Гранула и способ ее изготовления - RU2456980C2

Описание

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим препаратам и способам их изготовления, где фармацевтический препарат относится к гранулам, преимущественно к гранулам препаратов традиционной китайской медицины (ТКМ) или растительных препаратов, и способам их изготовления.

Предпосылки создания изобретения

Традиционно гранулы препаратов ТКМ или растительных препаратов изготавливаются из препаратов ТКМ, растительных препаратов или их экстрактов способом сухой грануляции с образованием гранулированного вещества с определенным диаметром частиц. Такие гранулы принимают после смешивания с водой или глотают. Из-за высокой вязкости экстракта препаратов ТКМ или растительных препаратов большинству гранул, изготовленных способом обычного гранулирования присущи такие недостатки как низкая дозировка лекарственного средства, неудовлетворительный внешний вид, плохой вкус, высокое влагопоглощение и т.д. При применении популярного в настоящее время гранулирования в псевдосжиженном слое различные носители помещаются в контейнер отдельно или в сочетании с фармацевтическим порошком, и при соответствующей температуре воздух вдувается через ситчатую пластинку с дна слоя для тщательного перемешивания вещества в жидком состоянии, затем равномерно распыляется раствор связывающего вещества. Таким образом, в результате агломерирования порошка получается гранула. После многократного распыления и просушивания образуются гранулы нужного диаметра, затем распыление прекращается, а просушивание продолжается. Этот процесс может снизить количество носителя от обычных 80 вес.% до менее чем 50 вес.%, а также уменьшить разовую дозировку гранулы от 10 г до 3-5 г. Однако этот процесс не может решить проблемы, обусловленные высокой вязкостью экстракта препаратов ТКМ или растительных препаратов, и еще больше уменьшить количество носителя. Следовательно, такие недостатки как высокая разовая доза и плохая комплаентность пациентов присущи гранулам, изготовленным с применением такого процесса. Такие гранулы также непригодны для изготовления твердых лекарственных форм, таких как капсулы и др. Кроме того, гранулы, изготовленные этим способом, пористы и имеют неправильную форму, обычно они поглощают влагу, а следовательно, неудобны для хранения. Из-за высокой удельной площади поверхности такие гранулы непригодны для нанесения на них покрытия.

В настоящее время существуют также исследования по изготовлению микротаблеток с диаметром частицы 700-1500 мкм с использованием экстракта препаратов ТКМ или растительных препаратов посредством процесса гранулирования в псевдосжиженном слое. Однако, в соответствии с этим процессом, препараты превращаются в сухой порошок, который добавляется при распылении воды или другой жидкой смеси в качестве связывающего вещества с образованием микротаблетки. Микротаблетки, изготовленные с применением такого процесса, обычно имеют время растворения 40 минут. Кроме того, процесс сложный, дорогостоящий и высокорасходный, со многими влияющими факторами (например, он не может осуществляться в условиях высокой влажности воздуха).

Также метод экструзии-округления или экструзии-сферонизации также используется в области фармакологии для изготовления микротаблеток или сферических гранул. Изделия, изготовленные этим способом, требуют большого количества носителя с дозой лекарственного средства менее 25% и временем растворения свыше 30 минут.

В производстве лекарственных форм процессы гранулирования в псевдосжиженном слое путем распыления снизу или сбоку использовались для изготовления микротаблеток или сферических гранул синтетических лекарственных средств. Большинство из них используются для развития препаратов с замедленным высвобождением. Таким образом, препараты, изготовленные с использованием этих процессов, обычно являются препаратами с замедленным или контролируемым, а не с быстрым высвобождением.

Быстрое высвобождение и быстрое наступление терапевтического эффекта препарата ТКМ являются важными аспектами усовершенствования, предлагаемого ТКМ. Гранулы препаратов ТКМ или растительных препаратов, предлагаемые настоящим изобретением, обладают свойством быстрого растворения.

Краткое изложение сущности изобретения

Одной из целей настоящего изобретения является создание гранул фармацевтического препарата, в частности, гранул препаратов ТКМ или растительных препаратов, причем преимуществами вышеупомянутых гранул являются малая разовая доза, быстрое растворение, удобство хранения и удовлетворительный внешний вид. Такие гранулы также можно использовать как промежуточный материал для изготовления капсул и таблеток.

Гранула, предлагаемая настоящим изобретением, состоит из исходной гранулы и слоя оболочки снаружи исходной гранулы, причем активные фармацевтические ингредиенты содержатся в исходной грануле и/или слое оболочки, имеющей сферическую или сферообразную форму, с объемной плотностью 0.6-1.3 г/мл и временем растворения 0.5-5 минут. В предпочтительном варианте изобретения активные фармацевтические ингредиенты содержатся в слое оболочки, или и в исходной грануле, и в слое оболочки. Активными фармацевтическими ингредиентами могут быть любые синтетические лекарственные препараты, препараты ТКМ, растительные препараты или их экстракты, в предпочтительном варианте активными фармацевтическими ингредиентами являются препараты ТКМ, растительные препараты или их экстракты. В соответствии с определением лекарственной формы в Фармакопее Китая (Издание 2005 года), а также для разграничения гранул, прелагаемых настоящим изобретением, и микротаблеток, микрокапсул, и т.д., упомянутые гранулы называются "сферическими гранулами", принимая во внимание свойства продукта, полученного в результате этого процесса.

В сферической грануле исходная гранула содержит фармацевтически приемлемый носитель и/или экстракт препарата ТКМ или растительного препарата, диаметр частицы исходной гранулы равен 200-750 мкм.

Упомянутый слой оболочки содержит экстракт препарата ТКМ или растительного препарата и фармацевтически приемлемый носитель.

Фармацевтически приемлемый носитель в исходной грануле и слое оболочки может быть любым обычным или общепринятым фармацевтически приемлемым носителем, используемым при изготовлении гранул препаратов ТКМ или растительных препаратов, например, разбавители (наполнители), включая, без ограничения, сахарозу, декстрин, крахмал, лактозу, маннитол, ксилит, хитозан, бидисмутоз (сахарид с целебной функцией репродукции Bacillus bifidus), растворимый крахмал, порошок талька или водорастворимый декстрин, и т.д.; расщепляющие вещества, включая, без ограничения, крахмал, натрий-карбоксиметиловый крахмал (CMS-Na), микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ), микропорошок силикагеля, оксипропилированный крахмал, растворимый крахмал или водорастворимый декстрин; вещества включений, включая, без ограничения, α-циклодекстрин (α-CD), β-циклодекстрин (β-CD) и модифицированный крахмал N-LOK; увлажняющие компоненты (связывающие вещества), включая, без ограничения, воду, этанол, поливинилпирролидон (поливидон, ПВП), гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), полиэтиленгликоль (ПЭГ), микрокристаллическую целлюлозу, микропорошок силикагеля, порошок талька и хитозан, и т.д. Увлажняющие компоненты, в соответствии со своей функцией, далее по тексту называемые "регуляторами вязкости", могут быть любым обычным или общепринятым фармацевтически приемлемым носителем, используемым при изготовлении гранул препаратов ТКМ или растительных препаратов. В предпочтительном варианте регулятор вязкости выбирается из группы, в которую входят микрокристаллическая целлюлоза, микропорошок силикагеля, полиэтиленгликоль, порошок талька, хитозан, поливидон, и гидроксипропилметилцеллюлоза. Вышеупомянутый фармацевтически приемлемый носитель может использоваться самостоятельно или в сочетании. Специалистам понятно, что фармацевтически приемлемый носитель, который появится в будущем, также включается в объем настоящего изобретения, при условии, что он будет способен достигать цели настоящего изобретения. По отношению к общему весу сферической гранулы содержание фармацевтически приемлемого носителя может регулироваться в соответствии со свойствами продукта. Оно может составлять 10-60 вес.%, в предпочтительном варианте 20-30 вес.%. Время растворения изготовленной таким образом сферической гранулы мало, обычно 0.5-5 минут.

Экстракт препаратов ТКМ или растительных препаратов, содержащийся в исходной грануле и слое оболочки может быть экстрактом или сочетанием действующих фракций, а также мономером. Такие экстракты могут быть изготовлены любым способом, распространенным или общепринятым в данной области, например, методом отваривания, пропитывания, перколяции, нагревания с обратным холодильником (рефлюкса), экстракции водой и осаждения этанолом и экстракции этанолом и осаждения водой и т.д. Кроме того, указанные экстракты можно приготовить способами, описанными в известных технических решениях. При необходимости экстракты можно подвергать процессу очистки, где процесс очистки может быть одним из традиционных или общепринятых способов, таких как ультрафильтрация или метод макропористой смолы, и т.д. Кроме того, очистка экстрактов может осуществляться ранее известными способами. Конечно, можно также приобрести готовый экстракт препаратов ТКМ или растительных препаратов при условии, что их качество способно удовлетворить нужды настоящего изобретения. Специалистам понятно, что экстракт препаратов ТКМ или растительных препаратов можно также приготовить новыми способами, которые появятся в будущем.

Предлагаемый диаметр частицы сферической гранулы предпочтительно равен 700-1500 мкм.

Предлагаемая сферическая гранула может также содержать слой покрытия, и количество покровных веществ составляет 2-5 вес.% от общего веса покрытой гранулы. При наличии покрытия у сферической гранула имеет покрытие, количество используемого покровного вещества значительно меньше, чем у обычной гранулы, т.е. количество покровных веществ в обычной грануле составляет 20-30 вес.% от общего веса гранулы с покрытием, тогда как количество покровных веществ сферической гранулы, предлагаемой данным изобретением, может снизиться до 2-5 вес.%. В зависимости от реальных потребностей, покрытие может быть обычным пленочным покрытием, а также покрытием из кишечно-растворимой пленки, или же покрытием с замедленным или контролируемым высвобождением, и т.д. Вещества покрытия могут быть любыми покровными веществами, распространенными или общепринятыми в данной области, выбор которых осуществляется в зависимости от различных потребностей. Процесс нанесения покрытия может осуществляться в соответствии с принятыми в этой области способами.

Предлагаемые сферические гранулы можно использовать непосредственно как обычные гранулы, а также как промежуточный материал для приготовления таких лекарственных форм как капсулы, или как гранулированную форму. Кроме того, она также может приготавливаться для препаратов замедленного или контролируемого высвобождения или сайт-специфических препаратов замедленного высвобождения, и т.д.

Еще одной целью данного изобретения является обеспечение приготовления вышеназванных гранул.

Предлагаемые сферические гранулы изготавливаются в псевдосжиженном слое путем подбора соответствующего фармацевтически приемлемого носителя в качестве регулятора вязкости; регулятор вязкости выбирается исходя из свойств экстракта препаратов ТКМ или растительных препаратов, таких как вязкость, способность к образованию пленки, прочность, сложность образования порошка и т.д. Предлагаемый способ изготовления гранул содержит следующие этапы:

(1) Загрузка исходных гранул в качестве наполнителя в контейнер псевдосжиженного слоя;

(2) Вдувание струи газа;

(3) Подготовка активных фармацевтических ингредиентов в виде вязкой суспензии или раствора, напыление суспензии или раствора в виде жидкой массы на поверхность исходных гранул с образованием слоя оболочки и получением гранул.

Предлагаемый способ изготовления сферических гранул осуществляется в соответствии с общепринятым в данной области процессом гранулирования в псевдосжиженном слое.

Вышеупомянутыми фармацевтически приемлемыми носителями, используемыми в процессе изготовления сферических гранул, могут быть любые распространенные или общепринятые фармацевтически приемлемые носители, используемые при изготовлении гранул препаратов ТКМ или растительных препаратов, например, разбавителем (наполнители), включая, без ограничения, сахарозу, декстрин, крахмал, лактозу, маннитол, ксилит, хитозан, бидисмутоз (сахарид с целебной функцией репродукции Bacillus bifidus), растворимый крахмал, порошок талька или водорастворимый декстрин, и т.д.; расщепляющие вещества, включая, без ограничения, крахмал, натрий-карбоксиметиловый крахмал (CMS-Na), микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ), микропорошок силикагеля, оксипропилированный крахмал, растворимый крахмал или водорастворимый декстрин; растворимый крахмал или водорастворимый декстрин (β-CD) и модифицированный крахмал N-LOK; увлажняющие компоненты (связывающие вещества), включая, без ограничения, воду, этанол,, поливинилпирролидон (поливидон, ПВП), оксипропилированную целлюлозу, полиэтиленгликоль (ПЭГ), микрокристаллическую целлюлозу, микропорошок силикагеля, порошок талька и хитозан. Увлажняющие компоненты, в соответствии со своей функцией, здесь называются "регуляторами вязкости", в предпочтительном варианте являются микрокристаллической целлюлозой, микропорошком силикагеля, полиэтиленгликолем, порошком талька, хитозаном и поливидоном. Вышеупомянутый фармацевтически приемлемый носитель может использоваться самостоятельно или в сочетании. Специалистам понятно, что фармацевтически приемлемый носитель, который появится в будущем, также включается в объем настоящего изобретения, при условии, что он будет способен достигать цели настоящего изобретения. Как правило, диаметр частиц гранулы должен быть таким, чтобы проходить через сито с ячейкой 200. Температура в процессе приготовления может изменяться в зависимости от материалов, и может составлять 40-75°C, в предпочтительном варианте 40-55°С, в наиболее предпочтительном - 45°C.

Обычно порошкообразный материал загружается непосредственно в контейнер с псевдосжиженным слоем как наполнитель в распространенном процессе гранулирования в псевдосжиженном слое, но в качестве наполнителя в настоящем изобретении используется исходная гранула с определенным диаметром частиц, как описано в этапе (1). Исходные гранулы могут изготавливаться из одного фармацевтически приемлемого носителя, или же из смеси фармацевтически приемлемых носителей и сухого порошка экстракта препарата ТКМ или растительного препарата. Процесс изготовления исходных гранул состоит из следующих стадий:

(i) Фармацевтически приемлемый носитель или смесь фармацевтически приемлемого носителя и сухого порошка экстракта препарата ТКМ или растительного препарата измельчается, пропускается через сито №200 для получения вещества, удовлетворяющего требованиям к диаметру частиц;

(ii) Часть вещества, полученного на этапе (i), загружается в участок псевдосжиженного слоя с боковым распылением или распылением снизу, к фармацевтически приемлемому носителю и/или экстракту препаратов ТКМ или растительных препаратов добавляется вода для приготовления жидкой смеси (суспензии), затем эта жидкая смесь распыляется в псевдосжиженный слой посредством бокового или нижнего распыления, и малые частицы отсеиваются в качестве исходных ядер, после чего исходные ядра помещаются в вышеупомянутый участок, и продолжается распыление жидкой смеси при одновременном напылении с помощью распылителя оставшегося вещества, полученного на стадии (i), в виде тонкоизмельченного порошка, для увеличения размеров исходных ядер, после чего отбираются исходные гранулы с нужным диаметром частиц.

На стадии (i) приготовления исходных гранул фармацевтически приемлемый носитель по типу и составу может быть любым распространенным или общепринятым фармацевтически приемлемым носителем, используемым при приготовлении гранул препаратов ТКМ или растительных препаратов.

На стадии (ii) приготовления исходных гранул диаметр частиц исходного ядра предпочтительно составляет 180-250 мкм, а диаметр частиц исходной гранулы может составлять 200-750 мкм. Пропорции материала на стадии (i) для приготовления исходных ядер могут регулироваться в зависимости от вязкости материала. Содержание сухого вещества в вышеупомянутой жидкой смеси может регулироваться до 5-20 вес.%. Диаметр частиц приготовленной исходной гранулы может выбираться в зависимости от требований, предъявляемых к продукту. Обычно, когда содержание экстракта препаратов ТКМ или растительных препаратов в готовом продукте высоко, можно выбрать исходную гранулу с диаметром частиц 200-400 мкм во избежание высокого уровня поступления. Или же можно выбрать исходную гранулу с диаметром частиц 400-750 мкм.

Предлагаемые исходные гранулы можно также приготовить способом экструзии-сферонизации. Конечно, можно также приобрести готовые исходные гранулы с нужным диаметром частиц.

Согласно предлагаемому способу приготовления, суспензия или раствор, используемые на стадии (3), должны иметь определенную вязкость. Регулятор вязкости добавляется в разбавитель экстракта препарата ТКМ или растительного препарата для регулирования его вязкости. Регулятор вязкости подбирается исходя из свойств экстракта препаратов ТКМ или растительных препаратов, таких как вязкость, способность к образованию пленки, прочность и интенсивность образования порошка, и т.д. Вязкость суспензии или раствора на стадии (3) регулируется в несколько этапов:

(а) Развести экстракт препаратов ТКМ или растительных препаратов для получения разбавителя;

(б) Капнуть 1-2 капли разбавителя на предметное стекло, обдуть воздухом, и оценить такие свойства как вязкость, способность к образованию пленки, прочность, сложность образования порошка на поверхности твердого отпечатка после испарения жидкости;

(в) Регулировать вязкость разбавителя по пункту (а) с помощью регулятора вязкости, регулятор вязкости подбирается исходя из таких свойств как вязкость, способность к образованию пленки, прочность, сложность образования порошка на поверхности твердого отпечатка;

(г) Повторять действия этапов (б) и (в) до получения раствора или суспензии с нужной вязкостью.

На этапе (а) экстракт препаратов ТКМ или растительных препаратов разбавляется разбавителем, который выбирается из группы, в которую входят вода, этанол, водный раствор этанола или другой органический растворитель, который обычно используется в фармацевтической промышленности в качестве жидкого разбавителя.

На этапе (в) регулятором вязкости может быть любой распространенный или общепринятый фармацевтически приемлемый носитель, применяемый при приготовлении гранул препаратов ТКМ или растительных препаратов, в предпочтительном варианте - выбранный из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, микропорошка силикагеля, полиэтиленгликоля, порошка талька, хитозана, поливидона и гидроксипропилметилцеллюлозы, используемых отдельно или в сочетании.

На этапе (г) содержание сухого вещества полученного раствора или суспензии составляет 10-60 вес.%, предпочтительно 15-40 вес.%, а вязкость составляет 6.0-9.8 МПа·с.

Регулятор вязкости определяется и выбирается в соответствии с методом этапа (б). Точнее, это происходит следующим образом: берется раствор или суспензия с отрегулированной вязкостью из этапа (в), его вязкость оценивается по методу этапа (б), и определяется тип и вязкость регулятора вязкости. Тип и содержание носителя следует определять в зависимости от состава необходимого гранулированного продукта, и после несложных анализов специалисты без труда выполнят это.

Выбранный фармацевтически приемлемый носитель добавляется в качестве регулятора вязкости к разбавителю экстракта препаратов ТКМ или растительных препаратов для регулирования вязкости, получается суспензия или раствор, которые напыляются в виде жидкой массы на поверхность исходной гранулы с образованием вышеупомянутого слоя оболочки.

Величина вязкости согласно настоящему изобретению может быть определена общепринятыми методами, например, ее можно измерить вискозиметром NDJ-79 (производство компании Shanghai Changji Geological Instrument Co., Ltd.). Время растворения согласно настоящему изобретению можно определить общепринятыми методами, например, с помощью метода для определения времени растворения, описанного в Пункте о таблетках Приложения IA, Том I, Фармакопея Китая (Item of Pills in Appendix IA, Vol.I, Chinese Pharmacopoeia). Величину диаметра частиц согласно настоящему изобретению можно определить общепринятыми методами, например, ее можно измерить методом просеивания с использованием стандартного сита, описанного в (7) Пункта об измерениях. Общие замечания. Том I, Фармакопея Китая (No. (7) (Item of Measurements, General Notices, Vol. I, Chinese Pharmacopoeia). Величина объемной плотности согласно настоящему изобретению может быть определена общепринятыми методами, например, ее можно измерить с помощью измерителя интегративных свойств порошка ВТ-1000 (разработанного компанией Dandong Bettersize Instruments Co. Ltd. и Отделом разработки порошковых технологий Университета Цзиньхуа), согласно инструкциям по эксплуатации прибора.

Предлагаемые сферические гранулы требуют небольшого количества носителя с низкой разовой дозой (обычно около 0.1-4 г за раз), имеют правильную форму (сферическую или сферообразную) и гладкую, округлую поверхность. Сферические гранулы имеют превосходные физические свойства, такие как хорошая текучесть, правильное распределение диаметра частиц, компактность свойств, устойчивость к экструзии и абразии, высокая плотность (имеют объемную плотность 0.6-1.3 г/мл), низкая удельная площадь поверхности (всего 0.01-0.03 м²/г, и короткое время растворения. Эти свойства могут улучшить комплаентность пациентов и позволят популяризировать метод нанесения покрытия, устраняя таким образом недостатки препаратов ТКМ или растительных препаратов, такие как чувствительность к влаге, нестойкость и т.д. Кроме того, предлагаемые сферические гранулы могут быть использованы не только как обычные гранулы, но и как полуфабрикат или гранулированная форма для приготовления таких лекарственных форм как капсула, и т.д. Или же они могут также быть изготовлены в виде всевозможных препаратов с покрытиями, препаратов с замедленным или контролируемым высвобождением, или сайт-специфических препаратов с замедленным высвобождением, и т.д.

Оптимальные варианты осуществления изобретения

Далее приводится подробное описание настоящего изобретения в сочетании с описанием конкретных вариантов осуществления изобретения, представленных исключительно для иллюстрации изобретения, а не для ограничения его объема.

Пример 1: Сферическая гранула Yangxue Qingnao (Янсюэ Цинао)

1. Извлечение экстракта Yangxue Qingnao

2.535 кг Radix Angelicae Sinensis (корень дудника китайского), 2.535 кг Rhizoma Chuanxiong (корневища Чуаньсюн), 2.027 кг Radix Paeoniae alba (корень пиона белого) и 2.535 кг Rhizoma Corydalls (корневища хохлатки) перемешали с 70% (мл/мл) этанолом и подвергали рефлюксу (нагреванию с обратным холодильником) в течение 2 часов, образовавшийся раствор поставили на хранение. Полученный осадок, 2.027 кг Radix Rehmanniae Preparata (препарат корня ремании), 5.068 кг Concha Margarltlfera Usta (магнезия из раковин пресноводной жемчужницы) г 5.068 кг Spica Prunellae (колос черноголовки), 5.068 кг Semen Cassiae (семена кассии), и 5.068 кг Caulis Spatholobi (травы Millettia reticulata Benth.) отваривали трижды без Ramulus Uncariae cum Uncis (ветки ункарии с крючками), каждый раз в течение 1 часа. При третьем отваривании добавили 5.068 кг Ramulus Uncariae cum Uncis. Отвары соединили, сгустили при пониженном давлении до достижения относительной плотности 1.09-1.13 при температуре 55°C. В концентрат добавили этанол до получения конечной концентрации этанола 65% (мл/мл), отстояли в течение 24 часов, профильтровали, фильтрат и полученный ранее в результате рефлюкса раствор соединили, подвергли дистилляции при пониженном давлении для получения этанола до достижения относительной плотности 1.10-1.20 при 55°C и получения экстракта Yangxue Qingnao для дальнейшего использования.

2. Приготовление исходной гранулы

Смесь декстрина и крахмала (1:1) просеяли сквозь сито №200, 60 вес.% этой смеси добавили в участок псевдосжиженного слоя с боковым распылением, и еще 10 вес.% смеси вместе с экстрактом Yangxue Qingnao (на которые приходится 15 вес.% веса исходной гранулы после преобразования жидкого экстракта в сухую массу) были приготовлены в виде жидкой массы путем добавления воды и распылены внутрь псевдосжиженного слоя. Малые частицы диаметром 180-250 мкм были отсеяны как исходные ядра, которые затем поместили в вышеназванный участок и продолжили распыление жидкой массы. Одновременно с этим, оставшиеся 30 вес.% смеси декстрина и крахмала (1:1) в виде тонкоизмельченного порошка распыляли с помощью распылителя, увеличивая размеры исходных ядер, затем исходные гранулы с диаметром частиц 300-400 мкм отобрали для дальнейшего использования.

3. Подбор регулятора вязкости

(а) Экстракт Yangxue Qingnao разбавили 60% (мл/мл) раствором этанола для получения разбавителя с вязкостью 6.0-9.8 МПа·с.

(б) Одну каплю разбавителя нанесли на предметное стекло и просушили. После испарения жидкости на поверхности твердого отпечатка появилась цельная пленка с высокой вязкостью, которая при контакте с другими материалами гранулы легко прилипала к ним.

(в) Регулятор вязкости выбирался исходя из таких свойств как вязкость, способность к образованию пленки и прочность, и т.д. твердого отпечатка на этапе (б), и эксперименты показали, что в качестве регулятора вязкости могут быть использованы микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ), порошок талька и микропорошок силикагеля, отдельно или в сочетании.

(г) В качестве регулятора вязкости была выбрана смесь МКЦ и микропорошка силикагеля (МКЦ:микропорошок силикагеля = 10:1), которая составляет 10 вес.% экстракта Yangxue Qingnao, при этом вязкость вещества снизилась с 9.0 МПа·с до 8·0 МПа·с.

4. Приготовление сферических гранул Yangxue Qingnao

(а) Состав: около 813 г исходных гранул, около 400 г МКЦ (просеять через сито №200), около 40 г микропорошка силикагеля и около 4400 г экстракта Yangxue Qingnao (для 2500 доз).

(б) Смесь МКЦ и микропорошка силикагеля добавили в экстракт Yangxue Qingnao, смешали, помешивая, до образования суспензии с содержанием сухого вещества 30 вес.% (но не ограниченным 30 весовыми %) в виде жидкой массы для последующего использования.

(в) Исходные гранулы поместили в участок псевдосжиженного слоя с боковым распылением и медленно распыляли жидкую массу этапа (б) до полного распыления при температуре слоя 35-55°C.

(г) К прозрачному материалу покрытия добавили воду для приготовления 7.5% (г/мл) раствора для нанесения покрытия в слое с распылением снизу. Раствор для покрытия распылялся в количестве, соответствующем теоретическому увеличению массы в 3 вес.% после нанесения покрытия с образованием сферической гранулы объемной плотностью 0.825 г/мл и временем растворения 45 секунд.

(д) Сферические гранулы, полученные на этапе (г), были инкапсулированы в капсулы №0 по 0.525 г на капсулу, в результате чего были получены 10000 капсул.

Пример 2: Сферическая гранула XiaoKeQing (СяоКэЦин)

1. Извлечение экстракта XiaoKeQing

6 кг Atractylodisa Rhizoma ((корневище атрактилодиса) были экстрагированы путем паровой дистилляции для получения эфирного масла Atractylodisa Rhizoma. Полученный остаток был экстрагирован повторно, профильтрован, и был получен нижний слой жидкости для последующего использования. Верхний слой эфирного масла Atractylodisa Rhizoma был отделен и соединен с β-CD для получения комплекса включения для последующего использования. Полученный остаток, 10 кг Anemarrhena asphodeloides Bunge (анемаррена асфоделиевая), 6 кг Pollen Typhae (пыльца рогозы), 6 кг Herba Euphorbiae Humifusae (трава молочая стелющегося), и 1 кг Coptis chinensis Franch (коптис китайский) подверглись двукратному отвариванию в воде в течение 2 часов в первый раз, и 1 часа во второй раз. Отвары соединили и профильтровали. Фильтрат соединили с нижним слоем жидкости, сгущенным до относительной плотности 1.02-1.05 при 80°C. Затем 95% (мл/мл) раствор этанола добавляли в концентрат до тех пор, пока концентрация этанола составила 50% (мл/мл), дали отстояться, профильтровали и получили этанол и концентрат с относительной плотностью 1.15-1.20 при 60°C для последующего использования.

2. Приготовление исходных гранул

50 вес.% комплекса включения просеяли через сито №100, затем добавили в участок с псевдосжиженного слоя боковым распылением. Воду добавили в поливинилпирролидон К30, содержащий 10 вес.% комплекса включения для получения раствора связывающего вещества (5%, г/мл), и распыляли в псевдосжиженный слой в виде жидкой массы. Малые частицы диаметром 120-180 мкм были отсеяны в качестве исходных ядер. Затем эти ядра были добавлены в вышеупомянутый участок, после чего продолжили распыление жидкой массы. Одновременно остаток комплекса включения был напылен с помощью распылителя для увеличения размера исходных ядер, после чего исходные гранулы с диаметром частиц 200-300 мкм были отобраны для последующего использования.

3. Подбор регулятора вязкости

(а) Экстракт XiaoKeQing разбавили 60% (мл/мл) раствором этанола для получения разбавителя с вязкостью 6.0-9.8 МПа·с.

(б) Одну каплю разбавителя нанесли на предметное стекло и просушили. После испарения жидкости на твердой поверхности появилась цельная пленка с высокой вязкостью, которая при контакте с другими материалами гранулы легко прилипала к ним.

(в) Регулятор вязкости выбирался исходя из таких свойств как вязкость, способность к образованию пленки, прочность и т.д. твердого отпечатка на поверхности на этапе (б), и эксперименты показали, что в качестве регулятора вязкости может быть использован микропорошок силикагеля.

(г) В качестве регулятора вязкости был выбран микропорошок силикагеля, который составляет 7 вес.% экстракта XiaoKeQing, при этом вязкость вещества снизилась с 9.0 МПа·с до 8.0 МПа·с.

4. Приготовление сферических гранул XiaoKeQing

(а) Состав: около 562 г исходных гранул, экстракт (для 2000 доз) и микропорошок силикагеля, на который приходится 7 вес.% сухого веса экстракта XiaoKeQing.

(б) Микропорошок силикагеля добавили в экстракт XiaoKeQing, смешали, помешивая, до образования суспензии с содержанием сухого вещества 30 вес.% в виде жидкой массы для последующего использования.

(в) Исходные гранулы поместили в участок с боковым распылением псевдосжиженного слоя и медленно распыляли жидкую массу этапа (б) до полного распыления при температуре слоя 35-55°С.

(г) К прозрачному материалу покрытия добавили воду для приготовления 7.5% (г/мл) раствора для покрытия. В слое с распылением снизу раствор для покрытия распылялся в количестве, соответствующем теоретическому увеличению массы в 3 вес.% после нанесения покрытия с образованием сферической гранулы объемной плотностью 0.93 г/мл и временем растворения 5 минут.

(д) Сферические гранулы, полученные на этапе (г), были инкапсулированы в капсулы №00 по 0.75 г на капсулу, в результате чего были получены 10000 капсул.

Пример 3: Сферические гранулы FufangDanshen (ФуфанДаньШень) (Соединение Radix Salviae Miltiorrhizae (корень шалфея мяогокорневищного)

1. Извлечение экстракта FufangDanshen

9 кг Radix Salvia miltiorrhiza, 1.76 кг Radix Notoginseng (корень гинуры перистонадрезной) были экстрагированы водой трижды. Отвар профильтровали и фильтрат подвергли сгущению и осаждению этанолом, отстояли в течение 24 часов, профильтровали и сгустили до состояния густой пасты путем получения (выделения) этанола до достижения относительной плотности концентрата 1.33-1.35 при 50-60°C, в результате чего был получен экстракт. Для образования раствора включения был добавлен борнеол с циклодекстрином или ПВП, затем раствор включения тщательно смешали с экстрактом для получения экстракта FufangDanshen для последующего использования.

2. Приготовление исходных гранул

Смесь декстрина и крахмала (1:1) просеяли через сито №100, затем добавили в участок с псевдосжиженного слоя боковым распылением. Воду добавили в поливинилпирролидон К30, содержащий 10 вес.% комплекса включения для получения раствора связывающего вещества (5%, г/мл), и распыляли в псевдосжиженный слой в виде жидкой массы. Малые частицы диаметром 120-180 мкм были отсеяны в качестве исходных ядер. Затем эти ядра были добавлены в вышеупомянутый участок, после чего было продолжено распыление жидкой массы. Одновременно остаточный комплекс включения опыляли с помощью распылителя для увеличения размера исходных ядер, после чего исходные гранулы с диаметром частиц 200-300 мкм были отобраны для последующего использования.

Смесь декстрина и крахмала (1:1) просеяли через сито №200, затем 65 вес.% добавили в участок псевдосжиженного слоя с боковым распылением. Кроме того, крахмал перемешали с водой для получения крахмальной суспензии (15%, г/мл) и распыляли в псевдоожиженный слой в виде жидкой массы. Малые частицы диаметром 180-250 мкм были отсеяны в качестве исходных ядер. Затем эти ядра были добавлены в вышеназванный участок, после чего было продолжено распыление крахмальной суспензии. Одновременно оставшиеся 35 вес.% смеси декстрина и крахмала (1:1) в виде тонкоизмельченного порошка были напылены с помощью распылителя для увеличения размера исходных ядер, после чего исходные гранулы с диаметром частиц 450-600 мкм были отобраны для последующего использования.

3. Подбор регулятора вязкости

(а) Экстракт FufangDanshen разбавили 60% (мл/мл) раствором этанола для получения разбавителя с вязкостью 6.0-9.8 МПа·с.

(б) Одну каплю разбавителя нанесли на предметное стекло и просушили. После испарения жидкости цельной пленки на поверхности твердого отпечатка не было, пленка имела низкую вязкость, ее легко было соскрести, как порошок, и образование порошка было затруднено.

(в) Регулятор вязкости выбирался исходя из таких свойств как низкая вязкость, низкая способность к образованию пленки, низкая прочность и легкость образования порошка, и т.д. твердого отпечатка этапа (г); эксперименты показали, что в качестве регулятора вязкости может быть использована смесь ГПМЦ и ПВП-К30 (2:5) или полиэтиленгликоль 6000.

(д) Смесь ГПМЦ и ПВП-К30 (2:5) была выбрана в качестве регулятора вязкости, и весовое отношение смеси ГПМЦ и ПВП-К30 к экстракту FufangDanshen составило 7:25; или полиэтиленгликоль 6000 был выбран в качестве регулятора вязкости, весовое отношение полиэтиленгликоля 6000 к экстракту FufangDanshen составило 18:25; и вязкость материала повысилась с 9.0 МПа·с до 16 МПа·с.

4. Приготовление сферической гранулы FufangDanshen

(а) Состав: около 450 г исходных гранул, полиэтиленгликоль 6000 (весовое отношение полиэтиленгликоля 6000 к экстракту FufangDanshen составило 18:25), или смесь ГПМЦ и ПВП-К30 (2:5) (весовое отношение смеси ГПМЦ и ПВП-К30 к экстракту FufangDanshen составило 7:25), 10000 доз экстракта FufangDanshen и борнеола.

(б) Раствор (15 вес.%) был получен путем добавления обезвоженного этанола к любому из регуляторов вязкости, указанный раствор добавили к экстракту Fufang Danshen и перемешали. Затем 60% (мл/мл) раствор этанола добавляли до достижения содержания сухого вещества, равного 19 вес.%, для получения суспензии.

(в) Исходные гранулы поместили в участок псевдосжиженного слоя с боковым распылением, и суспензия медленно распылялась при одновременной сушке до полного ее расходования с получением сферических гранул, при поддержании температуры материала 37-45°C. К прозрачному материалу покрытия добавили воду для приготовления 7.5% (г/мл) раствора для покрытия. Раствор для покрытия распылялся в количестве, соответствующем теоретическому увеличению массы в 3 вес.% после нанесения покрытия с образованием сферической гранулы объемной плотностью 0.76 г/мл и временем растворения 25 секунд.

(г) Сферические гранулы, полученные в шаге (г), были инкапсулированы в капсулы №2 по 250 мг на капсулу, в результате чего были получены 10000 капсул.

Пример 4: Сферические гранулы экстракта Coptis chinensis Franch (коптис китайский)

1. Извлечение экстракта Coptis chinensis Franch

50 кг Coptis chinensis Franch были подвергнуты рефлюксу и двойному экстрагированию 75% (мл/мл) раствором этанола, каждый раз в течение 2 часов. Растворы, полученные при экстрагировании, смешали, профильтровали и сгустили путем рекуперации этанола до достижения относительной плотности 1.15-1.20 при 60°C для получения экстракта Coptis chinensis Franch для последующего использования.

2. Приготовление исходных гранул

Смесь декстрина и микрокристаллической целлюлозы (1:1) просеяли через сито №200, затем 65 вес.% добавили в участок псевдосжиженного слоя с боковым распылением. Кроме того, ПВП К30 и воду смешали для приготовления раствора связывающего вещества (5%, г/мл) и распыляли в псевдосжиженный слой в виде суспензии. Малые частицы диаметром 180-250 мкм были отсеяны в качестве исходных ядер. Затем эти ядра были добавлены в вышеупомянутый участок, после чего продолжили распыление водного раствора ПВП К30 (5%, г/мл). Одновременно с этим оставшиеся 35 вес.% смеси декстрина и микрокристаллической целлюлозы (1:1) в виде тонкоизмельченного порошка были напылены с помощью распылителя для увеличения размера исходных ядер, после чего исходные гранулы с диаметром частиц 300-400 мкм были отобраны для последующего использования.

3. Подбор регулятора вязкости

(а) Экстракт Coptis chinensis Franch разбавили 60% (мл/мл) раствором этанола для получения разбавителя с вязкостью 6.0-9.8 МПа·с.

(б) Одну каплю разбавителя нанесли на предметное стекло и просушили. После испарения жидкости цельная пленка на поверхности твердого отпечатка не образовалась, пленка имела низкую вязкость, ее легко было соскрести как порошок, и образование порошка было затруднено.

(в) Регулятор вязкости был выбран исходя из таких свойств как низкая вязкость, низкая способность к образованию пленки, низкая прочность, легкость образования порошка, и т.д. твердого отпечатка этапа (б); эксперименты показали, что в качестве регулятора вязкости можно использовать ПВП-К30 или полиэтиленгликоль 6000.

(г) Полиэтиленгликоль 6000 в количестве, соответствующем 28 вес.% экстракта Coptis chinensis Franch, или ПВП-К30 в количестве, соответствующем 5 весовым % экстракта Coptis chinensis Franch, были выбраны в качестве регулятора вязкости, и вязкость материала увеличилась с 9.0 МПа·с до 16 МПа·с.

4. Приготовление сферических гранул экстракта Coptis chinensis Franch

(а) Состав: около 1000 г исходных гранул; водный раствор регулятора вязкости (5%, г/мл).

(б) Соответствующее количество экстракта Coptis chinensis Franch (эквивалентное 50 кг лекарственного сырья) добавили в раствор регулятора вязкости, в смесь добавили воды и смешали, помешивая, для образования суспензии с содержанием сухого вещества 30 вес.% для последующего использования.

(в) Исходные гранулы поместили в участок псевдосжиженного слоя с боковым распылением, и суспензия медленно распылялась при одновременной сушке до полного ее расходования с получением сферических гранул. К прозрачному материалу покрытия добавили воду для приготовления 7.5% (г/мл) раствора для покрытия. Раствор для покрытия распылялся в количестве, соответствующем теоретическому увеличению массы в 3 вес.% после нанесения покрытия с образованием сферической гранулы объемной плотностью 0.80 г/мл.

(г) 0. 6 г сферических гранул, полученных в шаге (в), эквивалентны 5 г лекарственного сырья Coptis chinensis Franch.

Пример 5: Сферические гранулы экстракта Radix Bupleuri Chinensis (корень володушки китайской)

1. Извлечение экстракта Radix Bupleuri Chinensis

6.25 кг Radix Bupleuri Chinensis были подвергнуты рефлюксу и двойному экстрагированию водой, каждый раз по 1 часу. Затем раствор, полученный в результате экстрагирования, сгустили при пониженном давлении до достижения относительной плотности 1.15-1.20 при 60°C для получения экстракта Radix Bupleuri Chinensis для последующего использования.

2. Приготовление исходной гранулы

Смесь декстрина и микрокристаллической целлюлозы (1:1) просеяли через сито №200, затем 65 ее вес.% добавили в участок псевдосжиженного слоя с боковым распылением. Кроме того, ПВП К30 и воду смешали для приготовления раствора связывающего вещества (5%, г/мл) и распыляли в псевдосжиженный слой в виде суспензии. Малые частицы диаметром 180-250 мкм были отсеяны в качестве исходных ядер. Затем эти ядра были добавлены в вышеупомянутый участок, после чего было продолжено распыление водного раствора ПВП К30 (5%, г/мл). Одновременно с этим оставшиеся 35 вес.% смеси декстрина и микрокристаллической целлюлозы (1:1) в форме тонкоизмельченного порошка напылили с помощью распылителя для увеличения размера исходного ядра, после чего исходные гранулы с диаметром частиц 300-400 мкм отобрали для последующего использования.

3. Подбор регулятора вязкости

(а) Экстракт Radix Bupleuri Chinensis разбавили 60% (мл/мл) раствором этанола для получения разбавителя с вязкостью 6.0-9.8 МПа·с.

(б) Одну каплю разбавителя нанесли на предметное стекло и просушили. После испарения жидкости на поверхности твердого отпечатка появилась цельная пленка с высокой вязкостью, влажная на ощупь.

(в) Регулятор вязкости выбирался исходя из таких свойств как вязкость, отличная способность к образованию пленки на поверхности твердого отпечатка экстракта Radix Bupleuri Chinensis на этапе (б), и эксперименты показали, что в качестве регулятора вязкости можно использовать полиэтиленгликоль 6000.

(г) В качестве регулятора вязкости был выбран полиэтиленгликоль 6000 в количестве, соответствующем 50 вес.% экстракта Radix Bupleuri Chinensis, и вязкость материала увеличилась с 6.0 МПа·с до 10 МПа·с.

4. Приготовление сферических гранул экстракта Radix Bupleuri Chinensis

(а) Состав: около 200 г исходных гранул, соответствующее количество экстракта (эквивалент 6.25 кг лекарственного сырья Radix Bupleuri Chinensis), полиэтиленгликоль 6000 (весовой эквивалент экстракта Radix Bupleuri Chinensis).

(б) Экстракт Radix Bupleuri Chinensis и полиэтиленгликоль 6000 смешали с водой при помешивании для получения суспензии с содержанием сухого вещества 20 вес.% для последующего использования.

(в) Затем исходные гранулы были помещены в участок псевдосжиженного слоя с боковым распылением, и суспензия медленно распылялась при одновременной сушке до полного ее расходования с получением сферических гранул. К прозрачному материалу покрытия добавили воду для приготовления 7.5% (г/мл) раствора для покрытия. Раствор для покрытия распылялся в количестве, соответствующем теоретическому увеличению массы в 3 вес.% после нанесения покрытия с образованием сферической гранулы объемной плотностью 0.60 г/мл и временем растворения 45 секунд.

(г) 1.0 г сферических гранул, полученных на этапе (в), эквивалентен 6.25 г лекарственного сырья Radix Bupleuri Chinensis.

Реферат

Изобретение относится к области фармацевтики. Фармацевтическая гранула имеет сферическую или сферообразную формы с объемной плотностью 0,6-1,3 г/мл и временем растворения 0,5-5 минут. Активными фармацевтическими ингредиентами являются препараты традиционной китайской медицины, растительные препараты или их экстракты, причем ядро производят из экстракта традиционной китайской медицины или растительных препаратов и фармацевтически приемлемого носителя. Содержание фармацевтически приемлемого носителя относительно общего веса гранулы составляет 10-60 вес.%. Диаметр гранулы может быть равен 700-1500 мкм. Диаметр ядра гранулы может быть 200-750 мкм. Гранула также может иметь слой покрытия 2-5 вес.% относительно общего веса гранулы. Способ изготовления гранул заключается в том, что исходные гранулы вводятся в слой псевдосжиженного материала в качестве наполнителя; активные фармацевтические ингредиенты подготавливаются в виде суспензии или раствора с вязкостью, отрегулированной до 6,0-9,8 МПа·с с помощью вещества, регулирующего вязкость; затем они напыляются на поверхность исходной гранулы для получения готовой гранулы. Гранулы обладают свойством быстрого растворения, содержат небольшое количество носителя и содержат низкую разовую дозу. 5 н. и 7 з.п. ф-лы, 5 пр.

Формула