Способ получения композитов антибиотиков - RU2241490C2

Описание

Предлагаемое изобретение относится к способу получения композитов антибиотиков, которые могут быть использованы в качестве имплантатов в медицине и ветеринарии для лечения местных микробных инфекций в твердых и мягких тканях.

Давно известно, что системное применение антибиотиков осложнено рядом проблем. При системном применении часто необходимо вводить очень большие дозы антибиотиков с тем, чтобы достичь в инфицированной ткани антимикробно действующих концентраций антибиотиков. Благодаря этому, в частности, в случае аминогликозидных антибиотиков и антибиотиков тетрациклинового типа из-за их нефро- и ототоксичности могут наблюдаться значительные повреждения организма. Поэтому уже десятилетия назад возникла мысль вводить антибиотики в локально вводимые системы высвобождения или переводить их в подходящие депо-формы. Для лечения местных микробных инфекций мягких и твердых тканей в медицине и ветеринарии особенно важно, после высокой начальной дозы антибиотиков обеспечить высвобождение малых количеств антибиотиков в промежуток времени, исчисляемый днями до нескольких недель, для возможно полного умерщвления микроорганизмов. Прежде всего, это имеет решающее значение для успешной борьбы с инфекциями костных тканей. Особенно интересны при этом такие композиты, которые наряду с антибиотическим действием, обусловленным их химическим составом, проявляют костнопроводящее действие.

Для медицинского применения антибиотических депо-систем требуется соответствующие антибиотики с подходящими вспомогательными веществами сформировать в пригодные к применению и хранению фармацевтические препараты или имплантаты. Также фармацевтические препараты и имплантаты представляют собой композитную систему из активного вещества и вспомогательных веществ, требуемых для приготовления препарата. Такие препараты могут находиться как в жидком, так и твердом агрегатном состоянии. Твердые препараты в виде формованных изделий, таблеток, гранулятов и порошков требуют достаточной механической прочности. Поэтому необходимо механически стабильно связывать активное и вспомогательные вещества. Это может быть достигнуто, с одной стороны, путем химического процесса отверждения вспомогательного вещества и, с другой стороны, путем прессования пластично формуемых вспомогательных веществ, которые под действием давления образуют комбинированный материал.

Депо-системы антибиотиков для лечения местных инфекций являются предметом множества публикаций и патентов, из которых только некоторые упоминаются здесь.

Физическая фиксация антибиотиков с применением нересорбирующих полимеров описана в ряде патентов, здесь приведены только некоторые. Так, Klemm (K.Klemm: Хирургический синтетический полимерный материал и способ лечения остеомиелита. 13.05.1975, US 3882858) предлагает лечение остеомиелита полимерными частицами из полиметакрилата, полиакрилата, а также их сополимеров, которые загружены гентамицином или другими антибиотиками. Klemm описывает применение септопала (K.Klemm: Септопал - новый путь местной антибиотикотерапии. В T.J.G.Van Rens, F.H. Kayser (Eds.), Местное антибиотическое лечение остеомиелита и инфекций мягких тканей, Excerpta Medica, Амстердам (1981) 24-31; K.Klemm: Антибиотические пульсирующие основы. Clin. Orthop. Relat. Res. 295 (1993) 63-76). При этом речь идет об имеющихся в продаже высвобождающих гентамицин основах из полиметакрилата. Heuser и Dingeidein описывают композицию на основе антибиотиков и полиметилметакрилата или полиакрилата, к которой в качестве дополнительных компонентов прибавлены аминокислоты (D.Heuser, Е.Dingeldein: Синтетические антибиотические композиции на основе полимеров, содержащие аминокислоты. 04.04.1980, US 4191740; D.Heuser, E.Dingeldein: Синтетические антибиотические композиции на основе полимеров, содержащие аминокислоты. 11.11.1980, US 4233287). Далее антибиотики, в частности аминогликозидные антибиотики, были интегрированы также в костный цемент (A.Gross, R.Schaefer, S.Reiss: Композиции костного цемента, содержащие гентамицин. 22.11.1977, US 4059684; A.Welch: Антибиотики в акриловом костном цементе. Исследование in vitro. J. Biomed. Mater. Res. 12 (1978) 679; R.A.Elson, A.E.Jephott, D.B.McGechie, D.Vereitas: Акриловый цемент, загруженный антибиотиком. J.Bone Joint Surg, 59B (1977) 200-205). В качестве связующего при этом выступают полимеры, образующиеся при отверждении цемента.

Образование депо-антибиотиков с помощью ресорбирующих полимеров, в частности полиэфиров α-гидроксикарбоновых кислот, также было предметом ряда публикаций, из которых только некоторые упоминаются. Sampath и др. предложили высвобождающую гентамицин систему, состоящую из поли-L-лактида и гентамицина, которая была получена прессованием поли-L-лактид/гентамициновых микрокапсул (S.S.Sampath, K.Garvin, D.H.Robinson: Получение и характеристика биоразлагаемых систем доставки поли(-L-молочная кислота)/гентамицин. Int. J. Pharmaceutics 78 (1992) 165-174). Указанная система а зависимости от введенного количества гентамицина проявляет незначительное замедление высвобождения активного вещества. В подобной системе поли-D,L-лактид был использован для получения микросфер, содержащих активное вещество (R.Bodmeier, J.W.McGinity: Получение и оценка содержащих лекарства поли(D,L-лактидных) микросфер, полученных путем упаривания растворителя. Pharm. Res. 4 (1987) 465-471). Fries и Schlapp также описаны микрочастицы из полилактида, которые покрыты коллагеном/сульфатом гентамицина (W.Friess, M.Schlapp: Усовершенствованные имплантаты для местной доставки гентамицина. Sixth World Biomaterials Congress Transactions (2000) 1488). Указанные покрытые микросферы проявляют только весьма незначительную тенденцию замедлять высвобождение гентамицина. Schmidt и др. предложили содержащие гентамицин, ресорбирующие формованные изделия (С.Schmidt, R.Wenz, B.Nies, F.Moll: Высвобождающие in vivo/in vitro антибиотики гистосовместимые и биоразлагаемые имплантаты гентамицина, на основе полимеров и сополимеров молочной кислоты. J. Control. Release 37 (1995) 83-94). Эти изделия были получены прессованием смесей сульфата гентамицина/поли-L-лактида, сульфата гентамицина/поли-D,L-лактида и сульфата гентамицина/поли-D, L-лактид-со-гликолида. Указанные депо-препараты высвобождают около девяноста процентов антибиотика в течение двадцати четырех часов.

Наряду с системами, основанными на полимерах, описаны также многочисленные неорганические системы с ретардирующим действием. Далее кратко упоминаются только некоторые системы, полученные с сульфатом кальция. Так, Randolph и др. описали ретардирующую систему, которая основана на влиянии активных веществ в матрице из сульфата кальция (D.A.Randolph, J.L.Negri, T.R.Devine, S.Gitelis: Кальцийсульфатная матрица с контролируемым высвобождением. 15.09.1998, US 5807567). Получение таких гранул сульфата кальция осуществляют исходя из смеси полугидрата α-сульфата кальция, полугидрата β-сульфата кальция, добавки и воды. Отверждение осуществляют путем образования дигидрата сульфата кальция. Turner и др. описали таблетки из сульфата кальция, которые содержат тобрамицин и должны найти применение при лечении медуллярных дефектов (T.M.Turner, R.M.Urban, S.Gitelis, A.M.Lawrence-Smith, D.J.Hall: Доставка тобрамицина с применением таблеток сульфата кальция для прививки большого медуллярного дефекта: местное и системное действия. Sixth World Biomaterials Congress Transaction (2000) 767). Были также описаны подобные системы высвобождения из сульфата кальция, но с сульфатом амикацина (D.W.Petersen, W.О.Haggard, L.H.Morris, K.C.Richelson, J.E.Parr: Элюирование амикацина из гранул сульфата кальция. Исследование in vitro. Sixth World Biomaterials Congress Transactions (2000) 767).

Ранее труднорастворимые соли аминогликозидных и линкозамидных антибиотиков относительно мало принимали во внимание при получении депо-препаратов. Образование труднорастворимых солей или хелатов антибиотиков тетрациклинового типа вот уже несколько десятилетий является общеизвестным. Так, Folch Vazquez описывает получение додецилсульфата тетрациклина путем взаимодействия гидрохлорида тетрациклина с додецилсульфатом натрия в воде (С.Folch Vazquez: Лаурилсульфат тетрациклина. 08.02.1966, ES 3309402; С.Folch Vazquez: Производные тетрациклина. 09.01.1967, NL 6609490). Альтернативно, получение может быть осуществлено исходя из тетрациклина и додецилсерной кислоты (C.Folch Vazquez: Лаурилсульфат тетрациклина. 08.02.1966, ES 322771). Дополнительно было также предложено применение сульфаматов тетрациклина для антибиотикотерапии (A.Jurando, J.M.Puigmart: Сульфамат тетрациклинового антибиотика и его производные. 27.10.1970, US 3536759; Anonym: Алкилсульфаматы тетрациклинового антибиотика. 16.10.1969, ES 354173; С.Ciuro, A.Jurado: Стабильность производных тетрациклина. Afinidad 28 (292) 1971, 1333-5). Для аминогликозидных антибиотиков также в принципе известен ряд труднорастворимых солей. Так, для гентамицина описано получение труднорастворимых солей на основе высших жирных кислот, арилалкилкарбоновых кислот, алкилсульфатов и алкилсульфонатов (G.M.Luedemann, M.J.Weinstein: Гентамицин и способ получения. 16.07.1962, US 3091572). Примерами солей гентамицина лауриновой кислоты, стеариновой кислоты, пальмитиновой кислоты, масляной кислоты, фенилмасляной кислоты, нафталин-1-карбоновой кислоты, лаурилсерной кислоты и додецилбензолсульфоновой кислоты. Указанные соли во многих случаях не являются предпочтительными, поскольку они представляют собой воскообразные гидрофобные вещества, которые затрудняют галеновое применение. Несмотря на это, были синтезированы соли жирных кислот гентамицина и этамицина из свободных оснований или их солей в воде при 50-80°С (Н.Voege, P.Stadler, H.J.Zeiler, S.Saaman, K.G.Metzger: Взаиморастворимые соли аминогликозидов и структуры, содержащие их, с ингибированным высвобождением вещества. 28.12.1982 DE 3248328). Указанные соли антибиотиков и жирных кислот должны быть пригодны в виде препаратов для инъекций. Описано также получение додецилсульфата гентамицина и его применение в мазях, кремах (C.Folch Vazquez: Производные гентамицина. 29.10.1974, BE 821600). Новое направление представляют собой труднорастворимые фосфаты аминогликозид-флавоноидов (Н.Wahling, E.Dingeldein, R.Kirchiechner, D.Orth, W.Rogalski: Соли фосфатов флавоноидов аминогликозидных антибиотиков. 13.10.1986, US 4617293). Описаны соли полуэфиров фосфорной кислоты производных гидроксифлавана, гидроксифлавена, гидроксифлаванона, гидроксифлавона и гидроксифлавилия. Особенно предпочтительны производные флаванона и флавона. Указанные труднорастворимые соли должны найти применение в качестве депо-препаратов. Так, например, указанные соли были внесены в коллагеновую фибриллярную структуру (Н.Wahling, E.Dingeldein, D.Braun: Применимая в медицине сформованная масса коллагена, ресорбирующая в организме. 22.09.1981, US 4291013). Далее искусственные сердечные клапаны были пропитаны указанными труднорастворимыми солями гентамицина, гентамицин-кробефатом (Crobefat) (M.Cimbollek, B.Nies, R.Wenz, J.Kreuter: Пропитанные антибиотиком кольца искусственных сердечных клапанов для лечения и профилактики бактериального эндокардита. Antimicrob. Agents Chemother. 40(6) (1966) 1432-1437). В указанном патенте особенно интересно, что вводили смесь легкорастворимого сульфата гентамицина и труднорастворимого гентамицина-кробефата. При этом цель состояла в том, чтобы, с одной стороны, после внесения колец сердечных клапанов в организм или в модельную жидкость достигалась высокая начальная концентрация гентамицина благодаря легкорастворимому сульфату гентамицина и, с другой стороны, благодаря относительно труднорастворимому гентамицин-кробефату становилось возможным высвобождение гентамицина в течение длительного промежутка времени.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка способа получения композитов антибиотика/антибиотиков, который обеспечивает простое коммерчески доступное получение композитов без необходимости применения неорганических или органических неантибиотических связующих. Указанные композиты антибиотиков должны быть пригодны в качестве имплантатов в области медицины и ветеринарии для лечения местных микробных инфекций в костных и мягких тканях. Далее способ должен быть пригоден не только для специального антибиотика, но, напротив, должен быть пригоден для ряда антибиотиков сходных структур.

Изобретение основывается на неожиданном факте, что известные органические сульфаты, органические сульфонаты и алифатические карбоксилаты антибиотиков аминогликозидного, линкозамидного и тетрациклинового типа, которые обычно представляют собой гидрофобные воскообразные вещества, пластично формуются и обладают свойствами связующих. Показано, что данные пластично формуемые соли под действием давления образуют со вспомогательными веществами прочные композиционные материалы. Благодаря этому можно вводить указанные пластично формуемые соли антибиотиков в качестве связующего при получении композитов антибиотиков из неорганических материалов и, в случае необходимости, органических материалов. Дополнительные связующие для обеспечения стабильности формы композита более не являются необходимыми. Благодаря этому можно сэкономить на цене и не возникает возможных проблем биосовместимости и ресорбируемости дополнительных неорганических и/или органических связующих. Особое преимущество предлагаемого согласно изобретению связующего для получения композитов антибиотиков, которые должны найти применение при лечении местных инфекций, состоит в том, что после внесения композитов, полученных согласно изобретению, в водную среду происходит растворение связующего с высвобождением антибиотиков, причем вместе с растворением связующего происходит одновременное разложение композита. Это означает, что вместе с высвобождением антибиотика наступает разложение композита.

Изобретение основано далее на неожиданных данных, что известные органические сульфаты и органические сульфонаты антибиотиков аминогликозидного типа, линкозамидного типа и тетрациклинового типа могут образовываться в присутствии неорганических компонентов композита и, в случае необходимости, органических компонентов композита под действием воды во время формования формованного изделия из коммерчески доступных водорастворимых солевых форм антибиотиков, как, например, сульфаты, путем взаимодействия с растворимыми в воде органическими сульфатами и сульфонатами. Благодаря такому образованию in situ пластично формуемых солей отдельный синтез солей более не является необходимым. Этим можно сэкономить на дорогостоящих стадиях синтеза и очистки.

Согласно изобретению пластично формуемая соль, которая состоит из, по меньшей мере, одного катионного компонента протонированного основания-антибиотика из группы аминогликозидных, линкозамидных и тетрациклиновых антибиотиков и из по меньшей мере одного анионного компонента из группы алифатических карбоксилатов, алкилсульфатов, арилсульфатов, алкиларилсульфатов, циклоалкилсульфатов, алкилциклоалкилсульфатов, алкилсульфаматов, циклоалкилсульфаматов, алкилциклоалкилсульфаматов, арилсульфаматов, алкиларилсульфаматов, алкилсульфонатов, 2-сульфонатов жирных кислот, арилсульфонатов, алкиларилсульфонатов, циклоалкилсульфонатов, алкилциклоалкилсульфонатов, алкилдисульфатов, циклоалкилдисульфатов, алкилдисульфонатов, циклоалкилдисульфонатов, арилдисульфонатов, алкиларилдисульфонатов, арилтрисульфонатов и алкиларилтрисульфонатов, используется в качестве связующего для фиксации неорганических компонентов композитов и/или, в случае необходимости, органических компонентов композитов и, в случае необходимости, при примешивании воды для формования композита, в частности, путем прессования, штранг-прессования, вальцевания, каландрования и размалывания.

Следующие формы выполнения были реализованы практически.

Далее согласно изобретению в качестве анионных компонентов из группы алкилсульфатов, в частности, используются додецилсульфат, тетрадецилсульфат, гексадецилсульфат, октадецилсульфат и докозанолсульфат.

Согласно изобретению в качестве анионного компонента из группы алкилсульфонатов предлагается предпочтительно использовать додецилсульфонат, гексадецилсульфонат и октадецилсульфонат.

Согласно изобретению также в качестве анионного компонента используется алифатический карбоксилат, который содержит от 12 до 30 атомов углерода.

Согласно изобретению в качестве анионного компонента из группы алифатических карбоксилатов предлагается использовать пальмитат, стеарат и бегенилат.

Согласно изобретению пластично формуемая соль синтезируется перед процессом формования.

Согласно изобретению пластично формуемая соль образуется во время формования композита путем внесения воды в смесь, состоящую из неорганических компонентов композита, в случае необходимости, органических компонентов композита, одного или более представителей аминогликозидных, и/или линкозамидных, и/или тетрациклиновых антибиотиков, которые присутствуют в сульфатной, гидрохлоридной, гидробромидной и фосфатной форме, и одного или более представителей алкилсульфатов, арилсульфатов, алкиларилсульфатов, циклоалкилсульфатов, алкилциклоалкилсульфатов, алкилсульфаматов, циклоалкилсульфаматов, алкилциклоалкилсульфаматов, арилсульфаматов, алкиларилсульфаматов, алкилсульфонатов, 2-сульфонатов жирных кислот, арилсульфонатов, алкиларилсульфонатов, циклоалкилсульфонатов, алкилциклоалкилсульфонатов, алкилдисульфатов, циклоалкилдисульфатов, алкилдисульфонатов, циклоалкилдисульфонатов, арилдисульфонатов, алкиларилдисульфонатов, арилтрисульфонатов и алкиларилтрисульфонатов, которые находятся в форме натриевой соли, и/или калиевой соли, и/или соли аммония, и/или соли триалкиламмония, и/или соли диалкиламмония, и/или соли моноалкиламмония, и/или соли триариламмония, и/или соли диариламмония, и/или соли ариламмония, и/или соли алкилдиариламмония, и/или соли диалкилариламмония, и/или соли трициклоалкиламмония, и/или соли дициклоалкиламмония, и/или соли моноциклоалкиламмония, и/или соли алкилдициклоалкиламмония, и/или соли диалкилциклоалкиламмония.

Согласно изобретению алкилсульфаты, арилсульфаты, алкиларилсульфаты, циклоалкилсульфаты и алкилциклоалкилсульфаты являются полуэфирами серной кислоты.

Согласно изобретению также в качестве алкилсульфатов предпочтительны додецилсульфат натрия, тетрадецилсульфат натрия, гексадецилсульфат натрия и октадецилсульфат натрия.

Согласно изобретению в качестве алкилсульфонатов предпочтительны додецилсульфонат натрия, гексадецилсульфонат натрия и октадецилсульфонат натрия.

Далее согласно изобретению в качестве алкилсульфоната особенно предпочтителен додецилбензилсульфонат натрия.

Согласно изобретению предпочтительными из группы аминогликозидных антибиотиков являются алломицин, амицетин, амикацин, апрамицин, беканамицин, бетамицин, бутирозин, дестомицин, дибекацин, дигидрострептомицин, фламбамицин, фортимицин А, фортимицин В, фрамицетин, гентамицин, хикизимицин, гомомицин, гибримицин, гигромицин В, канамицин, казухамицин, ливидомицин, минозаминоицин, неомицин, нетильмицин, паромомицин, парвуломицин, пуромицин А, рибостамицин, римоцидин, ристозамин, ристомицин, сагамицин, сизомицин, сорбистин, спектиномицин, стрептомицин, тобрамицин, туникамицин, вердамицин.

Согласно изобретению из группы линкозамидных антибиотиков предпочтительны клиндамицин и линкомицин.

Согласно изобретению из группы тетрациклиновых антибиотиков предпочтительны тетрациклин, хлортетрациклин, окситетрациклин, диметилхлортетрациклин, метациклин, доксициклин, ролитетрациклин и миноциклин.

Согласно изобретению также в качестве неорганического компонента композита предпочтительно используется карбонат кальция, карбонат магния, гидроксид кальция, гидроксид магния, оксид магния, сульфат кальция, полугидрат сульфата кальция, дигидрат сульфата кальция, трикальцийфосфат, тетракальцийфосфат, гидрофосфат кальция, дигидрат гидрофосфата кальция, гидроксиапатит, фторапатит, ресорбирующее стекло, ресорбирующая стеклокерамика и их смеси.

Далее согласно изобретению неорганические компоненты композитов используются в виде порошков и/или гранулятов.

Далее согласно изобретению в качестве органического компонента композита предпочтительно используются крахмал, целлюлоза, хитин, хитозан, желатина, коллаген, полиметакрилаты, полиакрилаты, поливиниловый спирт, поливинилхлорид, поливинилиденхлорид и политетрафторэтилен и их смеси.

Согласно изобретению в качестве органического компонента используются легко растворимые в воде антибиотики.

Согласно изобретению массовая доля пластично формуемых солей в композитах составляет от 0,1 до 98 массовых процентов.

Согласно изобретению композиты формуются в формованные изделия, грануляты и порошки.

Согласно изобретению композиты являются пластично формуемыми.

Также согласно изобретению композиты находятся предпочтительно в виде паст. При этом композиты можно разминать и внедрять в инфицированные участки твердых тканей.

Далее согласно изобретению композит наносится в качестве покрытия на ресорбирующий и нересорбирующий имплантат.

Предмет предлагаемого изобретения более подробно проясняется следующими примерами 1-2.

Получение композиций антибиотиков

Пример 1

Готовили смесь 25 мг сульфата гентамицина (700 Ед/мг, Fluka), 50 мг пентакисдодецилсульфата гентамицина и 1425 мг дигидрата сульфата кальция (Fluka) путем размалывания. Каждые 200 мг данной смеси прессовали под давлением 5 тонн в течение двух минут в стабильные формованные изделия в виде шайб диаметром 13 мм.

Пример 2

Готовили смесь 25 мг сульфата гентамицина (700 Ед/мг, Fluka), 48 мг пентакисдодецилсульфата гентамицина и 1427 мг гидрофосфата кальция (Fluka) путем размалывания. Каждые 200 мг данной смеси прессовали под давлением 5 тонн в течение двух минут в стабильные формованные изделия в виде шайб диаметром 13 мм.

Изучение высвобождения антибиотиков

Полученные в примерах 1 и 2 формованные изделия вносили в физиологический раствор поваренной соли и выдерживали при температуре 37°С в течение двенадцати дней, чтобы определить замедленное высвобождение антибиотиков. Отбор проб производили через 1, 3, 6, 9 и 12 дней. Определение количества антибиотиков проводили с помощью агаро-диффузионного теста с применением Bacillus subtilis ATCC 6633 в качестве тестового микроорганизма (результаты приведены в таблице).

Реферат

Предложено: способ получения композитов антибиотиков. Способ отличается тем, что готовят смесь из пластично формуемой соли катионного компонента основания антибиотика (аминогликозида или из представителя группы линкозамидов, тетрациклинов) с определенным анионным компонентом без применения неорганических или органических неантибиотических связующих, при этом формование осуществляют путем прессования, каландрования, штранг-прессования или размалывания. Изобретение расширяет арсенал способов указанного назначения. 20 з.п. ф-лы, 1 табл.

Формула