотидов из SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 452, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 453, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 454, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO:455; однако при условии, что молекула миНК сохраняет свою активность, например, в опосредовании РНКи. В неограничивающем примере, делеция, замена, несоответствие и/или добавление могут приводить к петле или выпячиванию или, альтернативно, к неоднозначным или другим альтернативным (не уотсон-криковским) парам оснований.

[0169] В определенных вариантах осуществления предоставлены двухцепочечные молекулы миНК, где молекула содержит смысловую цепь и антисмысловую цепь и составляет следующую формулу (A):

где верхняя цепь представляет собой смысловую цепь, а нижняя цепь представляет собой антисмысловую цепь двухцепочечной молекулы нуклеиновой кислоты; где антисмысловая цепь содержит последовательность по меньшей мере из 15 нуклеотидов из SEQ ID NO: 452, SEQ ID NO: 453, SEQ ID NO: 454 или SEQ ID NO: 455, и смысловая цепь содержит последовательность, комплементарную антисмысловой цепи;

каждый N независимо представляет собой нуклеотид, являющийся немодифицированным или химически модифицированным или не являющийся нуклеотидом;

каждый B представляет собой концевой кэп, который присутствует или отсутствует;

(N) представляет собой выступающие нуклеотиды, каждый из которых независимо является немодифицированным или химически модифицированным;

[N] представляет собой нуклеотиды, которые являются рибонуклеотидами;

X1 и X2 независимо представляют собой целые числа от 0 до 4;

X3 представляет собой целое число от 15 до 30;

X4 представляет собой целое число от 9 до 30; и

X5 представляет собой целое число от 0 до 6, при условии, что сумма X4 и X5 составляет 15-30.

[0170] В определенных вариантах осуществления нуклеотиды последовательности по меньшей мере из 15 нуклеотидов из SEQ ID NO: 452, SEQ ID NO: 453, SEQ ID NO: 454 или SEQ ID NO: 455 формируют непрерывный участок нуклеотидов.

[0171] В некоторых вариантах осуществления молекула миНК формулы A может содержать одну или несколько делеций, замен, несоответствий и/или добавлений нуклеотидов в последовательности по меньшей мере из 15 нуклеотидов из SEQ ID NO: 452, SEQ ID NO: 453, SEQ ID NO: 454 или SEQ ID NO: 455; однако при условии, что молекула миНК сохраняет свою активность, например, в опосредовании РНКи. В неограничивающем примере делеция, замена, несоответствие и/или добавление могут приводить к петле или выпячиванию или, альтернативно, к неоднозначной или другой альтернативной (не уотсон-криковской) паре оснований.

[0172] В одном из вариантов осуществления изобретение относится к двухцепочечной малой интерферирующей нуклеиновой кислоте (миНК) формулы (A); где

(a) один или несколько пиримидиновых нуклеотидов в положениях NX4 независимо представляют собой 2'-дезокси-2'-фторнуклеотиды, 2'-O-алкилнуклеотиды, 2'-дезоксинуклеотиды, рибонуклеотиды или любое их сочетание;

(b) один или несколько пуриновых нуклеотидов в положениях NX4 независимо представляют собой 2'-дезокси-2'-фторнуклеотиды, 2'-O-алкилнуклеотиды, 2'-дезоксинуклеотиды, рибонуклеотиды или любое их сочетание;

(c) один или несколько пиримидиновых нуклеотидов в положениях NX3 независимо представляют собой 2'-дезокси-2'-фторнуклеотиды, 2'-O-алкилнуклеотиды, 2'-дезоксинуклеотиды, рибонуклеотиды или любое их сочетание; и

(d) один или несколько пуриновых нуклеотидов в положениях NX3 независимо представляют собой 2'-дезокси-2'-фторнуклеотиды, 2'-O-алкилнуклеотиды, 2'-дезоксинуклеотиды, рибонуклеотиды или любое их сочетание.

[0173] В определенных вариантах осуществления изобретение относится к молекуле двухцепочечной малой интерферирующей нуклеиновой кислоты (миНК) формулы (A); где

(a) 1, 2, 3, 4, 5 или более пиримидиновых нуклеотидов в положениях NX4 представляют собой 2'-дезокси-2'-фторнуклеотиды;

(b) 1, 2, 3, 4, 5 или более пуриновых нуклеотидов в положениях NX4 представляют собой 2'-O-алкилнуклеотиды;

(c) 1, 2, 3, 4, 5 или более пиримидиновых нуклеотидов в положениях NX3 представляют собой 2'-дезокси-2'-фторнуклеотиды; и

(d) 1, 2, 3, 4, 5 или более пуриновых нуклеотидов в положениях NX3 представляют собой 2'-дезоксинуклеотиды.

[0174] В определенных вариантах осуществления изобретение относится к молекуле двухцепочечной малой интерферирующей нуклеиновой кислоты (миНК) формулы (A); где

(a) 1, 2, 3, 4, 5 или более пиримидиновых нуклеотидов в положениях NX4 представляют собой 2'-O-алкилнуклеотиды;

(b) 1, 2, 3, 4, 5 или более пуриновых нуклеотидов в положениях NX4 представляют собой рибонуклеотиды;

(c) 1, 2, 3, 4, 5 или более пиримидиновых нуклеотидов в положениях NX3 представляют собой 2'-O-алкилнуклеотиды; и

(d) 1, 2, 3, 4, 5 или более пуриновых нуклеотидов в положениях NX3 представляют собой рибонуклеотиды.

[0175] В определенных вариантах осуществления изобретение относится к молекуле двухцепочечной малой интерферирующей нуклеиновой кислоты (миНК) формулы (A); где

(a) 1, 2, 3, 4, 5 или более пиримидиновых нуклеотидов в положениях NX4 представляют собой 2'-дезокси-2'-фторнуклеотиды;

(b) 1, 2, 3, 4, 5 или более пуриновых нуклеотидов в положениях NX4 представляют собой 2'-O-алкилнуклеотиды;

(c) 1, 2, 3, 4, 5 или более пиримидиновых нуклеотидов в положениях NX3 представляют собой 2'-O-алкилнуклеотиды; и

(d) 1, 2, 3, 4, 5 или более пуриновых нуклеотидов в положениях NX3 представляют собой 2'-дезокси-2'-фторнуклеотиды.

[0176] В определенных вариантах осуществления изобретение относится к молекуле двухцепочечной малой интерферирующей нуклеиновой кислоты (миНК) формулы (A), дополнительно содержащей одну или несколько тиофосфатных межнуклеотидных связей.

[0177] В некоторых вариантах осуществления молекулы миНК формулы A содержат концевую фосфатную группу на 5'-конце антисмысловой цепи или антисмысловой области молекулы нуклеиновой кислоты.

[0178] В различных вариантах осуществления молекулы миНК формулы A включают X5 = 0, 1, 2 или 3; каждый X1 и X2 = 1 или 2; X3 = 18, 19, 20, 21, 22 или 23, и X4 = 17, 18, 19, 20, 21, 22 или 23.

[0179] В определенных вариантах осуществления молекулы миНК формулы A включают X5=3. В других вариантах осуществления молекулы миНК формулы A включают X5=0.

[0180] В определенных вариантах осуществления молекулы миНК формулы A включают X1=2 и X2=2.

[0181] В различных вариантах осуществления молекулы миНК формулы A включают X5=0, X1=2 и X2=2. В других вариантах осуществления молекулы миНК формулы A включают X5=3, X1=2 и X2=2.

[0182] В одном конкретном варианте осуществления молекула миНК формулы A включает X5=3; каждый X1 и X2=2; X3=19 и X4=16.

[0183] В другом конкретном варианте осуществления молекула миНК формулы A включает X5=0; каждый X1 и X2=2; X3=19 и X4=19.

[0184] В определенных вариантах осуществления молекулы миНК формулы A содержат кэпы (B) на 3'- и 5'-концах смысловой цепи или смысловой области.

[0185] В определенных вариантах осуществления молекулы миНК формулы A содержат кэпы (B) на 3'-конце антисмысловой цепи или антисмысловой области.

[0186] В различных вариантах осуществления молекулы миНК формулы A содержат кэпы (B) на 3'- и 5'-концах смысловой цепи или смысловой области и кэпы (B) на 3'-конце антисмысловой цепи или антисмысловой области.

[0187] В других вариантах осуществления молекулы миНК формулы A содержат кэпы (B) только на 5'-конце смысловой (верхней) цепи двухцепочечной молекулы нуклеиновой кислоты.

[0188] В некоторых вариантах осуществления молекулы миНК формулы A дополнительно содержат одну или несколько фосфотиоатных межнуклеотидных связей между нуклеотидами. В определенных вариантах осуществления молекулы миНК формулы A содержат одну или несколько фосфотиоатных межнуклеотидных связей между первым концевым (N) и прилежащим нуклеотидом на 3'-конце смысловой цепи, антисмысловой цепи либо и смысловой цепи, и антисмысловой цепи молекулы нуклеиновой кислоты. Например, двухцепочечная молекула нуклеиновой кислоты может включать X1 и/или X2=2 с выступающими нуклеотидными положениями с фосфотиоатной межнуклеотидной связью, например, (NsN), где "s" означает фосфотиоат.

[0189] В некоторых вариантах осуществления один или несколько из нуклеотидов молекул миНК формулы A содержат универсальное основание.

[0190] В определенных вариантах осуществления молекулы миНК формулы A, когда нуклеотид в положении 14 представляет собой пурин, содержат в положении 14 от 5'-конца антисмысловой цепи рибонуклеотид. В других вариантах осуществления молекулы миНК формулы A, когда нуклеотид в положении 14 представляет собой пиримидиновый нуклеотид, содержат в положении 14 от 5'-конца антисмысловой цепи рибонуклеотид, 2'-дезокси-2'-фторнуклеотид или 2'-O-метилнуклеотид.

[0191] В некоторых вариантах осуществления молекулы миНК формулы A содержат нуклеотиды (N) в антисмысловой цепи (нижней цепи), которые комплементарны нуклеотидам в полинуклеотидной последовательности HBV-мишени, которая также обладает комплементарностью с нуклеотидами N и [N] антисмысловой (нижней) цепи.

[0192] Любые из описанных выше модификаций или их сочетаний, обсуждаемых выше, как применяют к миНК по изобретению, включая модификации или их сочетания в цитируемых ссылках, можно применять в любых вариантах осуществления молекул миНК формулы A.

C. Получение/синтез молекул миНК

[0193] МиНК по изобретению можно получать рядом способов, известных специалистам в данной области. Например, миНК можно синтезировать химически или можно кодировать посредством плазмиды (например, они могут транскрибироваться в виде последовательностей, которые автоматически сворачиваются в дуплексы с петлями шпилек). Также миНК можно получать посредством расщепления более длинной дцРНК (например, дцРНК с длиной, большей, чем приблизительно 25 нуклеотидов) посредством РНКазы II или Dicer E coli. Эти ферменты процессируют дцРНК в биологически активную миНК (см., например, Yang et al., PNAS USA 99:9942-9947 (2002); Calegari et al. PNAS USA 99:14236 (2002) Byron et al. Ambion Tech Notes; 10 (l):4-6 (2009); Kawaski et al., Nucleic Acids Res., 31:981-987 (2003), Knight and Bass, Science, 293:2269-2271 (2001) и Roberston et al., J. Biol. Chem 243:82(1969).

1. Химический синтез

[0194] Предпочтительно, миНК по изобретению синтезируют химически. Олигонуклеотиды (например, определенные модифицированные олигонуклеотиды или части олигонуклеотидов, где отсутствуют рибонуклеотиды) синтезируют с использованием известных в данной области протоколов, например, как описано в Caruthers et al., 1992, Methods in Enzymology 211, 3-19, Thompson et al., публикация международной PCT № WO 99/54459, Wincott et al., 1995, Nucleic Acids Res. 23, 2677-2684, Wincott et al., 1997, Methods Mol. Bio., 74, 59, Brennan et al., 1998, Biotechnol Bioeng., 61, 33-45 и Brennan, патент США № 6001311. В синтезе олигонуклеотидов используют широкоизвестные защитные группы нуклеиновых кислот и связывающие нуклеиновые кислоты группы, такие как диметокситритил на 5'-конце и фосфорамидиты на 3'-конце.

[0195] Молекулы миНК без модификации синтезируют способами, как описано в Usman et al., 1987, J. Am. Chem. Soc., 109, 7845; Scaringe et al., 1990, Nucleic Acids Res., 18, 5433. В этих способах синтеза используют широкоизвестные защитные группы нуклеиновых кислот и связывающие нуклеиновые кислоты группы, такие как диметокситритил на 5'-конце и фосфорамидиты на 3'-конце, которые можно использовать для определенных молекул миНК по изобретению.

[0196] В определенных вариантах осуществления молекулы миНК по изобретению синтезируют, снимают с них защиту и анализируют способами, описанными в патентах США №№ 6995259, 6686463, 6673918, 6649751, 6989442 и в патентной заявке США № 10/190359.

[0197] В неограничивающем примере синтеза маломасштабные способы синтеза проводят на синтезаторе 394 Applied Biosystems, Inc. с использованием протокола в масштабе 0,2 мкмоль c этапом связывания для 2'-O-метилированных нуклеотидов 2,5 мин и этапом связывания для 2'-дезоксинуклеотидов или 2'-дезокси-2'-фторнуклеотидов 45 секунд. В таблице 9 приведены количества и времена контакта реагентов, используемых в цикле синтеза.

[0198] Альтернативно, молекулы миНК по настоящему изобретению можно синтезировать раздельно и связывать вместе после синтеза, например, посредством лигирования (Moore et al., 1992, Science 256, 9923; Draper et al., публикация международной PCT № WO 93/23569; Shabarova et al., 1991, Nucleic Acids Research 19, 4247; Bellon et al., 1997, Nucleosides & Nucleotides, 16, 951; Bellon et al., 1997, Bioconjugate Chem. 8, 204) или посредством гибридизации после синтеза и/или снятия защиты.

[0199] Различные молекулы миНК по изобретению также можно синтезировать способами из Scaringe et al., патенты США №№ 5889136; 6008400 и 6111086.

2. Экспрессия в векторах

[0200] Альтернативно, молекулы миНК по изобретению, которые взаимодействуют с кодирующими гены молекулами HBV-мишени и отрицательно регулируют их, можно экспрессировать и доставлять из единиц транскрипции (см. например, Couture et al., 1996, TIG., 12, 510), встроенных в ДНК- или РНК-содержащие векторы. Рекомбинантные векторы могут представлять собой плазмиды ДНК или вирусные векторы. Экспрессирующие миНК вирусные векторы можно конструировать на основе, но не ограничиваясь ими, аденоассоциированного вируса, ретровируса, аденовируса или альфавируса.

[0201] В некоторых вариантах осуществления для экспрессии молекул нуклеиновой кислоты по изобретению используют конструкции на основе pol III. Транскрипция последовательностей молекул миНК может находиться под контролем промотора эукариотических РНК-полимеразы I (pol I), РНК-полимеразы II (pol II) или РНК-полимеразы III (pol III), (см. например, Thompson, патенты США №№ 5902880 и 6146886). (Также см. Izant and Weintraub, 1985, Science, 229, 345; McGarry and Lindquist, 1986, Proc. Natl. Acad. Sci., USA 83, 399; Scanlon et al., 1991, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, 10591-5; Kashani-Sabet et al., 1992, Antisense Res. Dev., 2, 3-15; Dropulic et al., 1992, J. Virol., 66, 1432-41; Weerasinghe et al., 1991, J. Virol., 65, 5531-4; Ojwang et al., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89, 10802-6; Chen et al., 1992, Nucleic Acids Res., 20, 4581-9; Sarver et al., 1990 Science, 247, 1222-1225; Thompson et al., 1995, Nucleic Acids Res., 23, 2259; Good et al., 1997, Gene Therapy, 4, 45. Транскрипты с промоторов pol II или pol III экспрессируются на высоких уровнях во всех клетках; уровни данного промотора pol II в данном типе клеток зависят от характера расположенных рядом генных регуляторных последовательностей (энхансеров, сайленсеров и т.д.). Также используют промоторы прокариотических РНК-полимераз, при условии, что в соответствующих клетках экспрессируется фермент прокариотической РНК-полимеразы (Elroy-Stein and Moss, 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, 6743-7; Gao and Huang 1993, Nucleic Acids Res., 21, 2867-72; Lieber et al., 1993, Methods Enzymol., 217, 47-66; Zhou et al., 1990, Mol. Cell. Biol., 10, 4529-37). Некоторые исследователи продемонстрировали, что молекулы нуклеиновой кислоты, экспрессируемые с таких промоторов, могут функционировать в клетках млекопитающих (например, Kashani-Sabet et al., 1992, Antisense Res. Dev., 2, 3-15; Ojwang et al., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89, 10802-6; Chen et al., 1992, Nucleic Acids Res., 20, 4581-9; Yu et al., 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 6340-4; L'Huillier et al., 1992, EMBO J., 11, 4411-8; Lisziewicz et al., 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A, 90, 8000-4; Thompson et al., 1995, Nucleic Acids Res., 23, 2259; Sullenger & Cech, 1993, Science, 262, 1566). Более конкретно, для получения в клетках высоких концентраций желаемых молекул РНК, таких как миНК, пригодны единицы транскрипции, такие как единицы транскрипции, происходящие из генов, кодирующих малую ядерную РНК (мяРНК) U6, транспортную РНК (тРНК) и РНК аденовируса VA (Thompson et al., выше; Couture and Stinchcomb, 1996, выше; Noonberg et al., 1994, Nucleic Acids Res., 22, 2830; Noonberg et al., патент США № 5624803; Good et al., 1997, Gene Ther., 4, 45; Beigelman et al., публикация международной PCT № WO 96/18736. Указанные выше единицы транскрипции миНК для введения в клетки млекопитающих можно встраивать во множество векторов, включая, но не ограничиваясь ими, плазмидные ДНК-содержащие векторы, вирусные ДНК-содержащие векторы (такие как аденовирусные векторы или векторы на основе аденоассоциированного вируса) или вирусные РНК-содержащие векторы (такие как ретровирусные или альфавирусные векторы) (для обзора см. Couture and Stinchcomb, 1996, выше).

[0202] Векторы, используемые для экспрессии молекул миНК по изобретению, могут кодировать одну или обе цепи дуплекса миНК или одну самокомплементарную цепь, которая гибридизуется в дуплекс миНК сама с собой. Последовательности нуклеиновой кислоты, кодирующие молекулы миНК по настоящему изобретению, могут быть функционально связанными так, чтобы обеспечивать экспрессию молекулы миНК (см. например, Paul et al., 2002, Nature Biotechnology, 19, 505; Miyagishi and Taira, 2002, Nature Biotechnology, 19, 497; Lee et al., 2002, Nature Biotechnology, 19, 500; и Novina et al., 2002, Nature Medicine, предварительная онлайн-публикация, doi:10,1038/nm725).

D. Системы носителей/доставки

[0203] Молекулы миНК по изобретению добавляют непосредственно или они могут образовывать комплексы с катионными липидами, их можно упаковывать в липосомы, или они могут находиться в виде рекомбинантных плазмидных или вирусных векторов, экспрессирующих молекулы миНК, или их можно иным образом доставлять в клетки-мишени или ткани. Способы доставки молекул нуклеиновых кислот описаны в Akhtar et al., 1992, Trends Cell Bio., 2, 139; Delivery Strategies for Antisense Oligonucleotide Therapeutics, ed. Akhtar, 1995, Maurer et al., 1999, Mol. Membr. Biol., 16, 129-140; Hofland and Huang, 1999, Handb. Exp. Pharmacol., 137, 165-192; и Lee et al., 2000, ACS Symp. Ser., 752, 184-192. В Beigelman et al., патент США № 6395713 и Sullivan et al., PCT WO 94/02595 дополнительно описаны общие способы доставки молекул нуклеиновых кислот. Эти протоколы можно использовать для доставки практически любой молекулы нуклеиновой кислоты. Молекулы нуклеиновой кислоты можно вводить в клетки множеством способов, известных специалистам в данной области, включая, но не ограничиваясь ими, инкапсуляцию в липосомах, посредством ионтофореза или посредством встраивания в другие носители, такие как биологически разрушаемые полимеры, гидрогели, циклодекстрины (см. например, Gonzalez et al., 1999, Bioconjugate Chem., 10, 1068-1074; Wang et al., публикации международных PCT №№ WO 03/47518 и WO 03/46185), сополимер молочной и гликолевой кислот (PLGA) и микросферы PLCA (см. например, патент США 6447796 и публикацию патентной заявки США № US 2002130430), биологически разрушаемые нанокапсулы и биоадгезивные микросферы, или посредством белковоподобных векторов (O'Hare and Normand, публикация международной PCT № WO 00/53722).

[0204] В одном из аспектов настоящее изобретение относится к системам носителей, содержащим молекулы миНК, описываемые в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления система носителей представляет собой систему носителей на основе липидов, катионного липида или комплексов липосома-нуклеиновая кислота, липосому, мицеллу, виросому, липидную наночастицу или их смесь. В других вариантах осуществления система носителей представляет собой систему носителей на основе полимеров, такую как комплекс катионный полимер-нуклеиновая кислота. В дополнительных вариантах осуществления система носителей представляет собой систему носителей на основе циклодекстринов, такую как комплекс циклодекстриновый полимер-нуклеиновая кислота. В дополнительных вариантах осуществления система носителей представляет собой систему носителей на основе белков, такую как комплекс катионный пептид-нуклеиновая кислота. Предпочтительно, система носителей представляет собой состав липидной наночастицы ("LNP").

[0205] В определенных вариантах осуществления молекулы миНК по изобретению формулируют с композицией липидных наночастиц, как описано в патентных заявках США №№ 11/353630, 11/586102, 61/189295, 61/204878, 61/235476, 61/249807, 61/298022, 61/351373, 61/347640, 61/345754, 61/322054, 12/640342 и 12/617079, и заявках PCT №№ PCT/US10/020013 и PCT/US09/053336. В определенных вариантах осуществления миНК формулируют с компонентами, и соотношения описаны и проиллюстрированы в примере 6 в настоящем документе (также см. таблицы 10 и 11).

[0206] В различных вариантах осуществления составы липидных наночастиц, описанные в таблице 10, применяют для любой молекулы миНК или комбинации молекул миНК по настоящему документу. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к композициям, содержащим молекулы миНК по изобретению, формулируемым в виде композиции, содержащий любые номера соединений катионных липидов 1-46 или их сочетание.

[0207] В других определенных вариантах осуществления изобретение относится к композициям, содержащим молекулы миНК по изобретению, формулируемым с любыми составами катионных липидов, описанными в патентных заявках США №№ 61/189295, 61/204878, 61/235476, 61/249807 и 61/298022.

[0208] В других вариантах осуществления изобретение относится к конъюгатам и/или комплексам молекул миНК по изобретению. Такие конъюгаты и/или комплексы можно использовать для облегчения доставки молекул миНК в биологическую систему, такую как клетка. Конъюгаты и комплексы, предоставляемые по настоящему изобретению, могут обеспечивать терапевтическую активность, перенося терапевтические соединения через клеточные мембраны, изменяя фармакокинетику и/или изменяя локализацию молекул нуклеиновых кислот по изобретению. Неограничивающие примеры таких конъюгатов описаны в публикациях США №№ US2008/0152661 A1 и US 2004/0162260 A1 (например, CDM-LBA, CDM-Pip-LBA, CDM-PEG, CDM-NAG и т.д.) и в патентных заявках США №№ 10/427160, 10/201394, 61/322422 и 61/315223; и в патентах США №№ 6528631; 6335434; 6235886; 6153737; 5214136 и 5138045.

[0209] В различных вариантах осуществления к соединениям миНК по настоящему изобретению можно ковалентно присоединять полиэтиленгликоль (PEG). Присоединенный PEG может быть любой молекулярной массы, предпочтительно от приблизительно 100 до приблизительно 50000 Дальтон (Да).

[0210] В других вариантах осуществления изобретение относится к композициям или составам, содержащим липосомы с модифицированными поверхностями, содержащими поли(этиленгликолевые) липиды (модифицированные PEG или длительно циркулирующие липосомы или липосомы-невидимки) и молекулы миНК по изобретению, как описано, например, в публикации международной PCT № WO 96/10391; Ansell et al., публикации международной PCT № WO 96/10390; Holland et al., публикации международной PCT № WO 96/10392.

[0211] В некоторых вариантах осуществления молекулы миНК по изобретению также можно формулировать или формировать в комплексы с полиэтиленимином и его производными, такими как производные полиэтилениминполиэтиленгликоль-N-ацетилгалактозамин (PEI-PEG-GAL) или полиэтилениминполиэтиленгликоль-три-N-ацетилгалактозамин (PEI-PEG-triGAL). В одном из вариантов осуществления молекулы нуклеиновой кислоты по изобретению формулируют, как описано в публикации патентной заявки США № 20030077829.

[0212] В других вариантах осуществления молекулы миНК по изобретению формируют в комплексы с разрушающими мембраны средствами, такими как разрушающие мембраны средства, описанные в публикации патентной заявки США № 20010007666. В других вариантах осуществления разрушающие мембраны средство или средства и молекулу миНК также формируют в комплексы с катионным липидом или вспомогательной липидной молекулой, такой как липиды, описанные в патенте США № 6235310.

[0213] В определенных вариантах осуществления молекулы миНК по изобретению формируют в комплексы с системами доставки, как описано в публикациях патентных заявок США №№ 2003077829; 20050287551; 20050164220; 20050191627; 20050118594; 20050153919; 20050085486 и 20030158133 и публикациях международных PCT №№ WO 00/03683 и WO 02/087541.

[0214] В некоторых вариантах осуществления липосомный состав по изобретению содержит молекулу миНК по изобретению (например, миНК), сформулированную или сформированную в комплекс с соединениями и композициями, описанными в патентах США №№ 6858224; 6534484; 6287591; 6835395; 6586410; 6858225; 6815432; 6586001; 6120798; 6977223; 6998115; 5981501; 5976567; 5705385 и в публикациях патентных заявок США №№ 2006/0019912; 2006/0019258; 2006/0008909; 2005/0255153; 2005/0079212; 2005/0008689; 2003/0077829, 2005/0064595, 2005/0175682, 2005/0118253; 2004/0071654; 2005/0244504; 2005/0265961 и 2003/0077829.

[0215] Альтернативно, для доставки молекул по изобретению можно использовать рекомбинантные плазмиды и вирусные векторы, как указано выше, экспрессирующие миНК по изобретению. Доставка экспрессирующих молекулы миНК векторов может являться системной, такой как посредством внутривенного или внутримышечного введения, посредством введения в клетки-мишени, эксплантированные у индивидуума, с последующим обратным введением индивидууму или посредством любых других средств, которые могут обеспечить введение в желаемую клетку-мишень (для обзора см. Couture et al., 1996, TIG., 12, 510). Такие рекомбинантные плазмиды также можно вводить непосредственно или в сочетании с подходящими реагентами для доставки, включая, например, липофильный реагент Mirus Transit LT1; липофектин; липофектамин; целфектин; поликатионы (например, полилизин) или липосомную систему носителей на основе липидов, катионный липид или комплексы липосома-нуклеиновая кислота, мицеллу, виросому, липидную наночастицу.

E. Наборы

[0216] Настоящее изобретение также относится к нуклеиновым кислотам в форме набора. Набор может содержать контейнер. Как правило, набор содержит нуклеиновую кислоту по изобретению с инструкциями по ее введению. В определенных вариантах нуклеиновые кислоты могут содержать присоединенные направляющие молекулы. Способы присоединения направляющих молекул (например, антител, белков) известны специалистам в данной области. В определенных вариантах нуклеиновые кислоты являются химически модифицированными. В других вариантах осуществления набор содержит более одной молекулы миНК по изобретению. Наборы могут содержать молекулу миНК по изобретению с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Наборы могут дополнительно содержать эксципиенты.

F. Терапевтическое применение/фармацевтические композиции

[0217] Современная совокупность знаний в исследовании HBV свидетельствует о необходимости способов анализа активности HBV и в соединениях, которые могут регулировать экспрессию HBV, для исследовательского, диагностического и терапевтического применения. Как описано ниже, молекулы нуклеиновой кислоты по настоящему изобретению можно использовать в анализах для диагностики болезненного состояния, связанного с уровнями HBV. Кроме того, молекулы нуклеиновой кислоты и фармацевтические композиции можно использовать для лечения болезненных состояний, связанных с уровнями РНК HBV.

1. Болезненные состояния, связанные с HBV

[0218] Конкретные болезненные состояния, которые могут быть связаны с модуляцией экспрессии HBV, включают заболевания и злокачественную опухоль печени. Неограничивающие примеры таких заболеваний включают цирроз печени и гепатоклеточную карциному.

[0219] Следует понимать, что молекулы миНК по изобретению могут разрушать мРНК-мишень HBV (и таким образом подавлять указанные выше заболевания). Подавление заболевания можно оценивать, непосредственно измеряя развитие заболевания у индивидуума. Заключения также можно делать, наблюдая изменения или купирование состояния, связанного с заболеванием. Кроме того, молекулы миНК по изобретению можно использовать в качестве профилактических средств. Таким образом, использование молекул нуклеиновых кислот и фармацевтических композиций по изобретению можно использовать для улучшения состояния, лечения, предотвращения и/или излечения этих и других заболеваний, связанных с регуляцией экспрессии генов HBV.

2. Фармацевтические композиции

[0220] Молекулы миНК по настоящему изобретению обеспечивают пригодные реагенты и способы для множества из терапевтических, профилактических, косметических, ветеринарных, диагностических применений, применений для подтверждения мишени, геномного поиска, генетической инженерии и фармакогеномных применений.

a. Составы

[0221] Таким образом, настоящее изобретение в одном из аспектов также относится к фармацевтическим композициям описанных молекул миНК, т.е. к композициям в фармацевтически приемлемом носителе или разбавителе. Эти фармацевтические композиции включают соли, сложные эфиры или соли таких сложных эфиров указанных выше соединений, например, соли присоединения кислот, например, соли соляной, бромистоводородной, йодистоводородной, уксусной кислоты и бензолсульфоновой кислоты. Другие соли включают, например, натриевые, калиевые, марганцевые, аммонийные и кальциевые соли. Эти составы или композиции могут содержать фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, как это общеизвестно в данной области.

[0222] В одном из вариантов осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей молекулу миНК, содержащую последовательность по меньшей мере из 15 нуклеотидов из SEQ ID NO: 1. В другом варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей молекулу миНК, содержащую последовательность по меньшей мере из 15 нуклеотидов из SEQ ID NO: 452. В еще одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей молекулу миНК, содержащую последовательность по меньшей мере из 15 нуклеотидов из SEQ ID NO: 2. В другом варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей молекулу миНК, содержащую последовательность по меньшей мере из 15 нуклеотидов из SEQ ID NO: 453. В другом варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей молекулу миНК, содержащую последовательность по меньшей мере из 15 нуклеотидов из SEQ ID NO: 3. В другом варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей молекулу миНК, содержащую последовательность по меньшей мере из 15 нуклеотидов из SEQ ID NO: 454. В другом варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей молекулу миНК, содержащую последовательность по меньшей мере из 15 нуклеотидов из SEQ ID NO: 4. В еще одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей молекулу миНК, содержащую последовательность по меньшей мере из 15 нуклеотидов из SEQ ID NO: 455. В другом варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей молекулу миНК формулы (A).

[0223] Молекулы миНК по изобретению до введения индивидууму предпочтительно формулируют в виде фармацевтических композиций известными в данной области способами. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению характеризуют, как являющиеся по меньшей мере стерильными и не содержащими пирогенов. Способы получения фармацевтических композиций по изобретению известны специалистам в данной области, например, как описано в Remington's Pharmaceutical Science, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985).

[0224] В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции по изобретению (например, миНК и/или их составы LNP) дополнительно содержат общепринятые фармацевтические эксципиенты и/или добавки. Подходящие фармацевтические эксципиенты включают консерванты, ароматизаторы, стабилизаторы, антиоксиданты, средства регуляции осмоляльности, буферы и средства регуляции pH. Подходящие добавки включают физиологически биологически совместимые буферы (например, гидрохлорид триметиламина), добавление хелатирующих средств (таких как, например, DTPA или DTPA-бисамид) или хелатные кальциевые комплексы (как например, кальций DTPA, CaNaDTPA-бисамид) или, необязательно, добавления кальциевых или натриевых солей (например, хлорида кальция, аскорбата кальция, глюконата кальция или лактата кальция). Кроме того, можно использовать антиоксиданты и суспендирующие средства.

[0225] Неограничивающие примеры различных типов составов для локального введения включают мази, лосьоны, кремы, гели, пены, препараты для доставки посредством трансдермальных пластырей, порошки, спреи, аэрозоли, капсулы или картриджи для применения в ингаляторе или инсуффляторе или капли (например, глазные капли или капли для носа), растворы/суспензии для распыления, суппозитории, пессарии, удерживающие клизмы и жевательные или сосательные таблетки или гранулы (например, для лечения афтозных язв) или липосомные или микрокапсулированные препараты.

[0226] Мази, кремы и гели можно формулировать, например, с водной или масляной основой с добавлением подходящего загустителя и/или гелеобразующего средства и/или растворителей. Таким образом, неограничивающие примеры таких основ могут включать, например, воду и/или масло, такое как парафиновое масло или растительное масло, такое как арахисовое масло или касторовое масло, или растворитель, такой как полиэтиленгликоль. В зависимости от характера основания можно использовать различные загустители и гелеобразующие средства. Неограничивающие примеры таких средств включают мягкий парафин, стеарат алюминия, цетостеариловый спирт, полиэтиленгликоли, ланолин, пчелиный воск, карбоксиполиметилен и производные целлюлозы и/или глицерилмоностеарат и/или неионные эмульгаторы.

[0227] В одном из вариантов осуществления лосьоны можно формулировать с водной или масляной основой, и они в основном также содержат один или несколько эмульгаторов, стабилизаторов, диспергирующих средств, суспендирующих средств или загустителей.

[0228] В одном из вариантов осуществления порошки для наружного применения можно получать с помощью любой подходящей порошковой основы, например, талька, лактозы или крахмала. Капли можно формулировать с водной или неводной основой, также содержащей одно или несколько диспергирующих средств, солюбилизаторов, суспендирующих средств или консервантов.

[0229] Композиции, предназначенные для перорального применения, можно получать любым способом, известным в области получения фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или несколько таких подсластителей, ароматизаторов, красителей или консервантов для обеспечения фармацевтически превосходных и приятных на вкус препаратов. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксическими фармацевтически приемлемыми эксципиентами, подходящими для получения таблеток. Эти эксципиенты могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие средства, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связывающие средства, например, крахмал, желатин или гуммиарабик; и смазывающие средства, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть непокрытыми или их можно покрывать известными способами. В некоторых вариантах такие покрытия можно известными способами получать для задержки дезинтеграции и всасывания в желудочно-кишечном тракте, и, таким образом, обеспечивая длительное действие в течение более длительного периода. Например, можно применять вещество для временной задержки, такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат.

[0230] Составы для перорального применения также можно предоставлять в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешивают с твердым инертным разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешивают с водой или с масляной средой, например, арахисовым маслом, парафиновым маслом или оливковым маслом.

[0231] Водные суспензии содержат активные вещества в смеси с эксципиентами, подходящими для получения водных суспензий. Такие эксципиенты представляют собой суспендирующие средства, например, карбоксиметилцеллюлозу натрия, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовую камедь и гуммиарабик; диспергирующие средства или средства для смачивания могут представлять собой природный фосфолипид, например, лецитин или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например, полиоксиэтиленстеарат; или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например, гептадекаэтиленоксицетанолом, или продукты конденсации этиленоксида с частичными сложными эфирами, получаемыми из жирных кислот и гексита, такие как полиоксиэтиленсорбитмоноолеат, или продукты конденсации этиленоксида с частичными сложными эфирами, получаемыми из жирных кислот и ангидридами гексита, например, полиэтиленсорбитанмоноолеат. Водные суспензии также могут содержать один или несколько консервантов, например, этил- или н-пропил-п-гидроксибензоат, один или несколько красителей, один или несколько ароматизаторов и один или несколько подсластителей, таких как сахароза или сахарин.

[0232] Масляные суспензии можно формулировать, суспендируя активные ингредиенты в растительном масле, например, арахисовом масле, оливковом масле, сезамовом масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как парафиновое масло. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Для обеспечения пероральных препаратов с приятным вкусом можно добавлять подсластители и ароматизаторы. Эти композиции можно защищать посредством добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.

[0233] Фармацевтические композиции по изобретению также могут находиться в форме эмульсий "масло-в-воде". Масляная фаза может представлять собой растительное масло или минеральное масло или их смеси. Подходящие эмульгаторы могут представлять собой природные камеди, например, гуммиарабик или трагакантовую камедь, природные фосфолипиды, например, соевый, лецитиновый, и сложные эфиры или частичные сложные эфиры, получаемые из жирных кислот и гексита, ангидридов, например, сорбитанмоноолеат, и продукты конденсации указанных частичных сложных эфиров с этиленоксидом, например, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат. Эмульсии также могут содержать подсластитель и ароматизаторы.

[0234] Сиропы и эликсиры можно формулировать с подсластителями, например, глицерином, пропиленгликолем, сорбитом, глюкозой или сахарозой. Такие составы также могут содержать смягчающее средство, консервант и ароматизаторы и красители. Фармацевтические композиции могут находиться в форме стерильной инъецируемой водной или масляной суспензии. Эту суспензию можно формулировать, как известно в данной области, с использованием подходящих диспергирующих средств или средств для смачивания и суспендирующих средств, которые указаны выше. Также стерильный инъецируемый препарат может представлять собой стерильный инъецируемый раствор или суспензию в нетоксическом парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые можно применять, находятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или среды для суспендирования, как правило, применяют стерильные, жирные масла. Для этой цели можно применять любое мягкое жирное масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, в получении инъецируемых средств находят применение жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.

[0235] Молекулы нуклеиновой кислоты по изобретению также можно вводить в форме суппозиториев, например, для ректального введения лекарственного средства. Эти композиции можно получать, смешивая лекарственное средство с подходящим не раздражающим эксципиентом, который является твердым при обычных температурах, но жидким при ректальной температуре и, таким образом, плавится в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие вещества включают масло какао и полиэтиленгликоли.

[0236] Молекулы нуклеиновой кислоты по изобретению можно вводить парентерально в стерильной среде. Лекарственное средство, в зависимости от используемых носителя и концентрации, можно суспендировать или растворять в носителе. Предпочтительно, в носители можно растворять вспомогательные вещества, такие как местные анестетики, консерванты и буферные средства.

[0237] В других вариантах осуществления миНК и композиции и составы LNP, предоставленные в настоящем документе для применения в легочной доставке, дополнительно содержат одно или несколько поверхностно-активных веществ. Подходящие поверхностно-активные вещества или компоненты поверхностно-активных веществ для увеличения поглощения композиций по изобретению наряду с другими включают синтетические и природные, а также полные и укороченные формы поверхностно-активного белка A, поверхностно-активного белка B, поверхностно-активного белка C, поверхностно-активного белка D и поверхностно-активного белка E, насыщенный дифосфатидилхолин (отличный от дипальмитоила), дипальмитоилфосфатидилхолин, фосфатидилхолин, фосфатидилглицерин, фосфатидилинозитол, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилсерин; фосфатидную кислоту, убихиноны, лизофосфатидилэтаноламин, лизофосфатидилхолин, пальмитоиллизофосфатидилхолин, дегидроэпиандростерон, долихолы, сульфатидную куслоту, глицерин-3-фосфат, дигидроксиацетонфосфат, глицерин, глицеро-3-фосфохолин, дигидроксиацетон, пальмитат, цитидиндифосфат (CDP) диацилглицерин, CDP холин, холин, холинфосфат; а также природные и искусственные ламеллярные тельца, которые представляют собой природные транспортеры для компонентов поверхностно-активных веществ, омега-3 жирные кислоты, полиеновую куслоту, полиеноевую кислоту, лецитин, пальмитиновую кислоту, неионные блок-сополимеры этилена или пропиленоксидов, полиоксипропилен, мономерный и полимерный полиоксиэтилен, мономерный и полимерный, поли(виниламин) с декстрановыми и/или алканоильными боковыми цепями, Brij 35, Triton X-100 и синтетические поверхностно-активные вещества ALEC, Exosurf, Survan и Atovaquone. Эти поверхностно-активные вещества можно использовать или по одному, или как часть многокомпонентного поверхностно-активного вещества в составе, или в виде ковалентно связанных добавлений к 5'- и/или 3'-концам компонента нуклеиновой кислоты фармацевтической композиции по настоящему документу.

b. Комбинации

[0238] миНК и фармацевтические составы по изобретению можно вводить индивидууму отдельно, или использовать в комбинации с одним или несколькими другими терапевтическими средствами, или они могут включать одно или несколько других терапевтических средств, например, противовирусные средства или средства против злокачественных опухолей. Таким образом, в объеме изобретения находятся комбинации описываемых в настоящем документе соединений с другими противовирусными средствами, или средствами против злокачественных опухолей, или химиотерапевтическими средствами.

[0239] Примеры средств против злокачественных опухолей или химиотерапевтических средств можно найти в Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Heilman (editors), 6th edition (February 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Специалист в данной области может понять, какие комбинации средств могут быть пригодными на основе конкретных характеристик рассматриваемых лекарственных средств и злокачественной опухоли. Такие средства против злокачественных опухолей включают, но не ограничиваясь этим, следующее: модуляторы рецепторов эстрогенов, модуляторы рецепторов андрогенов, модуляторы ретиноидного рецептора, цитотоксические/цитостатические средства, антипролиферативные средства, ингибиторы пренилпротеинтрансферазы, ингибиторы HMG-КоА-редуктазы и другие ингибиторы ангиогенеза, ингибиторы клеточной пролиферации и передачи сигналов выживания, средства индукции апоптоза и средства, блокирующе контрольные точки клеточного цикла. миНК по изобретению также пригодны в комбинации с любым терапевтическим средством, используемым для лечения HCC, например, но не ограничиваясь этим, сорафениб.

[0240] Таким образом, в дополнительном варианте осуществления изобретение относится к комбинации, включающей молекулу миНК по изобретению, такую как, например, но без ограничения, молекула миНК, содержащая последовательность по меньшей мере из 15 нуклеотидов из SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 1210, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 1211, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 1212, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO:1213; или ее формулу (A) или фармацевтически приемлемую соль, сольват или физиологически функциональное производное, совместно с одним или несколькими противовирусными средствами. В некоторых вариантах осуществления антивирусное средство представляет собой другой ингибитор HBV.

[0241] В определенных вариантах осуществления молекулы миНК по настоящему изобретению пригодны в комбинации с известными средствами против вируса HBV, включая следующие: ламивудин (2',3'-дидезокси-3'-тиацитидин, как правило, называемый 3TC), пегинтерферон-альфа2a, тенофовир, энтекавир, телбивудин, адефовир.

[0242] Также изобретение относится к комбинации, содержащей молекулу миНК по изобретению, такую как, например, но без ограничения, молекула миНК, содержащая последовательность по меньшей мере из 15 нуклеотидов из SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 452, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 453, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 454, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 455; или ее формулу (A) или фармацевтически приемлемую соль, сольват или физиологически функциональное производное, совместно с одним или несколькими средствами против злокачественных опухолей или химиотерапевтическими средствами.

[0243] В определенных вариантах осуществления молекулы миНК по настоящему изобретению подходят в комбинации с известными средствами против злокачественных опухолей, включая следующие: модуляторы рецепторов эстрогенов, модуляторы рецепторов андрогенов, модуляторы ретиноидного рецептора, цитотоксические средства, антипролиферативные средства, ингибиторы пренилпротеинтрансферазы, ингибиторы HMG-КоА-редуктазы, ингибиторы протеазы ВИЧ, ингибиторы обратной транскриптазы и другие ингибиторы ангиогенеза.

[0244] Примеры модуляторов рецепторов эстрогенов, которые можно использовать в комбинации с соединениями по изобретению, включают, но не ограничиваясь этим, тамоксифен, ралоксифен, идоксифен, LY353381, LY117081, торемифен, фулвестрант, 4-[7-(2,2-диметил-1-оксопропокси-4-метил-2-[4-[2-(1-пиперидинил)этокси]фенил]-2H-1-бензопиран-3-ил]-фенил-2,2-диметилпропаноат, 4,4'-дигидроксибензофенон-2,4-динитрофенилгидразон и SH646.

[0245] Примеры модуляторов рецепторов андрогенов, которые можно использовать в комбинации с соединениями по изобретению, включают, но не ограничиваясь этим, финастерид и другие ингибиторы 5α-редуктазы, нилутамид, флутамид, бикалутамид, лиарозол и ацетат абиратерона.

[0246] Примеры таких модуляторов ретиноидного рецептора, которые можно использовать в комбинации с соединениями по изобретению, включают, но не ограничиваясь этим, бексаротен, третиноин, 13-цис-ретиноевую кислоту, 9-цис-ретиноевую кислоту, α-дифторметилорнитин, ILX23-7553, транс-N-(4'-гидроксифенил)ретинамид и N-4-карбоксифенилретинамид.

[0247] Примеры цитотоксических средств, которые можно использовать в комбинации с соединениями по изобретению, включают, но не ограничиваясь этим, сертенеф, кахектин, ифосфамид, тазонермин, лонидамин, карбоплатин, алтретамин, преднимустин, дибромодульцитол, ранимустин, фотемустин, недаплатин, оксалиплатин, темозоломид, гептаплатин, эстрамустин, тозилат импросульфана, трофосфамид, нимустин, хлорид диброспидия, пумитепа, лобаплатин, сатраплатин, профиромицин, цисплатин, ирофульвен, дексифосфамид, цис-аминодихлор(2-метилпиридин)платина, бензилгуанин, глюфосфамид, GPX100, (транс,транс,транс)-бис-мю-(гексан-1,6-диамин)-мю-[диаминплатина(II)]бис[диамин(хлор)платина(II)]тетрахлорид, диаризидинилспермин, триоксид мышьяка, 1-(11-додециламино-10-гидроксиундецил)-3,7-диметилксантин, зорубицин, идарубицин, даунорубицин, бизантрен, митоксантрон, пирарубицин, пинафид, валрубицин, амрубицин, антинеопластон, 3'-деамино-3'-морфолино-13-деоксо-10-гидроксикарминомицин, аннамицин, галарубицин, элинафид, MEN10755 и 4-деметокси-3-деамино-3-азиридинил-4-метилсульфонилдаунорубицин (см. WO 00/50032).

[0248] Пример активируемого гипоксией соединения, которое можно использовать в комбинации с соединениями по изобретению, представляет собой тирапазамин.

[0249] Примеры ингибиторов протеасом, которые можно использовать в комбинации с соединениями по изобретению, включают, но не ограничиваясь этим, лактацистин и бортезомиб.

[0250] Примеры ингибиторы микротрубочек/стабилизирующих микротрубочки средств, которые можно использовать в комбинации с соединениями по изобретению, включают, но не ограничиваясь этим, паклитаксел, виндезинсульфат, 3',4'-дидегидро-4'-дезокси-8'-норвинкалейкобластин, доцетаксол, ризоксин, доластатин, изетионат мивобулина, ауристатин, цемадотин, RPR109881, BMS184476, винфлунин, криптофицин, 2,3,4,5,6-пентафтор-N-(3-фтор-4-метоксифенил)бензолсульфонамид, ангидровинбластин, N,N-диметил-L-валил-L-валил-N-метил-L-валил-L-пролил-L-пролин-трет-бутиламид, TDX258, эпотилоны (см. например, патенты США №№ 6284781 и 6288237) и BMS 188797.

[0251] Некоторые примеры ингибиторов топоизомераз, которые можно использовать в комбинации с соединениями по изобретению, включают, но не ограничиваясь этим, топотекан, гикаптамин, иринотекан, рубитекан, 6-этоксипропионил-3',4'-O-экзо-бензилиденшартрезин, 9-метокси-N,N-диметил-5-нитропиразоло[3,4,5-kl]акридин-2-(6H)пропанамин, 1-амино-9-этил-5-фтор-2,3-дигидро-9-гидрокси-4-метил-1H,12H-бензо[де]пиранo[3',4':b,7]-индолизино[1,2b]хинолин-10,13(9H,15H)дион, луртотекан, 7-[2-(N-изопропиламино)этил]-(20S)камптотецин, BNP 1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, фосфат этопозида, тенипозид, собузоксан, 2'-диметиламино-2'-дезоксиэтопозид, GL331, N-[2-(диметиламино)этил]-9-гидрокси-5,6-диметил-6H-пиридо[4,3-b]карбазол-1-карбоксамид, азулакрин, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(диметиламино)этил]-N-метиламино]этил]-5-[4-гидрокси-3,5-диметоксифенил]-5,5a,6,8,8a,9-гексогидрофуро(3',4':6,7)нафто(2,3-d)-1,3-диоксол-6-он, 2,3-(метилендиокси)-5-метил-7-гидрокси-8-метоксибензо[c]-фенантридиний, 6,9-бис[(2-аминоэтил)амино]бензо[g]изохинолин-5,10-дион, 5-(3-аминопропиламино)-7,10-дигидрокси-2-(2-гидроксиэтиламинометил)-6H-пиразоло[4,5,1-де]акридин-6-он, N-[1-[2(диэтиламино)этиламино]-7-метокси-9-оксо-9H-тиоксантен-4-илметил]формамид, N-(2-(диметиламино)этил)акридин-4-карбоксамид, 6-[[2-(диметиламино)этил]амино]-3-гидрокси-7H-индено[2,1-c]хинолин-7-он и димесна.

[0252] Примеры ингибиторов митотических кинезинов, и в частности, митотического кинезина KSP человека, которые можно использовать в комбинации с соединениями по изобретению, включают, но не ограничиваясь этим, ингибиторы, описанные в публикациях PCT WO 01/30768, WO 01/98278, WO 03/050064, WO 03/050122, WO 03/049527, WO 03/049679, WO 03/049678, WO04/039774, WO03/079973, WO03/099211, WO03/105855, WO03/106417, WO04/037171, WO04/058148, WO04/058700, WO04/126699, WO05/018638, WO05/019206, WO05/019205, WO05/018547, WO05/017190, US2005/0176776. В одном из вариантов осуществления ингибиторы митотических кинезинов включают, но не ограничиваясь этим, ингибиторы KSP, ингибиторы MKLP1, ингибиторы CENP-E, ингибиторы MCAK, ингибиторы Kif14, ингибиторы Mphosph1 и ингибиторы Rab6-KIFL.

[0253] Примеры "ингибиторов деацетилаз гистонов", которые можно использовать в комбинации с соединениями по изобретению, включают, но не ограничиваясь этим, TSA, оксамфлатин, PXD101, MG98, вальпроевую кислоту и скриптейд. Кроме того, ссылки на другие ингибиторы деацетилаз гистонов можно найти в следующей публикации: Miller, T.A. et al. J. Med. Chem. 46(24):5097-5116 (2003).

[0254] Ингибиторы киназ, вовлеченных в прогресс митоза, которые можно использовать в комбинации с соединениями по изобретению, включают, но не ограничиваясь этим, ингибиторы киназы aurora, ингибиторы Polo-подобных киназ (PLK) (в частности, ингибиторы PLK-1), ингибиторы bub-1 и ингибиторы bub-R1.

[0255] Антипролиферативные средства, которые можно использовать в комбинации с соединениями по изобретению, включают, но не ограничиваясь этим, олигонуклеотиды антисмысловых РНК и ДНК, такие как G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 и INX3001, и антиметаболиты, такие как эноцитабин, кармофур, тегафур, пентостатин, доксифлуридин, триметрексат, флударабин, капецитабин, галоцитабин, окфосфат цитарабина, гидрат фостеабина натрия, ралтитрексед, палтитрексид, эмитефур, тиазофурин, децитабин, нолатрексед, пеметрексед, нелзарабин, 2'-дезокси-2'-метилиденцитидин, 2'-фторметилен-2'-дезоксицитидин, N-[5-(2,3-дигидро-бензофурил)сульфонил]-N'-(3,4-дихлорфенил)мочевина, N6-[4-дезокси-4-[N2-[2(E),4(E)-тетрадекадиеноил]глициламино]-L-глицеро-B-L-манно-гептопиранозил]аденин, аплидин, эктеинасцидин, троксацитабин, 4-[2-амино-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидро-3H-пиримидино[5,4-b][1,4]тиазин-6-ил-(S)-этил]-2,5-тиеноил-L-глутаминовая кислота, аминоптерин, 5-фторурацил, аланозин, 11-ацетил-8-(карбамоилоксиметил)-4-формил-6-метокси-14-окса-1,11-диазатетрацикло(7.4.1.0.0)-тетрадека-2,4,6-триен-9-иловый эфир уксусной кислоты, свайнсонин, лометрексол, дексразоксан, метиониназа, 2'-циано-2'-дезокси-N4-пальмитоил-1-B-D-арабинофуранoзилцитозин и тиосемикарбазон 3-аминопиридин-2-карбоксальдегида.

[0256] Примеры направляемых моноклональными антителами терапевтических средств, которые можно использовать в комбинации с соединениями по изобретению, включают терапевтические средства, которые содержат цитотоксические средства или радиоактивные изотопы, связанные со специфичными к злокачественным клеткам или специфичными к клеткам-мишеням моноклональными антителами, такие как, например, бексар (Bexxar).

[0257] Примеры ингибиторов HMG-КоА-редуктазы, которые можно использовать в комбинации с соединениями по изобретению, включают, но не ограничиваясь этим, ловастатин (мевакор (MEVACOR®); см. патенты США №№ 4231938, 4294926 и 4319039), симвастатин (зокор (ZOCOR®); см. патенты США №№ 4444784, 4820850 и 4916239), правастатин (правахол (PRAVACHOL®); см. патенты США №№ 4346227, 4537859, 4410629, 5030447 и 5180589), флувастатин (лескол (LESCOL®); см. патенты США №№ 5354772, 4911165, 4929437, 5189164, 5118853, 5290946 и 5356896) и аторвастатин (липитор (LIPITOR®); см. патенты США №№ 5273995, 4681893, 5489691 и 5342952). Структурные формулы этих и дополнительных ингибиторов HMG-КоА-редуктазы, которые можно использовать в способах по настоящему изобретению, описаны на странице 87 M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs", Chemistry & Industry, pp. 85-89 (5 февраля 1996) и в патентах США №№ 4782084 и 4885314.

[0258] Примеры ингибиторов пренилпротеинтрансферазы, которые можно использовать в комбинации с соединениями по изобретению, в качестве неограничивающих примеров включают такие, которые можно найти в следующих публикациях и патентах: WO 96/30343, WO 97/18813, WO 97/21701, WO 97/23478, WO 97/38665, WO 98/28980, WO 98/29119, WO 95/32987, патент США № 5420245, патент США № 5523430, патент США № 5532359, патент США № 5510510, патент США № 5589485, патент США № 5602098, публикация патента Европы 0618221, публикация патента Европы 0675112, публикация патента Европы 0604181, публикация патента Европы 0696593, WO 94/19357, WO 95/08542, WO 95/11917, WO 95/12612, WO 95/12572, WO 95/10514, патент США № 5661152, WO 95/10515, WO 95/10516, WO 95/24612, WO 95/34535, WO 95/25086, WO 96/05529, WO 96/06138, WO 96/06193, WO 96/16443, WO 96/21701, WO 96/21456, WO 96/22278, WO 96/24611, WO 96/24612, WO 96/05168, WO 96/05169, WO 96/00736, патент США № 5571792, WO 96/17861, WO 96/33159, WO 96/34850, WO 96/34851, WO 96/30017, WO 96/30018, WO 96/30362, WO 96/30363, WO 96/31111, WO 96/31477, WO 96/31478, WO 96/31501, WO 97/00252, WO 97/03047, WO 97/03050, WO 97/04785, WO 97/02920, WO 97/17070, WO 97/23478, WO 97/26246, WO 97/30053, WO 97/44350, WO 98/02436 и патент США № 5532359. Для примера роли ингибитора пренилпротеинтрансферазы в ангиогенезе см. European J. of Cancer, Vol. 35, No. 9, pp.1394-1401 (1999).

[0259] Примеры ингибиторов ангиогенеза, которые можно использовать в комбинации с соединениями по изобретению, включают, но не ограничиваясь этим, ингибиторы тирозинкиназ, такие как ингибиторы тирозинкиназных рецепторов Flt-1 (VEGFR1) и Flk-1/KDR (VEGFR2), ингибиторы эпидермального фактора роста, фактора роста фибробластов или фактора роста тромбоцитов, ингибиторы MMP (матриксной металлопротеазы), блокаторы интегринов, ингибиторы интерферона-α, интерлейкина-12, пентозанполисульфата, циклооксигеназы, включая нестероидные противовоспалительные (NSAID), такие как аспирин и ибупрофен, а также селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, такие как целекоксиб и рофекоксиб (PNAS, Vol. 89, p. 7384 (1992); JNCI, Vol. 69, p. 475 (1982); Arch. Opthalmol., Vol. 108, p.573 (1990); Anat. Rec., Vol. 238, p. 68 (1994); FEBS Letters, Vol. 372, p. 83 (1995); Clin, Orthop. Vol. 313, p. 76 (1995); J. Mol. Endocrinol., Vol. 16, p.107 (1996); Jpn. J. Pharmacol., Vol. 75, p. 105 (1997); Cancer Res., Vol. 57, p. 1625 (1997); Cell, Vol. 93, p. 705 (1998); Intl. J. Mol. Med., Vol. 2, p. 715 (1998); J. Biol. Chem., Vol. 274, p. 9116 (1999)), стероидные противовоспалительные средства (такие как кортикостероиды, минералокортикоиды, дексаметазон, преднизон, преднизолон, метилпред, бетаметазон), карбоксиамидотриазол, комбретастатин A-4, скваламин, 6-O-хлорацетилкарбонил)фумагиллол, талидомид, ангиостатин, тропонин-1, антагонисты ангиотензина II (см. Fernandez et al., J. Lab. Clin. Med. 105:141-145 (1985)), и антитела к VEGF (см., Nature Biotechnology, Vol. 17, pp.963-968 (октябрь 1999); Kim et al., Nature, 362, 841-844 (1993); WO 00/44777 и WO 00/61186).

[0260] Также в комбинации с соединениями по настоящему изобретению можно использовать другие терапевтические средства, модулирующие или ингибирующие ангиогенез, и они включают средства, модулирующие или ингибирующие системы свертывания и фибринолиза (см. обзор в Clin. Chem. La. Med. 38:679-692 (2000)). Примеры таких средств, модулирующих или ингибирующих пути свертывания и фибринолиза, которые можно использовать в комбинации с соединениями по изобретению, включают, но не ограничиваясь этим, гепарин (см. Thromb. Haemost. 80:10-23 (1998)), низкомолекулярные гепарины и ингибиторы карбоксипептидазы U (также известные как ингибиторы активного активируемого тромбином ингибитора фибринолиза [TAFIa]) (см. Thrombosis Res. 101:329-354 (2001)). Ингибиторы TAFIa описаны в публикации PCT WO 03/013526 и заявке США с серийным № 60/349925 (зарегистрированной 18 января 2002 года).

[0261] Средства, блокирующие контрольные точки клеточного цикла, которые можно использовать в комбинации с соединениями по изобретению, включают, но не ограничиваясь этим, ингибиторы ATR, ATM, ингибиторы киназ Chk1 и Chk2 и киназ cdk и cdc и конкретно проиллюстрированы 7-гидроксистауроспорином, флавопиридолом, CYC202 (циклацел) и BMS-387032.

[0262] Средства, блокирующие тирозинкиназные рецепторы (RTK), которые можно использовать в комбинации с соединениями по изобретению, включают, но не ограничиваясь этим, ингибиторы c-Kit, Eph, PDGF, Flt3 и HBV. Дополнительные средства включают ингибиторы RTK, как описано Bume-Jensen and Hunter, Nature, 411:355-365, 2001.

[0263] Ингибиторы клеточной пролиферации и пути передачи сигнала выживания, которые можно использовать в комбинации с соединениями по изобретению, включают, но не ограничиваясь этим, ингибиторы EGFR (например, гефинитиб и эрлотиниб), ингибиторы ERB-2 (например, трастузумаб), ингибиторы IGFR, ингибиторы цитокиновых рецепторов, ингибиторы HBV, ингибиторы PI3K (например, LY294002), серин/треониновых киназ (включая без ограничения ингибиторы Akt, так как описано в WO 02/083064, WO 02/083139, WO 02/083140, US 2004-0116432, WO 02/083138, US 2004-0102360, WO 03/086404, WO 03/086279, WO 03/086394, WO 03/084473, WO 03/086403, WO 2004/041162, WO 2004/096131, WO 2004/096129, WO 2004/096135, WO 2004/096130, WO 2005/100356, WO 2005/100344), ингибиторы Raf-киназы (например, BAY-43-9006), ингибиторы MEK (например, CI-1040 и PD-098059) и ингибиторы mTOR (например, Wyeth CCI-779). Такие средства включают низкомолекулярные ингибирующие соединения и антагонисты на основе антител.

[0264] Индуцирующие апоптоз средства, которые можно использовать в комбинации с соединениями по изобретению, включают, но не ограничиваясь этим, активаторы представителей семейства рецептора TNF (включая рецепторы TRAIL).

[0265] NSAID, являющиеся селективными ингибиторами COX-2, которые можно использовать в комбинации с соединениями по изобретению, в качестве неограничивающих примеров включают, NSAID, описанные в патенте США 5474995, патенте США 5861419, патенте США 6001843, патенте США 6020343, патенте США 5409944, патенте США 5436265, патенте США 5536752, патенте США 5550142, патенте США 5604260, патенте США 5698584, патенте США 5710140, WO 94/15932, патенте США 5344991, патенте США 5134142, патенте США 5380738, патенте США 5393790, патенте США 5466823, патенте США 5633272 и патенте США 5932598, которые, таким образом, все включены в качестве ссылки.

[0266] Ингибиторы COX-2, которые особенно пригодны в комбинации с соединениями по изобретению, включают: 3-фенил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-(5H)-фуранон; и 5-хлор-3-(4-метилсульфонил)-фенил-2-(2-метил-5-пиридинил)пиридин или их фармацевтически приемлемую соль.

[0267] Соединения, описанные в качестве специфических ингибиторов COX-2 и, таким образом, пригодные в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваясь этим: парекоксиб, целебрекс (CELEBREX®) и бекстра (BEXTRA®) или их фармацевтически приемлемую соль.

[0268] Ингибиторы ангиогенеза, которые можно использовать в комбинации с соединениями по изобретению, включают, но не ограничиваясь этим, эндостатин, украин, ранпирназу, IM862, 5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]окт-6-ил(хлорацетил)карбамат, ацетилдинаналин, 5-амино-1-[[3,5-дихлор-4-(4-хлорбензоил)-фенил]метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамид, CM101, скваламин, комбретастатин, RPI4610, NX31838, сульфатированный фосфат маннопентаозы, 7,7-(карбонил-бис[имино-N-метил-4,2-пирролокарбонилимино[N-метил-4,2-пиррол]-карбонилимино]-бис-(1,3-нафталиндисульфонат) и 3-[(2,4-диметилпиррол-5-ил)метилен]-2-индолинон (SU5416).

[0269] Ингибиторы тирозинкиназ, которые можно использовать в комбинации с соединениями по изобретению, включают, но не ограничиваясь этим, N-(трифторметилфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоксамид, 3-[(2,4-диметилпиррол-5-ил)метилиденил)индолин-2-он, 17-(аллиламино)-17-деметоксигелданамицин, 4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метокси-6-[3-(4-морфолинил)пропоксил]хиназолин, N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамин, BIBX1382, 2,3,9,10,11,12-гексагидро-10-(гидроксиметил)-10-гидрокси-9-метил-9,12-эпокси-1H-дииндоло[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]пирроло[3,4-i][1,6]бензодиазоцин-1-он, SH268, генистеин, иматиниб (STI571), CEP2563, 4-(3-хлорфениламино)-5,6-диметил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидинметансульфонат, 4-(3-бром-4-гидроксифенил)амино-6,7-диметоксихиназолин, 4-(4'-гидроксифенил)амино-6,7-диметоксихиназолин, SU6668, STI571A, N-4-хлорфенил-4-(4-пиридилметил)-1-фталазинамин и EMD121974.

[0270] В композиции и способы по настоящему изобретению также включены комбинации с соединениями, отличными от соединений против злокачественных опухолей. Например, при лечении определенных злокачественных новообразований пригодны комбинации заявляемых по настоящему изобретению соединений с агонистами PPAR-γ (т.е. PPAR-гамма) и агонистами PPAR-δ (т.е. PPAR-дельта). PPAR-γ и PPAR-δ представляют собой ядерные активируемые пролифератором пероксисом рецепторы γ и δ. В литературе описаны экспрессия PPAR-γ в эндотелиальных клетках и его вовлечение в ангиогенез (см. J. Cardiovasc. Pharmacol. 31:909-913 (1998); J. Biol. Chem. 274:9116-9121 (1999); Invest. Ophthalmol Vis. Sci. 41:2309-2317 (2000)). Недавно показано, что агонисты PPAR-γ ингибируют ангиогенный ответ на VEGF in vitro; и троглитазон, и малеат росиглитазона ингибируют развитие неоваскуляризации сетчатки у мышей. (Arch. Ophthamol. 119:709-717 (2001)). Примеры агонистов PPAR-γ и агонистов PPAR-γ/α, которые можно использовать в комбинации с соединениями по изобретению, включают, но не ограничиваясь этим, тиазолидиндионы (такие как DRF2725, CS-011, троглитазон, росиглитазон и пиоглитазон), фенофибрат, гемфиброзил, клофибрат, GW2570, SB219994, AR-H039242, JTT-501, MCC-555, GW2331, GW409544, NN2344, KRP297, NP0110, DRF4158, NN622, GI262570, PNU182716, DRF552926, 2-[(5,7-дипропил-3-трифторметил-1,2-бензизоксазол-6-ил)окси]-2-метилпропионовую кислоту (описанную в USSN 09/782856) и 2(R)-7-(3-(2-хлор-4-(4-фторфенокси)фенокси)пропокси)-2-этилхроман-2-карбоновую кислоту (описанную в USSN 60/235708 и 60/244697).

[0271] Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой использование описываемых в настоящем документе соединений в комбинации с генотерапией для лечения злокачественной опухоли. Для обзора генетических стратегий для лечения злокачественных опухолей см. Hall et al. (Am J. Hum. Genet. 61:785-789 (1997)) и Kufe et al. (Cancer Medicine, 5th Ed, pp 876-889, BC Decker, Hamilton, 2000). Генотерапию можно использовать для доставки любого супрессирующего опухоль гена. Примеры таких генов включают, но не ограничиваясь этим, p53, который можно доставлять посредством опосредуемого рекомбинантными вирусами транспорта (см., например, патент США № 6069134), антагонист uPA/uPAR ("Adenovirus-Mediated Delivery of a uPA/uPAR Antagonist Suppresses Angiogenesis-Dependent Tumor Growth and Dissemination in Mice", Gene Therapy, August 5(8): 1105-13 (1998)), и интерферон-гамма (J. Immunol. 164:217-222 (2000)).

[0272] Соединения по настоящему изобретению также можно вводить в комбинации с ингибитором наследственной множественной лекарственной устойчивости (MDR), в частности, MDR, связанной с высокими уровнями экспрессии транспортных белков. Такие ингибиторы MDR включают ингибиторы п-гликопротеина (P-gp), такие как LY335979, XR9576, 0C144-093, R101922, VX853 и PSC833 (вальсподар).

[0273] Соединение по настоящему изобретению можно использовать в сочетании с противорвотными средствами для лечения тошноты или рвоты, включая острую, отложенную, поздней фазы и ожидаемую рвоту, которая может являться результатом использования соединения по настоящему изобретению, отдельно или с лучевой терапией. Для предотвращения или лечения рвоты соединение по настоящему изобретению можно использовать в сочетании с другими противорвотными средствами, особенно антагонистами рецепторов нейрокинина-1, антагонистами рецепторов 5HT3, такими как ондансетрон, гранисетрон, трописетрон и затисетрон, агонистами рецепторов GAGAB, такими как баклофен, кортикостероидами, такими как декадрон (дексаметазон), кеналог, аристокорт, назалид, преферид, бенекортен или другие такие средства, как описано в патентах США №№ 2789118, 2990401, 3048581, 3126375, 3929768, 3996359, 3928326 и 3749712, антидофаминергическими средствами, такими как фенотиазины (например, прохлорперазин, флуфеназин, тиоридазин и мезоридазин), метоклопрамид или дронабинол. В одном из вариантов осуществления противорвотное средство, выбранное из антагониста рецепторов нейрокинина-1, антагониста рецепторов 5HT3 и кортикостероида, вводят в качестве вспомогательного средства для лечения или предотвращения рвоты, которая может являться результатом введения соединений по настоящему изобретению.

[0274] Антагонисты рецепторов нейрокинина-1 для применения в сочетании с соединения по настоящему изобретению полностью описаны, например, в патентах США №№ 5162339, 5232929, 5242930, 5373003, 5387595, 5459270, 5494926, 5496833, 5637699, 5719147; публикациях патентов Европы №№ EP 0360390, 0394989, 0428434, 0429366, 0430771, 0436334, 0443132, 0482539, 0498069, 0499313, 0512901, 0512902, 0514273, 0514274, 0514275, 0514276, 0515681, 0517589, 0520555, 0522808, 0528495, 0532456, 0533280, 0536817, 0545478, 0558156, 0577394, 0585913, 0590152, 0599538, 0610793, 0634402, 0686629, 0693489, 0694535, 0699655, 0699674, 0707006, 0708101, 0709375, 0709376, 0714891, 0723959, 0733632 и 0776893; международных патентных публикациях PCT №№ WO 90/05525, 90/05729, 91/09844, 91/18899, 92/01688, 92/06079, 92/12151, 92/15585, 92/17449, 92/20661, 92/20676, 92/21677, 92/22569, 93/00330, 93/00331, 93/01159, 93/01165, 93/01169, 93/01170, 93/06099, 93/09116, 93/10073, 93/14084, 93/14113, 93/18023, 93/19064, 93/21155, 93/21181, 93/23380, 93/24465, 94/00440, 94/01402, 94/02461, 94/02595, 94/03429, 94/03445, 94/04494, 94/04496, 94/05625, 94/07843, 94/08997, 94/10165, 94/10167, 94/10168, 94/10170, 94/11368, 94/13639, 94/13663, 94/14767, 94/15903, 94/19320, 94/19323, 94/20500, 94/26735, 94/26740, 94/29309, 95/02595, 95/04040, 95/04042, 95/06645, 95/07886, 95/07908, 95/08549, 95/11880, 95/14017, 95/15311, 95/16679, 95/17382, 95/18124, 95/18129, 95/19344, 95/20575, 95/21819, 95/22525, 95/23798, 95/26338, 95/28418, 95/30674, 95/30687, 95/33744, 96/05181, 96/05193, 96/05203, 96/06094, 96/07649, 96/10562, 96/16939, 96/18643, 96/20197, 96/21661, 96/29304, 96/29317, 96/29326, 96/29328, 96/31214, 96/32385, 96/37489, 97/01553, 97/01554, 97/03066, 97/08144, 97/14671, 97/17362, 97/18206, 97/19084, 97/19942 и 97/21702 и в британских патентных публикациях №№ 2266529, 2268931, 2269170, 2269590, 2271774, 2292144, 2293168, 2293169 и 2302689. Получение таких соединений полностью описано в указанных выше патентах и публикациях, которые включены в настоящий документ в качестве ссылки.

[0275] В одном из вариантов осуществления антагонист рецепторов нейрокинина-1 для применения в сочетании с соединениями по настоящему изобретению выбран из: 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фторфенил)-4-(3-(5-оксо-1H,4H-1,2,4-триазоло)метил)морфолина или его фармацевтически приемлемой соли, которые описаны в патенте США № 5719147.

[0276] Соединение по настоящему изобретению также можно вводить со средством, подходящим для лечения анемии. Такое средство для лечения анемии представляет собой, например, активатор рецептора непрерывного эритропоэза (такой как эпоэтин альфа).

[0277] Соединение по настоящему изобретению также можно вводить со средством, подходящим для лечения нейтропении. Такое средство для лечения нейтропении представляет собой, например, гемопоэтический фактор роста, регулирующий продукцию и функцию нейтрофилов, такой как гранулоцитарный колониестимулирующий фактор человека (G-CSF). Примеры G-CSF включают филграстим и PEG-филграстим.

[0278] Соединение по настоящему изобретению также можно вводить с иммуностимулирующим лекарственным средством, таким как левамизол, изопринозин и задаксин.

[0279] Соединение по настоящему изобретению также может быть подходящим для лечения или профилактики заболевания или злокачественной опухоли печени в сочетании с другими терапевтическими средствами на основе миНК.

[0280] Соединения по настоящему изобретению также можно вводить в комбинации с ингибиторами γ-секретазы и/или ингибиторами пути передачи сигнала NOTCH. Такие ингибиторы включают соединения, описанные в WO 01/90084, WO 02/30912, WO 01/70677, WO 03/013506, WO 02/36555, WO 03/093252, WO 03/093264, WO 03/093251, WO 03/093253, WO 2004/039800, WO 2004/039370, WO 2005/030731, WO 2005/014553, USSN 10/957251, WO 2004/089911, WO 02/081435, WO 02/081433, WO 03/018543, WO 2004/031137, WO 2004/031139, WO 2004/031138, WO 2004/101538, WO 2004/101539 и WO 02/47671 (включая LY-450139).

[0281] Соединение по настоящему изобретению также может быть подходящим для лечения или профилактики злокачественной опухоли в комбинации с ингибиторами PARP.

[0282] Соединение по настоящему изобретению также может быть подходящим для лечения злокачественной опухоли в сочетании со следующими терапевтическими средствами: абареликс (пленаксис-депо (Plenaxis depot®)); альдеслейкин (прокин (Prokine®)); альдеслейкин (пролейкин (Proleukin®)); алемтузумаб (кэмпас (Campath®)); алитретиноин (панретин (Panretin®)); аллопуринол (зилоприм (Zyloprim®)); алтретамин (гексален (Hexalen®)); афифостин (этиол (Ethyol®)); анастрозол (аримидекс (Arimidex®)); триоксид мышьяка (трисенокс (Trisenox®)); аспарагиназа (эльспар (Elspar®)); азацитидин (видаза (Vidaza®)); гидрохлорид бендамустина (треанда (Treanda®)); бевацизумаб (авастин (Avastin®)); капсулы бексаротена (таргретин (Targretin®)); бексаротен гель (таргретин (Targretin®)); блеомицин (бленоксан (Blenoxane®)); бортезомиб (велкейд (Velcade®)); брефелдин A; внутривенный бусульфан (бусулфекс (Busulfex®)); пероральный бусульфан (милеран (Myleran®)); калустерон (метосарб (Methosarb®)); капецитабин (кселода (Xeloda®)); карбоплатин (параплатин (Paraplatin®)); кармустин (BCNU®, BiCNU®); кармустин (глиадел (Gliadel®)); имплантат кармустина с полифепросаном 20 (пластина глиаделя (Gliadel Wafer®)); целекоксиб (целебрекс (Celebrex®)); цетуксимаб (эрбитукс (Erbitux®)); хлорамбуцил (лейкеран (Leukeran®)); цисплатин (платинол (Platinol®)); кладрибин (леустатин (Leustatin®, 2-CdA®)); клофарабин (клолар (Clolar®)); циклофосфамид (цитоксан (Cytoxan®), неозар (Neosar®)); циклофосфамид (инъекция цитоксана (Cytoxan®)); циклофосфамид (таблетка цитоксана (Cytoxan®)); цитарабин (цитозар-U (Cytosar-U®)); липосомальный цитарабин (депоцит (DepoCyt®)); дакарбазин (DTIC-Dome®); дактиномицин, актиномицин D (космеген (Cosmegen®)); инъекция далтепарина натрия (фрагмин (Fragmin®)); дарбэпоэтин альфа (аранесп (Aranesp®)); дазатиниб (сприцел (Sprycel®)); липосомальный даунорубицин (дануоксом (DanuoXome®)); даунорубицин, дауномицин (даунорубицин (Daunorubicin®)); даунорубицин, дауномицин (церубидин (Cerubidine®)); дегареликс (фирмагон (Firmagon®)); денилейкин дифтитокс (онтак (Ontak®)); дексразоксан (зинекард (Zinecard®)); гидрохлорид дексразоксана (тотект (Totect®)); дидемнин B; 17-DMAG; доцетаксел (таксотер (Taxotere®)); доксорубицин (адриамицин PFS (Adriamycin PFS®)); доксорубицин (адриамицин (Adriamycin®), рубекс (Rubex®)); доксорубицин (инъекция адриамицина (Adriamycin PFS Injection®)); липосомальный доксорубицин (доксил (Doxil®)); пропионат дромостанолона (дромостанолон (Dromostanolone®)); пропионат дромостанолона (инъекция мастерона (Masterone Injection®)); инъекция экулизумаба (солирис (Soliris®)); раствор Эллиота B (Elliott's B Solution®); элтромбопаг (промакта (Promacta®)); эпирубицин (элленс (Ellence®)); эпоэтин альфа (эпоген (epogen®)); эрлотиниб (тарцева (Tarceva®)); эстрамустин (эмцит (Emcyt®)); этинилэстрадиол; фосфат этопозида (этопофос (Etopophos®)); этопозид, VP-16 (вепезид (Vepesid®)); таблетки эверолимуса (афинитор (Afinitor®)); экземестан (аромазин (Aromasin®)); ферумокситол (инъекция ферагема (Feraheme Injection®)); филграстим (нейпоген (Neupogen®)); флоксуридин (внутриартериальный) (FUDR®); флударабин (флудара (Fludara®)); фторурацил, 5-FU (адруцил (Adrucil®)); фулвестрант (фаслодекс (Faslodex®)); гефинитиб (иресса (Iressa®)); гелданамицин; гемцитабин (гемзар (Gemzar®)); гемтузумаб озогамицин (милотарг (Mylotarg®)); ацетат гозерелина (имплантат золадекса (Zoladex Implant®)); ацетат гозерелина (золадекс (Zoladex®)); ацетат гистрелина (имплантат гистрелина (Histrelin implant®)); гидроксимочевина (гидрея (Hydrea®)); ибритумомаб тиуксетан (зевалин (Zevalin®)); идарубицин (идамицин (Idamycin®)); ифосфамид (ифекс (IFEX®)); иматиниба мезилат (Гливек (Gleevec®)); интерферон альфа 2a (роферон A (Roferon A®)); интерферон альфа 2b (интрон A (Intron A®)); инъекция иобенгуана I 123 (адревью (AdreView®)); иринотекан (камптосар (Camptosar®)); иксабепилон (иксемпра (Ixempra®)); таблетки лапатиниба (тайкерб (Tykerb®)); леналидомид (ревлимид (Revlimid®)); летрозол (фемара (Femara®)); лейковорин (велковорин (Wellcovorin®), лейковорин Leucovorin®)); ацетат лейпролида (элигард (Eligard®)); левамизол (эргамизол (Ergamisol®)); ломустин, CCNU (CeeBU®); мехлоретамин, азотистый иприт (мустарген (Mustargen®)); ацетат мегестрола (мегейс (Megace®)); мелфалан, L-PAM (алкеран (Alkeran®)); меркаптопурин, 6-MP (Пуринтол (Purinethol®)); месна (меснекс (Mesnex®)); месна (таблетки меснекса (Mesnex tabs®)); метотрексат (Methotrexate®); метоксален (увадекс (Uvadex®)); 8-метоксипсорален; митомицин C (мутамицин (Mutamycin®)); митотан (лизодрен (Lysodren®)); митоксантрон (новантрон (Novantrone®)); митрамицин; фенпропионат нандролона (дураболин-50 (Durabolin-50®)); неларабин (арранон (Arranon®)); нилотиниб (тасигна (Tasigna®)); нофетумомаб (верлума (Verluma®)); офатумумаб (арцерра (Arzerra®)); опрелвекин (неумега (Neumega®)); оксалиплатин (элоксатин (Eloxatin®)); паклитаксел (паксен (Paxene®)); паклитаксел (таксол (Taxol®)); связанные с белком частицы паклитаксела (абраксан (Abraxane®)); палифермин (кепиванс (Kepivance®)); памидронат (аредиа (Aredia®)); панитумумаб (вектибикс (Vectibix®)); таблетки пазопаниба (вотриентм (Votrienttm®)); пегадемаза (адаген (Adagen) (бычья пегадемаза (Pegademase Bovine®); пегаспаргаза (онкаспар (Oncaspar®)); пэгфилграстим (неуласта (Neulasta®)); пеметрексед динатрия (алимта (Alimta®)); пентостатин (нипент (Nipent®)); пипоброман (верцит (Vercyte®)); плериксафор (мозобил (Mozobil®)); пликамицин, митрамицин (митрацин (Mithracin®)); порфимер натрия (фотофрин (Photofrin®)); инъекция пралатрексата (фолотин (Folotyn®)); прокарбазин (матулан (Matulane®)); хинакрин (атабрин (Atabrine®)); рапамицин; расбуриказа (элитек (Elitek®)); гидрохлорид ралоксифена (эвиста (Evista®)); Ритуксимаб (ритуксан (Rituxan®)); ромидепсин (истодакс (Istodax®)); ромиплостим (энплат (Nplate®)); сарграмостим (лейкин (Leukine®)); сарграмостим (прокин (Prokine®)); сорафениб (нексавар (Nexavar®)); стрептозоцин (занозар (Zanosar®)); малеат сунитиниба (сутент (Sutent®)); тальк (склерозол (Sclerosol®)); тамоксифен (нолвадекс (Nolvadex®)); темозоломид (темодар (Temodar®)); темсиролимус (торисел (Torisel®)); тенипозид, VM-26 (вумон (Vumon®)); тестолактон (теслак (Teslac®)); тиогуанин, 6-TG (Thioguanine®); тиопурин; тиотепа (тиоплекс (Thioplex®)); топотекан (гикамтин (Hycamtin®)); торемифен (фарестон (Fareston®)); тозитумомаб (бексар (Bexxar®)); Тозитумомаб/I-131 тозитумомаб (бексар (Bexxar®)); транс-ретиноевая кислота; трастузумаб (герцептин (Herceptin®)); третиноин, ATRA (везаноид (Vesanoid®)); триэтиленмеламин; урамустин (капсулы урамустина (Uracil Mustard Capsules®)); валрубицин (валстар (Valstar®)); винбластин (вельбан (Velban®)); винкристин (онковин (Oncovin®)); винорелбин (навельбин (Navelbine®)); вориностат (золинза (Zolinza®)); вортманнин и золедронат (зомета (Zometa®)).

[0283] Указанные выше комбинации можно подходящим способом предоставлять для применения в форме фармацевтического состава, и, таким образом, фармацевтические композиции, содержащие комбинации, как определено выше, совместно с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем представляют дополнительный аспект изобретения.

[0284] Отдельные соединения таких комбинаций можно вводить последовательно или одновременно в раздельных или комбинированных фармацевтических составах. В одном из вариантов осуществления отдельные соединения вводят одновременно в комбинированном фармацевтическом составе.

[0285] Таким образом, описываемые молекулы можно использовать в комбинации с одним или несколькими известными соединениями, способами лечения или процедурами для профилактики или лечения заболеваний, нарушений, состояний и симптопов, описываемых в настоящем документе, у индивидуума или в организме, как известно в данной области, таких как другие ингибиторы HBV.

3. Терапевтические применения

[0286] Современная база знаний в исследованиях HBV свидетельствует о необходимости способов, способных регулировать экспрессию HBV для терапевтического применения.

[0287] Таким образом, в одном из аспектов изобретение относится к способу лечения индивидуума, включающего без ограничения человека, страдающего инфекцией HBV или состоянием, опосредуемым действием экспрессии генов HBV, где способ включает введение указанному индивидууму эффективного количества двухцепочечной молекулы миНК по изобретению. В одном из вариантов осуществления этого аспекта молекулы миНК содержат последовательность по меньшей мере из 15 нуклеотидов из SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 452, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 453, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 454, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO:455; или формулы (A).

[0288] В некоторых вариантах осуществления указанного аспекта состоянием является злокачественная опухоль. Таким образом, в определенных вариантах осуществления молекулы и композиции по настоящему изобретению пригодны в способе лечения злокачественной опухоли, а в частности при лечении печеночноклеточной карциномы (HCC).

[0289] В некоторых вариантах осуществления состоянием является заболевание печени. Таким образом, в определенных вариантах осуществления молекулы и композиции по настоящему изобретению пригодны в способе лечения заболевания печени, и в частности, при лечении цирроза печени.

[0290] В определенных вариантах осуществления введение молекулы миНК проводят посредством локального введения или системного введения. В других вариантах осуществления изобретение относится к приведению индивидуума или организма в контакт с молекулой миНК по изобретению посредством локального введения в подходящие ткани или клетки, такие как клетки и ткани легкого, например, посредством легочной доставки. В других вариантах осуществления изобретение относится к приведению индивидуума или организма в контакт с молекулой миНК по изобретению посредством системного введения (например, посредством внутривенного или подкожного введения миНК) в подходящие ткани или клетки, такие как печень или злокачественные ткани или клетки у индивидуума или в организме.

[0291] Молекулы миНК по изобретению также используют в качестве реагентов для применений ex vivo. Например, реагенты миНК вводят в ткань или клетки, которые трансплантируют индивидууму для получения терапевтического эффекта. Клетки и/или ткань можно получать до трансплантации из организма или у индивидуума, который позже получает эксплантат, или их можно получать из другого организма или у другого индивидуума. Молекулы миНК можно использовать для модуляции экспрессии одного или нескольких генов в клетках или ткани так, что клетки или ткань получают желаемый фенотип или становятся способными выполнять функцию при трансплантации in vivo. В одном из вариантов осуществления у пациента извлекают определенные клетки-мишени HBV. Эти извлеченные клетки приводят в контакт с миНК HBV, направленными к специфичной нуклеотидной последовательности в клетках в условиях, подходящих для захвата миНК этими клетками (например, с использованием для облегчения доставки миНК в клетки реагентов для доставки, таких как катионные липиды, липосомы и т.п., или такими способами, как электропорация). Затем клетки вводят обратно тому же пациенту или другим пациентам.

[0292] Для терапевтического применения индивидууму вводят фармацевтически эффективную дозу молекул миНК или фармацевтические композиции по изобретению. Фармацевтически эффективная доза представляет собой дозу, необходимую для профилактики, подавления возникновения или лечения (снижения симптома до определенной степени, предпочтительно всех симптомов) болезненного состояния. Специалист в данной области может легко определить терапевтически эффективную дозу миНК по изобретению для введения данному индивидууму, учитывая такие факторы, как размер и масса индивидуума, степень прогрессирования или развития заболевания, возраст, состояние здоровья и пол индивидуума, маршрут введения и является ли введение регионарным или системным. Как правило, вводят количество активных ингредиентов от 0,1 мкг/кг до 100 мг/кг массы тела/сутки в зависимости от активности отрицательно заряженного полимера. Оптимальные схемы дозирования можно рассчитать на основании измерений накопления лекарственного средства в организме пациента. Молекулы миНК по изобретению можно вводить в однократной дозе или в нескольких дозах.

[0293] Молекулы миНК по настоящему изобретению можно вводить раз в месяц, раз в неделю, раз в сутки (QD) или разделять на несколько доз в месяц, в неделю или суточных доз, так как, например, но без ограничения, дважды в неделю (BID), трижды в неделю (TID), раз в две недели. Специалисты в данной области могут легко оценить частоты повторения для дозирования на основе измеряемой продолжительности обработки и концентраций лекарственного средства в жидкостях или тканях организма.

[0294] Кроме того, введение может являться непрерывным, т.е. каждые сутки, или периодическим. Например, периодическое введение соединения по настоящему изобретению может представлять собой введение от одних до шести суток в неделю, или оно может означать введение циклами (например, ежесуточное введение в течение от двух до восьми последовательных недель, затем период покоя с отсутствием введения в течение срока до одной недели), или оно может означать введение через сутки.

G. Введение

[0295] Композиции или составы можно вводить множеством способов. Неограничивающие примеры способов введения по изобретению включают пероральное, буккальное, сублингвальное, парентеральное (т.е. внутрисуставное, внутривенное, интраперитонеальное, подкожное или внутримышечное), локальное ректальное введение или другое локальное введение. В одном из вариантов осуществления композицию по изобретению можно вводить посредством инсуффляции и ингаляции. Введение можно проводить посредством одной или дробных доз. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции вводят внутривенно или интраперитонеально посредством болюсной инъекции (см., например, патент США № 5286634). Липидные частицы с нуклеиновой кислотой можно вводить посредством прямой инъекции в участок заболевания или посредством инъекции в удаленный от участка заболевания участок (см., например, Culver, HUMAN GENE THERAPY, MaryAnn Liebert, Inc., Publishers, New York. pp. 70-71(1994)). В одном из вариантов осуществления молекулы миНК по изобретению и их составы или композиции вводят в клетку, индивидууму или в организм, как описано в настоящем документе и как общеизвестно в данной области.

1. Введение in vivo

[0296] В любом из способов лечения по изобретению миНК можно вводить индивидууму системно, как описано в настоящем документе, или иным известным в данной области способом, отдельно в виде монотерапии или в сочетании с дополнительными лечебными средствами, описываемыми в настоящем документе или как известно в данной области. Системное введение может включать, например, легочное (ингаляция, распыление и т.д.), внутривенное, подкожное, внутримышечное, катетерное, назофарингиальное, трансдермальное или пероральное/желудочно-кишечное введение, как общеизвестно в данной области.

[0297] В любом из способов лечения или профилактики по изобретению миНК можно вводить индивидууму локально или в локальные ткани, как описано в настоящем документе или иначе известно в данной области, отдельно в виде монотерапии или в сочетании с дополнительными лечебными средствами, как известно в данной области. Локальное введение может включать, например, ингаляцию, распыление, катетеризацию, имплантацию, прямую инъекцию, кожное/трансдермальное нанесение, пластыри, стентирование, ушные/глазные капли или введение в воротную вену в подходящие ткани или любые другие технологию, способ или процедуру локального введение, как общеизвестно в данной области.

[0298] В одном из вариантов осуществления молекулы миНК по изобретению и их составы или композиции вводят в печень, как общеизвестно в данной области (см. например, Wen et al., 2004, World J. Gastroenterol., 10, 244-9; Murao et al., 2002, Pharm. Res., 19, 1808-14; Liu et al., 2003, Gene Ther., 10, 180-7; Hong et al., 2003, J. Pharm. Pharmacol., 54, 51-8; Herrmann et al., 2004, Arch Virol., 149, 1611-7; и Matsuno et al., 2003, Gene Ther., 10, 1559-66).

[0299] В одном из вариантов осуществления изобретение относится к применению способов доставки молекул миНК по настоящему изобретению в гематопоэтические клетки, включая моноциты и лимфоциты. Эти способы подробно описаны Hartmann et al., 1998, J. Phamacol. Exp. Ther., 285(2), 920-928; Kronenwett et al., 1998, Blood, 91(3), 852-862; Filion and Phillips, 1997, Biochim. Biophys. Acta., 1329(2), 345-356; Ma and Wei, 1996, Leuk. Res., 20(11/12), 925-930; и Bongartz et al., 1994, Nucleic Acids Research, 22(22), 4681-8.

[0300] В одном из вариантов осуществления молекулы миНК по изобретению и их составы или композиции вводят непосредственно или топически (например, локально) в дерму или фолликулы, как общеизвестно в данной области (см. например, Brand, 2001, Curr. Opin. Mol. Ther., 3, 244-8; Regnier et al., 1998, J. Drug Target, 5, 275-89; Kanikkannan, 2002, BioDrugs, 16, 339-47; Wraight et al., 2001, Pharmacol. Ther., 90, 89-104; и Preat and Dujardin, 2001, STP PharmaSciences, 11, 57-68). В одном из вариантов осуществления молекулы миНК по изобретению и их составы или композиции вводят непосредственно или топически с использованием водно-спиртового гелевого состава, содержащего спирт (например, этанол или изопропанол), воду и, необязательно, содержащего дополнительные средства, такие как изопропилмиристат и карбомер 980. В других вариантах осуществления миНК формулируют для топического введения в носовую полость. Топические препараты можно вводить посредством одного или нескольких нанесений в сутки на пораженную область; на областях кожи преимущественно можно использовать герметичную повязку. Непрерывной или длительной доставки можно достичь посредством адгезивной резервуарной системы.

[0301] В одном из вариантов осуществления молекулу миНК по изобретению вводят ионтофоретически, например, в конкретный орган или компартмент (например, глаз, задняя поверхность глаза, сердце, печень, почка, мочевой пузырь, предстательная железа, опухоль, ЦНС и т.д.). Неограничивающие примеры ионтофоретической доставки описаны, например, в WO 03/043689 и WO 03/030989, полностью включенных в качестве ссылки в настоящий документ.

[0302] В одном из вариантов осуществления молекулы миНК по изобретению и их составы или композиции вводят в легкое, как описано в настоящем документе и как общеизвестно в данной области. В другом варианте осуществления молекулы миНК по изобретению и их составы или композиции вводят в ткани и клетки легкого, как описано в патентных публикациях США №№ 2006/0062758; 2006/0014289 и 2004/0077540.

2. Аэрозоли и средства доставки

a. Аэрозольные составы

[0303] Композиции по настоящему изобретению, отдельно или в сочетании с другими подходящими компонентами, можно получать в аэрозольных составах (т.е., их можно "распылять") для введения посредством ингаляции (например, интраназально или интратрахеально) (см., Brigham et al., Am. J. Sci., 298:278 (1989)). Аэрозольные составы можно помещать в подходящие газы-вытеснители под давлением, такие как дихлордифторметан, пропан, азот и т.п.

[0304] В одном из вариантов осуществления молекулы миНК по изобретению и их составы вводят посредством легочной доставки, например, посредством ингаляции аэрозоля или высушенного распылением состава, вводимого посредством ингаляционного устройства или распылителя, обеспечивающих быстрый локальный захват молекул нуклеиновых кислот в соответствующих тканях легкого. Можно получать композиции твердых частиц, содержащие вдыхаемые высушенные частицы тонкоизмельченной композиции нуклеиновой кислоты посредством измельчения высушенных или лиофилизированных композиций нуклеиновых кислот, а затем пропуская тонкоизмельченную композицию, например, через фильтр 400 меш для разрушения или отделения больших агломератов. Композиция твердых частиц, содержащая композиции миНК по изобретению, необязательно может содержать дисперсант, служащий облегчению формирования аэрозоля, а также другие терапевтические соединения. Подходящий дисперсант представляет собой лактозу, которую можно смешивать с соединением нуклеиновой кислоты в любом подходящем отношении, таком как отношение 1 к 1 по массе.

[0305] Можно формулировать спрейные композиции, содержащие молекулы миНК или композиции по изобретению, например, в виде водных растворов или суспензий или в виде аэрозолей, доставляемых из контейнеров под давлением, таких как ингалятор мерных доз, с использованием подходящего сжиженного газа-вытеснителя. В одном из вариантов осуществления аэрозольные композиции по изобретению, подходящие для ингаляции, могут представлять собой суспензию или раствор и, как правило, содержат молекулу миНК, содержащую последовательность по меньшей мере из 15 нуклеотидов из SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 452, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 453, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 454, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO:455 или формулы (A), и подходящий газ-вытеснитель, такой как фторуглерод или содержащий водород хлорфторуглерод или их смеси, в частности гидрофторалканы, особенно 1,1,1,2-тетрафторэтан, 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-н-пропан или их смесь. Аэрозольная композиция необязательно может содержать дополнительные эксципиенты состава, хорошо известные в данной области, такие как поверхностно-активные вещества. Неограничивающие примеры включают олеиновую кислоту, лецитин или олигомолочную кислоту или производные, такие, как описанные в WO94/21229 и WO98/34596, и сорастворители например, этанол. В одном из вариантов осуществления фармацевтический аэрозольный состав по изобретению содержит соединение по изобретению и фторуглерод или содержащий водород хлорфторуглерод или их смеси в качестве газа-вытеснителя, необязательно в сочетании с поверхностно-активным веществом и/или сорастворителем.

[0306] Аэрозольные составы по изобретению можно буферировать посредством добавления подходящих буферных средств.

[0307] Аэрозольные составы могут содержать необязательные добавки, включая консерванты, если состав получают не стерильным. Неограничивающие примеры включают метилгидроксибензоат, антиоксиданты, ароматизаторы, эфирные масла, буферные средства и эмульгаторы и другие поверхностно-активные вещества состава. В одном из вариантов осуществления для уменьшения разрушения и обеспечения безопасных биологически совместимых композиций нежидких суспензий частиц по изобретению (например, миНК и/или их составы LNP) используют фторуглеродные или перфторуглеродные носители. В другом варианте осуществления композицию по изобретению (например, миНК и/или их составы LNP), содержащую фторсодержащие химические соединения, которые являются бактериостатическими, таким образом, снижая потенциал для роста микроорганизмов в совместимых устройствах, доставляет устройство, содержащее распылитель.

[0308] Капсулы и картриджи, содержащие композицию по изобретению для применения в ингаляторе или инсуффляторе, например, из желатина, можно формулировать содержащими порошковую смесь для ингаляции соединения по изобретению и подходящую порошковую основу, такую как лактоза или крахмал. В одном из вариантов осуществления каждая капсула или картридж содержат молекулу миНК, содержащую последовательность по меньшей мере из 15 нуклеотидов из SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 452, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 453, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 454, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO:455; или формулы (A), и один или несколько эксципиентов. В другом варианте осуществления соединение по изобретению можно предоставлять без эксципиентов, таких как лактоза

[0309] Аэрозольные композиции по настоящему изобретению можно вводить в дыхательную систему в виде состава, содержащего частицы пригодного для вдыхания размера, например, частицы достаточно малого размера, чтобы пройти при ингаляции через нос, рот и гортань и через бронхи и альвеолы легких. В основном, диапазон размеров пригодных для вдыхания частиц составляет приблизительно от 0,5 до 10 микрон. В одном из вариантов осуществления диапазон размеров частиц может составлять от 1 до 5 микрон. В другом варианте осуществления диапазон размеров частиц может составлять от 2 до 3 микрон. Частицы непригодного для вдыхания размера, которые содержаться в аэрозоле, имеют тенденцию откладываться в гортани и проглатыванию, и, таким образом, количество непригодных для вдыхания частиц в аэрозоле минимизируют. Для назального введения для обеспечения задержки в носовой полости предпочтителен размер частиц в диапазоне 10-500 мкм.

[0310] В некоторых вариантах осуществления композиции миНК по изобретению вводят топически в нос, например, для лечения ринита, посредством аэрозольных составов под давлением, водных составов, вводимых в нос посредством нагнетателя, создающего давление или посредством распыления. Подходящие составы содержат для этой цели воду в качестве разбавителя или носителя. В определенных вариантах осуществления водные составы для введения композиции по изобретению в легкое или нос можно предоставлять с общепринятыми эксципиентами, такими как буферные средства, модифицирующими тоничность средствами и т.п.

b. Устройства

[0311] Молекулы миНК по изобретению можно формулировать и доставлять в виде частиц и/или аэрозолей, как указано выше, и распределять из различных формирующих аэрозоли устройств, известных специалистам в данной области.

[0312] Аэрозоли жидких или нежидких частиц, содержащие молекулу миНК или состав по изобретению можно получать любыми подходящими способами, такими как с применением устройства, содержащего распылитель (например, см. патент США 4501729), такой как ультразвуковой или форсуночный распылитель.

[0313] Аэрозоли твердых частиц, содержащие молекулу миНК или состав по изобретению и поверхностно-активное вещество, можно получать с использованием любого генератора аэрозоля твердых частиц. Одним типом генератора аэрозоля твердых частиц, используемым с молекулами миНК по изобретению является инсуффлятор. Второй тип иллюстративного генератора аэрозоля включает ингалятор мерных доз ("MDI"). MDI, содержащие молекулы миНК или составы, указываемые в настоящем документе, можно получать известными в данной области способами (например, см. Byron, выше и WO96/32099).

[0314] Молекулы миНК также можно формулировать в виде жидкого состава для доставки из распределителя жидкостей, такого как описанные и проиллюстрированные в WO05/044354.

[0315] В определенных вариантах осуществления распылительные устройства используют в применениях для индивидуумов в сознании, произвольно дышащих индивидуумов и для индивидуумов с контролируемой вентиляцией легких всех возрастов. Распылительные устройства можно использовать для направленной топической и системной доставки лекарственного средства в легкое. В одном из вариантов осуществления устройство, содержащее распылитель, используют для доставки молекулы миНК или состава по изобретению локально в легкое или легочные ткани. В другом варианте осуществления устройство, содержащее распылитель, используют для системной доставки молекулы миНК или состава по изобретению.

H. Другие приложения/применения молекул миНК по изобретению

[0316] Молекулы миНК по изобретению также можно использовать для диагностических применений, исследовательских применений и/или производства лекарственных средств.

[0317] В одном из аспектов изобретение относится к способу диагностики заболевания, симптома или состояния у индивидуума, включающему введение индивидууму композиции по изобретению в условиях, подходящих для диагностики заболевания, симптома или состояния у индивидуума.

[0318] В одном из вариантов осуществления молекулы миНК по изобретению используют для отрицательной регуляции или ингибирования экспрессии белков HBV, образующихся на основе полиморфизма гаплотипов, которые связаны с симптомом, заболеванием или состоянием у индивидуума или организма. Анализ генов HBV или уровней белков или РНК HBV можно использовать для идентификации индивидуумов с такими полиморфизмами или индивидуумов с риском развития симптомов, состояний или заболеваний, описываемых в настоящем документе. Эти индивидуумы поддаются лечению, например, лечению молекулами миНК по изобретению и любой другой композицией, пригодной для лечения заболеваний, связанных с экспрессией гена-мишени. По существу анализ уровней белков или РНК HBV можно использовать для определения типа лечения или курса терапии у подлежащего лечению индивидуума. Мониторинг уровня белков (например, корового антигена гепатита B или HbcAg), поверхностного антигена HBV (например, HBsAg) или РНК HBV можно использовать для прогноза исхода лечения и для определения эффективности соединений и композиций, модулирующих уровень и/или активность определенных белков HBV, связанных с симптомом, нарушением, состоянием или заболеванием.

[0319] В другом варианте осуществления изобретение включает использование двухцепочечной нуклеиновой кислоты по изобретению для применения в производстве лекарственного средства. В одном из вариантов осуществления лекарственное средство предназначено для применения при лечении инфекции HBV или состояния, которое опосредовано действием HBV. В одном из вариантов осуществления лекарственное средство предназначено для применения при лечении инфекции HBV. В некоторых вариантах осуществления лекарственное средство предназначено для применения при лечении злокачественной опухоли. В конкретном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению пригодны для лечения печеночноклеточной карциномы. В одном из вариантов осуществления лекарственное средство предназначено для применения при лечении заболевания печени. В конкретном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению пригодны для лечения цирроза печени.

[0320] В определенных вариантах осуществления миНК, где по меньшей мере одна цепь содержит последовательность по меньшей мере из 15 нуклеотидов из SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 452, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 453, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 454, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO:455; или формулы (A), предназначена для применения в способе лечения инфекции HBV.

[0321] В определенных вариантах осуществления миНК, где по меньшей мере одна цепь содержит последовательность по меньшей мере из 15 нуклеотидов из SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 452, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 453, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 454, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO:455; или формулы (A), предназначена для применения в способе лечения злокачественной опухоли.

[0322] В определенных вариантах осуществления миНК, где по меньшей мере одна цепь содержит последовательность по меньшей мере из 15 нуклеотидов из SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 452, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 453, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 454, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO:455; или формулы (A), предназначена для применения в способе лечения заболевания печени.

I. Примеры

[0323] Далее изобретение будет проиллюстрировано приведенными ниже неограничивающими примерами. Специалисты в данной области легко определят множество некритических параметров, которые можно изменять или модифицировать с получением по существу таких же результатов.

Пример 1: Конструирование, синтез и идентификация миНК, активных против HBV

Синтез миНК HBV

[0324] Конструировали, синтезировали и оценивали на эффективность против экспрессии генов HBV ряд молекул миНК. Последовательности HBV конструировали и отбирали, отбирая все возможные последовательности из 19 нуклеотидов из генома серотипа adw2 HBV (номер доступа X02763), а затем сравнивая эти последовательности с геномными последовательностями 22 других подтипов HBV, представленных в таблице 7. Оставляли последовательности из 19 нуклеотидов с полными совпадениями со всеми 22 геномами или полными совпадениями с 21 из 22 геномов и 1 или 2 несоответствиями с оставшимся геномом. Эти последовательности подвергали стандартной фильтрации (например, отсутствие мишени в геноме человека, участки с одинаковым основанием, совпадения с затравочными последовательностями мкРНК человека) (также см. заявку США № 60/182605 о способах конструирования последовательностей и стандартных фильтрах). Оставшиеся кандидаты сортировали посредством собственной шкалы прогнозирования сайленсинг и выбирали определенные последовательности.

[0325] Первичными критериями для конструирования последовательностей HBV для миНК человека являлись (i) гомология между несколькими генотипами и серотипами HBV и (ii) высокие показатели эффективности, как определяли посредством собственного алгоритма. Выбранные последовательности-мишени миНК приведены в таблице 1a (последовательности-мишени). Последовательности смысловых и антисмысловых цепей миНК, соответствующие последовательностям-мишеням в таблице 1a приведены в таблице 1b. Различные химически модифицированные миНК, которые были синтезированы приведены в таблице 1c.

Таблица 1a
Последовательности-мишени HBV, указывающие участки-мишениПоследовательность-мишеньУчасток-мишеньSEQ ID NO:UCGUGGUGGACUUCUCUCA16631GUGGUGGACUUCUCUCAAU16652GCCGAUCCAUACUGCGGAA26693CCGAUCCAUACUGCGGAAC26704CAUCCUGCUGCUAUGCCUC18185UGCUGCUAUGCCUCAUCUU18236GGUGGACUUCUCUCAAUUU16677UGGUGGACUUCUCUCAAUU16668UAGACUCGUGGUGGACUUC16589UCCUCUGCCGAUCCAUACU266310UGCCGAUCCAUACUGCGGA266811UGGAUGUGUCUGCGGCGUU178312CGAUCCAUACUGCGGAACU267113CGCACCUCUCUUUACGCGG293414CUGCCGAUCCAUACUGCGG266715CGUGGUGGACUUCUCUCAA166416CUGCUGCUAUGCCUCAUCU182217CCUGCUGCUAUGCCUCAUC182118CUAGACUCGUGGUGGACUU165719UCCUGCUGCUAUGCCUCAU182020GACUCGUGGUGGACUUCUC166021AUCCAUACUGCGGAACUCC267322CUCUGCCGAUCCAUACUGC266523GAUCCAUACUGCGGAACUC267224GAAGAACUCCCUCGCCUCG56725AAGCCUCCAAGCUGUGCCU5426AGAAGAACUCCCUCGCCUC56627GGAGUGUGGAUUCGCACUC45528CCUCUGCCGAUCCAUACUG266429CAAGCCUCCAAGCUGUGCC5330UCCAUACUGCGGAACUCCU267431CAGAGUCUAGACUCGUGGU165132AAGAAGAACUCCCUCGCCU56533GAGUGUGGAUUCGCACUCC45634UCUAGACUCGUGGUGGACU165635GCUGCUAUGCCUCAUCUUC182436AGUCUAGACUCGUGGUGGA165437CUCCUCUGCCGAUCCAUAC266238UGGCUCAGUUUACUAGUGC207739GUCUAGACUCGUGGUGGAC165540UUCAAGCCUCCAAGCUGUG5141CUAUGGGAGUGGGCCUCAG204742CUCGUGGUGGACUUCUCUC166243CCUAUGGGAGUGGGCCUCA204644AAGAACUCCCUCGCCUCGC56845UCUGCCGAUCCAUACUGCG266646AGAGUCUAGACUCGUGGUG165247GAAGAAGAACUCCCUCGCC56448UCAAGCCUCCAAGCUGUGC5249AGCCUCCAAGCUGUGCCUU5550AGACUCGUGGUGGACUUCU165951

Таблица 1b
Различные последовательности смысловой и антисмысловой цепей миНК HBV, соответствующие идентифицированным последовательностям-мишеням в таблице 1aУчасток-мишеньSEQ ID NO:Смысловая последовательностьАнтисмысловая последовательностьSEQ ID NO:16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAUGAGAGAAGUCCACCACGA45216652GUGGUGGACUUCUCUCAAUAUUGAGAGAAGUCCACCAC45326693GCCGAUCCAUACUGCGGAAUUCCGCAGUAUGGAUCGGC45426704CCGAUCCAUACUGCGGAACGUUCCGCAGUAUGGAUCGG45518185CAUCCUGCUGCUAUGCCUCGAGGCAUAGCAGCAGGAUG45618236UGCUGCUAUGCCUCAUCUUAAGAUGAGGCAUAGCAGCA45716677GGUGGACUUCUCUCAAUUUAAAUUGAGAGAAGUCCACC45816668UGGUGGACUUCUCUCAAUUAAUUGAGAGAAGUCCACCA45916589UAGACUCGUGGUGGACUUCGAAGUCCACCACGAGUCUA460266310UCCUCUGCCGAUCCAUACUAGUAUGGAUCGGCAGAGGA461266811UGCCGAUCCAUACUGCGGAUCCGCAGUAUGGAUCGGCA462178312UGGAUGUGUCUGCGGCGUUAACGCCGCAGACACAUCCA463267113CGAUCCAUACUGCGGAACUAGUUCCGCAGUAUGGAUCG464293414CGCACCUCUCUUUACGCGGCCGCGUAAAGAGAGGUGCG465266715CUGCCGAUCCAUACUGCGGCCGCAGUAUGGAUCGGCAG466166416CGUGGUGGACUUCUCUCAAUUGAGAGAAGUCCACCACG467182217CUGCUGCUAUGCCUCAUCUAGAUGAGGCAUAGCAGCAG468182118CCUGCUGCUAUGCCUCAUCGAUGAGGCAUAGCAGCAGG469165719CUAGACUCGUGGUGGACUUAAGUCCACCACGAGUCUAG470182020UCCUGCUGCUAUGCCUCAUAUGAGGCAUAGCAGCAGGA471166021GACUCGUGGUGGACUUCUCGAGAAGUCCACCACGAGUC472267322AUCCAUACUGCGGAACUCCGGAGUUCCGCAGUAUGGAU473266523CUCUGCCGAUCCAUACUGCGCAGUAUGGAUCGGCAGAG474267224GAUCCAUACUGCGGAACUCGAGUUCCGCAGUAUGGAUC47556725GAAGAACUCCCUCGCCUCGCGAGGCGAGGGAGUUCUUC4765426AAGCCUCCAAGCUGUGCCUAGGCACAGCUUGGAGGCUU47756627AGAAGAACUCCCUCGCCUCGAGGCGAGGGAGUUCUUCU47845528GGAGUGUGGAUUCGCACUCGAGUGCGAAUCCACACUCC479266429CCUCUGCCGAUCCAUACUGCAGUAUGGAUCGGCAGAGG4805330CAAGCCUCCAAGCUGUGCCGGCACAGCUUGGAGGCUUG481267431UCCAUACUGCGGAACUCCUAGGAGUUCCGCAGUAUGGA482165132CAGAGUCUAGACUCGUGGUACCACGAGUCUAGACUCUG48356533AAGAAGAACUCCCUCGCCUAGGCGAGGGAGUUCUUCUU48445634GAGUGUGGAUUCGCACUCCGGAGUGCGAAUCCACACUC485165635UCUAGACUCGUGGUGGACUAGUCCACCACGAGUCUAGA486182436GCUGCUAUGCCUCAUCUUCGAAGAUGAGGCAUAGCAGC487165437AGUCUAGACUCGUGGUGGAUCCACCACGAGUCUAGACU488266238CUCCUCUGCCGAUCCAUACGUAUGGAUCGGCAGAGGAG489207739UGGCUCAGUUUACUAGUGCGCACUAGUAAACUGAGCCA490165540GUCUAGACUCGUGGUGGACGUCCACCACGAGUCUAGAC4915141UUCAAGCCUCCAAGCUGUGCACAGCUUGGAGGCUUGAA492204742CUAUGGGAGUGGGCCUCAGCUGAGGCCCACUCCCAUAG493166243CUCGUGGUGGACUUCUCUCGAGAGAAGUCCACCACGAG494204644CCUAUGGGAGUGGGCCUCAUGAGGCCCACUCCCAUAGG49556845AAGAACUCCCUCGCCUCGCGCGAGGCGAGGGAGUUCUU496266646UCUGCCGAUCCAUACUGCGCGCAGUAUGGAUCGGCAGA497165247AGAGUCUAGACUCGUGGUGCACCACGAGUCUAGACUCU49856448GAAGAAGAACUCCCUCGCCGGCGAGGGAGUUCUUCUUC4995249UCAAGCCUCCAAGCUGUGCGCACAGCUUGGAGGCUUGA5005550AGCCUCCAAGCUGUGCCUUAAGGCACAGCUUGGAGGCU501165951AGACUCGUGGUGGACUUCUAGAAGUCCACCACGAGUCU502

[0326] Для каждого олигонуклеотида последовательности-мишени, раздельно синтезировали две отдельных комплементарных цепи миНК с использованием твердофазного синтеза, затем раздельно очищали посредством твердофазной экстракции с обратной фазой (SPE). Комплементарные цепи отжигали с формированием двойной цепи (дуплекса) и помещали в желаемой концентрации и в выбранный буфер.

[0327] В кратком изложении, синтезировали одноцепочечные олигонуклеотиды с применением химии фосфорамидитов в автоматизированном твердофазном синтезаторе способами, общеизвестными в данной области (см. например, заявку США № 12/064014). Колонку для синтеза упаковывали твердой подложкой, дериватизированной первым нуклеозидным остатком (природным или модифицированным химически). Синтез начинали посредством детритилирования кислотолабильной 5'-O-диметокситритильной группы с высвобождением 5'-гидроксила. В колонку для синтеза одновременно вводили подходящим образом защищенный фосфорамидит и подходящий активатор в ацетонитриле, что приводило к связыванию амидита с 5'-гидроксилом. Затем колонку отмывали растворителем, таким как ацетонитрил. Через колонку прокачивали окисляющий раствор, такой как раствор йода, для окисления фосфитной триэфирной связи P(III) до ее фосфотриэфирного P(V) аналога. Непрореагировавшие 5'-гидроксильные группы кэпируют с использованием таких реагентов, как уксусный ангидрид в присутствии 2,6-лутидина и N-метилимидазола. Цикл удлинения возобновляли с этапа детритилирования для введения следующего фосфорамидита. Этот процесс повторяли до получения желаемой последовательности. Синтез завершали последней 5'-концевой защитной группой (тритил или 5'-O-диметокситритил).

[0328] После завершения синтеза твердую подложку и связанный олигонуклеотид сушили под давлением в атмосфере аргона или в вакууме. Добавляли водное основание, и смесь нагревали для проведения расщепления сукцинильной связи, удаления цианоэтилфосфатной защитной группы и снятия защиты экзоциклическим амином.

[0329] Для одиночных цепей, не содержащих рибонуклеотидов, проводили следующий процесс. После обработки твердой подложки водным основанием смесь фильтровали для отделения твердой подложки от неочищенного синтезируемого вещества со снятой защитой. Затем твердую подложку промывали водой, комбинированной с фильтратом. Полученный основной раствор обеспечивал удержание 5'-O-диметокситритильной группы в 5'-концевом положении (Trityl-ON).

[0330] Для одиночных цепей, содержащих рибонуклеотиды, проводили следующий процесс. После обработки твердой подложки водным основанием, смесь фильтровали для отделения твердой подложки от неочищенного синтезируемого вещества со снятой защитой. Затем твердую подложку промывали диметилсульфоксидом (DMSO), который объединяли с фильтратом. К смеси добавляли фторидный реагент, такой как триэтиламинтригидрофторид и раствор нагревали. Реакцию гасили подходящим буфером с получением раствора неочищенной одиночной цепи с 5'-O-диметокситритильной группой в последнем 5'-концевом положении.

[0331] Раствор Trityl-ON каждой неочищенной одиночной цепи очищали с применением хроматографической очистки, такой как очистка SPE RPC. Гидрофобный характер тритильной группы допускает удерживание желаемых полноразмерных олигонуклеотидов в более жестких условиях, чем нетритилированные укороченные неудачные последовательности. Неудачные последовательности селективно отмывали со смолы подходящим растворителем, таким как низкопроцентный ацетонитрил. Затем удерживаемые олигонуклеотиды детритилировали на колонке трифторуксусной кислотой с удалением кислотолабильной тритильной группы. Остаточную кислоту смывали с колонки и проводили солевой обмен и начинали конечное обессоливание материала. Полноразмерные олигонуклеотиды восстанавливали в очищенной форме водноорганическим растворителем. Затем конечный продукт анализировали на чистоту (ВЭЖХ), идентичность (Maldi-TOF MS) и выход (УФ A260). Олигонуклеотиды сушили посредством лиофилизации или конденсации в вакууме.

[0332] Отжиг: На основе анализа продукта высушенные олигонуклеотиды растворяли в подходящих буферах с последующим смешиванием равных молярных количеств (рассчитанных с использованием теоретического коэффициента экстинкции) смысловой и антисмысловой олигонуклеотидных цепей. Затем раствор анализировали на чистоту дуплекса хроматографическими способами и на желаемую конечную концентрацию. Если анализ свидетельствовал об избытке какой-либо из цепей, тогда проводили титрование дополнительной неизбыточной цепью до завершения формирования дуплексов. Когда анализ свидетельствовал о достижении намеченной чистоты продукта, получали материал, и он был готов к применению.

[0333] Ниже представлена таблица, демонстрирующая различные модифицированные миНК, синтезированные с использованием этого протокола или которые можно синтезировать с использованием этого протокола или известными в данной области способами.

Таблица 1c
Синтезированные цепи миНК HBV (антисмысловые последовательности легко идентифицировать, как обладающие полной или частичной комплементарностью с представленной последовательностью-мишенью)ID дуплекса миНКУчасток-мишеньSEQ ID NO:Последовательность-мишеньМодифицированная последовательностьSEQ ID NO:R-008351268-000C16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB UCGUGGUGGACUUCUCUCATT B52R-008351268-000C16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAUGAGAGAAGUCCACCACGAUU53R-008351278-000V16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB GuGGuGGAcuucucucAAuTT B54R-008351278-000V16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUAUUGAGAGAAGuccAccAcUU55R-008351342-000A26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB GCCGAUCCAUACUGCGGAATT B56R-008351342-000A26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAUUCCGCAGUAUGGAUCGGCUU57R-008351172-000H16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB GUGGUGGACUUCUCUCAAUTT B58R-008351172-000H16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUAUUGAGAGAAGUCCACCACUU59R-008351362-000K26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB ccGAuccAuAcuGcGGAAcTT B60R-008351362-000K26704CCGAUCCAUACUGCGGAACGUUccGcAGuAuGGAucGGUU61R-008351389-000F18185CAUCCUGCUGCUAUGCCUCB CAUCCUGCUGCUAUGCCUCTT B62R-008351389-000F18185CAUCCUGCUGCUAUGCCUCGAGGCAUAGCAGCAGGAUGUU63R-008351306-000R18236UGCUGCUAUGCCUCAUCUUB UGCUGCUAUGCCUCAUCUUTT B64R-008351306-000R18236UGCUGCUAUGCCUCAUCUUAAGAUGAGGCAUAGCAGCAUU65R-008351372-000C16677GGUGGACUUCUCUCAAUUUB GGuGGAcuucucucAAuuuTT B66R-008351372-000C16677GGUGGACUUCUCUCAAUUUAAAuuGAGAGAAGuccAccUU67R-008351317-000S16668UGGUGGACUUCUCUCAAUUB uGGuGGAcuucucucAAuuTT B68R-008351317-000S16668UGGUGGACUUCUCUCAAUUAAUuGAGAGAAGuccAccAUU69R-008351210-000W16589UAGACUCGUGGUGGACUUCB UAGACUCGUGGUGGACUUCTT B70R-008351210-000W16589UAGACUCGUGGUGGACUUCGAAGUCCACCACGAGUCUAUU71R-008351329-000B266310UCCUCUGCCGAUCCAUACUB UCCUCUGCCGAUCCAUACUTT B72R-008351329-000B266310UCCUCUGCCGAUCCAUACUAGUAUGGAUCGGCAGAGGAUU73R-008351350-000A16589UAGACUCGUGGUGGACUUCB uAGAcucGuGGuGGAcuucTT B74R-008351350-000A16589UAGACUCGUGGUGGACUUCGAAGuccAccAcGAGucuAUU75R-008351303-000P266811UGCCGAUCCAUACUGCGGAB UGCCGAUCCAUACUGCGGATT B76R-008351303-000P266811UGCCGAUCCAUACUGCGGAUCCGCAGUAUGGAUCGGCAUU77R-008351229-000S178312UGGAUGUGUCUGCGGCGUUB UGGAUGUGUCUGCGGCGUUTT B78R-008351229-000S178312UGGAUGUGUCUGCGGCGUUAACGCCGCAGACACAUCCAUU79R-008351386-000E267113CGAUCCAUACUGCGGAACUB CGAUCCAUACUGCGGAACUTT B80R-008351386-000E267113CGAUCCAUACUGCGGAACUAGUUCCGCAGUAUGGAUCGUU81R-008351300-000N293414CGCACCUCUCUUUACGCGGB CGCACCUCUCUUUACGCGGTT B82R-008351300-000N293414CGCACCUCUCUUUACGCGGCCGCGUAAAGAGAGGUGCGUU83R-008351263-000J266715CUGCCGAUCCAUACUGCGGB CUGCCGAUCCAUACUGCGGTT B84R-008351263-000J266715CUGCCGAUCCAUACUGCGGCCGCAGUAUGGAUCGGCAGUU85R-008351190-000A178312UGGAUGUGUCUGCGGCGUUB uGGAuGuGucuGcGGcGuuTT B86R-008351190-000A178312UGGAUGUGUCUGCGGCGUUAACGccGcAGAcAcAuccAUU87R-008351326-000A16668UGGUGGACUUCUCUCAAUUB UGGUGGACUUCUCUCAAUUTT B88R-008351326-000A16668UGGUGGACUUCUCUCAAUUAAUUGAGAGAAGUCCACCAUU89R-008351260-000H166416CGUGGUGGACUUCUCUCAAB CGUGGUGGACUUCUCUCAATT B90R-008351260-000H166416CGUGGUGGACUUCUCUCAAUUGAGAGAAGUCCACCACGUU91R-008351195-000U182217CUGCUGCUAUGCCUCAUCUB CUGCUGCUAUGCCUCAUCUTT B92R-008351195-000U182217CUGCUGCUAUGCCUCAUCUAGAUGAGGCAUAGCAGCAGUU93R-008351323-000Z182118CCUGCUGCUAUGCCUCAUCB CCUGCUGCUAUGCCUCAUCTT B94R-008351323-000Z182118CCUGCUGCUAUGCCUCAUCGAUGAGGCAUAGCAGCAGGUU95R-008351367-000D16677GGUGGACUUCUCUCAAUUUB GGUGGACUUCUCUCAAUUUTT B96R-008351367-000D16677GGUGGACUUCUCUCAAUUUAAAUUGAGAGAAGUCCACCUU97R-008351251-000Z165719CUAGACUCGUGGUGGACUUB cuAGAcucGuGGuGGAcuuTT B98R-008351251-000Z165719CUAGACUCGUGGUGGACUUAAGuccAccAcGAGucuAGUU99R-008351240-000Y182020UCCUGCUGCUAUGCCUCAUB UCCUGCUGCUAUGCCUCAUTT B100R-008351240-000Y182020UCCUGCUGCUAUGCCUCAUAUGAGGCAUAGCAGCAGGAUU101R-008351178-000K266811UGCCGAUCCAUACUGCGGAB uGccGAuccAuAcuGcGGATT B102R-008351178-000K266811UGCCGAUCCAUACUGCGGAUCCGcAGuAuGGAucGGcAUU103R-008351353-000B165719CUAGACUCGUGGUGGACUUB CUAGACUCGUGGUGGACUUTT B104R-008351353-000B165719CUAGACUCGUGGUGGACUUAAGUCCACCACGAGUCUAGUU105R-008351297-000W166021GACUCGUGGUGGACUUCUCB GACUCGUGGUGGACUUCUCTT B106R-008351297-000W166021GACUCGUGGUGGACUUCUCGAGAAGUCCACCACGAGUCUU107R-008351175-000J267322AUCCAUACUGCGGAACUCCB AuccAuAcuGcGGAAcuccTT B108R-008351175-000J267322AUCCAUACUGCGGAACUCCGGAGuuccGcAGuAuGGAuUU109R-008351181-000S266523CUCUGCCGAUCCAUACUGCB cucuGccGAuccAuAcuGcTT B110R-008351181-000S266523CUCUGCCGAUCCAUACUGCGCAGuAuGGAucGGcAGAGUU111R-008351184-000T267224GAUCCAUACUGCGGAACUCB GAUCCAUACUGCGGAACUCTT B112R-008351184-000T267224GAUCCAUACUGCGGAACUCGAGUUCCGCAGUAUGGAUCUU113R-008351187-000U56725GAAGAACUCCCUCGCCUCGB GAAGAACUCCCUCGCCUCGTT B114R-008351187-000U56725GAAGAACUCCCUCGCCUCGCGAGGCGAGGGAGUUCUUCUU115R-008351192-000T5426AAGCCUCCAAGCUGUGCCUB AAGccuccAAGcuGuGccuTT B116R-008351192-000T5426AAGCCUCCAAGCUGUGCCUAGGcAcAGcuuGGAGGcuuUU117R-008351198-000V56627AGAAGAACUCCCUCGCCUCB AGAAGAACUCCCUCGCCUCTT B118R-008351198-000V56627AGAAGAACUCCCUCGCCUCGAGGCGAGGGAGUUCUUCUUU119R-008351201-000M267113CGAUCCAUACUGCGGAACUB cGAuccAuAcuGcGGAAcuTT B120R-008351201-000M267113CGAUCCAUACUGCGGAACUAGUuccGcAGuAuGGAucGUU121R-008351204-000N45528GGAGUGUGGAUUCGCACUCB GGAGUGUGGAUUCGCACUCTT B122R-008351204-000N45528GGAGUGUGGAUUCGCACUCGAGUGCGAAUCCACACUCCUU123R-008351207-000P266429CCUCUGCCGAUCCAUACUGB ccucuGccGAuccAuAcuGTT B124R-008351207-000P266429CCUCUGCCGAUCCAUACUGCAGuAuGGAucGGcAGAGGUU125R-008351212-000N5330CAAGCCUCCAAGCUGUGCCB cAAGccuccAAGcuGuGccTT B126R-008351212-000N5330CAAGCCUCCAAGCUGUGCCGGCAcAGcuuGGAGGcuuGUU127R-008351215-000P267431UCCAUACUGCGGAACUCCUB UCCAUACUGCGGAACUCCUTT B128R-008351215-000P267431UCCAUACUGCGGAACUCCUAGGAGUUCCGCAGUAUGGAUU129R-008351218-000R165132CAGAGUCUAGACUCGUGGUB CAGAGUCUAGACUCGUGGUTT B130R-008351218-000R165132CAGAGUCUAGACUCGUGGUACCACGAGUCUAGACUCUGUU131R-008351220-000N56533AAGAAGAACUCCCUCGCCUB AAGAAGAAcucccucGccuTT B132R-008351220-000N56533AAGAAGAACUCCCUCGCCUAGGcGAGGGAGuucuucuuUU133R-008351223-000P45634GAGUGUGGAUUCGCACUCCB GAGUGUGGAUUCGCACUCCTT B134R-008351223-000P45634GAGUGUGGAUUCGCACUCCGGAGUGCGAAUCCACACUCUU135R-008351226-000R165635UCUAGACUCGUGGUGGACUB UCUAGACUCGUGGUGGACUTT B136R-008351226-000R165635UCUAGACUCGUGGUGGACUAGUCCACCACGAGUCUAGAUU137R-008351232-000Y266310UCCUCUGCCGAUCCAUACUB uccucuGccGAuccAuAcuTT B138R-008351232-000Y266310UCCUCUGCCGAUCCAUACUAGUAuGGAucGGcAGAGGAUU139R-008351235-000Z5330CAAGCCUCCAAGCUGUGCCB CAAGCCUCCAAGCUGUGCCTT B140R-008351235-000Z5330CAAGCCUCCAAGCUGUGCCGGCACAGCUUGGAGGCUUGUU141R-008351237-000S182118CCUGCUGCUAUGCCUCAUCB ccuGcuGcuAuGccucAucTT B142R-008351237-000S182118CCUGCUGCUAUGCCUCAUCGAUGAGGcAuAGcAGcAGGUU143R-008351243-000Z266523CUCUGCCGAUCCAUACUGCB CUCUGCCGAUCCAUACUGCTT B144R-008351243-000Z266523CUCUGCCGAUCCAUACUGCGCAGUAUGGAUCGGCAGAGUU145R-008351246-000A165132CAGAGUCUAGACUCGUGGUB cAGAGucuAGAcucGuGGuTT B146R-008351246-000A165132CAGAGUCUAGACUCGUGGUACCAcGAGucuAGAcucuGUU147R-008351248-000T182436GCUGCUAUGCCUCAUCUUCB GcuGcuAuGccucAucuucTT B148R-008351248-000T182436GCUGCUAUGCCUCAUCUUCGAAGAuGAGGcAuAGcAGcUU149R-008351254-000A266429CCUCUGCCGAUCCAUACUGB CCUCUGCCGAUCCAUACUGTT B150R-008351254-000A266429CCUCUGCCGAUCCAUACUGCAGUAUGGAUCGGCAGAGGUU151R-008351257-000B165635UCUAGACUCGUGGUGGACUB ucuAGAcucGuGGuGGAcuTT B152R-008351257-000B165635UCUAGACUCGUGGUGGACUAGUccAccAcGAGucuAGAUU153R-008351266-000K18185CAUCCUGCUGCUAUGCCUCB cAuccuGcuGcuAuGccucTT B154R-008351266-000K18185CAUCCUGCUGCUAUGCCUCGAGGcAuAGcAGcAGGAuGUU155R-008351271-000J165437AGUCUAGACUCGUGGUGGAB AGucuAGAcucGuGGuGGATT B156R-008351271-000J165437AGUCUAGACUCGUGGUGGAUCCAccAcGAGucuAGAcuUU157R-008351274-000K45528GGAGUGUGGAUUCGCACUCB GGAGuGuGGAuucGcAcucTT B158R-008351274-000K45528GGAGUGUGGAUUCGCACUCGAGuGcGAAuccAcAcuccUU159R-008351276-000C18236UGCUGCUAUGCCUCAUCUUB uGcuGcuAuGccucAucuuTT B160R-008351276-000C18236UGCUGCUAUGCCUCAUCUUAAGAuGAGGcAuAGcAGcAUU161R-008351281-000B267431UCCAUACUGCGGAACUCCUB uccAuAcuGcGGAAcuccuTT B162R-008351281-000B267431UCCAUACUGCGGAACUCCUAGGAGuuccGcAGuAuGGAUU163R-008351284-000C266238CUCCUCUGCCGAUCCAUACB CUCCUCUGCCGAUCCAUACTT B164R-008351284-000C266238CUCCUCUGCCGAUCCAUACGUAUGGAUCGGCAGAGGAGUU165R-008351287-000D267224GAUCCAUACUGCGGAACUCB GAuccAuAcuGcGGAAcucTT B166R-008351287-000D267224GAUCCAUACUGCGGAACUCGAGuuccGcAGuAuGGAucUU167R-008351290-000K56725GAAGAACUCCCUCGCCUCGB GAAGAAcucccucGccucGTT B168R-008351290-000K56725GAAGAACUCCCUCGCCUCGCGAGGcGAGGGAGuucuucUU169R-008351292-000C16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB ucGuGGuGGAcuucucucATT B170R-008351292-000C16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAUGAGAGAAGuccAccAcGAUU171R-008351294-000V182020UCCUGCUGCUAUGCCUCAUB uccuGcuGcuAuGccucAuTT B172R-008351294-000V182020UCCUGCUGCUAUGCCUCAUAUGAGGcAuAGcAGcAGGAUU173R-008351309-000S267322AUCCAUACUGCGGAACUCCB AUCCAUACUGCGGAACUCCTT B174R-008351309-000S267322AUCCAUACUGCGGAACUCCGGAGUUCCGCAGUAUGGAUUU175R-008351312-000Y207739UGGCUCAGUUUACUAGUGCB UGGCUCAGUUUACUAGUGCTT B176R-008351312-000Y207739UGGCUCAGUUUACUAGUGCGCACUAGUAAACUGAGCCAUU177R-008351315-000Z5426AAGCCUCCAAGCUGUGCCUB AAGCCUCCAAGCUGUGCCUTT B178R-008351315-000Z5426AAGCCUCCAAGCUGUGCCUAGGCACAGCUUGGAGGCUUUU179R-008351320-000Y56627AGAAGAACUCCCUCGCCUCB AGAAGAAcucccucGccucTT B180R-008351320-000Y56627AGAAGAACUCCCUCGCCUCGAGGcGAGGGAGuucuucuUU181R-008351332-000H165540GUCUAGACUCGUGGUGGACB GucuAGAcucGuGGuGGAcTT B182R-008351332-000H165540GUCUAGACUCGUGGUGGACGUCcAccAcGAGucuAGAcUU183R-008351334-000A182217CUGCUGCUAUGCCUCAUCUB cuGcuGcuAuGccucAucuTT B184R-008351334-000A182217CUGCUGCUAUGCCUCAUCUAGAuGAGGcAuAGcAGcAGUU185R-008351337-000B266715CUGCCGAUCCAUACUGCGGB cuGccGAuccAuAcuGcGGTT B186R-008351337-000B266715CUGCCGAUCCAUACUGCGGCCGcAGuAuGGAucGGcAGUU187R-008351339-000U5141UUCAAGCCUCCAAGCUGUGB uucAAGccuccAAGcuGuGTT B188R-008351339-000U5141UUCAAGCCUCCAAGCUGUGCACAGcuuGGAGGcuuGAAUU189R-008351345-000B165437AGUCUAGACUCGUGGUGGAB AGUCUAGACUCGUGGUGGATT B190R-008351345-000B165437AGUCUAGACUCGUGGUGGAUCCACCACGAGUCUAGACUUU191R-008351348-000C165540GUCUAGACUCGUGGUGGACB GUCUAGACUCGUGGUGGACTT B192R-008351348-000C165540GUCUAGACUCGUGGUGGACGUCCACCACGAGUCUAGACUU193R-008351356-000C204742CUAUGGGAGUGGGCCUCAGB CUAUGGGAGUGGGCCUCAGTT B194R-008351356-000C204742CUAUGGGAGUGGGCCUCAGCUGAGGCCCACUCCCAUAGUU195R-008351359-000D5141UUCAAGCCUCCAAGCUGUGB UUCAAGCCUCCAAGCUGUGTT B196R-008351359-000D5141UUCAAGCCUCCAAGCUGUGCACAGCUUGGAGGCUUGAAUU197R-008351364-000C166021GACUCGUGGUGGACUUCUCB GAcucGuGGuGGAcuucucTT B198R-008351364-000C166021GACUCGUGGUGGACUUCUCGAGAAGuccAccAcGAGucUU199R-008351370-000K182436GCUGCUAUGCCUCAUCUUCB GCUGCUAUGCCUCAUCUUCTT B200R-008351370-000K182436GCUGCUAUGCCUCAUCUUCGAAGAUGAGGCAUAGCAGCUU201R-008351374-000V166416CGUGGUGGACUUCUCUCAAB cGuGGuGGAcuucucucAATT B202R-008351374-000V166416CGUGGUGGACUUCUCUCAAUUGAGAGAAGuccAccAcGUU203R-008351377-000W207739UGGCUCAGUUUACUAGUGCB uGGcucAGuuuAcuAGuGcTT B204R-008351377-000W207739UGGCUCAGUUUACUAGUGCGCAcuAGuAAAcuGAGccAUU205R-008351380-000C266238CUCCUCUGCCGAUCCAUACB cuccucuGccGAuccAuAcTT B206R-008351380-000C266238CUCCUCUGCCGAUCCAUACGUAuGGAucGGcAGAGGAGUU207R-008351383-000D45634GAGUGUGGAUUCGCACUCCB GAGuGuGGAuucGcAcuccTT B208R-008351383-000D45634GAGUGUGGAUUCGCACUCCGGAGuGcGAAuccAcAcucUU209R-008351392-000M293414CGCACCUCUCUUUACGCGGB cGcAccucucuuuAcGcGGTT B210R-008351392-000M293414CGCACCUCUCUUUACGCGGCCGcGuAAAGAGAGGuGcGUU211R-008351395-000N26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB CCGAUCCAUACUGCGGAACTT B212R-008351395-000N26704CCGAUCCAUACUGCGGAACGUUCCGCAGUAUGGAUCGGUU213R-008351398-000P204742CUAUGGGAGUGGGCCUCAGB cuAuGGGAGuGGGccucAGTT B214R-008351398-000P204742CUAUGGGAGUGGGCCUCAGCUGAGGcccAcucccAuAGUU215R-008351401-000G56533AAGAAGAACUCCCUCGCCUB AAGAAGAACUCCCUCGCCUTT B216R-008351401-000G56533AAGAAGAACUCCCUCGCCUAGGCGAGGGAGUUCUUCUUUU217R-008351404-000H26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB GccGAuccAuAcuGcGGAATT B218R-008351404-000H26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAUUCcGcAGuAuGGAucGGcUU219R-008380305-000E26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB ccGAuccAuAcuGcGGAAcUsU B220R-008380305-000E26704CCGAUCCAUACUGCGGAACGUUCCGCAGUAUGGAUCGGUsU221R-008380308-000F26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB CCGAUCCAUACUGCGGAACUsU B222R-008380308-000F26704CCGAUCCAUACUGCGGAACGuuccGcAGuAuGGAucGGUsU223R-008380311-000M26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB GccGAuccAuAcuGcGGAAUsU B224R-008380311-000M26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAUUCCgCagUaUggaUCggCUsU225R-008380313-000E26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB GCCGAUCCAUACUGCGGAAUsU B226R-008380313-000E26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAUUCCgCagUaUggaUCggCUsU225R-008380315-000X26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB GccGAuccAuAcuGcGGAAUsU B224R-008380315-000X26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAUUCCgCagUaUggaUCggCUsU227R-008380316-000F26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB GCCGAUCCAUACUGCGGAAUsU B226R-008380316-000F26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAUUCCgCagUaUggaUCggCUsU227R-008380318-000Y26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAuuccGcAGuAuGGAucGGcUsU228R-008380318-000Y26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB GCCGAUCCAUACUGCGGAAUsU B226R-008380321-000E26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB GccGAuccAuAcuGcGGAAUsU B229R-008380321-000E26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAUUCcGcAGuAuGGAucGGcUsU230R-008380324-000F26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB GCCGAUCCAUACUGCGGAAUsU B231R-008380324-000F26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAUUCCGCAGUAUGGAUCGGCUsU232R-008380327-000G16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB GuGGuGGAcuucucucAAuUsU B233R-008380327-000G16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUAuuGAGAGAAGuccAccAcUsU234R-008380330-000N16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB GUGGUGGACUUCUCUCAAUUsU B235R-008380330-000N16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUAUUGAGAGAAGUCCACCACUsU236R-008380333-000P16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB ucGuGGuGGAcuucucucAUsU B237R-008380333-000P16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAUGAgagaagUCCaCCaCgaUsU238R-008380335-000G16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB ucGuGGuGGAcuucucucAUsU B237R-008380335-000G16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAUGAGAGAAGuccAccAcGAUsU239R-008380337-000Z16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB ucGuGGuGGAcuucucucAUsU B237R-008380337-000Z16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAUGAGAGAAGUCCACCACGAUsU240R-008380340-000F16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB UCGUGGUGGACUUCUCUCAUsU B241R-008380340-000F16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAUGAgagaagUCCaCCaCgaUsU242R-008380343-000G16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAuGAGAGAAGuccAccAcGAUsU243R-008380343-000G16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB UCGUGGUGGACUUCUCUCAUsU B244R-008380346-000H26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB ccGAuccAuAcuGcGGAAcUsU B245R-008380346-000H26704CCGAUCCAUACUGCGGAACGUUccGcAGuAuGGAucGGUsU246R-008380348-000A26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB GCCGAUCCAUACUGCGGAAUsU B247R-008380348-000A26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAUUCCgCagUaUggaUCggCUsU225R-008380349-000J26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB GccGAuccAuAcuGcGGAAUsU B224R-008380349-000J26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAUUCcGcAGuAuGGAucGGcUsU230R-008380351-000G26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB GccGAuccAuAcuGcGGAAUsU B224R-008380351-000G26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAUUCCGCAGUAUGGAUCGGCUsU248R-008380352-000R26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB GCCGAUCCAUACUGCGGAAUsU B247R-008380352-000R26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAUUCCGCAGUAUGGAUCGGCUsU248R-008380353-000Z26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB GCCGAUCCAUACUGCGGAAUsU B247R-008380353-000Z26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAUUCCgCagUaUggaUCggCUsU227R-008380354-000H26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAuuccGcAGuAuGGAucGGcUsU228R-008380354-000H26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB GccGAuccAuAcuGcGGAAUsU B224R-008380356-000A26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAuuccGcAGuAuGGAucGGcUsU228R-008380356-000A26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB GccGAuccAuAcuGcGGAAUsU B249R-008380359-000B16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB GUGGUGGACUUCUCUCAAUUsU B250R-008380359-000B16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUAUUgagagaagUCCaCCaCUsU251R-008380361-000Z16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB GuGGuGGAcuucucucAAuUsU B252R-008380361-000Z16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUAuuGAGAGAAGuccAccAcUsU234R-008380362-000H16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB UCGUGGUGGACUUCUCUCAUsU B241R-008380362-000H16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAUGAgagaagUCCaCCaCgaUsU238R-008380363-000S16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB UCGUGGUGGACUUCUCUCAUsU B241R-008380363-000S16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAUGAGAGAAGUCCACCACGAUsU240R-008380365-000J16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAuGAGAGAAGuccAccAcGAUsU243R-008380365-000J16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB ucGuGGuGGAcuucucucAUsU B253R-008380367-000B26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB CCGAUCCAUACUGCGGAACUsU B222R-008380367-000B26704CCGAUCCAUACUGCGGAACGUUCCGCAGUAUGGAUCGGUsU254R-008380369-000U26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB CCGAUCCAUACUGCGGAACUsU B222R-008380369-000U26704CCGAUCCAUACUGCGGAACGUUCCgCagUaUggaUCggUsU255R-008380370-000H26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB GCCGAUCCAUACUGCGGAAUsU B226R-008380370-000H26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAUUCCGCAGUAUGGAUCGGCUsU248R-008380372-000A16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB GuGGuGGAcuucucucAAuUsU B233R-008380372-000A16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUAUUGAGAGAAGUCCACCACUsU256R-008380374-000T16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB GUGGUGGACUUCUCUCAAUUsU B257R-008380374-000T16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUAUUgagagaagUCCaCCaCUsU251R-008380377-000U16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB GuGGuGGAcuucucucAAuUsU B258R-008380377-000U16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUAUUGAGAGAAGuccAccAcUsU259R-008380378-000C16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB UCGUGGUGGACUUCUCUCAUsU B244R-008380378-000C16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAUGAGAGAAGuccAccAcGAUsU239R-008380379-000L16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB UCGUGGUGGACUUCUCUCAUsU B241R-008380379-000L16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAUGAGAGAAGuccAccAcGAUsU239R-008380381-000J16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB ucGuGGuGGAcuucucucAUsU B237R-008380381-000J16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAUGAGAGAAGUCCACCACGAUsU260R-008380383-000B26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB CCGAUCCAUACUGCGGAACUsU B261R-008380383-000B26704CCGAUCCAUACUGCGGAACGUUCCgCagUaUggaUCggUsU255R-008380384-000K26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB CCGAUCCAUACUGCGGAACUsU B261R-008380384-000K26704CCGAUCCAUACUGCGGAACGuuccGcAGuAuGGAucGGUsU223R-008380386-000C26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB ccGAuccAuAcuGcGGAAcUsU B262R-008380386-000C26704CCGAUCCAUACUGCGGAACGuuccGcAGuAuGGAucGGUsU223R-008380387-000L26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAuuccGcAGuAuGGAucGGcUsU228R-008380387-000L26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB GCCGAUCCAUACUGCGGAAUsU B247R-008380389-000D16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB GUGGUGGACUUCUCUCAAUUsU B250R-008380389-000D16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUAUUgagagaagUCCaCCaCUsU263R-008380390-000T16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB GuGGuGGAcuucucucAAuUsU B233R-008380390-000T16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUAUUGAGAGAAGuccAccAcUsU259R-008380391-000B16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB GUGGUGGACUUCUCUCAAUUsU B250R-008380391-000B16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUAuuGAGAGAAGuccAccAcUsU234R-008380394-000C16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB UCGUGGUGGACUUCUCUCAUsU B264R-008380394-000C16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAUGAGAGAAGUCCACCACGAUsU265R-008380396-000V26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB CCGAUCCAUACUGCGGAACUsU B222R-008380396-000V26704CCGAUCCAUACUGCGGAACGUUCCgCagUaUggaUCggUsU266R-008380397-000D26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB ccGAuccAuAcuGcGGAAcUsU B220R-008380397-000D26704CCGAUCCAUACUGCGGAACGUUccGcAGuAuGGAucGGUsU246R-008380398-000M26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB CCGAUCCAUACUGCGGAACUsU B261R-008380398-000M26704CCGAUCCAUACUGCGGAACGUUccGcAGuAuGGAucGGUsU246R-008380399-000W26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB CCGAUCCAUACUGCGGAACUsU B222R-008380399-000W26704CCGAUCCAUACUGCGGAACGUUCCGCAGUAUGGAUCGGUsU221R-008380401-000E26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB GccGAuccAuAcuGcGGAAUsU B224R-008380401-000E26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAUUCCGCAGUAUGGAUCGGCUsU267R-008380402-000N16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB GUGGUGGACUUCUCUCAAUUsU B250R-008380402-000N16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUAUUGAGAGAAGuccAccAcUsU259R-008380404-000F16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB GuGGuGGAcuucucucAAuUsU B233R-008380404-000F16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUAUUGAGAGAAGUCCACCACUsU268R-008380405-000P16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB GUGGUGGACUUCUCUCAAUUsU B257R-008380405-000P16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUAUUGAGAGAAGUCCACCACUsU268R-008380406-000Y16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB GUGGUGGACUUCUCUCAAUUsU B250R-008380406-000Y16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUAUUGAGAGAAGUCCACCACUsU268R-008380407-000G16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB UCGUGGUGGACUUCUCUCAUsU B241R-008380407-000G16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAUGAGAGAAGUCCACCACGAUsU260R-008380408-000R16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAuGAGAGAAGuccAccAcGAUsU243R-008380408-000R16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB UCGUGGUGGACUUCUCUCAUsU B241R-008380409-000Z26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB ccGAuccAuAcuGcGGAAcUsU B220R-008380409-000Z26704CCGAUCCAUACUGCGGAACGUUCCgCagUaUggaUCggUsU266R-008380410-000N26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB CCGAUCCAUACUGCGGAACUsU B222R-008380410-000N26704CCGAUCCAUACUGCGGAACGUUccGcAGuAuGGAucGGUsU246R-008380411-000X26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB ccGAuccAuAcuGcGGAAcUsU B220R-008380411-000X26704CCGAUCCAUACUGCGGAACGUUCCGCAGUAUGGAUCGGUsU254R-008380412-000F26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB ccGAuccAuAcuGcGGAAcUsU B220R-008380412-000F26704CCGAUCCAUACUGCGGAACGUUCCgCagUaUggaUCggUsU255R-008380413-000P26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB GCCGAUCCAUACUGCGGAAUsU B247R-008380413-000P26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAUUCcGcAGuAuGGAucGGcUsU230R-008380414-000Y26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB GCCGAUCCAUACUGCGGAAUsU B226R-008380414-000Y26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAUUCCGCAGUAUGGAUCGGCUsU267R-008380415-000G16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB GuGGuGGAcuucucucAAuUsU B233R-008380415-000G16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUAUUgagagaagUCCaCCaCUsU263R-008380416-000R16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB GUGGUGGACUUCUCUCAAUUsU B257R-008380416-000R16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUAUUgagagaagUCCaCCaCUsU263R-008380417-000Z16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB GUGGUGGACUUCUCUCAAUUsU B250R-008380417-000Z16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUAUUGAGAGAAGUCCACCACUsU256R-008380418-000H16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB UCGUGGUGGACUUCUCUCAUsU B244R-008380418-000H16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAUGAgagaagUCCaCCaCgaUsU242R-008380420-000F16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB ucGuGGuGGAcuucucucAUsU B269R-008380420-000F16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAUGAGAGAAGuccAccAcGAUsU239R-008380421-000P26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB CCGAUCCAUACUGCGGAACUsU B261R-008380421-000P26704CCGAUCCAUACUGCGGAACGUUCCgCagUaUggaUCggUsU266R-008380422-000Y26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB CCGAUCCAUACUGCGGAACUsU B261R-008380422-000Y26704CCGAUCCAUACUGCGGAACGUUCCGCAGUAUGGAUCGGUsU254R-008380423-000G26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB ccGAuccAuAcuGcGGAAcUsU B220R-008380423-000G26704CCGAUCCAUACUGCGGAACGuuccGcAGuAuGGAucGGUsU223R-008380426-000H26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB CCGAUCCAUACUGCGGAACUsU B270R-008380426-000H26704CCGAUCCAUACUGCGGAACGUUCCGCAGUAUGGAUCGGUsU271R-008380427-000S26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB GCCGAUCCAUACUGCGGAAUsU B247R-008380427-000S26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAUUCCGCAGUAUGGAUCGGCUsU267R-008380428-000A16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB GUGGUGGACUUCUCUCAAUUsU B257R-008380428-000A16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUAUUGAGAGAAGuccAccAcUsU259R-008380429-000J16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB GUGGUGGACUUCUCUCAAUUsU B257R-008380429-000J16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUAUUGAGAGAAGUCCACCACUsU256R-008380430-000Y16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB GuGGuGGAcuucucucAAuUsU B233R-008380430-000Y16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUAUUgagagaagUCCaCCaCUsU251R-008380431-000G16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB GUGGUGGACUUCUCUCAAUUsU B257R-008380431-000G16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUAuuGAGAGAAGuccAccAcUsU234R-008380432-000R16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB UCGUGGUGGACUUCUCUCAUsU B244R-008380432-000R16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAUGAGAGAAGUCCACCACGAUsU240R-008380433-000Z16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB ucGuGGuGGAcuucucucAUsU B237R-008380433-000Z16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAUGAgagaagUCCaCCaCgaUsU242R-008380434-000H26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB CCGAUCCAUACUGCGGAACUsU B261R-008380434-000H26704CCGAUCCAUACUGCGGAACGUUCCGCAGUAUGGAUCGGUsU221R-008380435-000S26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB GCCGAUCCAUACUGCGGAAUsU B226R-008380435-000S26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAUUCcGcAGuAuGGAucGGcUsU230R-008380436-000A16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB UCGUGGUGGACUUCUCUCAUsU B244R-008380436-000A16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAUGAgagaagUCCaCCaCgaUsU238R-008380437-000J16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB UCGUGGUGGACUUCUCUCAUsU B244R-008380437-000J16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAUGAGAGAAGUCCACCACGAUsU260R-008380438-000T16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAuGAGAGAAGuccAccAcGAUsU243R-008380438-000T16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB ucGuGGuGGAcuucucucAUsU B237R-008380441-000Z26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB CCGAUCCAUaCUgCggAACUsU B272R-008380441-000Z26704CCGAUCCAUACUGCGGAACGUUcCgcaGuAUggAuCgGUsU273R-008380444-000A26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB CCgAUCCaUaCUgcGgAaCUsU B274R-008380444-000A26704CCGAUCCAUACUGCGGAACGuucCgCAgUAUGgAUCgGUsU275R-008380447-000B26704CCGAUCCAUACUGCGGAACgUuCcgCaGuauGgaUcGGUsU276R-008380447-000B26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB cCGAUCCauACUGCgGAACUsU B277R-008380450-000H26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAuUccGCAGuaUgGaUCgGCUsU278R-008380450-000H26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB GCCgaUCCaUACUGCgGaAUsU B279R-008380453-000J16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB GUGGUGgACUUcUCUCAAUUsU B280R-008380453-000J16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUAuugAgAgAAgUCcACCACUsU281R-008380456-000K16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUaUUgAGAgAAgUCcACcaCUsU282R-008380456-000K16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB GUGgUgGaCUUCUCUCAAUUsU B283R-008380459-000L16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB GUGgUGgaCUUCUCUCaaUUsU B284R-008380459-000L16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUAUugaGaGaAGuCcACCACUsU285R-008380462-000T16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB UCGUGGUggaCuUCUCUCaUsU B286R-008380462-000T16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAUGaGAGAaGUcCacCaCgAUsU287R-008380465-000U26704CCGAUCCAUACUGCGGAACgUuccGCAgUaUgGAuCggUsU288R-008380465-000U26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB CCGaUCCAUaCuGCGgAAcUsU B289R-008380468-000V26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAuUCcGcAgUAUGgAUcggCUsU290R-008380468-000V26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB GCCGAuCCAUaCuGCgGaaUsU B291R-008380471-000B26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAuUCcgCaGuAUggAUcGGCUsU292R-008380471-000B26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB gcCGAUCCAUACUGCGGAaUsU B293R-008380474-000C26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB GcCGAUCCAUACUGCGGaAUsU B294R-008380474-000C26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAUUCcGCagUaUgGAuCGGcUsU295R-008380477-000D16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB GUgGUGGaCUUCUCUcaaUUsU B296R-008380477-000D16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUAuUGaGaGaAgUcCACcacUsU297R-008380480-000K16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUaUuGAGAgaAgUccACCACUsU298R-008380480-000K16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB GUGGUggACUuCUCUCAAUUsU B299R-008380483-000L16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB gUGGUGGACUUCUcUCaAUUsU B300R-008380483-000L16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUAUuGAGAGAAgUCCAcCaCUsU301R-008380486-000M16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB UCgUGGUGGaCUUCuCUCAUsU B302R-008380486-000M16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAUGaGagAAguccAcCACgaUsU303R-008380489-000N16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAuGaGAGaAguCcacCACgAUsU304R-008380489-000N16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB uCGUggugGACUUCUCuCAUsU B305R-008380492-000V16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAugAGaGAaGUCcaCcaCGAUsU306R-008380492-000V16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB UCGuggUGgaCUUCucUCAUsU B307R-008380495-000W26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB CcGAUCCAUACUgcGgaACUsU B308R-008380495-000W26704CCGAUCCAUACUGCGGAACGuuCcGCaGUAUGgauCGGUsU309R-008380498-000X26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB CCGAUCCAUaCuGCGGAaCUsU B310R-008380498-000X26704CCGAUCCAUACUGCGGAACGUUCCGCAGUAUgGAUcgGUsU311R-008380501-000P26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB CCGAUCCAUACUGCGGAaCUsU B312R-008380501-000P26704CCGAUCCAUACUGCGGAACGUUcCGCagUaugGAUcGgUsU313R-008380504-000R26704CCGAUCCAUACUGCGGAACgUUCcgCAGUaUGgAuCGGUsU314R-008380504-000R26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB CCGaUCCAUACUGCggaACUsU B315R-008380507-000S26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB GCCgaUCCAUACUgCGGaaUsU B316R-008380507-000S26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAUUCCgcAGUaUggauCGGcUsU317R-008380510-000Y16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUauUgAGAGAaGUccacCaCUsU318R-008380510-000Y16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB GUggUggACUUCuCuCaaUUsU B319R-008380513-000Z16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB gUggUggaCUUCUCUCaaUUsU B320R-008380513-000Z16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUAUUGAgAgaaGUccacCACUsU321R-008380516-000A16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB gUGGUGGaCUUCUCUCAaUUsU B322R-008380516-000A16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUAuuGAgaGAaGUCcACCaCUsU323R-008380519-000B26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB CCgaUCCAuacUgcggaACUsU B324R-008380519-000B26704CCGAUCCAUACUGCGGAACGUuCCGcAGUaUGgauCggUsU325R-008380522-000H26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB gCCgaUCCaUaCUgCggaaUsU B326R-008380522-000H26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAUUCcGCagUAuGGaUcGgCUsU327R-008380525-000J26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAuUcCgCAGUAuGGaUCGgCUsU328R-008380525-000J26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB GccgaUCCaUACUGCgGAAUsU B329R-008380528-000K26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAuucCgCAGuAUgGaUCGGCUsU330R-008380528-000K26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB GCCGAuCCaUACUgCGGAAUsU B331R-008380531-000S16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUaUUgagAGAAguCcACCAcUsU332R-008380531-000S16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB gUggUggAcuUCUCUCAaUUsU B333R-008380534-000T16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAuGAGAgAAgUCCacCACGAUsU334R-008380534-000T16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB UCGUGGUggACuuCUCUCAUsU B335R-008380537-000U16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB UCgUgGUgGACUUCUCUCAUsU B336R-008380537-000U16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAUGagAgAaGuCCAccaCGaUsU337R-008380540-000A16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB UCgugGUGGACUUCUCUcAUsU B338R-008380540-000A16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAUgAGAgAagUCCAcCACGAUsU339R-008380543-000B16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB UCGUGGUGGACUUCUCUcaUsU B340R-008380543-000B16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAUgagagAAGucCACCAcgAUsU341R-008380546-000C26704CCGAUCCAUACUGCGGAACgUuCcGCAgUAUggAUcgGUsU342R-008380546-000C26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB CCGaUCCAUACUGCGgaACUsU B343R-008380549-000D26704CCGAUCCAUACUGCGGAACguUCCGcAGuAUggaUCGgUsU344R-008380549-000D26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB CCgAUCcaUaCugCGGAACUsU B345R-008380552-000K26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB GcCgAUCCAUaCUgcGgaAUsU B346R-008380552-000K26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAUuCCgCAGUAugGaUcGGCUsU347R-008380555-000L26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB GCCGaUCCAUACUGcGGAaUsU B348R-008380555-000L26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAUucCgCAGUAuGgaUCgGcUsU349R-008380558-000M16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUauuGAGaGAagUCCAcCACUsU350R-008380558-000M16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB GUgGUGGAcUUCUCuCAaUUsU B351R-008380561-000U16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB gUGgUGGACUUCUCUCAAUUsU B352R-008380561-000U16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUAUuGaGAGAaGUCcacCACUsU353R-008380564-000V16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAugagaGAAGUCcACcACgaUsU354R-008380564-000V16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB UCGUGGUGgaCUUCUCUCAUsU B355R-008380567-000W26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB GCcgaUCCAUaCUgCGGaAUsU B356R-008380567-000W26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAUucCGCaGUaUGGauCGGCUsU357R-008380570-000C16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB GuGgUgGACUUcUCUcaAUUsU B358R-008380570-000C16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUAUUgagAgAAGUcCAcCAcUsU359R-008380573-000D16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUaUUGAgAgaaGuCCaCcAcUsU360R-008380573-000D16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB gUGguGgaCUuCUCUCAauUsU B361R-008380576-000E16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUauUGagaGaAGUCcaCcAcUsU362R-008380576-000E16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB gUgGuggACUUCUCUCaAUUsU B363R-008380579-000F16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB UCGUGgUggACUUCUCUCAUsU B364R-008380579-000F16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAUGAgAGaAguCCAcCACGaUsU365R-008380582-000M16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB UCgUggUGgACUUCUCUcaUsU B366R-008380582-000M16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAUGAgagaAGUcCAcCAcGAUsU367R-008380585-000N26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB CCGAUCCaUaCUgCgGAaCUsU B368R-008380585-000N26704CCGAUCCAUACUGCGGAACGuuCCgCAGUAuggAUCGgUsU369R-008380588-000P26704CCGAUCCAUACUGCGGAACguUcCGCAguAuGgaUCGGUsU370R-008380588-000P26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB CCgAUcCAuACUGCgGaACUsU B371R-008380591-000W26704CCGAUCCAUACUGCGGAACgUUCcgCAGUAuggaUCgGUsU372R-008380591-000W26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB CcGaUCCAUaCUGCGGAaCUsU B373R-008380594-000X26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB gCCgAUCCAUaCUgCgGAAUsU B374R-008380594-000X26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAUuCCGCAgUAUGGaUCGGcUsU375R-008380597-000Y26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAuuCCgcagUauGGaUCGGCUsU376R-008380597-000Y26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB GCCGAUCCAUACUgCGgaaUsU B377R-008380600-000R26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB GCCGAUCcauACUgCGgaAUsU B378R-008380600-000R26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAUUCCGcAGUaUGgaucGgCUsU379R-008380603-000S16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB UCgUggUggaCUUCUCUCaUsU B380R-008380603-000S16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAUgaGAGAagUCcacCACgAUsU381R-008380606-000T16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAuGAgAgAAguCCACCacGAUsU382R-008380606-000T16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB ucgUgGUgGaCUuCUCUCaUsU B383R-008380609-000U26704CCGAUCCAUACUGCGGAACguUccGCaGUAUggAUCGgUsU384R-008380609-000U26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB CCgAUcCaUACUgCGgAACUsU B385R-008380612-000A26704CCGAUCCAUACUGCGGAACgUUCCGCagUAuGgaucGGUsU386R-008380612-000A26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB CCgAUCCAUACUGCGgaaCUsU B387R-008380615-000B26704CCGAUCCAUACUGCGGAACgUUccGCAGUaUGgAUCGgUsU388R-008380615-000B26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB CCgaUCCaUaCUgCggaaCUsU B389R-008380618-000C26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB cCGaUCCaUACUGCggAACUsU B390R-008380618-000C26704CCGAUCCAUACUGCGGAACGuUCcgCAGuaugGaUCgGUsU391R-008380621-000J26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB gCCGaUCCaUACUGCggAaUsU B392R-008380621-000J26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAUUcCgCAGUauGGAUcggCUsU393R-008380624-000K26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB gCCGaUCCaUaCUgCGgAAUsU B394R-008380624-000K26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAUUCCGCaGuAUGgaucgGCUsU395R-008380627-000L26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAuUCCGCAGUAUGGaUcggcUsU396R-008380627-000L26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB GCCGAUCCAUACUGCgGAAUsU B397R-008380630-000T26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB GCCgAUCCAUACUGCGGAAUsU B398R-008380630-000T26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAUUcCgCAGuAuggauCGGCUsU399R-008380633-000U16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB GugGUGgaCUUCUCUcAAUUsU B400R-008380633-000U16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUAuUGAGaGaaGUCCAccaCUsU401R-008380636-000V16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB GUGGUGGACUUcUcUCaaUUsU B402R-008380636-000V16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUAuUGAgAGAAgucCaCCACUsU403R-008380639-000W16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUaUUGAGAgaAguccACCaCUsU404R-008380639-000W16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB GUGgUgGaCUUCUCUCAAUUsU B405R-008380642-000C16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB UCgUGgUgGACUUcUcUCaUsU B406R-008380642-000C16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAUgAGAgAAGuCCAcCaCGaUsU407R-008380645-000D16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB UCgUggUgGAcUUCUCUCAUsU B408R-008380645-000D16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAUgaGAGaAGUCCAcCacGaUsU409R-008380648-000E16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAugAGaGaaGuCCAcCaCGAUsU410R-008380648-000E16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB UCGUgguGGaCUUcUCUCaUsU B411R-008380651-000L16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB uCGuGGUgGaCUUCUCUcAUsU B412R-008380651-000L16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAUgaGagaAGUcCacCAcGaUsU413R-008380654-000M16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAuGagAGAAgucCACCACGaUsU414R-008380654-000M16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB UCGUGgUGgACUuCuCUCAUsU B415R-008380655-000W16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB GUGGUGGACUUCUCUCAAUUsU B250R-008380655-000W16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUAUuGAGAGAAgUCCAcCaCUsU301R-008380656-000E16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB UCGUGGUGGACUUCUCUCAUsU B244R-008380656-000E16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAUgAGAgAagUCCAcCACGAUsU339R-008380657-000N26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB CCGAUCCAUACUGCGGAACUsU B222R-008380657-000N26704CCGAUCCAUACUGCGGAACGUUcCgcaGuAUggAuCgGUsU273R-008380658-000X26704CCGAUCCAUACUGCGGAACgUuccGCAgUaUgGAuCggUsU288R-008380658-000X26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB CCGAUCCAUACUGCGGAACUsU B261R-008380659-000F26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB CCGAUCCAUACUGCGGAACUsU B261R-008380659-000F26704CCGAUCCAUACUGCGGAACGUuCCGcAGUaUGgauCggUsU325R-008380660-000V26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAuUccGCAGuaUgGaUCgGCUsU278R-008380660-000V26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB GCCGAUCCAUACUGCGGAAUsU B226R-008380661-000D16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB GuGGuGGAcuucucucAAuUsU B233R-008380661-000D16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUAuUGaGaGaAgUcCACcacUsU297R-008380662-000M16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB ucGuGGuGGAcuucucucAUsU B237R-008380662-000M16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAUgaGAGAagUCcacCACgAUsU381R-008380663-000W16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB ucGuGGuGGAcuucucucAUsU B237R-008380663-000W16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAUGAgAGaAguCCAcCACGaUsU365R-008380664-000E16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB UCGUGGUGGACUUCUCUCAUsU B244R-008380664-000E16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAUGaGagAAguccAcCACgaUsU303R-008380665-000N16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAugAGaGaaGuCCAcCaCGAUsU410R-008380665-000N16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB UCGUGGUGGACUUCUCUCAUsU B241R-008380666-000X16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAuGaGAGaAguCcacCACgAUsU304R-008380666-000X16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB ucGuGGuGGAcuucucucAUsU B237R-008380667-000F16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAuGagAGAAgucCACCACGaUsU414R-008380667-000F16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB UCGUGGUGGACUUCUCUCAUsU B241R-008380668-000P26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB GccGAuccAuAcuGcGGAAUsU B224R-008380668-000P26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAUUCCGCaGuAUGgaucgGCUsU395R-008380669-000Y26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB GCCGAUCCAUACUGCGGAAUsU B226R-008380669-000Y26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAUUCCgcAGUaUggauCGGcUsU317R-008380670-000M16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUaUUGAGAgaAguccACCaCUsU404R-008380670-000M16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB GUGGUGGACUUCUCUCAAUUsU B257R-008380671-000W16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB UCGUGGUGGACUUCUCUCAUsU B241R-008380671-000W16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAUgagagAAGucCACCAcgAUsU341R-008380672-000E16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB ucGuGGuGGAcuucucucAUsU B237R-008380672-000E16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAUgaGAGaAGUCCAcCacGaUsU409R-008380673-000N16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAuGAgAgAAguCCACCacGAUsU382R-008380673-000N16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB ucGuGGuGGAcuucucucAUsU B237R-008380674-000X26704CCGAUCCAUACUGCGGAACguUCCGcAGuAUggaUCGgUsU344R-008380674-000X26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB CCGAUCCAUACUGCGGAACUsU B222R-008380675-000F26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAuUcCgCAGUAuGGaUCGgCUsU328R-008380675-000F26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB GCCGAUCCAUACUGCGGAAUsU B247R-008380676-000P26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAuUCcgCaGuAUggAUcGGCUsU292R-008380676-000P26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB GccGAuccAuAcuGcGGAAUsU B224R-008380677-000Y26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAuucCgCAGuAUgGaUCGGCUsU330R-008380677-000Y26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB GCCGAUCCAUACUGCGGAAUsU B226R-008380678-000G16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUauUgAGAGAaGUccacCaCUsU318R-008380678-000G16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB GUGGUGGACUUCUCUCAAUUsU B257R-008380679-000R16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUaUUGAgAgaaGuCCaCcAcUsU360R-008380679-000R16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB GuGGuGGAcuucucucAAuUsU B233R-008380680-000E16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB GUGGUGGACUUCUCUCAAUUsU B250R-008380680-000E16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUAuugAgAgAAgUCcACCACUsU281R-008380681-000N26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB CCGAUCCAUACUGCGGAACUsU B222R-008380681-000N26704CCGAUCCAUACUGCGGAACGuuCcGCaGUAUGgauCGGUsU309R-008380682-000X16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB UCGUGGUGGACUUCUCUCAUsU B244R-008380682-000X16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAUGaGAGAaGUcCacCaCgAUsU287R-008380683-000F16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB UCGUGGUGGACUUCUCUCAUsU B241R-008380683-000F16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAUgAGAgAAGuCCAcCaCGaUsU407R-008380684-000P26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB CCGAUCCAUACUGCGGAACUsU B222R-008380684-000P26704CCGAUCCAUACUGCGGAACGuucCgCAgUAUGgAUCgGUsU275R-008380685-000Y26704CCGAUCCAUACUGCGGAACguUccGCaGUAUggAUCGgUsU384R-008380685-000Y26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB CCGAUCCAUACUGCGGAACUsU B261R-008380686-000G26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB GccGAuccAuAcuGcGGAAUsU B224R-008380686-000G26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAUucCGCaGUaUGGauCGGCUsU357R-008380687-000R26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB GCCGAUCCAUACUGCGGAAUsU B247R-008380687-000R26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAUuCCgCAGUAugGaUcGGCUsU347R-008380688-000Z26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB GCCGAUCCAUACUGCGGAAUsU B247R-008380688-000Z26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAUuCCGCAgUAUGGaUCGGcUsU375R-008380689-000H26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAuuCCgcagUauGGaUCGGCUsU376R-008380689-000H26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB GccGAuccAuAcuGcGGAAUsU B224R-008380690-000X26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB GCCGAUCCAUACUGCGGAAUsU B247R-008380690-000X26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAUUCCGcAGUaUGgaucGgCUsU379R-008380691-000F26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB ccGAuccAuAcuGcGGAAcUsU B220R-008380691-000F26704CCGAUCCAUACUGCGGAACGuuCCgCAGUAuggAUCGgUsU369R-008380692-000P16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUaUUgagAGAAguCcACCAcUsU332R-008380692-000P16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB GuGGuGGAcuucucucAAuUsU B233R-008380693-000Y26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB ccGAuccAuAcuGcGGAAcUsU B220R-008380693-000Y26704CCGAUCCAUACUGCGGAACGUUcCGCagUaugGAUcGgUsU313R-008380694-000G26704CCGAUCCAUACUGCGGAACguUcCGCAguAuGgaUCGGUsU370R-008380694-000G26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB ccGAuccAuAcuGcGGAAcUsU B220R-008380695-000R26704CCGAUCCAUACUGCGGAACgUuCcgCaGuauGgaUcGGUsU276R-008380695-000R26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB ccGAuccAuAcuGcGGAAcUsU B220R-008380696-000Z26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB GccGAuccAuAcuGcGGAAUsU B224R-008380696-000Z26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAUUCcGCagUAuGGaUcGgCUsU327R-008380697-000H26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB GCCGAUCCAUACUGCGGAAUsU B226R-008380697-000H26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAUUcCgCAGUauGGAUcggCUsU393R-008380698-000S26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB GccGAuccAuAcuGcGGAAUsU B224R-008380698-000S26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAUucCgCAGUAuGgaUCgGcUsU349R-008380699-000A16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB GUGGUGGACUUCUCUCAAUUsU B250R-008380699-000A16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUAUUgagAgAAGUcCAcCAcUsU359R-008380700-000A16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB GuGGuGGAcuucucucAAuUsU B233R-008380700-000A16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUAUUGAgAgaaGUccacCACUsU321R-008380701-000J16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUaUUgAGAgAAgUCcACcaCUsU282R-008380701-000J16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB GUGGUGGACUUCUCUCAAUUsU B257R-008380702-000T16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAuGAGAgAAgUCCacCACGAUsU334R-008380702-000T16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB UCGUGGUGGACUUCUCUCAUsU B244R-008380703-000B16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB UCGUGGUGGACUUCUCUCAUsU B241R-008380703-000B16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAUGagAgAaGuCCAccaCGaUsU337R-008380704-000K16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB UCGUGGUGGACUUCUCUCAUsU B244R-008380704-000K16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAUgaGagaAGUcCacCAcGaUsU413R-008380705-000U16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB UCGUGGUGGACUUCUCUCAUsU B241R-008380705-000U16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAUGAgagaAGUcCAcCAcGAUsU367R-008380706-000C16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAugAGaGAaGUCcaCcaCGAUsU306R-008380706-000C16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB UCGUGGUGGACUUCUCUCAUsU B244R-008380707-000L26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB CCGAUCCAUACUGCGGAACUsU B261R-008380707-000L26704CCGAUCCAUACUGCGGAACGUUCCGCAGUAUgGAUcgGUsU311R-008380708-000V26704CCGAUCCAUACUGCGGAACgUuCcGCAgUAUggAUcgGUsU342R-008380708-000V26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB ccGAuccAuAcuGcGGAAcUsU B220R-008380709-000D26704CCGAUCCAUACUGCGGAACgUUccGCAGUaUGgAUCGgUsU388R-008380709-000D26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB CCGAUCCAUACUGCGGAACUsU B222R-008380710-000T26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAuUCcGcAgUAUGgAUcggCUsU290R-008380710-000T26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB GCCGAUCCAUACUGCGGAAUsU B247R-008380711-000B16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUauUGagaGaAGUCcaCcAcUsU362R-008380711-000B16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB GuGGuGGAcuucucucAAuUsU B233R-008380712-000K16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB GUGGUGGACUUCUCUCAAUUsU B257R-008380712-000K16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUAUugaGaGaAGuCcACCACUsU285R-008380713-000U26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB CCGAUCCAUACUGCGGAACUsU B261R-008380713-000U26704CCGAUCCAUACUGCGGAACGuUCcgCAGuaugGaUCgGUsU391R-008380714-000C26704CCGAUCCAUACUGCGGAACgUUCcgCAGUAuggaUCgGUsU372R-008380714-000C26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB CCGAUCCAUACUGCGGAACUsU B261R-008380715-000L26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAuUCCGCAGUAUGGaUcggcUsU396R-008380715-000L26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB GCCGAUCCAUACUGCGGAAUsU B247R-008380716-000V16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB GUGGUGGACUUCUCUCAAUUsU B250R-008380716-000V16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUAuUGAgAGAAgucCaCCACUsU403R-008380717-000D16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB GUGGUGGACUUCUCUCAAUUsU B257R-008380717-000D16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUAUuGaGAGAaGUCcacCACUsU353R-008380718-000M16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB GUGGUGGACUUCUCUCAAUUsU B250R-008380718-000M16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUAuuGAgaGAaGUCcACCaCUsU323R-008380719-000W16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUaUuGAGAgaAgUccACCACUsU298R-008380719-000W16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB GUGGUGGACUUCUCUCAAUUsU B250R-008380720-000K16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAugagaGAAGUCcACcACgaUsU354R-008380720-000K16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB ucGuGGuGGAcuucucucAUsU B237R-008380721-000U26704CCGAUCCAUACUGCGGAACgUUCcgCAGUaUGgAuCGGUsU314R-008380721-000U26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB CCGAUCCAUACUGCGGAACUsU B222R-008380722-000C26704CCGAUCCAUACUGCGGAACgUUCCGCagUAuGgaucGGUsU386R-008380722-000C26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB ccGAuccAuAcuGcGGAAcUsU B220R-008380723-000L26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB GCCGAUCCAUACUGCGGAAUsU B226R-008380723-000L26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAUUcCgCAGuAuggauCGGCUsU399R-008380724-000V26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB GCCGAUCCAUACUGCGGAAUsU B226R-008380724-000V26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAUUCcGCagUaUgGAuCGGcUsU295R-008380725-000D16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB GuGGuGGAcuucucucAAuUsU B233R-008380725-000D16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUAuUGAGaGaaGUCCAccaCUsU401R-008380726-000M16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUauuGAGaGAagUCCAcCACUsU350R-008380726-000M16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB GUGGUGGACUUCUCUCAAUUsU B257R-008380727-000W26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB gCCgAUCCAUaCUgCgGAAUsU B374R-008380727-000W26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAUUCCgCagUaUggaUCggCUsU227R-008380728-000E26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAuuccGcAGuAuGGAucGGcUsU228R-008380728-000E26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB GCCGAUCcauACUgCGgaAUsU B378R-008380729-000N16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB GUgGUGGAcUUCUCuCAaUUsU B351R-008380729-000N16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUAUUGAGAGAAGuccAccAcUsU259R-008380730-000C16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB gUGguGgaCUuCUCUCAauUsU B361R-008380730-000C16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUAUUGAGAGAAGUCCACCACUsU256R-008380731-000L16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB gUGGUGGACUUCUcUCaAUUsU B300R-008380731-000L16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUAuuGAGAGAAGuccAccAcUsU234R-008380732-000V16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB UCGUGGUggACuuCUCUCAUsU B335R-008380732-000V16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAUGAGAGAAGuccAccAcGAUsU239R-008380733-000D16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAuGAGAGAAGuccAccAcGAUsU243R-008380733-000D16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB uCGUggugGACUUCUCuCAUsU B305R-008380734-000M26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB CCGaUCCAUaCuGCGgAAcUsU B289R-008380734-000M26704CCGAUCCAUACUGCGGAACGUUccGcAGuAuGGAucGGUsU246R-008380735-000W26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB cCGAUCCauACUGCgGAACUsU B277R-008380735-000W26704CCGAUCCAUACUGCGGAACGuuccGcAGuAuGGAucGGUsU223R-008380736-000E26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB gCCgaUCCaUaCUgCggaaUsU B326R-008380736-000E26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAUUCCgCagUaUggaUCggCUsU225R-008380737-000N26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB gCCGaUCCaUaCUgCGgAAUsU B394R-008380737-000N26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAUUCCGCAGUAUGGAUCGGCUsU267R-008380738-000X26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAuuccGcAGuAuGGAucGGcUsU228R-008380738-000X26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB GCCGAuCCaUACUgCGGAAUsU B331R-008380739-000F16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB GUGGUGGACUUcUcUCaaUUsU B402R-008380739-000F16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUAUUgagagaagUCCaCCaCUsU263R-008380740-000V16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB GUGGUGgACUUcUCUCAAUUsU B280R-008380740-000V16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUAUUGAGAGAAGUCCACCACUsU256R-008380741-000D16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB UCgUggUgGAcUUCUCUCAUsU B408R-008380741-000D16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAUGAGAGAAGUCCACCACGAUsU260R-008380742-000M16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB ucgUgGUgGaCUuCUCUCaUsU B383R-008380742-000M16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAUGAgagaagUCCaCCaCgaUsU242R-008380743-000W26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB CCGaUCCAUACUGCGgaACUsU B343R-008380743-000W26704CCGAUCCAUACUGCGGAACGUUCCGCAGUAUGGAUCGGUsU254R-008380744-000E26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB CCgAUCCaUaCUgcGgAaCUsU B274R-008380744-000E26704CCGAUCCAUACUGCGGAACGUUCCGCAGUAUGGAUCGGUsU254R-008380745-000N26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB CCgaUCCAuacUgcggaACUsU B324R-008380745-000N26704CCGAUCCAUACUGCGGAACGUUCCGCAGUAUGGAUCGGUsU254R-008380746-000X26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB CCgAUcCaUACUgCGgAACUsU B385R-008380746-000X26704CCGAUCCAUACUGCGGAACGUUCCGCAGUAUGGAUCGGUsU221R-008380747-000F26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB CcGaUCCAUaCUGCGGAaCUsU B373R-008380747-000F26704CCGAUCCAUACUGCGGAACGuuccGcAGuAuGGAucGGUsU223R-008380748-000P16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB GuGgUgGACUUcUCUcaAUUsU B358R-008380748-000P16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUAUUGAGAGAAGuccAccAcUsU259R-008380749-000Y16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB gUggUggaCUUCUCUCaaUUsU B320R-008380749-000Y16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUAUUGAGAGAAGUCCACCACUsU268R-008380750-000M16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB GUGGUggACUuCUCUCAAUUsU B299R-008380750-000M16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUAUUgagagaagUCCaCCaCUsU251R-008380751-000W16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB UCgUGgUgGACUUcUcUCaUsU B406R-008380751-000W16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAUGAgagaagUCCaCCaCgaUsU238R-008380752-000E26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB CcGAUCCAUACUgcGgaACUsU B308R-008380752-000E26704CCGAUCCAUACUGCGGAACGUUCCgCagUaUggaUCggUsU266R-008380753-000N26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB CCGAUCCAUACUGCGGAaCUsU B312R-008380753-000N26704CCGAUCCAUACUGCGGAACGUUccGcAGuAuGGAucGGUsU246R-008380754-000X26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB CCgAUcCAuACUGCgGaACUsU B371R-008380754-000X26704CCGAUCCAUACUGCGGAACGUUCCGCAGUAUGGAUCGGUsU221R-008380755-000F26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB GCCGAuCCAUaCuGCgGaaUsU B291R-008380755-000F26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAUUCCgCagUaUggaUCggCUsU225R-008380756-000P26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB GCCgaUCCaUACUGCgGaAUsU B279R-008380756-000P26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAUUCCgCagUaUggaUCggCUsU225R-008380757-000Y26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB GCCgAUCCAUACUGCGGAAUsU B398R-008380757-000Y26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAUUCCGCAGUAUGGAUCGGCUsU248R-008380758-000G26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAuuccGcAGuAuGGAucGGcUsU228R-008380758-000G26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB GCCGAUCCAUACUgCGgaaUsU B377R-008380759-000R16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB GUGgUGgaCUUCUCUCaaUUsU B284R-008380759-000R16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUAuuGAGAGAAGuccAccAcUsU234R-008380760-000E16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB UCGUGGUGGACUUCUCUcaUsU B340R-008380760-000E16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAUGAGAGAAGUCCACCACGAUsU240R-008380761-000N26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB CCgaUCCaUaCUgCggaaCUsU B389R-008380761-000N26704CCGAUCCAUACUGCGGAACGUUCCgCagUaUggaUCggUsU255R-008380762-000X26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB GCcgaUCCAUaCUgCGGaAUsU B356R-008380762-000X26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAUUCcGcAGuAuGGAucGGcUsU230R-008380763-000F16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB gUGgUGGACUUCUCUCAAUUsU B352R-008380763-000F16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUAUUGAGAGAAGUCCACCACUsU256R-008380764-000P16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB gUggUggAcuUCUCUCAaUUsU B333R-008380764-000P16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUAUUgagagaagUCCaCCaCUsU251R-008380765-000Y16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB GUGgUgGaCUUCUCUCAAUUsU B405R-008380765-000Y16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUAUUgagagaagUCCaCCaCUsU251R-008380766-000G16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB UCGUGgUggACUUCUCUCAUsU B364R-008380766-000G16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAUGAGAGAAGuccAccAcGAUsU239R-008380767-000R16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAuGAGAGAAGuccAccAcGAUsU243R-008380767-000R16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB UCGuggUGgaCUUCucUCAUsU B307R-008380768-000Z26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB CCGAUCCaUaCUgCgGAaCUsU B368R-008380768-000Z26704CCGAUCCAUACUGCGGAACGUUCCgCagUaUggaUCggUsU266R-008380769-000H26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB GCCGaUCCAUACUGcGGAaUsU B348R-008380769-000H26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAUUCCGCAGUAUGGAUCGGCUsU248R-008380770-000X26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB GccgaUCCaUACUGCgGAAUsU B329R-008380770-000X26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAUUCCGCAGUAUGGAUCGGCUsU248R-008380771-000F16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB gUGGUGGaCUUCUCUCAaUUsU B322R-008380771-000F16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUAUUGAGAGAAGUCCACCACUsU268R-008380772-000P16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB UCgUggUggaCUUCUCUCaUsU B380R-008380772-000P16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAUGAgagaagUCCaCCaCgaUsU238R-008380773-000Y16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB UCgUgGUgGACUUCUCUCAUsU B336R-008380773-000Y16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAUGAGAGAAGuccAccAcGAUsU239R-008380774-000G16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB UCGUGGUGgaCUUCUCUCAUsU B355R-008380774-000G16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAUGAGAGAAGUCCACCACGAUsU240R-008380775-000R16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB UCGUgguGGaCUUcUCUCaUsU B411R-008380775-000R16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAUGAGAGAAGUCCACCACGAUsU260R-008380776-000Z16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB UCgUggUGgACUUCUCUcaUsU B366R-008380776-000Z16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAUGAgagaagUCCaCCaCgaUsU242R-008380777-000H16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAuGAGAGAAGuccAccAcGAUsU243R-008380777-000H16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB UCGUGgUGgACUuCuCUCAUsU B415R-008380778-000S26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB CCGaUCCAUACUGCggaACUsU B315R-008380778-000S26704CCGAUCCAUACUGCGGAACGUUCCGCAGUAUGGAUCGGUsU221R-008380779-000A26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB cCGaUCCaUACUGCggAACUsU B390R-008380779-000A26704CCGAUCCAUACUGCGGAACGUUCCgCagUaUggaUCggUsU255R-008380780-000P26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB GcCgAUCCAUaCUgcGgaAUsU B346R-008380780-000P26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAUUCcGcAGuAuGGAucGGcUsU230R-008380781-000Y26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB gcCGAUCCAUACUGCGGAaUsU B293R-008380781-000Y26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAUUCCgCagUaUggaUCggCUsU227R-008380782-000G26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB GcCGAUCCAUACUGCGGaAUsU B294R-008380782-000G26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAUUCCgCagUaUggaUCggCUsU227R-008380783-000R16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB GugGUGgaCUUCUCUcAAUUsU B400R-008380783-000R16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUAUUgagagaagUCCaCCaCUsU263R-008380784-000Z16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB GUggUggACUUCuCuCaaUUsU B319R-008380784-000Z16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUAUUgagagaagUCCaCCaCUsU263R-008380785-000H16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB GUGgUgGaCUUCUCUCAAUUsU B283R-008380785-000H16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUAUUGAGAGAAGUCCACCACUsU268R-008380786-000S26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB CCGAUCCAUaCuGCGGAaCUsU B310R-008380786-000S26704CCGAUCCAUACUGCGGAACGUUCCgCagUaUggaUCggUsU266R-008380787-000A26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB CCGAUCCAUaCUgCggAACUsU B272R-008380787-000A26704CCGAUCCAUACUGCGGAACGUUccGcAGuAuGGAucGGUsU246R-008380788-000J26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB CCgAUCCAUACUGCGgaaCUsU B387R-008380788-000J26704CCGAUCCAUACUGCGGAACGUUCCgCagUaUggaUCggUsU255R-008380789-000T26704CCGAUCCAUACUGCGGAACB CCgAUCcaUaCugCGGAACUsU B345R-008380789-000T26704CCGAUCCAUACUGCGGAACGuuccGcAGuAuGGAucGGUsU223R-008380790-000G26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB gCCGaUCCaUACUGCggAaUsU B392R-008380790-000G26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAUUCcGcAGuAuGGAucGGcUsU230R-008380791-000R26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB GCCGAUCCAUACUGCgGAAUsU B397R-008380791-000R26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAUUCCGCAGUAUGGAUCGGCUsU267R-008380792-000Z26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAB GCCgaUCCAUACUgCGGaaUsU B316R-008380792-000Z26693GCCGAUCCAUACUGCGGAAUUCCGCAGUAUGGAUCGGCUsU267R-008380793-000H16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB GUgGUGGaCUUCUCUcaaUUsU B296R-008380793-000H16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUAUUGAGAGAAGuccAccAcUsU259R-008380794-000S16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUB gUgGuggACUUCUCUCaAUUsU B363R-008380794-000S16652GUGGUGGACUUCUCUCAAUAuuGAGAGAAGuccAccAcUsU234R-008380795-000A16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB UCGUGGUggaCuUCUCUCaUsU B286R-008380795-000A16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAUGAgagaagUCCaCCaCgaUsU238R-008380796-000J16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB UCgugGUGGACUUCUCUcAUsU B338R-008380796-000J16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAUGAGAGAAGUCCACCACGAUsU240R-008380797-000T16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB UCgUGGUGGaCUUCuCUCAUsU B302R-008380797-000T16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAUGAGAGAAGUCCACCACGAUsU260R-008380798-000B16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAB uCGuGGUgGaCUUCUCUcAUsU B412R-008380798-000B16631UCGUGGUGGACUUCUCUCAUGAgagaagUCCaCCaCgaUsU242R-008418316-000S166243CUCGUGGUGGACUUCUCUCB cucGuGGuGGAcuucucucUsU B416R-008418316-000S166243CUCGUGGUGGACUUCUCUCGAGAGAAGuccAccAcGAGUsU417R-008418319-000T204644CCUAUGGGAGUGGGCCUCAB ccuAuGGGAGuGGGccucAUsU B418R-008418319-000T204644CCUAUGGGAGUGGGCCUCAUGAGGcccAcucccAuAGGUsU419R-008418328-000B56845AAGAACUCCCUCGCCUCGCB AAGAAcucccucGccucGcUsU B420R-008418328-000B56845AAGAACUCCCUCGCCUCGCGCGAGGcGAGGGAGuucuuUsU421R-008418337-000K266646UCUGCCGAUCCAUACUGCGB ucuGccGAuccAuAcuGcGUsU B422R-008418337-000K266646UCUGCCGAUCCAUACUGCGCGCAGuAuGGAucGGcAGAUsU423R-008418340-000S165247AGAGUCUAGACUCGUGGUGB AGAGucuAGAcucGuGGuGUsU B424R-008418340-000S165247AGAGUCUAGACUCGUGGUGCACcAcGAGucuAGAcucuUsU425R-008418343-000T56448GAAGAAGAACUCCCUCGCCB GAAGAAGAAcucccucGccUsU B426R-008418343-000T56448GAAGAAGAACUCCCUCGCCGGCGAGGGAGuucuucuucUsU427R-008418355-000C5249UCAAGCCUCCAAGCUGUGCB ucAAGccuccAAGcuGuGcUsU B428R-008418355-000C5249UCAAGCCUCCAAGCUGUGCGCAcAGcuuGGAGGcuuGAUsU429R-008418358-000D5550AGCCUCCAAGCUGUGCCUUB AGccuccAAGcuGuGccuuUsU B430R-008418358-000D5550AGCCUCCAAGCUGUGCCUUAAGGcAcAGcuuGGAGGcuUsU431R-008418361-000K165951AGACUCGUGGUGGACUUCUB AGAcucGuGGuGGAcuucuUsU B432R-008418361-000K165951AGACUCGUGGUGGACUUCUAGAAGuccAccAcGAGucuUsU433R-008418313-000R56448GAAGAAGAACUCCCUCGCCB GAAGAAGAACUCCCUCGCCUsU B434R-008418313-000R56448GAAGAAGAACUCCCUCGCCGGCGAGGGAGUUCUUCUUCUsU435R-008418322-000Z165951AGACUCGUGGUGGACUUCUB AGACUCGUGGUGGACUUCUUsU B436R-008418322-000Z165951AGACUCGUGGUGGACUUCUAGAAGUCCACCACGAGUCUUsU437R-008418325-000A266646UCUGCCGAUCCAUACUGCGB UCUGCCGAUCCAUACUGCGUsU B438R-008418325-000A266646UCUGCCGAUCCAUACUGCGCGCAGUAUGGAUCGGCAGAUsU439R-008418331-000H56845AAGAACUCCCUCGCCUCGCB AAGAACUCCCUCGCCUCGCUsU B440R-008418331-000H56845AAGAACUCCCUCGCCUCGCGCGAGGCGAGGGAGUUCUUUsU441R-008418334-000J5249UCAAGCCUCCAAGCUGUGCB UCAAGCCUCCAAGCUGUGCUsU B442R-008418334-000J5249UCAAGCCUCCAAGCUGUGCGCACAGCUUGGAGGCUUGAUsU443R-008418346-000U5550AGCCUCCAAGCUGUGCCUUB AGCCUCCAAGCUGUGCCUUUsU B444R-008418346-000U5550AGCCUCCAAGCUGUGCCUUAAGGCACAGCUUGGAGGCUUsU445R-008418349-000V166243CUCGUGGUGGACUUCUCUCB CUCGUGGUGGACUUCUCUCUsU B446R-008418349-000V166243CUCGUGGUGGACUUCUCUCGAGAGAAGUCCACCACGAGUsU447R-008418352-000B204644CCUAUGGGAGUGGGCCUCAB CCUAUGGGAGUGGGCCUCAUsU B448R-008418352-000B204644CCUAUGGGAGUGGGCCUCAUGAGGCCCACUCCCAUAGGUsU449R-008418364-000L165247AGAGUCUAGACUCGUGGUGB AGAGUCUAGACUCGUGGUGUsU B450R-008418364-000L165247AGAGUCUAGACUCGUGGUGCACCACGAGUCUAGACUCUUsU451

где:

A, C, G и U = рибозо- A, C, G или U

a, g, c и u = 2'-дезокси-2'-фтор- A, G, C или U

A, U, C и G = 2'-O-метил- (2'-OMe) A, U, C или G

A, U, C и G = дезокси- A, U, C или G

B = инвертированная группа без основания

T = тимидин

s = фосфотиоатная связь.

Дополнительные этапы синтеза для коммерческого получения

[0334] Когда анализ свидетельствует о достижении намеченной чистоты продукта после этапа отжига, материал переносят в систему фильтрования тангенциальным потоком (TFF) для концентрирования и обессоливания, в отличие от проведения этого до этапа отжига.

[0335] Ультрафильтрация: Раствор отожженного продукта концентрируют с использованием системы TFF, содержащей мембрану с соответствующей границей пропускания молекулярной массы. После концентрирования раствор продукта обессоливают посредством диафильтрации с использованием воды Milli-Q до достижения такой проводимости фильтрата, как у воды.

[0336] Лиофилизация: Концентрированный раствор переносят в бутылку, быстро замораживают и присоединяют к лиофилизатору. Затем продукт лиофилизируют до порошка. Бутылку вынимают из лиофилизатора, и она готова к применению.

Протокол первичного скрининга (трансфекция в 96-луночном планшете)

Получение клеточной культуры:

[0337] Клеточную линию гепатомы человека, HepG2, или клеточную линию гепатомы мыши, Hepa1-6, выращивали в модифицированной среде Игла. Все среды для культивирования дополняли 10% эмбриональной телячьей сывороткой, 100 мкг/мл стрептомицина, 100 Ед/мл пенициллина и 1% бикарбонатом натрия.

Трансфекция и скрининг

[0338] Получали плазмиду (pSiCheck-HepB-Partial, Ref ID: 1104), где в плазмиду pSiCheck2 (Promega, Madison, WI) по участкам XhoI/NotI ниже гена люциферазы Renilla встраивали частичный геном HBV. Затем экспрессировали мРНК транскрипт люциферазы Renilla выше транскрипта HBV, и, таким образом, миНК, направленные к геному HBV, которые вызывают нокдаун транскрипта HBV, также приводят к нокдауну транскрипта люциферазы Renilla. Уровень транскрипта люциферазы Renilla можно определять посредством прямого измерения степени активности люциферазы Renilla. Плазмида также экспрессирует ген люциферазы светлячка, на которую не влияют миНК HBV и которую можно использовать для нормализации данных для учета различных вариаций количества плазмиды, трансфицируемой в клетки.

[0339] Частичный геном HBV состоял из 2270 нт. вируса adw2 генотипа A HBV (нт. 158-2427, где участок EcoRI представляет собой нт.1).

Частичная последовательность ДНК HBV (SEQ ID N0:503):

[0340] Клетки высевали во все лунки обработанных тканевой культурой 96-луночных планшетов при конечном количестве 10000 клеток/лунку в 100 мкл подходящей среды для культивирования. Клетки после посева культивировали в течение ночи при 37°C в присутствии 5% CO2.

[0341] На следующие сутки получали комплексы, содержащие миНК, плазмиду pSiCheck-HepB-Partial и липофектамин (Invitrogen), как описано ниже. Получали раствор миНК и плазмиды, содержащий 500 нМ миНК и 30 нг/мкл плазмиды. Параллельно получали раствор липофектамина, разбавленный в 33 раза в OPTI-MEM. После инкубации раствора RNAiMax/OPTI-MEM при комнатной температуре в течение 5 мин, в каждую миНК совместно добавляли равный объем раствора миНК и раствора RNAiMax.

[0342] Смешивание приводило к раствору миНК/RNAiMax, где концентрация миНК составляла 60 нМ, а плазмиды - 3,6 нг/мкл. Этот раствор инкубировали при комнатной температуре в течение 20 минут. После инкубации 20 мкл раствора добавляли к каждой из соответствующих лунок. Конечная концентрация миНК в каждой лунке составляла 10 нМ и 0,6 нг/мкл для плазмиды. Конечный объем липофектамина в каждой лунке составлял 0,3 мкл.

[0343] Для исследований 12-точковой кривой доза-ответ, серийные разведения миНК представляли собой 6-кратное серийное разведение, начиная от 30 нМ, или 4-кратное серийное разведение, начиная от 40 нМ. Все трансфекции проводили в виде нескольких биологических повторений.

[0344] Время инкубация с комплексами липофектамин-миНК составляло 48 часов и между трансфекцией и сбором для скрининга и изучения кривой доза-ответ замены сред не проводили.

Люциферазные анализы

[0345] В каждую лунку 96-луночного планшета добавляли 50 мкл реагента Dual-Glo™ Firefly (Promega, Madison, WI), а затем планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем на планшетном спектрофотометре Wallac Envison с использованием протокола люциферазы считывали люминесценцию люциферазы светлячка. В каждую лунку 96-луночного планшета добавляли 50 мкл разведения 1:100 субстрата Stop & Glo (Promega, Madison, WI), а затем планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем на планшетном спектрофотометре Wallac Envison с использованием протокола люциферазы считывали люминесценцию люциферазы Renilla.

Расчеты

[0346] Уровень экспрессии представляющего интерес гена и % ингибирования экспрессии гена (%KD) рассчитывали с использованием сравнительного способа:

L_firefly = log 2 (люминесценция люциферазы светлячка)

L_renilla = log 2 (люминесценция люциферазы Renilla)

dL = L_firefly - L_renilla

ddL (log2(кратности изменения)) = dL_siRNA - dL_NTC

Относительный уровень экспрессии = 2-ddL

% KD = 100×(1-2-ddL).

[0347] Если не указано иначе, в качестве значения, от которого рассчитывали процент ингибирования (нокдауна) экспрессии гена, выбирали ненаправленную контрольную миНК, так как это является наиболее подходящим контролем.

[0348] Кроме того, исследовали только нормализованные данные, отражающие общее состояние здоровья клетки и качество плазмиды и миНК. Это проводили, исследуя на уровне двух различных мРНК в обрабатываемых клетках, где первая является мРНК-мишенью, а вторая является нормализующей мРНК. Это проводили, сравнивая log2 люминесценции люциферазы renilla (мишень) в каждой лунке относительно log2 люминесценции люциферазы светлячка (нормализатор) для всего планшета. Это обеспечивало исключение миНК, которые могут быть потенциально токсичными для клеток, а не только осуществлять нокдаун представляющего интерес гена.

[0349] Все расчеты IC50 проводили с использованием программного обеспечения R.2.9.2. Данные анализировали с использованием уравнения сигмовидной кривой доза-ответ (переменная крутизна) для простого связывания лиганда. Если не указано иначе, во всех расчетах процента ингибирования (нокдауна), расчет проводили относительно нормализованных уровней экспрессии представляющего интерес гена в образцах, обработанных ненаправленным контролем (Ctrl миНК).

Результаты:

[0350] МиНК HBV конструировали и синтезировали, как описано ранее. Различные миНК подвергали скринингу в клетках HepG2 или Hepa1-6, трансфицированных плазмидой pSiCheck-HepB-Partial. log2(кратности изменения) в уровнях экспрессии мРНК HBV после обработки различными модифицированными миНК HBV в клетках человека приведен в таблицах 3a иb. Каждый скрининг проводили после 48 часов способом анализа люциферазы.

Таблица 3a
Данные первичного скрининга в клетках HepG2, трансфицированных pSiCheck-HepB-partial (n=2), записанные как log2(кратности изменения) в уровнях экспрессии мРНК HBVID дуплекса миНКСредний log2(кратности изменения)SD log2(кратности изменения)R-008351268-000C6,910,06R-008351278-000V5,400,02R-008351342-000A5,180,16R-008351172-000H5,430,09R-008351362-000K4,330,09R-008351389-000F4,820,21R-008351306-000R5,120,08R-008351372-000C4,330,22R-008351317-000S5,070,06R-008351210-000W4,790,08R-008351329-000B4,710,20R-008351350-000A4,870,20R-008351303-000P4,970,06R-008351229-000S4,990,06R-008351386-000E5,080,08R-008351300-000N4,610,24R-008351263-000J4,490,02R-008351190-000A4,620,04R-008351326-000A4,670,09R-008351260-000H4,440,16R-008351195-000U4,370,08R-008351323-000Z4,420,21R-008351367-000D4,110,06R-008351251-000Z4,780,14R-008351240-000Y4,510,28R-008351178-000K4,260,17R-008351353-000B4,430,00R-008351297-000W4,130,12R-008351175-000J1,360,20R-008351181-000S2,680,12R-008351184-000T2,450,02R-008351187-000U0,510,13R-008351192-000T0,390,05R-008351198-000V0,520,22R-008351201-000M2,180,27R-008351204-000N0,480,25R-008351207-000P0,900,02R-008351212-000N0,450,26R-008351215-000P2,940,12R-008351218-000R1,240,02R-008351220-000N0,330,09R-008351223-000P0,640,17R-008351226-000R0,220,16R-008351232-000Y2,980,32R-008351235-000Z0,850,01R-008351237-000S3,120,11R-008351243-000Z3,790,09R-008351246-000A0,350,20R-008351248-000T0,520,29R-008351254-000A3,870,30R-008351257-000B3,130,05R-008351266-000K3,840,13R-008351271-000J3,040,18R-008351274-000K0,330,24R-008351276-000C2,090,15R-008351281-000B3,710,20R-008351284-000C3,960,16R-008351287-000D2,630,06R-008351290-000K0,470,27R-008351292-000C4,110,17R-008351294-000V4,130,16R-008351309-000S1,910,16R-008351312-000Y1,320,05R-008351315-000Z2,250,05R-008351320-000Y0,480,22R-008351332-000H3,230,01R-008351334-000A2,090,60R-008351337-000B3,650,15R-008351339-000U0,110,27R-008351345-000B2,930,01R-008351348-000C0,950,24R-008351356-000C1,540,49R-008351359-000D0,880,15R-008351364-000C4,010,10R-008351370-000K4,170,04R-008351374-000V1,590,16R-008351377-000W1,370,22R-008351380-000C1,800,08R-008351383-000D0,790,13R-008351392-000M3,910,01R-008351395-000N4,030,05R-008351398-000P0,690,12R-008351401-000G1,030,19R-008351404-000H2,570,10

Таблица 3b
Данные первичного скрининга в клетках HepG2, трансфицированных pSiCheck-HepB-partial (n=2), записанные как log2(кратности изменения) в уровнях экспрессии мРНК HBVID дуплекса миНКСредний log2(кратности изменения)SD log2(кратности изменения)R-008351268-000C6,410,01R-008351278-000V5,260,05R-008351342-000A5,010,13R-008351172-000H5,290,01R-008351362-000K4,500,20R-008351389-000F4,990,05R-008351306-000R4,810,10R-008351372-000C4,850,01R-008351317-000S5,450,04R-008351210-000W4,710,17R-008351329-000B4,690,16R-008351350-000A4,790,00R-008351303-000P4,570,04R-008351229-000S4,870,23R-008351386-000E4,980,28R-008351300-000N4,480,06R-008351263-000J4,960,08R-008351190-000A4,610,04R-008351326-000A4,800,07R-008351260-000H4,160,18R-008351195-000U4,350,00R-008351323-000Z4,070,06R-008351367-000D4,280,08R-008351251-000Z4,960,91R-008351240-000Y4,630,01R-008351178-000K4,070,12R-008351353-000B4,200,02R-008351297-000W4,100,21R-008351175-000J1,260,28R-008351181-000S2,560,03R-008351184-000T2,570,25R-008351187-000U0,520,01R-008351192-000T0,010,25R-008351198-000V0,490,18R-008351201-000M2,260,11R-008351204-000N0,740,19R-008351207-000P0,580,34R-008351212-000N0,180,26R-008351215-000P3,170,14R-008351218-000R1,320,04R-008351220-000N0,150,05R-008351223-000P0,420,05R-008351226-000R0,490,07R-008351232-000Y3,060,27R-008351235-000Z0,930,09R-008351237-000S2,680,01R-008351243-000Z3,850,10R-008351246-000A0,340,01R-008351248-000T0,930,37R-008351254-000A4,150,17R-008351257-000B3,610,00R-008351266-000K3,870,25R-008351271-000J2,670,26R-008351274-000K0,430,16R-008351276-000C1,850,15R-008351281-000B3,760,97R-008351284-000C4,290,00R-008351287-000D2,060,09R-008351290-000K0,110,14R-008351292-000C3,990,01R-008351294-000V4,070,18R-008351309-000S1,990,21R-008351312-000Y1,110,09R-008351315-000Z2,150,06R-008351320-000Y0,350,19R-008351332-000H2,860,04R-008351334-000A1,710,01R-008351337-000B3,590,01R-008351339-000U0,210,18R-008351345-000B3,090,23R-008351348-000C0,920,12R-008351356-000C1,600,09R-008351359-000D0,760,01R-008351364-000C4,370,05R-008351370-000K3,990,19R-008351374-000V1,060,10R-008351377-000W1,200,09R-008351380-000C1,330,25R-008351383-000D0,240,19R-008351392-000M3,830,08R-008351395-000N3,580,01R-008351398-000P0,530,01R-008351401-000G1,040,09R-008351404-000H2,820,04

[0351] Подмножество миНК из таблицы 3a и таблицы 3b с большим log2(кратности изменения) при первичном скрининге повторно помещали в один 96-луночный планшет в трех повторениях и снова подвергали скринингу в клетках HepG2 человека, трансфицированных pSiCheck_HepB-partial, для подтверждения нокдауна и для прямого сравнения миНК, которых синтезировали на различных планшетах. Данные обобщены в таблице 4. МиНК ранжировали на основе log2(кратности изменения) в уровнях экспрессии мРНК HBV.

Таблица 4
Log2(кратности изменения) различных миНК, тестируемых на повторно заполненном планшетеID дуплекса миНКСредний log2(кратности изменения)SD log2(кратности изменения)R-008351268-000C6,380,17R-008351278-000V5,710,23R-008351342-000A5,210,22R-008351172-000H5,000,11R-008351362-000K4,580,20R-008351389-000F4,840,44R-008351306-000R5,130,18R-008351372-000C4,770,09R-008351317-000S5,190,13R-008351210-000W4,680,09R-008351329-000B4,710,08R-008351350-000A4,540,16R-008351303-000P4,940,05R-008351229-000S4,850,13R-008351386-000E5,030,11R-008351300-000N4,510,20R-008351263-000J4,740,28R-008351190-000A4,500,15R-008351326-000A4,470,05R-008351260-000H4,330,27R-008351195-000U4,300,03R-008351323-000Z4,300,08R-008351367-000D4,230,06R-008351251-000Z4,210,09R-008351240-000Y4,140,22R-008351178-000K4,110,08R-008351353-000B3,860,06R-008351297-000W3,790,20

[0352] Выбранные миНК из таблицы 4 с наибольшим рангом (наибольшее значение log2(кратности изменения)) дополнительно анализировали на эффективность и активность в клетках HepG2, трансфицированных плазмидой pSiCheck-HepB-partial. Для установления значения клетки обрабатывали миНК с серийными титрованными дозами 1:6. Potency50 представляет собой рассчитанную концентрацию трансфекции миНК, обеспечивающую 50% нокдаун мРНК-мишени. Результаты для этих миНК представлены в таблице 5.

Таблица 5
Данные дозы-ответа для различных миНК в клеточной линии гепатомы человека HepG2, трансфицированной pSiCheck-HepB-partial. Рассчитанный максимум log2(кратности изменения) определяют из кривой доза-ответID дуплекса миНКМаксимум log2(кратности изменения) ssDRCPotency50 (нM)R-008351268-000C7,000,02R-008351278-000V5,590,11R-008351342-000A5,590,05R-008351172-000H5,520,07R-008351362-000K5,520,15R-008351389-000F5,330,16R-008351306-000R5,250,19R-008351372-000C5,210,09R-008351317-000S5,120,11R-008351210-000W4,930,17R-008351329-000B4,920,05R-008351350-000A4,920,18R-008351303-000P4,810,15R-008351229-000S4,810,03R-008351386-000E4,710,34R-008351300-000N4,630,15R-008351263-000J4,460,16R-008351190-000A4,450,10

[0353] Затем выбранные наиболее эффективные последовательности, идентифицированные в предыдущих скринингах на основе наибольшего значения ранга (наибольший log2(кратности изменения) и наименьших значений Potency50 из таблицы 5 синтезировали с различными химическими модификациями в сопровождающей и направляющей цепях. Затем эти миНК анализировали на эффективность и активность в клетках Hepa1-6, трансфицированных плазмидой pSiCheck-HepB-partial. Log2(кратности изменения) в уровнях экспрессии мРНК HBV после обработки различными модифицированными миНК HBV в клетках человека приведен в таблице 6A. Каждый скрининг проводили через 48 часов способом анализа люциферазы.

Таблица 6A
Данные первичного скрининга ведущих оптимизированных последовательностей HBV в клетках Hepa1-6, трансфицированных pSiCheck-HepB-partial (n=2), записанные как log2(кратности изменения) в уровнях экспрессии мРНК HBVID дуплекса миНКСредний log2(кратности изменения)SD log2(кратности изменения)R-008380633-000U6,290,03R-008380783-000R6,230,11R-008380330-000N6,190,06R-008380665-000N6,180,15R-008380648-000E6,150,20R-008380558-000M6,080,10R-008380365-000J5,960,20R-008380406-000Y5,960,10R-008380764-000P5,950,02R-008380394-000C5,940,21R-008380740-000V5,930,03R-008380408-000R5,900,11R-008380576-000E5,870,02R-008380645-000D5,860,03R-008380777-000H5,850,18R-008380730-000C5,820,10R-008380363-000S5,810,07R-008380767-000R5,790,23R-008380359-000B5,790,09R-008380763-000F5,760,04R-008380362-000H5,750,19R-008380771-000F5,720,09R-008380340-000F5,720,05R-008380417-000Z5,660,09R-008380377-000U5,650,07R-008380389-000D5,630,19R-008380772-000P5,580,03R-008380785-000H5,560,03R-008380680-000E5,470,02R-008380453-000J5,460,02R-008380750-000M5,420,02R-008380776-000Z5,410,30R-008380391-000B5,400,07R-008380793-000H5,350,09R-008380402-000N5,330,26R-008380516-000A5,270,03R-008380492-000V5,220,25R-008380718-000M5,210,02R-008380603-000S5,200,04R-008380729-000N5,190,02R-008380795-000A5,140,09R-008380429-000J5,130,07R-008380760-000E5,120,04R-008380459-000L5,120,11R-008380733-000D5,060,22R-008380683-000F5,040,04R-008380564-000V5,020,01R-008380582-000M5,010,15R-008380418-000H4,980,04R-008380540-000A4,930,07R-008380651-000L4,910,12R-008380774-000G4,890,01R-008380489-000N4,860,14R-008380656-000E4,860,11R-008380739-000F4,790,01R-008380462-000T4,730,08R-008380324-000F4,720,06R-008380773-000Y4,690,17R-008380361-000Z4,690,35R-008380798-000B4,690,10R-008380432-000R4,660,16R-008380796-000J4,630,03R-008380794-000S4,630,03R-008380420-000F4,610,11R-008380543-000B4,590,16R-008380642-000C4,570,04R-008380731-000L4,550,11R-008380346-000H4,500,02R-008380378-000C4,470,29R-008380477-000D4,460,01R-008380405-000P4,430,16R-008380749-000Y4,420,27R-008380537-000U4,410,12R-008380436-000A4,400,19R-008380742-000M4,340,13R-008380765-000Y4,310,09R-008380353-000Z4,290,10R-008380712-000K4,220,02R-008380784-000Z4,200,07R-008380379-000L4,200,24R-008380753-000N4,190,09R-008380689-000H4,150,06R-008380654-000M4,150,14R-008380374-000T4,130,32R-008380782-000G4,080,07R-008380480-000K4,060,15R-008380766-000G4,020,26R-008380348-000A4,010,21R-008380734-000M3,970,09R-008380486-000M3,970,09R-008380579-000F3,970,11R-008380437-000J3,930,14R-008380781-000Y3,910,10R-008380416-000R3,880,29R-008380343-000G3,880,19R-008380704-000K3,880,29R-008380797-000T3,850,13R-008380736-000E3,840,02R-008380706-000C3,830,20R-008380751-000W3,830,17R-008380756-000P3,830,21R-008380732-000V3,790,20R-008380321-000E3,750,05R-008380755-000F3,710,27R-008380528-000K3,670,08R-008380531-000S3,640,20R-008380426-000H3,600,02R-008380311-000M3,580,18R-008380737-000N3,540,20R-008380757-000Y3,520,07R-008380787-000A3,460,08R-008380726-000M3,460,35R-008380678-000G3,440,18R-008380597-000Y3,400,09R-008380686-000G3,370,11R-008380636-000V3,310,05R-008380791-000R3,270,24R-008380567-000W3,270,08R-008380624-000K3,210,02R-008380775-000R3,210,04R-008380315-000X3,190,04R-008380407-000G3,130,21R-008380741-000D3,100,20R-008380352-000R3,090,07R-008380450-000H3,080,09R-008380549-000D3,050,08R-008380789-000T3,040,11R-008380746-000X3,030,10R-008380510-000Y3,000,04R-008380703-000B3,000,02R-008380664-000E2,980,15R-008380754-000X2,980,06R-008380759-000R2,960,14R-008380399-000W2,940,13R-008380735-000W2,920,13R-008380609-000U2,860,16R-008380386-000C2,850,16R-008380778-000S2,820,11R-008380428-000A2,780,31R-008380483-000L2,750,07R-008380444-000A2,730,13R-008380716-000V2,690,16R-008380356-000A2,690,06R-008380667-000F2,690,23R-008380671-000W2,680,10R-008380705-000U2,670,16R-008380410-000N2,650,16R-008380431-000G2,610,07R-008380738-000X2,600,06R-008380427-000S2,540,13R-008380313-000E2,490,30R-008380728-000E2,430,05R-008380792-000Z2,400,02R-008380588-000P2,400,17R-008380397-000D2,390,01R-008380423-000G2,370,07R-008380434-000H2,370,14R-008380316-000F2,270,21R-008380555-000L2,250,00R-008380790-000G2,230,09R-008380398-000M2,210,07R-008380699-000A2,160,25R-008380719-000W2,150,22R-008380335-000G2,140,45R-008380618-000C2,060,11R-008380672-000E2,020,02R-008380534-000T2,020,00R-008380381-000J2,000,22R-008380674-000X1,970,02R-008380725-000D1,970,10R-008380770-000X1,970,11R-008380369-000U1,860,17R-008380662-000M1,860,07R-008380333-000P1,780,21R-008380413-000P1,730,23R-008380748-000P1,730,16R-008380688-000Z1,710,10R-008380747-000F1,700,18R-008380337-000Z1,620,15R-008380711-000B1,620,07R-008380522-000H1,610,17R-008380308-000F1,560,08R-008380387-000L1,540,03R-008380720-000K1,500,07R-008380769-000H1,480,21R-008380404-000F1,460,04R-008380786-000S1,460,03R-008380630-000T1,440,05R-008380727-000W1,410,19R-008380779-000A1,380,04R-008380594-000X1,340,05R-008380438-000T1,320,06R-008380456-000K1,320,00R-008380768-000Z1,300,00R-008380600-000R1,280,00R-008380762-000X1,250,18R-008380370-000H1,190,17R-008380349-000J1,190,36R-008380390-000T1,190,31R-008380447-000B1,130,06R-008380666-000X1,120,25R-008380639-000W1,110,03R-008380546-000C1,050,07R-008380685-000Y1,040,02R-008380698-000S1,040,09R-008380414-000Y1,030,10R-008380401-000E1,020,24

[0354] Подмножество миНК из таблицы 6a с наибольшим log2(кратности изменения) в первичном скрининге повторно помещали в один 96-луночный планшет в трех повторениях и снова подвергали скринингу в клетках Heap1-6 мыши, трансфицированных pSiCheck_HepB-partial, для подтверждения нокдауна и для прямого сравнения миНК, которых синтезировали на различных планшетах. Данные обобщены в таблице 6B. МиНК ранжировали на основе log2(кратности изменения) в уровнях экспрессии мРНК HBV.

Таблица 6B
Log2(кратности изменения) различных миНК, тестируемых на повторно заполненном планшетеID дуплекса миНКСредний log2(кратности изменения)SD log2(кратности изменения)R-008380665-000N6,790,09R-008380648-000E6,530,09R-008380633-000U6,450,05R-008380783-000R6,450,06R-008380408-000R6,360,05R-008380645-000D6,340,04R-008380767-000R6,320,01R-008380764-000P6,260,18R-008380406-000Y6,230,04R-008380740-000V6,210,14R-008380730-000C6,190,06R-008380362-000H6,170,06R-008380340-000F6,120,10R-008380558-000M6,110,09R-008380389-000D6,100,22R-008380363-000S6,090,06R-008380777-000H6,080,07R-008380772-000P6,020,03R-008380576-000E6,000,05R-008380771-000F5,990,03R-008380359-000B5,990,12R-008380377-000U5,970,06R-008380763-000F5,940,11R-008380680-000E5,900,01R-008380776-000Z5,860,04R-008380793-000H5,860,04R-008380417-000Z5,850,07R-008380785-000H5,830,04R-008380750-000M5,630,02R-008380420-000F5,100,09R-008380782-000G4,470,31R-008380753-000N4,450,15R-008380689-000H4,420,04R-008380755-000F4,360,13R-008380736-000E4,350,05R-008380346-000H4,350,02R-008380756-000P4,320,01R-008380734-000M4,210,09R-008380781-000Y4,170,03R-008380737-000N4,030,26R-008380757-000Y3,970,06R-008380791-000R3,890,03R-008380528-000K3,780,06R-008380787-000A3,650,13R-008380686-000G3,630,16R-008380754-000X3,540,08R-008380597-000Y3,490,07R-008380321-000E3,470,09R-008380567-000W3,430,05R-008380624-000K3,270,08R-008380789-000T3,200,09R-008380746-000X3,180,03R-008380778-000S3,130,10R-008380735-000W3,080,09R-008380399-000W2,820,02R-008380410-000N2,600,08R-008380311-000M1,240,07R-008380353-000Z1,110,03R-008380348-000A0,750,04R-008380315-000X0,690,06

[0355] Выбранные миНК из таблицы 6b с наибольшим рангом (наибольшее значение log2(кратности изменения)) дополнительно анализировали на эффективность и активность в клетках Hepa1-6, трансфицированных плазмидой pSiCheck-HepB-partial. Для установления значения клетки обрабатывали миНК с серийными титрованными дозами 1:6. Potency50 представляет собой рассчитанную концентрацию трансфекции миНК, обеспечивающую 50% нокдаун мРНК-мишени. Результаты для этих миНК представлены в таблице 6c.

Таблица 6c
Данные дозы-ответа для различных миНК в клеточной линии гепатомы мыши Hepa1-6, трансфицированной pSiCheck-HepB-partial. Рассчитанный максимум log2(кратности изменения) определяют из кривой доза-ответID дуплекса миНКМаксимум log2(кратности изменения) ssDRCPotency50 (нM)R-008380648-000E7,780,104R-008380783-000R7,010,023R-008380665-000N6,970,008R-008380645-000D6,920,032R-008380408-000R6,800,016R-008380633-000U6,790,012R-008380767-000R6,720,028R-008380730-000C6,580,038R-008380777-000H6,570,020R-008380740-000V6,550,019R-008380558-000M6,450,014R-008380406-000Y6,320,006R-008380764-000P6,270,030R-008380772-000P6,260,024R-008380389-000D6,220,021R-008380362-000H6,170,014R-008380363-000S5,870,009R-008380340-000F5,760,016R-008380689-000H5,300,036R-008380756-000P5,000,186R-008380736-000E4,960,076R-008380757-000Y4,880,216R-008380753-000N4,870,184R-008380737-000N4,690,142R-008380734-000M4,650,226R-008380791-000R4,370,101

Пример 2: Определение стабильности миНК в сыворотке in vitro

[0356] миНК восстанавливают в виде маточного раствора от 50 мкМ до 100 мкМ H2O и добавляют в сыворотку человека, предварительно нагретую до 37°C до конечной концентрации 20 мкг/мл. Затем смесь инкубируют при 37°C в течение 0, 1 и 2 часов. В конце каждого периода времени реакции останавливают, смешивая с равным объемом буфера для лизиза-нанесения Phenomenex. Олигонуклеотиды очищают в 96-луночном формате посредством твердофазной экстракция Phenomenex и лиофилизируют до высушивания с использованием Labconco Triad Lyo-00417. Лиофилизированные образцы восстанавливают в 150 мкл 1 мМ ЭДТА, полученной с использованием H2O без РНКаз. Затем растворы образцов разбавляют в 5 раз 1 мМ ЭДТА для анализа посредством жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии (LC/MS) на ThermoFisher Orbitrap. Сывороточные метаболиты миНК определяют на основе измеренных молекулярных масс.

Пример 3: Тестирование индукции цитокинов

[0357] Для оценки иммуностимулирующего действия различных миНК по изобретению, загружаемых в липидные наночастицы (например, DLinDMA/холестерин/S-PEG-C-DMA/DSPC в отношении 40/48/2/10), мышам C57B1/6 дозировали одну дозу 3 мг/кг сформулированных в LNP миНК посредством инъекции в хвостовую вену. Образцы сыворотки или плазмы собирали на 3 и 24 час после дозирования. Уровни цитокинов и хемокинов в этих образцах измеряют с использованием чипа Searchlight IR Cytokine Array из Aushon Biosciences по инструкции производителя. Измеряемыми цитокинами и хемокинами являются IL-1α, IL-1β, IL-6, KC, IL-10, IFNγ, TNF, GMCSF, MIP-1β, MCP-1/JE и RANTES.

Пример 4: Исследования эффективности у мыши

[0358] Исследования эффективности in vivo проводят у мышей SCID с гуманизированной печенью, которых затем инфицировали HBV. Трансгенным мышам с поврежденной печенью инъецируют первичные гепатоциты человека, обеспечивающие репопуляцию печени мыши гепатоцитов человека до уровня 70%. Затем мышам инокулируют изоляты HBV человека. Инфицированным мышам через хвостовую вену в/в дозируют инъекции с инкапсулированными в LNP миНК или контрольный носитель с использованием однократной дозы 3 мг/кг. Действие миНК на вирусную нагрузку определяют, получая образец сыворотки в различные моменты времени после дозирования, а затем измеряя уровень циркулирующих геномов HBV в сыворотке посредством кПЦР.

Пример 5: Фармакодинамическое исследование у не являющихся человеком приматов

[0359] Инфицированных HBV шимпанзе дозировали одной дозой 2,5 мг/кг нагруженных миНК липидных наночастиц посредством внутривенной инфузии. Для контроля вирусной нагрузки HBV, в различные моменты времени перед и после дозирования собирают образцы сыворотки и определяют уровень геномов HBV посредством кПЦР. Во всех способах соблюдают правила, изложенные в USDA Animal Welfare Act (9 CFR, Parts 1, 2 and 3) и условиях, определенные в The Guide for Care and Use of Laboratory Animals (ILAR publication, 1996, National Academy Press).

Пример 6: Составы LNP с миНК

A. Описание основного способа LNP для составов DLinDMA:

[0360] Липидные наночастицы получают способом сталкивающихся струй. Частицы формируют, смешивая липиды, растворенные в спирту с миНК, растворенной в цитратном буфере. Коэффициент смешения липидов с миНК определяют как 45-55% липида и 65-45% миНК. Раствор липидов содержит катионный липид, вспомогательный липид (холестерин), липид PEG (например, PEG-C-DMA, PEG-DMG) и DSPC в концентрации 5-15 мг/мл, предпочтительно 9-12 мг/мл в спирту (например, этаноле). Отношение липидов имеет диапазон молярного процента 25-98 для катионного липида, предпочтительно 35-65, вспомогательный липид имеет диапазон молярного процента 0-75, предпочтительно 30-50, липид PEG имеет диапазон молярного процента 1-15, предпочтительно 1-6, и DSPC имеет диапазон молярного процента 0-15, предпочтительно 0-12. Раствор миНК содержит одну или несколько последовательностей миНК в диапазоне концентраций от 0,3 до 1,0 мг/мл, предпочтительно 0,3-0,9 мг/мл в буферизуемом цитратом натрия солевом растворе с pH в диапазоне 3,5-5. Две жидкости нагревают до температуры в диапазоне 15-40°C, предпочтительно 30-40°C, а затем смешивают в смесителе со сталкивающимися струями, сразу же формируя LNP. ID T-образного профиля имеет диапазон от 0,25 до 1,0 мм и общую скорость потока от 10-600 мл/минуту. Комбинация скорости потока и ID системы трубок имеет эффект контроля размера частиц в LNP от 30 до 200 нм. Затем раствор смешивают с буферным раствором при более высоком pH с коэффициентом смешения в диапазоне от 1:1 до 1:3 об.:об., но, предпочтительно 1:2 об.:об. Этот буферный раствор находится при температуре в диапазоне 15-40°C, предпочтительно 30-40°C. Смешанные LNP перед стадией анионообменной фильтрации выдерживают в течение периода от 30 минут до 2 часов. Температура при инкубации находится в диапазоне 15-40°C, предпочтительно 30-40°C. После инкубации раствор фильтруют через 0,8 мкм фильтр, включая стадию анионообменного разделения. В этом процессе используют ID систем трубок в диапазоне от ID 1 мм до ID 5 мм и скорость потока от 10 до 2000 мл/минуту. LNP концентрируют и подвергают диафильтрации способом ультрафильтрации, где удаляют спирт и цитратный буфер заменяют на конечный буферный раствор, такой как фосфатно-солевой буфер. В процессе ультрафильтрации используют формат фильтрования тангенциальным потоком (TFF). В этом процессе используют мембрану с номинальным диапазоном порога молекулярной массы 30-500 кДа. Формат мембраны представляет собой кассету из полого волокна или слоистую листовую кассету. Процессы TFF с подходящим порогом молекулярной массы удерживает LNP в концентрате, а фильтрат или пермеат содержат стоки спирта; цитратного буфера и конечного буфера. Процесс TFF представляет собой многостадийный процесс от исходной концентрации до концентрации миНК 1-3 мг/мл. После концентрирования, раствор LNP подвергают диафильтрации против конечного буфера для 10-20 объемов для удаления спирта и проведения замены буфера. Затем материал дополнительно концентрируют в 1-3 раза. Конечные стадии процесса получения LNP представляют собой стерильное фильтрование концентрированного раствора LNP и помещение продукта во флаконы.

Способ анализа:

1) Концентрация миНК

[0361] Концентрации дуплексов миНК определяют посредством строгой анионообменной высокоэффективной жидкостной хроматографии (SAX-HPLS) с использованием системы Waters 2695 Alliance (Water Corporation, Milford MA) с PDA детектором 2996. LNP, иначе обозначаемые как доставляющие РНКи носители (RDV), обрабатывают 0,5% Triton X-100 для высвобождения всей миНК и анализируют посредством разделения с SAX с применением колонки Dionex BioLC DNAPac PA 200 (4×250 мм) с детекцией в УФ при 254 нм. Подвижная фаза состоит из A: 25 мМ NaClO4, 10 мМ Tris, 20% EtOH, pH 7,0 и B: 250 мМ NaClO4, 10 мМ Tris, 20% EtOH, pH 7,0 с линейным градиентом 0-15 мин и скоростью потока 1 мл/минута. Количество миНК определяют, сравнивая со стандартной кривой миНК.

2) Коэффициент инкапсуляции

[0362] Для определения количества РНК для контроля коэффициента инкапсуляции RDV используют флуоресцентный реагент SYBR Gold. Для определения количества свободной миНК и общей миНК используют RDV с Triton X-100 или без него. Анализ проводят с применением спектрофотометра для микропланшетов SpectraMax M5e от Molecular Devices (Sunnyvale, CA). Образцы возбуждают при 485 нм, а флуоресценцию измеряют при 530 нм. Количество миНК определяют, сравнивая со стандартной кривой миНК.

Коэффициент инкапсуляции = (1-свободная миНК/общая миНК)×100%

3) Размер и полидисперсность частиц

[0363] RDV, содержащие 1 мкг миНК разбавляют до конечного объема 3 мл 1× PBS. Размер частиц и полидисперсность образцов измеряют способом динамического светорассеяния с использованием устройства ZetaPALS (Brookhaven Instruments Corporation, Holtsville, NY). Интенсивность рассеянного излучения измеряют лазером He-Ne при 25°C с углом светорассеяния 90°.

4) Анализ дзета-потенциала

[0364] RDV, содержащие 1 мкг миНК, разбавляют до конечного объема 2 мл 1 мМ буфером Tris (pH 7,4). Электрофоретическую подвижность образцов определяют с использованием устройства ZetaPALS (Brookhaven Instruments Corporation, Holtsville, NY) с электродом и He-Ne лазером в качестве источника света. В расчете дзета-потенциала принимают предел Смолуховского.

5) Анализ липидов

[0365] Концентрации индивидуальных липидов определяют посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой (RP-HPLC) с использованием системы Waters 2695 Alliance (Water Corporation, Milford MA) c аэрозольным детектором с коронным разрядом (CAD) (ESA Biosciences, Inc, Chelmsford, MA). Индивидуальные липиды в RDV анализируют с использованием колонки Agilent Zorbax SB-C18 (50×4,6 мм, размер частиц 1,8 мкм) с CAD при 60°C. Подвижная фаза состоит из A: 0,1% TFA в H2O, и B: 0,1% TFA в IPA. Градиент изменяется от 60% подвижной фазы A и 40% подвижной фазы B на момент времени 0 до 40% подвижной фазы A и 60% подвижной фазы B на 1,00 мин; 40% подвижной фазы A и 60% подвижной фазы B от 1,00 до 5,00 мин; 40% подвижной фазы A и 60% подвижной фазы B от 5,00 мин до 25% подвижной фазы A и 75% подвижной фазы B на 10,00 мин; 25% подвижной фазы A и 75% подвижной фазы B от 10,00 мин до 5% подвижной фазы A и 95% подвижной фазы B на 15,00 мин; и 5% подвижной фазы A и 95% подвижной фазы B от 15,00 до 60% подвижной фазы A и 40% подвижной фазы B на 20,00 мин со скоростью потока 1 мл/минуту. Концентрацию индивидуальных липидов определяют посредством сравнения со стандартной кривой со всеми липидными компонентами в RDV с подбором кривой второго порядка. Молярную долю каждого липида рассчитывают на основе его молекулярной массы.

B. Общий способ формулирования для CLinDMA/холестерина/PEG-DMG при соотношении 71,9:20,2:7,9.

[0366] Растворы миНК получали, растворяя миНК в 25 мМ цитратном буфере (pH 4,0) при концентрации 0,8 мг/мл. Растворы липидов получали, растворяя смесь 2S-октил-ClinDMA, холестерина и PEG-DMG при соотношении 71,9:20,2:7,9 в абсолютном этаноле при концентрации приблизительно 10 мг/мл. В смешивающий T-образный коннектор при одинаковой скорости потока двумя шприцевыми насосами вводят равные объемы миНК и растворов липидов. Получаемую молочно-белую смесь собирали в стерильные бутылки. Затем эту смесь медленно разбавляли равным объемом цитратного буфера и фильтровали через эксклюзионный картридж с полым волокном для удаления из смеси любой свободной миНК. Использовали ультрафильтрацию против цитратного буфера (pH 4,0) для удаления этанола (тестовый карандаш из ALCO-скрининга) и против PBS (pH 7,4) для замены буфера. Конечные LNP получали посредством концентрирования до желаемого объема и стерильно фильтровали через 0,2 мм фильтр. Полученные LNP характеризовали на основе размера частиц, содержания спирта, общего содержания липидов, инкапсулированной нуклеиновой кислоты и общей концентрации нуклеиновой кислоты.

C. Общее получение LNP для различных составов из таблицы 10

[0367] Суспензии наночастиц миНК в таблице 10 получали, растворяя миНК и/или молекулы носителя в 20 мМ буфере цитрата натрия (pH 5,0) в концентрации приблизительно 0,40 мг/мл. Растворы липидов получали, растворяя смесь катионного липида (например, (13Z,16Z)-N,N-диметил-3-нонилдокоза-13,16-диен-1-амина, см. структуру в таблице 11), DSPC, холестерин и PEG-DMG (отношения приведены в таблице 10) в абсолютном этаноле при концентрации приблизительно 8 мг/мл. Отношение азота к фосфату приблизительно соответствовало 6:1.

[0368] В смешивающий T-образный коннектор двумя насосами FPLC при одинаковой скорости потока вводили приблизительно одинаковые объемы миНК/носителя и растворов липидов. Для коррекции до желаемого размера частиц использовали возвратный клапан. Полученную молочно-белую смесь собирали в стерильную стеклянную бутылку. Затем эту смесь разбавляли равным объемом цитратного буфера с последующим равным объемом PBS (pH 7,4) и фильтровали через ионообменную мембрану для удаления любых свободных миНК/носителя в смеси. Для удаления этанола и замены буфера использовали ультрафильтрацию против PBS (7,4)). Конечные LNP получали, концентрируя до желаемого объема, и стерильно фильтровали через 0,2 мкм фильтр. Полученные LNP характеризовали на основе размера частиц, дзета-потенциала, содержания спирта, общего содержания липидов, инкапсулированной нуклеиновой кислоты и общей концентрации нуклеиновой кислоты.

Способ производства LNP

[0369] В неограничивающем примере LNP получали в большом объеме, как описано ниже. Процесс состоит из (1) получения раствора липидов; (2) получения раствора миНК/носителя; (3) смешивание/формирование частиц; (4) инкубация; (5) разбавление; (6) ультрафильтрация и концентрация.

1. Получение раствора липидов

[0370] В 2 л стеклянных бутылках для реагентов и в мерных цилиндрах удаляли пирогены. Липиды нагревали до комнатной температуры. В стеклянные бутылки для реагентов пипеткой переносили 8,0 г (13Z,16Z)-N,N-диметил-3-нонилдокоза-13,16-диен-1-амин и добавляли 1,2 г DSPC, 3,5 г холестерина, 0,9 г PEG-DMG. К смеси добавляют 1 л этанола. Бутылки для реагентов помещали в нагреваемую водяную баню при температуре, не превосходящей 50°C. Липидную суспензию перемешивали магнитной мешалкой. В суспензию через одно горло круглодонной колбы с закрытым адаптером помещали термопару. Суспензию нагревали при 30-40°C до тех пор, пока она не становилась прозрачной. Раствору позволяли охлаждаться до комнатной температуры.

2. Получение раствора миНК/носитель

[0371] В стерильный контейнер (бутылка с повторным хранением) навешивал 0,4 г умноженные на водный корректирующий фактор (приблизительно 1,2) порошка миНК. МиНК переносили в лишенную пирогенов 2 л стеклянную бутылку для реагентов. Взвешенный контейнер 3 раза промывали цитратным буфером (20 мМ, pH 5,0) и смывы помещали в 2 л стеклянную бутылку, доводя количество цитратным буфером до 1 л. Концентрацию раствора миНК определяли с использованием УФ-спектрометра приведенным ниже способом. Из раствора отбирали 20 мкл, разбавляли в 50 раз до 1000 мкл и записывали показания УФ-спектрометра при A260 нм после обнуления цитратным буфером. Это повторяли. Следует отметить, что если показания для двух образцов согласуются, можно получать среднее и на основе коэффициентов экстинкции миНК рассчитывать концентрации. Если конечная концентрация находится вне диапазона 0,40±0,01 мг/мл, концентрацию можно доводить, добавляя больше порошка миНК/носителя или добавляя больше цитратного буфера. Если применимо, этот процесс можно повторять для второй миНК.

[0372] Когда раствор миНК/носителя вместо смеси двух или более дуплексов миНК и/или носителей содержал один дуплекс миНК, тогда миНК/носитель растворяли в 20 мМ цитратном буфере (pH 5,0) с получением конечной концентрации 0,4 мг/мл.

[0373] Затем растворы липидов и этанола стерильно фильтровали через стерильный фильтр Pall Acropak 20 0,8/0,2 мкм PN 12203 в стеклянный сосуд без пирогенов с использованием перистальтического насоса Master Flex модели 7520-40 с предоставлением стерильного исходное вещество для процесса инкапсуляции. Процесс фильтрации проводили в масштабе 80 мл с площадью мембраны 20 см2. Скорость потока составляла 280 мл/минуту. Этот процесс можно масштабировать, увеличивая диаметр трубок и площадь фильтрации.

3. Формирование частиц - стадия смешивания

[0374] С использованием приводимого в движение шприцом двухцилиндрового насоса (Harvard 33 Twin Syringe) в T-образном смесителе с ID 0,5 мм (Стадия смешивания I) при равных или почти равных скоростях потока смешивали стерильный раствор липидов/этанола и стерильные растворы миНК/носитель или смесь миНК/носителей/цитратный буфер (20 мМ цитрат буфер, pH 5,0). Полученная на выходе суспензия LNP содержала 40-50 об.% этанолаа. Для получения выходной суспензии с 45 об.% этанол, стерильный раствор липид/этанол и стерильные растворы миНК/носитель или смесь миНК/носителей/цитратный буфер смешивали при скорости потока 54 мл/мин и 66 мл/мин, соответственно, так, что общая скорость потока в смешивающем выходном отверстии составляла 120 мл/мин.

4. Разведение

[0375] Выходной поток стадии смешивания I непосредственно направляли в T-образный смеситель с ID 4 мм (Стадия смешивания II), где его разбавляли буферным раствором при более высоком pH (20 мМ цитрат натрия, 300 мМ хлорид натрия, pH 6,0) в отношении 1:1 об.:об.%. Этот буферный раствор находился при температуре в диапазоне 30-40°C, и его доставляли в T-образный смеситель с ID 4 мм посредством перистальтического насоса (Cole Parmer MasterFlex L/S 600 об/мин) при скорости потока 120 мл/мин.

[0376] Выходной поток после стадии смешивания II непосредственно направляли в T-образный смеситель с ID 6 мм (Стадия смешивания III), где его разбавляли буферным раствором при более высоком pH (PBS, pH 7,4) в отношении 1:1 об.:об.%. Этот буферный раствор находился при температуре в диапазоне 15-25°C, и его доставляли в T-образный смеситель с ID 6 мм посредством перистальтического насоса (Cole Parmer MasterFlex L/S 600 об/мин) при скорости потока 240 мл/мин.

5. Инкубация и удаление свободных миНК

[0377] Выходной поток после стадии смешивания III после смешивания удерживали в течение 30 минут инкубации. Инкубацию проводили при температуре 35-40°C и суспензию в ходе процесса предохраняли от света. После инкубации свободные (неинкапсулированные) миНК удаляли посредством анионного обмена с использованием хроматографических фильтров Mustang Q (капсулы). Перед использованием хроматографические фильтры предварительно обрабатывали, последовательно промывая 1 н NaOH, 1M NaCl и конечным раствором 12,5 об.% этанола в PBS. Проверяли pH конечной промывки для обеспечения pH <8. Затем поток инкубируемых LNP фильтровали через фильтры Mustang Q посредством перистальтического насоса (Cole Parmer MasterFlex L/S 600 об/мин) при скорости потока приблизительно 100 мл/мин Фильтрованный поток направляли в стерильный стеклянный контейнер для ультрафильтрации и концентрирования, как описано ниже.

6. Ультрафильтрация, концентрирование и стерильное фильтрование

[0378] Процесс ультрафильтрации представляет собой временной процесс и необходимо тщательно контролировать скорости потока. Он представляет собой двухстадийный процесс; сначала проводят стадию концентрации, добавляя разбавленный материал и концентрируя приблизительно в 8 раз, с концентрацией миНК приблизительно 0,3-0,6 мг/мл.

[0379] На первой стадии кольцевой штатив с установленной мембраной для ультрафильтрации 100 кДа PES (Spectrum Labs) подсоединяли к перистальтическому насосу (Spectrum KrosFloII System). В резервуар добавляли 9,2 л стерильной дистиллированной воды; 3 л сливали, а остаток фильтровали через пермеат в слив. В резервуар добавляли 5,3 л 0,25 н гидроксида натрия с 1,5 л сливом и 3,1 л, пропускаемых через пермеат в слив. Оставшийся гидроксид натрия удерживали в системе для очистки (по меньшей мере 10 минут), а затем насос опустошали. В резервуар добавляли 9,2 л 70% (об./об.) изопропилового спирта с 1,5 л сливом и остатком, фильтруемым через пермеат в слив. Добавляли 6 л кондиционирующего буфера (12,5% этанол в фосфатно-солевом буфере) с 1,5 л сливом и остатком, фильтруемым через пермеат до приобретения сливом нейтрального pH (7-8). Записывали значение потока через мембрану, и затем насос опустошали.

[0380] Разбавленный раствор LNP помещали в резервуар до отметки 1,1 л. Насос включали на 2,3 л/мин. После 5 минут рециркуляции включали насос пермеата при 62,5 мл/мин, и уровень жидкости в резервуаре являлся постоянным приблизительно при 950 мл. Разбавленный раствор LNP концентрировали от 9,8 л до 1,1 л в течение 140 минут и, когда весь разбавленный раствор LNP переносили в резервуар насос, ставили на паузу.

[0381] Вторая стадия представляла собой стадию диафильтрации с заменой буфера этанол/вода на фосфатно-солевой буфер. На этой стадии использовали приблизительно 10-20 объемов диафильтрации фосфатно-солевого буфера. После диафильтрации проводили второе концентрирование с 3-кратным концентрированием LNP в 3 раза приблизительно до 1-1,5 мг/мл миРНК. Концентрированную суспензию собирали в стерильные, пластиковые бутылки PETG. Затем конечную суспензию фильтровали последовательно через фильтры PES Pall 0,45 мкм PES и Pall 0,2 мкм для конечной стерилизации до заполнения флаконов.

[0382] Полученные LNP характеризовали в отношении размера частиц, дзета-потенциала, содержания спирта, общего содержания липидов, инкапсулированной нуклеиновой кислоты и общей концентрации нуклеиновой кислоты.

D. Синтез новых катионных липидов

[0383] Синтез новых катионных липидов представляет собой линейный процесс, начиная от липидной кислоты (i). Связывание с N,O-диметилгидроксиламином дает амид Вайнреба ii. Добавление по Гриньяру позволяет получать кетон iii. Катализируемое титаном восстановительное аминирование позволяет получать конечные продукты типа iv.

ОБЩАЯ СХЕМА 1

[0384] Синтез гомологизированных одним атомом углерода катионных липидов v представляет собой линейный процесс, начинающийся от липидного кетона (iii). Преобразование кетона в нитрил (iv) проводят посредством обработки TOSMIC и трет-бутоксидом калия. Восстановление нитрила до первичного амина с последующим восстановительным аминированием обеспечивает конечные катионные липиды v.

ОБЩАЯ СХЕМА 2

[0385] Синтез гомологизированных двумя атомами углерода катионных липидов viii представляет собой линейный процесс, начинающийся от липидного кетона (iii). Преобразование кетона в α,β-ненасыщенный амид vi проводят в условиях Петерсона. Восстановление конъюгата из α,β-ненасыщенности проводят с использованием LS-селектрида с получением амида vii. Восстановление амида гидридом лития алюминия обеспечивает катионные липиды viii.

ОБЩАЯ СХЕМА 3

[0386] Содержащие циклопропил липиды получают в соответствии с общей схемой 4. Ненасыщенные амиды Вайнреба ii помещают в условия циклопропанирования Симмонса-Смита с получением содержащих циклопропил амидов Вайнреба ix. Их переносят на конечные продукты, как описано в общих схемах 1-3.

ОБЩАЯ СХЕМА 4

[0387] Синтез катионных липидов с аллиламинами xv представляет собой линейный процесс, начиная от альдегида x. Добавление трет-бутилацетата приводит к получению сложного β-гидроксиэфира xi. Преобразование гидроксильной функциональной группы в группу фтора с последующей обработкой кислотой позволяет получить β-фторкислоту xii. Преобразование кислоты в амид Вайнреба с последующим добавлением по Гриньяру позволяет получить β-фторкетон xiv. Восстановительное аминирование приводит к одновременному отщеплению с получением желаемого аллиламина xv.

ОБЩАЯ СХЕМА 5

20,23-нонакозадиен-10-амин, N,N-диметил-, (20Z,23Z) (Соединение 1)

[0388] 11,14-Эйкозандиеновую кислоту, (11Z,14Z)- (50 г, 162 ммоль), гидрохлорид N,O-диметилгидроксиламина (31,6 г, 324 ммоль), HOAt (44,1 г, 324 ммоль), Et3N (45,2 мл, 324 ммоль) и EDC (62,1 г, 324 ммоль) смешивали в DCM (810 мл) и перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Затем реакционную смесь отмывали 5×700 мл воды, затем отмывали 1×600 мл 1 M NaOH, сушили сульфатом натрия, фильтровали через целит и выпаривали с получением 53,06 г (93%) 11,14-эйкозадиенамида, N-метокси-N-метил-, (11Z,14Z) в качестве прозрачного золотистого масла.1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 5,35 (м, 4H), 3,68 (с, 3H), 3,18 (с, 3H), 2,77 (м, 2H), 2,41 (т, J=7 Гц, 2H), 2,05 (м, 4H), 1,63 (м, 2H), 1,40-1,26 (м, 18H), 0,89 (т, J=7 Гц, 3H).

[0389] 11,14-Эйкозадиенамид, N-метокси-N-метил-, (11Z,14Z)-1 (4 г, 11,38 ммоль) растворяли в сухом THF (50,0 мл) в 250 мл колбе, затем в атмосфере азота добавляли 1 M бромид нонилмагния (22,76 мл, 22,76 ммоль) при температуре окружающей среды. Через 10 мин реакционную смесь медленно гасили избытком насыщенного водного NH4Cl. Реакционную смесь промывали в делительную воронку гексаном и водой, перемешивали, нижний водный слой удаляли, верхний слой сушили сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного кетона в виде золотистого масла. К указанному выше неочищенному кетону добавляли диметиламин (2 M в THF) (14,22 мл, 28,4 ммоль) с последующим Ti(O-i-Pr)4 (6,67 мл, 22,76 ммоль) и оставляли перемешиваться в течение ночи. На следующие сутки добавляли EtOH (50 мл) с последующим NaBH4 (0,646 г, 17,07 ммоль). Через 5 минут перемешивания всю реакционную смесь непосредственно наносили на колонку с 40 г диоксида кремния, которая находилась, совмещенную с колонкой с 330 г диоксида кремния. Элюировали 10 мин 100% DCM, затем 30 мин 0-15% MeOH/DCM, собирали 20,23-нонакозадиен-10-амин, N,N-диметил-, (20Z,23Z) (1) (2,45 г, 5,47 ммоль, выход 48,1%) в виде слабозолотистого масла.1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 5,35 (м, 4H), 2,78 (м, 2H), 2,23 (м, 1H), 2,21 (с, 6H), 2,05 (м, 4H), 1,45-1,16 (м, 38H), 0,89 (м, 6H). Вычисленная HRMS для C31H61N - 448,4877, найденная - 448,4872.

[0390] Соединения 2-30 являются новыми катионными липидами, и их получали по общей схеме 1 выше.

СоединениеСтруктураHRMS2
вычислено C28H56N 406,4407, найдено 406,44053
вычислено C27H54N 392,4251, найдено 392,42504
вычислено C24H48N 350,3781, найдено 350,37705
вычислено C23H46N 336,3625, найдено 336,36136
вычислено C25H50N 364,3938, найдено 364,39417
вычислено C26H52N 378,4094, найдено 378,40818
вычислено C29H58N 420,4564, найдено 420,45629
вычислено C26H52N 378,4094, найдено 378,408910
вычислено C25H50N 364,3938, найдено 364,393111
вычислено C30H60N 434,4720, найдено 434,471712
вычислено C29H58N 420,4564, найдено 420,456113
вычислено C28H56N 406,4407, найдено 406,440414
вычислено C27H54N 392,4251, найдено 392,424515
вычислено C33H66N 476,5190, найдено 476,519616
вычислено C32H64N 462,5033, найдено 462,504517
вычислено C29H59N 422,4720, найдено 422,472618
вычислено C28H57N 408,4564, найдено 408,457019
вычислено C30H59N 434,4720, найдено 434,472920
вычислено C29H61N 424,4877, найдено 424,487521
вычислено C32H64N 462,5033, найдено 462,502322
вычислено C33H64N 474,5033, найдено 474,503323
вычислено C29H60N 422,4720, найдено 422,471624
вычислено C29H60N 422,4720, найдено 422,471825
вычислено C31H64N 450,5033, найдено 450,503126
вычислено C31H64N 450,5033, найдено 450,503427
вычислено C35H72N 506,5659, найдено 506,563528
вычислено C31H64N 450,5033, найдено 450,503729
вычислено C33H68N 478,5346, найдено 478,535830
вычислено C27H56N 394,4407, найдено 394,4407

(12Z,15Z)-N,N-диметил-2-нонилгеникоза-12,15-диен-1-амин (Соединение 31)

[0391] Раствор кетона iii (4,0 г, 9,55 ммоль), TOSMIC (2,4 г, 12,4 ммоль) в диметоксиэтане (45 мл) охлаждали до 0°C и обрабатывали трет-бутоксидом калия (19,1 ммоль, 19,1 мл 1M раствора в tBuOH). Через 90 минут реакционную смесь распределяли между гексаном и водой. Органические фракции отмывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме. Этот материал очищали посредством флэш-хроматографии (0-5% EtOAc/гексаны) с получением желаемого продукта (содержащего ~20% s.m.). Эту смесь применяли на следующей стадии, как есть. LC/MS (M+H)=430,6.

[0392] Гидрид лития алюминия (23,9 ммоль, 23,9 мл 1M раствора в THF) добавляли непосредственно к нитрилу iv (3,42 г, 8 ммоль) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивали в течение 20 минут. Реакционную смесь разбавляли 100 мл THF, охлаждали до 0°C и осторожно гасили раствором декагидрата сульфата натрия. Твердые вещества отфильтровали и промывали THF. Фильтрат выпаривали в вакууме и непосредственно применяли неочищенными на следующей стадии. LC/MS (M+H)=434,6.

[0393] Раствор первичного амина (3,45 г, 6,2 ммоль) в дихлорэтане (100 мл) обрабатывали формальдегидом (1,6 мл, 21,7 ммоль) с последующим триацетоксиборгидридом натрия (6,6 г, 31 ммоль). Через 5 минут реакционную смесь распределяли между дихлорметаном и 1 н NaOH. Органические фракции сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме. Неочищенную смесь очищали посредством препаративной хроматографии с обращенной фазой (колонка C8) с получением (12Z, 15Z)-N,N-диметил-2-нонилгеникоза-12,15-диен-1-амина. Вычисленная HRMS - 462,5033, найденная - 462,5026.1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 5,35 (м, 4H), 2,78 (2H, т, J=5,6 Гц), 2,18 (с, 6H), 2,05 (м, 6H), 1,3 (м, 39H), 0,89 (м, 6H).

(13Z,16Z)-N,N-диметил-3-нонилдокоза-13,16-диен-1-амин (Соединение 32)

[0394] Силиламидный реагент Петерсона (3,1 г, 16,7 ммоль) растворяли в THF (35 мл) и охлаждали до -63°C. К этому раствору добавляли nBuLi (16,7 ммоль, 6,7 мл 2,5M раствора). Реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды в течение 30 минут. Во второй колбе в THF (25 мл) растворяли кетон (5,0 г, 11,9 ммоль). Реагент Петерсона переносили в раствор кетона при -60°C. Реакционную смесь нагревали до -40°C в течение 1 часа, затем нагревали до 0°C в течение 30 минут. Реакцию гасили бикарбонатом натрия, разбавляли дополнительной водой и распределяли между водой/гексанами. Органические фракции отмывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме. Очистка посредством флэш-хроматографии (0-40% MTBE/гексаны) приводила к α,β-ненасыщенному амиду vi.1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 5,75 (с, 1H), 5,36 (м, 4H), 3,01 (с, 3H), 2,99 (с, 3H), 2,78 (т, 2H), 2,28 (т, 2H), 2,05 (м, 6H), 1,35 (м, 34H), 0,89 (м, 6H).

[0395] α,β-Ненасыщенный амид vi (1 г, 2,1 ммоль) и LS-Селектрид (4,1 ммоль, 4,1 мл 1M раствора) объединяли в закрытой пробирке и нагревали до 60°C в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и распределяли между раствором хлорида аммония и гептаном. Органические фракции сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме с получением амида vii. Это промежуточное соединение непосредственно применяли неочищенным в следующей реакции.

[0396] К раствору амида vii (2,85 г, 5,8 ммоль) добавляли гидрид лития алюминия (8,7 ммоль, 8,7 мл 1M раствора). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 минут, затем гасили медленным добавлением раствора декагидрата сульфата натрия раствор. Твердые вещества фильтровали и отмывали THF, и фильтрат выпаривали в вакууме. Неочищенную смесь очищали посредством препаративной хроматографии с обращенной фазой (колонка C8) с получением (13Z,16Z)-N,N-диметил-3-нонилдокоза-13,16-диен-1-амина (Соединение 32) в виде масла. Вычисленная HRMS (M+H) - 476,5190, найденная - 476,5189.1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 5,37 (м, 4H), 2,78 (т, 2H), 2,42 (м, 8H), 2,05 (кв, 4H), 1,28 (м, 41H), 0,89 (м, 6H).

N,N-диметил-1-(2-октилциклопропил)гептадекан-8-амин (Соединение 33)

[0397] К раствору олеиновой кислоты (1 г, 3,5 ммоль) в DCM (500 мл), охлажденному до 0°C, добавляли CDI (0,63 г, 3,9 ммоль). Реакционную смесь перед охлаждением до 0°C и обработкой сначала триэтиламином (0,39 г, 3,9 ммоль), а затем гидрохлоридом диметилгидроксиламина (0,38 г, 3,9 ммоль) нагревали до температуры окружающей среды в течение 30 минут. Через 1 час реакционную смесь распределяли между водой и гептаном. Органические фракции сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали в вакууме с получением неочищенного амида Вайнреба ii, который непосредственно применяли в следующей реакции.

[0398] Раствор диэтилцинка (70,3 ммоль, 70,3 мл 1M раствора) в дихлорметане (130 мл) охлаждали до -1°C и капельно обрабатывали TFA (8,0 г, 70,3 ммоль). Через 30 минут добавляли дийодометан (18,8 г, 70,3 ммоль), и эту смесь выдерживали в течение 30 минут в ледяной бане. К этому раствору добавляли амид Вайнреба ii (7,6 г, 23,4 ммоль). Реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 часа. Реакцию гасили раствором хлорида аммония (100 мл), и органический слой отделяли, промывали 10% тиосульфатом натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали в вакууме. Очистка посредством флэш-хроматографии (0-30% MTBE/гептан) давала желаемый продукт ix.1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3,72 (с, 3H), 3,22 (с, 3H), 2,48 (т, 2H), 1,65 (м, 2H), 1,39 (м, 22H), 1,18 (м, 2H), 0,91 (т, 3H), 0,68 (м, 2H), 0,59 (м, 1H), -0,32 (м, 1H).

[0399] Преобразование амида Вайнреба ix в соединение 33 проводили способом, аналогичным описанному для соединения 1 выше (добавление нонила по Гриньяру добавление с последующим восстановительным аминированием). LC/MS (M+H)=436,6.1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 2,25 (с, 6H), 1,30 (м, 45H), 0,91 (м, 6H), 0,68 (м, 2H), 0,59 (м, 1H), -0,31 (м, 1H).

[0400] Соединения 34-43 представляют собой новые катионные липиды, и их получали в соответствии с общими схемами 1-4 выше.

СоединениеСтруктураHRMS34
рассчитано для C30H62N 436,4877, найдено 436,487235
рассчитано для C32H66N 464,5190, найдено 464,518636
рассчитано для C34H70N 492,5503, найдено 492,549637
рассчитано для C33H66N 476,5190, найдено 476,517438
рассчитано для C29H60N 422,4720, найдено 422,470139
рассчитано для C30H62N 436,4877, найдено 436,488040
рассчитано для C32H66N 464,5190, найдено 464,519941
рассчитано для C30H62N 436,4877, найдено 436,487742
рассчитано для C30H62N 436,4877, найдено 436,487543
LC/MS (M+H) 408,6

(11E,20Z,23Z)-N,N-диметилнонакоза-11,20,23-триен-10-амин (Соединение 44)

[0401] К раствору LDA (95 ммоль, 47,5 мл 2M раствора) в THF (127 мл), охлажденному до -78°C, добавляли трет-бутилацетат. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут с последующим добавление альдегида x. Реакционную смесь сразу же гасили раствором хлорида аммония, нагревали до температуры окружающей среды и распределяли между водой/пентаном. Органические фракции сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме. LC/MS (M+H-tBu) = 325,4.

[0402] Гидроксикетон xi (7 г, 18,4 ммоль) растворяли в дихлорметане (150 мл) и охлаждали до 0°C и обрабатывали деоксофтором (7,3 г, 33,1 ммоль). Реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды с перемешиванием в течение 16 часов с последующим гашением раствором бикарбоната натрия. Реакционную смесь разделяли, и органические фракции сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме. Колоночная флэш-хроматография (0-5% этилацетат/гексан) приводила к сложному фторэфиру.

[0403] Промежуточное соединение сложный фторэфир (6 г, 15,6 ммоль) в дихлорметане обрабатывали соляной кислотой (157 ммоль, 39,2 мл 4M раствора в диоксане), и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Реакционную смесь выпаривали в вакууме с получением желаемой β-фторкислоты xii. LC/MS (M+H) = 327,3.

[0404] Фторкарбоновую кислоту xii (5,1 г, 15,7 ммоль), EDC (6,0 г, 31,4 ммоль), гидрохлорид N,O-диметилгидроксиламина (3,1 г, 31,4 ммоль), триметиламин (4,0 г, 39,2 ммоль) и HOAt (4,3 г, 31,4 ммоль) объединяли в DCM (78 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Реакционную смесь распределяли между водой/DCM, и органические фракции отмывали водой (3×) и раствором NaOH (1×), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме. Неочищенный материал очищали посредством препаративной хроматографии с обращенной фазой с получением желаемого амида Вайнреба xiii. LC/MS (M+H) = 370,4.

[0405] Раствор амида Вайнреба xiii (4,3 г, 11,7 ммоль) в THF (50 мл) обрабатывали бромидом нонилмагния (23,4 ммоль, 23,4 мл 1M раствора) при температуре окружающей среды. Реакцию гасили раствором хлорида аммония через 1 час и распределяли между водой и пентаном. Органические фракции сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме. Этот материал неочищенным применяли на следующей стадии.

[0406] Кетон xiv (5,1 г, 11,7 ммоль) обрабатывали диметиламином (29,3 ммоль, 14,7 мл 2M раствора в THF) и изопропоксидом титана(IV) (6,7 г, 23,5 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли этанол (50 мл) с последующим борогидридом натрия (0,67 г, 17,6 ммоль). Реакционную смесь непосредственно наносили на колонку с диоксидом кремния и очищали посредством флэш-хроматографии (0-15% MeOH/DCM). Материал требовал второй очистки препаративной хроматографией с обращенной фазой с получением (11E,20Z,23Z)-N,N-диметилнонакоза-11,20,23-триен-10-амина. Вычисленная HRMS 446,4720, найденная - 446,4724.1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 5,48 (м, 1H), 5,37 (м, 4H), 5,23 (м, 1H), 2,78 (т, 2H), 2,58 (м, 1H), 2,22 (с, 6H), 2,04 (м, 6H), 1,56 (м, 1H), 1,30 (м, 31H), 0,89 (м, 6H).

[0407] Соединение 45 представляет собой DLinKC2DMA, как описано в Nature Biotechnology, 2010, 28, 172-176, WO 2010/042877 A1, WO 2010/048536 A2, WO 2010/088537 A2 и WO 2009/127060 A1.

[0408] Соединение 46 представляет собой MC3, как описано в WO 2010/054401 и WO 2010/144740 A1.

E. Композиции липидных наночастиц

[0409] Для доставки олигонуклеотидов, особенно молекул миНК по изобретению, пригодны следующие композиции липидных наночастиц (LNP) по настоящему изобретению:

Катионный липид/Холестерин/PEG-DMG 56,6/38/5,4;

Катионный липид/Холестерин/PEG-DMG 60/38/2;

Катионный липид/Холестерин/PEG-DMG 67,3/29/3,7;

Катионный липид/Холестерин/PEG-DMG 49,3/47/3,7;

Катионный липид/Холестерин/PEG-DMG 50,3/44,3/5,4;

Катионный липид/Холестерин/PEG-C-DMA/DSPC 40/48/2/10;

Катионный липид/Холестерин/PEG-DMG/DSPC 40/48/2/10; и

Катионный липид/Холестерин/PEG-DMG/DSPC 58/30/2/10.

[0410] Специалист в данной области легко поймет, что настоящее изобретение хорошо адаптировано для осуществления задач и получения указанных результатов и преимуществ, а также результатов и преимуществ характерных для него. Способы и композиции, описываемые в настоящем документе, являясь в настоящий момент иллюстрацией предпочтительных вариантов осуществления, являются иллюстративными и не предназначены для ограничения объема изобретения. Его изменения и другие применения, очевидные специалистам в данной области, которые включены в сущность изобретения, определены объемом формулы изобретения.

Таблица 7
Номера доступа HBVX02763 - SEQ ID NO:504Геном вируса гепатита b (серотип adw2)X02763.1 GI:59418X69798 - SEQ ID NO:505Вирус гепатита B, гены подтипа adw4X69798.1 GI:59422X65259 - SEQ ID NO:506Вирус гепатита B (ayw, пациент E) гены PreS1, PreS2, PreC, C, X и полимеразыX65259.1 GI:59439X04615 - SEQ ID NO:507Геном вируса гепатита B, подтип ayrX04615.1 GI:59585D00329 - SEQ ID NO:508Геномная ДНК вируса гепатита B подтипа ADW, полный геном, клон: pJDW233 D00329.1 GI:221497M32138 - SEQ ID NO:509Вирус гепатита B вариант HBV-альфа1, полный геномM32138.1 GI:329667X75657 - SEQ ID NO:510Вирус гепатита человека (генотип E, Bas) preS1, preS2, S, C, X, антигены, коровый антиген, белок X и полимеразаX75657.1 GI:452617M12906 - SEQ ID NO:511Вирус гепатита B подтип adr, полный геномM12906.1 GI:474959X85254 - SEQ ID NO:512Геном вируса гепатита B (PreS1, PreS2, S, PreC, C, гены X и полимераза)X85254.1 GI:736003X51970 - SEQ ID NO:513Вирус гепатита B (HBV 991) полный геномX51970.1 GI:1155012AB014381 - SEQ ID NO:514Геномная ДНК вируса гепатита B, полная последовательность, изолят 22Y04HCCAB014381.1 GI:3582357AF100309 - SEQ ID NO:515Вирус гепатита B штамм 56, полный геномAF100309.1 GI:4323201AF090842 - SEQ ID NO:516Вирус гепатита B штамм G5.27295, полный геномAF090842.1 GI:5114084AB033554 - SEQ ID NO:517Вирус гепатита B ДНК, полный геном, изолят: RTB299AB033554.1 GI:6063442AB032431 - SEQ ID NO:518Геномная ДНК вируса гепатита B, полная последовательность, изолят: HBV/E-Ch195AB032431.1 GI:6691492AF 160501 - SEQ ID NO:519Вирус гепатита B штамм IG29227, полный геномAF160501.1 GI:6983934AB036910 - SEQ ID NO:520Геномная ДНК вируса гепатита B (генотип F), полный геном, изолят:VNZ8251 AB036910.1 GI:11191875AF223965 - SEQ ID NO:521Вирус гепатита B штамм C-1858 изолят sa16, полный геномAF223965.1 GI:12247041AB064310 - SEQ ID NO:522ДНК вируса гепатита B, полный геном, клон: USG769AB064310.1 GI:18146661AF405706 - SEQ ID NO:523Вирус гепатита B изолят 235/01, полный геномAF405706.1 GI:19849032AY090454 - SEQ ID NO:524Вирус гепатита B штамм 1853Nic, полный геномAY090454.1 GI:22135696AY090457 - SEQ ID NO:525Вирус гепатита B штамм 2928Nic, полный геномAY090457.1 GI:22135711AY090460 - SEQ ID NO:526Вирус гепатита B штамм LAS2523, полный геномAY090460.1 GI:22135726

Таблица 8
Неограничивающие примеры стабилизированных химических структур для химически модифицированных конструкций миНКХимическая структураПиримидинПуринКэпыp=SЦепь"Стаб. 00"РибоРибоTT на 3'-концахС/АС"Стаб. 1"РибоРибо-5 на 5'-конце 1 на 3'-концеС/АС"Стаб. 2"РибоРибо-Все связиКак правило, АС"Стаб. 3"2'-фторРибо-4 на 5'-конце 4 на 3'-концеКак правило, С"Стаб. 4"2'-фторРибо5' и 3'-концы-Как правило, С"Стаб. 5"2'-фторРибо-1 на 3'-концеКак правило, АС"Стаб. 6"2'-O-МетилРибо5' и 3'-концы-Как правило, С"Стаб. 7"2'-фтор2'-дезокси5' и 3'-концы-Как правило, С"Стаб. 8"2'-фтор2'-O-Метил-1 на 3'-концеС/АС"Стаб. 9"РибоРибо5' и 3'-концы-Как правило, С"Стаб. 10"РибоРибо-1 на 3'-концеКак правило, АС"Стаб. 11"2'-фтор2'-дезокси-1 на 3'-концеКак правило, АС"Стаб. 12"2'-фторЗНК5' и 3'-концыКак правило, С"Стаб. 13"2'-фторЗНК1 на 3'-концеКак правило, АС"Стаб. 14"2'-фтор2'-дезокси2 на 5'-конце 1 на 3'-концеКак правило, АС"Стаб. 15"2'-дезокси2'-дезокси2 на 5'-конце 1 на 3'-концеКак правило, АС"Стаб. 16"Рибо2'-O-Метил5' и 3'-концыКак правило, С"Стаб. 17"2'-O-Метил2'-O-Метил5' и 3'-концыКак правило, С"Стаб. 18"2'-фтор2'-O-Метил5' и 3'-концыКак правило, С"Стаб. 19"2'-фтор2'-O-Метил3'-конецС/АС"Стаб. 20"2'-фтор2'-дезокси3'-конецКак правило, АС"Стаб. 21"2'-фторРибо3'-конецКак правило, АС"Стаб. 22"РибоРибо3'-конецКак правило, АС"Стаб. 23"2'-фтор*2'-дезокси*5' и 3'-концыКак правило, С"Стаб. 24"2'-фтор*2'-O-Метил*-1 на 3'-концеС/АС"Стаб. 25"2'-фтор*2'-O-Метил*-1 на 3'-концеС/АС"Стаб. 26"2'-фтор*2'-O-Метил*-С/АС"Стаб. 27"2'-фтор*2'-O-Метил*3'-конецС/АС"Стаб. 28"2'-фтор*2'-O-Метил*3'-конецС/АС"Стаб. 29"2'-фтор*2'-O-Метил*1 на 3'-концеС/АС"Стаб. 30"2'-фтор*2'-O-Метил*С/АС"Стаб. 31"2'-фтор*2'-O-Метил*3'-конецС/АС"Стаб. 32"2'-фтор2'-O-МетилС/АС"Стаб. 33"2'-фтор2'-дезокси*5' и 3'-концы-Как правило, С"Стаб. 34"2'-фтор2'-O-Метил*5' и 3'-концыКак правило, С"Стаб. 35"2'-фтор *†2'-O-Метил*†Как правило, АС"Стаб. 36"2'-фтор *†2'-O-Метил*†Как правило, АС"Стаб. 04H"2'-фтор‡Рибо‡5' и 3'-концы1 на 3'-концеКак правило, С"Стаб. 06C"2'-O-Метил‡Рибо‡5' и 3'-концыКак правило, С"Стаб. 07H"2'-фтор‡2'-дезокси‡5' и 3'-концы1 на 3'-концеКак правило, С"Стаб. 07mU"2'-фтор‡2'-дезокси‡5' и 3'-концыКак правило, С"Стаб. 09H"Рибо‡Рибо‡5' и 3'-концы1 на 3'-концеКак правило, С"Стаб. 16C"Рибо‡2'-O-Метил‡5' и 3'-концыКак правило, С"Стаб. 16H"Рибо‡2'-O-Метил‡5' и 3'-концы1 на 3'-концеКак правило, С"Стаб. 18C"2'-фтор‡2'-O-Метил‡5' и 3'-концыКак правило, С"Стаб. 18H"2'-фтор‡2'-O-Метил‡5' и 3'-концы1 на 3'-концеКак правило, С"Стаб. 52H"2'-O-Метил‡Рибо‡5' и 3'-концы1 на 3'-концеКак правило, С"Стаб. 05C"2'-фтор‡Рибо‡Как правило, АС"Стаб. 05N"2'-фтор‡Рибо‡1 на 3'-концеКак правило, АС"Стаб. 10C"Рибо‡Рибо‡Как правило, АС"Стаб. 10N"Рибо‡Рибо‡1 на 3'-концеКак правило, АС"Стаб. 35G*"2'-фтор‡2'-O-Метил‡Как правило, АС"Стаб. 35N*"2'-фтор‡2'-O-Метил‡1 на 3'-концеКак правило, АС"Стаб. 35rev*"2'-O-Метил‡2'-фтор‡Как правило, АС"Стаб. 50*"Рибо‡2'-O-Метил‡Как правило, АС"Стаб. 53*"2'-O-Метил‡Рибо‡Как правило, АС"Стаб. 53N*"2'-O-Метил‡Рибо‡1 на 3'-концеКак правило, АССтаб. 54Рибо‡2'-фтор‡Как правило, АСКЭП = любой концевой кэп, см. например, фиг.6.
Все химические структуры Стаб. для образования дуплексов по изобретению можно использовать в комбинации с любой другой (например, в виде комбинаций химических структур смысловой и антисмысловой цепи) или, альтернативно, можно использовать отдельно, например, для одноцепочечных молекул нуклеиновых кислот по изобретению.
Все химические структуры Стаб. могут содержать 3'-концевые выступающие нуклеотиды с 2'-O-алкил-, 2'-дезокси-2'-фтор-, 2'-дезокси-, ЗНК или другими модифицированными нуклеотидами или не являющимися нуклеотидами группами.
Как правило, все химические структуры Стаб. содержат приблизительно 19-21 нуклеотидов, но могут варьировать, как описано в настоящем документе.
Все химические структуры Стаб. также могут содержать один рибонуклеотид в смысловой или сопровождающей цепи в положении 11 пары оснований дуплекса двухцепочечной нуклеиновой кислоты, как определяют от 5'-конца антисмысловой или направляющей цепи.
Все химические структуры Стаб. также могут содержать вместо обозначения Стаб., приведенного выше, модификацию 2'-дезокси-2'-фтор- в положении 14 от 5'-конца антисмысловой цепи вне зависимости от наличия пурина или пиримидин в этом положении.
Все химические структуры Стаб. антисмысловой цепи, представленные выше, могут вместо 2'-дезоксиуридина в положении 1, 2, и/или 3 от 5'-конца антисмысловой цепи содержать тимидин.
С = смысловая цепь.
АС = антисмысловая цепь.
*Стаб. 23 содержит один рибонуклеотид рядом с 3'-кэпом.
*Стаб. 24 и Стаб. 28 содержат один рибонуклеотид на 5'-конце.
*Стаб. 25, Стаб. 26, Стаб. 27, Стаб. 35, Стаб. 35G*, Стаб. 35N*, Стаб. 35rev*, Стаб. 36, Стаб. 50*, Стаб. 53*, Стаб. 53N* и Стаб. 54 содержат три рибонуклеотида на 5'-конце.
В *Стаб. 29, Стаб. 30, Стаб. 31, Стаб. 33 и Стаб. 34 любой пурин в первых трех положениях нуклеотидов от 5'-конца представляет собой рибонуклеотид.
p = фосфотиоатная связь.
†Стаб. 35 содержит 2'-O-метил-U на 3'-концевых выступах и три рибонуклеотида на 5'-конце.
†Стаб. 36 содержит 2'-O-метильные выступы, комплементарные последовательности-мишени (природные выступы) и три рибонуклеотида на 5'-конце.
‡ - Стаб. 04H, Стаб. 06C, Стаб. 107H, Стаб. 07mU, Стаб. 09H, Стаб. 16C, Стаб. 16H, Стаб. 18C, Стаб. 18H, Стаб. 52H, Стаб. 05C, Стаб. 05N, Стаб. 10C, Стаб. 10N, Стаб. 35G*, Стаб. 35N*, Стаб. 35N*, Стаб. 35rev*, Стаб. 50*, Стаб. 53*, Стаб. 53N*, Стаб. 54 содержат два выступающих на 3'-конце 2'-O-метил-U.
Стаб. 35G*, Стаб. 35N*, Стаб. 35rev*, Стаб. 50*, Стаб. 53* и Стаб. 53N* не предусматривают 2'-O-метильной модификации в положении 14 направляющей цепи, как определяют от 5'-конца.

Таблица 9A. Устройство ABI 394 с циклом синтеза 2,5 мкмольРеагентЭквивалентыКоличествоВремя ожидания* ДНКВремя ожидания* 2'-O-метилВремя ожидания* РНКФосфорамидиты6,5163 мкл45 сек2,5 мин7,5 минS-этилтетразол23,8238 мкл45 сек2,5 мин7,5 минУксусный ангидрид100233 мкл5 сек5 сек5 секN-HBVhyl Имидазол186233 мкл5 сек5 сек5 секTCA1762,3 мл21 сек21 сек21 секЙод11,21,7 мл45 сек45 сек45 секBeaucage12,9645 мкл100 сек300 сек300 секАцетонитрилNA6,67 млNANANAB. Устройство ABI 394 с циклом синтеза с 0,2 мкмольРеагентЭквивалентыКоличествоВремя ожидания* ДНКВремя ожидания* 2'-O-метилВремя ожидания* РНКФосфорамидиты1531 мкл45 сек233 сек465 секS-этилтетразол38,731 мкл45 сек233 мин465 секУксусный ангидрид655124 мкл5 сек5 сек5 секN-HBVhyl Имидазол1245124 мкл5 сек5 сек5 секTCA700732 мкл10 сек10 сек10 секЙод20,6244 мкл15 сек15 сек15 секBeaucage7,7232 мкл100 сек300 сек300 секАцетонитрилNA2,64 млNANANAC. Устройство с 96 лунками с циклом синтеза с 0,2 мкмольРеагентЭквиваленты: ДНК/2'-O-метил/РибоКоличество: ДНК/2'-O-метил/РибоВремя ожидания* ДНКВремя ожидания* 2'-O-метилВремя ожидания* РибоФосфорамидиты22/33/6640/60/120 мкл60 сек180 сек360 секS-этилтетразол70/105/21040/60/120 мкл60 сек180 мин360 секУксусный ангидрид265/265/26550/50/50 мкл10 сек10 сек10 секN-HBVhyl Имидазол502/502/50250/50/50 мкл10 сек10 сек10 секTCA238/475/475250/500/500 мкл15 сек15 сек15 секЙод6,8/6,8/6,880/80/80 мкл30 сек30 сек30 секBeaucage34/51/5180/120/120100 сек200 сек200 секАцетонитрилNA1150/1150/1150 мклNANANA• Время ожидания не включает время контакта при доставке.
• В тандемном синтезе используют двойное связывание линкерной молекулы.
NA - нет данных.

Таблица 10
Композиция выбранных составов липидных наночастицИдентификатор LNPЛипидные компоненты и молярные отношенияДуплекс миНКN/PLNP-1Соединение 32 (50%)Холестерин (30%)DSPC (10%)PEG-DMG (2%)R-008380648-000E6LNP-2Соединение 32 (50%)Холестерин (30%)DSPC (10%)PEG-DMG (2%)R-008380783-000R6LNP-3Соединение 32 (50%)Холестерин (30%)DSPC (10%)PEG-DMG (2%)R-008380665-000N6LNP-4Соединение 32 (50%)Холестерин (30%)DSPC (10%)PEG-DMG (2%)R-008380645-000D6LNP-5Соединение 32 (50%)Холестерин (30%)DSPC (10%)PEG-DMG (2%)R-008380408-000R6LNP-6Соединение 32 (50%)Холестерин (30%)DSPC (10%)PEG-DMG (2%)R-008380633-000U6LNP-7Соединение 32 (50%)Холестерин (30%)DSPC (10%)PEG-DMG (2%)R-008380767-000R6LNP-8Соединение 32 (50%)Холестерин (30%)DSPC (10%)PEG-DMG (2%)R-008380730-000C6LNP-9Соединение 32 (50%)Холестерин (30%)DSPC (10%)PEG-DMG (2%)R-008380777-000H6LNP-10Соединение 32 (50%)Холестерин (30%)DSPC (10%)PEG-DMG (2%)R-008380740-000V6LNP-11Соединение 32 (50%)Холестерин (30%)DSPC (10%)PEG-DMG (2%)R-008380558-000M6LNP-12Соединение 32 (50%)6Холестерин (30%)DSPC (10%)PEG-DMG (2%)R-008380406-000Y6LNP-13Соединение 32 (50%)Холестерин (30%)DSPC (10%)PEG-DMG (2%)R-008380764-000P6LNP-14Соединение 32 (50%)Холестерин (30%)DSPC (10%)PEG-DMG (2%)R-008380772-000P6LNP-15Соединение 32 (50%)Холестерин (30%)DSPC (10%)PEG-DMG (2%)R-008380389-000D6LNP-16Соединение 32 (50%)Холестерин (30%)DSPC (10%)PEG-DMG (2%)R-008380362-000H6LNP-17Соединение 32 (50%)Холестерин (30%)DSPC (10%)PEG-DMG (2%)R-008380363-000S6LNP-18Соединение 32 (50%)Холестерин (30%)DSPC (10%)PEG-DMG (2%)R-008380340-000F6LNP-19Соединение 32 (50%)Холестерин (30%)DSPC (10%)PEG-DMG (2%)R-008380689-000H6LNP-20Соединение 32 (50%)Холестерин (30%)DSPC (10%)PEG-DMG (2%)R-008380756-000P6LNP-21Соединение 32 (50%)Холестерин (30%)DSPC (10%)PEG-DMG (2%)R-008380736-000E6LNP-22Соединение 32 (50%)Холестерин (30%)DSPC (10%)PEG-DMG (2%)R-008380757-000Y6LNP-23Соединение 32 (50%)Холестерин (30%)DSPC (10%)PEG-DMG (2%)R-008380753-000N6LNP-24Соединение 32 (50%)Холестерин (30%)DSPC (10%)PEG-DMG (2%)R-008380737-000N6LNP-25Соединение 32 (50%)Холестерин (30%)DSPC (10%)PEG-DMG (2%)R-008380734-000M6LNP-26Соединение 32 (50%)Холестерин (30%)DSPC (10%)PEG-DMG (2%)R-008380791-000R6Отношение N/P = Отношение азота:фосфора между катионным липидом и нуклеиновой кислотой.

Таблица 11
Химические структуры липидов в составах таблицы 10ЛипидХимическая структураСоединение 32
Холестерин
DSPC
PEG-DMG

--->

СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> Steve Bartz

Duncan Brown

Michael Robinson

<120> ОПОСРЕДУЕМОЕ РНК-ИНТЕРФЕРЕНЦИЕЙ ИНГИБИРОВАНИЕ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ ВИРУСА ГЕПАТИТА B (HBV) С ПРИМЕНЕНИЕМ МАЛОЙ ИНТЕРФЕРИРУЮЩЕЙ НУКЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ (миНК)

<130> SIR-IFD-00001

<160> 526

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 1

ucguggugga cuucucuca 19

<210> 2

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 2

gugguggacu ucucucaau 19

<210> 3

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 3

gccgauccau acugcggaa 19

<210> 4

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 4

ccgauccaua cugcggaac 19

<210> 5

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 5

cauccugcug cuaugccuc 19

<210> 6

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 6

ugcugcuaug ccucaucuu 19

<210> 7

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 7

gguggacuuc ucucaauuu 19

<210> 8

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 8

ugguggacuu cucucaauu 19

<210> 9

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 9

uagacucgug guggacuuc 19

<210> 10

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 10

uccucugccg auccauacu 19

<210> 11

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 11

ugccgaucca uacugcgga 19

<210> 12

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 12

uggauguguc ugcggcguu 19

<210> 13

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 13

cgauccauac ugcggaacu 19

<210> 14

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 14

cgcaccucuc uuuacgcgg 19

<210> 15

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 15

cugccgaucc auacugcgg 19

<210> 16

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 16

cgugguggac uucucucaa 19

<210> 17

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 17

cugcugcuau gccucaucu 19

<210> 18

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 18

ccugcugcua ugccucauc 19

<210> 19

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 19

cuagacucgu gguggacuu 19

<210> 20

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 20

uccugcugcu augccucau 19

<210> 21

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 21

gacucguggu ggacuucuc 19

<210> 22

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 22

auccauacug cggaacucc 19

<210> 23

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 23

cucugccgau ccauacugc 19

<210> 24

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 24

gauccauacu gcggaacuc 19

<210> 25

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 25

gaagaacucc cucgccucg 19

<210> 26

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 26

aagccuccaa gcugugccu 19

<210> 27

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 27

agaagaacuc ccucgccuc 19

<210> 28

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 28

ggagugugga uucgcacuc 19

<210> 29

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 29

ccucugccga uccauacug 19

<210> 30

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 30

caagccucca agcugugcc 19

<210> 31

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 31

uccauacugc ggaacuccu 19

<210> 32

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 32

cagagucuag acucguggu 19

<210> 33

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 33

aagaagaacu cccucgccu 19

<210> 34

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 34

gaguguggau ucgcacucc 19

<210> 35

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 35

ucuagacucg ugguggacu 19

<210> 36

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 36

gcugcuaugc cucaucuuc 19

<210> 37

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 37

agucuagacu cguggugga 19

<210> 38

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 38

cuccucugcc gauccauac 19

<210> 39

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 39

uggcucaguu uacuagugc 19

<210> 40

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 40

gucuagacuc gugguggac 19

<210> 41

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 41

uucaagccuc caagcugug 19

<210> 42

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 42

cuaugggagu gggccucag 19

<210> 43

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 43

cucguggugg acuucucuc 19

<210> 44

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 44

ccuaugggag ugggccuca 19

<210> 45

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 45

aagaacuccc ucgccucgc 19

<210> 46

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 46

ucugccgauc cauacugcg 19

<210> 47

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 47

agagucuaga cucguggug 19

<210> 48

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 48

gaagaagaac ucccucgcc 19

<210> 49

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 49

ucaagccucc aagcugugc 19

<210> 50

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 50

agccuccaag cugugccuu 19

<210> 51

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 51

agacucgugg uggacuucu 19

<210> 52

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 52

ucguggugga cuucucucat t 21

<210> 53

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 53

ugagagaagu ccaccacgau u 21

<210> 54

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(4)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(8)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(16)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(18)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 54

gugguggacu ucucucaaut t 21

<210> 55

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(11)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(17)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 55

auugagagaa guccaccacu u 21

<210> 56

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 56

gccgauccau acugcggaat t 21

<210> 57

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 57

uuccgcagua uggaucggcu u 21

<210> 58

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 58

gugguggacu ucucucaaut t 21

<210> 59

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 59

auugagagaa guccaccacu u 21

<210> 60

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(2)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(4)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(7)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(12)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(18)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 60

ccgauccaua cugcggaact t 21

<210> 61

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(5)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(9)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(17)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 61

guuccgcagu auggaucggu u 21

<210> 62

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 62

cauccugcug cuaugccuct t 21

<210> 63

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 63

gaggcauagc agcaggaugu u 21

<210> 64

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 64

ugcugcuaug ccucaucuut t 21

<210> 65

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 65

aagaugaggc auagcagcau u 21

<210> 66

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(2)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(6)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(16)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 66

gguggacuuc ucucaauuut t 21

<210> 67

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(5)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(16)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 67

aaauugagag aaguccaccu u 21

<210> 68

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(3)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(7)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(15)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(17)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 68

ugguggacuu cucucaauut t 21

<210> 69

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(12)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(15)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(18)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 69

aauugagaga aguccaccau u 21

<210> 70

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 70

uagacucgug guggacuuct t 21

<210> 71

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 71

gaaguccacc acgagucuau u 21

<210> 72

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 72

uccucugccg auccauacut t 21

<210> 73

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 73

aguauggauc ggcagaggau u 21

<210> 74

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(4)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(7)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(11)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(15)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 74

uagacucgug guggacuuct t 21

<210> 75

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(7)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(10)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(18)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 75

gaaguccacc acgagucuau u 21

<210> 76

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 76

ugccgaucca uacugcggat t 21

<210> 77

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 77

uccgcaguau ggaucggcau u 21

<210> 78

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 78

uggauguguc ugcggcguut t 21

<210> 79

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 79

aacgccgcag acacauccau u 21

<210> 80

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 80

cgauccauac ugcggaacut t 21

<210> 81

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 81

aguuccgcag uauggaucgu u 21

<210> 82

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 82

cgcaccucuc uuuacgcggt t 21

<210> 83

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 83

ccgcguaaag agaggugcgu u 21

<210> 84

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 84

cugccgaucc auacugcggt t 21

<210> 85

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 85

ccgcaguaug gaucggcagu u 21

<210> 86

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(4)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(11)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(15)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 86

uggauguguc ugcggcguut t 21

<210> 87

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(6)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(11)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(18)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 87

aacgccgcag acacauccau u 21

<210> 88

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 88

ugguggacuu cucucaauut t 21

<210> 89

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 89

aauugagaga aguccaccau u 21

<210> 90

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 90

cgugguggac uucucucaat t 21

<210> 91

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 91

uugagagaag uccaccacgu u 21

<210> 92

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 92

cugcugcuau gccucaucut t 21

<210> 93

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 93

agaugaggca uagcagcagu u 21

<210> 94

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 94

ccugcugcua ugccucauct t 21

<210> 95

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 95

gaugaggcau agcagcaggu u 21

<210> 96

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 96

gguggacuuc ucucaauuut t 21

<210> 97

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 97

aaauugagag aaguccaccu u 21

<210> 98

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(2)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(5)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(8)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(12)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(16)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 98

cuagacucgu gguggacuut t 21

<210> 99

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(6)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(9)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(17)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 99

aaguccacca cgagucuagu u 21

<210> 100

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 100

uccugcugcu augccucaut t 21

<210> 101

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 101

augaggcaua gcagcaggau u 21

<210> 102

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(4)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(6)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(9)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(19)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 102

ugccgaucca uacugcggat t 21

<210> 103

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(7)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(15)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(17)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 103

uccgcaguau ggaucggcau u 21

<210> 104

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 104

cuagacucgu gguggacuut t 21

<210> 105

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 105

aaguccacca cgagucuagu u 21

<210> 106

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 106

gacucguggu ggacuucuct t 21

<210> 107

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 107

gagaagucca ccacgagucu u 21

<210> 108

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(4)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(9)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(15)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 108

auccauacug cggaacucct t 21

<210> 109

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(8)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(12)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(18)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 109

ggaguuccgc aguauggauu u 21

<210> 110

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(4)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(7)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(9)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(12)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(17)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 110

cucugccgau ccauacugct t 21

<210> 111

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(10)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(12)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 111

gcaguaugga ucggcagagu u 21

<210> 112

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 112

gauccauacu gcggaacuct t 21

<210> 113

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 113

gaguuccgca guauggaucu u 21

<210> 114

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 114

gaagaacucc cucgccucgt t 21

<210> 115

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 115

cgaggcgagg gaguucuucu u 21

<210> 116

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(3)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(8)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(11)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(13)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 116

aagccuccaa gcugugccut t 21

<210> 117

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(8)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(11)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(16)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 117

aggcacagcu uggaggcuuu u 21

<210> 118

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 118

agaagaacuc ccucgccuct t 21

<210> 119

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 119

gaggcgaggg aguucuucuu u 21

<210> 120

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(3)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(6)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(11)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(17)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 120

cgauccauac ugcggaacut t 21

<210> 121

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(6)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(10)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(16)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(18)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 121

aguuccgcag uauggaucgu u 21

<210> 122

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 122

ggagugugga uucgcacuct t 21

<210> 123

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 123

gagugcgaau ccacacuccu u 21

<210> 124

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(5)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(8)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(10)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(13)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(18)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 124

ccucugccga uccauacugt t 21

<210> 125

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(9)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(11)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 125

caguauggau cggcagaggu u 21

<210> 126

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(4)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(9)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(12)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 126

caagccucca agcugugcct t 21

<210> 127

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(7)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(10)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(18)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 127

ggcacagcuu ggaggcuugu u 21

<210> 128

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 128

uccauacugc ggaacuccut t 21

<210> 129

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 129

aggaguuccg caguauggau u 21

<210> 130

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 130

cagagucuag acucguggut t 21

<210> 131

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 131

accacgaguc uagacucugu u 21

<210> 132

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(8)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(15)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 132

aagaagaacu cccucgccut t 21

<210> 133

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(11)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 133

aggcgaggga guucuucuuu u 21

<210> 134

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 134

gaguguggau ucgcacucct t 21

<210> 135

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 135

ggagugcgaa uccacacucu u 21

<210> 136

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 136

ucuagacucg ugguggacut t 21

<210> 137

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 137

aguccaccac gagucuagau u 21

<210> 138

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(6)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(9)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(11)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 138

uccucugccg auccauacut t 21

<210> 139

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(8)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(10)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(12)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 139

aguauggauc ggcagaggau u 21

<210> 140

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 140

caagccucca agcugugcct t 21

<210> 141

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 141

ggcacagcuu ggaggcuugu u 21

<210> 142

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(3)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(6)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(9)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(16)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 142

ccugcugcua ugccucauct t 21

<210> 143

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(7)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(12)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 143

gaugaggcau agcagcaggu u 21

<210> 144

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 144

cucugccgau ccauacugct t 21

<210> 145

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 145

gcaguaugga ucggcagagu u 21

<210> 146

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(5)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(8)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(11)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(18)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 146

cagagucuag acucguggut t 21

<210> 147

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(8)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(11)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(18)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 147

accacgaguc uagacucugu u 21

<210> 148

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(3)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(6)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(13)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 148

gcugcuaugc cucaucuuct t 21

<210> 149

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(5)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(10)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(18)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 149

gaagaugagg cauagcagcu u 21

<210> 150

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 150

ccucugccga uccauacugt t 21

<210> 151

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 151

caguauggau cggcagaggu u 21

<210> 152

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(3)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(6)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(9)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(13)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(17)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 152

ucuagacucg ugguggacut t 21

<210> 153

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(5)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(8)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(16)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 153

aguccaccac gagucuagau u 21

<210> 154

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(6)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(9)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(12)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 154

cauccugcug cuaugccuct t 21

<210> 155

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(9)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(12)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(17)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 155

gaggcauagc agcaggaugu u 21

<210> 156

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(2)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(5)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(8)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(11)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(15)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(19)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 156

agucuagacu cgugguggat t 21

<210> 157

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(6)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(11)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(17)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 157

uccaccacga gucuagacuu u 21

<210> 158

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(4)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(10)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(13)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 158

ggagugugga uucgcacuct t 21

<210> 159

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(9)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(12)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 159

gagugcgaau ccacacuccu u 21

<210> 160

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(4)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(7)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 160

ugcugcuaug ccucaucuut t 21

<210> 161

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(9)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(17)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 161

aagaugaggc auagcagcau u 21

<210> 162

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(3)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(8)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(14)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 162

uccauacugc ggaacuccut t 21

<210> 163

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(5)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(9)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 163

aggaguuccg caguauggau u 21

<210> 164

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 164

cuccucugcc gauccauact t 21

<210> 165

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 165

guauggaucg gcagaggagu u 21

<210> 166

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(2)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(5)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(10)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(16)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 166

gauccauacu gcggaacuct t 21

<210> 167

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(7)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(11)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(17)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 167

gaguuccgca guauggaucu u 21

<210> 168

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(6)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(13)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(18)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 168

gaagaacucc cucgccucgt t 21

<210> 169

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(5)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 169

cgaggcgagg gaguucuucu u 21

<210> 170

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(2)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(6)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(10)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(18)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 170

ucguggugga cuucucucat t 21

<210> 171

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(9)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(12)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(15)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 171

ugagagaagu ccaccacgau u 21

<210> 172

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(4)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(7)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(10)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(17)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 172

uccugcugcu augccucaut t 21

<210> 173

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(6)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(11)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 173

augaggcaua gcagcaggau u 21

<210> 174

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 174

auccauacug cggaacucct t 21

<210> 175

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 175

ggaguuccgc aguauggauu u 21

<210> 176

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 176

uggcucaguu uacuagugct t 21

<210> 177

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 177

gcacuaguaa acugagccau u 21

<210> 178

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 178

aagccuccaa gcugugccut t 21

<210> 179

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 179

aggcacagcu uggaggcuuu u 21

<210> 180

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(7)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 180

agaagaacuc ccucgccuct t 21

<210> 181

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(12)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 181

gaggcgaggg aguucuucuu u 21

<210> 182

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(4)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(7)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(10)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(14)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(18)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 182

gucuagacuc gugguggact t 21

<210> 183

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(7)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(12)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(15)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(18)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 183

guccaccacg agucuagacu u 21

<210> 184

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(2)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(5)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(8)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(15)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 184

cugcugcuau gccucaucut t 21

<210> 185

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(8)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(16)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 185

agaugaggca uagcagcagu u 21

<210> 186

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(2)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(5)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(7)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(10)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(15)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(19)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 186

cugccgaucc auacugcggt t 21

<210> 187

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(6)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(12)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(16)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 187

ccgcaguaug gaucggcagu u 21

<210> 188

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(3)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(6)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(11)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(14)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(16)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 188

uucaagccuc caagcugugt t 21

<210> 189

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(5)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(8)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(16)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 189

cacagcuugg aggcuugaau u 21

<210> 190

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 190

agucuagacu cgugguggat t 21

<210> 191

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 191

uccaccacga gucuagacuu u 21

<210> 192

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 192

gucuagacuc gugguggact t 21

<210> 193

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 193

guccaccacg agucuagacu u 21

<210> 194

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 194

cuaugggagu gggccucagt t 21

<210> 195

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 195

cugaggccca cucccauagu u 21

<210> 196

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 196

uucaagccuc caagcugugt t 21

<210> 197

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 197

cacagcuugg aggcuugaau u 21

<210> 198

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(2)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(5)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(9)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(13)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 198

gacucguggu ggacuucuct t 21

<210> 199

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(6)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(9)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(12)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(17)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 199

gagaagucca ccacgagucu u 21

<210> 200

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 200

gcugcuaugc cucaucuuct t 21

<210> 201

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 201

gaagaugagg cauagcagcu u 21

<210> 202

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(5)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(9)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(17)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(19)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 202

cgugguggac uucucucaat t 21

<210> 203

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(10)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(13)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(16)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 203

uugagagaag uccaccacgu u 21

<210> 204

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(3)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(6)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(8)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(11)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(16)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 204

uggcucaguu uacuagugct t 21

<210> 205

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(5)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(7)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(11)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(13)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(16)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(18)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 205

gcacuaguaa acugagccau u 21

<210> 206

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(7)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(10)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(12)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(15)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 206

cuccucugcc gauccauact t 21

<210> 207

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(7)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(9)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(11)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 207

guauggaucg gcagaggagu u 21

<210> 208

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(3)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(9)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(12)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 208

gaguguggau ucgcacucct t 21

<210> 209

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(10)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(13)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 209

ggagugcgaa uccacacucu u 21

<210> 210

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(13)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(19)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 210

cgcaccucuc uuuacgcggt t 21

<210> 211

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 211

ccgcguaaag agaggugcgu u 21

<210> 212

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 212

ccgauccaua cugcggaact t 21

<210> 213

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 213

guuccgcagu auggaucggu u 21

<210> 214

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(2)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(9)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(13)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(17)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(19)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 214

cuaugggagu gggccucagt t 21

<210> 215

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(6)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(9)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(15)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 215

cugaggccca cucccauagu u 21

<210> 216

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 216

aagaagaacu cccucgccut t 21

<210> 217

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 217

aggcgaggga guucuucuuu u 21

<210> 218

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(19)

<223> немодифицированный или модифицированный рибонуклеотид, как описано для этой последовательности

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(3)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(5)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(8)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(13)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(19)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 218

gccgauccau acugcggaat t 21

<210> 219

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(8)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(16)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(18)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<400> 219

uuccgcagua uggaucggcu u 21

<210> 220

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(2)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(4)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(7)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(12)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(18)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 220

ccgauccaua cugcggaacu u 21

<210> 221

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(9)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 221

guuccgcagu auggaucggu u 21

<210> 222

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(4)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(18)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 222

ccgauccaua cugcggaacu u 21

<210> 223

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(5)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(17)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 223

guuccgcagu auggaucggu u 21

<210> 224

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(3)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(5)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(8)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(13)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 224

gccgauccau acugcggaau u 21

<210> 225

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(8)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(16)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(18)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 225

uuccgcagua uggaucggcu u 21

<210> 226

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(3)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(8)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 226

gccgauccau acugcggaau u 21

<210> 227

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(8)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(18)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 227

uuccgcagua uggaucggcu u 21

<210> 228

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(4)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(16)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 228

uuccgcagua uggaucggcu u 21

<210> 229

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(3)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(5)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(8)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(13)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(19)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 229

gccgauccau acugcggaau u 21

<210> 230

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(8)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(16)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(18)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 230

uuccgcagua uggaucggcu u 21

<210> 231

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 231

gccgauccau acugcggaau u 21

<210> 232

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 232

uuccgcagua uggaucggcu u 21

<210> 233

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(4)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(8)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(16)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(18)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 233

gugguggacu ucucucaauu u 21

<210> 234

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(3)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(17)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 234

auugagagaa guccaccacu u 21

<210> 235

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 235

gugguggacu ucucucaauu u 21

<210> 236

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 236

auugagagaa guccaccacu u 21

<210> 237

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(2)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(6)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(10)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(18)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 237

ucguggugga cuucucucau u 21

<210> 238

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(9)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(12)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 238

ugagagaagu ccaccacgau u 21

<210> 239

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(9)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(12)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(15)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 239

ugagagaagu ccaccacgau u 21

<210> 240

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(12)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 240

ugagagaagu ccaccacgau u 21

<210> 241

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(2)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(18)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 241

ucguggugga cuucucucau u 21

<210> 242

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(9)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 242

ugagagaagu ccaccacgau u 21

<210> 243

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(12)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(15)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 243

ugagagaagu ccaccacgau u 21

<210> 244

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(6)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(10)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 244

ucguggugga cuucucucau u 21

<210> 245

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(2)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(4)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(7)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(12)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(18)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 245

ccgauccaua cugcggaacu u 21

<210> 246

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(5)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(9)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(17)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 246

guuccgcagu auggaucggu u 21

<210> 247

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(5)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 247

gccgauccau acugcggaau u 21

<210> 248

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(8)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(18)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 248

uuccgcagua uggaucggcu u 21

<210> 249

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(3)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(8)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(13)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 249

gccgauccau acugcggaau u 21

<210> 250

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(16)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 250

gugguggacu ucucucaauu u 21

<210> 251

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(11)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 251

auugagagaa guccaccacu u 21

<210> 252

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(16)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 252

gugguggacu ucucucaauu u 21

<210> 253

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(2)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(18)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 253

ucguggugga cuucucucau u 21

<210> 254

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(5)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(17)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 254

guuccgcagu auggaucggu u 21

<210> 255

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(9)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(15)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 255

guuccgcagu auggaucggu u 21

<210> 256

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(17)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 256

auugagagaa guccaccacu u 21

<210> 257

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(4)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(8)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(18)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 257

gugguggacu ucucucaauu u 21

<210> 258

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(4)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(8)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(16)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(18)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 258

gugguggacu ucucucaauu u 21

<210> 259

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(11)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(17)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 259

auugagagaa guccaccacu u 21

<210> 260

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(9)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 260

ugagagaagu ccaccacgau u 21

<210> 261

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(2)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(7)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(12)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 261

ccgauccaua cugcggaacu u 21

<210> 262

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(2)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(7)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(12)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 262

ccgauccaua cugcggaacu u 21

<210> 263

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(11)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(17)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 263

auugagagaa guccaccacu u 21

<210> 264

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 264

ucguggugga cuucucucau u 21

<210> 265

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 265

ugagagaagu ccaccacgau u 21

<210> 266

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(5)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(9)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(15)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(17)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 266

guuccgcagu auggaucggu u 21

<210> 267

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(16)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 267

uuccgcagua uggaucggcu u 21

<210> 268

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(11)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 268

auugagagaa guccaccacu u 21

<210> 269

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(2)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(6)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(10)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(18)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 269

ucguggugga cuucucucau u 21

<210> 270

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 270

ccgauccaua cugcggaacu u 21

<210> 271

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 271

guuccgcagu auggaucggu u 21

<210> 272

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(5)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(12)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(16)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(19)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 272

ccgauccaua cugcggaacu u 21

<210> 273

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(3)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(8)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 273

guuccgcagu auggaucggu u 21

<210> 274

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(12)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 274

ccgauccaua cugcggaacu u 21

<210> 275

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(4)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 275

guuccgcagu auggaucggu u 21

<210> 276

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(6)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(12)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(15)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 276

guuccgcagu auggaucggu u 21

<210> 277

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(6)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(9)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(17)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 277

ccgauccaua cugcggaacu u 21

<210> 278

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(4)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(6)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(10)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 278

uuccgcagua uggaucggcu u 21

<210> 279

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(5)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(7)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(15)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 279

gccgauccau acugcggaau u 21

<210> 280

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(11)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(15)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(18)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 280

gugguggacu ucucucaauu u 21

<210> 281

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(4)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(16)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 281

auugagagaa guccaccacu u 21

<210> 282

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(3)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(7)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(16)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(18)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 282

auugagagaa guccaccacu u 21

<210> 283

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(3)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(15)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(18)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 283

gugguggacu ucucucaauu u 21

<210> 284

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(6)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(8)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(16)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(18)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 284

gugguggacu ucucucaauu u 21

<210> 285

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(2)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(5)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(11)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 285

auugagagaa guccaccacu u 21

<210> 286

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(7)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(10)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(14)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 286

ucguggugga cuucucucau u 21

<210> 287

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(2)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(6)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 287

ugagagaagu ccaccacgau u 21

<210> 288

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(5)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 288

guuccgcagu auggaucggu u 21

<210> 289

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(3)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(8)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 289

ccgauccaua cugcggaacu u 21

<210> 290

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(3)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(18)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 290

uuccgcagua uggaucggcu u 21

<210> 291

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(15)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 291

gccgauccau acugcggaau u 21

<210> 292

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(3)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(5)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(13)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 292

uuccgcagua uggaucggcu u 21

<210> 293

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(2)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(6)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(11)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(18)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 293

gccgauccau acugcggaau u 21

<210> 294

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(9)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(16)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 294

gccgauccau acugcggaau u 21

<210> 295

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(3)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(8)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(18)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 295

uuccgcagua uggaucggcu u 21

<210> 296

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(6)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(18)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 296

gugguggacu ucucucaauu u 21

<210> 297

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(4)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 297

auugagagaa guccaccacu u 21

<210> 298

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(9)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 298

auugagagaa guccaccacu u 21

<210> 299

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(5)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(7)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(9)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(17)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(19)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 299

gugguggacu ucucucaauu u 21

<210> 300

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(19)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 300

gugguggacu ucucucaauu u 21

<210> 301

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(2)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(5)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(9)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 301

auugagagaa guccaccacu u 21

<210> 302

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(6)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(9)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(13)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(17)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(19)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 302

ucguggugga cuucucucau u 21

<210> 303

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(2)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(6)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(12)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(17)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 303

ugagagaagu ccaccacgau u 21

<210> 304

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(10)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 304

ugagagaagu ccaccacgau u 21

<210> 305

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(4)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(8)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(13)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 305

ucguggugga cuucucucau u 21

<210> 306

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(2)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(4)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(11)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(13)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(16)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 306

ugagagaagu ccaccacgau u 21

<210> 307

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(3)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(6)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(10)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(12)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(16)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(19)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 307

ucguggugga cuucucucau u 21

<210> 308

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(5)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(8)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(12)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(17)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 308

ccgauccaua cugcggaacu u 21

<210> 309

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(3)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(16)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 309

guuccgcagu auggaucggu u 21

<210> 310

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(14)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(16)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 310

ccgauccaua cugcggaacu u 21

<210> 311

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(4)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(16)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(18)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 311

guuccgcagu auggaucggu u 21

<210> 312

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(6)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(11)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(15)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 312

ccgauccaua cugcggaacu u 21

<210> 313

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(3)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(9)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(13)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 313

guuccgcagu auggaucggu u 21

<210> 314

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(4)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(6)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 314

guuccgcagu auggaucggu u 21

<210> 315

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(9)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(11)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(17)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 315

ccgauccaua cugcggaacu u 21

<210> 316

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(2)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(5)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(13)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 316

gccgauccau acugcggaau u 21

<210> 317

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(4)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(6)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(8)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(15)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 317

uuccgcagua uggaucggcu u 21

<210> 318

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(2)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(6)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(16)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 318

auugagagaa guccaccacu u 21

<210> 319

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(2)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(4)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(7)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(11)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(18)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 319

gugguggacu ucucucaauu u 21

<210> 320

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(4)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(8)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(16)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(18)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 320

gugguggacu ucucucaauu u 21

<210> 321

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(5)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(10)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(16)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 321

auugagagaa guccaccacu u 21

<210> 322

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(10)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 322

gugguggacu ucucucaauu u 21

<210> 323

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(3)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(5)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(7)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 323

auugagagaa guccaccacu u 21

<210> 324

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(4)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(11)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(17)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 324

ccgauccaua cugcggaacu u 21

<210> 325

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(2)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(16)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 325

guuccgcagu auggaucggu u 21

<210> 326

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(3)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(5)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(8)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(13)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 326

gccgauccau acugcggaau u 21

<210> 327

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(3)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(6)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(8)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(10)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 327

uuccgcagua uggaucggcu u 21

<210> 328

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(9)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 328

uuccgcagua uggaucggcu u 21

<210> 329

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(5)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(19)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 329

gccgauccau acugcggaau u 21

<210> 330

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(3)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(11)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 330

uuccgcagua uggaucggcu u 21

<210> 331

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(3)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(18)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 331

gccgauccau acugcggaau u 21

<210> 332

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(3)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(6)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(10)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(12)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 332

auugagagaa guccaccacu u 21

<210> 333

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(4)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(7)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(10)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(14)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(17)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 333

gugguggacu ucucucaauu u 21

<210> 334

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(3)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(16)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 334

ugagagaagu ccaccacgau u 21

<210> 335

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(7)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(9)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(13)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(15)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(18)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 335

ucguggugga cuucucucau u 21

<210> 336

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(2)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(7)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(11)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(16)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(19)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 336

ucguggugga cuucucucau u 21

<210> 337

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(2)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(4)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(16)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 337

ugagagaagu ccaccacgau u 21

<210> 338

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(5)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(14)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 338

ucguggugga cuucucucau u 21

<210> 339

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(5)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(9)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 339

ugagagaagu ccaccacgau u 21

<210> 340

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(2)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(4)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(9)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(11)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 340

ucguggugga cuucucucau u 21

<210> 341

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(6)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(11)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(16)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(18)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 341

ugagagaagu ccaccacgau u 21

<210> 342

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(8)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(12)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(18)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 342

guuccgcagu auggaucggu u 21

<210> 343

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(2)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(6)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(15)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(17)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 343

ccgauccaua cugcggaacu u 21

<210> 344

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(2)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(4)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(12)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(15)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(18)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 344

guuccgcagu auggaucggu u 21

<210> 345

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(6)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(8)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(13)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(17)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 345

ccgauccaua cugcggaacu u 21

<210> 346

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(7)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(15)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(18)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 346

gccgauccau acugcggaau u 21

<210> 347

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(10)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(12)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 347

uuccgcagua uggaucggcu u 21

<210> 348

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(4)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(8)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(17)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 348

gccgauccau acugcggaau u 21

<210> 349

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(3)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 349

uuccgcagua uggaucggcu u 21

<210> 350

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(3)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(9)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(11)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(18)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 350

auugagagaa guccaccacu u 21

<210> 351

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 351

gugguggacu ucucucaauu u 21

<210> 352

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(3)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(8)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(11)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(14)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(17)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 352

gugguggacu ucucucaauu u 21

<210> 353

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(2)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(8)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(16)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(18)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 353

auugagagaa guccaccacu u 21

<210> 354

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(5)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(7)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 354

ugagagaagu ccaccacgau u 21

<210> 355

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(8)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(10)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(17)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 355

ucguggugga cuucucucau u 21

<210> 356

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(5)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(17)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 356

gccgauccau acugcggaau u 21

<210> 357

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(3)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(5)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(15)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 357

uuccgcagua uggaucggcu u 21

<210> 358

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(11)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(17)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 358

gugguggacu ucucucaauu u 21

<210> 359

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(3)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(6)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(10)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 359

auugagagaa guccaccacu u 21

<210> 360

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(3)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(10)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 360

auugagagaa guccaccacu u 21

<210> 361

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(5)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(8)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(10)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 361

gugguggacu ucucucaauu u 21

<210> 362

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(2)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(7)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(12)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(15)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 362

auugagagaa guccaccacu u 21

<210> 363

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(7)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(15)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(19)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 363

gugguggacu ucucucaauu u 21

<210> 364

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(5)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(9)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(12)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(19)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 364

ucguggugga cuucucucau u 21

<210> 365

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(3)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(10)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(18)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 365

ugagagaagu ccaccacgau u 21

<210> 366

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(6)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(15)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 366

ucguggugga cuucucucau u 21

<210> 367

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(3)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(7)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(9)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 367

ugagagaagu ccaccacgau u 21

<210> 368

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(4)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(17)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 368

ccgauccaua cugcggaacu u 21

<210> 369

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(3)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(5)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(10)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(16)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 369

guuccgcagu auggaucggu u 21

<210> 370

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(2)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(8)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(10)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(15)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 370

guuccgcagu auggaucggu u 21

<210> 371

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(19)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 371

ccgauccaua cugcggaacu u 21

<210> 372

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(4)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(6)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(15)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 372

guuccgcagu auggaucggu u 21

<210> 373

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(6)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(8)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(14)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 373

ccgauccaua cugcggaacu u 21

<210> 374

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(8)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(13)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(18)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 374

gccgauccau acugcggaau u 21

<210> 375

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(7)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(12)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(18)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 375

uuccgcagua uggaucggcu u 21

<210> 376

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(2)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(4)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(8)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(11)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(18)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 376

uuccgcagua uggaucggcu u 21

<210> 377

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(7)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(10)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(16)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 377

gccgauccau acugcggaau u 21

<210> 378

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(4)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(10)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(18)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 378

gccgauccau acugcggaau u 21

<210> 379

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(3)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(9)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(16)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 379

uuccgcagua uggaucggcu u 21

<210> 380

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(2)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(6)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(10)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(18)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 380

ucguggugga cuucucucau u 21

<210> 381

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(3)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(7)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(9)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(11)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(16)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 381

ugagagaagu ccaccacgau u 21

<210> 382

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(3)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(10)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(17)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 382

ugagagaagu ccaccacgau u 21

<210> 383

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(3)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(7)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(12)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 383

ucguggugga cuucucucau u 21

<210> 384

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(2)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(5)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(11)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(17)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 384

guuccgcagu auggaucggu u 21

<210> 385

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(5)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(10)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(19)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 385

ccgauccaua cugcggaacu u 21

<210> 386

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(4)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(9)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(11)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(17)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 386

guuccgcagu auggaucggu u 21

<210> 387

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(2)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(5)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(13)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(18)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 387

ccgauccaua cugcggaacu u 21

<210> 388

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(3)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(5)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(10)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(18)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 388

guuccgcagu auggaucggu u 21

<210> 389

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(2)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(4)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(7)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(12)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(18)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 389

ccgauccaua cugcggaacu u 21

<210> 390

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(10)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(12)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(14)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(16)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 390

ccgauccaua cugcggaacu u 21

<210> 391

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(6)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(8)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(13)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 391

guuccgcagu auggaucggu u 21

<210> 392

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(4)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(7)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(14)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(17)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 392

gccgauccau acugcggaau u 21

<210> 393

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(2)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(11)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(18)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 393

uuccgcagua uggaucggcu u 21

<210> 394

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(8)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(16)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(19)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 394

gccgauccau acugcggaau u 21

<210> 395

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(6)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(12)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(17)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 395

uuccgcagua uggaucggcu u 21

<210> 396

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(4)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(10)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 396

uuccgcagua uggaucggcu u 21

<210> 397

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(6)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(15)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(19)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 397

gccgauccau acugcggaau u 21

<210> 398

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(3)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(10)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(16)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(19)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 398

gccgauccau acugcggaau u 21

<210> 399

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(2)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(8)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(15)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(17)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 399

uuccgcagua uggaucggcu u 21

<210> 400

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(3)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(8)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(11)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(13)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(18)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 400

gugguggacu ucucucaauu u 21

<210> 401

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(4)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(10)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(18)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 401

auugagagaa guccaccacu u 21

<210> 402

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(7)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(18)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 402

gugguggacu ucucucaauu u 21

<210> 403

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(4)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(10)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(13)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(17)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 403

auugagagaa guccaccacu u 21

<210> 404

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(4)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(9)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(17)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 404

auugagagaa guccaccacu u 21

<210> 405

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(10)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(16)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 405

gugguggacu ucucucaauu u 21

<210> 406

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(5)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(11)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 406

ucguggugga cuucucucau u 21

<210> 407

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(4)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 407

ugagagaagu ccaccacgau u 21

<210> 408

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(2)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(6)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(10)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 408

ucguggugga cuucucucau u 21

<210> 409

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(3)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(17)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 409

ugagagaagu ccaccacgau u 21

<210> 410

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(2)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(4)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(8)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(18)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 410

ugagagaagu ccaccacgau u 21

<210> 411

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(3)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(7)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(9)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(18)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 411

ucguggugga cuucucucau u 21

<210> 412

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(6)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 412

ucguggugga cuucucucau u 21

<210> 413

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(3)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(7)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(16)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 413

ugagagaagu ccaccacgau u 21

<210> 414

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(4)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(8)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(11)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 414

ugagagaagu ccaccacgau u 21

<210> 415

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(2)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(11)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 415

ucguggugga cuucucucau u 21

<210> 416

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(3)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(7)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(11)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 416

cucguggugg acuucucucu u 21

<210> 417

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(8)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(11)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 417

gagagaaguc caccacgagu u 21

<210> 418

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(3)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(10)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(14)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(18)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 418

ccuaugggag ugggccucau u 21

<210> 419

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(5)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(8)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 419

ugaggcccac ucccauaggu u 21

<210> 420

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(5)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(12)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(17)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 420

aagaacuccc ucgccucgcu u 21

<210> 421

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(6)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 421

gcgaggcgag ggaguucuuu u 21

<210> 422

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(3)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(6)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(8)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(11)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(16)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 422

ucugccgauc cauacugcgu u 21

<210> 423

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(5)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(11)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(13)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 423

cgcaguaugg aucggcagau u 21

<210> 424

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(4)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(7)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(10)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(13)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(17)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 424

agagucuaga cucguggugu u 21

<210> 425

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(9)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(12)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 425

caccacgagu cuagacucuu u 21

<210> 426

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(9)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(16)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 426

gaagaagaac ucccucgccu u 21

<210> 427

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(10)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 427

ggcgagggag uucuucuucu u 21

<210> 428

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(2)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(5)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(10)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(13)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(15)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 428

ucaagccucc aagcugugcu u 21

<210> 429

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(6)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(9)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(17)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 429

gcacagcuug gaggcuugau u 21

<210> 430

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(2)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(7)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(10)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(12)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 430

agccuccaag cugugccuuu u 21

<210> 431

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(9)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(12)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(17)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 431

aaggcacagc uuggaggcuu u 21

<210> 432

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(3)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(6)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(10)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(14)

<223> 2'-дезокси

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 432

agacucgugg uggacuucuu u 21

<210> 433

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(5)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(8)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(11)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(16)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(19)

<223> 2'-дезокси-2'-фтор

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 433

agaaguccac cacgagucuu u 21

<210> 434

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 434

gaagaagaac ucccucgccu u 21

<210> 435

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 435

ggcgagggag uucuucuucu u 21

<210> 436

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 436

agacucgugg uggacuucuu u 21

<210> 437

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 437

agaaguccac cacgagucuu u 21

<210> 438

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 438

ucugccgauc cauacugcgu u 21

<210> 439

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 439

cgcaguaugg aucggcagau u 21

<210> 440

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 440

aagaacuccc ucgccucgcu u 21

<210> 441

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 441

gcgaggcgag ggaguucuuu u 21

<210> 442

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 442

ucaagccucc aagcugugcu u 21

<210> 443

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 443

gcacagcuug gaggcuugau u 21

<210> 444

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 444

agccuccaag cugugccuuu u 21

<210> 445

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 445

aaggcacagc uuggaggcuu u 21

<210> 446

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 446

cucguggugg acuucucucu u 21

<210> 447

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 447

gagagaaguc caccacgagu u 21

<210> 448

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 448

ccuaugggag ugggccucau u 21

<210> 449

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 449

ugaggcccac ucccauaggu u 21

<210> 450

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> инвертированный кэп без основания

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> инвертированный кэп без основания

<400> 450

agagucuaga cucguggugu u 21

<210> 451

<211> 21

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> 2'-O-метил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(21)

<223> фосфотиоатная связь

<400> 451

caccacgagu cuagacucuu u 21

<210> 452

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 452

ugagagaagu ccaccacga 19

<210> 453

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 453

auugagagaa guccaccac 19

<210> 454

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 454

uuccgcagua uggaucggc 19

<210> 455

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 455

guuccgcagu auggaucgg 19

<210> 456

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 456

gaggcauagc agcaggaug 19

<210> 457

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 457

aagaugaggc auagcagca 19

<210> 458

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 458

aaauugagag aaguccacc 19

<210> 459

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 459

aauugagaga aguccacca 19

<210> 460

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 460

gaaguccacc acgagucua 19

<210> 461

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 461

aguauggauc ggcagagga 19

<210> 462

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 462

uccgcaguau ggaucggca 19

<210> 463

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 463

aacgccgcag acacaucca 19

<210> 464

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 464

aguuccgcag uauggaucg 19

<210> 465

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 465

ccgcguaaag agaggugcg 19

<210> 466

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 466

ccgcaguaug gaucggcag 19

<210> 467

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 467

uugagagaag uccaccacg 19

<210> 468

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 468

agaugaggca uagcagcag 19

<210> 469

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 469

gaugaggcau agcagcagg 19

<210> 470

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 470

aaguccacca cgagucuag 19

<210> 471

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 471

augaggcaua gcagcagga 19

<210> 472

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 472

gagaagucca ccacgaguc 19

<210> 473

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 473

ggaguuccgc aguauggau 19

<210> 474

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 474

gcaguaugga ucggcagag 19

<210> 475

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 475

gaguuccgca guauggauc 19

<210> 476

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 476

cgaggcgagg gaguucuuc 19

<210> 477

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 477

aggcacagcu uggaggcuu 19

<210> 478

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 478

gaggcgaggg aguucuucu 19

<210> 479

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 479

gagugcgaau ccacacucc 19

<210> 480

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 480

caguauggau cggcagagg 19

<210> 481

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 481

ggcacagcuu ggaggcuug 19

<210> 482

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 482

aggaguuccg caguaugga 19

<210> 483

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 483

accacgaguc uagacucug 19

<210> 484

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 484

aggcgaggga guucuucuu 19

<210> 485

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 485

ggagugcgaa uccacacuc 19

<210> 486

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 486

aguccaccac gagucuaga 19

<210> 487

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 487

gaagaugagg cauagcagc 19

<210> 488

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 488

uccaccacga gucuagacu 19

<210> 489

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 489

guauggaucg gcagaggag 19

<210> 490

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 490

gcacuaguaa acugagcca 19

<210> 491

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 491

guccaccacg agucuagac 19

<210> 492

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 492

cacagcuugg aggcuugaa 19

<210> 493

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 493

cugaggccca cucccauag 19

<210> 494

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 494

gagagaaguc caccacgag 19

<210> 495

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 495

ugaggcccac ucccauagg 19

<210> 496

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 496

gcgaggcgag ggaguucuu 19

<210> 497

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 497

cgcaguaugg aucggcaga 19

<210> 498

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 498

caccacgagu cuagacucu 19

<210> 499

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 499

ggcgagggag uucuucuuc 19

<210> 500

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 500

gcacagcuug gaggcuuga 19

<210> 501

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 501

aaggcacagc uuggaggcu 19

<210> 502

<211> 19

<212> РНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая

<400> 502

agaaguccac cacgagucu 19

<210> 503

<211> 2270

<212> ДНК

<213> Вирус гепатита B

<400> 503

gagaacatca catcaggatc cctaggaccc ctgctcgtgt tacaggcggg gtttttcttg 60

ttgacaagaa tcctcacaat accgcagagt ctcgactcgt ggtggacttc tctcaatttt 120

ctagggggat cacccgtgtg tcttggccaa aattcgcagt ccccaacctc caatcactca 180

ccaacctcct gtcctccaat ttgtcctggt tatcgctgga tgtgtctgcg gcgttttatc 240

atattcctct tcatcctgct gctatgcctc atcttcttat tggtacttct ggattatcaa 300

ggtatgttgc ccgtttgtcc tctaattcca ggaaccacaa caaccagtac gggaccctgc 360

aaaacctgca cgactcctgc tcaaggcaac tctatgtttc cctcatgttg ctgtacaaaa 420

cctacggatg gaaattgcac ctgtattccc atcccatcat cttgggcttt cgcaaaatac 480

ctatgggaat gggcctcagt ccgtttctca tggctcagtt cactagtgcc atttgttcag 540

tggttcgtag ggctttcccc cactgtttgg ctttcagtta tgtggatgat gtggtattgg 600

gggccaagtc tgtacaacat cttgagtccc tttataccgc tattaccaat tttcttttgt 660

ctttgggtat acatctaaac cctaacaaaa caaagagatg gggttactcc ctaaacttca 720

tgggatatgt aattggaagt tggggaacat taccacagga tcatattgta caaaaactta 780

aacactgttt tagaaaactt cctgttaata ggcctattga ttggaaagta tgtcaacgaa 840

ttgtgggtct tttgggcttt gccgctcctt ttacacaatg tggataccct gccttaatgc 900

ctttgtatgc atgtatacaa gctaaacagg cttttacttt ctcgccaact tacaaggcct 960

ttctaagtaa acagtatatg aacctttacc ccgttgcccg gcaacggcct ggtctgtgcc 1020

aagtgtttgc tgatgcaacc cccactggct ggggcttggc cattggccat cagcgcatgc 1080

gcggaacctt tgcggctcct ctgccgatcc atactgcgga actcctagca gcttgttttg 1140

ctcgcagcag gtctggagca aaactcatcg ggactgataa ttctgtcgtc ctttctcgga 1200

aatatacatc ttttccatgg ctgctaggtt gtactgccaa ctggattctt cgcgggacgt 1260

cctttgttta cgtcccgtcg gcgctgaatc ccgcggacga cccctctcgg ggtcgcttgg 1320

gactctatcg tccccttctc cgtctgccgt tccagccgac cacggggcgc acctctcttt 1380

acgcggtctc cccgtctgtg ccttctcatc tgccggaccg tgtgcacttc gcttcacctc 1440

tgcacgttgc atggagacca ccgtgaacgc ccatcagagc ctgcccaagg tcttacataa 1500

gaggactctt ggactctcat caatgtcaac gaccgacctt gaagcttact tcaaagactg 1560

tgtgtttaaa gactgggaag agtcggggga ggaaattagg ttaaaggttt atttattagg 1620

aggctgtagg cataaattgg tctgcgcacc agcaccatgc aactttttca cctctgccta 1680

atcatctctt gtacatgtcc cactgttcaa gcctccaagc tgtgccttgg gtggctttgg 1740

ggcatggaca ttgaccccta taaagaattt ggagctactg tggagttact ctcatttttg 1800

ccttctgact tctttccttc cgtccgggat ctccttgata ccgcctcagc tctgtatcgg 1860

gaagccttag agtctcctga gcattgctca cctcaccata cagcactcag gcaagccatt 1920

ctctgctggg gggaattaat gactctagct acctgggtgg gtaataattt gcaagatcca 1980

gcatccaggg atctagtagt caattatgtt aatactaaca tgggcctaaa gatcaggcaa 2040

ctattgtggt ttcatatttc ttgtcttact tttggaagag atactgtgct tgagtatttg 2100

gtttctttcg gagtgtggat tcgcactcct cctgcctata gaccaccaaa tgcccctatc 2160

ttatcaacac ttccggaaac tactgttgtt agacgaaggg accgaggtag gtcccctaga 2220

agaagaactc cctcgcctcg cagacgaaga tctcaatcgc cgcgtcgcag 2270

<210> 504

<211> 3221

<212> РНК

<213> Вирус гепатита B

<400> 504

caugcaacuu uuucaccucu gccuaaucau cucuuguaca ugucccacug uucaagccuc 60

caagcugugc cuuggguggc uuuggggcau ggacauugac ccuuauaaag aauuuggagc 120

uacuguggag uuacucucgu uuuugccuuc ugacuucuuu ccuuccguca gagaucuccu 180

agacaccgcc ucagcucugu aucgagaagc cuuagagucu ccugagcauu gcucaccuca 240

ccauacugca cucaggcaag ccauucucug cuggggggaa uugaugacuc uagcuaccug 300

gguggguaau aauuuggaag auccagcauc uagggaucuu guaguaaauu auguuaauac 360

uaacgugggu uuaaagauca ggcaacuauu gugguuucau auaucuugcc uuacuuuugg 420

aagagagacu guacuugaau auuuggucuc uuucggagug uggauucgca cuccuccagc 480

cuauagacca ccaaaugccc cuaucuuauc aacacuuccg gaaacuacug uuguuagacg 540

acgggaccga ggcagguccc cuagaagaag aacucccucg ccucgcagac gcagaucucc 600

aucgccgcgu cgcagaagau cucaaucucg ggaaucucaa uguuaguauu ccuuggacuc 660

auaagguggg aaacuuuacg gggcuuuauu ccucuacagu accuaucuuu aauccugaau 720

ggcaaacucc uuccuuuccu aagauucauu uacaagagga cauuauuaau aggugucaac 780

aauuuguggg cccucucacu guaaaugaaa agagaagauu gaaauuaauu augccugcua 840

gauucuaucc uacccacacu aaauauuugc ccuuagacaa aggaauuaaa ccuuauuauc 900

cagaucaggu aguuaaucau uacuuccaaa ccagacauua uuuacauacu cuuuggaagg 960

cugguauucu auauaagcgg gaaaccacac guagcgcauc auuuugcggg ucaccauauu 1020

cuugggaaca agagcuacag caugggaggu uggucaucaa aaccucgcaa aggcaugggg 1080

acgaaucuuu cuguucccaa uccucuggga uucuuucccg aucaucaguu ggacccugca 1140

uucggagcca acucaaacaa uccagauugg gacuucaacc ccgucaagga cgacuggcca 1200

gcagccaacc aaguaggagu gggagcauuc gggccaaggc ucaccccucc acacggcggu 1260

auuuuggggu ggagcccuca ggcucagggc auauugacca cagugucaac aauuccuccu 1320

ccugccucca ccaaucggca gucaggaagg cagccuacuc ccaucucucc accucuaaga 1380

gacagucauc cucaggccau gcaguggaau uccacugccu uccaccaaac ucugcaggau 1440

cccagaguca ggggucugua ucuuccugcu gguggcucca guucaggaac aguaaacccu 1500

gcuccgaaua uugccucuca caucucguca aucuccgcga ggacugggga cccugugacg 1560

aacauggaga acaucacauc aggauuccua ggaccccugc ucguguuaca ggcgggguuu 1620

uucuuguuga caagaauccu cacaauaccg cagagucuag acucguggug gacuucucuc 1680

aauuuucuag ggggaucucc cgugugucuu ggccaaaauu cgcagucccc aaccuccaau 1740

cacucaccaa ccuccugucc uccaauuugu ccugguuauc gcuggaugug ucugcggcgu 1800

uuuaucauau uccucuucau ccugcugcua ugccucaucu ucuuauuggu ucuucuggau 1860

uaucaaggua uguugcccgu uuguccucua auuccaggau caacaacaac caguacggga 1920

ccaugcaaaa ccugcacgac uccugcucaa ggcaacucua uguuucccuc auguugcugu 1980

acaaaaccua cggauggaaa uugcaccugu auucccaucc caucguccug ggcuuucgca 2040

aaauaccuau gggagugggc cucaguccgu uucucuuggc ucaguuuacu agugccauuu 2100

guucaguggu ucguagggcu uucccccacu guuuggcuuu cagcuauaug gaugaugugg 2160

uauugggggc caagucugua cagcaucgug agucccuuua uaccgcuguu accaauuuuc 2220

uuuugucucu ggguauacau uuaaacccua acaaaacaaa aagauggggu uauucccuaa 2280

acuucauggg cuacauaauu ggaaguuggg gaacuuugcc acaggaucau auuguacaaa 2340

agaucaaaca cuguuuuaga aaacuuccug uuaacaggcc uauugauugg aaaguauguc 2400

aaagaauugu gggucuuuug ggcuuugcug cuccauuuac acaaugugga uauccugccu 2460

uaaugccuuu guaugcaugu auacaagcua aacaggcuuu cacuuucucg ccaacuuaca 2520

aggccuuucu aaguaaacag uacaugaacc uuuaccccgu ugcucggcaa cggccugguc 2580

ugugccaagu guuugcugac gcaaccccca cuggcugggg cuuggccaua ggccaucagc 2640

gcaugcgugg aaccuuugug gcuccucugc cgauccauac ugcggaacuc cuagccgcuu 2700

guuuugcucg cagccggucu ggagcaaagc ucaucggaac ugacaauucu gucguccucu 2760

cgcggaaaua uacaucguuu ccauggcugc uaggcuguac ugccaacugg auccuucgcg 2820

ggacguccuu uguuuacguc ccgucggcgc ugaaucccgc ggacgacccc ucucggggcc 2880

gcuugggacu cucucguccc cuucuccguc ugccguucca gccgaccacg gggcgcaccu 2940

cucuuuacgc ggucuccccg ucugugccuu cucaucugcc gguccgugug cacuucgcuu 3000

caccucugca cguugcaugg agaccaccgu gaacgcccau cagauccugc ccaaggucuu 3060

acauaagagg acucuuggac ucccagcaau gucaacgacc gaccuugagg ccuacuucaa 3120

agacugugug uuuaaggacu gggaggagcu gggggaggag auuagguuaa aggucuuugu 3180

auuaggaggc uguaggcaca aauuggucug cgcaccagca c 3221

<210> 505

<211> 3215

<212> РНК

<213> Вирус гепатита B

<400> 505

cucaacccag uuccaccaag cucuguugga ucccagggua agggcucugu acuucccugc 60

ugguggcucc aguucaggga cacagaaccc ugcuccgacu auugccucuc ucacaucauc 120

aaucuucucg aagacugggg gcccugcuau gaacauggac aacauuacau caggacuccu 180

aggaccccug cucguguuac aggcggugug uuucuuguug acaaaaaucc ucacaauacc 240

acagagucua gacucguggu ggacuucucu caauuuucua gggggacuac ccgggugucc 300

uggccaaaau ucgcaguccc caaccuccaa ucacuuacca accuccuguc cuccaacuug 360

uccuggcuau cguuggaugu gucugcggcg uuuuaucauc uuccucuuca uccugcugcu 420

augccucauc uucuuguugg uucuucugga cuaucaaggu auguugcccg uuuguccucu 480

acuuccagga uccacgacca ccagcacggg acccugcaaa accugcacaa cucuugcaca 540

aggaaccucu auguuucccu ccuguugcug uuccaaaccc ucggacggaa acugcacuug 600

uauucccauc ccaucauccu gggcuuuagg aaaauaccua ugggaguggg ccucagcccg 660

uuucuccugg cucaguuuac uagugcaauu uguucagugg ugcgucgggc uuucccccac 720

uguuuggcuu uuaguuauau ggaugaucug guauuggggg ccaaaucugu gcagcaucuu 780

gagucccuuu auaccgcugu uaccaauuuu cuguuaucug uggguaucca uuuaaauacc 840

ucuaaaacaa aaagaugggg uuacucccua cauuuuaugg guuaugucau ugguaguugg 900

ggaucauuac cccaagauca cauuguacac aaaaucaagg aaugcuuucg aaaacugccu 960

guaaaucguc caauugauug gaaaguuugu caacgcauag ugggucuuuu gggcuuugcu 1020

gccccuuuca cccaaugcgg uuauccugcu cucaugccuc uguaugccug uauuacugcu 1080

aaacaggcuu uugucuucuc gccaaccuac aaggccuuuc uguguaaaca auacaugaac 1140

cuuuacccgg uugcucggca acggccaggc cugugccaag uguuugcuga cgcaaccccc 1200

acugguuggg gcuuggccau uggccaucag cgcaugcgug gaaccuuugu ggcuccucug 1260

ccgauccaua cugcggaacu ccuagcagcu uguuucgcuc gcagcagguc uggagcgacu 1320

cucaucggca cggacaauuc uguuguccuc ucuaggaagu acaccuccuu uccauggcug 1380

cucggaugug cugcaaacug gauccugcgc gggacguccu uuguuuacgu cccaucggcg 1440

cugaaucccg cggacgaccc cucccggggc cgcuuggggc uguaccgccc ucuucuccgu 1500

cugccguucc agccgacgac gggucgcacc ucucuuuacg cggacucccc gucuguuccu 1560

ucucaucugc cggaccgugu gcacuucgcu ucaccucugc acgucgcaug gagaccaccg 1620

ugaacgcccc cuggaguuug ccaacagucu uacauaagcg gacucuugga cuuucaggau 1680

ggucaaugac cuggaucgaa gaauacauca aagacugugu auuuaaggac ugggaggagu 1740

ugggggagga gauuagguua aaggucuuug uauuaggagg cuguaggcau aaauuggucu 1800

guucaccagc accaugcaac uuuuucaccu cugccuaauc aucuuuuguu caugucccac 1860

uguucaagcc uccaagcugu gccuugggug gcuuuggggc auggacauug acccuuauaa 1920

agaauuugga gcuucugugg aguuacucuc guuuuugccu ucugauuucu ucccaucggu 1980

ucgggaccua cucgacaccg cuucagcucu uuaccgggau gcuuuagagu caccugaaca 2040

uugcacuccc aaccauacug cucucaggca agcuauuuug uguuggggug aguuaaugac 2100

uuuggcuucc ugggugggca auaauuugga ggacccugca gcuagggauu uaguaguuaa 2160

cuauguuaac acuaacaugg gccuaaaaau uagacaacug uugugguuuc acauuuccug 2220

ccuuacuuuu ggaagagaaa caguucuaga guauuuggug uccuuuggag uguggauucg 2280

cacuccuccu gcuuacagac caccaaaugc cccuauccua uccacacuuc cggaaacuac 2340

uguuguuaga cgacgaggca gguccccuag aagaagaacu cccucgccuc gcagacgaag 2400

aucucaaucg ccgcgucgcc gcagaucuca aucuccagcu ucccaauguu aguauuccuu 2460

ggacucauaa ggugggaaac uuuacggggc uuuacucuuc uacugugccu gcuuuuaauc 2520

cuaacugguc cacuccuucu uuuccugaua uucauuugca ucaagaccug auuucuaaau 2580

gugaacaauu uguaggccca cuuacuaaaa augaauuacg aagauuaaaa uugguuaugc 2640

cagcuagauu uuauccuaag guuaccaaau auuuucccau ggauaaaggc aucaaacccu 2700

auuauccuga gcaugcaguu aaucauuacu uuaaaaccag acauuauuug cauacuuuau 2760

ggaaggcggg aauuuuauau aagagagaau ccacacguag cgccucauuu ugugggucac 2820

cauauuccug ggaacaagag cuacagcaug ggagcaccuc ucucaacgac acgaagaggc 2880

augggacaga aucucucugu gcccaauccu cugggauucu uuccagacca ucagcuggau 2940

ccgcuauuca gagcaaauuc cagcaguccc gacugggacu ucaacacaaa caaggacagu 3000

uggccaaugg caaacaaggu aggaguggga ggcuacgguc caggguucac acccccacac 3060

gguggccugc ugggguggag cccucaagca caaggugugu uaacaaccuu gccagcagau 3120

ccgccuccug cuuccaccaa ucggcggucc gggagaaagc caaccccagu cucuccaccu 3180

cuaagagaca cacauccaca ggcaaugcag uggaa 3215

<210> 506

<211> 3182

<212> РНК

<213> Вирус гепатита B

<400> 506

aacuccacaa ccuuccacca aacucugcaa gaucccagag ugagaggccu guauuucccu 60

gcugguggcu ccaguucagg aacaguaaac ccuguucuga cuacugccuc ucccuuaucg 120

ucaaucuccg cgaggacugg ggacccugca cugaacaugg agaacaucac aucaggauuc 180

cuaggacccc ugcucguguu acaggcgggg uuuuucuugu ugacaagaau ccucacaaua 240

ccgcagaguc uagacucgug guggacuucu cucaauuuuc uagggggaac uaccgugugu 300

cuuggccaaa auucgcaguc cccaaccucc aaucacucac caaccucuug uccuccaacu 360

uguccugguu aucgcuggau gugucugcgg cguuuuauca ucuuccucuu cauccugcug 420

cuaugccuca ucuucuuguu gguucuucug gacuaucaag guauguugcc cguuuguccu 480

cuaauuccag gaucuucaac aaccagcacg ggaccaugca gaaccugcac gacuccugcu 540

caaggaaccu cuauguaucc cuccuguugc uguaccaaac cuucggacgg aaauugcacc 600

uguauuccca ucccaucauc uugggcuuuc ggaaaauucc uaugggagug ggccucagcc 660

cguuucuccu ggcucaguuu acuagugcca uuuguucagu gguucguagg gcuuuccccc 720

acuguuuggc uuucaguuau auggaugaug ugguauuggg ggccaagucu guacagcauc 780

uugagucccu uuuuaccgcu guuaccaauu uucuuuuguc ucuggguaua cauuuaaacc 840

cuaacaaaac aaaaagaugg gguuauuccc uaaacuucau ggguuacaua auuggaaguu 900

ggggaacguu gccacaagau cauauuguac aaaagaucaa agaauguuuu agaaaacuuc 960

cuguuaacag gccuauugau uggaaaguau ggcaacgaau ugugggucuu uugggcuuug 1020

cugcuccauu uacacaaugu ggauauccug ccuuaaugcc uuuguaugcc uguauacaag 1080

cuaaacaggc uuucacuuuc ucgccaacuu acaaggccuu ucuaaguaaa caguacauga 1140

accuuuaccc cguugcucgg caacggccug gucugugcca aguguuugcu gacgcaaccc 1200

ccacuggcug gggcuuggca auaggcaauc agcgcaugcg uggaaccauu guggcuccuc 1260

ugccgaucca uacugcggaa cuccuagccg cuuguuuugc ucgcagccgg ucuggggcaa 1320

agcucaucgg aacugacaau ucuguugucc ucucgcggaa auauacaucg uuuccauggc 1380

ugcuagguug uacugccaac uggauccuuc gcgggacguc cuuuguuuac gucccgucgg 1440

cgcugaaucc cgcggacgac ccuucucggg gccgcuuggg acucucucgu ccccuucucc 1500

gucugccguu ccagccgacc acggggcgca ccucucuuua cgcggucucc ccgucugugc 1560

cuucucaucu gccgguccgu gugcacuucg cuucaccucu gcacauugca uggagaccac 1620

cgugaacgcc caucagauua ugcccaaggu uuuacauaag aggacucuug gacucccagc 1680

aaugucaacg accgaccuug aggccuacuu caaagacugu guguuuaagg acugggagga 1740

gcugggggag gagauuaggu uaaaggucuu uguauuagga ggcuguaggc auaaauuggu 1800

cugcgcacca gcaccaugca acuuuuucac cucugccuaa ucaucucuug uucauguccu 1860

acuguucaag ccuccaagcu gugccuuggg uggcuuuagg gcauggacau ugacccuuau 1920

aaacaauuug gagcuacugu ggaguuacuc ccguauuugc cuucugacuu cuuucucuac 1980

guacgagauc uccuagauac cgccucagcu cuguaucggg aagccuuaga gucuccugag 2040

cauuguucac cucaccauac ugcacucagg caagcaauuc uuugcugggg ggaacuaaug 2100

acucuagcua ccuggguggg uguuaauuug gaagauccag caucuagaga cuuaguaguc 2160

aguuauguca acacuaauau gggccuaaag uucaggcaac ucuugugguu ucacauuucu 2220

ugucucacuu uuggaagaga aacaguuaua gaguauuugg ugucuuucgg aguguggauu 2280

cgcacuccuc cagcuuauag accaccaaau gccccuaucc uaucaacacu uccggagacu 2340

acuguuguua cacgacgagg cagguccccu agaagaagaa cucccucgcc ugccagacca 2400

aggucucaau cgccgcgucg cagaagaucu caaucucggg aaucucaaug uuaguauucc 2460

uuggacucau aaggugggga acuuuacggg gcuuuauucu ucuacuguuc cugucuuuaa 2520

uccucauugg aaaacaccuu cuuuuccuaa uauacauuua caccaagaca uuaucaaaaa 2580

augugaacaa uuuguaggcc cacucacagu caaugagaaa agaagacugc aauugauuau 2640

gccugcuagg uuuuauccaa augucaccaa auauuugcca uuggauaagg guauuaaacc 2700

uuauuaucca gagcaucuag uuaaucauua cuuccaaacc agacauuauu uacacacucu 2760

auggaaggcg gguauauuau auaagagaga aacaacacau agcgccucau uuuguggguc 2820

accauauucu ugggaacaag agcuacagca uggggcagaa ucuuuccacc agcaauccuc 2880

ugggauucuu ucccgaccac caguuggauc cagccuucag agcaaacacc gcaaauccag 2940

auugggacuu caaucccaac aaggacaccu ggccagacgc caacaaggua ggagcuggag 3000

cauucgggcu ggguuucacc ccaccgcacg gaggucuuuu gggguggagc ccucaggcuc 3060

agggcauacu acauaccgug ccagcaaauc cgccuccugc cucuaccaau cgccagucag 3120

gaaggcagcc uaccccucug ucuccaccuu ugagaaacac ucauccucag gccaugcagu 3180

gg 3182

<210> 507

<211> 3215

<212> РНК

<213> Вирус гепатита B

<400> 507

cuccacaaca uuccaccaag cucugcuaga ucccagagug aggggccuau auuuuccugc 60

ugguggcucc aguuccggaa caguaaaccc uguuccgacu acugccucac ccauaucguc 120

aaucuucucg aggacugggg acccugcacc gaacauggag agcacaacau caggauuccu 180

aggaccccug cucguguuac aggcgggguu uuucuuguug acaagaaucc ucacaauacc 240

acagagucua gacucguggu ggacuucucu caauuuucua gggggagcac ccacgugucc 300

uggccaaaau ucgcaguccc caaccuccaa ucacucacca accucuuguc cuccaacuug 360

uccuggcuau cgcuggaugu gucugcggcg uuuuaucaua uuccucuuca uccugcugcu 420

augccucauc uucuuguugg uucuucugga cuaccaaggu auguugcccg uuuguccucu 480

acuuccagga acaucaacua ccagcacggg accaugcaga accugcacga uuccugcuca 540

aggaaccucu auguuucccu cuuguugcug uacaaaaccu ucggacggaa acugcacuug 600

uauucccauc ccaucauccu gggcuuucgc aagauuccua ugggaguggg ccucaguccg 660

uuucuccugg cucaguuuac uagugccauu uguucagugg uucguagggc uuucccccac 720

uguuuggcuu ucagcuauau ggaugaugug guauuggggg ccaagucugu acaacaucuu 780

gagucccuuu uuaccucuau uaccaauuuu cuuuugucuu uggguauaca uuugaacccu 840

aauaaaacca aacguugggg cuacucccuu aacuucaugg gauauguaau uggaaguugg 900

gguacuuuac cgcaggaaca uauuguacaa aaacucaagc aauguuuucg aaaauugccu 960

guaaauagac cuauugauug gaaaguaugu caaagaauug ugggucuuuu gggcuuugcu 1020

gccccuuuua cacaaugugg cuauccugcc uugaugccuu uauaugcaug uauacaaucu 1080

aagcaggcuu ucacuuucuc gccaacuuac aaggccuuuc uguguaaaca auaucuaaac 1140

cuuuaccccg uugcccggca acggucaggu cucugccaag uguuugcuga cgcaaccccc 1200

acggguuggg gcuuggccau aggccaucgg cgcaugcgug gaaccuuugu ggcuccucug 1260

ccgauccaua cugcggaacu ccuagcagcu uguuuugcuc gcagccgguc uggagcgaaa 1320

cuuaucggaa ccgacaacuc aguuguccuc ucucggaaau acaccuccuu uccauggcug 1380

cuaggcugug cugccaacug gauccugcgc gggacguccu uugucuacgu cccgucggcg 1440

cugaaucccg cggacgaccc gucucggggc cguuugggcc ucuaccgucc ccuucuucau 1500

cugccguucc ggccgaccac ggggcgcacc ucucuuuacg cggucucccc gucugugccu 1560

ucucaucugc cggaccgugu gcacuucgcu ucaccucugc acguagcaug gagaccaccg 1620

ugaacgccca ccaggucuug cccaaggucu uacacaagag gacucuugga cucucagcaa 1680

ugucaacgac cgaccuugag gcauacuuca aagacuguuu guuuaaagac ugggaggagu 1740

ugggggagga gauuagguua aaggucuuug uacuaggagg cuguaggcau aaauuggucu 1800

guucaccagc accaugcaac uuuuuccccu cugccuaauc aucucauguu cauguccuac 1860

uguucaagcc uccaagcugu gccuugggug gcuuuggggc auggacauug acccguauaa 1920

agaauuugga gcuucugugg aguuacucuc uuuuuugccu ucugacuucu uuccuucuau 1980

ucgagaucuc cucgacaccg ccucugcucu guaucgggag gccuuagagu cuccggaaca 2040

uuguucaccu caccauacag cacucaggca agcuauucug uguuggggug aguugaugaa 2100

ucuggccacc ugggugggaa guaauuugga agacccagca uccagggaau uaguagucag 2160

cuaugucaau guuaauaugg gccuaaaaau uagacaacua uugugguuuc acauuuccug 2220

ccuuacuuuu ggaagagaaa cuguccuuga guauuuggug ucuuuuggag uguggauucg 2280

cacuccuccc gcuuacagac caccaaaugc cccuaucuua ucaacacuuc cggaaacuac 2340

uguuguuaga cgacgaggca gguccccuag aagaagaacu cccucgccuc gcagacgaag 2400

gucucaaucg ccgcgucgca gaagaucuca aucucgggaa ucucaauguu aguaucccuu 2460

ggacucauaa ggugggaaac uuuacugggc uuuauucuuc uacuguaccu gucuuuaauc 2520

cugauuggaa aacucccucc uuuccucaca uucauuuaca ggaggacauu auuaauagau 2580

gucaacaaua ugugggcccu cugacaguua augaaaaaag gagauuaaaa uuaauuaugc 2640

cugcuagguu cuauccuaac cuuaccaaau auuugcccuu ggacaaaggc auuaaaccgu 2700

auuauccuga auaugcaguu aaucauuacu ucaaaacuag gcauuauuua cauacucugu 2760

ggaaggcugg cauucuauau aagagagaaa cuacacgcag cgccucauuu ugugggucac 2820

cauauucuug ggaacaagag cuacagcaug ggagguuggu cuuccaaacc ucgacaaggc 2880

auggggacga aucuuucugu ucccaauccu cugggauucu uucccgauca ccaguuggac 2940

ccugcguucg gagccaacuc aaacaaucca gauugggacu ucaaccccaa caaggaucac 3000

uggccagagg caaaucaggu aggagcggga gcauuugguc caggguucac cccaccacac 3060

ggaggccuuu ugggguggag cccucaggcu cagggcauau ugacaacacu gccagcagca 3120

ccuccuccug ccuccaccaa ucggcaguca ggaagacagc cuacucccau cucuccaccu 3180

cuaagagaca gucauccuca ggccaugcag uggaa 3215

<210> 508

<211> 3215

<212> РНК

<213> Вирус гепатита B подтипа adw

<400> 508

cuccaccacu uuccaccaaa cucuucaaga ucccagaguc agggcucugu acuuuccugc 60

ugguggcucc aguucaggaa caguaagccc ugcucagaau acugucucag ccauaucguc 120

aaucuuaucg aagacugggg acccugugcc gaacauggag aacaucgcau caggacuccu 180

aggaccccug cucguguuac aggcgggguu uuucuuguug acaaaaaucc ucacaauacc 240

acagagucua gacucguggu ggacuucucu caauuuucua gggggaacac ccgugugucu 300

uggccaaaau ucgcaguccc aaaucuccag ucacucacca accuguuguc cuccaauuug 360

uccugguuau cgcuggaugu gucugcggcg uuuuaucauc uuccucugca uccugcugcu 420

augccucauc uucuuguugg uucuucugga cuaucaaggu auguugcccg uuuguccucu 480

aauuccagga ucaucaacca ccagcacggg accaugcaag accugcacaa cuccugcuca 540

aggaaccucu auguuucccu cauguugcug uacaaaaccu auggauggaa acugcaccug 600

uauucccauc ccaucaucuu gggcuuucgc aaaauaccua ugggaguggg ccucaguccg 660

uuucucuugg cucaguuuac uagugccauu uguucagugg uucguagggc uuucccccac 720

ugucuggcuu ucaguuauau ggaugaugug guauuggggg ccaagucugu acaacaucuu 780

gagucccuuu augccgcugu uaccaauuuu cuuuugucuu uggguauaca uuuaaacccu 840

aacaaaacaa aaagaugggg auauucccuu aacuucaugg gauauguaau ugggaguugg 900

ggcacauggc cacaggauca uauuguacaa aacuucaaac uauguuuuag aaaacuuccu 960

guaaacaggc cuauugauug gaaaguuugu caacgaauug ugggucuuuu gggguuugcu 1020

gccccuuuua cgcaaugugg auauccugcu uuaaugccuu uauaugcaug uauacaagca 1080

aaacaggcuu uuacuuucuc gccaacuuac aaggccuuuc ucaguaaaca guauaugacc 1140

cuuuaccccg uugcucggca acggccuggu cugugccaag uguuugcuga cgcaaccccc 1200

acugguuggg gcuuggccau aggccaucag cgcaugcgug gaaccuuugu gucuccucug 1260

ccgauccaua cugcggaacu ccuagccgcu uguuuugcuc gcagcagguc uggagcaaac 1320

cucaucggga ccgacaauuc ugucguacuc ucccgcaagu auacaucguu uccauggcug 1380

cuaggcugug cugccaacug gauccugcgc gggacguccu uuguuuacgu cccgucggcg 1440

cugaaucccg cggacgaccc cucccggggc cgcuuggggc ucuaccgccc gcuucuccgu 1500

cugccguacc guccgaccac ggggcgcacc ucucuuuacg cggacucccc gucugugccu 1560

ucucaucugc cggaccgugu gcacuucgcu ucaccucugc acgucgcaug gagaccaccg 1620

ugaacgccca ccggaaccug cccaaggucu ugcauaagag gacucuugga cuuucagcaa 1680

ugucaacgac cgaccuugag gcauacuuca aagacugugu guuuaaugag ugggaggagc 1740

ugggggagga gauuagguua aaggucuuug uacucggagg cuguaggcau aaauuggucu 1800

guucaccagc accaugcaac uuuuucaccu cugccuaguc aucucuuguu cauguccuac 1860

uguucaagcc uccaagcugu gccuugggug gcuuuggggc auggacauug accccuauaa 1920

agaauuugga gcuacugugg aguuacucuc uuuuuugccu ucugacuucu uuccgucggu 1980

gcgggaccuc cuagauaccg ucucugcucu guaucgggaa gccuuaaaau cuccugagca 2040

uugcucaccu caccacacag cacucaggca agcuauucug ugcugggggg aauuaaugac 2100

ucuagcuacc ugggugggua auaauuugga agauccagca ucccgggauc uaguagucaa 2160

uuauguuaac acuaacaugg gccuaaagau caggcaacua uggugguuuc acauuuccug 2220

ucuuacuuuu ggaagagaaa cuguucugga auauuuggua ucuuuuggag uguggauucg 2280

cacuccuccu gccuacagac caccaaaugc cccuaucuua ucaacacuuc cggaaacuac 2340

uguuguuaga cgacgaggca gguccccuag aagaagaacu cccucgccuc gcagacgaag 2400

gucucaauca ccgcgucgca gaagaucuca aucucgggaa ucccaauguu aguaucccuu 2460

ggacucauaa ggugggaaac uuuacggggc uuuauucuuc uacaguaccu gucuuuaauc 2520

cugaauggca aacuccuucu uuuccagaca uucauuuaca ggaggacauu guugauagau 2580

guaagcaauu ugugggaccc cuuacaguaa augaaaacag gagacuaaaa uuaauaaugc 2640

cugcuagauu uuaucccaau guuaccaaau auuugcccuu agauaaaggu aucaaaccuu 2700

auuauccaga gcauguaguu aaucauuacu uccagacuag acauuauuug cauacucuuu 2760

ggaaggcggg uaucuuauau aaaagagagu caacacauag cgccucauuu ugcgggucac 2820

cuuauucuug ggaacaagau cuacagcaug ggagguuggu cuuccaaacc ucgaaaaggc 2880

auggggacaa aucuuucugu ccccaauccc cugggauucu uccccgauca ucaguuggac 2940

ccugcauuca aagccaacuc agaaaaucca gauugggacc ucaacccaca caaggacaac 3000

uggccggacg cccacaaggu gggaguggga gcauucgggc caggauucac cccuccccau 3060

gggggacugu ugggguggag cccucaggcu cagggcauac ucacaucugu gccagcagcu 3120

ccuccuccug ccuccaccaa ucggcaguca ggacggcagc cuacuccccu aucuccaccu 3180

cuaagggaca cucauccuca ggccaugcag uggaa 3215

<210> 509

<211> 3182

<212> РНК

<213> Вирус гепатита B

<400> 509

aacuccacaa ccuuccacca aacucugcaa gaucccagag ugagaggccu guaucucccu 60

gcugguggcu ccaguucagg aacaguaaac ccuguuccga cuacugucuc ucccauaucg 120

ucaaucuucu cgaggauugg ggacccugcg cugaacaugg agaacaucac aucaggauuc 180

cuaggacccc ugcucguguu acaggcgggg uuuuucuugu ugacaaaaau ccucacaaua 240

ccgaagaguc uagacucgug guggacuucu cucaauuuuc uagggggaac caccgugugu 300

cuuggccaaa auucgcaguc cccaaccucc aaucacucac caaccuccug uccuccaacu 360

uguccugguu aucgcuggau gugucugcgg cguuuuauca ucuuccucuu cauccugcug 420

cuaugccuca ucuucuuguu gguucuucug gacuaucaag guauguugcc cguuuguccu 480

cugauuccag gaucuucaac caccagcacg ggaccaugca gaaccugcac gacuccugcu 540

caaggaaccu cuauguaucc cuccuguugc uguaccaaac cuucggacgg aaauugcacc 600

uguauuccca ucccaucauc cugggcuuuc ggaaaauucc uaugggagug ggccucagcc 660

cguuucuccu ggcucaguuu acuagugcca uuuguucagu gguucguagg gcuuuccccc 720

acuguuuggc uuuuaguuau auggaugaug ugguauuggg ggccaaaacu guucaccauc 780

uugagucccu uuuuaccgcu guuaccaauu uucuuuuguc uuuggguaua caucuaaacc 840

cuaacaaaac aaaaagaugg gguuacucuu uacauuuuau gggcuauguc auuggauguu 900

augggucuuu gccacaagau cacaucauac agaaaaucaa agaauguuuu agaaaacuuc 960

cuguuaacag gccuauugau uggaaagucu gucaacguau ugugggucuu uugggauuug 1020

cugcuccuuu uacacaaugu gguuauccug cuuuaaugcc cuuguaugca uguauucaau 1080

cuaagcaggc uuucacuuuc ucgccaacuu acaaggccuu ucuguguaaa caauaccuga 1140

accuuuaccc cguugcccgg caacgcccag gucugugcca aguguuugcu gacgcaaccc 1200

ccacuggcug gggcuugguc augggccauc agcgcaugcg uggaaccuuu caggcuccuc 1260

ugccgaucca uacugcggaa cuccuagccg cuuguuuugc ucgcagccgg ucuggagcaa 1320

acauucucgg gacggauaac ucuguuguuc ucucccgcaa auauacgucg uuuccauggc 1380

ugcuaggcug ugcugccaac uggauccugc gcgggacguc cuuuguuuac gucccgucgg 1440

cgcugaaucc cgcggacgac ccuucucggg gccgcuuggg acucucucgu ccccuucucc 1500

gucugccguu ucgaccgacc acggggcgca ccucucuuua cgcggacucc ccgucugugc 1560

cuucucaucu gccggaccgu gugcacuucg cuucaccucu gcacgucgca uggagaccac 1620

cgugaacgcc caccaauucu ugcccaaggu cuuacauaag aggacucuug gacucucugu 1680

aaugucaacg accgaccuug aggcauacuu caaagacugu uuguuuaagg acugggagga 1740

gucgggggag gagauuagau uaaugaucuu uguacuagga ggcuguaggc auaaauuggu 1800

cugcgcacca gcaccaugca acuuuuucac cucugccuaa ucaucucuug uucauguccu 1860

acuguucaag ccuccaagcu gugccuuggg uggcuuuagg acauggacau ugauccuuau 1920

aaagaauuug gagcuacugu ggaguuacuc ucguuucugc cuucugacuu cuuuccuuca 1980

guacgagauc uucuagauac cgccucagcu cuauaucggg aagccuuaga aucuccugag 2040

cauuguucac cucaccauac ugcacucagg caagcaauuc ucugcugggg ggaucuaaua 2100

acucuaucca ccuggguggg ugguaauuug gaagauccaa caucuaggga ccuaguaguc 2160

aguuauguua acacuaauau gggccuaaag uucaggcaac uauugugguu ucacauuucu 2220

ugucucacuu uuggaagaga aacggucaua gaguauuugg ugucuuuugg aguguggauu 2280

cgcacuccuc cagcuuauag accaccaaau gccccuaucu uaucaacacu uccggagacu 2340

acuguuguua gacgacgagg cagguccccu agaagaagaa cucccucgcc ucgcagacga 2400

aggucucaau cgccacgucg cagaagaacu caaucucggg aaucucaaug uuaguauucc 2460

cuggacucau aaggugggaa acuuuacggg gcuuuauucu ucuacuguuc cugucuuuaa 2520

cccucauugg aaaacacccu cuuuuccuaa uauacauuua caccaagaca uuaucaaaaa 2580

augugaacaa uuuguaggcc cacucacagu caaugagaaa agaagacugc aauugauuau 2640

gccugcuagg uuuuauccaa agguuaccaa auauuugcca uuggauaagg guauuaaacc 2700

uuauuaucca gaacaucuag uuaaucauua cuuccaaacc agacauuauu uacacacucu 2760

auggaaggcg gguguauuau auaagagaga aacuacacau agcgccucau uuuguggguc 2820

accauauucc ugggaacaag agcuacagca uggggcagaa ucuuuccacc agcaauccuc 2880

ugggauucuu ucccgaccac caguuggauc cagccuucag agcaaacacu gcaaauccag 2940

auugggacuu caaucccaac aaggacuccu ggccagacgc caacaaggua ggagcuggag 3000

cauucgggcu gggauucacc ccaccgcacg gaggccuuuu gggguggagc ccucaggcuc 3060

agggcauacu acaaaccuug ccagcaaauc cgccuccugc cuccaccaau cgccagucag 3120

gaaggcaacc uaccccucug ucuccaccuu ugagaaacac ucauccucag gccaugcagu 3180

gg 3182

<210> 510

<211> 3212

<212> РНК

<213> Вирус гепатита B

<400> 510

uuccacaaca uuccaccaag cucugcagga ucccagagua agaggccugu auuuuccugc 60

ugguggcucc aguuccggaa cagugaaccc uguuccgacu acugccucac ucaucucguc 120

aaucuucucg aggauugggg acccugcacc gaacauggaa agcaucacau caggauuccu 180

aggaccccug cucguguuac aggcgggguu uuucuuguug acaaaaaucc ucacaauacc 240

gcagagucua gacucguggu ggacuucucu caauuuucua gggggagcuc ccgugugucu 300

uggccaaaau ucgcaguccc caaccuccag ucacucacca accucuuguc cuccaauuug 360

uccuggcuau cgcuggaugu gucugcggcg uuuuaucauc uuccucuuca uccugcugcu 420

augccucauc uucuuguugg uucuucugga cuaucaaggu auguugcccg uuuguccucu 480

aauuccagga ucaucaacca ccaguacggg acccugccga accugcacga cucuugcuca 540

aggaaccucu auguuucccu cauguugcug uucaaaaccu ucggacggaa auugcacuug 600

uauucccauc ccaucaucau gggcuuucgg aaaauuccua ugggaguggg ccucagcccg 660

uuucuccugg cucaguuuac uagugccauu uguucagugg uucgccgggc uuucccccac 720

ugucuggcuu ucaguuauau ggaugaugug guauuggggg ccaagucugu acaacaucuu 780

gagucccuuu auaccgcugu uaccaauuuu cuuuugucuu uggguauaca uuuaaauccc 840

aacaaaacaa aaagaugggg cuauucccuu aauuucaugg guuauguaau uggaaguugg 900

ggcucauuac cacaggaaca caucauacaa aaaaucaaag acuguuuuag aaaacucccu 960

guuaaccggc cuauugauug gaaaguaugu caaagaauug ugggucuuuu gggcuuugcu 1020

gcccccuuua cacaaugugg auauccugcu uuaaugccuc uguaugcaug uacucaaucu 1080

aagcaggcuu ucacuuucuc gccaacuuac aaggccuuuc uguguaaaca auaccugaac 1140

cuuuaccccg uugcccggca acggccaggu cugugccaag uguuugcuga ugcaaccccc 1200

acuggcuggg gcuuggccau aggcauucag cgcaugcgcg gaaccuuugu ggcuccucug 1260

ccgauccaua cugcggaacu ccuagccgcu uguuuugcuc gcagcagguc uggagcaaaa 1320

cuuaucggga ccgauaauuc ugucguucuc ucccggaagu auacauccuu uccauggcug 1380

cuaggcugug cugccaacug gauccugcga gggacguccu uugucuacgu cccgucagcg 1440

cugaauccug cggacgaccc gucucggggu cgcuugggga ucuaucgucc ccuucuccgu 1500

cugccguucc agccgaccac ggggcgcacc ucucuuuacg cggucucccc gucuguuccu 1560

ucucaucugc cggaccgugu gcacuucgcu ucaccucugc acgucgcaug gagaccaccg 1620

ugaacgccca ccaaauauug cccaaggucu uacauaagag gacucuugga cucucugcaa 1680

ugucaacgac cgaccuugag gcauacuuca aagacuguuu guuuaaagac ugggaggagu 1740

cgggggagga gauuagauua aaggucuuug uacuaggagg cuguaggcau aaauuggucu 1800

gcgcaccagc accaugcaac uuuuucaccu cugccuaauc aucucuuguu cauguccuac 1860

uguucaagcc uccaagcugu gccuugggug gcuuuggggc auggacauug acccuuauaa 1920

agaauuugga gcuacugugg aguuacucuc guuuuugccu ucugacuucu uuccuucagu 1980

aagagaucuu cuagauaccg ccucagcucu guaucgggau gccuuagagu cuccugagca 2040

uuguucaccu caccacacug cacucaggca agccauucuu ugcuggggag aacuaaugac 2100

ucuagcuacc ugggugggug uaaauuugga agauccagca uccagggacc uaguagucag 2160

uuaugucaau acuaauaugg gccuaaaguu caggcaauua uugugguuuc acauuucuug 2220

ucucacuuuu ggaagagaaa ccgucauaga guauuuggug ucuuuuggag uguggauucg 2280

cacuccucca gcuuauagac caccaaaugc cccuaucuua ucaacacuuc cggagaauac 2340

uguuguuaga cgaagaggca gguccccuag aagaagaacu cccucgccuc gcagacgaag 2400

aucucaaucg ccgcgucgca gaagaucuca aucuccagcu ucccaauguu aguauuccuu 2460

ggacucauaa ggugggaaau uuuacggggc uuuacucuuc uacuauaccu gucuuuaauc 2520

cuaacuggaa aacuccaucu uuuccugaua uucauuugca ccaggacauu auuaacaaau 2580

gugaacaauu uguagguccu cuaacuguaa augaaaaacg aagauuaaac uuagucaugc 2640

cugcuagauu uuuucccauc ucuacgaaau auuugccccu agagaaaggu auaaaaccuu 2700

auuauccaga uaauguaguu aaucauuacu uccaaaccag acacuauuua cauacccuau 2760

ggaaggcggg caucuuauau aaaagagaaa cuacacguag cgccucauuu ugugggucac 2820

cuuauucuug ggaacaagag cuacaucaug gggcuuucuu ggacgguccc ucucgaaugg 2880

gggaagaaua uuuccaccac caauccucug ggauuuuuuc ccgaccacca guuggaucca 2940

gcauucagag caaacaccag aaauccagau ugggaccaca aucccaacaa agaccacugg 3000

acagaagcca acaagguagg agugggagca uucgggccug gguucacucc cccacacgga 3060

ggccuuuugg gguggagccc ucaggcucaa ggcaugcuaa aaacauugcc agcagauccg 3120

ccuccugccu ccaccaaucg gcagucagga aggcagccua ccccaaucac uccaccuuug 3180

agagacacuc auccucaggc caugcagugg aa 3212

<210> 511

<211> 3215

<212> РНК

<213> Вирус гепатита B

<400> 511

cucgaggacu ggggacccug caccgaacau ggagagcaca acaucaggau uccuaggacc 60

ccugcucgug uuacaggcgg gguuuuucuu guugacaaga auccucacaa uaccacagag 120

ucuagacucg ugguggacuu cucucaauuu ucuaggggga gcacccacgu guccuggcca 180

aaauucgcag uccccaaccu ccaaucacuc accaaccucu uguccuccaa uuuguccugg 240

uuaucgcugg augugucugc ggcguuuuau cauauuccuc uucauccugc ugcuaugccu 300

caucuucuug uugguucuuc uggacuacca agguauguug cccguuuguc cucuacuucc 360

aggaacauca acuaccagca cgggaccaug caagaccugc acgauuccug cucaaggaac 420

cucuauguuu cccucuuguu gcuguacaaa accuucggac ggaaacugca cuuguauucc 480

caucccauca uccugggcuu ucgcaagauu ccuaugggag ugggccucag uccguuucuc 540

cuggcucagu uuacuagugc cauuuguuca gugguucgca gggcuuuccc ccacuguuug 600

gcuuucaguu auauggauga ugugguauug ggggccaagu cuguacaaca ucuugagucc 660

cuuuuuaccu cuauuaccaa uuuucuuuug ucuuugggua uacauuugaa cccuaauaaa 720

accaaacguu ggggcuacuc ccuuaacuuc augggauaug uaauuggaag uugggguacu 780

uuaccacagg aacauauugu auuaaaacuc aagcaauguu uucgaaaacu gccuguaaau 840

agaccuauug auuggaaagu augucaaaga auuguggguc uuuugggcuu ugcugccccu 900

uuuacacaau guggcuaucc ugccuugaug ccuuuguaug cauguauaca aucuaagcag 960

gcuuucacuu ucucgccaac uuauaaggcc uuucuguguc aacaauaccu gcaccuuuac 1020

cccguugccc ggcaacgguc aggucucugc caaguguuug cugacgcaac ccccacugga 1080

uggggcuugg ccauaggcca ucggcgcaug cguggaaccu uugugguucc ucugccgauc 1140

cauacugcgg aacuccuagc agcuuguuuu gcucgcgacc ggucuggagc aaaacuuauc 1200

gggacugaca acucgguugu ccucucucgg aaauacaccu ccuucccaug gcugcucggg 1260

ugugcugcca acuggauccu gcgcgggacg uccuuugucu acgucccguc ggcgcugaau 1320

cccgcggacg acccgucucg gggccguuug ggccucuacc gucccuugcu uucucugccg 1380

uuccagccga ccacggggcg caccucucuu uacgcggucu ccccgucugu gccuucucau 1440

cugccggacc gugugcacuu cgcuucaccu cugcacgucg cauggagacc accgugaacg 1500

gccaccaggu cuugcccaag cucuuacaua agaggacucu uggacucuca gcaaugucaa 1560

caaccgaccu ugaggcauac uucaaagacu guuuguuuaa agacugggag gaguuggggg 1620

aggagauuag guuaaagguc uuuguacuag gaggcuguag gcauaaauug gucuguucac 1680

cagcaccaug caacuuuuuc accucugccu aaucaucuca uguucauguc cuacuguuca 1740

agccuccaag cugugccuug gguggcuuug gggcauggac auugacccgu auaaagaauu 1800

uggagcuucu guggaguuac ucucuuuuuu gccuucugac uucuuuccuu cuauucgaga 1860

ucuccucgac accgccucug cucuguaucg ggaggccuua gagucuccgg aacauuguuc 1920

accucaccau acagcacuca ggcaagcuau ucuguguugg ggugaguuga ugaauuuggc 1980

caccugggug ggaaguaauu uggaagaccc agcauccagg gaauuaguag ucagcuaugu 2040

caauguuaau augggccuaa aaaucagaca acuauugugg uuucauauuu ccugucuuac 2100

uuuuggaaga gaaacuguuc uugaguauuu ggugucuuuu ggagugugga uucgcacucc 2160

ucccgcuuac agaccaccaa augccccuau cuuaucaaca cuuccggaaa cuacuguugu 2220

uagacgacga ggcagguccc cuagaagaag aacucccucg ccucgcagac gaaggucuca 2280

aucgccgcgu cgcagaagau cucaaucucg ggaaucucaa uguuaguauc ccuuggacuc 2340

auaagguggg aaacuuuacu gggcuuuauu cuucuacugu accuguccuu aauccugagu 2400

cccaaacucc cuccuuuccu aacauucauu uacaggagga cauuauuaau agaugucaac 2460

aauauguggg cccucuuaca guuaaugaaa aaaggagauu aaaauuaauu augccugcua 2520

gguucuaucc uaaccuuacc aaauauuugc ccuuggauaa aggcauuaaa ccuuauuauc 2580

cugaacaugc aguuaaucau uacuucaaaa cuaggcauua uuuacauacu cuguggaagg 2640

cuggcauucu auauaaaaga gaaacuacac gcagcgcuuc auuuuguggg ucaccauauu 2700

cuugggaaca agagcuacgg caugggaggu uggucuucca aaccucgaca aggcaugggg 2760

acgaaucuuu cuguucccaa uccucuggga uucuuucccg aucaccaguu ggacccugcg 2820

uucggagcca acucaaacaa uccagauugg gacuucaacc ccaacaagga ucacuggcca 2880

gaggcaauca agguaggagc gggagacuuc gggccagggu ucaccccacc acacggcggu 2940

cuuuuggggu ggagcccuca ggcucagggc auauugacaa cagugccagc agcgccuccu 3000

ccuguuucca ccaaucggca gucaggaaga cagccuacuc ccaucucucc accucuaaga 3060

gacagucauc cucaggccau gcaguggaac uccacaacau uccaccaagc ucugcuagau 3120

cccagaguga ggggccuaua uuuuccugcu gguggcucca guuccggaac aguaaacccu 3180

guuccgacua cugucucacc cauaucguca aucuu 3215

<210> 512

<211> 3182

<212> РНК

<213> Вирус гепатита B

<400> 512

aacuccacaa ccuuccaaca cacucugcaa gaucccagag ugaaaggccu guaucucccu 60

gcugguggcu ccaguucagg aacaguaaac ccuguuccga ccacugccuc ucccuuaucg 120

ucaaucuucu cgaggauugg ggacccugcg cugaacaugg agaacaucac aucaggauuc 180

cuaggacccc uucucguguu acaggcgggg uuuuucuugu ugacaagaau ccucacaaua 240

ccgcagaguc uagacucgug guggacuucu cucaauuuuc uagggggaac uaccgugugu 300

cuuggccaaa auucgcaguc cccaaccucc aaucacucac caaccuccug uccuccaacu 360

uguccugguu aucgcuggau gugucugcgg cguuuuauca ucuuccucuu cauccugcug 420

cuaugccuca ucuucuuguu gguucuucug gacuaucaag guauguugcc cguuuguccu 480

cuaauuccag gauccucaac caccagcacg ggaccaugcc gcaccugcac gacuccugcu 540

caaggaaccu cuauguaucc cuccuguugc uguaccaaac cuucggacgg aaauugcacc 600

uguauuccca ucccaucauc uugggcuuuc ggaaaauucc uaugggagug ggccucagcc 660

cguuucuccu ggcucaguuu acuagugcca uuuguucagu gguucguagg gcuuuccccc 720

acuguuuggc uuucaguuau auggaugaug ugguauuggg ggccaagucu guacagcauc 780

uugagucccu uuuuaccgcu guaaccaauu uucuucuguc uuuggguaua cauuuaaacc 840

cuaacaaaac aaagagaugg gguuacucuc uaaauuuuau gggguauauc auuggauguc 900

auggguccuu gccacaagaa cacaucguac aaaaaaucaa agaauguuuu aggaaacuuc 960

cuauuaacag gccuauugau uggaaagugu gucaacgaau ugugggucuu uuggguuuug 1020

cugccccuuu uacacaaugu gguuacccug cuuuaaugcc cuuguaugca uguauccaau 1080

cuaagcaggc uuucacuuuc ucgucaacuu acaaggccuu ucuguguaaa caauaccuga 1140

accuuuaccc cguugcccgg caacggccag gucugugcca aguguuugcu gacgcaaccc 1200

ccacugguug gggcuuggcc augggccauc agcgcaugcg uggaaccuuu cuggcuccuc 1260

ugccgaucca uacugcggaa cuccuagccg cuuguuuugc ucgcagcagg ucuggagcaa 1320

acauuaucgg gacugauaac ucuguugucc ucucccgcaa auauacaucg uuuccauggc 1380

ugcuaggcug ugcugccaac uggauccugc gcgggacguc cuuuguuuac gucccgucgg 1440

cgcugaaucc cgcggacgac cccucucggg gucgcuuggg acuuucucgu ccccuucucc 1500

gucugccguu ccgaccgacc acggggcgca ccucucuuua cgcggacucc ccgucugugc 1560

cuucucaucu gccggaccga gugcacuuag guucaccucu gcacgucgca uggagaccac 1620

cgugaacgcc caccaaaucu ugcccaaggu cuuacauaag aggacucuug gacuuucugc 1680

aaugucaacg accgaccuug aggcauacuu caaagacugu uuguuuaaag acugggagga 1740

guugggggag gagauuuggu uaaaggucuu uguacuagga ggcuguaggc auaaauuggu 1800

cugcgcacca gcaccaugcg acuuuuucac cucugccuaa ucaucucuug uucauguccu 1860

acuguucaag ccucuaagcu gugccuuagg uggcuuuagg gcauggacau ugacccuuau 1920

aaagaauuug gagcuucugu ggaguuacuc ucguuuuugc cuucugacuu cuuuccuuca 1980

guacgagauc uucuagauac cgccucagcu cuguaucggg aagccuuaga gucuccugag 2040

cacuguacac cucaccauac ugcacucagg caagcaauuc uuugcugggg ggaccuaaug 2100

acucuagcua ccuggguggg uguuaauuug gaagauccag caucuagaga ccuaguaguu 2160

aguuauguca acacuaauau gggccuaaag uucaggcaac uuuugugguu ucacguuucu 2220

ugucucacuu uuggaagaga aacaguugua gaguauuugg ugucuuucgg aguguggauu 2280

cgcacuccuc cagcuuauag accaccaaau gccccuaucc uaucaacacu uccggagacu 2340

acuguuguua gacgacgaug cagguccccu agaagaagaa cucccucgcc ucgcagacga 2400

aggucucaau cgccgcgucg cagaagaucu caaucucggg aaucucaaug uuaguauucc 2460

uuggacucau aaggugggga acuuuacugg gcuuuauucu ucuacuguac cugucuuuaa 2520

uccucauugg aaaacaccau cuuuuccuaa uauacauuua caccaagaca uuaucaaaaa 2580

augugaacag uuuguaggcc cacucacagu uaaugagaaa agaagauugc aauugauuau 2640

gccugcuagg uuuuauccaa auguuaccaa auauuuacca uuggauaagg guauuaaacc 2700

uuauuaucca gaacaucuag uuaaucauua cuuccaaacu agacacuauu uacacacucu 2760

auggaaggcg gguauauuau auaagagaga aacaacacau agcgccucau uuuguggguc 2820

accauauucu ugggaacaag aucuacagca uggggcagaa ucuuuccacc agcaauccuc 2880

ugggauucuu ucccgaccac caguuggauc cagccuucag agcaaacacc gcaaauccag 2940

auugggacuu caaucccaac aaggacaccu ggccagaugc caacaaggua ggagcuggag 3000

cauucgggcu ggguuucacc ccaccgcacg gaggccuuuu gggauggagc ccucaggcuc 3060

agggcauacu acuaacuuug ccagcaaauc cgccuccugc cuccaccaau cgccagucag 3120

gcaggcagcc uaccccgcug acuccaccuu ugagaaacac ucauccucag gccaugcagu 3180

gg 3182

<210> 513

<211> 3221

<212> РНК

<213> Вирус гепатита B

<400> 513

uuccacugcc uuccaccaag cucugcaaga ccccagaguc aggggucugu auuuuccugc 60

ugguggcucc aguucaggaa caguaaaccc ugcuccgaau auugccucuc acaucucguc 120

aaucuccgcg aggaccgggg acccugugac gaacauggag aacaucacau caggauuccu 180

aggaccccug cccguguuac aggcgggguu uuucuuguug acaagaaucc ucacaauacc 240

gcagagucua gacucguggu ggacuucucu caauuuucua gggggaucac ccgugugucu 300

uggccaaaau ucgcgauccc caaccuccaa ucacucacca accuccuguc cuccaauuug 360

uccugguuau cgcuggaugu gucugcggcg uuuuaucaua uuccucuuca uccugcugcu 420

augccucauc uucuuauugg uucuucugga uuaucaaggu auguugcccg uuuguccucu 480

aauucuagga ucaacaacaa ccaguacggg accaugcaaa accugcacga cuccugcuca 540

aggcaacucu auguuucccu cauguugcug uacaaaaccu acggauggaa auugcaccug 600

uauucccauc ccaucgucuu gggcuuucgc aaaauaccua ugggaguggg ccucaguccg 660

uuucucuugg cucaguuuac uagugccauu uguucagugg uucguagggc uuucccccac 720

uguuuggcuu ucagcuauau ggaugaugug guauuggggg ccaagucugu acagcaucgu 780

gaguuccuuu auaccgcugu uaccaauuuu cuuuugucuc uggguauaca uuuaaacccu 840

aacaaaacaa aaagaugggg uuauucccua aacuucaugg guuauguaau uggaaguugg 900

ggaacauugc cacaggauca uauuguacaa aaaaucaaac acuguuuuag aaaacuuccu 960

guuaacaggc cuauugauug gaaaguaugu caaagaauug ugggucuuuu gggcuuugcu 1020

gcuccuuuua cacaaugugg auauccugcc uuaaugcccu uguaugcaug uauacaagcu 1080

aaacaggcuu ucacuuucuc gccaacuuac aaggccuuuc uaaguaaaca guacaugaac 1140

cuuuaccccg uugcucggca acggccuggu cugugccaag uauuugcuga ugcaaccccc 1200

acuggcuggg gcuuggccau aggccaucag cgcaugcgcg gaaccuuugu ggcuccucug 1260

ccgauccaua cugcggaacu ccuagccgcu uguuuugcuc gcagccgguc uggagcgaaa 1320

cucaucggaa cugacaauuc ugucguccuc ucgcggaaau auaccucguu uccauggcua 1380

cuaggcugug cugccaacug gauccuucgc gggacguccu uuguuuacgu cccgucggcg 1440

cugaaucccg cggacgaccc cucucggggc cgcuugggac ucucucgucc ccuucuccgu 1500

cugccguucc agccgaccac ggggcgcacc ucucuuuacg cggucucccc gucugugccu 1560

ucucaucugc cgguccgugu gcacuucgcu ucaccucugc acguugcaug gagaccaccg 1620

ugaacgccca ucagauccug cccaaggucu uacauaagag gacucuugga cucccagcaa 1680

ugucaacgac cgaccuugag gccuacuuca aagacugugu guuuaaggac ugggaggagc 1740

ugggggagga gauuagguua aaggucuuug uauuaggagg cuguaggcau aaauuggucu 1800

gcgcaccagc accaugcaac uuuuucaccu cugccuaauc aucucuugua caugucccac 1860

uguucaagcc uccaagcugu gccuugggug gcuuuggggc auggacauug acccuuauaa 1920

agaauuugga gcuacugugg aguuacucuc guuuuugccu ucugacuucu uuccuuccgu 1980

cagagaucuc cuagacaccg ccucggcucu guaucgggaa gccuuagagu cuccugagca 2040

uugcucaccu caccauaccg cacucaggca agccauucuc ugcugggggg aauugaugac 2100

ucuagcuacc ugggugggua auaauuugga agauccagca uccagggauc uaguagucaa 2160

uuauguuaau acuaacaugg gauuaaagau caggcaacuc uugugguuuc auaucucuug 2220

ccuuacuuuu ggaagagaaa cuguacuuga auauuugguc ucuuucggag uguggauucg 2280

cacuccucca gccuauagac caccaaaugc cccuaucuua ucaacacuuc cggaaacuac 2340

uguuguuaga cgacgggacc gaggcagguc cccuagaaga agaacucccu cgccucgcag 2400

acgcagaucu caaucgccgc gucgcagaag aucucaaucu cgggaaucuc aauguuagua 2460

uuccuuggac ucauaaggug ggaaacuuca cugggcuuua uuccucuaca gcaccuaucu 2520

uuaauccuga auggcaaacu ccuuccuuuc cuaaaauuca uuuacaagag gacauuauua 2580

auagguguca acaauuugug ggcccucuca cuguaaauga aaagagaaga uugaaauuaa 2640

uuaugccugc uagauucuau ccuacccaca cuaaauauuu gcccuuagac aaaggaauua 2700

aaccuuauua uccagaucag guaguuaauc auuacuucca aaccagacau uauuuacaua 2760

cucuuuggaa ggcggguauu cuauauaaga gagaaaccac acguagcgca ucauuuugcg 2820

ggucaccaua uucuugggaa caagagcuac agcaugggag guuggucauc aaaaccucgc 2880

aaaggcaugg ggacgaaucu uucuguuccc aacccucugg gauucuuucc cgaucaucag 2940

uuggacccug uauucggagc caacucaaac aauccagauu gggacuucaa ccccaucaag 3000

gaccacuggc cagcagccaa ccagguagga gugggagcau ucgggccagg guucaccccu 3060

ccacacggcg guguuuuggg guggagcccu caggcucagg gcauguugac cccaguguca 3120

acaauuccuc cuccugccuc cgccaaucgg cagucaggaa ggcagccuac ucccaucucu 3180

ccaccucuaa gagacaguca uccucaggcc augcagugga a 3221

<210> 514

<211> 3215

<212> РНК

<213> Вирус гепатита B

<220>

<221> misc_feauure

<222> (2768)..(2768)

<223> n представляет собой a, c, g или u

<400> 514

cuccaccaca uuccaccaag cucugcuaca ccccagagua aggggccuau acuuuccugc 60

ugguggcucc aguuccggaa caguaaaccc uguuccgacu acugccucuc ccauaucguc 120

aaucuucucg aggacugggg acccugcacc gaacauggag aacacaacau caggauuccu 180

aggaccccug cucguguuac aggcgggguu uuucuuguug acaagaaucc ucacaauacc 240

acagagucua gacucguggu ggacuucucu caauuuucua gggggagcac ccacgugucc 300

uggccaaaau ucgcaguccc caaccuccaa ucacucacca accucuuguc cuccaauuug 360

uccuggcuau cgcuggaugu gucugcggcg uuuuaucaua uuccucuuca uccugcugcu 420

augccucauc uucuuguugg uucuucugga cuaccaaggu auguugcccg uuuguccucu 480

acuuccagga acaucaacua ccagcacggg accaugcaag accugcacga uuccugcuca 540

aggcaccucu auguuucccu cuuguugcug uacaaaaccu ucggacggaa acugcacuug 600

uauucccauc ccaucauccu gggcuuucgc aagauuccua ugggaguggg ccucaguccg 660

uuucuccugg cucaguuuac uagugccauu uguucagugg uucguagggc uuucccccac 720

uguuuggcuu ucaguuauau ggaugaugug guauuggggg ccaagucugu acaacaucuu 780

gagucccuuu uuaccgcugu uaccaauuuu cuuuugucuu uggguauaca uuugaacccu 840

aauaaaacca aacguugggg uuacucccuu aacuucaugg gauauguaau uggaaguugg 900

gguacuuuac cgcaagacca uauuguacua aaaaucaagc aauguuuucg aaaacugccu 960

guaaauagac cuauugauug gaaaguaugu cagagaauug ugggucuuuu gggcuuugcu 1020

gccccuuuua cacaaugugg cuauccugcc uuaaugccuu uauaugcaug uauacaaucu 1080

aagcaggcuu ucacuuucuc gccaacuuac aaggccuuuc uguguaaaca auaucugaac 1140

cuuuaccccg uugcccggca acggucaggu cucugccaag uguuugcuga cgcaaccccc 1200

acuggauggg gcuuggcuau uggccaucgc cgcaugcgug gaaccuuugu ggcuccucug 1260

ccgauccaua cugcggaacu ccuagcagcu uguuuugcuc gcagccgguc uggagcgaaa 1320

cugaucggaa cggacaacuc uguuguucuc ucucggaaau acaccuccuu uccauggcug 1380

cuagggugug cugccaacug gauccugcgc gggacguccu uuguuuacgu cccgucggcg 1440

cugaaucccg cggacgaccc aucucggggc cguuuggguc ucuaccgucc ccuucuucau 1500

cugccguucc ggccgaccac ggggcgcacc ucucuuuacg cggucucccc gucugugccu 1560

ucucaucugc cggaccgugu gcacuucgcu ucaccucugc acgucgcaug gagaccaccg 1620

ugaacgccca ccaggucuug cccaaggucu uauauaagag gacucuugga cucucagcaa 1680

ugucaacgac cgaccuugag gcauacuuca aagacuguuu guuuaaggac ugggaggagu 1740

ugggggagga gauuagguua augaucuuug uacuaggagg cuguaggcau aaauuggucu 1800

guucaccagc accaugcaac uuuuucaccu cugccuaauc aucucauguu cauguccuac 1860

uguucaagcc uccaagcugu gccuugggug gcuuuaggac auggacauug acccauauaa 1920

agaauuugga gcuucugugg aguuacucuc uuuuuugccu ucugacuuuu uuccuucuau 1980

ucgagaucuc cucgacaccg ccucugcucu guaucgggag gccuuagagu cuccggaaca 2040

uuguucaccu caccauacag cacucagaca agccauucug uguuggggug aguugaugaa 2100

ucuggccacc ugggugggaa guaauuugga agacccagca uccagggaau uaguagucag 2160

cuaugucaau guuaauaugg gccuaaaaau cagacaacua cugugguuuc acauuuccug 2220

ucuuacuuuu ggaagagaaa cuguucuuga guauuuggug ucuuuuggag uguggauucg 2280

cacuccuccu gcuuacagac caucaaaugc cccuaucuua ucaacacuuc cggaaacuac 2340

uguuguuaga cgacgaggca gguccccuag aagaagaacu cccucgccuc gcagacgaag 2400

gucucaaucg ccgcgucgca gaagaucuca aucucgggaa ccucaauguu aguaucccuu 2460

ggacucauaa ggugggaaac uuuacugggc uuuauucuuc uacuguaccu gucuuuaauc 2520

cugaguggca aacucccucu uuuccucaua uucauuugca ggaggacauu auuaauagau 2580

gucaacaaua ugugggcccu cuuacaguua augaaaaaag gagauuaaaa uuaauuaugc 2640

cugcuagguu cuauccuaac cuuaccaaau auuugcccuu ggacaaaggc auuaaaccau 2700

auuauccgga acaugcaguu aaucauuacu ucaaaacuag gcauuauuua cauacucugu 2760

ggaaggcngg cauucuauau aagagagaaa cuacacgcag cgccucauuu ugugggucac 2820

cauauucuug ggaacaagag cuacagcaug ggagguuggu cuuccaaacc ucgacaaggc 2880

auggggacaa aucuuucugu ucccaauccu cugggauucu uucccgauca ccaguuggac 2940

ccugcguucg gagccaacuc aaacaaucca gauugggacu ucaaccccaa caaggaucac 3000

uggccagagg caaaucaggu aggagcggga gcauucgggc caggguucac cccaccacac 3060

ggcggucuuu ugggguggag cccucaggcu cagggcacau ugacaacagu gccaguagca 3120

ccuccuccug ccuccaccaa ucggcaguca ggaagacagc cuacucccau cucuccaccu 3180

cuaagagaca gucauccuca ggccaugcag uggaa 3215

<210> 515

<211> 3215

<212> РНК

<213> Вирус гепатита B

<400> 515

aacuccacca cuuuccacca aacucuucaa gaucccagag ucagggcccu guacuuuccu 60

gcugguggcu ccaguucagg aacagugagc ccugcucuga auacugucuc ugccauaucg 120

ucaaucuuau cgaagacugg ggacccugua ccgaacaugg agaacaucgc aucaggacuc 180

cuaggacccc ugcucguguu acaggcgggg uuuuucuugu ugacaaaaau ccucacaaua 240

ccacagaguc uagacucgug guggacuucu cucaauuuuc uagggggaac acccgugugu 300

cuuggccaaa auucgcaguc ccaaaucucc agucacucac caaccuguug uccuccaauu 360

uguccugguu aucgcuggau gugucugcgg cguuuuauca ucuuccucug cauccugcug 420

cuaugccuca ucuucuuguu gguucuucug gacuaucaag guauguugcc cguuuguccu 480

cuaauuccag gaucaucaac aaccagcacc ggaccaugca aaaccugcac aacuccugcu 540

caaggaaccu cuauguuucc cucauguugc uguacaaaac cuacggacgg aaacugcacc 600

uguauuccca ucccaucauc uugggcuuuc gcaaaauacc uaugggagug ggccucaguc 660

cguuucucuu ggcucaguuu acuagugcca uuuguucagu gguucguagg gcuuuccccc 720

acugucuggc uuucaguuau auggaugaug ugguuuuggg ggccaagucu guacaacauc 780

uugagucccu uuaugccgcu guuaccaauu uucuuuuguc uuuggguaua cauuuaaacc 840

cucacaaaac aaaacgaugg ggauauuccc uuaacuucau gggauaugua auugggaguu 900

ggggcacauu gccacaggaa cauauuguac aaaaaaucaa acuguguuuu aggaaacuuc 960

cuguaaacag gccuauugau uggaaaguau gucaacgaau ugugggucua uugggguuug 1020

ccgccccuuu uacacaaugu ggauauccug cucuaaugcc uuuauaugca uguauacaag 1080

caaaacaggc uuuuacuuuc ucgccaacuu acaaggccuu ucuaaguaaa caguaucuga 1140

accuuuaccc cguugcucgg caacggccug gucugugcca aguguuugcu gacgcaaccc 1200

ccacugguug gggcuuggcg auaggccauc agcgcaugcg ugggaccuuu cugucuccuc 1260

ugccgaucca uacugcggaa cuccuagcag cuuguuuugc ucgcagcagg ucuggggcaa 1320

aacucaucgg gacugacaau ucugucguac ucucccgcaa guauacauca uuuccauggc 1380

ugcuaggcug ugcugccaac uggauccugc gcgggacguc cuuuguuuac gucccgucgg 1440

cgcugaaucc cgcggacgac cccucgcggg gccgcuuggg gcucuaccgc ccgcuucucc 1500

gccuguucua ccgaccgacc acggggcgca ccucucuuua cgcggacucc ccgucugugc 1560

cuucucaucu gccggaccgu gugcacuucg cuucaccucu gcacgucgca uggagaccac 1620

cgugaacgcc cacaggaacc ugcccaaggu cuugcauaag aggacucuug gacuuucagc 1680

aaugucaacg accgaccuug aggcauacuu caaagacugu guguuuaaug agugggagga 1740

guugggggag gagguuaggu uaaaggucuu uguacuagga ggcuguaggc auaaauuggu 1800

guguucacca gcaccaugca acuuuuucac cucugccuaa ucaucucaug uucauguccu 1860

acuguucaag ccuccaagcu gugccuuggg uggcuuuggg gcauggacau ugacccguau 1920

aaagaauuug gagcuucugu ggaguuacuc ucuuuuuugc cuucugacuu cuuuccuucu 1980

auucgagauc uccucgacac cgccucugcu cuguaucggg aggccuuaga gucuccggaa 2040

cauuguucac cucaccauac ggcacucagg caagcuauuc uguguugggg ugaguugaug 2100

aaucuagcca ccuggguggg aaguaauuug gaagauccau cauccaggga auuaguaguc 2160

agcuauguca acguuaauau gggcauaaaa aucagacaac uauugugguu ucacauuucc 2220

ugucucacuu uugggagaga aacuguucuu gaauauuugg ugucuuuugg aguguggauu 2280

cgcacuccuc cugcauauag accaccaaau gccccuaucu uaucaacacu uccggaaacu 2340

acuguuguua gacgaagagg cagguccccu agaagaagaa cucccucgcc ucgcagacga 2400

aggucucaau cgccgcgucg cagaagaucu caaucucggg aaucucaaug uuaguauucc 2460

uuggacacau aaggugggaa acuuuacggg gcuuuauucu ucuacuguac cuugcuuuaa 2520

uccuaaaggg caaacuccuu cuuuuccuga uauucauuug caggaggaca uuguugauag 2580

auguaagcaa uuuguggggc cccuuacagu aaaugaaaac aggagacuaa aauuaauuau 2640

gccugcuaga uuuuauccca auguuacuaa auauuugccc uuagauaaag ggaucaaacc 2700

guauuaucca gaguauguag uugaucauua cuuccagacg cgacauuauu uacacacucu 2760

uuggaaggcg gggauuuuau auaaaagaga guccacacgu agcgccucau uuugcggguc 2820

accauauucu ugggaacaag aucuacagca ugggagguug gucuuccaaa ccucgaaaag 2880

gcauggggac aaaucuuucu guccccaauc cccugggauu cuuccccgau caucaguugg 2940

acccugcauu caaagccaac ucagaaaauc cagauuggga ccucaacccg cacaaggaca 3000

acuggccgga cgccaacaag gugggagugg gagcauucgg gccgggguuc accccucccc 3060

augggggacu guuggggugg agcccucagg cucagggccu acucacaacu gugccaacag 3120

cgccuccucc ugccuccacc aaucggcagu caggaaggca gccuacuccc uuaucuccac 3180

cucuaaggga cacucauccu caggccgugc agugg 3215

<210> 516

<211> 3221

<212> РНК

<213> Вирус гепатита B

<400> 516

auggcugcua gguuguacug ccaacuggau ucuucgaggg acguccuuug uuuacguccc 60

gucggcgcug aaucccgcgg acgaccccuc gcgaggccgc uuggggcugu aucguccccu 120

ucuccgucug ccguaccguc cgaccacggg gcgcaccucu cuuuacgcgg ucuccccguc 180

ugugccuucu caucugccgg uccgugugca cuucgcuuca ccucugcacg uugcauggag 240

accaccguga acgcccauca gguccugccc aaggucuuac auaagaggac ucuuggacuc 300

ucagcaaugu caacgaccga ccuugaggcc uacuucaaag acuguguguu uaaagacugg 360

gaggaguugg gggaggagau uagguuaaag gucuuuguau uaggaggcug uaggcauaaa 420

uuggucugcg caccaucauc augcaacuuu uucaccucug ccuaaucauc ucuuguacau 480

gucccacuuu ucaagccucc aagcugugcc uuggauggcu uuggggcaug gacauugacc 540

cuuauaaaga auuuggagcu acuguggagu uacucucauu uuugccuucu gacuucuuuc 600

cuuccguccg ggaucuacua gauacagccu cagcucuaua ucgggaagcc uuagagucuc 660

cugagcauug cucaccucac cauacagcac ucaggcaagc cauucucugc uggggggaau 720

uaaugacucu agcuaccugg guggguaaua auuuggaaga uccagcaucc agggaucuag 780

uagucaauua uguuaauacu aacaugggcc uaaagaucag gcaauuauug ugguuucaua 840

uuucuugccu uacuuuugga agagaaacug uccuugagua uuuggucucu uucggagugu 900

ggauucgcac uccaccagcu uauagaccac caaaugcccc uaucuuauca acacuuccgg 960

aaacuacugu uguuagacga cgagaccgag gcaggucccc uagaagaaga acucccucgc 1020

cucgcagacg aagaucucaa ucgccgcguc gcagaagauc ucaaucucgg gaaucucaau 1080

guuaguauuc cuuggacuca uaagguggga aauuuuacug ggcuuuacuc uucuacuguc 1140

ccuaucuuua auccugaaug gcaaaccccu ucuuuuccua aaauucauuu acaugaagac 1200

auugcuaaua ggugucagca auuuguaggc ccucucacug uaaaugaaaa aagaagacug 1260

aaauuaauua ugccugcuag guuuuauccc aacagcacaa aauauuugcc uuuagacaaa 1320

gggauuaaac cuuauuaucc ugaucaugua guuaaucauu acuuucaaac ccgacauuau 1380

uuacauacuc uuuggaaggc ugggauucua uauaagaggg aaacuacacg uagcgccuca 1440

uuuugcgggu caccauauuc uugggaacaa gagcuacauc augggagguu ggucaucaaa 1500

accucgcaaa ggcaugggga cgaaccuuuc uguucccaac ccucugggau ucuuucccga 1560

ucaucaguug gacccugcau ucggagccaa uucaaacaau ccagauuggg acuucaaccc 1620

caucaaggac cacuggccac aagccaacca gguaggagug ggagcauucg ggccaggguu 1680

cacuccccca cacggaggug uuuuggggug gagcccucag gcucagggca uauuggccac 1740

agugccagca gugccuccuc cugccuccac caaucggcag ucaggaaggc agccuacucc 1800

caucucucca ccucuaagag acagucaucc ucaggccaug caguggaauu ccacagcuuu 1860

ccaccaagcu cugcaagauc ccagagucag gggccuguau uuuccugcug guggcuccag 1920

uucaggaaca cucaacccug uuccaacuau ugccucucac aucucgucaa ucuccucgag 1980

gauuggggac ccugugccga acauggagaa caucacauca ggauuccuag gaccccugcu 2040

cguguuacag gcgggguuuu ucuuguugac aagaauccuc acaauaccgc agagucuaga 2100

cucguggugg acuucucuca auuuucuagg gggaucaccc gugugucuug gccaaaauuc 2160

gcagucccca accuccaauc acucaccaac cuccuguccu ccaauuuguc cugguuaucg 2220

cuggaugugu cugcggcguu uuaucauauu ccucuucauc cugcugcuau gccucaucuu 2280

cuuauugguu cuucuggauu aucaagguau guugcccguu uguccucuaa uuccaggauc 2340

aacaacaacc agcacgggac ccugcaaaac cugcacgacu ccugcucaag gcaacucuau 2400

guuucccuca uguugcugua caaaaccuac ggauggaaau ugcaccugua uucccauccc 2460

aucaucuugg gcuuucgcaa aauaccuaug ggagugggcc ucaguccguu ucucuuggcu 2520

caguuuacua gugccauuug uucagugguu cguagggcuu ucccccacug uuuggcuuuc 2580

agcuauaugg augauguggu acugggggcc aagucuguac agcaucuuga gucccuuuau 2640

accgguguua ccaauuuucu uuugucuuug gguauacauu uaaacccuaa caaaacaaag 2700

agaugggguu auucacugaa uuucaugggu uauguaauug gaaguugggg uacauugcca 2760

caggaucaua uuguacaaaa aaucaaacac uguuuuagaa aacuuccugu caaucgaccu 2820

auugauugga aaguauguca aagaauugug ggucuuuugg gcuuugccgc uccauuuaca 2880

caaugugguu auccugcauu aaugccuuug uaugcaugua uacaagcaaa acaggcuuuu 2940

acuuucucgc caacuuacaa ggccuuucua aguaaacagu auaugaaccu uuaccccguu 3000

gcccggcaac ggccuggucu gugccaagug uuugcugacg caacccccac uggcuggggc 3060

uuggccaucg gccaucagcg caugcgcgga accuuugugg cuccucugcc gauccauacu 3120

gcggaacucc uggccgcuug uuuugcucgc agccggucug gagcaaaacu caucgggacu 3180

gauaauucug ucguccuuuc ucggaaauau acaucauuuc c 3221

<210> 517

<211> 3215

<212> РНК

<213> Вирус гепатита B

<400> 517

cuccaccacg uuccaccaaa cucuucaaga ucccagaguc agggcucugu acuuuccugc 60

ugguggcucc aguucaggaa caguaaaccc uguucagaac acugccucuu ccauaucguc 120

aaucuuaucg acgacugggg acccugugcc gaacauggag aacaucgcau caggacuccu 180

aggaccccug cucguguuac aggcgggguu uuucucguug acaaaaaucc ucacaauacc 240

acagagucua gacucguggu ggacuucucu caauuuucua gggggaacac ccgugugucu 300

uggccaaaau ucgcaguccc aaaucuccag ucacucacca acuuguuguc cuccgauuug 360

uccugguuau cgcuggaugu gucugcggcg uuuuaucauc uuccucugca uccugcugcu 420

augccucauc uucuuguugg uucuucugga cuaucaaggu auguugcccg uuuguccucu 480

aauuccagga ucaucaacca ccagcacagg accaugcaaa accugcacga cuccugcuca 540

aggaaccucu auguuucccu cauguugcug uauaaaaccu acggacggaa acugcaccug 600

uauucccauc ccaucaucuu gggcuuucgc aaaauaccua ugggaguggg ccucaguccg 660

uuucucuugg cucaguuuac uagugccauu uguucagugg uucguagggc uuucccccac 720

ugucuggcuu ucaguuauau ggaugaugug guuuuggggg ccaagucugu acaacaucuu 780

gagucccuuu augccgcugu uaccaauuuu cuuuugucuu ugggcauaca uuuaaacccu 840

cagaaaacaa aaagaugggg cuacucccuu aacuucaugg gguauguaau uggaaguugg 900

gggaccuuac cccaagaaca uauuguguug aaaaucaaac aauguuuuag gaaacuuccu 960

guaaacaggc cuauugauug gaaaguaugu caacgaauug ugggucuuuu gggauuugcu 1020

gcuccuuuca cacaaugugg auauccugcu uuaaugccuu uauaugcaug uauacaagcu 1080

aaacaggcuu uuacuuuuuc gccaacguau aaggccuuuc uccacaaaca auaucugaac 1140

cuuuaccccg uugcucggca acggccaggu cugugccaag uguuugcuga cgcaaccccc 1200

acuggcuggg gcuuggccau aggccaucag cgcaugcgug ggaccuuugu gucuccucug 1260

ccgauccaua cugcggaacu ccuagccgcu uguuuugcuc gcagcagguc uggagcaaaa 1320

cuuaucggga cugacaauuc ugucguccuu ucccgcaaau auacaucguu uccauggcug 1380

cuaggcugug cugccaacug gauccugcgc gggacguccu uugucuacgu cccgucggcg 1440

cugaaucccg cggacgaccc cucccggggc cgcuuggggc ucuaccgccc gcuucuccgc 1500

cugccguacc guccgaccac ggggcgcacc ucucuuuacg cggacucccc gucugugccu 1560

ucucaucugc cggaccgugu gcacuucgcu ucaccucugc acgucgcaug gagaccaccg 1620

ugaacgccca ucggaaccug cccaaggucu ugcauaagag gacucuugga cuuucagcaa 1680

ugucaacgac cgaccuugag gcauacuuca aagacugugu guuuacugag ugggaggagu 1740

ugggggagga gaucagguua aaggucuuug uacuaggagg cuguaggcau aaauuggucu 1800

guucaccagc accaugcaac uuuuucaccu cugccuaauc aucucauguu cauguccuac 1860

uguucaagcc uccaagcugu gccuugggug gcuuuggggc auggacauug acaccuauaa 1920

agaauuugga gcuucugugg aguuacucuc uuuuuugccu ucugacuucu uuccuucuau 1980

ucgagaucuu cucgacaccg ccucugcucu guaucgggag gccuuagagu cuccggaaca 2040

uuguucaccu caccauacgg cacucaggca agcuauugug uguuggggug aguugaugaa 2100

ucuagccacc ugggugggaa guaauuugga agacccagcc ucccgggaau uaguagucag 2160

uuaugucaau guuaauaugg gccuaaaaau cagacaacua uugugguuuc acauuuccug 2220

ucuuacuuuu ggaagagaaa cuguucuuga auauuuggug ucuuuuggag uguggauucg 2280

cacaccucca gcauauagac caccaaaugc cccuaucuua ucaacacuuc cggaaacuac 2340

uguuguuaga cgacgaggca gguccccuag aagaagaacu cccucgccuc gcagacgaag 2400

gucucaaucg ccgcgucgca gaagaucuca aucucgggaa ucuaaauguu aguauuccuu 2460

ggacucauaa ggugggaaac uuuacggggc uuuauucuuc uacgguaccu agcuuuaauc 2520

cucaauggca aacuccuuca uuuccugaca uucauuugca ggaggacauc auugauaagu 2580

guaaacaauu ugugggaccc cuuacaguga augaaaacag gagacuaaaa uugauuaugc 2640

cugcuagguu cuaucccaau guuacuaaau auuugcccuu agauaaagga auuaaaccuu 2700

auuauccaga gcauguaguu aaucauuacu uccagacgag acauuauuua cauacucuuu 2760

ggaaggcggg uaucuuauau aaaagagaga caacacguag cgccucauuu ugcgggucac 2820

cauauucuug ggaacaagag cuacagcaug ggagguuggu ccuccaaacc ucgaaaaggc 2880

auggggacaa aucuuuccgu ccccaauccu cugggauucu uucccgauca ccaguuggac 2940

ccugcauuca aagccaacuc cgacaauccc gauugggacc ucaacccaca caaggacaac 3000

uggccggacu ccaacaaggu gggaguggga gcauucgggc cgggauucac uccaccccau 3060

gggggacugu ugggguggag cccucaagcu cagggcauac ucacaacugu gccaacagcu 3120

ccuccuccug ccuccaccaa ucggcaguua ggaaggaagc cuacuccccu gucuccaccu 3180

cuaagagaca cucauccuca ggcaaugcag uggaa 3215

<210> 518

<211> 3212

<212> РНК

<213> Вирус гепатита B

<400> 518

uuccacaaca uuucaccaag cucugcagga ucccagagua agaggccugu auuuuccugc 60

ugguggcucc aguuccggaa cagugaaccc uguuccgacu acugccucac ucaucucguc 120

aaucuucucg aggauugggg acccugcacc gaacauggaa agcaucacau caggauuccu 180

aggaccccug cucguauuac aggcgggguu uuucuuguug acaaaaaucc ucacaauacc 240

gcagagucua gacucguggu ggacuucucu caauuuucua gggggagcuc ccgugugucu 300

uggccaaaau ucgcaguccc caaccuccaa ucacucacca accucuuguc cuccaauuug 360

uccuggcuau cgcuggaugu gucugcggcg uuuuaucauc uuccucuuca uccugcugcu 420

augccucauc uucuuguugg uucuucugga cuaucaaggu auguugcccg uuuguccucu 480

aauuccagga ucaucaacca ccaguacggg acccugccga accugcacga cucuugcuca 540

aggaaccucu auguuucccu cauguugcug uucaaaaccu ucggacggaa auugcacuug 600

uauucccauc ccaucaucau gggcuuucgg aaaauuccua ugggaguggg ccucagcccg 660

uuucuccugg cucaguuuac uagugccauu uguucagugg uucgccgggc uuucccccac 720

ugucuggcuu ucaguuauau ggaugaugug guauuggggg ccaagucugu acaacaucuu 780

gagucccuuu auaccucugu uaccaauuuu cuuuugucuu uggguauaca uuuaaauccc 840

aacaaaacaa aaagaugggg auauucccug aauuucaugg guuauguaau uggaaguugg 900

ggaucauuac cacaggaaca caucauaaug aaaaucaaag acuguuuuag aaaacucccc 960

guuaaccggc cuauugauug gaaaguaugu caacgaauug ugggucuuuu gggcuuugcu 1020

gccccuuuua cacaaugugg guauccugcu uuaaugccuc uguaugcgug uauucaaucu 1080

aagcaggcuu ucacuuucuc gccaacuuac aaggccuuuc uguguaaaca auaccugaac 1140

cuuuaccccg uugcccggca acggccaggu cugugccaag uguuugcuga ugcaaccccc 1200

acuggcuggg gcuuggccau aggccaucag cgcaugcgcg gaaccuuuau ggcuccucug 1260

ccgauccaua cugcggaacu ccuagccgcu uguuuugcuc gcagcagguc uggagcgaaa 1320

cuuaucggga cagauaauuc ugucguucuc ucccggaaau auacauccuu uccauggcug 1380

cuaggcugug cugccaacug gauccugcga gggacguccu uugucuacgu cccgucagcg 1440

cugaauccug cggacgaccc gucucggggu cgcuugggga ucuaucgucc ccuucuccgu 1500

cugccguucc agccguccac ggggcgcacc ucucuuuacg cggucucccc gucugugccu 1560

ucucaucugc cggaccgugu gcacuucgcu ucaccucugc acgucgcaug gagaccaccg 1620

ugaacgccca ccaaaucuug cccaaggucu uacauaagag gacucuugga cucucugcaa 1680

ugucaacgac cgaccuugag gcauacuuca aagacuguuu guuuaaagac ugggaggagu 1740

ugggggagga gauuagauua aaggucuuug uacuaggagg cuguaggcau aaauuggucu 1800

gcgcaccagc accaugcaac uuuuucaccu cugccuaauc aucucuuguu cauguccuac 1860

uguucaagcc uccaagcugu gccuugggug gcuuuggggc auggacauug acccuuauaa 1920

agaauuugga gcuacugugg aguuacucuc guuuuugccu ucugacuucu uuccuucagu 1980

aagagaucuu cuagauaccg ccucagcuuu guaucgggau gccuuagaau cuccugagca 2040

uuguucaccg caucacacug cacucaggca agccauucuu ugcugggggg aacuaaugac 2100

ucuagcuacc ugggugggug uaaauuugga agauccagca uccagggacc uaguagucag 2160

uuaugucaau acuaauaugg gccuaaaguu caggcaauua uugugguuuc acauuucuug 2220

ucucacuuuu ggaagagaaa ccgucauaga guauuuggug ucuuuuggag uguggauucg 2280

cacuccucca gcuuauagac caccaaaugc cccuaucuua ucaacacuuc cggagaauac 2340

uguuguuaga cgaagaggca gguccccuag aagaagaacu cccucgccuc gcagacgaag 2400

aucucaaucg ccgcgucgca gaagaucuca aucuccagcu ucccaauguu aguauuccuu 2460

ggacucacaa ggugggaaau uuuacggggc uuuacucuuc uacuauaccu gucuuuaauc 2520

cuaacuggaa aacuccaucu uuuccugaua uucauuugca ccaggacauu auuaacaaau 2580

gugaacaauu uguagguccu cuaacaguaa augaaaaacg aagauuaaac uuagucaugc 2640

cugcuagauu uuuucccauc ucuacgaaau auuugccccu agagaaaggu auaaaaccuu 2700

auuauccaga uaauguaguu aaucauuacu uccaaaccag acacuauuua cacacccuau 2760

ggaaggcggg caucuuauau aaaagagaaa cuacacguag cgccucauuu ugugggucac 2820

cuuauucuug ggaacaagag cuacaucaug gggcuuucuu ggacgguccc ucucgaaugg 2880

gggaagaauc auuccaccac caauccucug ggauuuuuuc ccgaccacca guuggaucca 2940

gcauucagag caaacaccag aaauccagau ugggaccaca aucccaacaa agaccacugg 3000

acggaagcca acaagguagg agugggagca uucgggccgg gguucacucc cccacacgga 3060

ggccuuuugg gguggagccc ucaggcucaa ggcaugcuaa aaacauugcc agcagauccg 3120

ccuccugccu ccaccaaucg gcagucagga aggcagccua ccccaaucac uccaccuuug 3180

agagacacuc auccucaggc caugcagugg aa 3212

<210> 519

<211> 3248

<212> РНК

<213> Вирус гепатита B

<400> 519

cucuacagca uuccaccaag cucuacaaaa ucccaaaguc aggggccugu auuuuccugc 60

ugguggcucc aguucaggga uagugaaccc uguuccgacu auugccucuc acaucucguc 120

aaucuucucc aggauugggg acccugcacc gaacauggag aacaucacau caggauuccu 180

aggaccccug cucguguuac aggcgggguu uuucuuguug acaagaaucc ucacaauacc 240

gcagagucua gacucguggu ggacuucucu caauuuucua gggggagugc ccgugugucc 300

uggccuaaau ucgcaguccc caaccuccaa ucacucacca aucuccuguc cuccaacuug 360

uccuggcuau cgcuggaugu gucugcggcg uuuuaucaua uuccucuuca uccugcugcu 420

augccucauc uucuuguugg uucuucugga cuaucaaggu auguugcccg uuuguccucu 480

gauuccagga uccucgacca ccaguacggg acccugcaaa accugcacga cuccugcuca 540

aggcaacucu auguaucccu cauguugcug uacaaaaccu ucggacggaa auugcaccug 600

uauucccauc ccaucaucuu gggcuuucgc aaaauaccua ugggaguggg ccucaguccg 660

uuucucuugg cucaguuuac uagugccauu uguucagugg uucguagggc uuucccccac 720

ugucuggcuu ucagcuauau ggaugaugug guauuggggg ccaaaucugu acaacaucuu 780

gagucccuuu auaccgcugu uaccaauuuu cuuuugucuu uggguauaca ucuaaacccu 840

aacaaaacaa aaagaugggg uuauuccuua aauuuuaugg gauauguaau uggaaguugg 900

gguacuuugc cacaagaaca caucacacag aaaauuaagc aauguuuucg gaaacucccu 960

guuaacaggc caauugauug gaaagucugu caacgaauaa cuggucuguu ggguuucgcu 1020

gcuccuuuca cccaaugugg uuacccugcc uuaaugccuu uauaugcaug uauacaagcu 1080

aagcaggcuu uuacuuucuc gccaacuuau aaggccuuuc ucuguaaaca auacaugaac 1140

cuuuaccccg uugcuaggca acggcccggu cugugccaag uguuugcuga cgcaaccccc 1200

acugguuggg gcuuggccau cggccaucag cgcaugcgug gaaccuuugu ggcuccucug 1260

ccgauccaua cugcggaacu ccuagcugcu uguuuugcuc gcagccgguc uggagcaaaa 1320

cucauuggga cugacaauuc ugucguccuu ucucggaaau auacauccuu uccauggcug 1380

cuaggcugug cugccaacug gauccuucgc gggacguccu uuguuuacgu cccgucagcg 1440

cugaauccag cggacgaccc cucccggggc cguuuggggc ucugucgccc ccuucuccgu 1500

cugccguucc ugccgaccac ggggcgcacc ucucuuuacg cggucucccc gucuguuccu 1560

ucucaucugc cggaccgugu gcacuucgcu ucaccucugc acguuacaug gaaaccgcca 1620

ugaacaccuc ucaucaucug ccaaggcagu uauauaagug gacucuugga cuguuuguua 1680

ugucaacaac cgggguggag aaauacuuca aggacugugu uuuugcugag ugggaagaau 1740

uaggcaauga guccagguua augaccuuug uauuaggagg cuguaggcau aaauuggucu 1800

gcgcaccagc accauguaac uuuuucaccu cugccuaauc aucucuuguu cauguccuac 1860

uguucaagcc uccaagcugu gccuugggug gcuuuagggc auggauagaa caacuuugcc 1920

auauggccuu uuuggcuuag acauugaccc uuauaaagaa uuuggagcua cuguggaguu 1980

gcucucguuu uugccuucug acuuuuuccc gucuguucgu gaucuucucg acaccgcuuc 2040

agcuuuguac cgggaauccu uagaguccuc ugaucauugu ucgccucacc auacagcacu 2100

caggcaagca auccugugcu ggggugaguu gaugacucua gcuaccuggg uggguaauaa 2160

uuuggaagau ccagcaucca gagauuuggu ggucaauuau guuaauacua auauggguuu 2220

aaaaaucagg caacuauugu gguuucacau uuccugucuu acuuuuggga gagaaaccgu 2280

ucuugaguau uuggugucuu uuggagugug gauucgcacu ccuccugcuu auagaccacc 2340

aaaugccccu auccuaucaa cacuuccgga gacuacuguu guuagacgaa gaggcagguc 2400

cccucgaaga agaacucccu cgccucgcag acgaagaucu caaucgccgc gucgcagaag 2460

aucugcaucu ccagcuuccc aauguuagua uuccuuggac ucacaaggug ggaaacuuua 2520

cggggcugua uucuucuacu auaccugucu uuaauccuga uuggcaaacu ccuucuuuuc 2580

caaauaucca uuugcaucaa gacauuauaa cuaaauguga acaauuugug ggcccucuca 2640

caguaaauga gaaacgaaga uuaaaacuag uuaugccugc cagauuuuuc ccaaacucua 2700

cuaaauauuu accauuagac aaagguauca aaccguauua uccagaaaau guaguuaauc 2760

auuacuucca gaccagacau uauuuacaua cccuuuggaa ggcggguauu cuauauaaga 2820

gagaaacauc ccguagcgcu ucauuuugug ggucaccaua uacuugggaa caagaucuac 2880

agcauggggc uuucuuggac ggucccucuc gaguggggaa agaaccuuuc cgccagcaau 2940

ccucuaggau uccuucccga ucaccaguug gacccagcau ucagagcaaa uaccaacaau 3000

ccagauuggg acuucaaucc caaaaaggac ccuuggccag aggccaacaa gguaggaguu 3060

ggagccuaug gacccggguu caccccucca cacggaggcc uuuuggggug gagcccucag 3120

ucucagggca cacuaacaac uuugccagca gauccgccuc cugccuccac caaucgucag 3180

ucagggaggc agccuacucc caucucucca ccacuaagag acagucaucc ucaggccaug 3240

caguggaa 3248

<210> 520

<211> 3215

<212> РНК

<213> Вирус гепатита B

<400> 520

cucaacucag uuccaccagg cucuguugga uccgagggua agggcucugu auuuuccugc 60

ugguggcucc aguucaggga cacagaaccc ugcuccgacu auugccucuc ucacaucauc 120

aaccuucucg aagacugggg gcccugccau gaacauggag aacaucacau caggacuccu 180

aggaccccug cucguguuac aggcggugug uuucuuguug acaaaaaucc ucacaauacc 240

acagagucua gacucguggu ggacuucucu caauuuucua gggggacuac ccgggugucc 300

uggccaaaau ucgcaguccc caaccuccaa ucacuuacca accuccuguc cuccaacuug 360

uccuggcuau cguuggaugu gucugcggcg uuuuaucauc uuccucuuca uccugcugcu 420

augccucauc uucuuguugg uucuucugga cuaccaaggu auguugcccg uuuguccucu 480

acuuccagga uccacgacca ccagcacggg accaugcaaa accugcacaa cucuugcuca 540

aggaaccucu auguuucccu ccuguugcug uuccaaaccc ucggacggaa acugcaccug 600

uauucccauc ccaucaucuu gggcuuuagg aaaauaccua ugggaguggg ccucagcccg 660

uuucuccugg cucaguuuac uagugcaauu uguucagugg ugcguagggc uuucccccac 720

ugucuggcuu uuaguuauau ggaugaucug guauuggggg ccaaaucugu gcagcaucuu 780

gagucccuuu auaccgcugu uaccaauuuu cuguuaucug uggguaucca uuuaaauacu 840

gcuaaaacaa aaagaugggg uuacacccua cauuucaugg guuauguuau ugguaguugg 900

ggaacguuac cccaagacca uauuauacac aaaaucaaag auuguuuucg gaaacuuccu 960

guaaaucguc caauugauug gaaaguuugu caacgcauug ugggucuuuu gggcuuugcg 1020

gccccuuuca cccaaugugg uuauccugcu cucaugccuu uguauaccug uauuacugcu 1080

aaacaggcuu uugucuuuuc gccaacuuac aaggccuuuc ucuguaaaca auacaugaac 1140

cuuuaccccg uugcucggca acggccaggc cugugccaag uguuugcuga cgcaaccccc 1200

acugguuggg gcuuggccau uggccaucag cgcaugcgug gaaccuuugu ggcuccucug 1260

ccgauccaua cugcggaacu ccuugcagcc uguuucgcuc gcagccgguc uggagcgaac 1320

auuaucggua cagacaacuc uguuguccuc ucuaggaagu acaccuccuu uccauggcug 1380

cucgguugug cugccaacug gauccugcgc gggacguccu uuguuuacgu cccgucggcg 1440

cugaaucccg cggacgaccc cucccggggu cgcuuggggc uguaccgccc ccuucuucgu 1500

cugccguucc agccgaccac gggucgcacc ucucuuuacg cggacucccc gucuguuccu 1560

ucucaucugc cggaccgugu gcacuucgcu ucaccucugc acgucgcaug gagaccaccg 1620

ugaacgcccc cuggaaucug ccaacagucu uacauaagag gacucuugga cuuucaggac 1680

ggucaaugac cuggaucgaa gacuacauca aagacugugu auuuaaggac ugggaggagc 1740

ugggggagga gaucagguua aaggucuuug uacuaggagg cuguaggcau aaauuggucu 1800

guucaccagc accaugcaac uuuuucaccu cugccuaauc aucuuuuguu caugucccac 1860

uguucaagcc uccaagcugu gccuugggug gcuuuggggc auggacauug acccuuauaa 1920

agaauuugga gcuucugugg aauugcucuc uuuuuugccu ucugauuucu ucccgucugu 1980

ucgggaccua cucgacaccg cuucagcccu guaccgggau gcucuagagu caccggaaca 2040

uugcaccccc aaucauaccg cucucaggca agcuauuuug ugcuggggug aguuaaugac 2100

uuuggcuucc ugggugggua auaauuugga agacccugca gcuagggauu uaguaguuaa 2160

uuaugucaac acuaauaugg gccugaaaau uagacaacug uugugguuuc acauuuccug 2220

ucuuacuuuu ggaagagaaa caguucuuga guauuugguc uccuuuggag uguggauucg 2280

cacuccaccu gcuuauagac caccaaaugc cccuauccua uccacacuuc cggaaacuac 2340

uguuguuaga cgacgaggca gguccccuag aagaagaacu cccucgccuc gccgacgaag 2400

gucucaaucg ccgcgucgca gaagaucuca aucuccagcu ucccaauguu aguauuccuu 2460

ggacucauaa ggugggaaau uuuacggggc ucuacucuuc uacuguaccu gcuuucaauc 2520

cuaacugguu aacuccuucu uuuccugaua uucauuuaca ccaggaucug auaucuaaau 2580

gugaacaauu uguaggcccg cucacuaaaa augaauugag aagauuaaaa uuggucaugc 2640

cagcuagauu uuauccuaag guuaccaaau acuuuccuau ggagaaaggg auuaaacccu 2700

auuauccuga gcaugcaguu aaucauuauu uuaaaacaag acauuauuug cauacuuuau 2760

ggaaggcggg aaucuuauau aagagagaau ccacacguag cgccucauuu ugugggucac 2820

cauauuccug ggaacaagag cuacagcaug ggagcaccuc ucucaacgac aagaaggggc 2880

augggacuga aucuuucugu gcccaauccu cugggcuucu ugccagacca ucagcuggau 2940

ccgcuauuca gagcaaauuc cagcaguccc gacugggacu ucaacacaaa caaggacagu 3000

uggccaaugg caaacaaggu aggaguggga ggcuacgguc caggguucac acccccucac 3060

gguggccugc ugggguggag cccucaggca caggguguuu uaacaaccuu gccagcagau 3120

ccgccuccug cuuccaccaa ucggcggucc gggagaaagc caaccccagu cucuccaccu 3180

cuaagagaca cacauccaca ggccaugcag uggaa 3215

<210> 521

<211> 3215

<212> РНК

<213> Вирус гепатита B

<400> 521

cucaacccag uuccaccagg ccuuguugga uccgagggua agggcucugu auuuuccugc 60

ugguggcucc aguucagaga cgcagaaccc ugcuccgacu auugccucuc ucacaucauc 120

aaucuucucg aagacugggg gcccugcuau gaacauggac agcaucacau caggacuccu 180

aggaccccug cucguguuac aggcggugug uuucuuguug acaaaaaucc ucacaauacc 240

acagagucua gacucguggu ggacuucucu caauuuucua gggggacuac ccgggugucc 300

uggccaaaau ucgcaguccc caaccuccaa ucacuuacca accuccuguc cuccaacuug 360

uccuggcuau cguuggaugu gucugcggcg uuuuaucauc uuccucuuca uccugcugcu 420

augccucauc uucuuguugg uucuucugga cuaucaaggu auguugcccg uuuguccucu 480

aauuccagga ucuacgacca ccagcacggg accaugcaaa accugcacaa cucuugcuca 540

aggaaccucu auguuucccu ccuguugcug uuccaaaccc ucggacggaa acugcaccug 600

uauucccauc ccaucaucuu gggcuuuagg aaaauaccua ugggaguggg ccucagcccg 660

uuucuccugg cucaguuuac uagugcaauu uguucagugg ugcguagggc uuucccccac 720

ugucuggcuu uuaguuauau ggaugaucug guauuggggg ccaaaucugu gcagcaucuu 780

gagucccuuu auaccgcugu uaccaauuuu cuguuaucug uggguaucca uuugaauacc 840

ucuaaaacaa aaagaugggg uuacaauuua cauuucaugg guuauguaau uggcaguugg 900

ggagcauuac cccaagauca uauuguacac aaaaucaaag aauguuuuag aaaacuuccu 960

guaaaucguc caauugacug gaaaguuugu caacguauug ugggacuuuu gggcuuugcu 1020

gcuccuuuua cccaaugugg uuauccugcu cucaugccuc uguauaccug uaucacugcg 1080

aaacaggcuu uugucuuuuc gccaacuuac aaggccuuuc ucuguaaaca guacaugaac 1140

cuuuaccccg uugcucggca acggccaggc cugugccaag uguuugcuga cgcaaccccc 1200

acugguuggg gcuuggccau uggccaucag cgcaugcgug gaaccuuugu ggcuccucug 1260

ccgauccaua cugcggaacu ccuugcagcu uguuucgcuc gcagccgguc uggagcgaau 1320

aucaucggga cagacaacuc uguuguacuc ucuaggaagu acaccuccuu cccauggcug 1380

cucggaugug cugccaacug gauccugcgc gggacguccu uuguuuacgu cccgucggcg 1440

cugaaucccg cggacgaccc cucccggggc cgcuuggggc ucuaccgccc ucuucugcgu 1500

cugccguucc agccgaccac gggucgcacc ucucuuuacg cggacucccc gucuguuccu 1560

ucucaucugc cgguccgugu gcacuucgcu ucaccucugc acgucgcaug gagaccaccg 1620

ugaacgcccc cuggaguuug ccaacagucu uacauaaaag gacuauugga cuuucaggac 1680

ggucaaugac cuggaucgaa gaauacauca aagacugugu auuuaaagac ugggaggagu 1740

ugggggagga gaucagguua aaggucuuug uacuaggagg cuguaggcau aaauuggucu 1800

guucaccagc accaugcaac uuuuucaccu cugccuaauc aucuuuuguu cauguccuac 1860

uguucaagcc uccaagcugu gccuugggug gcuuuggggc auggacauug acccuuauaa 1920

agaauuugga gcuucugugg aauugcucuc uuuuuugccu ucugauuucu ucccgucggu 1980

ucgggaccua cucgacaccg cuucagcucu cuacagggau gcuuuagagu caccggaaca 2040

uugcaccccc aaucauaccg cucucaggca agcuauuuug uguuggggug aauuaaugac 2100

uuuggcuucc ugggugggca auaauuugga ggacccugca gccagggauu uaguaguuaa 2160

cuauguuaac acuaacaugg gcuuaaagau uagacaauua uugugguuuc acauuuccug 2220

ccuuacuuuu ggaagagaaa caguucuuga guauuuggug uccuuuggag uguggauucg 2280

cacuccucca gcuuauagac caccaaaugc cccuauccua uccacacuuc cggaaacuac 2340

uguuguuaga cgacgaggca gguccccuag aagaagaacu cccucgccuc gcagacgaag 2400

gucucaaucg ccgcgucgca gaagaucuca aucuccagcu ucccaauguu aguauuccuu 2460

ggacucauaa ggugggaaau uuuacggggc ucuacucuuc uacuguaccu gcuuucaauc 2520

cucacugguu aacuccuucu uuuccugaua uucauuugca ucaagaccug auaucuaaau 2580

gugaacaauu uguaggccca cuuaccaaaa augaauugag aagguugaaa uugauuaugc 2640

cagccagauu cuuuccuaaa cuuacuaaau auuuuccucu ggagaaaggc auuaaaccuu 2700

auuauccuga gcaugcaguu aaucauuauu uuaagaccag acauuauuug cauacuuuau 2760

ggaaggcggg aauuuuauau aagagagaau ccacacguag cgccucauuu ugugggucac 2820

cauauuccug ggaacaagag cuacagcaug ggagcaccuc ucucaacgac aagaaggggc 2880

augggacaga aucucucugu gcccaaucca cugggauucu uuccagaaca ucagcuggau 2940

ccucuuuuca gagcaaauuc cagcaguccc gauugggacu ucaacaaaaa caaggacacu 3000

uggccaaugg caaacaaggu aggaguggga gguuacgguc caggguucac acccccacac 3060

gguggccugu ugggguggag cccucaggca caagguguuc uaacaaccuu gccagcagau 3120

ccgccuccug cuuccaccaa ucggcggucc gggaggaagc caaccccagu cucuccaccu 3180

cuaagagaca cacauccaca ggcaaugcag uggaa 3215

<210> 522

<211> 3248

<212> РНК

<213> Вирус гепатита B

<400> 522

cucuacagca uuccaccaag cucuacaaaa ucccaaaguc aggggccugu auuuuccugc 60

ugguggcucc aguucaggga uagugaaccc uguuccgacu auugccucuc acaucucguc 120

aaucuucucc aggauugggg acccugcacc gaauauggag aacaucacau caggauuccu 180

aggaccccug cucguguuac aggcgggguu uuucuuguug acaagaaucc ucacaauacc 240

gcagagucua gacucguggu ggacuucucu caauuuucua gggggagugc ccgugugucc 300

uggccuaaau ucgcaguccc caaccuccaa ucacucacca aucuccuguc cuccaacuug 360

uccuggcuau cgcuggaugu gucugcggcg uuuuaucaua uuccucuuca uccugcugcu 420

augccucauc uucuuguugg uucuucugga cuaucaaggu auguugcccg uuuguccucu 480

gauuccagga uccucgacca ccaguacggg acccugcaaa accugcacga cuccugcuca 540

aggcaacucu auguaucccu cauguugcug uacaaaaccu ucggacggaa auugcaccug 600

uauucccauc ccaucaucuu gggcuuucgc aaaauaccua ugggaguggg ccucaguccg 660

uuucucuugg cucaguuuac uagugccauu uguucagugg uucguagggc uuucccccac 720

ugucuggcuu ucagcuauau ggaugaugug guauuggggg ccaaaucugu acaacaucuu 780

gagucccuuu auaccgcugu uaccaauuuu cuuuugucuu uggguauaca ucuaaacccu 840

aacaaaacaa aaagaugggg uuauuccuua aauuuuaugg gauauguaau uggaaguugg 900

gguacuuugc cacaagaaca caucacacag aaaauuaagc aauguuuucg gaaacucccu 960

guuaacaggc caauugauug gaaagucugu caacgaauaa cuggucuguu ggguuucgcu 1020

gcuccuuuua cccaaugugg uuacccugcc uuaaugccuu uauaugcaug uauacaagcu 1080

aagcaggcuu uuacuuucuc gccaacuuau aaggccuuuc ucuguaaaca auacaugaac 1140

cuuuaccccg uugcuaggca acggcccggu cugugccaag uguuugcuga cgcaaccccc 1200

acugguuggg gcuuggccau cggccaucag cgcaugcgug gaaccuuugu ggcuccucug 1260

ccgauccaua cugcggaacu ccuagcugcu uguuuugcuc gcagccgguc uggagcaaaa 1320

cucauuggga cugacaauuc ugucguccuu ucucggaaau auacauccuu uccauggcug 1380

cuaggcugug cugccaacug gauccuucgc gggacguccu uuguuuacgu cccgucagcg 1440

cugaauccag cggacgaccc cucccggggc cguuuggggc ucugucgccc ccuucuccgu 1500

cugccguucc ugccgaccac ggggcgcacc ucucuuuacg cggucucccc gucuguuccu 1560

ucucaucugc cggaccgugu gcacuucgcu ucaccucugc acguuacaug gaaaccgcca 1620

ugaacaccuc ucaucaucug ccaaggcagu uauauaagag gacucuugga cuguuuguua 1680

ugucaacaac cgggguggag aaauacuuca aggacugugu uuuugcugag ugggaagaau 1740

uaggcaauga guccagguua augaccuuug uauuaggagg cuguaggcau aaauuggucu 1800

gcgcaccagc accauguaac uuuuucaccu cugccuaauc aucucuuguu cauguccuac 1860

uguucaagcc uccaagcugu gccuugggug gcuuuagggc auggauagaa caacuuugcc 1920

auauggccuu uuuggcuuag acauugaccc uuauaaagaa uuuggagcua cuguggaguu 1980

gcucucguuu uugccuucug acuuuuuccc gucuguucgu gaucuucucg acaccgcuuc 2040

agcuuuguac cgggaauccu uagaguccuc ugaucauugu ucgccucacc auacagcacu 2100

caggcaagca auccugugcu ggggugaguu gaugacucua gccaccuggg uggguaauaa 2160

uuuggaagau ccagcaucca gagauuuggu ggucaauuau guuaauacua auauggguuu 2220

aaaaaucagg caacuauugu gguuucacau uuccugucuu acuuuuggga gagaaaccgu 2280

ucuugaguau uuggugucuu uuggagugug gauucgcacu ccuccugcuu auagaccacc 2340

aaaugccccu auccuaucaa cacuuccgga gacuacuguu guuagacgaa gaggcagguc 2400

cccucgaaga agaacucccu cgccucgcag acgaagaucu caaucgccgc gucgcagaag 2460

aucugcaucu ccagcuuccc aauguuagua uuccuuggac ucacaaggug ggaaacuuua 2520

cggggcugua uucuucuacu auaccugucu uuaauccgga uuggcaaacu ccuucuuuuc 2580

caaauaucca uuugcaucaa gacauuauaa cuaaauguga acaauuugug ggcccucuca 2640

caguaaauga gaaacgaaga uuaaaacuag uuaugccugc cagauuuuuc ccaaacucua 2700

cuaaauauuu accauuagac aaagguauca aaccguauua uccagaaaau guaguuaauc 2760

auuacuucca gaccagacau uauuuacaua cccuuuggaa ggcggguauu cuauauaaga 2820

gagaaacauc ccguagcgcu ucauuuugug ggucaccaua uacuugggaa caagaucuac 2880

agcauggggc uuucuuggac ggucccucuc gaguggggaa agaaccuuuc caccagcaau 2940

ccucuaggau uccuucccga ucaccaguug gacccagcau ucagagcaaa uaccaacaau 3000

ccagauuggg acuucaaucc caaaaaggac ccuuggccag aggccaacaa gguaggaguu 3060

ggagccuaug gacccggguu caccccucca cacggaggcc uuuuggggug gagcccucag 3120

ucucagggca cacuaacaac uuugccagca gauccgccuc cugccuccac caaucgucag 3180

ucagggaggc agccuacucc caucucucca ccacuaagag acagucaucc ucaggcccug 3240

caguggaa 3248

<210> 523

<211> 3248

<212> РНК

<213> Вирус гепатита B

<400> 523

cucuacagca uuccaccaag cucuacaaaa ucccaaaguc aggggccugu auuuuccugc 60

ugguggcucc aguucaggga uagugaaccc uguuccgacu auugccucuc acaucucguc 120

aaucuucucc aggauugggg acccugcacc gaacauggag aacaucacau caggauuccu 180

aggaccccug cucguguuac aggcgggguu uuucuuguug acaagaaucc ucacaauacc 240

acagagucua gacucguggu ggacuucucu caauuuucua gggggagugc ccgugugucc 300

uggccuaaau ucgcaguccc caaccuccaa ucacucacca aucuccuguc cuccaacuug 360

uccuggcuau cgcuggaugu gucugcggcg uuuuaucaua uuccucuuca uccugcugcu 420

augccucauc uucuuguugg uucuucugga cuaucaaggu auguugcccg uuuguccucu 480

gauuccagga uccucgacca ccaguacggg acccugcaaa accugcacga cuccugcuca 540

aggcaacucu auguaucccu cauguugcug uacaaaaccu ucggacggaa auugcaccug 600

uauucccauc ccaucaucuu gggcuuucgc aaaauaccua ugggaguggg ccucaguccg 660

uuucucuugg cucaguuuac uagugccauu uguucagugg uucguagggc uuucccccac 720

ugucuggcuu ucagcuauau ggaugaugug guauuggggg ccaaaucugu acaacaucuu 780

gagucccuuu auaccgcugu uaccaauuuu cuuuugucuu uggguauaca ucuaaacccu 840

accaaaacaa aaagaugggg uuauuccuua aauuuuaugg gauauguaau uggaaguugg 900

gguacuuugc cacaagaaca caucacacag aaaauuaagc aauguuuucg gaaacucccu 960

guuaacaggc caauugauug gaaagucugu caacgaauaa cuggucuguu ggguuucgcu 1020

gcuccuuuua cccaaugugg uuacccugcc uuaaugccuu uauaugcaug uauacaagcu 1080

aagcaggcuu uuacuuucuc gccaacuuau aaggccuuuc ucuguaaaca auacaugaac 1140

cuuuaccccg uugcuaggca acggcccggu cugugccaag uguuugcuga cgcaaccccc 1200

acugguuggg gcuuggccau cggccaucag cgcaugcgug gaaccuuugu ggcuccucug 1260

ccgauccaua cugcggaacu ccuagcugcu uguuuugcuc gcagccgguc uggagcaaaa 1320

cucauuggga cugacaauuc ugucguccuu ucucggaaau auacauccuu uccauggcug 1380

cuaggcugug cugccaacug gauccuucgc gggacguccu uuguuuacgu cccgucagcg 1440

cugaauccag cggacgaccc cucccggggc cguuuggggc ucugucgccc ccuucuccgu 1500

cugccguucc ugccgaccac ggggcgcacc ucucuuuacg cggucucccc gucugugccu 1560

ucucaucugc cggaccgugu gcacuucgcu ucaccucugc acguuacaug gaaaccgcca 1620

ugaacaccuc ucaucaucug ccaaggcagu uauauaagag gacucuugga cuguuuguua 1680

ugucaacaac cgggguggag aaauacuuca aggacugugu uuuugcugag ugggaagaau 1740

uaggcaauga guccagguua augaccuuug uauuaggagg cuguaggcau aaauuggucu 1800

gcgcaccagc accauguaac uuuuucaccu cugccuaauc aucucuuguu cauguccuac 1860

uguucaagcc uccaagcugu gccuugggug gcuuuagggc auggauagaa caacuuugcc 1920

auauggccuu uuuggcuuag acauugaccc uuauaaagaa uuuggagcua cuguggaguu 1980

gcucucguuu uugccuucug acuuuuuccc gucuguucgu gaucuucucg acaccgcuuc 2040

agcuuuguac cgggaauccu uagaguccuc ugaucauugu ucgccucacc auacagcacu 2100

caggcaagca auccugugcu ggggugaguu gaugacucua gcuaccuggg uggguaauaa 2160

uuuggaagau ccagcaucca gagauuuggu ggucaauuau guuaauacua auauggguuu 2220

aaaaaucagg caacuauugu gguuucacau uuccugucuu acuuuuggga gagaaaccgu 2280

ucuugaguau uuggugucuu uuggagugug gauucgcacu ccuccugcuu auagaccacc 2340

aaaugccccu auccuaucaa cacuuccgga gacuacuguu guuagacgaa gaggcagguc 2400

cccucgaaga agaacucccu cgccucgcag acgaagaucu caaucgccgc gucgcagaag 2460

aucugcaucu ccagcuuccc aauguuagua uuccuuggac ucacaaggug ggaaacuuua 2520

cggggcugua uucuucuacu auaccugucu uuaauccuga uuggcaaacu ccuucuuuuc 2580

caaauaucca uuugcaucaa gacauuauaa cuaaauguga acaauuugug ggcccucuca 2640

caguaaauga gaaacgaaga uuaaaacuag uuaugccugc cagauuuuuc ccaaacucua 2700

cuaaauauuu accauuagac aaagguauca aaccguauua uccagaaaau guaguuaauc 2760

auuacuucca gaccagacau uauuuacaua cccuuuggaa ggcggguauu cuauauaaga 2820

gagaaacauc ccguagcgcu ucauuuugug ggucaccaua uacuugggaa caagaucuac 2880

agcauggggc uuucuuggac ggucccucuc gaguggggaa agaaccuuuc caccagcaau 2940

ccucuaggau uccuucccga ucaccaguug gacccagcau ucagagcaaa uaccaacaau 3000

ccagauuggg acuucaaucc caaaaaggac ccuuggccag aggccaacaa gguaggaguu 3060

ggagccuaug gacccggguu caccccucca cacggaggcc uuuuggggug gagcccucag 3120

ucucagggca cacuaacaac uuugccagca gauccgccuc cugccuccac caaucgucag 3180

ucagggaggc agccuacucc caucucucca ccacuaagag acagucaucc ucaggccaug 3240

caguggaa 3248

<210> 524

<211> 3215

<212> РНК

<213> Вирус гепатита B

<400> 524

gaacucaaca caguuccacc aagcacuguu ggauccgaga gucagggguc uguauuuucc 60

ugcugguggc uccaguucag aaacacagaa cccuguuccg acuauugccu cucucacauc 120

aucaaucuuc ucgaagacug gggacccugc uaugaacaug gagaacauca caucaggacu 180

ccuaggaccc cuucucgugu uacaggcggu guguuucuug uugacaaaaa uccucacaau 240

accacagagu cuagacucgu gguggacuuc ucucaauuuu cuagggguac cacccgggug 300

uccuggccaa aauucgcagu ccccaaucuc caaucacuua ccaaccuccu guccuccaac 360

uuguccuggc uaucguugga ugugucugcg gcguuuuauc aucuuccucu ucauccugcu 420

gcuaugccuc aucuucuugu ugguucuucu ggacuaucaa gguauguugc ccgugugucc 480

ucuacuucca ggaucuacaa ccaccagcac gggacccugc aaaaccugca ccacucuugc 540

ucaaggaacc ucuauguuuc ccuccugcug cuguaccaaa ccuucggacg gaaauugcac 600

cuguauuccc aucccaucau cuugggcuuu cggaaaauac cuaugggagu gggccucagc 660

ccguuucucu uggcucaguu uacuagugca auuuguucag uggugcguag ggcuuucccc 720

cacugucugg cuuuuaguua uauggaugau uugguauugg gggccaaauc ugugcagcau 780

cuugaguccc uuuauaccgc uguuaccaau uuuuuguuau cugugggcau ccauuuaaac 840

acagcuaaaa caaaauggug ggguuauucc uuacacuuua uggguuauau cauugggagu 900

ugggggacau ugccucagga acauauugug caaaaaauca aaaauugcuu ucgcaaacuu 960

cccguuaauc gacccauuga uuggaaaguc ugucaacgaa uugugggucu uuugggcuuu 1020

gcagccccuu uuacucaaug ugguuauccu gcucucaugc ccuuauaugc cuguauuacc 1080

gcuaaacagg cuuuuguuuu cucgccaacu uacaaggccu uucucuguaa acaauacaug 1140

aaccuuuacc ccguugcucg gcaacggcca ggccuuugcc aaguguuugc ugacgcaacc 1200

cccacuggcu ggggcuuggc gauuggccau cagcgcaugc gcggaaccuu uguggcuccu 1260

cugccgaucc auacugcgga acuccuagca gcuuguuucg cucgcagccg gucuggagcg 1320

gacauuaucg gcacugacaa cuccguuguc cugucucgga aguacaccuc cuucccaugg 1380

cugcuaggcu gugcugccaa cuggauccug cgcgggacgu ccuuuguuua cgucccgucg 1440

gcgcugaauc cugcggacga ccccucucgu ggucgccugg ggcucugccg cccccuucuc 1500

cgccuuccgu uccggccgac gacagggcgc accucucuuu acgcggacuc cccgccugug 1560

ccuuuucauc agccggcccg ugugcacuuc gguucaccuc ugcacgucgc auggagacca 1620

ccgugaacgc cccucaaagc uugccaacac ccuuacauaa aaggacucuu ggacuuucgc 1680

cccggucaac gaccuggauu gaggaauaca ucaaagacug uguguuuaag gacugggagg 1740

agucggggga ggaguugagg uuaaaggucu uuguauuagg aggcuguagg cauaaauugg 1800

ucuguucacc agcaccaugc aacuuuuuca ccucugccua aucaucuuuu guucaugucc 1860

cacuguucaa gccuccaagc ugugccuugg guggcuuugg ggcauggaca uugacccuua 1920

uaaagaauuu ggagcuucug uggaguuacu cucauuuuug ccuucugacu ucuucccguc 1980

uguccgggac cuacucgaca ccgcuucagc ccucuaccga gaugccuuag aaucacccga 2040

acauugcacc cccaaccaua cugcucucag gcaagcuauu cugugcuggg gugaguuaau 2100

gacuuuggcu uccugggugg gcaauaauuu agaggauccu gcggcuagag aucuaguagu 2160

uaauuauguc aacacuaaua ugggccuaaa aauuagacaa uuacuauggu uucauauuuc 2220

cugccuuaca uuuggaagag aaacuguucu ugaguauuug gugucuuuug gaguguggau 2280

ucgcacucca ccugcuuaua gaccaccaaa ugccccuauc cuaucaacac uuccggagac 2340

uacuguuguu agacaacgag gcagggcccc uagaagaaga acucccucgc cucgcagacg 2400

aagaucucaa ucaccgcguc gcagaagauc ucaaucucca gcuucccaau guuaguaucc 2460

cuuggacuca uaagguggga aacuuuaccg gucuuuacuc cucuacugua ccuguuuuca 2520

auccugauug guuaacuccu ucuuuuccug acauucaccu acaucaagau uugauacaaa 2580

aaugugagca auuugugcgc ccacucacua aaaaugaagu gagacgauug aaauuaauua 2640

ugccagcaag guuuuauccc aaagcuacua aauacuuccc uuuggauaaa gguauuaaac 2700

cauauuaucc agagaaugug guuaaucauu acuucaaaac uacacacuau uuacauacuu 2760

uguggaaggc aagaauucua uauaagagag aauccacaca uagcgccuca uuuugugggu 2820

caccauauuc cugggaacaa gaacuacagc augggagcac cucucucaac ggcgagaagg 2880

ggcaugggac agaaucucuc ugugcccaau ccucugggau ucuuuccaga ccaccaguug 2940

gauccacuau ucagagcaaa uuccagcagu cccgauuggg acuucaacac aaacaaggac 3000

aauuggccaa uggcaaacaa gguaggagug ggaggcuuug guccaggguu cacaccccca 3060

cacgguggcc uucuggggug gagcccucag gcacagggca uucugacaac cucgccacca 3120

gauccaccuc ccgcuuccac caaucggagg ucaggaagga aaccaacccc agucucucca 3180

ccucuaaggg acacacaucc acaggccaug cagug 3215

<210> 525

<211> 3215

<212> РНК

<213> Вирус гепатита B

<400> 525

gaacucaaca caguuccacc aagcacuguu ggauccgaga guaagggguc uguaucuucc 60

ugcugguggc uccaguucag aaacacagaa cccuguuccg acuauugccu cucucacauc 120

aucaaucuuc ucgaagacug gggacccugc uaugaacaug gagaacauca caucaggacu 180

ccuaggaccc cuucucgugu uacaggcggu guguuucuug uugacaaaaa uccucacaau 240

accacagagu cuagacucgu gguggacuuc ucucaauuuu cuagggguac cacccgggug 300

uccuggccaa aauucgcagu ccccaaucuc caaucacuua ccaaccuccu guccuccaac 360

uuguccuggc uaucguugga ugugucugcg gcguuuuauc aucuuccucu ucauccugcu 420

gcuaugccuc aucuucuugu ugguucuucu ggacuaucaa gguauguugc ccgugugucc 480

ucuacuucca ggaucuacaa ccaccagcac gggucccugc aaaaccugca ccacucuugc 540

ucaaggaacc ucuauguuuc ccuccugcug cuguaccaaa ccuucggacg gaaauugcac 600

cuguauuccc aucccaucau cuugggcuuu cggaaaauac cuaugggagu gggccucagc 660

ccguuucucu uggcucaguu uacuagugca auuuguucag uggugcguag ggcuuucccc 720

cacugucugg cuuuuaguua uauggaugau uugguauugg gggccaaauc ugugcagcau 780

cuugaguccc uuuauaccgc uguuaccaau uuuuuguuau cugugggcau ccauuuaaac 840

acagcuaaaa caaaauggug ggguuauucc uuacacuuua uggguuauau cauugggagu 900

ugggggacau ugccucagga acauauugug caaaaaauca aagauugcuu ucgcaaacuu 960

ccuguuaauc gacccauuga uuggaaaguc ugucaacgaa uugugggucu uuugggcuuu 1020

gcagccccuu uuacucaaug ugguuauccu gcucucaugc ccuuauaugc cuguauuacc 1080

gcuaaacagg cuuuuguuuu cucgccaacu uacaaggccu uucucuguaa acaauacaug 1140

aaccuuuacc ccguugcucg gcaacggcca ggccuuugcc aaguguuugc ugacgcaacc 1200

cccacuggcu ggggcuuggc gauuggccau cagcgcaugc gcggaaccuu uguggcuccu 1260

cugccgaucc auacugcgga acuccuagca gcuuguuucg cucgcagccg gucuggagcg 1320

gacauuaucg gcacugacaa cuccguuguc cugucucgga aguacaccuc cuucccaugg 1380

cugcuaggcu gugcugccaa cuggauccug cgcgggacgu ccuuuguuua cgucccgucg 1440

gcgcugaauc cugcggacga ccccucucgu ggucgccugg ggcucugccg cccccuucuc 1500

cgccuuccgu uccggccgac gacgggucgc accucucuuu acgcggacuc cccgccugug 1560

ccuucucauc ugccggcccg ugugcacuuc gcuucaccuc ugcacgucgc auggagacca 1620

ccgugaacgc cccucaaagc uugccaacaa ccuuacauaa gaggacucuu ggacuuucac 1680

cccggucaac gaccuggauu gaggaauaca ucaaagacug uguguuuaag gacugggagg 1740

agucggggga ggaguugagg uuaaaggucu uuguauuagg aggcuguagg cauaaauugg 1800

ucuguucacc agcaccaugc aacuuuuuca ccucugccua aucaucuuuu guucaugucc 1860

cacuguucaa gccuccaagc ugugccuugg guggcuuugg ggcauggaca uugacccuua 1920

uaaagaauuu ggagcuucug uggaguuacu cucauuuuug ccuucugacu ucuucccguc 1980

uguccgggac cuacucgaca ccgcuucagc ccucuaccga gaugccuuag aaucucccga 2040

acauugcacc cccaaccaua cugcucucag gcaagcuauu cugugcuggg gugaguuaau 2100

gacuuuggcu uccugggugg gcaauaauuu agaggauccu gcggcuagag aucuaguagu 2160

uaauuauguc aacacuaaua ugggccuaaa aauuagacaa uuacuauggu uucauauuuc 2220

cugccuuaca uuuggaagag auacuguucu ugaguauuug gugucuuuug gaguguggau 2280

ucgcacucca ccugcuuaua gaccaccaaa ugccccuauc cuaucaacac uuccggagac 2340

uacuguuguu agacaacgag gcagggcccc uagaagaaga acucccucgc cucgcagacg 2400

aagaucucaa ucaccgcguc gccgaagauc ucaaucucca gcuucccaau guuaguaucc 2460

cuuggacuca uaagguggga aacuuuaccg gucuuuacuc cucuacugua ccuguuuuca 2520

auccugauug guuaacuccu ucuuuuccug acauucaccu acaucaagau uugauacaaa 2580

aaugugaaca auuuguaggc ccacucacua aaaaugaagu gagacgauug aaauuaauua 2640

ugccagcaag auuuuauccc aaaguuacua aauacuuccc uuuggauaaa gguauuaaac 2700

cauauuaucc agagcaugug guuaaucauu acuucaaaac uagacacuau uuacauacuu 2760

uguggaaggc aggaauucua uauaagagag aauccacaca uagcgccuca uuuugugggu 2820

caccauauuc cugggaacaa gagcuacagc augggagcac cucucucaac ggcgagaagg 2880

ggcaugggac agaaucuuuc ugugcccaau ccucugggau ucuuuccaga ccaccaguug 2940

gauccacuau ucagagcaaa uuccagcagu cccgauuggg acuucaacac aaacaaggac 3000

aauuggccaa uggcaaacaa gguaggagug ggaggcuuug guccaggguu cacaccccca 3060

cacgguggcc uucuggggug gagcccucag gcacagggca uucugacaac cucgccaccc 3120

gauccaccuc ccgcuuccac caaucggagg ucaggaagga aaccaacccc agucucucca 3180

ccucuaaggg acacacaucc acaggccaug cagug 3215

<210> 526

<211> 3215

<212> РНК

<213> Вирус гепатита B

<400> 526

gaacucaaca caguuccacc aagcacuguu ggauccgaga guaagggguc uguauuuucc 60

ugcugguggc uccaguucag aaacacagaa cccugcuccg acuauugccu cucucacauc 120

aucaaucuuc ucgaagacug gggacccugc uaugaacaug gagaacauca caucaggacu 180

ccuaagaccc cuucucgugu uacaggcggu guguuucuug uugacaaaaa uccucacaau 240

accacagagu cuagacucgu gguggacuuc ucucaauuuu cuagggguac cacccgggug 300

uccuggccaa aauucgcagu ccccaaucuc caaucacuua ccaaccuccu guccuccaac 360

uuguccuggc uaucguugga ugugucugcg gcguuuuauc aucuuccucu ucauccugcu 420

gcuaugccuc aucuucuugu ugguucuucu ggacuaucaa gguauguugc ccgugugucc 480

ucuacuucca ggaucuacaa ccaccagcac gggacccugc aaaaccugca ccacucuugc 540

ucaaggaacc ucuauguuuc ccucuugcug cuguaccaaa ccuucggacg gaaauugcac 600

cuguauuccc aucccaucau cuugggcuuu cggaaaauac cuaugggagu gggccucagc 660

ccguuucucu uggcucaguu uacuagugca auuuguucag uggugcguag ggcuuucccc 720

cacugucugg cuuuuaguua uauggaugau uugguauugg gggccaaauc ugugcagcau 780

cuugaguccc uuuauaccgc uguuaccaau uuuuuguuau cugugggcau ccauuugaac 840

acagcuaaaa caaaauggug ggguuauucc uuacacuuua uggguuauau aauugggagu 900

ugggggaccu ugccucagga acauauugug cauaaaauca aagauugcuu ucgcaaacuu 960

cccgugaaua gacccauuga uuggaagguu ugucaacgca uugugggucu uuugggcuuu 1020

gcagccccuu uuacucaaug ugguuauccu gcucucaugc ccuuguaugc cuguauuacc 1080

gcuaagcagg cuuuuguuuu cucgccaacu uacaaggccu uucucuguaa acaauacaug 1140

aaccuuuacc ccguugcucg gcaacggcca ggccuuugcc aaguguuugc ugacgcaacc 1200

cccacuggcu ggggcuuggc gauuggccau cagcgcaugc gcggaaccuu uguggcuccu 1260

cugccgaucc auacugcgga acuccuagca gcuuguuucg cucgcagcag gucuggagcg 1320

gacauuaucg gcacugacaa cucuguuguc cuuucucgga aguacaccuc cuucccaugg 1380

cugcucggcu gugcugccaa cuggauccug cgcgggacgu ccuuugucua cgucccgucg 1440

gcgcugaauc cugcggacga ccccucucgu ggucgcuugg ggcucugccg cccucuucuc 1500

cgccugccgu uccggccgac gacgggucgc accucucuuu acgcggacuc cccgccugug 1560

ccuucucauc ugccggcccg ugugcacuuc gcuucaccuc ugcacgucgc auggagacca 1620

ccgugaacgc cccuuggaac uugccaacaa ccuugcauaa gaggacucuu ggucuuucgc 1680

cccggucaac gaccuggauu gaggaauaca ucaaagacug uguauuuaag gacugggagg 1740

agucggggga ggaguugagg uuaaaggucu uuguauuagg aggcuguagg cauaaauugg 1800

ucuguucacc agcaccaugc aacuuuuuca ccucugccua aucaucuuuu guucaugucc 1860

cacuguucaa gccuccaagc ugugccuugg guggcuuugg ggcauggaca uugacccuua 1920

uaaagaauuu ggagcuucug uggaguuacu cucauuuuug ccuucugacu ucuucccguc 1980

uguccgggac cugcucgaca ccgcuucagc ccucuaccga gaugccuuag aaucacccga 2040

acauugcacc cccaaccaca cugcucucag gcaagcuauu uugugcuggg gugaguugau 2100

gaccuuggcu uccugggugg gcaauaauuu agaggauccu gcagcaagag aucuaguagu 2160

uaauuauguc aauacuaaca ugggccuaaa aauuagacaa uuauuauggu uucacauuuc 2220

cugccuuaca uuuggaagag aaacugugcu ugaguauuug gugucuuuug gaguguggau 2280

ucgcacucca ccugcuuaua gaccaccaaa ugccccuauc cuaucaacac uuccggagac 2340

uacuguuguu agacaacgag gcagggcccc uagaagaaga acucccucgc cucgcagacg 2400

aagaucucaa ucaccgcguc gcagaagauc ucaaucucca gcuucccaau guuaguauuc 2460

cuuggacuca uaagguggga aacuuuaccg gucuuuacuc cucuacuaua ccuguuuuua 2520

auccugacug gcuaacuccc ucuuuuccug acauucacuu gcaucaagau cugauacaaa 2580

aaugugaaca auuuguaggc ccacucacua caaaugaaag gagacgauug aaacuaauua 2640

ugccagcuag guuuuauccc aaaguuacua aauacuuccc uuuggauaaa gguauuaagc 2700

cuuacuaucc agagaaugug guuaaucauu acuucaaaac uagacauuau uuacauacuu 2760

uguggaaggc aggaauucua uauaagagag aauccacaca uagcgccuca uuuugugggu 2820

caccauauuc cugggaacaa gagcuacagc augggagcac cucucucaac ggcgagaagg 2880

ggcaugggac agaaccuuuc ugugcccaau ccucugggau ucuuuccaga ccaccaguug 2940

gauccacuau ucagagcaaa uuccagcagu cccgauuggg acuucaacac aaacaaggac 3000

aauuggccaa uggcaaacaa gguaggagug ggaggcuucg guccaggguu cacaccccca 3060

cacgguggcc uucuggggug gagcccucag gcacagggca uucugacaac cucgccacca 3120

gauccaccuc cugcuuccac caaucggagg ucaggaagaa agccaacccc agucucucca 3180

ccucuaaggg acacacaucc acaggccaug cagug 3215

<---

Реферат

Изобретение относится к биотехнологии. Описаны соединения, композиции и способы исследования, диагностики и лечения симптомов, заболеваний и состояний, реагирующих на модуляцию экспрессии и/или активности генов HBV и/или модуляцию экспрессии пути генов HBV. Описаны двухцепочечные молекулы нуклеиновой кислоты, такие как молекулы малой интерферирующей нуклеиновой кислоты (миНК), малой интерферирующей РНК (миРНК), двухцепочечной РНК (дцРНК), микро-РНК (мкРНК) и короткошпилечной РНК (кшРНК), опосредующие РНК-интерференцию (РНКи) против экспрессии генов HBV. Изобретение расширяет арсенал средств для генной терапии. 11 н. и 6 з.п. ф-лы, 11 табл., 6 пр., 10 ил.

Формула

1. Молекула двухцепочечной малой интерферирующей нуклеиновой кислоты (миНК), содержащая любую одну из R-008380648-000E (SEQ ID NO: 410 и 411), R-008380783-000R (SEQ ID NO: 263 и 400), R-008380665-000N (SEQ ID NO: 241 и 410), R-008380645-000D (SEQ ID NO: 408 и 409), R-008380408-000R (SEQ ID NO: 241 и 243), R-008380633-000U (SEQ ID NO: 400 и 401), R-008380767-000R (SEQ ID NO: 243 и 307), R-008380730-000C (SEQ ID NO: 256 и 361), R-008380777-000H (SEQ ID NO: 243 и 415), R-008380740-000V (SEQ ID NO: 256 и 280), R-008380558-000M (SEQ ID NO: 350 и 351), R-008380406-000Y (SEQ ID NO: 250 и 268), R-008380764-000P (SEQ ID NO: 251 и 333), R-008380772-000P (SEQ ID NO: 238 и 380), R-008380389-000D (SEQ ID NO: 250 и 263), R-008380362-000H (SEQ ID NO: 238 и 241), R-008380363-000S (SEQ ID NO: 240 и 241), R-008380340-000F (SEQ ID NO: 241 и 242), R-008380689-000H (SEQ ID NO: 224 и 376), R-008380756-000P (SEQ ID NO: 225 и 279), R-008380736-000E (SEQ ID NO: 225 и 326), R-008380757-000Y (SEQ ID NO: 248 и 398), R-008380753-000N (SEQ ID NO: 246 и 312), R-008380737-000N (SEQ ID NO: 267 и 394), R-008380734-000M (SEQ ID NO: 246 и 289) или R-008380791-000R (SEQ ID NO: 267 и 397).
2. Композиция для лечения индивидуума, страдающего от состояния, которое опосредовано действием экспрессии вируса гепатита B (HBV), где композиция содержит эффективное количество двухцепочечной малой интерферирующей нуклеиновой кислоты (миНК) по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
3. Композиция для лечения индивидуума, страдающего от состояния, которое опосредовано действием экспрессии вируса гепатита B (HBV), где композиция содержит:
(a) эффективное количество двухцепочечной малой интерферирующей нуклеиновой кислоты (миНК) по п.1;
(b) катионный липид;
(c) холестерин;
(d) DSPC и
(e) PEG-DMG.
4. Композиция для лечения индивидуума, страдающего от состояния, которое опосредованно действием экспрессии вируса гепатита В (HBV), где композиция содержит:
(a) эффективное количество двухцепочечной малой интерферирующей нуклеиновой кислоты (миНК) по п.1;
(b) (13Z,16Z)-N,N-диметил-3-нонилдокоза-13,16-диен-1-амин;
(c) холестерин;
(d) DSPC и
(e) PEG-DMG.
5. Композиция по п.4, где (13Z,16Z)-N,N-диметил-3-нонилдокоза-13,16-диен-1-амин, холестерин, DSPC и PEG-DMG находятся в молярном отношении 50:30:10:2, соответственно.
6. Композиция для лечения индивидуума, страдающего от состояния, которое опосредовано действием экспрессии вируса гепатита B (HBV), где композиция содержит эффективное количество композиции по п.5 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
7. Способ лечения индивидуума, являющегося человеком, страдающего состоянием, опосредованным действием экспрессии вируса гепатита B (HBV), включающий введение указанному индивидууму эффективного количества молекулы двухцепочечной малой интерферирующей нуклеиновой кислоты (миНК) по п.1, таким образом производя лечение индивидуума, страдающего состоянием, опосредованным действием экспрессии HBV.
8. Способ по п.7, где состояние представляет собой инфекцию HBV.
9. Способ по п.7, где состояние представляет собой печеночноклеточную карциному.
10. Набор, содержащий двухцепочечную малую интерферирующую нуклеиновую кислоту (миНК) по п.1 и инструкции для введения миНК.
11. Способ по п.7, где состояние представляет собой заболевание печени.
12. Способ по п.11, где заболевание печени представляет собой цирроз.
13. Способ лечения индивидуума, являющегося человеком, страдающего от вируса гепатита B (HBV) для снижения прогрессирования HBV до печеночноклеточной карциномы, включающий введение указанному индивидууму эффективного количества молекулы двухцепочечной малой интерферирующей нуклеиновой кислоты (миНК) по п.1, таким образом производя лечение индивидуума, являющегося человеком, страдающего от инфекции вируса гепатита B (HBV) для снижения прогрессирования HBV до печеночноклеточной карциномы.
14. Способ лечения индивидуума, являющегося человеком, страдающего от хронической инфекцией вируса гепатита B (HBV) и печеночноклеточной карциномы, включающий введение указанному индивидууму эффективного количества молекулы двухцепочечной малой интерферирующей нуклеиновой кислоты (миНК) по п.1, таким образом производя лечение индивидуума, являющегося человеком, страдающего от хронической инфекции вируса гепатита B (HBV) и печеночноклеточной карциномы.
15. Способ лечения индивидуума, являющегося человеком, страдающего от хронической инфекции вируса гепатита B (HBV) и печеночноклеточной карциномы, включающий введение указанному индивидууму эффективного количества молекулы двухцепочечной малой интерферирующей нуклеиновой кислоты (миНК) по п.1 и средства против злокачественной опухоли, таким образом производя лечение индивидуума, являющегося человеком, страдающего от хронической инфекции вируса гепатита B (HBV) и печеночноклеточной карциномы.
16. Способ по п.15, где средство против злокачественной опухоли представляет собой сорафениб.
17. Способ ингибирования экспрессии вируса гепатита B (HBV) в клетке, включающий контактирование клетки с молекулой двухцепочечной малой интерферирующей нуклеиновой кислоты (миНК) по п.1, таким образом ингибируя экспрессию HBV в клетке.

Документы, цитированные в отчёте о поиске

Ингибирование вирусной экспрессии генов с использованием малой интерферирующей рнк

Авторы

БАРТЦ Стив (US)
БРАУН Дункан (US)
РОБИНСОН Майкл (US)
BARTZ STELE
BROWN DUNCAN
ROBINSON MICHAEL
BARTZ, Stele
BROWN, Duncan
ROBINSON, Michael

Патентообладатели

SIRNA THERAPEUTICS INC
SIRNA THERAPEUTICS, INC.

Заявители

SIRNA THERAPEUTICS INC
SIRNA THERAPEUTICS, INC.
0
0
0
0
Невозможно загрузить содержимое всплывающей подсказки.
Поиск по товарам
Добавить свой товар
Сообщества
Товары
Участники
Патенты
Запросов

Поставщикам
О сервисе
Блогерам
Помощь
Представьтесь