Композиции симетикон-безводный фосфат кальция - RU2216317C2

Чертежи

Описание

Область техники
Данное изобретение относится к противовспучивающим (антигаз)/устраняющим метеоризм твердым фармацевтическим лекарственным формам перорального применения, включающим смесь симетикона и безводного трехосновного или двухосновного фосфата кальция, свободно текущим гранулированным композициям для получения таких лекарственных форм и способам их получения.

Предшествующий уровень техники
Симетикон представляет смесь полностью метилированных линейных силоксановых полимеров, содержащих повторяющиеся звенья полидиметилоксана, стабилизированного триметилсилоксиконцевыми блокирующими звеньями, и диоксида кремния. Симетикон содержит 90,5-99% полидиметилсилоксана и 4-7% двуокиси кремния. Полидиметилсилоксаны, присутствующие в симетиконе, являются практически инертными полимерами, имеющими молекулярную массу 14000-21000. Смесь представляет серую, прозрачную, вязкую жидкость, которая нерастворима в воде.

При применении орально симетикон используют в качестве вспомогательного средства при симптоматическом лечении метеоризма, функционального вздутия живота (желудочный метеоризм) и послеоперационных болей (в животе) при метеоризме. Клиническое применение симетикона основано на его противовспенивающих свойствах. Силиконовые противовспенивающие вещества распространяются на поверхности водных жидкостей, образуя пленку с низким поверхностным натяжением и вызывая тем самым разрушение пузырьков пены. Таким образом, для лекарственной терапии в "over-the-counter" препаратах симетикон используют в качестве устраняющего метеоризм средства для ослабления болевых симптомов, обычно относящихся к газу, включая метеоризм в верхней части ЖК тракта, давление, чувство сытости или ощущение распирания. Его часто комбинируют с другими желудочно-кишечными лекарственными препаратами, такими как антациды, спазмолитические средства или пищеварительные ферменты; и различные симетиконовые составы описаны в предшествующем уровне техники.

Симетикон можно применять орально в виде жидкого лекарственного средства или в виде твердой (лекарственной) формы, например капсулы, разжевываемые или глотаемые таблетки. Предпочтительной формой легкого применения является разжевываемая таблетка. Преимущество таблеток над жидкими препаратами заключается в портативности. К преимуществам глотаемых таблеток над разжевываемыми таблетками относятся легкость переваривания (расщепления) и отсутствие вкуса. Таблетки, покрытые пленкой или желатином, предпочтительны для подлежащих глотанию таблеток.

Исторически, при приготовлении твердых симетиконовых лекарственных форм существовали трудности при попытке включить значительные количества жидкого симетикона в твердую конечную смесь для таблетирования. Трудность заключалась в обеспечении достаточной когезии в компакте для прессования, особенно для таблетирования прямым прессованием, с тем, чтобы таблетка могла противостоять испытаниям при дальнейшей обработке, т.е. покрытие пленкой, окунание в желатин, печатание, упаковка и т.п. Кроме того, существовали трудности, связанные с обеспечением равномерного распределения вязкого жидкого симетикона по всему объему твердого состава и его быстрого диспергирования при применении.

Цель данного изобретения поэтому состоит в разработке композиции и способа, где значительные количества симетикона можно включить в препараты в виде твердой таблетки для получения способом сухая смесь/прямое прессование.

Пат. США 4906478 раскрывает симетиконовый препарат, включающий порошкообразную комбинацию частиц силиката кальция и симетикона. Пат. США 5073384 раскрывает симетиконовые препараты, включающие комбинации растворимого в воде агломерированного мальтодекстрина и симетикона. Пат. США 5458886 раскрывает свободно текущую гранулированную композицию, включающую диоксид титана, имеющий конкретный размер частиц и площадь поверхности, в комбинации с симетиконом. Несмотря на то, что эти способы представляют некоторую пользу для обеспечения симетиконовой композиции, пригодной для способа получения по методу сухая смесь/прямое прессование, данное изобретение обеспечивает дополнительные улучшения для осуществления цели обеспечения композиции, которую можно было бы легко и недорого сформулировать в сильнодействующие глотаемые или разжевываемые таблетки.

Сущность изобретения
Изобретение относится к противовспенивающим оральным препаратам - твердым лекарственным формам, полученным из свободно текущей гранулированной композиции, включающей смесь симетикона и либо одного или обоих из гранулированного безводного трехосновного фосфата кальция или двухосновного фосфата кальция, где смесь представляет равномерную гранулированную композицию с размером частиц не более чем 1000 микрон, которая пригодна для прессования в твердую лекарственную форму для орального применения. Гранулированный безводный трехосновный фосфат кальция или двухосновный фосфат кальция составляют приблизительно 30-90 маc.%/маc. смеси. Симетикон составляет приблизительно 10-70 маc.%/маc. смеси. В предпочтительном варианте воплощения композиция дополнительно включает от 0,5 до 4 маc.%/маc. диоксида кремния или 1,0-30,0% порошка безводного фосфата кальция. Свободно текущую гранулированную композицию смешивают со стандартными связующими для таблеток и наполнителями и прессуют в твердые лекарственные формы для орального применения. Предпочтительно симетикон составляет более чем приблизительно 8% и менее чем приблизительно 20 маc.%/маc. конечной смеси для прессования.

В другом аспекте данное изобретение обеспечивает способ получения свободно текущей гранулированной композиции симетиконового противовспенивающего средства для прессования в твердые лекарственные формы для орального применения, который включает получение смеси гранулированного безводного трехосновного или двухосновного фосфата кальция, симетиконового противовспенивающего агента и, необязательно, диоксида кремния или порошка безводного фосфата кальция путем добавления симетикона к гранулированному трехосновному или двухосновному фосфату кальция и, необязательно, двуокиси кремния или порошку безводного фосфата кальция, сухое перемешивание до получения однородной массы и сдвиг, чтобы гарантировать равномерный порошок. В дополнительном аспекте способа гранулированную композицию затем объединяют с веществами-наполнителями или другими активными ингредиентами и подвергают прессованию, получая твердую лекарственную форму для орального применения предпочтительно в форме прессованной таблетки, которую можно подвергнуть дополнительной обработке путем нанесения покрытия водным пленкообразующим материалом или путем нанесения энтеросолюбильного покрытия и/или погружения в желатин и печатания.

Преимущество комбинации безводные фосфаты кальция/симетикон данного изобретения в сравнении с вышеупомянутыми композициями предшествующего уровня техники заключается в том, что она представляет как более свободно текучую, так и более стабильную смесь, чем смесь, включающую агломерированный мальтодекстрин/симетикон, и что она не склонна к отделению симетикона от субстрата. Преимущество в сравнении с композицией Пат. США 4906478 состоит в том, что композиция безводный фосфат кальция/симетикон имеет значительно лучшую противовспенивающую активность, измеренную по стандартам Фармакопеи США (USP 23, page 1411 (Simethicone Tablets monograph)).

Детальное описание изобретения
Как указывалось, лекарственные формы данного изобретения содержат противовспенивающее средство, такое как симетикон, в качестве активного ингредиента. Симетикон предпочтительно соответствует определению Фармакопеи США (USP XXII), т.е. представляет смесь полностью метилированных линейных силоксановых полимеров, содержащих повторяющиеся звенья формулы (-(СН₃)₂SiO-)_n, стабилизированными триметилсилоксиконцевыми блокирующими звеньями формулы (-(СН₃)₃SiO-), и двуокиси кремния. В данной области известны другие органополисилоксановые противовспенивающие средства и их можно использовать в качестве активного ингредиента в данном изобретении. Такие органополисилоксановые противовспенивающие средства раскрыты, например, в Пат. США 5458886, которые приведены здесь в качестве ссылки. Обычно противовспенивающие средства представляют вязкие жидкие или пастообразные вещества. При стандартных температуре и давлении симетикон описывается как белая вода (water-white) до серого, полупрозрачная, вязкая маслоподобная жидкость с плотностью 0,965-0,970 г на кубический сантиметр и представляет жидкость, не смешиваемую с водой и спиртом. Таким образом, данное изобретение обеспечивает способ получения свободно текущих гранулированных композиций из таких вязких маслянистых жидких или пастообразных противовспенивающих средств, и эти гранулированные композиции являются пригодными для прессования в твердые лекарственные формы орального применения.

Количество симетикона или другого органополисилоксанового противовспенивающего средства, содержащегося в твердой оральной лекарственной форме, должно быть достаточным для того, чтобы обеспечить терапевтическую дозу для пациента, страдающего от газов или метеоризма и ассоциируемых симптомов. Предпочтительный диапазон доз для симетикона находится в диапазоне от приблизительно 20 мг до приблизительно 125 мг на единичную дозу, обычно доза не должна превышать 500 мг/день. Диапазоны доз могут варьироваться в зависимости от возраста и веса пациента, а также от тяжести симптомов.

Трехосновный или двухосновный фосфат кальция находится, в основном, в безводной форме. Коммерческие формы безводных трехосновных или двухосновных фосфатов кальция доступны от Rhone-Poulenc.

В соответствии с данным изобретением симетикон смешивают с гранулированным безводным трехосновным или двухосновным фосфатом кальция с получением равномерной свободно текущей гранулированной композиции. Обычно требуется, чтобы смесь содержала пропорциональное количество симетиконового противовспенивающего средства и гранулированного безводного фосфата кальция, которое соответствует образованию свободно текущей гранулированной композиции. Предпочтительно пропорциональные количества ингредиентов гранулированной композиции смеси составляет приблизительно 10-70 маc.%/маc. симетикона и приблизительно 30-90 маc. %/маc. гранулированного безводного трехосновного или двухосновного фосфата кальция. Ингредиенты смешивают, подвергают сдвигу (сдвиговой деформации) и просеивают, чтобы обеспечить свободно текущую гранулированную композицию из частиц размером не более чем приблизительно 1000 микрон. Необязательно, гранулированная композиция также может содержать некоторое количество порошка двуокиси кремния или безводного фосфата кальция, предпочтительно Silicon Dioxide NF в количестве приблизительно 0,5-4 маc. %/маc. или порошок безводного фосфата кальция в количестве приблизительно 1,0-30,0 маc.%/маc. от гранулированной композиции.

Композицию симетикон/гранулированная смесь безводного фосфата кальция обычно получают по способу сухого смешивания. Безводный трехосновный или двухосновный фосфат кальция сначала гранулируют путем сухого уплотнения или с помощью способа влажное гранулирование/сушка, предпочтительно путем сухого уплотнения. Затем симетиконовое соединение добавляют к движущемуся слою гранулированного безводного трехосновного или двухосновного фосфата кальция так, чтобы симетикон равномерно распределился и размер частиц безводного гранулированного фосфата кальция существенно не менялся. Упомянутый слой поддерживают в движении с помощью смесителей с низкой скоростью сдвига. После того как слой гранулированного безводного трехосновного или двухосновного фосфата кальция абсорбирует симетикон и тонко распределенная гранулированная композиция сохраняется, может быть добавлен порошок двуокиси кремния или безводного фосфата кальция. Затем гранулят может быть просеян через стандартное сито 20 US Standart screen (предпочтительно 840 микрон).

Твердые пероральные лекарственные формы данного изобретения могут быть получены в форме таблеток, колпачков, гель-крышек, капсул, таблеток для разжевывания, лепешек, быстро растворимых пластинок и других известных и эффективных форм доставки. Свободно текущая гранулированная композиция симетикон-безводный трехосновный или двухосновный фосфат кальция может быть смешана с рядом фармацевтически приемлемых разбавителей (наполнителей), включая наполнители, связующие, подсластители, искуственные подсластители, смазки, глиданты, дезинтеграторы, красители, адсорбенты, подкисляющие средства и ароматизирующие средства. Выбор разбавителя обычно зависит от применяемой твердой пероральной лекарственной формы (например, таблетки, колпачки или капсулы) и того, является ли лекарственная форма составом для разжевывания или составом для глотания. Пероральные таблетки для глотания, получаемые прямым прессованием, предпочтительны. Разбавители, которые совместимы с прямым прессованием, предпочтительны. Например, могут быть применены разбавители, выбранные из нижеследующего перечня:
a) разбавители, такие как лактоза, каолин, маннит, кристаллический сорбит, дополнительные двухосновные или кальциевые фосфаты и т.п.;
b) связующие, такие как сахара, микрокристаллическая целлюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, поливинилпирролидон и т.п.;
c) смазки, такие как стеарат магния, тальк, стеарат кальция, стеарат цинка, стеариновая кислота, гидрированное растительное масло, лейцин, глицериды и натрий стеарилфумарат;
d) дезинтеграторы, такие как крахмалы, натрий кроскармелоза, метилцеллюлоза, агар, бентонит, альгиновая кислота, карбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон и т.п.;
e) поглотители, такие как активированный уголь, диоксид кремния, безводные фосфаты кальция;
f) ароматизирующие средства, такие как маннит, декстроза, фруктоза, сорбит и т.п.;
д) окрашивающие средства.

Другие подходящие разбавители можно найти в Handbook of Pharmaceutical Excipients, published by the American Pharmaceutical Association, которая приведена здесь в качестве ссылки.

Типичная лекарственная форма данного изобретения может иметь состав, содержащий различные компоненты в соответствии с нижеcледующим:
Свободно текущая симетиконовая композиция - 10% до 99%
Трехосновный фосфат кальция, безводный - 45% до 80%
Симетикон USP - 10% до 50%
Поглотитель, например порошок Silicon Dioxide, NF или безводного фосфата кальция - 1% до 10%
Наполнители - 1% до 90%
Разбавитель - 0% до 40%
Связующие - 0% до 10%
Смазка - 0% до 1,5%
Поглотитель - 0% до 10%
Ароматизатор/красители - 0% до 5%
Предпочтительно содержание симетикона в конечном составе таблетки составляет от приблизительно 8% до приблизительно 20 маc.%/маc. конечной смеси. Получение пероральных лекарственных форм изобретения выполняют способами, известными в данной области, например гранулирование безводного трехосновного или двухосновного фосфата кальция, используя техники сухого прессования (уплотнения) или влажного гранулирования; формированием свободно текущей смеси симетикон/безводный трехосновный или двухосновный фосфат кальция; смешением композиции свободно текущей смеси симетикон/безводный трехосновный или двухосновный фосфат кальция с разбавителями и затем формированием композиции в лекарственную форму способами, известными в данной области техники, например прямым прессованием, сухой грануляцией или т.п. Подходящие способы получения пероральных твердых лекарственных форм раскрыты в Remington's Pharmaceutical Science, 18^th Edition, published by Mack Publishing Company, которая приведена здесь в качестве ссылки. Предпочтительно процедура получения обычно включает в себя получение свободно текущей смеси симетикон/безводный трехосновный или двухосновный фосфат кальция, как описано выше, добавление дополнительных наполнителей связующее/разбавитель/дезинтегратор при низкой скорости сдвига при смешении, добавление смазки и получение таблеток прямым прессованием.

Необязательно, лекарственная форма может включать в себя один или несколько дополнительных активных ингредиентов, подходящих для лечения желудочно-кишечных расстройств, например изжога, язвы и диарея. Подходящие активные средства для лечения желудочно-кишечных расстройств включают лекарственные средства против изжоги или язвы, такие как сукралфат (sucralfate), антагонисты Н2 рецептора, циметидин (cimetidine), ранитидин, фамотидин или низатидин, ингибиторы протонного насоса, такие как омепразол или лансопразол; средства против диареи, такие как лоперамид и дифеноксилат; средства повышения желудочно-кишечной подвижности, такие как цисаприд (cisapride), и антациды, такие как гидроксид алюминия, карбонат магния, гидроксид магния, карбонат кальция и т.п. Количество такого дополнительного активного ингредиента, комбинированное с симетиконом, должно быть количеством, достаточным для обеспечения терапевтической дозы пациенту, страдающему желудочно-кишечным растройством, подлежащим лечению.

Ниже приводятся примеры с целью дополнительной иллюстрации данного изобретения:
Пример 1
Получение смеси симетикон/гранулированный безводный трехосновный фосфат кальция
1. 700 г гранулированного трикальций фосфата (Tritab^®, Rhone-Poulenc, Shelton, Ct) добавляют в сосуд для смешивания Kitchen Aid смесителя.

2. При смешении при низкой скорости на протяжении периода времени 5 минут добавляют 200 г симетикона, USP.

3. Продолжают перемешивание при низкой скорости в течение дополнительных 5 минут.

4. Добавляют 2,5 г двуокиси кремния и перемешивают дополнительные 5 минут.

Этот промежуточный продукт представляет свободно текущий гранулированный продукт без больших агломератов.

Пример 2
Получение смеси симетикон/гранулированный безводный двухосновный фосфат кальция
1) 700 г гранулированного двухосновного фосфата кальция (Emcompress^® Anhydrous, Mendell, Paterson, NJ) добавляют в сосуд для смешивания Kitchen Aid смесителя.

2) При смешении при низкой скорости на протяжении периода времени 5 минут добавляют 200 г симетикона, USР.

3) Продолжают перемешивание при низкой скорости в течение дополнительных 5 минут.

4) Добавляют 7,5 г двуокиси кремния и перемешивают дополнительные 5 минут.

Этот промежуточный продукт представляет свободно текущий гранулированный продукт без больших агломератов.

Сравнительный пример 2
Получение смеси симетикон/гранулированный дигидрат двухосновного фосфата кальция
1) 700 г гранулированного дигидрата дикальций фосфата (Emcompress^®, Mendell, Paterson, NJ) добавляют в сосуд для смешивания Kitchen Aid смесителя.

2) При смешении при низкой скорости на протяжении периода времени 5 минут добавляют 200 г симетикона, USР.

3) Продолжают перемешивание при низкой скорости в течение дополнительных 5 минут.

4) Добавляют 30 г двуокиси кремния и перемешивают дополнительные 5 минут.

Этот промежуточный продукт представляет не свободно текущий гранулированный продукт. Он содержит много больших агломератов.

Пример 3
Получение разжевываемых таблеток, содержащих смесь симетикон/гранулированный безводный трехосновный фосфат кальция
1) 89 г свободно текущего гранулированного промежуточного продукта Примера 1 затем смешивают с 98 г декстратов (Dextrates), 7,5 г гранулированного сорбита, 0,6 г аромата мяты перечной и 0,5 г стеариновой кислоты.

2) Наконец смесь прессуют, используя 5/8" FFBE оборудование. Масса таблетки составляет 1300 мг. Физические свойства таблетки:
Твердость: 8-10 кп (kp).

Хрупкость: менее, чем 0,1% при 100 падениях.

Распадаемость в воде: менее чем 1 минута.

Удаление пены: 5 с.

Пример 4
Получение разжевываемых таблеток, содержащих смесь симетикон/гранулированный безводный трехосновный фосфат кальция
1) 1500 г порошка трикальций фосфата гранулируют сухим способом с помощью ролика, компактизируя при давлении при прокатке 35,15 кг/см² (500psi).

2) Компакт пропускают через Fitz мельницу с 0,093" ситом, резцы(ножи) вперед.

3) Размельченное вещество просеивают и как продукт собирают фракцию от -30 до +80 меш.

4) 700 г гранул уплотненного трикальцийфосфата добавляют в сосуд для смешивания Kitchen Aid смесителя.

5) При смешении при низкой скорости на протяжении периода времени 5 минут добавляют 200 г симетикона, USP.

6) Продолжают перемешивание при низкой скорости на протяжении дополнительных 5 минут.

7) Добавляют 20 г трикальций фосфата и перемешивают дополнительные 5 минут.

Этот промежуточный продукт представляет свободно текущий гранулированный продукт без больших агломератов.

8) 91 г вышеупомянутого промежуточного продукта затем смешивают с 98 г декстратов (Dextrates), 7,5 г гранулированного сорбита, 0,6 г аромата мяты перечной и 0,5 г стеариновой кислоты.

9) Наконец смесь прессуют, используя 5/8" FFBE оборудование. Масса таблетки составляет 1300 мг. Физические свойства таблетки:
Твердость: 11-12 кп (kp).

Хрупкость: менее, чем 0,1% при 100 падениях.

Распадаемость в 0,1 N НСl (N/10 HCl): менее чем 1,5 минуты.

Удаление пены: 7 с.

Пример 5
Получение разжевываемых таблеток, содержащих смесь симетикон/гранулированный безводный трехосновный фосфат кальция
1) 500 г порошка трикальций фосфата и 50 г прегелевого крахмала смешивают сухим способом в Kitchen Aid смесителе.

2) 310 г очищенной воды медленно добавляют в смеситель при непрерывном перемешивании.

3) Влажный гранулят пропускают через #12 меш сито и затем сушат в течение 5 часов при 50^oС.

4) Высушенные гранулы пропускают через #18 меш сито и вещество менее чем #70 меш удаляют.

5) Стадии 1-4 повторяют.

6) Затем 700 г гранул гранулированного трикальцийфосфат/прегелевого крахмала добавляют в сосуд для смешивания Kitchen Aid смесителя.

7) При перемешивании при низкой скорости на протяжении периода времени 5 минут добавляют 200 г симетикона, USP.

8) Продолжают перемешивание при низкой скорости на протяжении дополнительных 5 минут.

Этот промежуточный продукт представляет свободно текущий гранулированный продукт без больших агломератов.

9) 89 г вышеупомянутого промежуточного продукта затем смешивают с 98 г декстратов (Dextrates), 7,5 г гранулированного сорбита, 0,6 г аромата мяты перечной и 0,5 г стеариновой кислоты.

10) Наконец смесь прессуют, используя 5/8" FFBE оборудование. Масса таблетки составляет 1300 мг и физические свойства таблетки:
Твердость: 8-9 кп (kp).

Хрупкость: менее, чем 0,1% при 100 падениях.

Распадаемость в 0,1 N НСl (N/10 HCl): менее чем 1 минута.

Удаление пены: 5 с.

Пример 6
Получение глотаемых покрытых пленкой таблеток, содержащих смесь симетикон/гранулированный безводный трехосновный фосфат кальция (см. таблицу).

ЧАСТЬ 1) Концентрат, состоящий из гранулированных и порошкообразных безводных трехосновных фосфатов кальция и симетикона, получают добавлением симетиконового соединения, UPS, к движущемуся слою гранулированного трехосновного фосфата кальция таким образом, что симетикон распределяется равномерно и размер частиц гранулированного фосфата кальция остается, в основном, неизменным. Слой поддерживают в движении с помощью мешалок с низким сдвигом (низкой скоростью сдвига), таким как кипящий слой, Nauta, PK без мультипликатора давления (усилителя давления), пальцевый смеситель или ленточно-винтовая мешалка. После того как слой адсорбирует симетикон, добавляют порошок безводного трехосновного фосфата кальция. Гранулят затем можно просеять через сито 20 US Std сито (~840 микрон).

ЧАСТЬ 2) Когда требуется конечная смесь для прессования, добавляют дополнительное количество порошка фосфата кальция к концентрату ЧАСТИ 1 и перемешивают.

ЧАСТЬ 3) Затем при перемешивании с низким сдвигом добавляют наполнители, включая дезинтегратор, который обеспечивает (придает) равномерное распределение актива внутри связующей матрицы ограниченного композиционного диапазона.

ЧАСТЬ 4) Заключительная стадия добавления заключается в добавлении смазки.

ЧАСТЬ 5) Смесь прессуют в таблетки, используя карусельный пресс для таблеток.

ЧАСТЬ 6) Затем таблетки покрывают пленкой и/или (для желатина) окунают.

Типичные характеристики таблеток, покрытых пленкой:
Диапазон прочности: 6-14 кп (kp).

Масса таблетки (ядро): прибл. 1000 мг.

USP время распадаемости в воде: менее чем 7 минут, в кислых средах: менее чем 6 минут.

USP время пеноудаляющей активности: 9 секунд.

Реферат

Изобретение относится к медицине, а именно к созданию новых лекарственных препаратов симетикона. Противовспенивающий симетиконовый препарат в виде пероральной твердой лекарственной формы получают из свободно текущей гранулированной композиции, включающей смесь из симетикона и гранулированного трехосновного или двухосновного фосфата кальция или их смеси и одного или нескольких фармацевтически приемлемых разбавителей, где смесь симетикон-фосфат кальция представляет собой однородную гранулированную композицию с размером частиц не более 1000 мкм. Композиция может дополнительно содержать поглотитель - двуокись кремния или порошок безводного фосфата кальция. Создание препарата позволяет расширить ассортимент эффективных противовспенивающих/устраняющих метеоризм лекарственных средств. 3 с. и 6 з.п.ф-лы, 1 табл.

Формула