Композиция, состоящая из множества частиц, покрытых кишечнорастворимой оболочкой и имеющих белковую внутреннюю оболочку - RU2647462C2
Код документа: RU2647462C2
Чертежи
Описание
Перекрестная ссылка на родственные заявки
[0001] Эта заявка запрашивает приоритет предварительной заявки на патент США 61/815073, поданной 23 апреля 2013 г., и предварительной заявки на патент США 61/880294, поданной 20 сентября 2013 г. Эти приоритетные заявки включены в данный документ посредством ссылки в полных их объемах.
Область техники, к которой относится изобретение
[0002] Изобретение относится к композициям, состоящим из множества частиц, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, и, более конкретно, к внутренним оболочкам для композиций, состоящих из множества частиц, покрытых кишечнорастворимой оболочкой.
Уровень техники
[0003] Терпены составляют большой класс органических соединений, которые часто вырабатываются в природе растениями и обеспечивают аромат эфирных масел растительного происхождения. Многие терпены и связанные с ними эфирные масла, как общеизвестно, являются фармацевтически активными. В связи с этим, люди разработали различные способы введения терпенов для лечения многих различных заболеваний.
[0004] В качестве примера, масло перечной мяты широко используется для решения желудочно-кишечных проблем, таких как синдром раздраженной кишки, так как ингибирует сокращение гладких мышц в желудочно-кишечном тракте. К сожалению, однако, если масло перечной мяты высвобождается в желудке, то оно быстро впитывается и может вызвать расстройство желудка. Для преодоления этой проблемы были разработаны пероральные составы на основе масла перечной мяты с отсроченным высвобождением, которые обеспечивают прохождение масла перечной мяты в кишечник до его высвобождения.
[0005] Обычным способом доставки масла перечной мяты в кишечник является заполнение полой капсулы маслом перечной мяты и покрытие капсулы кишечнорастворимой оболочкой. Кишечнорастворимая оболочка предотвращает растворение капсулы в желудке и слишком раннее высвобождение масла перечной мяты.
[0006] Конституционально единые (монолитные) капсулы с кишечнорастворимой оболочкой имеют несколько недостатков, включая чрезвычайно варьируемое время опорожнения желудка (от 60 до 570 минут), сброс дозы и их неспособность выйти из сжатого (сокращенного) привратника желудка вследствие присутствия пищи в желудке. Эти проблемы могут быть решены в результате разработки состоящих из множества частиц композиций, содержащих активные ингредиенты на основе терпена. В публикации патента США 2012/0207842 и в соответствующей публикации ВОИС WO 2012/109216 описан состоящий из множества частиц состав, содержащий L-ментол высокой чистоты. Некоторые твердые частицы в тех составах включают сердцевину, содержащую L-ментол, внутреннюю оболочку поверх сердцевины и кишечнорастворимую оболочку поверх сердцевины с внутренней оболочкой. Предпочтительная внутренняя оболочка представляет собой пропилметилцеллюлозу или "HPMC". Состоящие из множества частиц составы, описанные в той заявке, обеспечивают профиль высвобождения, который желателен и который хорошо работает для некоторых применений, но не является оптимизированным для всех применений. Публикация патента США 2012/0207842 и публикация ВОИС WO 2012/109216 включены обе в данный документ посредством ссылки в полном их объеме.
[0007] Обнаружено, что затруднительно изготовить состоящие из множества частиц составы, содержащие активные ингредиенты на основе терпена, так как терпены являются очень летучими. Если состоящую из множества частиц сердцевину, содержащую активные ингредиенты на основе терпена, нагревают или хранят в течение длительных периодов времени, при температуре намного выше комнатной температуры, то терпены будут проникать насквозь, испаряться или сублимироваться и уходить из сердцевины. Это очень затрудняет переработку сердцевин, особенно в том случае, когда наступает момент отверждения кишечнорастворимой оболочки на сердцевинах при повышенных температурах. В случае рассматриваемых составов на основе L-ментола, авторы изобретения прибегли к методам переработки при низких температурах.
Сущность Изобретения
[0008] В ходе обширных исследований авторы заявки обнаружили, что использование белковой внутренней оболочки между сердцевиной и кишечнорастворимой оболочкой предотвращает проникновение насквозь, испарение или сублимирование активных ингредиентов на основе терпена из сердцевины при повышенных температурах и в течение длительных периодов времени. В соответствии с вышеизложенным, авторы заявки изобрели новые состоящие из множества частиц композиции, содержащие активные ингредиенты на основе терпена, которые являются стабильными при повышенных температурах переработки.
[0009] Состоящая из множества частиц композиция, в которой осуществляются принципы изобретения, содержит множество изолированных покрытых кишечнорастворимой оболочкой сердцевин, содержащих один или более активных ингредиентов на основе терпена и имеющих непрерывный слой белковой внутренней оболочки, покрывающий изолированные сердцевины и отделяющий изолированные сердцевины от их соответственных кишечнорастворимых оболочек.
[0010] Некоторые предпочтительные активные ингредиенты на основе терпена включают терпенсодержащие эфирные масла, такие как масло перечной мяты и тминное масло, и/или L-ментол. Эти ингредиенты могут быть использованы как таковые или в комбинации друг с другом. Например, композиция может включать (i) смесь масла перечной мяты и тминного масла, (ii) L-ментол и экстракт зеленого чая, содержащий эпигаллокатехин-галлат, или (iii) L-ментол из источника L-ментола с 80%-ной чистотой, растворенный в тминном масле.
[0011] Предпочтительно, но не обязательно, сердцевины, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, являются сфероидальными и имеют диаметр не более 3 мм.
[0012] В особенно предпочтительном примере состоящей из множества частиц композиции сердцевины содержат приблизительно 10% мас./мас. - приблизительно 35% мас./мас. одного или более активных ингредиентов на основе терпена, приблизительно 40% мас./мас. - приблизительно 75% мас./мас. микрокристаллической целлюлозы и приблизительно 2% мас./мас. - приблизительно 10% мас./мас. метилцеллюлозы; внутренняя оболочка составляет приблизительно 3,5% мас./мас. - приблизительно 40% мас./мас. сердцевин, покрытых кишечнорастворимой оболочкой; и кишечнорастворимая оболочка составляет приблизительно 2% мас./мас. - приблизительно 35% мас./мас. сердцевин, покрытых кишечнорастворимой оболочкой.
[0013] Белковая внутренняя оболочка может содержать непрерывную пленку из желатиновых, казеиновых, сывороточных белков или выделенных растительных белков, прикрепленную к сердцевине, и/или может представлять собой высушенный белковый гель. Непрерывный слой белковой внутренней оболочки, покрывающий сердцевину, выполняют с возможностью предотвращать смешивание одного или более активных ингредиентов на основе терпена с кишечнорастворимой оболочкой.
[0014] Кишечнорастворимая оболочка может иметь температуру стеклования выше стандартной температуры кипения или температуры сублимации одного или более активных ингредиентов на основе терпена.
[0015] Другим аспектом изобретения является способ изготовления состоящей из множества композиции, покрытой кишечнорастворимой оболочкой. Как правило, способ включает в себя нанесение на сердцевину, содержащую один или более фармацевтически активных ингредиентов на основе терпена, жидкого белкового материала, сушку жидкого белкового материала на сердцевине с получением сердцевины, покрытой внутренней оболочкой, и нанесение кишечнорастворимой оболочки поверх сердцевины, покрытой внутренней оболочкой.
[0016] Белковый материал внутренней оболочки может представлять собой желатин, а жидкий белковый материал может представлять собой раствор, содержащий, по меньшей мере, приблизительно 35% желатина.
[0017] Предпочтительным методом для нанесения покрытия на сердцевину является распыление жидкого белкового материала на сердцевину.
[0018] Сердцевина может быть приготовлена смешиванием одного или более фармацевтически активных веществ на основе терпена с водой и фармацевтически приемлемыми эксципиентами с получением в результате этого влажной массы, экструдированием влажной массы, окатыванием экструдированной влажной массы и сушкой получающихся в результате сферонизированных гранул.
[0019] В способе один или более фармацевтически активных ингредиентов на основе терпена включает(ют) терпенсодержащие эфирные масла и/или L-ментол. Особенно предпочтительные активные ингредиенты на основе терпена выбирают из масла перечной мяты, тминного масла, L-ментола или их комбинации. В одном примере один или более активных ингредиентов на основе терпена включают масло перечной мяты и/или L-ментол. В другом примере один или более активных ингредиентов на основе терпена включают смесь масла перечной мяты и тминного масла. В еще одном примере один или более активных ингредиентов на основе терпена включают L-ментол и тминное масло, где L-ментол берут из источника L-ментола, по меньшей мере, с 80% чистотой.
[0020] Нанесение кишечнорастворимой оболочки поверх сердцевины, покрытой внутренней оболочкой, может включать нагревание сердцевины, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, до, по меньшей мере, температуры стеклования кишечнорастворимой оболочки без высвобождения одного или более активных ингредиентов на основе терпена из сердцевины.
[0021] Способ предпочтительно, но не обязательно, используется для изготовления сердцевин, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, которые являются сфероидальными и имеют диаметр не более 3 мм.
[0022] Еще одним аспектом изобретения является способ лечения желудочно-кишечного расстройства у субъекта. Способ включает в себя введение субъекту состоящей из множества частиц композиции, имеющей множество изолированных покрытых кишечнорастворимой оболочкой сердцевин, содержащих один или более активных ингредиентов на основе терпена и имеющих непрерывный слой белковой внутренней оболочки, покрывающий сердцевину и отделяющий сердцевину от кишечнорастворимой оболочки. Состоящая из множества частиц композиция, используемая в таком способе, может включать любой из признаков и ингредиентов, описываемых в данном раскрытии.
[0023] Предпочтительные методы введения композиции включают в себя энтеральное введение. При необходимости, состоящая из множества частиц композиция может быть смешана с кислотной несущей средой перед ее введением.
[0024] Эти и другие аспекты, варианты осуществления и преимущества изобретения можно лучше понять из рассмотрения прилагаемых фигур и Подробного Описания Предпочтительных Вариантов Осуществления.
Краткое Описание Чертежей
[0025] ФИГ. 1 предоставляет график, показывающий результаты ускоренного исследования стабильности состоящей из множества частиц композиции согласно варианту осуществления изобретения, где ее хранение осуществляется при 40°С и 75%-ной относительной влажности в течение четырех недель; и
[0026] ФИГ. 2 предоставляет график, показывающий результаты двухстадийного испытания растворимости состоящей из множества частиц композиции согласно варианту осуществления изобретения после хранения композиции при 40°С и 75%-ной относительной влажности.
Подробное Описание Предпочтительных Вариантов Осуществления
[0027] В разделах Сущность Изобретения и Подробное Описание Предпочтительных Вариантов Осуществления указаны конкретные признаки (в том числе стадии способа) изобретения. Следует понимать, что раскрытие изобретения в этом описании включает все возможные комбинации таких конкретных признаков, даже если те комбинации не раскрыты явным образом вместе. Например, в том случае, когда в контексте конкретного аспекта или варианта осуществления изобретения раскрыт конкретный признак, тот признак также может быть использован, в той мере, в которой возможно, в комбинации с другими конкретными аспектами и вариантами осуществления изобретения и/или в контексте других конкретных аспектов и вариантов осуществления изобретения, и в изобретении в целом.
[0028] Термин "содержит" используется в данном документе для обозначения того факта, что необязательно присутствуют другие ингредиенты, стадии и прочее. При упоминании в данном документе способа, включающего в себя две или более заранее заданных стадий, эти стадии могут быть выполнены в любом порядке или одновременно (за исключением случаев, где контекст исключает ту возможность), и способ может включать одну или более стадий, которые выполняются до любой из заранее заданных стадий, между двумя из заранее заданных стадий или после всех из заранее заданных стадий (за исключением случаев, где контекст исключает ту возможность).
[0029] В этом разделе изобретение будет описано более полно со ссылкой на его предпочтительные варианты осуществления. Изобретение, однако, может быть осуществлено во многих различных вариантах и не должно считаться ограниченным вариантами осуществления, изложенными в данном документе. Вернее, эти варианты осуществления предоставлены с тем, чтобы это раскрытие могло обеспечить специалистов в данной области предпочтительными вариантами осуществления изобретения.
[0030] Сначала описывают аспект изобретения, касающийся состоящей из множества частиц композиции. Состоящая из множества частиц композиция выполнена с возможностью переносить биологически активные ингредиенты в кишечник (двенадцатиперстную кишку, тонкую кишку или толстую кишку) и включает в себя множество частиц, которые предпочтительно имеют сфероидальную форму и отобраны по размеру для прохождения через сфинктер привратника, когда он находится в релаксированном (расслабленном) состоянии. Диаметр каждой частицы предпочтительно находится в диапазоне приблизительно 0,1 мм - приблизительно 3 мм или приблизительно 1 мм - приблизительно 2,5 мм или менее приблизительно 1,4 мм.
[0031] Частицы предпочтительно выполняются из сфероидальной сердцевины, которую покрывают несколькими слоями оболочек, включающими внутреннюю оболочку и кишечнорастворимую оболочку. Внутренняя оболочка обхватывает сердцевину и физически отделяет сердцевину от кишечнорастворимой оболочки. Кишечнорастворимая оболочка располагается вокруг внутренней оболочки таким образом, что внутренняя оболочка находится между сердцевиной и кишечнорастворимой оболочкой. Частицы также могут включать одну или более дополнительных оболочек, таких как герметизирующая оболочка, последняя накрывочная оболочка или цветная оболочка, на кишечнорастворимой оболочке.
[0032] Сердцевина содержит основной(ые) активный(ые) ингредиент(ы), которые представляют собой вещества на основе терпена, такие как терпены, терпеноиды, и/или одно или более эфирных масел. Сердцевина также может содержать второстепенные активные ингредиенты, такие как один или более других терпенов, терпеноидов, и/или эфирных масел. Вещества на основе терпена, которые могут быть использованы в качестве второстепенных активных ингредиентов, среди прочих включают тминное масло, апельсиновое масло, имбирное масло, масло куркумы, масло куркумина и фенхелевое масло, но не ограничиваются этим.
[0033] Одним из предпочтительных активных ингредиентов на основе терпена является L-ментол из источника L-ментола, который представляет собой ментол, по меньшей мере, с приблизительно 80%-ной чистотой, такой как жидкий, твердый или кристаллический L-ментол. L-ментол обычно представляет собой кристаллический материал при комнатной температуре, имеет температуру плавления при стандартном давлении приблизительно 42-45°С и может подвергаться сублимации при температуре, слегка превышающей комнатную температуру. L-ментол с 80%-ной чистотой может быть растворен в эфирном масле, таком как тминное масло, с образованием жидкой смеси, перед смешиванием с приемлемыми эксципиентами и водой, для изготовления влажной массы при формировании сердцевин.
[0034] Термин "твердый L-ментол" означает L-ментол в его твердой форме, предпочтительно в его кристаллической форме. В кристаллической форме L-ментол является практически свободным от нежелательных примесей. Хотя и не всегда может быть необходимо, однако, предпочтительно, что исходный материал для L-ментола оказывается в виде визуально различимых кристаллов L-ментола, которые затем измельчаются до поликристаллического порошка. Тонкое измельчение L-ментола часто является преимущественным, так как такой вид обработки позволяет создать большую площадь поверхности L-ментола, что улучшает растворимость L-ментола в воде. Предпочтительно, однако, что L-ментол подвергают тонкому измельчению без повышения температуры L-ментола до уровня, достаточного для разложения молекул L-ментола, для вызывания плавления L-ментола или вызывания сублимации L-ментола. Подходящий метод получения тонко измельченных кристаллов L-ментола включает в себя размол на струйной мельнице.
[0035] Эфирные масла, такие как масло перечной мяты, тминное масло, апельсиновое масло, фенхелевое масло и прочие, являются жидкостью при комнатной температуре. Их обычно составляют в виде жидкостей в капсуле, с кишечнорастворимой оболочкой поверх капсулы. Обнаружено, что эфирные масла могут быть смешаны с целлюлозным наполнителем и связующим веществом с изготовлением в результате тестообразной или влажной массы, но тесто, образованное простым смешением этих материалов, не позволяет получить сердцевину с желательной прочностью для нанесения слоя внутренней оболочки и для дополнительной переработки. В результате добавления воды к влажной массе получены сердцевины, содержащие активный(ые) ингредиент(ы) на основе терпена, которые являются в достаточной мере прочными для последующей переработки.
[0036] Сердцевина также может содержать один или более антиоксидантов, которые могут поддерживать чистоту активных ингредиентов на основе терпена. Это полезно в том случае, когда активные ингредиенты на основе терпена, которые применяются, могут окисляться с образованием нежелательных производных. Примеры антиоксидантов, которые могут быть использованы, включают токоферол (витамин Е), BHT (бутилированный гидрокси-толуол), BHA (бутилированный гидрокси-анизол) и аскорбиновую кислоту, но не ограничиваются этим.
[0037] Сердцевина также может содержать другие нетерпеновые активные ингредиенты, такие как полифенольные соединения на основе растений, включая, например, экстракт зеленого чая, алоэ вера.
[0038] Сердцевина также может включать другие активные ингредиенты, которые имеют синергетическое действие с некоторыми терпенами, такими как L-ментол, в лечении желудочно-кишечных расстройств. Эти другие активные ингредиенты включают лекарственные средства, обычно используемые в лечении различных желудочно-кишечных проблем, в том числе ингибиторы протонного насоса (PPIs), противовоспалительные средства и иммуносупрессоры. Комбинирование L-ментола с этими другими активными ингредиентами улучшает их эффективность, так как L-ментол усиливает их проникновение в стенки кишечника.
[0039] Примеры PPIs включают омепразол, лансопразол, декслансопразол, эзомепразол, пантопразол, рабепразол и илапразол, но не ограничиваются этим. Включение PPI предпочтительно в том случае, когда L-ментол в сердцевине растворен в тминном масле.
[0040] Примеры противовоспалительных лекарственных средств включают аминосалицилаты, в том числе 5-аминосалицилат (5-ASA). Примерами 5-ASA являются сульфасалазин, месаламин, олсалазин и балсалазид. Они работают путем снижения воспаления на уровне слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Однако они не решают проблему боли и не устраняют другие симптомы, сопутствующие ульцеративному колиту или болезни Крона. 5-ASAs плохо всасываются. Они являются более эффективными в том случае, когда они высвобождаются и местно доставляются в подвздошную кишку (в случае болезни Крона) или в толстую кишку (в случае ульцеративного колита). L-ментол в комбинации с аминосалицилатами (в сердцевине) и с кишечнорастворимой оболочкой, имеющей особое ограничение в отношении доставки при приемлемом значении рН от 6,8 до 7,5, является полезным для лечения желудочно-кишечных расстройств. Ожидается, что такая комбинация будет обладать синергетическим действием в решении проблем, в котором нуждаются пациенты с вышеупомянутыми расстройствами. Кишечнорастворимые оболочки, подходящие для этих PPI-содержащих составов, включают AQOAT AS-HF, AQOAT AS-HG, EUDRAGIT FS 30D или EUDRAGIT S-100.
[0041] Примеры иммуносупрессоров включают кортикостероиды, такие как преднизон и метилпреднизолон. Кортикостероиды выполняют неспецифическое подавление иммунного ответа. Эти лекарственные средства имеют значительные кратковременные и длительные побочные действия. Необходимо, чтобы они доставлялись в подвздошную кишку (в случае болезни Крона) или в толстую кишку (в случае ульцеративного колита) для достижения максимальной эффективности. Комбинация L-ментола с преднизоном, преднизолоном или метилпреднизолоном, приготовленная в форме состава в сердцевине, с кишечнорастворимой оболочкой, имеющей особое ограничение в отношении доставки при приемлемом значении рН от 6,8 до 7,5, является полезной для лечения желудочно-кишечных расстройств, таких как ульцеративный колит или болезнь Крона. Такая синергетическая активность может обеспечить пациенту получение более низкой дозы кортикостероида в комбинации с L-ментолом по сравнению с кортикостероидом самим по себе. Уникальное действие L-ментола помогает ослабить боль в животе, колики и диарею. Кишечнорастворимые оболочки, подходящие для этих составов, содержащих иммуносупрессоры, включают AQOAT AS-HF, AQOAT AS-HG, EUDRAGIT FS 30D или EUDRAGIT S-100.
[0042] Сердцевина также может включать фармацевтически приемлемые наполнители, стабилизаторы, связующие вещества, поверхностно-активные вещества, вспомогательные технологические вещества и/или разрыхлители. Подходящие материалы для осуществления этих функций предоставлены только в качестве примера.
[0043] Предпочтительные наполнители включают материалы целлюлозные, материалы-наполнители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, дикальций-ортофосфат и/или другой фармацевтически приемлемый наполнитель.
[0044] Предпочтительные связующие вещества включают целлюлозные водорастворимые полимеры, такие как метилцеллюлоза, крахмал, гидроксипропилцеллюлоза, желатин, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, и/или другое фармацевтически приемлемое связующее вещество.
[0045] Так как некоторые активные ингредиенты на основе терпена, такие как L-ментол, являются не очень водорастворимыми, может быть преимущественным включение поверхностно-активного вещества в качестве солюбилизирующего агента. Предпочтительные солюбилизирующие агенты включают полисорбат 80 и/или лаурилсульфат натрия, но не ограничиваются этим. Преимущественно в том случае, когда используют полисорбат 80, также может усилиться всасывание активных ингредиентов на основе терпена в плазму.
[0046] Подходящие вспомогательные технологические вещества включают фармацевтически приемлемые вспомогательные технологические вещества для улучшения текучести/сыпучести материалов сердцевины во время переработки. Предпочтительные вспомогательные технологические вещества включают коллоидный диоксид кремния, тальк, стеарат магния, стеарин и/или другое фармацевтически приемлемое вспомогательное технологическое вещество, но не ограничиваются этим.
[0047] Предпочтительные разрыхлители включают кроскармеллозу натрия, поливинилпирролидон (кросповидон), гликолят крахмала натрия и/или другую фармацевтически приемлемую технологическую добавку, но не ограничиваются этим. Предпочтительное количество разрыхлителя составляет приблизительно 0,05% мас./мас. - приблизительно 20% мас./мас. сердцевин, покрытых кишечнорастворимой оболочкой.
[0048] В особенно предпочтительном варианте осуществления состоящей из множества частиц композиции сердцевина содержит приблизительно 10% мас./мас. - приблизительно 35% мас./мас. одного или более активных ингредиентов на основе терпена; приблизительно 25% мас./мас. - приблизительно 75% мас./мас. наполнителя и приблизительно 1,5% мас./мас. - приблизительно 10% мас./мас. связующего вещества. Здесь % мас./мас. означает массу активного ингредиента или эксципиента относительно общей массы частиц композиции, покрытых кишечнорастворимой оболочкой.
[0049] Сразу после образования сердцевины на ее внешнюю поверхность наносят внутреннюю оболочку с получением в значительной мере непрерывной тонкой пленки, которая образует барьер между сердцевиной и кишечнорастворимой оболочкой, которую наносят поверх внутренней оболочки. Одним из особенно преимущественных признаков изобретения является использование белкового материала в качестве материала внутренней оболочки. Примеры белковых материалов, которые могут быть использованы, включают белки, такие как казеин, сывороточный белок, соевый белок, и различные типы желатина (Тип А, Тип В или производные желатина) или белковые материалы, которые имеют белковоподобные структуры, но не ограничиваются этим. В предпочтительном варианте осуществления, материал, используемый для получения внутренней оболочки, представляет собой раствор, содержащий, по меньшей мере, приблизительно 50% белкового материала, диспергированного в растворителе. Растворителем предпочтительно, но не обязательно является вода. Особенно предпочтительный белковый материал представляет собой желатин (Тип А).
[0050] Белковую внутреннюю оболочку предпочтительно наносят на сердцевину в жидкой форме и впоследствии сушат на сердцевине. В сухом состоянии внутренняя оболочка прикрепляется к сердцевине. Примеры жидкой формы белкового материала для внутренней оболочки включают расплавы и гели. В сухом состоянии внутренняя оболочка образует непрерывную пленку поверх сердцевины и обеспечивает барьер между сердцевиной и кишечнорастворимой оболочкой.
[0051] Одной из проблем, которая была обнаружена в ходе разработки состоящих из множества частиц композиций, содержащих активные ингредиенты на основе терпена, является то, что терпены иногда проникают сквозь обычно применяемые материалы для внутренней оболочки и вступают в контакт с кишечнорастворимой оболочкой, если температура повышается (25-50°С), или композиция хранится в течение длительного периода времени. Это несколько снижает эффективность кишечнорастворимой оболочки и количество активного ингредиента в сердцевине. В результате использования белковой внутренней оболочки эта проблема была практически устранена.
[0052] Состоящую из множества частиц композицию предпочтительно выполняют с возможностью иметь профиль контролируемого высвобождения сразу после того, как она поступает в кишечник. Для лечения некоторых желудочно-кишечных расстройств весьма желательно избегать высвобождения более 20% общего количества активных ингредиентов в композиции за 2-часовой период в растворе с рН ниже 4, который симулирует жидкую среду в желудке. Если композиция высвобождает более 20% присутствующих активных ингредиентов, то это может вызвать нежелательные явления вследствие фармакологического действия терпенов в желудке. В случае масла перечной мяты и L-ментола, например, это может вызвать диспепсию, эрозивный эзофагит, кислотный рефлюкс или GERD (гастроэзофагеальнорефлюксную болезнь).
[0053] Так как часто желательно иметь возможность перевозить продукты в неохлаждаемых транспортных средствах и хранить их в течение длительного периода времени, авторы задались целью разработать состоящую из множества частиц композицию, которая является стабильной при хранении при 40°C и при 75%-ной относительной влажности, в течение периода времени от 1 дня до 30 дней и даже дольше. Использование белковой внутренней оболочки позволило авторам изобретения добиться этой цели.
[0054] Желатин обычно плавится при температуре приблизительно 35°C, которая находится ниже нормальной температуры тела человека, составляющей приблизительно 37°С. С учетом этого можно было бы ожидать, что если состоящую из множества частиц композицию, включающую желатиновую внутреннюю оболочку, нагревают выше 35°С, то внутренняя оболочка будет плавиться и высвобождать активные ингредиенты из сердцевины. Отмечено, однако, что композиции, состоящие из множества частиц с желатиновой внутренней оболочкой, не высвобождают активные ингредиенты на основе терпена из сердцевины даже при нагревании выше 35°С. Это является особенно неожиданным результатом, который обеспечивает многочисленные преимущества.
[0055] Так как белковая внутренняя оболочка предотвращает высвобождение летучих терпеновых компонентов из сердцевины даже при нагревании выше температуры плавления белкового материала, в результате применения белковой внутренней оболочки не приходится избегать нагревания сердцевин, покрытых внутренней оболочкой, во время переработки. Один вариант проведения переработки, в котором это является преимущественным, представляет собой тот этап, когда наносят кишечнорастворимую оболочку. Полимеры для кишечнорастворимой оболочки имеют температуру стеклования (Tg), которая часто имеет значение выше 35°С. После нанесения оболочки на сердцевину частицы, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, предпочтительно нагревают выше Tg с тем, чтобы полимер для кишечнорастворимой оболочки мог подвергнуться отверждению, посредством чего добиваются получения оптимального кишечнорастворимого защитного покрытия для сердцевины. Таким образом, использование белковой внутренней оболочки между сердцевиной и кишечнорастворимой оболочкой позволяет достигнуть оптимальной защиты сердцевины в результате изготовления кишечнорастворимой оболочки без высвобождения активных ингредиентов на основе терпена из сердцевины.
[0056] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления состоящей из множества частиц композиции внутреннюю оболочку наносят на сердцевину в форме желатинсодержащего раствора для получения внутренней оболочки. Растворитель может представлять собой любой растворитель, в котором растворим желатин, такой как вода. В предпочтительном варианте осуществления раствор для получения внутренней оболочки содержит приблизительно 5% мас./мас. - приблизительно 30% мас./мас. желатина и приблизительно 70% мас./мас. - приблизительно 95% мас./мас. растворителя. Когда раствор для получения внутренней оболочки оставляют высохнуть на сердцевине, растворитель испаряется, оставляя тонкую желатиновую пленку, которая прикрепляется к сердцевине и образует барьер между сердцевиной и кишечнорастворимой оболочкой.
[0057] Неожиданно, в экспериментах высушивание сердцевины, содержащей эфирное масло и воду, при приблизительно 15°С - приблизительно 25°С, не привело к значительной потери активных ингредиентов на основе терпена в ходе удаления воды посредством сушки в псевдоожиженном слое.
[0058] Кишечнорастворимую оболочку наносят поверх внутренней оболочки. В предпочтительном варианте осуществления кишечнорастворимая оболочка составляет приблизительно 2% мас./мас. - приблизительно 35% мас./мас. частицы, покрытой кишечнорастворимой оболочкой. Предпочтительный материал для кишечнорастворимой оболочки представляет собой материал на основе метакриловой кислоты, такой как сополимер на основе метакриловой кислоты. Примеры подходящих сополимеров на основе метакриловой кислоты включают EUDRAGIT® L30D-55 (Evonik Rohm GmbH, Германия) или KOLLICOAT® MAE 30 DP (BASF SE, Германия). Эти материалы могут быть скомбинированы с другими материалами, такими как пластификаторы, для приготовления раствора для получения кишечнорастворимой оболочки. В типовом варианте осуществления раствор для получения кишечнорастворимой оболочки содержит приблизительно 5% мас./мас. - приблизительно 35% мас./мас. воды, а высушенные частицы, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, содержат 0,5% мас./мас. - приблизительно 5% мас./мас. пластификатора, приблизительно 0,05% мас./мас. - приблизительно 5% мас./мас. антиадгезива и приблизительно 2% мас./мас. - приблизительно 35% мас./мас. сополимера метакриловой кислоты. В качестве примера только подходящим пластификатором является триэтилцитрат и подходящим антиадгезивом является PlasACRYL® T20 (Emerson Resources, Inc., Norristown, PA).
[0059] В конкретном предпочтительном варианте осуществления состоящей из множества частиц композиции частицы в состоящей из множества частиц композиции включают (а) сердцевину, содержащую приблизительно 15% мас./мас. - приблизительно 35% мас./мас. активного(ых)ингредиента(ов), приблизительно 40% мас./мас. - приблизительно 75% мас./мас. микрокристаллической целлюлозы и приблизительно 2% мас./мас. - приблизительно 10% мас./мас. метилцеллюлозы; (b) внутреннюю оболочку из желатиновой пленки, нанесенную поверх сердцевины; и (с) кишечнорастворимую оболочку, нанесенную поверх сердцевины, покрытой внутренней оболочкой. Внутренняя оболочка из желатиновой пленки предпочтительно составляет приблизительно 3,5 мас./мас. - приблизительно 35% мас./мас. частиц, покрытых кишечнорастворимой оболочкой. Кишечнорастворимая оболочка предпочтительно составляет приблизительно 3,5% мас./мас. - приблизительно 35% мас./мас. частиц, покрытых кишечнорастворимой оболочкой.
[0060] Частицы, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, могут быть покрыты последней накрывочной оболочкой. Последнюю накрывочную оболочку используют, например, для преодоления мукоадгезивных свойств некоторых материалов для кишечнорастворимой оболочки, которые служат причиной склеивания частиц композиции во время переработки, хранения или дозирования через трубку для энтерального питания. Последняя накрывочная оболочка предпочтительно представляет собой целлюлозное производное, такое как HPMC (гидроксилпропилметилцеллюлоза), HPC (гидроксилпропилцеллюлоза), CMC (карбоксиметилцеллюлоза), или другой фармацевтически приемлемый материал для нанесения последней накрывочной оболочки. При использовании последняя накрывочная оболочка предпочтительно составляет приблизительно 1-10% мас./мас. готовой частицы композиции.
[0061] Профиль высвобождения активного ингредиента в теле может варьироваться при лечении различных расстройств. В качестве примера, L-ментол и масло перечной мяты могут быть использованы для лечения плеторы, сопутствующей желудочно-кишечным расстройствам, таким как синдром раздраженной кишки, воспалительное заболевание кишечника, и функциональная диспепсия, но при лечении каждого расстройства самым лучшим является высвобождение активных ингредиентов в определенной точке желудочно-кишечного тракта.
[0062] Для лечения желудочно-кишечных расстройств, связанных с синдромом раздраженной кишки, состоящую из множества частиц композицию составляют таким образом, чтобы минимизировать количество активных ингредиентов, таких как L-ментол или масло перечной мяты, высвобождаемых в желудке и в толстой кишке, с тем, чтобы большая часть активного ингредиента высвобождалась в тонкой кишке. Предпочтительно 20% или менее активных ингредиентов высвобождается в желудке и 20% или менее активных ингредиентов высвобождается в толстой кишке. Также предпочтительно активные ингредиенты постепенно высвобождаются в течение приблизительно 4 часов - приблизительно 8 часов после того, как частицы композиции переходят сфинктер привратника, попадая в тонкую кишку, с тем, чтобы доставлять активные ингредиенты местно в тонкую кишку. Такой профиль высвобождения позволяет лечить желудочно-кишечные расстройства путем стабилизации системы органов пищеварения и частичного снятия симптомов, сопутствующих расстройствам, таким как синдром раздраженной кишки.
[0063] Для лечения желудочно-кишечного расстройства, такого как функциональная диспепсия (классифицируемая как гастродуоденальное нарушение), состоящую из множества частиц композицию составляют таким образом, чтобы активные ингредиенты на основе терпена быстро высвобождались после того, как частицы композиции переходят через желудок и привратник желудка, в течение приблизительно 0 часов - приблизительно 2 часов, с тем, чтобы доставлять активные ингредиенты местно в отдел тонкой кишки, относящийся к двенадцатиперстной кишке, для содействия стабилизации системы органов пищеварения и/или частичному снятию симптомов, сопутствующих функциональной диспепсии. Предпочтительно 20% или менее активного(ых) ингредиента(ов) высвобождается в желудке и 20% или менее активного(ых) ингредиента(ов) высвобождается в отделах тонкой кишки, относящихся к тощей кишке и подвздошной кишке (которые следуют за двенадцатиперстной кишкой), и в толстой кишке.
[0064] Для лечения желудочно-кишечного расстройства, такого как воспалительное заболевание кишечника, включая ульцеративный колит или болезнь Крона, состоящую из множества частиц композицию составляют таким образом, чтобы активные ингредиенты на основе терпена быстро высвобождались после того, как частицы композиции переходят через желудок и тонкую кишку, в течение приблизительно 4 часов - приблизительно 6 часов, с тем, чтобы доставлять активные ингредиенты местно в толстую кишку для ослабления воспалительной реакции и/или частичного снятия симптомов, сопутствующих воспалительному заболеванию кишечника. Предпочтительно 30% или менее активного(ых) ингредиента(ов) высвобождается в желудке и в тонкой кишке, более 70% активного(ых) ингредиента(ов) высвобождается за первые 2 часа после достижения частицами композиции рН толстой кишки.
[0065] Состоящая из множества частиц композиция, особенно предназначенная для лечения функциональной диспепсии, включает комбинацию L-ментола или масла перечной мяты и тминного масла. В этом варианте осуществления смесь для получения сердцевины составляют так, чтобы она содержала разрыхлитель для содействия быстрому высвобождению активных ингредиентов в двенадцатиперстной кишке. Предпочтительные разрыхлители включают кроскармеллозу натрия, поливинилпирролидон (кросповидон) и/или гликолят крахмала натрия, но не ограничиваются этим. Количество разрыхлителя предпочтительно составляет приблизительно 1% мас./мас. - 20% мас./мас. относительно готовой частицы композиции. Для надежного обеспечения равномерного распределения активного(ых) ингредиента(ов) L-ментол и/или масло перечной мяты растворяют в тминном масле перед смешением с эксципиентами, прежде чем приступать к формированию сердцевин.
[0066] Эффективное количество означает количество, которое является достаточным для осуществления воздействия на заболевание или процесс в теле. Суточная доза состоящей из множества частиц композиции, содержащей L-ментол, предпочтительно составляет приблизительно 10 мг - приблизительно 400 мг L-ментола, разделенные на 2 или три дозы в день. Каждая лекарственная форма может содержать от 5 до 140 мг L-ментола, более предпочтительно приблизительно 80-100 мг L-ментола на капсулу.
[0067] Следует понимать, что в случае, когда в этом раскрытии упоминают лечение желудочно-кишечного расстройства, термины "лечить", "лечение" или любая другая вариация слова "лечить" включают предотвращение или вылечивание желудочно-кишечного расстройства.
[0068] Суточная доза состоящей из множества частиц композиции, содержащей масло перечной мяты, составляет приблизительно 20 мг - приблизительно 1200 мг масла перечной мяты, разделенные на 2 или три дозы в день. Каждая лекарственная форма может содержать от 10 до 140 мг масла перечной мяты, более предпочтительно приблизительно 90-110 мг масла перечной мяты.
[0069] Суточная доза состоящей из множества частиц композиции, содержащей L-ментол и тминное масло, содержит приблизительно 15 мг - приблизительно 700 мг масла перечной мяты плюс 15-500 мг тминного масла, разделенные на 2 или три дозы в день. Каждая лекарственная форма может содержать от 10 до 70 мг L-ментола плюс 5-50 мг тминного масла, более предпочтительно, приблизительно 40-50 мг L-ментола плюс 20-30 мг тминного масла.
[0070] Дозы состоящей из множества частиц композиции могут быть введены нерегулярно при возникновении необходимости лечения острых воспалений желудочно-кишечного тракта или могут быть введены как часть длительной схемы лечения желудочно-кишечных (GI) расстройств, таких как синдром раздраженной кишки, функциональная диспепсия, гастропарез или воспалительное заболевание кишечника. Субъектом лечения может быть человек или животное.
[0071] Частицы композиции, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, приготавливаются в подходящей лекарственной форме для фармацевтических целей или для лечебного питания, такой как капсула, таблетка или пакетик с порошком для приготовления раствора, принимаемого внутрь, или смешиваются с несущей средой на основе кислотного пищевого продукта и непосредственно подаются через питательную трубку для зондового питания. Обычная лекарственная форма содержит приблизительно 400 мг частиц, но, в зависимости от желательной дозировки, это количество может быть скорректировано. Несущие среды на основе кислотного пищевого продукта включают цитрусовые соки и пищевые продукты, такие как, например, яблочное пюре и яблочный сок.
[0072] Состоящую из множества частиц композицию предпочтительно составляют таким образом, чтобы вводить ее энтерально, как например, перорально или через питательную трубку для зондового питания, субъекту-человеку или субъекту-животному с надежным обеспечением того, что субъект получает эффективное количество активных ингредиентов на основе терпена в течение нескольких часов после приема внутрь упомянутой композиции.
[0073] Далее будет описан предпочтительный способ изготовления состоящей из множества частиц композиции. Обычно сердцевину получают влажным гранулированием материалов сердцевин с приготовлением влажной массы, экструдированием влажной массы с приготовлением экструдата, разрезанием экструдата на множество кусков сердцевин и окатыванием кусков сердцевин. Сферонизированные куски сердцевин затем сушат в сушильной камере, такой как сушилка с псевдоожиженным слоем, для удаления большей части воды. При необходимости, высушенные сферонизированные сердцевины затем пропускают через сетчатые фильтры для разделения сердцевин различных размеров.
[0074] Высушенные сферонизированные сердцевины затем покрывают белковым материалом внутренней оболочки. Одним путем нанесения материала внутренней оболочки на сердцевины является приготовление раствора для нанесения внутренней оболочки и распыление раствора для нанесения внутренней оболочки на сердцевины. Для выполнения этого существуют различные обычно применяемые способы, но предпочтительным способом является метод наслаивания путем распыления по Вюрстеру или инкапсуляция в псевдоожиженном слое (распыление сверху или распыление снизу). После этого раствор для нанесения внутренней оболочки оставляют высыхать на сердцевинах с получением в результате каждой сердцевины, покрытой тонкой непрерывной белковой пленкой. При необходимости, сердцевины, покрытые внутренней оболочкой, пропускают через сетчатые фильтры для их разделения по различным размерам.
[0075] Затем на сердцевины, покрытые внутренней оболочкой, наносят кишечнорастворимую оболочку. Одним средством нанесения кишечнорастворимой оболочки является распыление соответствующего состава на сердцевины, покрытые внутренней оболочкой. Для выполнения этого существуют различные обычно применяемые способы, но предпочтительным способом является метод наслаивания путем распыления по Вюрстеру или инкапсуляция в псевдоожиженном слое. Вслед за этим частицы, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, подвергают сушке. В ходе процесса нанесения кишечнорастворимой оболочки предпочтительно сердцевины нагревают в окружающей среде, которая имеет температуру приблизительно 20°С - приблизительно 50°С, для отверждения материалов кишечнорастворимой оболочки выше их Tg.
[0076] При необходимости, поверх частиц, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, может быть нанесена последняя накрывочная оболочка. Одним способом нанесения последней накрывочной оболочки является распыление соответствующего состава на сердцевины, покрытые кишечнорастворимой оболочкой. Для выполнения этого существуют различные обычно применяемые способы, но предпочтительным способом является метод наслаивания путем распыления по Вюрстеру или инкапсуляция в псевдоожиженном слое.
[0077] Другим касающимся способа аспектом изобретения является способ лечения желудочно-кишечного расстройства. Этот способ включает в себя введение состоящей из множества частиц композиции, включающей белковую оболочку между сердцевиной и кишечнорастворимой оболочкой, субъекту. Как упомянуто выше, существуют различные средства введения, которые могут быть использованы, в том числе энтеральное введение, введение через питательную трубку для зондового питания и введение в пищевой продукт.
[0078] Состоящая из множества частиц композиция может быть введена энтерально посредством использования обычной пероральной лекарственной формы, такой как таблетка, капсуловидная таблетка, капсула или пакетик с порошком для приготовления раствора, принимаемого внутрь, наряду с прочим.
[0079] Другим энтеральным средством введения состоящей из множества частиц композиции, либо перорально, либо через трубку, является продукт лечебного питания. В продукте лечебного питания состоящую из частиц композицию смешивают с несущей средой на основе кислотного пищевого продукта, такого как яблочный сок, или с другой кислотной несущей средой, которая предотвращает преждевременное высвобождение активных ингредиентов.
[0080] Хотя многие из более конкретных вариантов осуществления, которые описаны в данном документе, включают масло перечной мяты, L-ментол и/или тминное масло, среднему специалисту в данной области будет ясно, что использование белковой внутренней оболочки является общеприменимым в отношении многих других фармацевтически активных ингредиентов на основе терпена, так как они предоставляют такую же трудность; а именно, так как они являются летучими, то трудно получить с их использованием термостабильные состоящие из множества частиц лекарственные формы.
Примеры
[0081] Этот раздел предоставляет конкретные примеры аспектов изобретения, касающихся состоящей из множества частиц композиции и способа. Эти примеры обеспечены для освещения некоторых предпочтительных аспектов и вариантов осуществления изобретения, но объем изобретения не ограничен теми сведениями, которые приведены в этих примерах.
Пример 1: Приготовление Состоящей из Частиц Композиции
[0082] Сердцевину приготавливают с использованием микрокристаллической целлюлозы (MCC), коммерчески доступной под торговым наименованием AVICEL® PH 102 (FMC Corp., Philadelphia, PA), метилцеллюлозы, коммерчески доступной под торговым наименованием METHOCEL® A15LV (Dow Chemical Co., Midland, MI), перегнанного масла перечной мяты и очищенной воды согласно стандарту фармакопеи США (USP).
[0083] 33,25 кг MCC, 1,75 кг метилцеллюлозы и 15 кг масла перечной мяты смешивают с водой с получением влажной массы. Влажную массу гранулируют в грануляторе с большим усилием сдвига. Затем гранулированную влажную массу подвергают экструдированию и окатыванию. После этого сферонизированные частицы сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем с получением в результате сердцевин без покрытия. Температура сушки составляет приблизительно 16°С.
[0084] Сердцевины без покрытия покрывают наслаиванием путем распыления по Вюрстеру с использованием 37 кг композиции для нанесения внутренней оболочки, содержащей приблизительно 15% кислотного костного желатина и 85% воды согласно стандарту USP, и сушат.
[0085] Сердцевины, покрытые внутренней оболочкой, покрывают наслаиванием путем распыления по Вюрстеру с использованием 31 кг 20%-ной (мас./мас.) суспензии для нанесения кишечнорастворимой оболочки, содержащей KOLLICOAT® MAE 30 DP, PlasACRYL® T20, триэтилцитрат согласно стандарту USP и очищенную воду согласно стандарту USP. Масса сухих твердых частиц, соответствующая количеству KOLLICOAT® MAE 30 DP, составляет приблизительно 5,4 кг. Масса сухих твердых частиц триэтилцитрата составляет приблизительно 0,28 кг. Масса сухих твердых частиц PlasACRYL® T20 составляет приблизительно 0,5 кг. Сердцевины, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, затем сушат при температуре приблизительно 40°С.
[0086] Сердцевины, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, покрывают наслаиванием путем распыления по Вюрстеру с использованием 26 кг раствора для нанесения последней накрывочной оболочки, содержащего приблизительно 10% мас./мас. гидроксилпропилметилцеллюлозы и 90% воды согласно стандарту USP, и сушат при температуре приблизительно 40°С.
Пример 2: Проведение Испытания на Стабильность Состоящей из множества частиц Композиции из Примера 1
[0087] Состоящую из множества частиц композицию, описываемую в Примере 1, впоследствии подвергают испытанию с тем, чтобы убедиться, что желатиновая внутренняя оболочка предотвращает испарение и уход масла перечной мяты из сердцевины при хранении при повышенных температурах в течение длительного периода времени.
[0088] В первой серии экспериментов изготавливают капсулы, содержащие композицию, состоящую из множества частиц, и хранят их при 40°С и 75%-ной относительной влажности в течение четырех недель. Каждую неделю проводят измерение количества масла перечной мяты в выбранных капсулах. ФИГ. 1 показывает результаты этого исследования в виде графика зависимости числа миллиграмм L-ментола на капсулу в зависимости от времени. Результаты показывают, что количество L-ментола в капсулах остается более или менее постоянным на уровне приблизительно 34 мг во время четырехнедельного периода. Это доказывает, что желатиновая внутренняя оболочка поддерживает целостность сердцевины.
[0089] Во второй серии экспериментов симулируют среду в желудочно-кишечном тракте и измеряют профиль растворения состоящей из множества частиц композиции с тем, чтобы убедиться в том, что кишечнорастворимая оболочка работает и что почти все масло перечной мяты будет высвобождаться из сердцевины в пределах приблизительно 8,5 часов. Это представляет собой традиционное двухстадийное исследование растворения, в котором образец помещают в кислотную среду (0,1 N-й раствор HCl) на приблизительно два часа и после этого помещают в нейтральную среду (рН 6,8) на оставшееся время.
[0090] Результаты этого эксперимента показаны на ФИГ. 2 в виде % высвобождения масла перечной мяты, представляемого в форме числа миллиграмм L-ментола в зависимости от времени. По истечении двух часов в кислотной среде каждый из испытуемых образцов высвобождает только приблизительно 10% или менее масла перечной мяты, что указывает на то, что кишечнорастворимая оболочка является неповрежденной и работает нормально. В течение следующих 6,5 часов в нейтральной среде масло перечной мяты высвобождается из сердцевины постепенно.
[0091] Если не определено иначе, все технические и научные термины, используемые в данном документе, как предполагается, имеют такое же значение, что и обычно понимаемое в той области, к которой относится это изобретение, и на момент времени его подачи. В данном документе описаны подходящие способы и материалы, хотя при практическом осуществлении или при проведении испытания настоящего изобретения могут быть использованы различные способы и материалы, аналогичные или эквивалентные способам и материалам, описанным в данном документе. Специалист должен понимать, что используемые и описываемые способы и материалы являются примерами и не могут быть единственно подходящими для использования в изобретении.
[0092] Описание изобретения раскрывает характерные предпочтительные варианты осуществления изобретения, и хотя применяются специальные термины, эти термины используются лишь в описательном смысле, а не с целью ограничения. Изобретение описано довольно подробно, но будет очевидно то, что могут быть выполнены различные модификации и изменения без отступления от сущности и объема изобретения, которое описано в вышеприведенном описании изобретения и в Формуле изобретения.
Реферат
Изобретение относится к медицине, в частности к композиции, состоящей из множества частиц, способу изготовления композиции и способу лечения желудочно-кишечного расстройства. Состоящая из множества частиц композиция включает в себя множество изолированных сердцевин, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, содержащих один или более активных ингредиентов на основе терпена и имеющих непрерывный слой желатиновой внутренней оболочки, покрывающий изолированные сердцевины и отделяющий изолированные сердцевины от их соответственных кишечнорастворимых оболочек. Использование изобретения позволяет предотвратить выход летучих активных ингредиентов на основе терпена из сердцевины, даже в том случае, когда сердцевину нагревают во время переработки или хранят в течение длительных периодов времени при температуре выше комнатной температуры. 3 н. и 30 з.п. ф-лы, 2 пр., 2 ил.
