Саморегулируемое высвобождение фармацевтического ингредиента - RU2673818C2

Чертежи

Описание

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА СВЯЗАННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной патентной заявки США No.: 61/731901, поданной 30 ноября, озаглавленной "Способы и композиции для саморегулируемого высвобождения активного фармацевтического ингредиента", которая полностью включена в виде ссылки в настоящее описание.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Класс лекарственных средств, проявляющих опиум- или морфиноподобные свойства, называют опиоидами или опиоидными агонистами. Как агонисты определенные лекарственные средства характеризуются как взаимодействующие со стереоспецифическими и насыщаемыми сайтами связывания в головном мозге и других тканях и органах тела. Эндогенные опиоидоподобные пептиды присутствуют в областях центральной нервной системы, которые, вероятно, связаны с ощущением боли; движением, настроением и поведением; и регуляцией нейроэндокринных функций. Глубоко изучены три классических типа опиоидных рецепторов, мю (μ), дельта (δ) и каппа (κ). Каждый из указанных рецепторов обладает уникальным анатомическим распределением в головном мозге, спинном мозге и на периферии. Большинство клинически используемых опиоидов являются относительно селективными к μ рецепторам, отражая их сходство с морфином. Однако лекарственные средства, содержащие опиоиды, которые являются относительно селективными в отношении определенных подтипов рецепторов, в стандартных терапевтических дозах часто взаимодействуют с множеством подтипов рецепторов при введении в достаточно высоких дозах, приводя к возможным изменениям их фармакологического эффекта. Наиболее часто это наблюдается, когда дозы опиоидов повышают для преодоления устойчивости.

Потенциал развития резистентности, физической и/или психологической зависимости (т.е. зависимости) при повторном использовании опиоидов является характерной чертой большинства лекарственных средств, содержащих опиоидные анальгетики. Вероятность развития зависимости является одной из основных проблем применения опиоидов для лечения боли. Другой основной проблемой, связанной с применением опиоидов, является забор таких лекарственных средств от пациента с установленной болью для других лиц (непациентов) для развлекательных целей.

Злоупотребляющие лекарственными средствами и/или наркоманы обычно берут твердые лекарственные формы, предназначенные для перорального введения, содержащие один или более опиоидных анальгетиков, и разрушают, раскалывают, измельчают, разжевывают, растворяют и/или нагревают, экстрагируют или иным образом изменяют или повреждают лекарственную форму, так чтобы значительная часть или даже все количество активного лекарственного средства стало доступным для введения посредством 1) инъекции, 2) ингаляции и/или 3) перорального потребления в количествах, превосходящих обычные терапевтические дозы для таких лекарственных средств.

Существуют три основных варианта поведения, приводящих к злоупотреблению опиоидами. Первый включает лиц, чье употребление опиоидов началось в контексте утвержденного медицинского лечения и которые получают свои исходные запасы лекарственных средств в результате назначений соответствующим образом лицензированных работников здравоохранения. В результате незаметного процесса такие лица могут в конечном счете начать искать назначения запасов лекарственных средств, существенно превосходящих их утвержденные медицинские потребности, от нескольких поставщиков медицинских услуг и/или из противозаконных источников, отличающихся от иных легальных каналов распределения лекарственных средств. Второй вариант злоупотребления начинается с экспериментального или "развлекательного" потребления лекарственных средств лицами, ищущими "кайф", при отсутствии утвержденных медицинских показаний к применению пациентом лекарственных средств, подверженных злоупотреблению. Третий вариант злоупотребления включает потребителей, которые начинают одним или другим из предшествующих путей и в конечном счете переходят на пероральное введение лекарственных средств, получаемых из организованных и утвержденных программ лечения зависимости.

Существуют различные пути введения, которые наркоман может обычно использовать для злоупотребления лекарственными композициями, содержащими опиоид. Наиболее частые методы включают 1) парентеральный (например, внутривенная инъекция), 2) интраназальный (например, вдыхание), и 3) повторное пероральное потребление избыточных количеств, например, перорально вводимых таблеток или капсул. Один вид злоупотребления пероральными твердыми лекарственными формами включает экстракцию опиоидного компонента из лекарственной формы путем исходного смешивания лекарственной формы с подходящим растворителем (например, водой), и затем последующей экстракции опиоидного компонента из смеси для использования раствора, подходящего для внутривенной инъекции опиоида для достижения "кайфа".

Осуществляли попытки уменьшить возможность злоупотребления перорально вводимыми лекарственными средствами. Такие попытки обычно были направлены на включение пероральной лекарственной формы антагониста, который не является перорально активным, но который существенно блокирует эффект лекарственного средства, если кто-то пытается растворить лекарственное средство и ввести его парентерально.

Несмотря на все попытки, неправильное применение и злоупотребление фармацевтическими продуктами продолжает увеличиваться. Ясно, что существует нарастающая необходимость в новых и эффективных методах и композициях для сдерживания злоупотребления фармацевтическими продуктами (например, перорально вводимыми фармацевтическими продуктами), включая без ограничения композиции немедленного высвобождения, длительного или продленного высвобождения и отложенного высвобождения для лекарственных средств, подверженных злоупотреблению. В частности, такие методы и композиции будут полезными в отношении опиоидных анальгетиков для пациентов, ищущих лекарственную терапию, которая уменьшает злоупотребление и минимизирует или уменьшает возможность развития физической или психологической зависимости.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения фармацевтические композиции, препятствующие злоупотреблению, включают фармацевтически активный ингредиент; растворимый в кислоте ингредиент; и буферный ингредиент. В некоторых вариантах осуществления изобретения растворимый в кислоте ингредиент и буферный ингредиент замедляют высвобождение фармацевтически активного ингредиента, когда композицию потребляют в избытке от предназначенной дозировки.

В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтически активный ингредиент представляет собой лекарственное средство, которое может вызвать зависимость. В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтически активным ингредиентом является лекарственное средство, имеющее узкий терапевтический индекс.

В некоторых вариантах осуществления изобретения растворимый в кислоте ингредиент может включать карбонат кальция, катионный сополимер или их комбинации. В определенных вариантах осуществления изобретения растворимый в кислоте ингредиент включает катионный сополимер на основе диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата. Растворимый в кислоте ингредиент может присутствовать в количестве от около 1 масс.% до около 40 масс.% фармацевтической композиции.

В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтически активный ингредиент содержится в матрице растворимого в кислоте ингредиента.

В определенных вариантах осуществления изобретения буферный ингредиент может включать карбонат кальция, бикарбонат натрия, оксид магния, трехосновный фосфат натрия или их комбинации. Буферный ингредиент может присутствовать в количестве от около 45 масс.% до около 95 масс.%.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Настоящее изобретение будет более понятно при изучении следующих чертежей, которые иллюстрируют определенные свойства настоящего изобретения, где:

На фиг. 1 показан эффект карбонатов кальция на pH среды для растворения в течение времени.

На фиг. 2 показан эффект среды для растворения на высвобождение активного ингредиента из гранул карбоната кальция.

На фиг. 3 показано высвобождение активного ингредиента из гранул катионного сополимера.

На фиг. 4 показаны вариации pH среды для растворения при добавлении многосоставных таблеток.

На фиг. 5 показано сравнение in vitro высвобождения активного ингредиента из одиночной или многосоставных вводимых таблеток.

Со ссылкой на чертежи характеристики, которые являются одинаковыми на чертежах, обозначены одинаковыми ссылочными номерами.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции по настоящему изобретению созданы для блокады или пресечения эффектов, вызванных преднамеренным или непреднамеренным избыточным употреблением лекарственных продуктов. В условиях нормального введения композиции по изобретению могут допускать полную и/или биоэквивалентную пероральную доставку желаемой дозы лекарственного средства. Однако при употреблении избытка доз или намеренно или ненамеренно, композиции по изобретению могут работать или замедляя или блокируя высвобождение и последующую абсорбцию избыточных доз. Следовательно, в случае намеренной передозировки, когда наркозависимый потребляет избыточные дозы употребляемого лекарственного средства, чтобы испытать эйфорический эффект, эффект будет существенно меньше для композиций по изобретению по сравнению с дозами, которые легко высвобождают избыток лекарственного средства, которым злоупотребляют. Таким образом, композиция по изобретению может предупреждать злоупотребление композициями по изобретению с целью достижения эйфорического эффекта. Однако пациент, который использует изобретение, как назначено, получит желаемое терапевтическое лечение.

В общем, и как описано более подробно в настоящем описании фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть созданы с одним или более компонентами для регуляции высвобождения и/или абсорбции активного фармацевтического ингредиента. В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция может быть получена с возможностью регуляции pH и/или с характеристиками рН-зависимой растворимости. Способность модификации рН может влиять на высвобождение и/или абсорбцию активного ингредиента путем модификации pH желудочного окружения в зависимости от того, принимают ли фармацевтическую композицию в соответствующих дозах или в избытке. Способность модификации рН может быть обеспечена путем включения одного или более буферных и/или антацидных ингредиентов в фармацевтическую композицию. Способность pH зависимой растворимости может влиять на растворение и/или абсорбцию активного ингредиента, содержа или высвобождая активный фармацевтический ингредиент в зависимости от рН желудочного окружения. Характеристика pH зависимой растворимости может быть обеспечена путем включения одного или более растворимых в кислоте ингредиентов в фармацевтическую композицию.

Компоненты

Активные фармацевтические ингредиенты

Любое лекарственное средство, терапевтически приемлемая соль лекарственного средства, производное лекарственного средства, аналог лекарственного средства, гомолог или полиморф лекарственного средства могут быть использованы в настоящем изобретении. Подходящие лекарственные средства для применения в настоящем изобретении могут быть обнаружены в Physician's Desk Reference, 59^th Edition, содержание которого таким образом включено в виде ссылки. В одном варианте осуществления изобретения лекарственным средством является лекарственное средство, вводимое перорально.

В определенных вариантах осуществления изобретения используют лекарственные средства, подверженные злоупотреблению. Лекарственные средства, подверженные злоупотреблению, включают психоактивные лекарственные средства и анальгетики, включая, без ограничения, опиоиды, опиаты, стимуляторы, транквилизаторы, седативные, анксиолитики, наркотики и лекарственные средства, которые могут вызывать психологическую и/или физическую зависимость. В одном варианте осуществления изобретения лекарственное средство для применения в настоящем изобретении может включать амфетамины, амфетаминоподобные соединения, бензодиазепины и метилфенидат или их комбинации. В другом варианте осуществления настоящее изобретение может включать любой из выделенных изомеров лекарственных средств, описанных в настоящем описании, и/или их соли.

Лекарственным средством для применения в настоящем изобретении, подверженным злоупотреблению, может быть одно или более из следующего: алфетанил, амфетамины, бупренорфин, бутторфанол, карфентанил, кодеин, дезоцин, диацетилморфин, дигидрокодеин, дигидроморфин, дифеноксилат, дипренорфин, эторфин, фентанил, гидрокодон, гидроморфон, β-гидрокси-3-метилфентанил, лево-α-ацетилметадол, леворфанол, лофентанил, меперидин, метадон, метилфенидат, морфин, налбуфин, налмефен, оксикодон, оксиморфон, пентазоцин, петидин, пропоксифен, ремифентанил, суфентанил, тилидин, и трамодол, их соли, производные, аналоги, гомологи, полиморфы и смеси любого из вышеперечисленного.

В другом варианте осуществления изобретения лекарственное средство для применения с настоящим изобретением, подверженное злоупотреблению, включает одно или более из следующего: декстрометорфан (3-метокси-17-метил-9a,13a,14a-морфина гидробромида моногидрат), N-{1-[2-(4-этил-5-оксо-2-тетразолин-1-ил)этил]-4-метоксиметил-4-пиперидил}пропионанилид (алфетанил), 5,5-диаллилбарбитуровая кислота (аллобарбитал), аллилпродин, альфа-продин, 8-хлор-1-метил-6-фенил-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-a] [1,4]-бензодиазепин (алпразолам), 2-диэтиламинопропиофенон (амфепрамон), (±)-α-метилфенетиламин (амфетамин), 2-(α-метилфенетиламино)-2-фенилацетонитрил (амфетаминил), 5-этил-5-изопентилбарбитуровая кислота (амобарбитал), анилеридин, апокодеин, 5,5-диэтилбарбитуровая кислота (барбитал), бензилморфин, безитрамин, 7-бром-5-(2-пиридил)-1H-1,4-бензодиазепин-2(3H)он (бромазепам), 2-бром-4-(2-хлорфенил)-9-метил-6H-тиено[3,2-f[1,2,4]-триазоло[4,3-a][1,4]диазепин (бротизолам), 17-циклопропилметил-4,5α-эпокси-7α[(S)-1-гидрокси- 1,2,2-триметилпропил]-6-метокси-6,14-эндо-этаноморфинан-3-ол (бупренорфин), 5-бутил-5-этилбарбитуровая кислота (бутобарбитал), буторфанол, (7-хлор-1,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-2H-1,4-бензодиазепин-3-ил)диметилкарбамат (камазепам), (1S,25)-2-амино-1-фенил-1-пропанол (катин/D-норпсевдоэфедрин), 7-хлор-N-метил-5-фенил-3H-1,4-бензодиазепин-2-иламин-4 оксид (хлордиазепоксид), 7-хлор-1-метил-5-фенил-1H-1,5-бензодиазепин-2,4(3H,5H)-дион (клобазам), 5-(2-хлорфенил)-7-нитро-1H-1,4-бензодиазепин-2(3H)-он (клоназепам), клонитазен, 7-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-карбоновая кислота (клоразепат), 5-(2-хлорфенил)-7-этил-1-метил-1H-тиено[2,3-e][1,4]-диазепин-2(3H)-он (клотиазепам), 10-хлор-11b-(2-хлорфенил)-2,3,7,11b-тетрагидрооксазоло[3,2-d][1,4]бензодиазепин-6(5H)-он (клоксазолам), (-)-метил-[3β-бензоилокси-2β(1αН,5αH)-тропан карбоксилат (кокаин), 4,5α-эпокси-3-метокси-17-метил-7-морфинен-6α-ол (кодеин), 5-(1-циклогексенил)-5-этилбарбитуровая кислота (циклобарбитал), циклорфан, ципренорфин, 7-хлор-5-(2-хлорфенил)-1H-1,4-бензодиазепин-2(3H)-он (делоразепам), дезоморфин, декстроморамид, (+)-(1-бензил-3-диметиламино-2-метил-1-фенилпропил) пропионат (декстропропоксифен), дезоцин, диампромид, диаморфон, 7-хлор-1-метил-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-2(3H)-он (диазепам), 4,5α-эпокси-3-метокси-17-метил-6α-морфинанол (дигидрокодеин), 4,5α-эпокси-17-метил-3,6a-морфинандиол (дигидроморфин), дименоксадол, димефетамол [так - Tr.Ed.], диметил тиамбутен, диоксафетилбутират, дипипанон, (6aR,10aR)-6,6,9-триметил-3-пентил-6a,7,8,10a-тетрагидро-6H-бензо[c]хромен-1-ол (дронабинол), эптазоцин, 8-хлор-6-фенил-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]бензодиазепин (эстазолам), этогептазин, этилметилтиамбутен, этил-[7-хлор-5-(2-фторфенил)-2,3-дигидро-2-оксо-1H-1,4-бензодиазепин-3-карбоксилат] (этил лофлазепат), 4,5α-эпокси-3-этокси-17-метил-7-морфинен-6α-ол (этилморфин), этонитразен, 4,5α-эпокси-7-(1-гидрокси-1-метилбутил)-6-метокси-17-метил-6,14-эндо-этеноморфинан-3-ол (эторфин), N-этил-3-фенил-8,9,10-тринорборнан-2-иламин (фенкамфамин), 7-[2-(α-метилфенетиламино)этил]теофиллин (фенетиллин), 3-(α-метилфенетиламино)пропионитрил (фенпропорекс), N-(1-фенетил-4-пиперидил)пропионанилид (фентанил), 7-хлор-5-(2-фторфенил)-1-метил-1Н-1,4-бензодиазепин-2(3H)-он (флудиазепам), 5-(2-фторфенил)-1-метил-7-нитро-1H-1,4-бензодиазепин-2-(3H)-он (флунитразепам), 7-хлор-1-(2-диэтиламиноэтил)-5-(2-фторфенил)-1H-1,4-бензодиазепин-2(3H)-он (флуразепам), 7-хлор-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-1,4-бензодиазепин-2(3H)-он (галазепам), 10-бром-11b-(2-фторфенил)-2,3,7,11b-тетрагидро[1,3]оксазоло[3,2-d][1,4]бензодиазепин-6(5H)-он (галоксазолам), героин, 4,5α-эпокси-3-метокси-17-метил-6-морфинанон (гидрокодон), 4,5α-эпокси-3-гидрокси-17-метил-6-морфинанон (гидроморфон), гидроксипетидин, изометадон, гидроксиметилморфинан, 11-хлор-8,12b-дигидро-2,8-диметил-12b-фенил-4H-[1,3]оксазино[3,2-d][1,4]бензодиазепин-4,7(6H)-дион (кетазолам), 1-[4-(3-гидроксифенил)-1-метил-4-пиперидил]-1-пропанон (кетобемидон), (3S,6S)-6-диметиламино-4,4-дифенилгептан-3-илацетат (левацетилметадол (LAAM)), (-)-6-диметиламино-4,4-дифенил-3-гептанон (левометадон), (-)-17-метил-3-морфинанол (леворфанол), левофенацил морфан, лофентанил, 6-(2-хлорфенил)-2-(4-метил-1-пиперазинилметилен)-8-нитро-2Н-имидазо[1,2a][1,4]бензодиазепин-1(4H)-он (лорпразолам), 7-хлор-5-(2-хлорфенил)-3-гидрокси-1H-1,4-бензодиазепин-2(3H)-он (лоразепам), 7-хлор-5-(2-хлорфенил)-3-гидрокси-1-метил-1H-1,4-бензодиазепин-2(3H)-он (лорметазепам), 5-(4-хлорфенил)-2,5-дигидро-3H-имидазо[2,1-α]изоиндол-5-ол (мазиндол), 7-хлор-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин (медазепам), N-(3-хлорпропил)-α-метилфенетиламин (мефенорекс), меперидин, 2-метил-2-пропил триметилена дикарбамат (мепробамат), мептазинол, метазоцин, метилморфин, N,α-диметилфенетиламин (метамфетамин), (±)-6-диметиламино-4,4-дифенил-3-гептанон (метадон), 2-метил-3-o-толил-4(3H)-хиназолинон (метаквалон), метил-[2-фенил-2-(2-пиперидил)ацетат](метилфенидат), 5-этил-1-метил-5-фенил барбитуровая кислота (метилфенобарбитал), 3,3-диэтил-5-метил-2,4-пиперидиндион (метиприлон), метопон, 8-хлор-6-(2-фторфенил)-1-метил-4H-имидазо[1,5-α][1,4]бензодиазепин (мидазолам), 2-(бензгидрилсульфурил)ацетамид (модафинил), 4,5α-эпокси-17-метил-7-морфинен-3,6α-диол (морфин), мирофин, (±)-транс-3-(1,1-диметилгептил)-7,8,10,10α-тетрагидро-1-гидрокси-6,6-диметил-6H-дибензо[b,d]пиран-9(6αH)-он (набилон), налбуфен, налорфин, нарцеин, никоморфин, 1-метил-7-нитро-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-2(3H)-он (ниметазепам), 7-нитро-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-2(3H)-он (нитразепам), 7-хлор-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-2-(3H)-он (нордазепам), норлевотанол, 6-диметиламино-4,4-дифенил-3-гексанон (нонметадон), норморфин, норпипанон, коагулированный сок растений, принадлежащих к виду Papaver somniferum (опиум), 7-хлор-3-гидрокси-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-2-(3H)-он (оксазепам), (цис-транс)-10-хлор-2,3,7,11b-тетрагидро-2-метил-11b-фенилоксазоло[3,2-d][1,4]бензодиазепин-6-(5H)-он (оксазолам), 4,5α-эпокси-14-гидрокси-3-метокси-17-метил-6-морфинанон (оксикодон), оксиморфон, растения и части растений, принадлежащих к виду Papaver somniferum (включая подвид setigerum) (Papaver somniferum), пантопон, 2-имино-5-фенил-4-оксазолидинон (пемолин), 1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11-диметил-3-(3-метил-2-бутенил)-2,6-метано-3-бензазоцин-8-ол (пентазоцин), 5-этил-5-(1-метилбутил) барбитуровая кислота (пентобарбитал), этил-(1-метил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилат) (петидин), фенадоксон, феноморфан, феназоцин, феноперидин, пиминодин, фолкодеин, 3-метил-2-фенил морфолин (фенметразин), 5-этил-5-фенил барбитуровая кислота (фенобарбитал), α,α-диметилфенетиламин (фентермин), 7-хлор-5-фенил-1-(2-пропинил)-1H-1,4-бензодиазепин-2(3H)-он (пиназепам), α-(2-пиперидил)бензгидриловый спирт (пипрадол), 1'-(3-циано-3,3-дифенилпропил)[1,4'-бипиперидин]-4'-карбоксамид (пиритрамид), 7-хлор-1-(циклопропилметил)-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-2(3H)-он (празепам), профадол, прогептазин, промедол, проперидин, пропоксифен, N-(1-метил-2-пиперидиноэтил)-N-(2-пиридил) пропионамид, метил-{3-[4-метоксикарбонил-4-(N-фенилпропанамидо)пиперидино]пропраноат} (ремифентанил), 5-втор-бутил-5-этилбарбитуровая кислота (втор-бутабарбитал), 5-аллил-5-(1-метилбутил)барбитуровая кислота (секобарбитал), N-{4-метоксиметил-1-[2-(2-тиенил)этил]-4-пиперидил}пропионанилид (суфентанил), 7-хлор-2-гидроксиметил-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-2-(3H)-он (темазепам), 7-хлор-5-(1-циклогексенил)-1-метил-1H-1,4-бензодиазепин-2(3H)-он (тетразепам), этил-(2-диметиламино-1-фенил-3-циклогексан-1-карбоксилат) (тилидин (цис и транс)), трамадол, 8-хлор-6-(2-хлорфенил)-1-метил-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]1,4]бензодиазепин (триазолам), 5-(1-метилбутил)-5-винилбарбитуровая кислота (винилбитал), (1R*,2R*)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол, (1R,2R,4S)-2-[диметиламино)метил-4-(п-фторбензилокси)-1-(m-метоксифенил)циклогексанол, каждый необязательно в форме соответствующих стереоизомерных соединений, а также соответствующих производных, особенно сложных или простых эфиров, и все физиологически совместимые соединения, особенно соли и сольваты.

В одном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает один или более опиоидов, таких как гидрокодон, гидроморфон, морфин и оксикодон и/или их соли, а также терапевтически активный ингредиент. Обычно при преобразовании в подходящую лекарственную форму, как описано более подробно ниже, лекарственное средство может присутствовать в таких лекарственных формах в обычно назначаемых количествах, обычно от около 0,5 до около 25 процентов сухой массы, на основании общей массы композиции.

В отношении анальгетиков в стандартной лекарственной форме такие лекарственные средства могут присутствовать в фармацевтически приемлемом количестве; стандартные дозировки таких лекарственных средств обычно известны в области техники и описаны, например, в United States Pharmacopeia and National Formulary (USP 36-NF 31). Rockville, MD: United States Pharmacopeia Convention; 2013, которая включена в виде ссылки полностью. В некоторых вариантах осуществления изобретения такие лекарственные средства могут присутствовать в количестве около 5, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175 или 200 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство может присутствовать в количестве от около 500 мг до около 5 до около 200 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственная форма содержит соответствующее количество лекарственного средства для обеспечения терапевтического эффекта.

В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтически активный ингредиент может включать лекарственное средство, имеющее узкий терапевтический индекс. Лекарственные средства, имеющие узкий терапевтический индекс, могут включать, без ограничения, аминофиллин, карбамазепин, клиндамицин, клонидин, дигоксин, дизопирамид, дифиллин, ксантидин, изоэтарина мезилат, изопротеренол, левотироксин, карбонат лития, метапротеренол, миноксидил, окситрифиллин, фенитоин, пазозин, примидон, прокаинамид, хинидина глюконат, теофиллин, вальпроевая кислота, вальпроат натрия и варфарин натрия и подобные. В отношении лекарственных средств, имеющих узкую терапевтическую дозу в стандартной лекарственной форме, такие лекарственные средства могут присутствовать в фармацевтически приемлемом количестве; стандартные дозы таких лекарственных средств обычно известны в области техники и описаны, например, в United States Pharmacopeia and National Formulary (USP 36-NF 31). Rockville, MD: United States Pharmacopeia Convention; 2013, которая включена в настоящее описание в виде ссылки полностью. В некоторых вариантах осуществления изобретения такие лекарственные средства могут присутствовать в количестве около 0,025, 0,05, 0,1, 0,2, 0,3, 0,5, 1, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 7,5, 10, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, и 250 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство может присутствовать в количестве от около 0,01 до около 1000 мг или от около 0,05 до около 500 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственная форма содержит соответствующее количество лекарственного средства для обеспечения терапевтического эффекта.

Компонент, растворимый в кислых растворах

В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают один или более компонентов, которые являются растворимыми в кислых растворах. Кислыми растворами могут расцениваться таковые, имеющие pH от около 1 до около 4. В некоторых вариантах осуществления изобретения растворимый в кислоте компонент является менее растворимым в немного кислых, нейтральных и/или основных растворах, т.е. таковых, имеющих pH более чем около 4.

В некоторых вариантах осуществления изобретения растворимый в кислоте компонент включают в фармацевтическую композицию в форме матрицы частиц с активным фармацевтическим ингредиентом. Растворимый в кислоте ингредиент может быть включен в фармацевтическую композицию в количестве, достаточном для образования матрицы. В некоторых вариантах осуществления изобретения активный ингредиент секвестрируют с растворимым в кислоте компонентом. Растворимый в кислоте компонент влияет на высвобождение активного фармацевтического ингредиента в зависимости от pH окружения, которое повышают или поддерживают при помощи буферного и/или антацидного ингредиента, как функцию количества потребляемой фармацевтической композиции: когда фармацевтическую композицию потребляют в соответствующей дозировке, ингредиент буфер pH присутствует в количестве, недостаточном для изменения или существенного повышения pH желудочно-кишечного тракта, и растворимый в кислоте ингредиент растворяется и высвобождает активный фармацевтический ингредиент; когда фармацевтический компонент потребляют в избыточном количестве ингредиент буфер pH присутствует в количестве, повышающем рН желудочно-кишечного тракта, таким образом предотвращая растворение растворимого в кислоте ингредиента и высвобождение активного фармацевтического ингредиента.

В некоторых вариантах осуществления изобретения растворимый в кислоте компонент включают в фармацевтическую композицию в количестве от около 1 масс.% до около 50 масс.%; от около 1 масс.% до около 48 масс.%; от около 1 масс.% до около 46 масс.%; от около 1 масс.% до около 44 масс.%; от около 1 масс.% до около 42 масс.%; от около 1 масс.% до около 40 масс.%; от около 2 масс.% до около 38 масс.%; от около 4 масс.% до около 36 масс.%; от около 6 масс.% до около 34 масс.%; от около 8 масс.% до около 32 масс.%; от около 10 масс.% до около 30 масс.%; от около 12 масс.% до около 28 масс.%; от около 14 масс.% до около 26 масс.%; от около 16 масс.% до около 24 масс.%; от около 18 масс.% до около 22 масс.%; от около 1 масс.% до около 2 масс.%; от около 4 масс.%; от около 6 масс.% до около 8 масс.%; около 10 масс.%; около 12 масс.%; около 14 масс.%; около 16 масс.%; около 18 масс.%; около 20 масс.%; около 22 масс.%; около 24 масс.%; около 26 масс.%; около 28 масс.%; около 30 масс.%; около 32 масс.%; около 34 масс.%; около 36 масс.%; около 38 масс.%; около 40 масс.%; около 42 масс.%; около 44 масс.%; около 46 масс.%; около 48 масс.%; или около 50 масс.%.

Примеры подходящих растворимых в кислоте компонентов включают карбонат кальция, хитозан, катионные сополимеры диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилат и метилметакрилат, такие как, например, Eudragit® E PO Eudragit® E100 и Eudragit® E 12.5, двух и трехосновный фосфат кальция и гидроксид магния.

Буферы и/или антацидные ингредиенты

В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают один или более буферов и/или антацидных ингредиентов. Такой ингредиент может приводить к повышению рН желудка, если фармацевтическую композицию потребляют в адекватных количествах. В некоторых вариантах осуществления изобретения такой ингредиент может приводить к быстрому и постоянному повышению рН желудка более чем около 4, когда фармацевтическую композицию потребляют в адекватных количествах.

В некоторых вариантах осуществления изобретения буфер и/или антацидный ингредиент может быть включен в количестве, не влияющим на рН желудка, когда фармацевтическую композицию потребляют в соответствующих терапевтических количествах, но так, что рН желудка может быть повышен, когда фармацевтическую композицию потребляют в избыточных количествах. В некоторых вариантах осуществления изобретения буфер и/или антацидный ингредиент включают в фармацевтическую композицию в количестве от около 45 масс.% до около 95 масс.%; от около 50 масс.% до около 90 масс.%; от около 55 масс.% до около 85 масс.%; от около 60 масс.% до около 80 масс.%; от около 65 масс.% до около 75 масс.%; около 45 масс.%; около 50 масс.%; около 55 масс.%; около 60 масс.%; около 65 масс.%; около 70 масс.%; около 75 масс.%; около 80 масс.%; около 85 масс.%; около 90 масс.%; или около 95 масс.%.

Примеры подходящих буферов и/или антацидных ингредиентов включают, без ограничения гидроксид алюминия, алюминат висмута, карбонат висмута, субкарбонат висмута, субгаллат висмута, субнитрат висмута, карбонат кальция, фосфат кальция, двухосновный фосфат кальция, аминоацетат дигидроксиалюминия, дигидроксиалюмокарбонат натрия, глицин, глицинат магния, гидроксид магния, оксид магния, бикарбонат калия, бикарбонат натрия, тартрат натрия калия, трехосновный фосфат натрия и фосфат трикальция.

В некоторых вариантах осуществления изобретения один ингредиент может действовать и как растворимый в кислоте ингредиент, и как буфер и/или антацидный ингредиент. Примеры таких подходящих ингредиентов включают карбонат кальция, двух и трехосновный фосфат кальция и гидроксид магния.

Дополнительные ингредиенты

Настоящее изобретение также может необязательно включать другие ингредиенты для улучшения производства лекарственной формы из фармацевтической композиции по настоящему изобретению и/или изменения профиля высвобождения лекарственной формы, включающей фармацевтическую композицию по настоящему изобретению.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают один или более фармацевтически приемлемых наполнителей/разбавителей. В одном варианте осуществления изобретения, Avicel PH (макрокристаллическая целлюлоза) представляет собой наполнитель, используемый в композиции. Avicel PH может иметь средний размер частиц, варьирующийся от около 20 до около 200 мкм, предпочтительно около 100 мкм. Плотность варьируется от 1,512-1,668 г/см³. Avicel PH должна иметь молекулярную массу около 36000. Эффективность Avicel PH является оптимальной, когда она присутствует в количестве от около 10 до 65 процентов по массе на основе твердого вещества композиции. Типичные наполнители могут присутствовать в количествах от 10 до 65 процентов по массе на основании сухой массы всей композиции. Другие ингредиенты могут включать сахара и/или полиолы. Лактоза, имеющая размер частиц от около 20 до около 400 микрон и плотность от около 0,3 до около 0,9 г/мл также может быть включена.

В некоторых вариантах осуществления изобретения наполнители, которые могут присутствовать в количестве от около 10 до 65 процентов по массе на основании сухого веса, также действуют как вяжущие вещества в том, что они не только оказывают когезивные свойства на материал в композиции, но также могут увеличивать объемную массу непосредственно прессуемой композиции (как описано ниже) для достижения приемлемой массы композиции для прямого прессования. В некоторых вариантах осуществления изобретения дополнительные наполнители не должны обеспечивать тот же уровень когезивных свойств, как выбранные вяжущие вещества, но могут быть способны влиять на текучесть композиции или профиль растворения образующихся таблеток.

В одном варианте осуществления изобретения настоящее изобретение может включать одно или более фармацевтически приемлемых дезинтегрирующих веществ. Такие дезинтегрирующие вещества известны специалисту в области техники. В настоящем изобретении дезинтегрирующие вещества могут включать, без ограничения, гликолат крахмала натрия (Explotab®), имеющий размер частиц около 104 микрон и плотность около 0,756 г/мл, крахмал (например, Starch 21), имеющий размер частиц от около 2 до около 32 микрон и плотность около 0,462 г/мл, Crospovidone® имеющий размер частиц около 400 микрон и плотность около 1,22 г/мл, и кроскармеллозу натрия (Ac-Di-Sol) имеющую размер частиц от около 37 до около 73,7 микрон и плотность около 0,529 г/мл. Выбираемое дезинтегрирующее вещество должно влиять на прессуемость, текучесть и гомогенность композиции. Кроме того, дезинтегрирующее вещество может минимизировать сегрегацию и обеспечивать профиль немедленного высвобождения композиции. В некоторых вариантах осуществления изобретения дезинтегрирующее вещество(а) присутствует в количестве от около 2 до около 25 процентов по массе на основании твердого вещества непосредственно прессуемой композиции. Более того антациды, добавляемые к композициям, могут способствовать разрушению таблетки, когда таблетку вводят в окружение с низким рН в результате шипучести антацидного ингредиента, таким образом потенциально снижая требования в дополнительных дезинтегрирующих веществах.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение может включать один или более фармацевтически приемлемых глидантов, включая, без ограничения коллоидный диоксид кремния. В одном варианте осуществления изобретения коллоидный диоксид кремния (Cab-O-Sil®), имеющий плотность от около 0,029 до около 0,040 г/мл, может быть использован для улучшения характеристик текучести композиции. Такие глиданты могут быть обеспечены в количестве от около 0,1 до около 1 процента по массе композиции на основании твердого вещества. Однако на основании настоящего изобретения понимают, что тогда как коллоидный диоксид кремния является одним определенным глидантом, другие глиданты, имеющие сходные свойства, которые известны или которые надо разрабатывать, могут быть использованы с условием, что они совместимы с другими вспомогательными веществами и активным ингредиентом в композиции и которые достоверно не влияют на текучесть, гомогенность и прессуемость композиции.

В одном варианте осуществления изобретения настоящее изобретение может включать одно или более фармацевтически приемлемых смазывающих веществ, включая, без ограничения стеарат магния. В одном варианте осуществления изобретения стеарат магния имеет размер частиц от около 450 до около 550 микрон и плотность от около 1,00 до около 1,80 г/мл. В одном варианте осуществления изобретения стеарат магния может участвовать в уменьшении трения между стенкой матрицы и фармацевтической композицией по настоящему изобретению во время прессования и может облегчать извлечение таблеток, таким образом облегчая обработку. В некоторых вариантах осуществления изобретения смазывающее вещество противодействует адгезии к форме и штампам и/или способствует току порошка в воронку и/или штамп. В одном варианте осуществления настоящего изобретения стеарат магния, имеющий размер частиц от около 5 до около 50 микрон и плотность от около 0,1 до около 1,1 г/мл, используют в фармацевтической композиции. В определенных вариантах осуществления изобретения смазывающее вещество должно составлять от около 0,1 до около 2 процентов по массе композиции на основании твердого вещества. Подходящие смазывающие вещества являются стабильными и не полимеризуются в композиции при смешивании. Другие смазывающие вещества, известные в области техники или разрабатываемые, которые проявляют приемлемые или сравнимые свойства, включают стеариновую кислоту, гидрогенизированные масла, стеарилфумарат натрия, полиэтиленгликоли и Lubritab®.

В определенных вариантах осуществления изобретения наиболее важными критериями выбора вспомогательных веществ являются таковые, что вспомогательные вещества должны достигать достаточной однородности содержимого и высвобождения активного ингредиента, как желательно. Вспомогательные вещества, имея превосходные вяжущие свойства и гомогенность, а также хорошую прессуемость, связность и текучесть в измельченной форме, минимизируют разделение порошков в воронке во время прессования.

Лекарственные формы с контролируемым высвобождением лекарственного средства

Как описано в настоящем описании, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть рецептированы для замедления или блокады высвобождения и последующей абсорбции избыточных доз активного фармацевтического ингредиента. В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция может быть создана со способностью модификации pH и/или способностью рН зависимой растворимости. Способность модификации рН может влиять на высвобождение и/или абсорбцию активного ингредиента путем модификации pH желудочного окружения на основании того, принимают ли фармацевтическую композицию в соответствующей дозировке или в избытке. Способность модификации pH может быть обеспечена путем включения одного или более буферов и/или антацидных ингредиентов в фармацевтической композиции. Способность pH-зависимой растворимости может влиять на высвобождение и/или абсорбцию активного ингредиента путем включения или высвобождения активного фармацевтического ингредиента в зависимости от pH желудочно-кишечного окружения. Способность pH зависимой растворимости может быть обеспечена путем включения одного или более pH растворимых ингредиентов в фармацевтической композиции.

В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция может быть рецептирована так, что когда композицию принимают в соответствующих количествах, способность модификации pH оказывает минимальное влияние (т.е. pH желудочного окружения существенно не меняется или поддерживается на желаемом уровне) и способность pH зависимой растворимости оказывает минимальный эффект (т.е. высвобождается активный фармацевтический ингредиент), таким образом допуская высвобождение и/или абсорбцию активного ингредиента. Однако, когда фармацевтическую композицию потребляют в избытке, в некоторых вариантах осуществления изобретения композицию рецептируют так, что способность модификации pH оказывает минимальное влияние (т.е. pH желудочного окружения повышается) и способность pH зависимой растворимости оказывает минимальное влияние (т.е. растворимый в кислоте ингредиент не является растворимым и, следовательно, не растворяется), таким образом мешая высвобождению и/или абсорбции активного ингредиента.

В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция может быть получена путем тщательного перемешивания активного фармацевтического ингредиента с растворимым в кислоте ингредиентом(ами) посредством любого подходящего процесса (т.е. сухого или влажного гранулирования, экструзии расплава и др.), так что матрица частиц образуется в форме аэрозоля. Высвобождение лекарственного средства из такой матрицы затем может регулироваться непосредственным рН окружением, окружающим матрицу, когда фармацевтическую композицию потребляют. В окружении с низким pH (т.е. pH 1-4) матрица растворяется и быстро высвобождает лекарственное средство; однако, в окружении с более высоким рН (т.е. pH>4) матрица, вероятно, является нерастворимой и высвобождение лекарственного средства откладывается и потенциально неполное, таким образом уменьшая уровень абсорбированного лекарственного средства.

В некоторых вариантах осуществления изобретения для стандартной лекарственной формы требуемое количество лекарственной растворимой в кислоте матрицы дополнительно смешивали с буферным и/или антацидными ингредиентами(ом) в количестве, достаточном, чтобы при потреблении разовой дозы буфер и/или антацидные ингредиент(ы) нейтрализовали рН желудка до значения, при котором рН желудка остается в диапазоне между pH 1-4. Смесь лекарственной растворимой в кислоте матрицы/антацида/буфера может быть преобразована в пероральную твердую лекарственную форму, такую как таблетка или капсула, но без ограничения указанными лекарственными формами.

В результате может быть рецептирована фармацевтическая композиция, имеющая способность модификации pH и способность рН зависимой растворимости, так что в условиях нормального введения (т.е. одна или две таблетки), когда потребляют разовую дозу, буфер/антацидный ингредиент(ы) нейтрализуют часть кислоты желудка, однако, кислотность желудка остается в диапазоне между pH 1-4. В указанных условиях растворимая в кислоте лекарственная матрица является растворимой в кислом окружении желудка и лекарственное средство может быстро высвобождаться в желудке и абсорбироваться в кровоток.

В условиях, когда потребляют избыточные дозы, намеренно или ненамеренно (т.е. три таблетки или более), количество буферов и/или антацидного ингредиента(ов) при избыточном потреблении может быть достаточным, чтобы вызвать быстрое и стойкое повышение pH желудка (> pH 4). Следовательно, лекарственная матрица, растворимая в кислоте, может быть менее растворимой в более высоком рН окружении желудка и высвобождение лекарственного средства из матрицы может быть подавлено. В некоторых вариантах осуществления изобретения подавление лекарственного средства из растворимой в кислоте матрицы дополнительно осуществляется транзитом по желудочно-кишечному тракту, который может переносить частицы растворимой в кислоте матрицы в кишечник и нижние отделы желудочно-кишечного тракта, которые имеют биологически регулируемое высокое рН окружение (т.е. pH 5,5-8). Общее подавление высвобождения лекарственного средства при избыточном потреблении приводит к фармакокинетическому профилю с увеличением Tmax и снижением Cmax при сравнении с равной пероральной дозой, которая высвобождает лекарственное средство в нормальном рН желудка (т.е. pH 1-4).

Подходящие композиции и лекарственные формы по настоящему изобретению включают, без ограничения порошки, каплеты, пилюли, суппозитории, гели, мягкие желатиновые капсулы, капсулы и прессуемые таблетки, производимые из фармацевтической композиции по настоящему изобретению. Лекарственные формы могут иметь любую форму, включая правильную и неправильную форму в зависимости от необходимости специалиста.

Прессуемые таблетки, включающие фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть непосредственно прессованными таблетками или опосредованно прессованными таблетками. В одном варианте осуществления изобретения лекарственная форма по настоящему изобретению может быть получена путем влажного гранулирования и сухого гранулирования (например, комкования или роллерного прессования). Способ получения и тип вспомогательных веществ выбирают для получения таблетированной композиции с желаемыми физическими характеристиками, которые допускают быстрое прессование таблеток. После прессования таблетки должны иметь ряд дополнительных характеристик, таких как внешний вид, прочность, способность к дезинтеграции и приемлемый профиль растворимости.

Выбор наполнителей и других вспомогательных веществ обычно зависит от химических и физических свойств лекарственного средства, поведения смеси во время обработки и свойств конечных таблеток. Понимают, что регуляция таких параметров находится в рамках общих знаний специалиста в связанной области техники. Подходящие наполнители и вспомогательные вещества описаны более подробно выше.

Получение лекарственной формы по настоящему изобретению может включать прямое прессование и методы влажного и сухого гранулирования, включая комкование и роллерное прессование.

В некоторых вариантах осуществления изобретения один или более компонентов могут быть секвестрированы, как описано в публикации патентной заявки США No. 2012/0202839, которая включена в виде ссылки в настоящее описание полностью.

Настоящее изобретение может быть использовано для производства композиций с немедленным высвобождением и контролируемым высвобождением лекарственного средства. Композиции с контролируемым высвобождением могут включать лекарственные формы отложенного высвобождения, бимодального и тримодального высвобождения, продленного и непрерывного высвобождения.

Как используется в настоящем описании термин "около" понимают как обозначающий +10% контрольного значения. Например, "около 45%" понимают, как буквально означающее 40,5-49,5%.

Как используется в настоящем описании термин "биоэквивалентность" понимают как обозначающий одно или более из C_max, T_max, или площадь под кривой концентрации "AUC" лекарственного средства находится в диапазоне 75-120% того же показателя для контрольного лекарственного средства.

Определенные аспекты настоящего изобретения могут быть более понятны, как проиллюстрировано следующими примерами, которые представлены в качестве иллюстрации, а не ограничения.

Пример 1

Получали два сосуда для растворения: один сосуд содержал 25 мЭкв HCl и одну коммерчески доступную антацидную таблетку карбоната кальция (Turns®), и другой сосуд содержал 25 вЭкв HCl и пять антацидных таблеток карбоната кальция. pH в каждом сосуде мониторировали и результаты показаны на фиг. 1. Для одной таблетки таблетка полностью реагировала в течение около 30 минут, и растворение одной таблетки показало отсутствие изменений pH. Однако введение пяти таблеток приводило к относительно быстрому повышению в течение 10 минут до pH более чем 4,5 и через 90 минут в сосуде наблюдали значительное количество нерастворившегося твердого вещества. Следовательно, было показано, что карбонат кальция в небольшом количестве (500 мг) может полностью растворяться с небольшим эффектом на pH, но при избыточных количествах карбоната кальция возникает быстрое повышение pH окружения, при котором карбонат кальция проявляет низкую растворимость. Карбонат кальция показал свою способность модифицировать рН и рН зависимую растворимость.

Пример 2

Проблемой, касающейся саморегулирующейся лекарственной формы является установление регуляции (т.е. замедленное или неполное высвобождение) при повышенном pH, без влияния на желаемую быструю скорость высвобождения, свойственную таблеткам немедленного высвобождения, когда принимают разовую дозу. Карбонат кальция оценивали и в таблетках с непосредственно смешанной матрицей и сухих гранулированных таблеток, содержащих альпразолам, где гранулы содержали карбонат кальция для регуляции высвобождения лекарственного средства и карбонат кальция вне гранулы для воздействия на изменение pH. Оба подхода приводили к замедлению высвобождения альпразолама в одиночных таблетках при более высоком pH (приблизительно pH 6) по сравнению с низким рН (pH1), однако, в указанном случае разделение высвобождения не было таким высоким, как желательно (фиг. 2). Однако результаты демонстрируют, что гранулы могут быть использованы для регуляции высвобождения лекарственного средства в зависимости от окружения pH. Гранулы могут состоять из лекарственного средства вместе с функциональным компонентом, который ингибирует разложение или дезинтеграцию при повышенном pH, способствуя замедленному и/или неполному высвобождению лекарственного средства. Экстрагранулярная часть таблетки может преимущественно содержать средства, регулирующие рН, которые должны высвобождаться и быстро реагировать.

Пример 3

Eudragit® E PO (EPO) представляет собой катионный сополимер на основе диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата. Техническая литература показывает, что такой полимер является растворимым в кислоте, до pH 5; выше pH 5 он скорее набухает, чем растворяется. Получали сухие гранулы, содержащие 5% альпразолама в EPO полимере, и собирали фракции по размерам с ситом -16 и +20 (16/20) и ситом -20 и +30 (20/30). Проводили растворение фракций гранул по размерам и при низком pH (pH 1,5), когда EPO является растворимым, и при высоком pH (pH 6), когда EPO является менее растворимым. Результаты показаны на фиг. 3. При низком рН, вне зависимости от размера частиц, быстрое и полное высвобождение альпразолама развивалось в течение 15 минут. Однако при высоком рН высвобождение альпразолама было достоверно ниже и неполным для обеих размерных фракций, но слегка повышено для меньшей фракции. Необходимо отметить, что такая симуляция растворения представляет собой статическое pH состояние при потенциальных рН границах, если таблетку принимают, как назначено (pH 1) и в избытке (pH 6). В следующем примере изучали систему модификации рН, которая не влияет на рН при потреблении, как назначено, но быстро повышает рН при избыточном употреблении.

Пример 4

Последующие исследования применения карбоната кальция в качестве первичного средства, модифицирующего pH, приводили к относительно быстрому высвобождению альпразолама в течение 15 минут из гранул 5% альпразолама/EPO (60%). Хотя изменение pH до pH 5, ранее наблюдаемое для карбоната кальция в течение 10 минут (фиг. 1), может восприниматься быстрым, с условием, что высвобождение альпразолама также является быстрым и полным в течение 15 минут, карбонат кальция может не влиять на изменение рН достаточно быстро для гранул альпразолама/EPO. В более ранних экспериментах было показано, что бикарбонат натрия оказывает более быстрый рН эффект, повышая кислую среду от pH 1 до pH 6 в течение менее чем 2 минут. Следовательно, бикарбонат натрия добавляли к композиции прототипу преимущественно для регуляции быстрого повышения pH и карбонат кальция для более длительного контроля повышенного pH. Характерная композиция изобретения показана в таблице ниже:

Композицию прототип таблетировали и проводили динамический тест, при котором средства, модифицирующие pH, содержались в таблетках и динамически реагировали в среде 0,55 Н HCl (около pH 1,6). Дозы многосоставных таблеток с или без саморегуляции, а также разовую дозу с саморегуляцией тестировали и сравнивали. Отслеживали рН среды для растворения и высвобождения лекарственного средства. Как показано на фиг. 4, быстрое повышение рН в многосоставных таблетках-прототипах наблюдали с повышением до pH 6, развивающимся в течение менее чем двух минут. Следовательно, на быстрое повышение рН можно влиять средствами, модифицирующими рН, содержащимися в таблетке.

Более того, как показано на фиг. 5, одиночная таблетка высвобождает альпразолам в течение 15 минут, показывая, что на характеристики немедленного высвобождения одной таблетки не влияет встроенная саморегулирующаяся система. Однако многосоставные таблетки с саморегуляцией продемонстрировали высвобождение приблизительно одной дозы в течение 15 минут с отложенным высвобождением избытка альпразолама в течение приблизительно 2 часов. При сравнении, многосоставные таблетки без саморегуляции продемонстрировали, что полная доза альпразолама (приблизительно 9 мг) высвобождается в течение приблизительно 15 минут, тогда как только 20% альпразолама высвобождается из многосоставных таблеток с саморегуляцией в той же самой временной точке. Четко было показано, что прототип саморегулирующихся таблеток альпразолама высвобождает разовую дозу альпразолама, как предназначено, но многосоставные таблетки продемонстрировали задержку высвобождения избыточной дозы по сравнению с избыточными дозами без саморегуляции дозы.

Специалист в области техники понимает, что множество вариаций и/или модификаций могут быть осуществлены в изобретении, показанном в специфических вариантах осуществления изобретения, без отклонения от тенденции и рамок изобретения, как широко описано. Кроме того, все и каждая ссылки, цитированные выше, таким образом включены в виде ссылки, как полностью представлено в настоящем описании.

Реферат

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к композиции, препятствующей злоупотреблению фармацевтически активным ингредиентом, включающая фармацевтически активный ингредиент, растворимый в кислоте ингредиент и буферизирующий агент (варианты). Вышеописанная композиция позволяет уменьшить злоупотребление и минимизировать возможность развития физической или психологической зависимости. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 5 ил., 1 табл., 4 пр.

Формула