Содержащие действующие вещества полимерные частицы - RU2363493C2

Описание

Область изобретения

Изобретение относится к содержащим действующее вещество полимерным частицам размером в диапазоне от 20 нм до 8 мкм, которые в части диапазона рН 0-10 нерастворимы в воде и в другом частичном диапазоне растворимы.

Уровень техники

Синтез полимерных частиц посредством эмульсионной полимеризации достиг высокого технического уровня. Так, например, применяются полимерные частицы с активированной поверхностью в иммуногенной диагностике (см., например, документ DE 3116995). Особенно единые частицы величиной 10 мкм в качестве эталонного стандарта являются первым продуктом, полученным коммерчески в космосе (см. Vanderhoffet al. US 5106903), автор Ugelstad описывает низкомолекулярные полимерные частицы из, например, поливинилхлорида или полистирола, которые могут поглощать (впитывать) агент набухания в 500-кратном количестве своего собственного объема (DE 2751867). Эти частицы способны к набуханию посредством действующих веществ, например средств защиты растений.

Затравочные материалы на базе частиц стирола/акрилата описываются в документе US 4225581. Специальными частицами размером в нано-диапазоне можно даже преодолеть кровяно-мозговой барьер (US 6117454). Недостатком этих частиц действующего вещества являет то обстоятельство, что носители частиц не способны к ресорпции. Исключение описывается в новой патентной заявке (P 10353989.1, не опубликованной). В этой заявке сообщается, что полимерные частицы размером в диапазоне 0,01-20 мкм, которые содержат специальные сложные олигоэфиры гликолевой кислоты и молочной кислоты с (мет)метакрилатными конечными группами, отвечают требованиям, предъявляемым к биоресорбирующим носителям действующего вещества. Подобные частицы сначала нерастворимы в воде. После гидролиза, например, эфирных групп молочной кислоты эти частицы, однако, распадаются на водорастворимые компоненты.

Особый интерес эмульсионные полимеризаты нашли в качестве покрывающих средств для лекарственных средств (DE 2135073). В зависимости от того, содержат ли эти эмульсионные полимеризаты карбоксильные группы или аминогруппы, ими можно реализовать стойкие к желудочному соку, растворимые в кишечном соке или растворимые в желудочном соке дражировочные лаки. При этом эмульсионные полимеризаты применяются непосредственно или как редиспергируемые порошки (DE 3208791). Между тем подобные функциональные акрилатные дисперсии находят применение в качестве кишечной терапевтической системы (DE 4310012). Также описываются микрочастицы из коагулята из полимерной дисперсии и действующего вещества (DE 4328069).

Задача изобретения и решение

В то время как содержащие аминогруппы (т.е. растворимые в желудочном соке) или содержащие карбоксильные группы (т.е. растворимые в кишечном соке) эмульсионные полимеризаты находят широкое применение в качестве дражирующих пленок (т.е. в комбинированном материале частиц), эти эмульсионные полимеризаты не находят применения как водные дисперсии, т.е. в качестве отдельных частиц, в качестве носителя действующих веществ. Здесь применяют скорее липосомы в качестве носителей для лекарственных средств. До сих пор не хватает простого технического решения для нацеленного высвобождения жидких действующих веществ или диспресий. Было установлено, что содержащие действующие вещества полимерные частицы размером в диапазоне от 20 нм до 8 мкм, содержащие от 3 до 1000 частей действующего вещества и 1 часть винилполимеризата из 10-80 вес.% содержащих амино и/или карбоксилгруппы мономеров, которые в одной части рН-диапазона 0-10 нерастворимы и в другой части диапазона растворимы, который состоит на >50 вес.% из полимеров с молекулярным весом <100.000 дальтон, прекрасно годны в качестве партикулярных носителей действующего вещества. При этом особенно предпочтительны винилполимеры с молекулярным весом <20.000 или <5.000. Технически интересны особенно такие содержащие действующие вещества полимерные частицы, которые на >60 вес.% или полностью построены из названных винилполимеров и действующих веществ. В особенности предпочтительны содержащие действующие вещества полимерные частицы, полимерный компонент которых состоит из

A) 20-90 вес.% сложных алкиловых эфиров акриловой и/или метакриловой кислоты,

B) 80-10 вес.% мономеров с карбоксильными группами и/или аминогруппами,

C) 0-40 вес.% других сополимеризируемых с А) и В) мономеров.

В качестве алкильных эфиров А) следует назвать сложные эфиры с 1-8 С-атомами в алкильном остатке, в особенности метил- и этилакрилат и метакрилат. Пригодными кислотными мономерами В) являются акриловая кислота и в особенности метакриловая кислота. Другими кислотными мономерами являются малеиновая фумаровая и итаконовая кислоты и полуэфиры этих кислот.

Пригодными мономерами В) с аминогруппами являются, например, винилимидазол, моноалкиламино, соответственно, диалкиламиноалкиловые эфиры или алкиамиды полимеризируемых карбоновых кислот, например диметиламиноэтилметакрилат.

В качестве мономеров С) пригодны в общем винилмономеры, например гидроксиэтилметакрилат или стирол.

В общем полимерные частицы содержат или только основные, или только кислотные мономеры В).

Количественные соотношения мономеров А), В) и С) ориентируются на результаты высвобождения действующих веществ.

Особенный интерес находят содержащие действующие вещества частицы, полимерные компоненты которых состоят только из мономеров А) и В).

Интересны также и полимерные компоненты из 50 вес.% этилакрилата и 50 вес.% метакриловой кислоты. Особенно интересны содержащие действующие вещества полимерные частицы, полимерный компонент которых состоит только из метакрилатных мономеров, например из 40-80 вес.% метилметакрилата и 60-20 вес.% метакриловой кислоты.

Здесь следует указать на то, что растворимость нагруженных действующими веществами полимерных частиц очень существенно зависит от гидрофобности действующего вещества и его функциональных групп. Это результируется уже из количественного соотношения действующее вещество/полимерные частицы.

В общем эти содержащие действующие вещества полимерные частицы состоят из 1 части рН-чувствительного полимера и 3-1000 частей действующего вещества. Это означает то, что применяемые здесь полимерные частицы могут поглощать до 1000-кратного своего собственного веса действующие вещества. Особенно интересно то, что весовое соотношение полимерных частиц к действующему веществу лежит в диапазоне от 1:3 до 1:500, причем предпочтительно в диапазоне от 1:5 до 1:300 и особенно предпочтительно от 1:10 до 1:200. При жидких действующих веществах действующее вещество представляет собой растворитель или размягчитель для полимерных частиц. Это приводит к тому, что в определенных случаях содержащие действующее вещество частицы быстрее растворяются в воде при изменении рН, чем полимерные частицы без действующего вещества.

Выполнение изобретения

Синтез полимерных частиц осуществляется в общем посредством эмульсионной полимеризации по приточному способу, описанному в документе DE 2135073.

При этом размером частиц можно самым простым образом управлять количеством поданного эмульгатора.

Таким путем могут быть получены полимерные частицы размером в диапазоне 20 нм-500 нм.

Более крупные частицы могут быть реализованы затравочным латексным способом (см. пример 2).

Содержащие карбоксильные группы эмульсионные полимеризаты получают, как правило, с помощью анионных эмульгаторов, таких как, например, лаурилсульфат натрия, содержащие аминогруппы полимеры с помощью катионных или неионных поверхностно-активных веществ, таких как оксэтилированных жирных спиртов.

В общем полимеризацию проводят под инертным газом, например азотом.

В качестве инициаторов пригодны применяемые при эмульсионной полимеризации системы, такие как пероксидсульфат аммония или натриевая соль 4,4'-дициано-4,4'-азовалерьяновой кислоты. Если хотят управлять молекулярным весом полимеров количеством примененного инициатора, то могут применяться в притоке также и органические пероксиды, например трет-бутилперпивалат.

Обычно молекулярный вес полимеров устанавливают с помощью регуляторов полимеризации, таких как меркаптаны. При этом следует назвать алкантиолы и в особенности сложные эфиры тиогликолевой кислоты или меркаптопропионовой кислоты, например 2-этилгексилтиогликолат в долях 0,1-10 вес.%, предпочтительно 0,3-5 вес.%, в пересчете на твердое вещество полимеризации.

В особенности при применении больших долей маркаптанов рекомендуется после окончания полимеризации проводить дезодорацию посредством газоудаления при сниженном давлении.

Регулирование молекулярного веса полимеров имеет значение для поглощения большого количества действующего вещества. На этом основании, по меньшей мере, часть полимеров (например, по меньшей мере, 50 вес.% или лучше >90 вес.%) должны иметь молекулярный вес <100.000 дальтон, лучше, если молекулярный вес (Mw)

<30.000 или предпочтительно <20.000 дальтон. Особенные преимущества получают, если молекулярный вес лежит в диапазоне от 1.000 до 10.000 дальтон и особенно предпочтительно в диапазоне от 2.000 до 8.000 дальтон. Интересным образом эти короткоцепочечные полимеры образуют в комбинации с действующими веществами очень стабильные частицы, которые, например, очень стабильны в качестве содержащих карбоксильные группы частиц в кислотном диапазоне, например, рН 2-3, в то время как в нейтральном до щелочного диапазона они распадаются в течение секунд или долей секунд (в зависимости от величины и содержания действующего вещества в частицах). Среди прочего высокая стабильность содержащих действующее вещество полимерных частиц в нерастворимом рН-диапазоне является вопросом осмоза, который принуждает действующие вещества как растворители или разбавители в частицы.

Один раз образованные частицы действующего вещества, например, в качестве водных дисперсий при заданном значении рН стабильны на протяжении месяцев. Если частицы вследствие их размера и отклоняющейся от водной фазы плотности седиментируются или отстаиваются, эти содержащие действующее вещество полимерные частицы могут снова диспергироваться коротким встряхиванием. Относительно выбора действующих веществ едва имеются ограничения. Под действующими веществами следует понимать в далеко идущем смысле лекарственные вещества, косметические вещества, средства защиты от УФ-лучей, масла для духов, лекарства для животных, в общей форме имеющие физиологическое действие вещества. В особенности пригодны жидкие или масляные вещества с малой растворимостью в воде. Особый интерес вызывают действующие вещества, которые имеют растворимость <50 г/л или предпочтительно <10 г/л воды. Твердые вещества могут быть вработаны при повышенной температуре или в присутствии растворителя, например бутилацетата.

Как правило, растворитель после произошедшего врабатывания действующего вещества в полимерные частицы снова удаляется (например, отгоняется).

Особенно при действующих веществах с аминогруппами или кислотными группами следует следить за тем, чтобы полимерные частицы вследствие действующего вещества не попали в диапазон рН, в котором они растворяются.

Только с органичением в качестве действующих веществ пригодны еще расплавляющиеся вещества с малой растворимостью в органических растворителях. В случае необходимости, частицы должны быть стабилизированы добавкой эмульгатора. В общем добавка эмульгатора не требуется или требуется только для врабатывания действующих веществ.

Высокое соотношение действующего вещества/полимера может давать преимущества, если водную фазу буферируют малым количество буффера, например, в диапазоне значенией в млн ч., причем для частиц в нерастворимом рН-диапазоне, при содержащих карбоксильные группы полимерных частицах, например, в диапазоне рН 3-4, как правило, буфер не применяют.

Врабатывание действующих веществ в полимерные частицы осуществляется в общем в водной дисперсии.

При повышенной температуре происходит врабатывание предпочтительно в перемешивающей аппаратуре.

Врабатывание жидкостей при комнатной температуре может осуществляться простой вибрацией или в головных мешалках, в общем производят медленное перемешивание. Применение больших срезающих усилий (турбосмесители и т.п.) следует избегать.

Необходимо еще раз указать на то, что комбинации рН-чувствительных полимеров и действующих веществ согласно изобретению являются очень стабильными. Действующее вещество как осмотический разбавитель всасывается полимерными частицами.

На этом основании могут также быть реализованы очень тонкие содержащие действующее вещество полимерные частицы (с диаметром, например, 50 нм), которые иначе простым разделением также и при высоких срезающих усилиях не могут быть получены.

Как правило, содержащие действующее вещество полимерные частицы применяют непосредственно как водные дисперсии. В особенности при твердых действующих веществах также возможно содержащие действующее вещество полимерные дисперсии подвергать сублимационной сушке, чтобы получать тонкие, содержащие действующее вещество полимерные частицы в качестве твердого вещества, которое потом может применяться в различных рецептурах для особенно быстрого высвобождения действующих веществ. Как правило, содержащие действующее вещество полимерные частицы применяются, однако, с 0,25-999 частями воды на часть содержащих действующее вещество полимерных частиц, т.е. в качестве водных дисперсий с содержанием воды в 20-99,9 вес.%, предпочтительно в диапазоне 40-95 вес.%. В случае необходимости, добавляются консервирующие вещества, например этил-п-гидроксибензоат. Если возможно, также возможно седиментированную или отстоявшуюся полимерную дисперсию снова гомогенизировать простым сотрясением, могут быть предприняты предварительные меры предотвращения седиментации или отстаиванию, например, подгонкой плотности содержащих действующее вещество полимерных частиц или повышением вязкости водной фазы с помощью водорастворимых загустителей.

Величина содержащих действующее вещество полимерных частиц в первую очередь определяется величиной полимерных частиц и соотношением действующего вещества к полимеру. Так, например, полимерная частица размером 100 нм, которая поглощает 7-кратное количество действующего вещества, увеличивает свою массу в 8 раз. Это означает при сравнимой плотности действующего вещества и полимерных частиц удвоение диаметра до 200 нм. Соответствующим образом частица (диаметром 100 нм), которая поглощает 12-кратное количество действующего вещества в соответствии с увеличением общей массы на 125-кратное, увеличивается до диаметра в 500 нм (см. пример 2). Как было указано, рН-чувствительные регулированные полимерные частицы могут даже поглощать действующее вещество в 1000-кратном количестве своего собственного объема в соответствии с повышением размера частиц на 10-кратное.

В принципе этим можно получить содержащие действующее вещество полимерные частицы в диапазоне 0,02-20 мкм, причем диапазон величины 0,04-12 мкм предпочтителен и диапазон 0,05-8 мкм особенно предпочтителен. Особенно благоприятные соотношения действующего вещества к полимеру могут быть получены содержащими действующее вещество полимерными частицами в диапазоне >2-<8 мкм.

Как правило, содержащие действующие вещества полимерные частицы являются шарообразными с гладкой поверхностью. Предпочтительно речь идет о не коагулированных свободно движущихся отдельных частицах, в которых гомогенно распределено действующее вещество. Предпочтительно частицы являются монодисперсными, т.е. >80 вес.% всех частиц имеют одинаковый диаметр. Наряду с этим возможно применять содержащие действующее вещество полимерные частицы с бимодальным или мультимодальным распределением величины частиц. Это имеет интерес, с одной стороны, тогда, когда частицы хотят применять в водной дисперсии с по возможности малым содержанием воды, с другой стороны, эта возможность напрашивается тогда, когда хотят реализовать в дисперсии различные содержащие действующее вещество полимерные частицы с, например, различными условиями высвобождения.

В общем этими содержащими действующее вещество полимерными частицами при достижении соответствующего значение рН, при котором частица растворима, обеспечивается быстрое высвобождение действующего вещества. Медленное высвобождение действующих веществ с прогрессирующим гидролизом сшитых или гидрофобных групп, как описывается в неопубликованной патентной заявке P 10353989.1, не соответствует предлагаемому изобретению.

Это означает то, что содержащие действующее вещество полимерные частицы согласно изобретению отличаются также и тем, что полимерные частицы имеют содержание <1 вес.% мономеров общей формулы 1

(I) (CH₂=CR₁-CO-(-О-CHR₂-CO-)_m-О-)_n-R₃

причем R₁ и R₂ независимо друг от друга означают H или CH₃,

m означает 1-20;

R₃ означает необязательно замещенный алкильный остаток с 1-18 атомов углерода

при n=1, соответственно означает необязательно замещенный алкилиденовый остаток с 2-18 атомами углерода при n=2.

Особенно предпочтительны содержащие действующее вещество полимерные частицы, полимерный компонент которых вообще не содержит названных мономеров (I).

Особые преимущества новых содержащих действующее вещество полимерных частиц

Особое значение для широкого применения содержащих действующее вещество полимерных частиц имеет то, что химический состав строящих эти частицы действующего вещества полимеров на протяжении десятилетий известны как дражировочные лаки в фармацевтических рецептурах. Путь этих полимеров в организме прекрасно исследован. Применяемые здесь полимеры отличаются от применяемых в качестве дражировочных лаков продуктов в основном молекулярным весом. В содержащих действующее вещество полимерных частицах применяются более короткоцепочечные полимеры. В соответствии с опытом от этих коротких цепей можно ожидать лучшее разложение. К тому же вследствие высокой способности поглощения полимерными частицами действующих веществ доля полимеров, в пересчете на действующее вещество, очень мала, например <1 вес.% (см. пример 2). Интересно также и то, что содержащие действующее вещество полимерные частицы в их исходном диапазоне рН, например рН 3, при содержащих карбоксильные группы полимерных частицах очень стабильны, в то время как при смене на значение рН 7 действующее вещество практически тотчас высвобождается.

В принципе возможно применять две различные содержащие действующее вещество полимерные частицы с двумя воздействующими мешающе действующими веществами в той же водной дисперсии, если эти действующие вещества нерастворимы в воде и дисперсии содержат только малое количество эмульгатора. Само собой разумеется получение обоих содержащих действующее вещество видов полимерных частиц должно происходить отдельно.

Имеет значение и то, что получение содержащих действующее вещество полимерных частиц может осуществляться также и с очень чувствительными действующими веществами, так как врабатывание действующих веществ в полимерные частицы происходит, как правило, простым встряхиванием при комнатной температуре.

Особенно следует подчеркнуть, что эти содержащие действующее вещество полимерные частицы наилучшим образом пригодны для отпускания (дачи) жидкостей и масел. С одной стороны, можно устанавливать количество действующего вещества предварительно заданным разбавлением дисперсии на заранее заданное, дозируемое простым образом количество (10 капель, 1 измерительную ложку и т.п.), с другой стороны, возможно простое, безалкогольное отпускание водорастворимых жидких действующих веществ и водно-спиртовых растворов душистых веществ.

Таким образом объектом изобретения также является способ, отличающийся тем, что 1 часть полимеризата водной полимерной дисперсии из винилполимеризата, который построен из 10-80 вес.% содержащих амино- и/или карбоксилгруппы мономеров и в одной части рН-диапазона 0-10 нерастворим и в другой части растворим, которая на >50 вес.% состоит из полимеров с молекулярным весом <100.000 дальтон, подвергаю набуханию с помощью 3-1000 частей действующего вещества, причем образуются содержащие действующее вещество полимерные частицы в диапазоне 20 нм-8 мкм и эти содержащие действующее вещество полимерные частицы применяют.

Нижеследующие примеры поясняют изобретение, не органичивая его объем.

Примеры D1-D3 описывают синтез чувствительных к рН полимерных дисперсий на примере содержащих карбоксильные группы полимеров, примеры 1-4 описывают получение содержащих действующие вещества полимерных частиц, пример 5 описывает высвобождение действующего вещества из этих частиц.

Пример D1 Синтез тонких, содержащих действующее вещество полимерных дисперсий с единым размером частиц

B реактор с мешалкой подают 0,1 г лаурилсульфата натрия в 500 г воды. После добавки 50 г 1%-го раствора пероксидисульфата калия в воде при 80°С добавляют смесь из 105 г метилметакрилата, 105 г метакриловой кислоты, 0,6 г 2-этилгексилтиогликолата, 0,2 г лаурилсульфата натрия, 2 г воды в течение 3 часов при 80°С под аргоном. После этого реакционную смесь перемешивают в течение еще одного часа при 80°С. После фильтрации над тонкой ситовой тканью получают тонкую дисперсию. Содержание твердого вещества: 27%, рН 3, диаметр частиц 0,15 мкм.

Пример D2 Синтез еще способной к набуханию, содержащей карбоксильную группу полимерной дисперсии после способа затравки на основе латекса

В аппарат согласно примеру D1 подают 20 г дисперсии D1 в 600 г 1%-го раствора пероксодисульфата калия в воде. К нему дозируют при 75°С смесь из 85 г метилметакрилата, 85 г метакриловой кислоты, 7 г бутантиола, 0,2 глаурилсульфата натрия и 3,7 г воды.

По окончании подвода добавляют нагретый до 40°С раствор из 0,14 г пероксодисульфата калия и 0,12 г лаурилсульфата натрия в 40 г воды. Потом реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при 80°С.

После фильтрации получают дисперсию с содержанием твердого вещества 21%, рН 3, размером частиц прибл. 0,5 мкм. Полимерные частицы очень однородны, они седиментируют, однако их можно просто снова гомогенизировать сотрясанием.

Молекулярный вес >90% полимеров составляет <10.000 дальтон.

Эксперимент растворения при смене, значение рН:

если дисперсию D2 прикапывают, буферный раствор с рН 7,0, то частицы полностью растворяются в течение 30 секунд.

Пример D3 Синтез тонкой, еще способной набухать, содержащей карбоксильную группу полимерной дисперсии

В соответствии с примером D1 подают раствор из 0,24 г пероксодисульфата калия и 0,11 г лаурилсульфата натрия в 525 г воды. К нему добавляют при 80°С 3 г смеси из 74 г метилметакрилата, 73 г метакриловой кислоты, 0,28 г 2-этилгексилтиогликолата, 0,2 г лаурилсульфата натрия и 2 г воды. Потом 6,5 г бутантиола добавляют к остатку смеси и эту смесь в течение 2 часов дозируют в реакционную смесь.

В заключение реакционную смесь при сниженном давлении (р=500 мбар) дезодорируют.

Получают тонкую дисперсию, твердое вещество: 23,4%, рН 3, размер частиц прибл. 0,1 мкм.

При прикапывании в буфер с рН 7,0 частицы растворяются в течение 1 секунды.

Врабатывание 2-фенилпропанола (1) в качестве модельного действующего вещества.

Пример 1 Соотношение действующее вещество/полимер=14,3/1 2,0 г дисперсии D2 (содержащей 0,42 г полимера), 0,1 г лаурилсульфата натрия, 40 г воды и 6,0 г 2-фенилпропанола (1) заполняют в 50 мл лабораторную бутыль в течение 4 часов через головку. Получают стабильную дисперсию с размером частиц прибл. 1,2 мкм.

Пример 2 Соотношение действующее вещество/полимер=128,6/1 1,0 г содержащей действующее вещество дисперсии согласно примеру 1, содержащей 0,125 г 2-фенилпропанола (1) и 0,00875 г полимера, с 10 г воды и 1,0 г 2-фенилпропанола (1) в течение 4 часов заполняют в лабораторную бутыль. Получают стабильную дисперсию с размером частиц 2,5 мкм (однородную). По истечении 14 дней стояния при комнатной температуре дисперсия седиментировалась. Коротким сотрясанием получают снова гомогенную дисперсию.

Пример 3 Соотношение действующее вещество/полимер=40,8/1 0,109 г дисперсии согласно примеру D3 заполняют вместе с 5 мг лаурилсульфата натрия в 7,8 г воды и 1,016 г 2-фенилпропанола (1) в течение 2 часов в лабораторную бутыль. Получают стабильную тонкую содержащую действующее вещество полимерную дисперсию.

Пример 4 Соотношение действующее вещество/полимер=3/1 1,2 г дисперсии D1 заполняют в лабораторную бутыль с 10 мг лаурилсульфат натрия, 7,0 г воды и 1,0 г 2-фенилпропанола (1). Получают стабильную тонкую дисперсию.

Пример 5 Высвобождение действующего вещества при изменении значения рН

Содержащие действующее вещество полимерные частицы величиной 1,2 мкм согласно примеру 1 прикапывают в раствор фосфатного буфера с 7,0. Частицы растворяются в течение 1 секунды.

Эксперимент повторяют с содержащими действующее вещество полимерными частицами согласно примеру 2 величиной 2,5 мкм. Также и эти частицы растворяются при рН 7,0 в течение 1 секунды.

Реферат

Изобретение относится к медицине. Описаны содержащие действующее вещество полимерные частицы для высвобождения действующих веществ, содержащие винилполимеризат из 10-80 вес.% содержащих амино- и/или карбоксилгруппы мономеров, 20-90 вес.% сложных алкиловых эфиров акриловой и/или метакриловой кислоты, который в части рН-диапазона 0-10 нерастворим и в другой части диапазона растворим, причем эти содержащие действующее вещество полимерные частицы в форме водной дисперсии содержат на часть винилполимеризата 3-1000 частей действующего вещества, имеют размер частиц в диапазоне 20 нм-8 мкм, и винилполимеризат на >50 вес.% построен из полимеров с молекулярным весом <100.000 дальтон. Изобретение направлено на нацеленное высвобождение жидких действующих веществ. 2 н. и 5 з.п. ф-лы.

Формула