Комбинации, включающие ингибитор рецептора сэфр (сосудистого эндотелиального фактора роста) и агент, увеличивающий проницаемость - RU2424804C2

1. Композиция, включающая ингибитор рецептора СЭФР (сосудистого эндотелиального фактора роста) и агент, увеличивающий проницаемость, предназначенная для лечения кожного заболевания, где ингибитором рецептора СЭФР является соединение формулы

в которой R₁ обозначает Н; галоген; -(C₀-C₇)-R₃; -(C₀-C₇)-NR₄R₅ или -C(=O)-R₆;
R₂ обозначает замещенный (С₃-С₈)циклоалкил; замещенный арил или замещенный гетероциклил;
R₃ обозначает Н или незамещенный или замещенный (С₁-С₄)алкил;
R₄ и R₅ независимо выбраны из группы, включающей Н; незамещенный или замещенный (С₁-С₄)алкил; (С₁-С₄)алкилкарбонил, где (С₁-С₄)алкильный фрагмент является необязательно замещенным; и (С₁-С₄)алкоксикарбонил, где (С₁-С₄)алкильный фрагмент является необязательно замещенным;
R₆ обозначает Н; незамещенный или замещенный (С₁-С₄)алкил; (C₁-С₄)алкоксигруппу, в которой (С₁-С₄)алкильный фрагмент является необязательно замещенным; или незамещенную моно- или дизамещенную аминогруппу;
А, В и X независимо выбраны из =C(R₇)- или N;
Е, G и Т независимо выбраны из =C(R₈)- или N;
R₇ и R₈ независимо выбраны из группы, включающей Н, галоген и незамещенный или замещенный (С₁-С₄)алкил;
Y обозначает -О-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -СН₂- или -СН₂-СН₂-;
Z обозначает СН или N и Q обозначает (С₁-С₄)алкилен или (С₂-С₄)алкенилен, где (С₁-С₄)алкилен или (С₂-С₄)алкенилен необязательно может быть замещенным и где один или более атомов углерода указанной (C₁-С₄)алкиленовой или (С₂-С₄)алкениленовой цепи необязательно может быть заменен гетероатомом, независимо выбранным из азота, кислорода и серы; и связь между Q и Z, изображенная пунктирной линией, является ординарной связью; при условии, что, если Z обозначает N, то Q не обозначает незамещенный неразветвленный (С₁-С₄)алкилен; или
Z обозначает С и Q является таким, как определено выше, где связь между Q и Z, изображенная пунктирной линией, является двойной связью; и
W отсутствует или обозначает (С₁-С₃)алкилен;
или его таутомер, или в форме соли, сольвата или в форме сольвата соли, и
где агент, увеличивающий проницаемость, выбран из группы, включающей ненасыщенные жирные кислоты, эфиры ненасыщенных жирных кислот и ненасыщенные жирные спирты.

2. Композиция по п.1, в которой ингибитором рецептора СЭФР является соединение формулы (I), в которой
R₁ обозначает галоген; -(C₀-C₇)-NR₄R₅ или -C(=O)-R₆;
R₂ обозначает замещенный (С₃-С₈)циклоалкил; замещенный арил или замещенный гетероциклил;
R₄ и R₅ независимо выбраны из группы, включающей Н, (С₁-С₄)алкил, (C₁-С₄)алкилкарбонил и (С₁-С₄)алкоксикарбонил;
R₆ обозначает (С₁-С₄)алкил, (С₁-С₄)алкоксигруппу, (C₁-С₄)алкиламиногруппу, ди-(С₁-С₄)алкиламино-(С₁-С₄)алкиламиногруппу или ди-(С₁-С₄)алкиламиногруппу;
А, В и X независимо выбраны из =C(R₇)- или N;
Е, G и Т обозначают =C(R₈)-;
R₇ и R₈ независимо выбраны из Н и галогена;
Y обозначает -О-, -S- или -СН₂-, предпочтительно -О-;
Z обозначает N и Q обозначает (С₁-С₄)алкилен или (С₂-С₄)алкенилен, в котором один или более, предпочтительно один, из атомов углерода указанной (С₁-С₄)алкиленовой или (С₂-С₄)алкениленовой цепи необязательно может быть заменен гетероатомом, независимо выбранным из N, О и S, предпочтительно из О, N необязательно замещенного (С₁-С₄)алкилом; и связь между Q и Z,
изображенная в формуле I пунктирной линией, является ординарной связью; при условии, что Q не обозначает незамещенный неразветвленный (С₁-С₄)алкилен;
или
Z обозначает С и Q является таким; как определено выше, где связь между Q и Z, изображенная в формуле I пунктирной линией, является двойной связью; и
W обозначает (С₁-С₃)алкилен или предпочтительно отсутствует.

3. Композиция по п.1, в которой ингибитором рецептора СЭФР является соединение формулы (I), в которой
Z обозначает N и Q обозначает (С₂-С₄)алкенилен или (С₁-С₄)алкилен, где один или более, предпочтительно один, из атомов углерода (С₁-С₄)алкилена заменен гетероатомом, независимо выбранным из N, О и S, предпочтительно О; и связь между Q и Z, изображенная в формуле I пунктирной линией, является ординарной связью; или
Z обозначает С и Q является таким, как определено выше, где связь между Q и Z, изображенная в формуле I пунктирной линией, является двойной связью.

4. Композиция по п.1, в которой ингибитором рецептора СЭФР является соединение формулы (I), в которой
А обозначает N и В обозначает =СН, или В обозначает N и А обозначает =СН,
X обозначает =СН,
Y обозначает О,
Е, G и Т обозначают =СН,
Z обозначает С,
Q обозначает -СН=СН-СН=,
W отсутствует,
R₁ обозначает -(C₀-C₇)-NR₄R₅ и R₄ и R₅ являются такими, как определено выше,
R₂ обозначает замещенный арил.

5. Композиция по п.1, в которой ингибитором рецептора СЭФР является соединение формулы

или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Композиция по одному из пп.1-5 в форме, предназначенной для местного введения, например в форме крема.

7. Композиция по одному из пп.1-5, предназначенная для применения в качестве лекарственного средства, например лекарственного средства для местного применения.

8. Композиция по одному из пп.1-5, предназначенная для приготовления лекарственного средства.

9. Композиция по одному из пп.1-5, предназначенная для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения кожного заболевания, выбранного из группы, состоящей из псориаза, атопического дерматита и акне.

10. Способ лечения кожного заболевания, выбранного из группы, состоящей из псориаза, атопического дерматита и акне, который включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по одному из пп.1-5.

11. Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения кожного заболевания, включающая композицию по одному из пп.1-5 совместно по меньшей мере с одним фармацевтическим инертным наполнителем.

12. Фармацевтическая композиция по п.11, дополнительно включающая другое фармацевтически активное средство.