Композиция для покрытия препарата с регулируемым выделением активного вещества - RU2072836C1

Чертежи

Описание

Это изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к агентам, которые применимы для покрытия твердых препаратов, таких как мелкие гранулы, гранулы, пилюли и таблетки, а также к препаратам с такими покрытиями.

С точки зрения эффективности использования ингредиентов, считается важным применять их в виде препаратов, обеспечивающих определенную скорость выделения индивидуальных активных ингредиентов, с тем, чтобы поддержать их действенность или предотвратить резкое увеличение их концентрации в крови, что позволяет уменьшить вводимую дозу или снижать побочные эффекты, а также для того, чтобы устранить горький или другой неприятный вкус активных ингредиентов (путем "вкусовой маскировки") или изменить поверхность этих активных ингредиентов с целью достижения различной степени поверхностного смачивания.

В целях регулирования выделения лекарственных веществ из твердых препаратов, модификации поверхностей лекарственных веществ или маскировки вкуса, на практике используют покрытие твердых препаратов, таких как мелкие гранулы, гранулы, пилюли и таблетки, восками. Однако, имеется всего несколько сообщений о способах поддержания способности лекарственных препаратов обеспечивать длительное выделение активных ингредиентов, а использование сложных эфиров жирных кислот и полиглицеринов для этих целей вообще не известно.

Создание покрытия с применением традиционных восков обычно сопряжено с ухудшением качества и свойств получаемых пленок с течением времени. Кроме того, в процессе нанесения покрытия происходит генерирование статического электричества, что приводит к образованию нестабильных пленок и затруднениям при их нанесении. Такое восковое покрытие, особенно предназначенное для регулирования выделения ингредиентов, вызывает значительные неблагоприятные воздействия, например, в виде вариации скорости выделения лекарственного вещества через получаемую планку.

До сих пор при разработке способа предотвращения или подавления разрушения получаемых покрывающих пленок с течением времени приходилось сталкиваться с большими трудностями.

Исходя из всего вышесказанного, авторы предлагаемого изобретения провели исследования в поисках такого покрывающего агента, который может выполнять функции покрывающей пленки, не подвергающейся деградации с течением времени, и в результате обнаружили, что в такой роли могут выступать покрывающие агенты, состоящие или содержащие сложные эфиры жирных кислот и полиглицеринов. Такие покрывающие агенты при нанесении на твердые препараты, такие как пилюли, гранулы или мелкие гранулы, неожиданно оказались способными придавать им такое свойство, как высокая стабильность выделения ингредиентов в течение длительного времени. В частности, при использовании этих агентов в качестве покрытий для регулирования выделения ингредиентов, получают препараты, отличающиеся особо высокой устойчивостью с точки зрения способности к длительному выделению ингредиентов без возникновения каких-либо нарушений в их выделении из покрытых препаратов с течением времени.

Данное изобретение было сделано на основе этих исследований и относится к покрывающим агентам, состоящим или содержащим сложные эфиры жирных кислот и полиглицеринов, а также твердым препаратам, на которые нанесены такие покрывающие агенты.

В данном изобретении используют сложные эфиры полиглицеринов и жирных кислот. Термин "полиглицерин" относится к "полигидридным спиртам, в молекуле которых имеется от п (циклические) до (п+2) (с прямой цепочкой и разветвленные) гидроксильных групп и от (п-I) (с прямой цепочкой или разветвленные) до п (циклические) эфирных связей" (см. работу "Polyglycerol Esters", изданную и опубликованную 2 мая 1986 года японской фирмой "So Kamato Chemicals Jnd. Ltd", стр. 12). В качестве указанных полиглицеринов используют соединения формулы:

n обычно представляет собой целое число от 2 до 40, предпочтительно 2 - 10. Что касается конкретных примеров таких полиглицеринов, то часто используют такие соединения, как диглицерин, триглицерин, тетраглицерин, пентаглицерин, гексаглицерин, гептаглицерин, октаглицерин, нонаглицерин, декаглицерин и т.д. наиболее предпочтительным являются тетраглицерин и гексаглицерин. В качестве жирных кислот используют насыщенные и ненасыщенные высшие жирные кислоты, имеющие 8 40 атомов углерода, предпочтительно 12 22. Примерами таких кислот являются пальмитиновая кислота, олеиновая кислота, линолевая кислота, линолиновая кислота, миристиновая кислота, лауриновая кислота, рицинолевая кислота, каприловая кислота, каприновая кислота и бегеневая кислота. Особенно часто используют стеариновую, олеиновую, лауриновую, бегеновую и рацинолевую кислоты. Что касается сложных эфиров жирных кислот и полиглицеринов, то используют моноэфиры или полиэфиры указанных соединений, при этом эти сложные эфиры обычно имеют молекулярный вес 200 5000, предпочтительно 300 2000, наиболее предпочтительно 500 2000, а величина показателя гидрофильно-липофильного равновесия (НLB) составляет 1 22, предпочтительно 1 15, еще предпочтительнее 2 9. Сложные эфиры жирных кислот и полиглицеринов могут выбираться в зависимости от вида используемых активных ингредиентов, а также типа препаратов, на которые наносится покрытие. Обычно используют твердые при комнатной температуре (около 15^oС) соединения с температурой плавления 15 70^oС, предпочтительно 45 70^oС. Сложные эфиры жирных кислот и полиглицеринов, используемые в данном изобретении, могут представлять собой смеси, состоящие из эфиров по меньшей мере двух видов, и в этом случае по меньшей мере один сложный эфир может быть жидким, но при этом смесь должна оставаться в твердом состоянии при комнатной температуре. Конкретными примерами сложных эфиров жирных кислот и полиглицеринов, которые могут использоваться как индивидуальные соединения или в виде смеси, содержащей эфиры более двух видов, являются моно(ди)глицериновый эфир стеариновой кислоты, гекса(тетра)глицериновый эфир бегеновой кислоты, ди(три)глицериновый эфир каприновой кислоты, моно(дека)глицериновый эфир каприловой кислоты, моно(дека)глицериновый эфир лауриновой кислоты, моно(тетра)глицериновый эфир лауриновой кислоты, ди(три)глицериновый эфир олеиновой кислоты, ди(тетра)глицериновый эфир олеиновой кислоты, ди(три)глицериновый эфир линолиновой кислоты, ди(тетра)глицериновый эфир линолиновой кислоты, ди(гекса)глицериновый эфир линолиновой кислоты, ди(гепта)глицериновый эфир линолиновой кислоты, моно(дека)глицериновый эфир стеариновой кислоты, дека(дека)глицериновый эфир стеариновой кислоты, моно(тетра) глицериновый эфир стеариновой кислоты, моно(гекса)глицериновый эфир стеариновой кислоты, сескви(гекса)глицериновый эфир стеариновой кислоты, три(гекса)глицериновый эфир стеариновой кислоты, пента(гекса)глицериновый эфир стеариновой кислоты, сескви(дека)глицериновый эфир олеиновой кислоты, пента(гекса)глицериновый эфир олеиновой кислоты, моно(гекса)глицериновый эфир олеиновой кислоты, моно(дека) глицериновый эфир олеиновой кислоты, дека(дека)глицериновый эфир олеиновой кислоты, моно(дека)глицериновый эфир лауриновой кислоты, три(моно)глицериновый эфир стеариновой кислоты, пента(тетра)глицериновый эфир стеариновой кислоты, моно(тетра)глицериновый эфир олеиновой кислоты, пента(тетра)глицериновый эфир олеиновой кислоты, моно(тетра)глицериновый эфир лауриновой кислоты, моно(дека)глицериновый эфир пальмитиновой кислоты, дека(дека)глицериновый эфир пальмитиновой кислоты, моно(гекса)глицериновый эфир пальмитиновой кислоты, сескви(гекса)глицериновый эфир пальмитиновой кислоты, три(гекса)глицериновый эфир пальмитиновой кислоты, пента(гекса)глицериновый эфир пальмитиновой кислоты, моно(тетра)глицериновый эфир пальмитиновой кислоты, три(тетра)глицериновый эфир пальмитиновой кислоты и пента(тетра)глицериновый эфир пальмитиновой кислоты. Из этих эфиров часто используют пента(тетра)глицериновый эфир (например, РS-310, производимый компанией "Sakamoto Yakuhin Kogyo Co. Ltd", Япония и др.), моно(тетра)глицериновый эфир стеариновой кислоты (например, MS-310, производимый компанией "Sakamoto Yakuhin Kogyo Co. Ltd", Япония и др.), пента(гекса)глицериновый эфир стеариновой кислоты (например, PS-500, производимый компанией "Sakamoto Yakuhin Kogyo Co. Ltd", Япония и др.), сескви(гекса)глицериновый эфир стеариновой кислоты (например, SS-500, производимый компанией "Sakamoto Yakuhin Kogyo Co. Ltd", Япония и др.), моно(дека)глицериновый эфир стеариновой кислоты и их смеси.

Согласно предлагаемому изобретению, покрывающие агенты могут быть получены традиционными способами как с использованием одних только сложных эфиров жирных кислот и полиглицеринов, так и в смеси с другими компонентами, обычно применяемыми для таких покрытий. Данное изобретение относится также к препаратам, на которые нанесены эти покрывающие агенты, и самим покрывающим пленкам (пленкам, образованным покрытием), получаемым в процессе нанесения покрывающих агентов на эти препараты. Покрывающие пленки имеют температуру плавления в пределах 40 120^o C.

Примерами вышеописанных прочих компонентов могут служить полимерные материалы, среди которых следует упомянуть такие, как гидроксилцеллюлозы (см. книгу "Japanese Pharmacopeia", издание II, исправленное, которая в дальнейшем указывается как "JP" II), гидроксипропилметилцеллюлоза (ТС 5Е, ТС-55R, выпускаемая фирмой " Shin-et 8u Chemical Jnd. Co.", Япония), поливинилацетальдиэтиламиноацетат (АЕА, выпускаемый компанией "Sankyo Co.", Япония и указанный в публикации "Standards 1986 oul of the Scope oj the Japanese Pharmacopeia"), сополимер аминоалкилметакрилата Еndragit Е-100, выпускаемый фирмой "Rochm Pharma", ФРГ), который в дальнейшем обозначается как "RP", фталат гидроксипропилметилцеллюлоза (см. "JP II"), сукцинат гидроксипропилметилацетилцеллюлозы (производимый фирмой "Shin-et 8u Chemical Jnd. Co.", Япония), карбоксиметилэтилцеллюлозы (СМЕС, выпускаемая фирмой "Freunol Sangyo Co.", Япония, и указанный в публикации "Standards" 1986 oul of the Scope of the Japanese Pharmacopeia"), метакрилатный сополимер L/Endragit L 100, выпускаемый "RP), метакрилатный сополимер L-D Eudragit L-30-D-55, выпускаемый "RP"), метакрилатный сополимер S/Eudragit S 100, выпускаемый "RP"), аминоалкилметакрилатный сополимер (Eudragit RS, RN 100 L, RS PML, RN 100, RS PM, выпускаемые фирмой "RP"), тримеллитат ацетилцеллюлозы (выпускаемый фирмой "Eastmon Chemicals"), фталат поливинилацетата (COL ORCON), фталат ацетилцеллюлозы (см. JP II), этилцеллюлозы (FMC, фирма "Asahi Chem. Jnd. Япония) и Eudragit NE 30-D (выпускаемый "RP"), Сorbopola (выпускаемый компанией "Goodrich Co.", США) и другие. Эти соединения можно смешивать с одним эфиром жирной кислоты и полиглицерина или смесью, содержащей эфиры не менее двух видов.

Полимерные материалы обычно добавляют к эфиру жирной кислоты и полиглицерина в соотношении 0,0001 100 г на 1 г последнего, предпочтительно 0,01 10 г, еще предпочтительнее 0,01 2,5 г.

Более того, покрывающий агент в соответствии с предлагаемым изобретением может содержать липид или воск, имеющий температуру размягчения или плавления 40 120^oС, желательно 40 90^oС. К числу примеров таких липидов или восков относятся пчелиный воск, карнаубский воск, спермацет, лецетин, парафин и микрокристаллический воск или жирные кислоты, такие как стеариновая и пальмитиновая, или их соли (например, соли натрия, калия и др.), высшие жирные спирты, такие как стеариловый, цетиловый и другие.

Липиды или воски как одного вида, так и в виде смеси, содержащей не менее двух их видов, могут быть смешаны с эфирами жирных кислот и полиглицеринов. Желательное соотношение их при смешивании составляет 0,0001 100 г на 1 г эфира жирной кислоты и полиглицерина, предпочтительно 0,01 10, еще предпочтительнее 0,01 2,5 г.

Следовательно, содержание сложного эфира жирной кислоты и полиглицерина в покрывающем агенте в соответствии с данным изобретением обычно составляет 14 100% (мас.), предпочтительно 20 100% еще более предпочтительно 20 60%
С использованием предлагаемого агента может быть создано покрытие на таких твердых препаратах как мелкие гранулы, гранулы, пилюли и таблетки, с помощью которого регулируется выделение содержащихся в этих препаратах активных ингредиентов, при этом эта способность к непрерывному выделению ингредиентов сохраняется в течение длительного времени (примерно 0,5 48 часов), а также предотвращается ее изменение с течением времени и обеспечивается маскировка вкуса препарата.

Соответствующим образом следует выбирать активный ингредиент. Примерами активных ингредиентов, обычно используемых в качестве лекарств для человека, являются фенилпропаноламин гидрохлорид, хлорфенирамин малеат, фенилэфрин гидрохлорид, теофиллин, кофеин, прокаинамид, гидрохлорид, цефалексин, ампициллин, молсидомин, индометацин, сульфисоксазол, сульфадиазин, диазепам, вальпроиновая кислота, хинин, аспирин, 3,4-дигидро-2,8-диизопропил-3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-уксусная кислота (в дальнейшем называемая "AD-5467"), дераприл гидрохлорид, ипурифлавон, трепибутон, де(N-метил)-N-этил-8,9-ангидроэритромицин А, 6,9-гемиацеталь, нитрат изособида, кетопрофен, цикландерат, идебенси, 2-(12-гидроксидека-5,10-диинил)-3,5,6-триметил-1, 4-бензохинон (в дальнейшем используется сокращение "АА-861"), салициловая кислота, ибупрофен, эпинефрин, галоперидол, резерпин, аскорбиновая кислота, ацетаминофен, пробеницид, винпоцетин, эстазолам, ацетазоламид, папаверин, толбутамид, пропронолол, морфин, эфедрин, скополамин, хлоропромазин, манидилин гидрохлорид, серратиопептидиза, rF, GF, 1 1-2, инсулин, интерферон и SOD. Эти активные ингредиенты содержатся в твердых дозировочных формах в количестве 0,0001 95 мас. предпочтительно 0,1 90 мас.

Из применимых в данном изобретении твердых дозировочных форм мелкие гранулы могут быть получены с помощью известного гранулятора, и обычно частицы по размеру в этом случае распределяются следующим образом: менее 75 мас. - частицы размером 500 10 мкм, менее 8 мас. частицы размером не менее 500 мкм и менее 10 мас. частицы размером не более 10 мкм; предпочтительно менее 75 мас. частицы 500 105 мкм, менее 5 мас. частицы размером не менее 500 мкм и менее 10 мас. частицы размером менее 74 мкм. Гранулы также могут быть получены с помощью известных способов, при этом частицы по размерам могут распределяться следующим образом: 90 мас. частицы размером от 1410 до 500 мкм, менее 5 мас. частицы размером менее 177 мкм. Таблетки и пилюли также могут быть получены с помощью известных процедур, при этом каждая пилюля весит 0,1 г, а диаметр таблеток составляет 2 3 мм, предпочтительно 5 20 мм.

В качестве эффективных ингредиентов в таких твердых дозировочных формах помимо лекарств для человека используют также лекарственные вещества для ветеринарных нужд и кормовые добавки, например макролидные антибиотики, такие как тилозин и адекамицин; антибиотики тетрациклинового ряда, такие как хлортетрациклин; антибиотики пеницилинового ряда; антибиотики цефалоспоринового ряда; аминогликозидные антибиотики, такие как гигромицин; полипептидные антибиотики, такие как анрамицин, антибиотики на основе полиэфиров, такие как хлорамфеникол и фторфеникол, синтетические антимикробные и противопротозные агенты, такие как монесин и бенофлоксацин; ферменты, такие как ирратиопептидаза, фикомицетная липаза, трипсин, диастаза и целлюлоза; сухие порошки живых бактерий, таких как Lactobacillus acielophilus и Lactobacillus bifidus; минеральные соли, такие как иодид калия, иодат кальция, сульфат и малеат двухвалентного железа; и витамины (например, тиамин, пиридоксин, менадион, фолиевая кислота, никотиновая кислота), причем они могут применяться как индивидуально, так и в смеси, содержащей не менее двух их видов. Содержание этих эффективных ингредиентов в твердых дозировочных формах варьирует в пределах от 0,00001 до 95% (мас.), предпочтительно от 0,01 до 90% (мас).

Твердые агрохимические препараты, такие как гранулы, контактируя после разбрасывания с водой, в ряде случаев чрезмерно быстро выделяют входящие в их состав активные ингредиенты, в результате чего концентрация последних становится выше, чем требуется для обеспечения их биологического действия. В этом случае имеет место фитоцидальное воздействие на урожай, такое как скручивание листьев или подавление роста, или активные ингредиенты разлагаются, быстро вымываются водой и или уходят в почву, что часто приводит к тому, что они не могут проявить своего биологического эффекта. Следовательно, предлагаемый в соответствии с изобретением покрывающий агент может использоваться при производстве агрохимикатов с тем, чтобы обеспечить выделение активных ингредиентов с такой скоростью, при которой они проявляют ожидаемую эффективность. В качестве таких агрохимических активных ингредиентов могут быть использованы (как индивидуальные соединения одного вида или в форме смеси, содержащей не менее двух их видов) инсектициды, такие как пиридафентион, хлорпирифос-метил, ротенон, дикофол, бензомат, картап и бупрофезин, фунглициды, такие как варидамицин А, стрептомицин, окситетрациклин, новобиоцин, миллиомицин, сульфат меди, картап и поликарбамат; гербициды, такие как фенотиол, симазин, прометрин, пиразолат, паракват, глифосфат, алахлор, и агенты, регулирующие рост растений, такие как анцимидор, индолеацетиновая кислота, этихлозат, оксиэтилированные высшие спирты и хлормекват. Содержание активных агрохимических ингредиентов в твердых препаратах варьирует в пределах 0,0001 95% (мас.), предпочтительно 0,01 - 90% (мас.).

Предлагаемые покрывающие агенты могут также быть применены в сфере производства пищевых продуктов посредством смешивания их с пищевыми добавками одного или нескольких видов, такими как 5^'-рибонуклеотиды, сухие дрожжевые экстракты, лимонная кислота, винная кислота; аминокислоты, например, метионин и дизингидрохлорид, ароматизаторы, такие как экстракты сухих грибов и скумбрии; витамины, такие как тиамин, пиридоксин, менадион, фолиевая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, токоферолы и витамин А; минеральные вещества, такие как йодид калия, йодат кальция, сульфат и фурмат двухвалентного железа, и компоненты, содержащиеся в диетических продуктах и продуктах со специальными питательными свойствами, такие как фруктовые олигосахариды, эритропоэтин, глютатион, таурин, расщепленные микробы, лецитин из соевых бобов и иноситол, в целях переработки этих смесей в твердые препараты, содержащие 0,0001 95% (мас.) предпочтительно 0,01 90% (мас.) активного вещества.

При применении покрывающих агентов, предлагаемых в данном изобретении, в случае необходимости могут использоваться другие, обычно применяемые при нанесении покрытий ингредиенты, такие как ПАВ и полимерные материалы, примерами которых являются поливинилпирролидон, метилцеллюлоза и карбоксиметилцеллюлоза, а также прочие твердые добавки, такие как тальк, легкий безводный силикат, стеарат магния, каолин, крахмал, кристаллическая целлюлоза, лактоза, маннитол, сорбитол, мелкозернистый сахарный песок, безводный фосфат кальция и т.д. Вышеупомянутые ингредиенты или добавки могут использоваться при образовании покрытия либо после смешивания их (например, в количестве 30 50 мас. в случае твердых добавок) в процессе приготовления предлагаемого покрывающего агента, либо посредством раздельного нанесения их на твердые препараты без смешивания.

При создании указанного покрытия могут быть использованы уже известные процедуры. Другими словами, нанесение покрытия может осуществляться способами с использованием чана, псевдоожиженного слоя или центрифужного псевдоожиженного слоя. Покрытия можно наносить путем разбрызгивания, если покрывающий агент приготовлен в виде жидкости, в которой диспергированы или растворены этот агент и/или другие ингредиенты (содержание воды 40 90 мас.). Такой жидкостью может служить, например, вода или органические растворители (например, спирты, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт и др. кетоны, такие как ацетон и др. гидрогенизированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан, трихлорэтан и др.).

В альтернативном варианте предлагаемый покрывающий агент получают в форме эмульсии путем расплавления и смешивания его с другими добавками, такими как сложный эфир жирной кислоты и полиглицерола или аналогичными соединениями, за счет нагревания с последующим смешиванием с водой для эмульсификации. Полученную таким способом эмульсию можно разбрызгивать на поверхность твердого препарата, и после высушивания образуется препарат c покрытием. Кроме того, предлагаемый покрывающий агент может наноситься путем внесения его в твердые препараты, предварительно нагретые теплым воздухом в аппарате типа чана для нанесения покрытий, с последующим расплавлением и размазыванием по соответствующей поверхности.

На твердые препараты желательно наносить покрытие при температуре 25 - 60^oС, предпочтительно 25 40^oС.

Время, необходимое для нанесения такого покрытия, выбирают с учетом способа покрывания, свойств и количества используемого покрывающего агента, свойств твердого препарата и т.д.

Необходимое количество предлагаемого покрывающего агента составляет в случае таблеток 0,1 30% в расчете на массу таблетки, предпочтительно 0,5 - 10% (мас. ), 0,1 50% (мас.) в случае пилюль и гранул, предпочтительно 1 20% (масс. ), и 0,1 100% (мас.) предпочтительно 1 50% (мас.) в случае мелких гранул.

Препараты с предлагаемым покрытием, полученные в соответствии с вышеописанными процедурами, обладают следующими полезными особенностями: 1) обеспечивается регулируемая скорость выделения активных ингредиентов, которая не меняется в течение длительного времени; 2) маскируется горький или неприятный вкус активных ингредиентов; 3) создается возможность для уменьшения числа приемов препарата, что обеспечивает дополнительные удобства для пациента; 4) возможно снижение побочного действия активных ингредиентов.

Другими словами, препараты с покрытием, полученные с использованием предлагаемого покрывающего агента, абсолютно не меняются, не происходит ухудшения свойств покрывающих пленок даже при хранении в течение продолжительного периода времени; в случае нанесения покрытия в целях поддержания выделения активных ингредиентов получаемые препараты с покрытием отличаются чрезвычайно высокой стабильностью и скорость выделения лекарственных веществ остается неизменной в течение длительного времени, в случаях, когда покрытие наносится в целях маскировки и модификации поверхности, получаемые препараты с покрытием могут выполнять указанные функции без изменений в течение длительного времени.

Кроме того, указанные препараты с покрытиями могут использоваться аналогично традиционным препаратам (или твердым препаратам).

Пример 1. (1) На 100 г Нонпареила 101 (Nonpareil 101), производимого японской фирмой "Freund Sangyo KK", путем разбрызгивания была нанесена смесь, содержащая по 100 г гидрохлорида фенилпропаноламина, кукурузного крахмала и дистиллированной воды. Нанесение покрытия производили с помощью аппарата для нанесения покрытий при скорости вращения 400 об/мин и температуре продуваемого воздуха 50^oС, при этом температуру материала поддерживали на уровне 40^oС, затем последовала сушка при пониженном давлении (5 мм Нg) и температуре 40^oС. В результате было получено 270 г гранул размером от 670 мкм до 1110 мкм, покрытых фенилпропаноламином.

(2) 270 г вышеописанных гранул были покрыты путем разбрызгивания раствором, содержащим 50 г пента(тетра)глицеринового эфира стеариновой кислоты в 300 мл метиленхлорида, при скорости 5 мл/мин, при этом температуру материала поддерживали на уровне 35^oС. В результате получили 260 г гранул размером менее 1190 мкм, которые были покрыты стеароиловым пента(тетра)глицеридом в количестве 8% на количество гранул.

Пример 2. Гранулы (83 г), полученные в примере 1, были покрыты путем разбрызгивания раствором моно(тетра)глицеринового эфира стеариновой кислоты (66 г) в метиленхлориде (200 мл) при скорости 2 мл/мин, температуру гранул при этом поддерживали на уровне 35^oС. В результате получили 100 г гранул размером не более 1000 мкм, покрытых стеариловым моно(тетра)глицеридом в количестве 19% в расчете на количество гранул.

Полученные таким образом гранулы были подвергнуты испытанию на растворимость в водном растворе (900 мл), содержащем 0,007% додецилсульфата натрия, в соответствии с "Методом определения растворимости (метод перемешивания)", описанном в книге "The Japanese Pharmacopeia", издание II, исправленное.

Результаты испытаний на растворимость с исходными гранулами и гранулами после недельного хранения показаны в таблице.

Как видно из данных таблицы, гранулы даже после хранения оставались стабильными, демонстрируя неизмененную скорость растворения.

Пример 3. Гранулы (83 г), полученные в примере 1, покрыли путем распыления дисперсией пента(тетра)глицеринового эфира стеариновой кислоты (66 г) и талька (66 г) в метиленхлориде при скорости 2 мл/мин, температуру гранул при этом поддерживали на уровне 35^oС. В результате получили гранулы (80 г) размером не более 1000 мкм, покрытые твердыми ингредиентами в количестве 36% в расчете на массу гранул.

Полученные таким образом гранулы с покрытием подвергли испытанию на растворимость аналогично гранулам из примера 2. При скорости растворения 3, 6 и 10 часов получили гранулы в количестве соответственно 11,3; 42,4 и 67,3%

Реферат

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к агентам, применяемым для покрытия твердых лекарственных форм. Сущность изобретения заключается в том, что композиция содержит сложный эфир жирной кислоты и полиглицерина, твердые добавки, воду в определенных количествах. Используют сложные эфиры жирных кислот и полиглицеринов, такие как пента(тетра)глицериновый эфир стеариновой кислоты, гекса(тетра)глицериновый эфир бегеновой кислоты, моно(дека)глицериновый эфир лауриновой кислоты, ди(три)глицериновый эфир олеиновой кислоты, ди(гепта)глицериновый эфир линолевой кислоты, дека(дека)глицериновый эфир пальмитиновой кислоты и т.д. За счет нанесения покрывающих агентов достигается стабильное выделение активных ингредиентов, содержащихся в препаратах, в течение длительного времени даже после продолжительного хранения. 6 з.п. ф-лы, 1 табл.

Формула