Композиция бисфосфоновых кислот для мокрого гранулирования - RU2149003C1
Код документа: RU2149003C1
Чертежи
Описание
Предпосылки изобретения
В фармацевтической промышленности применяются различные способы включения фармацевтически-активных соединений в таблетированные формы. В частности, одним из наиболее
распространенных способов является мокрое гранулирование. Таблетки, получаемые способом мокрого гранулирования, для сохранения их целостности требуют добавления связующего вещества.
Описано большое количество бисфосфоновых кислот, полезных для лечения и профилактики различных заболеваний, в том числе костной резорбции. Типичные примеры можно найти в следующих публикациях: патент США N 3962432; патент США N 4054598; патент США N 4621077; патент США N 4624947; патент США N 4746654; патент США N 4922077; и Европейская заявка N 0252504. Однако стандартные способы получения композиций таблеток бисфосфоновых кислот связаны с рядом трудностей.
Для мокрого гранулирования необходимо вещество, называемое "связующим веществом", которое в контакте с водой набухает или начинает растворяться, образуя гелеподобную консистенцию. Традиционно в качестве связующего вещества в композициях, предназначенных для мокрого гранулирования, используют крахмал, крахмальную пасту, желатин и производные целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, поливинилпирролидон. (См. Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed, (Mack Publishing Company: Easton, PA, 1990), pp. 1635-36). Микрокристаллическая целлюлоза, такая как Авицел ПХ101 (Avicel PH101), может применяться в качестве связующего вещества или для уплотнения в композициях, получаемых способом сухого гранулирования, но в композициях, предназначенных для мокрого гранулирования, микрокристаллическая целлюлоза выполняет функцию, главным образом, наполнителя, так как теряет значительную часть своей связующей способности при смачивании.
Мокрое гранулирование способствует образованию агломератов порошков. Эти агломераты называют "гранулами". Данное изобретение предлагает рецептуру бисфосфоновых кислот, получаемую способом мокрого гранулирования, и способ ее получения, при котором рецептура таблетки не содержит какого бы то ни было связующего вещества. Вместо него в качестве связующего вещества выступает само лекарство. Отсутствие отдельного связующего вещества упрощает композицию и снижает до минимума отрицательное воздействие, которое связующие агенты могут оказывать на растворение. Исключение связующего вещества также упрощает оптимизацию рецептуры и ее характеристики.
Описание
изобретения
Данное изобретение, в соответствии с первым воплощением, относится к способу получения фармацевтических композиций бисфосфоновых кислот мокрым гранулированием. В этом способе
используется смесь бисфосфоновой кислоты и минимальных количеств других вспомогательных добавок без добавления связующего вещества. Композицию таблеток получают посредством следующих операций:
(1) получение порошкообразной смеси активного ингредиента с наполнителями,
(2) мокрое гранулирование порошкообразной смеси с водой для получения гранул,
(3) сушка гранул для
удаления воды, и
(4) прессование смеси гранул со смазывающим веществом для получения таблетки нужной формы. Форма таблеток не является определяющим фактором.
Более точно, это
воплощение данного изобретения относится к способу получения таблетки, содержащей бисфосфоновую кислоту в качестве активного ингредиента, включающему следующие стадии:
(1) образования
порошкообразной смеси активного ингредиента с разбавителями в течение от 3 до 25 минут с использованием смесителя, такого как планетарный гранулятор или гранулятор с большими сдвиговыми усилиями,
(2) мокрое гранулирование порошкообразной смеси посредством добавления воды при перемешивании в течение периода времени, составляющего от 2 до 30 минут, для получения гранул,
(3) сушка
гранул для удаления воды посредством нагретого воздуха в течение от 10 минут до 24 часов в сушилке (с псевдоожиженным слоем или полочного типа),
(4) перемалывание высушенных гранул для
получения гранул одного размера,
(5) добавление дезинтегрирующего вещества и смешение его с высушенными измельченными частицами в течение от 30 секунд до 20 минут,
(6) добавление к
смеси, содержащей дезинтегрирующее вещество, смазывающего вещества и перемешивание в течение от 30 секунд до 20 минут, и
(7) прессование смеси, содержащей гранулы и смазывающее вещество, в
таблетки нужной формы.
В особенно предпочтительном способе данного изобретения в качестве смесителя применяется гранулятор с большими сдвиговыми усилиями, и способ включает следующие
стадии:
(1) получение порошкообразной смеси 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, монокристаллической целлюлозы, такой как Авицел ПХ101, и лактозы в грануляторе с большими
сдвиговыми усилиями в течение от 3 до 5 минут,
(2) мокрое гранулирование порошкообразной смеси посредством добавления воды при перемешивании в течение периода, составляющего от 3 до 5 минут,
для получения гранул при помощи гранулятора с большими сдвиговыми усилиями,
(3) сушка гранул для удаления воды сушкой с использованием нагретого воздуха в течение от 10 минут до 1 часа в
сушилке с псевдоожиженным слоем или в течение от 12 до 24 часов в сушилке полочного типа, предпочтительно с псевдоожиженным слоем,
(4) дробление высушенных гранул для получения гранул одного
размера при использовании дробилки молоткового типа,
(5) добавление дезинтегрирующего вещества - натрийкроскармелозы NF типа A и смешение ее с высушенными измельченными частицами в течение от
3 до 8 минут,
(6) добавление смазывающего вещества - стеарата магния к смеси, содержащей дезинтегрирующее вещество - натрийкроскармелозу NF типа A, и их смешение в ленточно-винтовом или
планетарном смесителе в течение от 3 до 8 минут,
(7) прессование смеси, содержащей гранулы и смазывающее вещество, в таблетки нужной формы, и
(8) отделение от пыли и хранение
таблеток.
В другом особенно предпочтительном способе в качестве смесителя используется планетарный гранулятор и способ включает следующие стадии:
(1) получение порошкообразной
смеси 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, микрокристаллической целлюлозы, такой как Авицел ПХ101, и лактозы в планетарном грануляторе в течение от 10 до 25 минут,
(2)
мокрое гранулирование порошкообразной смеси для получения гранул путем добавления воды при перемешивании в течение периода, составляющего от 3 до 10 минут, с помощью планетарного гранулятора,
(3) сушка гранул для удаления воды с использованием нагретого воздуха в течение от 10 минут до 1 часа в сушилке с псевдоожиженным слоем или в течение от 12 до 24 ч в сушилке полочного типа,
предпочтительно с псевдоожиженным слоем,
(4) дробление высушенных гранул для получения гранул одного размера в дробилке молоткового типа,
(5) добавление дезинтегрирующего вещества
- натрийкроскармелозы NF типа A и смешение ее с высушенными измельченными частицами в течение от 3 до 8 минут,
(6) добавление смазывающего вещества - стеарата магния к смеси, содержащей
дезинтегрирующее вещество - натрийкроскармелозу NF типа A, и их смешение в ленточно-винтовом смесителе или в планетарном грануляторе в течение от 3 до 8 минут,
(7) прессование смеси,
содержащей гранулы и смазывающее вещество, в таблетки нужной формы, и
(8) отделение пыли и складирование таблеток.
В еще одном особенно предпочтительном способе в качестве
смесителя используется гранулятор с большими сдвиговыми усилиями и способ включает следующие стадии:
(1) получение порошкообразной смеси 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты,
микрокристаллической целлюлозы, такой как Авицел ПХ101, и лактозы в грануляторе с большими сдвиговыми усилиями в течение от 3 до 5 минут,
(2) мокрое гранулирование порошкообразной смеси
посредством добавления воды при перемешивании в течение периода, составляющего от 3 до 5 минут, для получения гранул в грануляторе с большими сдвиговыми усилиями,
(3) сушка гранул для
удаления воды с использованием нагретого воздуха в течение от 10 минут до 1 часа в сушилке с псевдоожиженным слоем,
(4) дробление высушенных гранул для получения гранул одного размера в
дробилке молоткового типа,
(5) добавление дезинтегрирующего вещества - натрийкроскармелозы NF типа A и смешение его с высушенными измельченными частицами в течение от 3 до 8 минут,
(6) добавление смазывающего вещества - стеарата магния к смеси, содержащей дезинтегрируюшее вещество - натрийкроскармелозу NF типа A, и смешение в ленточно-винтовом смесителе в течение от 3 до 8 минут,
(7) прессование смеси, содержащей гранулы и смазывающее вещество, в таблетки нужной формы, и
(8) отделение от пыли и хранение таблеток.
Гранулирование представляет собой процесс добавления воды к порошкообразной смеси до тех пор, пока не образуются гранулы. Продолжительность стадии гранулирования может изменяться от 2 до 30 минут, предпочтительно от 2 до 5 минут. Стадия смазывания представляет собой процесс добавления смазывающего вещества (смазки) к смеси; продолжительность стадии смазывания может изменяться от 30 секунд до 20 минут, предпочтительно от 3 до 8 минут.
Способ данного изобретения можно использовать для получения твердых дозированных форм, в частности таблеток для медицинского применения.
Предпочтительными разбавителями являются: лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, фосфат(ы) кальция, маннитол, порошкообразная целлюлоза, преджелатинированный крахмал и другие подходящие разбавители. Особенно предпочтительными являются лактоза и микрокристаллическая целлюлоза. В частности, предпочтительной является микрокристаллическая целлюлоза NP, особенно Авицел ПХ101 (торговое название микрокристаллической целлюлозы NF, выпускаемой фирмой FMC Corp.).
Дезинтегрирующим веществом может быть один из нескольких модифицированных крахмалов или модифицированных полимеров целлюлозы, в частности, предпочтительной является натрийкроскармелоза. Натрийкроскармелоза NF типа A коммерчески доступна под торговым названием "Ак-ди-сол" ("Ac-di-sol").
Предпочтительными смазками являются стеарат магния, стеарат кальция, стеариновая кислота, поверхностно-активные вещества, такие как натрийлаурилсульфат, пропиленгликоль, натрийдодекансульфонат,
натрийолеатсульфонат и натрийлаурат, смешанный со стеаратами и тальком, натрийстеарилфумарат и другие известные смазки. Особенно предпочтительной смазкой является стеарат магния. Примерами
бисфосфоновых кислот, которые могут использоваться в данном изобретении в качестве активных ингредиентов, являются следующие кислоты:
(a) 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновая кислота;
(b) N-метил-4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновая кислота;
(c) 4-(N,N-диметиламино)-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновая кислота;
(d)
3-амино-1-гидроксипропилиден-1,1-бисфосфоновая кислота;
(e) 3-(N,N-диметиламино)-1-гидроксипропилиден-1,1-бисфосфоновая кислота;
(f) 1-гидрокси-3-(N-метил-N-пентиламино)пропилиден-1,
1-бисфосфоновая кислота;
(g) 1-гидрокси-2-[3-пиридил]этилиден-1,1-бисфосфоновая кислота;
(h) 4-(гидроксиметилен-1,1-бисфосфоновая кислота)пиперидин; или их фармацевтически приемлемые
соли.
Способы получения бисфосфоновых кислот можно найти, например, в следующих публикациях: патент США N 3962432; патент США N 4054598; патент США N 4267108; патент США N 4327039; патент США N 4407761; патент США N 4621077; патент США N 4624947; патент США N 4746654; патент США N 4922077 и Европейская заявка N 0252504. В частности, способы получения 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты и тригидрата мононатриевой соли 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты можно найти в патентах США N 4407761 и 4922077, соответственно.
В способе данного изобретения могут также использоваться фармацевтически приемлемые соли бисфосфоновой кислоты. Примерами основных солей бисфосфоновой кислоты являются аммониевые соли, соли щелочных металлов, такие как калиевая и натриевая соли (включая моно-, ди- и тринатриевые) соли (которые являются предпочтительными), соли щелочноземельных металлов, такие как кальциевая и магниевая соли, соли органических оснований, такие как дициклогексиламиновые соли, N-метил-D-глюкамин и соли с аминокислотами, такие как аргинин, лизин и т.д. Предпочтительными являются нетоксичные физиологически приемлемые соли. Соли могут быть получены известными способами, такими как описанные в патенте США N 4922077.
В данном изобретении предпочтительно бисфосфоновая кислота представляет собой 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту. И еще более предпочтительно бисфосфоновой кислотой является натриевая соль 4-амино-1-гидроксибутилиден-1, 1-бисфосфоновой кислоты, в частности, тригидрат мононатриевой соли 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты.
Предпочтительные фармацевтические композиции включают в качестве активного ингредиента приблизительно от 0,5 до 40 вес.% бисфосфоновой кислоты; приблизительно от 10 до 80 вес.% безводной лактозы или водной легкотекучей лактозы; приблизительно от 5 до 50 вес.% микрокристаллической целлюлозы; и приблизительно от 0,1 до 5 вес.% стеарата магния.
Предпочтительные фармацевтические композиции в общем случае представляют собой таблетки. Таблетки могут иметь чистый вес, например от 50 мг до 1,0 г, более предпочтителен чистый вес от 100 до 500 мг, особенно предпочтителен чистый вес от 150 до 300 мг.
Более предпочтительные фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением включают: приблизительно от 0,5 до 25 вес.% бисфосфоновой кислоты, выбранной из 4-амино-1-гидроксибутилиден- 1, 1-бисфосфоновой кислоты и тригидрата мононатриевой соли 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты; приблизительно от 30 до 70 вес.% безводной лактозы или водной легкотекучей лактозы; приблизительно от 30 до 50 вес.% микрокристаллической целлюлозы; приблизительно от 0,1 до 2 вес.% стеарата магния и приблизительно от 0,5 до 2 вес.% дезинтегрирующего вещества, такого как натрийкроскармелоза.
Особенно предпочтительные фармацевтические композиции включают приблизительно от 1 до 25% активного ингредиента, приблизительно от 40 до 60 вес.% безводной лактозы, приблизительно от 35 до 45 вес.% микрокристаллической целлюлозы; приблизительно от 0,5 до 2 вес.% натрийкроскармелозы; и приблизительно от 0,1 до 1 вес.% стеарата магния. Предпочтительными с точки зрения перспективы коммерческой разработки являются следующие.
Таблетки с содержанием 2,5 мг свободной кислоты:
приблизительно 1,63 вес.% тригидрата мононатриевой соли
4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты; приблизительно 56,87 вес.% безводной лактозы; приблизительно 40 вес.% микрокристаллической целлюлозы; приблизительно 1 вес.% натрийкроскармелозы;
и приблизительно 0,5 вес.% стеарата магния.
Таблетки с содержанием 5 мг свободной кислоты:
приблизительно 3,25 вес.% тригидрата мононатриевой соли
4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты; приблизительно 55,25 вес.% безводной лактозы; приблизительно 40 вес.% микрокристаллической целлюлозы; приблизительно 1 вес.% натрийкроскармелозы;
и приблизительно 0,5 вес.% стеарата магния.
Таблетки с содержанием 10 мг свободной кислоты:
приблизительно 6,5 вес.% тригидрата мононатриевой соли
4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты; приблизительно 52,0 вес.% безводной лактозы; приблизительно 40 вес.% микрокристаллической целлюлозы; приблизительно 1 вес.% натрийкроскармелозы;
и приблизительно 0,5 вес.% стеарата магния.
Таблетки с содержанием 20 мг свободной кислоты:
приблизительно 13,0 вес.% тригидрата мононатриевой соли
4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты; приблизительно 45,5 вес.% безводной лактозы; приблизительно 40 вес.% микрокристаллической целлюлозы; приблизительно 1 вес. % натрийкроскармелозы;
и приблизительно 0,5 вес.% стеарата магния.
Таблетки с содержанием 40 мг свободной кислоты:
приблизительно 26,0 вес.% тригидрата мононатриевой соли
4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты; приблизительно 32,5 вес.% безводной лактозы; приблизительно 40 вес.% микрокристаллической целлюлозы; приблизительно 1 вес.% натрийкроскармелозы;
и приблизительно 0,5 вес.% стеарата магния.
Каждая из таблеток с указанным выше содержанием активного ингредиента предпочтительно изготавливается в виде таблетки весом 200 мг, содержащей 0,05 мл/на таблетку очищенной воды в соответствии с USP.
Фармацевтические композиции, изготовленные в виде таблеток в соответствии с данным изобретением, могут также содержать один или большее количество вспомогательных добавок, которые можно выбирать из большого количества наполнителей, хорошо известных в области получения фармацевтических композиций. В соответствии с нужными свойствами таблетки может быть выбрано любое количество ингредиентов в единственном числе или в различных сочетаниях, исходя из их назначения для получения таблетированных композиций. Такие ингредиенты включают, но перечень не ограничивается только ими, разбавители, уплотняющие добавки, дезинтегрирующие вещества, смазывающие вещества, корригенты, усилители корригентов, подслащивающие вещества и консерванты. Однако для фармацевтических композиций данного изобретения в форме таблеток не требуется добавление отдельного связующего вещества, так как в процессе мокрого гранулирования активный ингредиент сам выступает в качестве связующего агента.
Термин "таблетка" в данном изобретении относится к спрессованной дозированной фармацевтической композиции всех форм и размеров, покрытой и не покрытой оболочкой. Веществами, которые могут использоваться для покрытия, являются гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, диоксид титана, тальк, подслащивающие агенты и красители.
Фармацевтические композиции данного изобретения полезны для терапевтического и профилактического применения в лечении заболеваний кальциевого или
фосфатного метаболизма и связанных с ними заболеваний. Эти заболевания можно подразделить на две категории:
1. Аномальные (эктопические) отложения солей кальция, главным образом, фосфата
кальция, патологическое отверждение тканей и костные мальформации.
2. Состояния, которые улучшаются с уменьшением костной резорбции. Снижение костной резорбции должно улучшать баланс между резорбцией и образованием, уменьшать остеопороз или приводить к нарастанию кости. Снижение костной резорбции также может смягчить боль, связанную с остеолитическим поражением и снижать частоту и/или увеличение этих поражений.
Эти заболевания включают остеопороз (в том числе эстрогенную недостаточность, иммобилизацию, глюкокортикоид - индуцированный или старческий), остеодистрофию, болезнь Паджета, myositis ossificans, болезнь Бехтерева, злокачественную гиперкальциемию, метастатическую опухоль кости, перидонтальное заболевание, желчно-каменную болезнь, почечнокаменную болезнь, мочекаменную болезнь, уролит, уплотнение артерий (склероз), артрит, бурсит, неврит и титанию.
Повышение костной резорбции может сопровождаться патологически высокими концентрациями кальция и фосфатов в плазме, которые могут быть снижены при применении фармацевтических композиций данного изобретения.
Примеры приведены для иллюстрации данного изобретения без ограничения объема и духа данного изобретения.
Пример 1
Методика получения таблеток, содержащих 2,5 мг 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой
кислоты, представлена в табл. 1.
Активный ингредиент (эквивалент 2,5 мг безводной свободной кислоты на таблетку) смешивают с микрокристаллической целлюлозой NF и безводной лактозой NF мешалкой с большими сдвиговыми усилиями в течение 3 минут. К этой смеси добавляют гранулирующий растворитель (550 мл воды) и перемешивают смесь в течение двух минут. Влажную массу сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре на входе 50oC. Высушенный продукт затем дробят с применением дробилки марки FITZPATRICK J (дробилка молоткового типа) для получения мелких гранул. После измельчения к смеси добавляют натрийкроскармелозу NF типа A (дезинтегрирующее вещество) и смешивают их в ленточно-винтовом смесителе в течение 5 минут. К этой смеси через сито размером #60 меш. добавляют стеарат магния - неосязаемый порошок NF (смазывающее вещество) и смешивают в течение еше 4 минут. Смесь, содержащую смазывающее вещество и гранулы, прессуют для получения таблеток, содержащих 2,5 мг активного ингредиента.
Пример 2
Методика получения таблеток, содержащих 10 мг 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, представлена в табл.
2.
Таблетки изготавливаются по методике, приведенной в примере 1.
Пример 3
Методика получения таблеток, содержащих 20 мг 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,
1-бисфосфоновой кислоты, представлена в табл. 3
Таблетки изготавливают по методике примера 1.
В приведенном выше описании представлены принципы данного изобретения с иллюстрирующими данное изобретение примерами, но необходимо учитывать, что область данного изобретения охватывает все возможные изменения, приспособления, модификации, исключения и дополнения методик и протоколов, приведенных в описании и в формуле данного изобретения.
Реферат
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается композиции бисфосфоновых кислот для мокрого гранулирования и способа их получения. Изобретение заключается в том, что фармацевтические композиции бисфосфоновых кислот и их солей получают технологией мокрого гранулирования рецептур таблеток. Эти композиции получают без добавления связующего вещества, вместо него в качестве связующего вещества выступает само лекарственное средство. Изобретение обеспечивает возможность лечения патологических отклонений, связанных с кальциевым или фосфатным метаболизмом, в частности для лечения и профилактики заболеваний, связанных с костной резорбцией. 4 с. и 21 з.п.ф-лы, 3 табл.
