Липосомы, используемые для доставки лекарственных средств - RU2424792C2
Код документа: RU2424792C2
Чертежи
Показать все 51 чертежа(ей)
Описание
Текст описания приведен в факсимильном виде.
Реферат
В настоящем изобретении предлагаются липосомные композиции, содержащие замещенный аммоний и/или полианион и, необязательно, желаемый терапевтический агент или отображающее контрастное вещество. Настоящее изобретение также обеспечивает способы получения липосомных композиций, предусматриваемых данных изобретением. 4 н. и 137 з.п. ф-лы, 40 табл., 47 ил.
Формула
1. Композиция для доставки лекарственных или диагностических соединений, представляющая собой липосому в среде, имеющую внутреннее пространство, отделенное от среды мембраной, включающей один или несколько липидов, причем внутреннее пространство липосомы содержит замещенный аммоний, имеющий формулу
R1-(R2-)N+(-R3)-R4
где N представляет собой аммонийный атом азота, каждый из R1, R2, R3, R4 представляет собой независимо атом водорода или органическую группу, имеющую каждая независимо не более 8 атомов углерода и в целом (в сумме) не более 18 атомов углерода включительно, причем, по меньшей мере, один из R1, R2, R3, R4 является органической группой, где органическая группа независимо представляет собой алкил, алкилиден, гетероциклический алкил, циклоалкил, арил, алкенил, циклоалкенил или их гидроксизамещенное производное, необязательно включающее атомы S, О или N, образующие эфирную, сложноэфирную, тиоэфирную, амино- или амидную связь, и где, по меньшей мере, три из R1, R2, R3, R4 являются органическими группами, или, по меньшей мере, одна из органических групп имеет вторичный или третичный атом углерода, непосредственно связанный с аммонийным атомом азота, и где указанное внутреннее пространство включает также анион.
R1-(R2-)N+(-R3)-R4
где N представляет собой аммонийный атом азота, каждый из R1, R2, R3, R4 представляет собой независимо атом водорода или органическую группу, имеющую каждая независимо не более 8 атомов углерода и в целом (в сумме) не более 18 атомов углерода включительно, причем, по меньшей мере, один из R1, R2, R3, R4 является органической группой, где органическая группа независимо представляет собой алкил, алкилиден, гетероциклический алкил, циклоалкил, арил, алкенил, циклоалкенил или их гидроксизамещенное производное, необязательно включающее атомы S, О или N, образующие эфирную, сложноэфирную, тиоэфирную, амино- или амидную связь, и где, по меньшей мере, три из R1, R2, R3, R4 являются органическими группами, или, по меньшей мере, одна из органических групп имеет вторичный или третичный атом углерода, непосредственно связанный с аммонийным атомом азота, и где указанное внутреннее пространство включает также анион.
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что среди органических групп каждая независимо содержит не больше 6 атомов углерода.
3. Композиция по п,1, отличающаяся тем, что органические группы суммарно содержат не более 16 атомов углерода.
4. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что органические группы суммарно содержат не более 12 атомов углерода.
5. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что замещенный аммоний образует истинный раствор в воде.
6. Композиция по п,1, отличающаяся тем, что практически весь замещенный аммоний содержится во внутреннем пространстве липосомы.
7. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что замещенный аммоний является фармацевтически инертным.
8. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что замещенный аммоний выбран из группы, состоящей из изопропилэтиламмония, изопропилметиламмония, диизопропиламмония, третбутилэтиламмония, дициклогексиламмония, морфолиния, пиридиния, пиперидиния, пирролидиния, пиперазиния, третбутиламмония, 2-аммоний-2-метилпропанол-1,2-аммоний-2-метилпропандиола-1,3-трис-(гидроксиэтил)-аммоний метана, N,N'-диэтил-этаноламмония, N,N',N"-трис-(2-гидроксиэтил)аммония, N,N'-бис-(2-гидроксиэтил)этиламмония, триметиламмония, триэтиламмония, диэтилметиламмония, диизопропилэтиламмония, триизопропиламмония, N-метилморфолиния, 1-(2-гидроксиэтил)пиперидиния, 1-метилпирролидиния, 1,4-диметилпиперазиния, тетраметиламмония, тетраэтиламмония и тетрабутиламмония.
9. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что концентрация замещенного аммония во внутреннем пространстве липосомы выше, чем концентрация замещенного аммония в среде, содержащей липосомы.
10. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что концентрация замещенного аммония во внутреннем пространстве составляет, по меньшей мере, около 0,05 М, 0,1 М, 0,2 М, 0,5 М, 0,6 М или 0,7 М.
11. Композиция по п.10, отличающаяся тем, что концентрация замещенного аммония во внутреннем пространстве составляет около 0,65 М.
12. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что анион является полианионизированным моносахаридом или полианионизированным дисахаридом.
13. Композиция для доставки лекарственных или диагностических соединений, представляющая собой липосому в среде, имеющую внутреннее пространство, отделенное от среды мембраной, включающей один или несколько липидов, причем внутреннее пространство включает анион, выбранный из полианионизированного моносахарида или полианионизированного дисахарида, и липосома включает трансмембранный градиент, эффективный для удерживания вещества внутри липосомы.
14. Композиция по п.13, отличающаяся тем, что трансмембранный градиент представляет собой ионный градиент, градиент иона аммония, рН градиент, градиент электрохимического потенциала, градиент растворимости или градиент замещенного иона аммония, содержащего, по крайней мере, одну C-N связь.
15. Композиция по любому из пп.1-11, 13, 14, отличающаяся тем, что полианионизированный моносахарид или полианионизированный дисахарид связан с, по меньшей мере, двумя сильноанионными функциональными группами.
16. Композиция по п.15, отличающаяся тем, что, по меньшей мере, одна из сильноосновных функциональных групп представляет собой эфир серной кислоты, эфир фосфорной кислоты, эфир борной кислоты, группу сульфокислоты, группу фосфоновой кислоты, группу тиокарбоновой кислоты или группу дитиокарбоновой кислоты.
17. Композиция по п.15, отличающаяся тем, что указанный моносахарид выбран из группы, состоящей из арабинозы, рибозы, ксилозы, глюкозы, галактозы, сорбозы и фруктозы; а указанный дисахарид выбран из группы, состоящей из мальтозы, сахарозы, лактозы и трегалозы.
18. Композиция по п.15, отличающаяся тем, что полианионизированный дисахарид является полисульфатированной сахарозой, имеющей от 3 до 8 сульфатных групп на молекулу.
19. Композиция по п.18, отличающаяся тем, что полисульфатированная сахароза представляет собой сахарозооктасульфат.
20. Композиция по п.15, отличающаяся тем, что концентрация полианионизированного моносахарида или полианионизированного дисахарида внутри липосомы составляет, по меньшей мере, около 0,05, 0,1, 0,2, 0,5, 0,6 0,7 или 1,0 грамм-эквивалент/л.
21. Композиция по п.20, отличающаяся тем, что концентрация полианионизированного моносахарида или полианионизированного дисахарида внутри липосомы составляет около 0,65 грамм-эквивалент/л или около 1,0 грамм-эквивалент/л.
22. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит полностью катионное вещество, терапевтический агент или детектируемый маркер.
23. Композиция по п.22, отличающаяся тем, что указанные полностью катионное вещество, терапевтический агент или детектируемый маркер содержатся во внутреннем пространстве в концентрации, которая превосходит концентрацию этих веществ в среде.
24. Композиция по п.22, отличающаяся тем, что среда практически свободна от указанных веществ.
25. Композиция по п.22, отличающаяся тем, что мольное соотношение указанных веществ к общему количеству липидов составляет около 0,05, около 0,1, около 0,2, около 0,3, около 0,5, около 0,7 или около 1,0.
26. Композиция по п.22, отличающаяся тем, что терапевтический агент является антимикробным терапевтическим агентом, противовирусным терапевтическим агентом или антинеопластическим терапевтическим агентом.
27. Композиция по п.22, отличающаяся тем, что терапевтический агент является аминогликозидным антибиотиком или производным фторхинолона.
28. Композиция по п.26, отличающаяся тем, что терапевтический агент выбран из группы, включающей: ингибитор топоизомеразы, ингибитор фарнезилтрансферазы, ингибитор тирозинкиназы, ингибитор циклинзависимой киназы, ингибитор фосфатазы, ингибитор авроракиназы, микротубулодеполимеризующий агент, микротубулостабилизирующий агент, алкилирующий агент, фермент, ингибитор фермента, ингибитор гистон-деацетилазы, антиметаболит, рецептор-связывающий агент, гормон антагонист гормона, нуклеотид или полинуклеотид.
29. Композиция по п.26, отличающаяся тем, что антинеопластический терапевтический агент выбран из группы, включающей производное антрациклина, производное камптотецина, винкаалкалоид, производное эллиптицина, производное таксана, производное вортманнина и производное пиразолопиримидина.
30. Композиция по п.22, отличающаяся тем, что терапевтический агент выбран из группы, включающей доксорубицин, даунорубицин, митомицин С, эпирубицин, пирарубицин, рибидомицин, карциномицин, N-ацетиладриамицин, рубидазон, 5-имидодауномицин, N-ацетидауномицин, даунорилин, митоксантрон, камптотецин, 9-аминокамптотецин, 7-этилкамптотецин, 10-гидроксикамптотецин, 9-нитрокамптотецин, 10,11-метилендиоксикамптотецин, 9-амино-10,11-метилендиоксикамптотецин, 9-хлор-10,11-метилендиоксикамптотецин, иринотекан, топотекан, луртотекан, силатекан, (7-(4-метилпиперазинометилен)-10,11-этилендиокси-20(S)-камптотецин, 7-(4-метилпиперазинометилен)-10,11-метилендиокси-20(S)-камптотецин, 7-(2-N-изопропиламино)этил)-(20S)-камптотецин, винкристин, винбластин, винорелбин, винфлунин, винпоцетин, виндезин, эллиптицин, 6-3-аминопропил-эллиптицин, 2-диэтиламиноэтил-эллиптициний и их соли, дателлиптиум, ретеллиптин, паклитаксел и доцетаксел.
31. Композиция по п.22, отличающаяся тем, что терапевтический агент выбран из группы, включающей: антигистаминовое производное этилендиамина, бромфенифамин, дифенгидрамин, антипротозойное лекарство, хинолон, иодохинол, производное амидина, пентамидин, антигельминтное соединение, пирантел, антишистосомальное лекарство, оксаминихин, противогрибковое производное триазола, фликоназол, итраконазол, кетоконазол, миконазол, антимикробный цефалоспорин, цефазолин, цефоницид, цефотаксим, цефтазимид, цефуоксим, антимикробное бета-лактамное производное, азтреопам, цефметазол, цефокситин, антимикробное средство из группы эритромицина, эритромицин, азитромицин, кларитромицин, олеандомицин, производное пенициллина, бензилпенициллин, феноксиметилпенициллин, клоксациллин, метициллин, нафциллин, оксациллин, карбенициллин, производное тетрациклина, новобиоцин, спектиномицин, ванкомицин, антимикобактериальное лекарство, аминосалициловая кислота, капреомицин, этамбутол, изониазид, пиразинамид, рифабутин, рифампин, клофазимин, антивирусное производное адамантана, амантадин, римантадин, производное хинидина, хинин, хинакрин, хлорохин, гидроксихлорохин, примахин, амодиахин, мефлохин, антимикробный хинолон, ципрофлоксацин, эноксацин, ломефлоксацин, налидиксовую кислоту, норфлоксацин, офлоксацин, сульфонамид, антимикробное средство для мочевыводящей системы, нитрофурантоин, триметоприм, нитроимидазольное производное, метронидазол, холинергическое производное четвертичного аммония, амбетиниум, неостигмин, физостигмин, аминоакридин как средство против болезни Альцгеймера, такрин, лекарство против болезни Паркинсона, бензтропин, бипериден, проциклиден, тригексилхенидил, антимускариновый агент, атропин, гиоскиамин, скополамин, пропантелин, адренергическое соединение, допамин, серотонин, альбутерол, добутамин, эфедрин, эпинефрин, норэпинефрин, изопротеренол, метапротеренол, салметрол, тербуталин, ингибитор репоглощения серотонина, производное эрготамина, миорелаксант из семейства кураре, миорелаксант общего действия, баклофен, циклобензепин, дентролен, никотин, рецептор антагониста никотина, бета- адреноблокатор, ацебутил, амиодарон, производное бензодиазепина, дитиазем, антиаритмическое лекарство, диизопирамид, энкаидин, соединение для местной анестезии, прокаин, прокаинамид, лидокаин, флекаимид, хинидин, АСЕ ингибитор, каптоприл, энелаприлат, фозинопрол, хинаприл, рамиприл, опиатное производное, кодеин, меперидин, метадон, морфин, антилипидемический агент, флувастатин, гемфиброзил, HMG - соА ингибитор, правастатин, гипотензивное лекарство, клонидин, гуанабенз, празоцин, гуанэтидин, гранадрил, гидралазин, некоронарный вазодилататор, дипиридамол, ингибитор ацетилхолинэстеразы, пилокарпин, алкалоид, физостигмин и неостигмин.
32. Композиция по п.22, отличающаяся тем, что, по меньшей мере, 90% указанных веществ остается инкапсулированным в липосоме через 6 месяцев при 2-8°С.
33. Композиция по п.22, отличающаяся тем, что, по меньшей мере, 80% указанных веществ остается инкапсулированным в липосоме через 2 года при 2-8°С.
34. Композиция по п.22, отличающаяся тем, что указанные вещества инкапсулированы в липосомах композиции при первом соотношении вещество/липид и через 24 ч после введения композиции в кровоток млекопитающего указанные вещество, агент или маркер остаются инкапсулированными в липосомах при втором значении соотношения вещество/липид, которое составляет свыше 50%, по меньшей мере, 60% или по меньшей мере 70% от первого соотношения вещество/липид.
35. Композиция по п.34, отличающаяся тем, что вещество представляет собой винкаалкалоид.
36. Композиция по п.34, отличающаяся тем, что указанное вещество представляет собой винорелбин.
37. Композиция по п.34, отличающаяся тем, что млекопитающее является крысой.
38. Композиция по п.26, отличающаяся тем, что содержит антинеопластический терапевтический агент, инкапсулированный в нее при мольном соотношении агент/липид, равном примерно 0,10, причем липосомная композиция имеет in vivo антинеопластическую активность, по крайней мере, в четыре раза выше, чем антинеопластическая активность агента в свободной, нелипосомальной форме, а токсичность липосомной композиции, введенной млекопитающему, равна или меньше токсичности агента, введенного млекопитающему, в свободной, нелипосомальной форме.
39. Композиция по п.38, отличающаяся тем, что токсичность липосомной композиции, введенной млекопитающему, по меньшей мере, в два раза меньше или, по меньшей мере, в три раза меньше токсичности указанной композиции, введенной млекопитающему в свободной, нелипосомальной форме.
40. Композиция по п.38, отличающаяся тем, что токсичность липосомной композиции, введенной млекопитающему, по меньшей мере, в четыре раза меньше токсичности указанной композиции, введенной млекопитающему в свободной, нелипосомальной форме.
41. Композиция по п.38, отличающаяся тем, что агент является ингибитором камптотецин-топоизомеразы I.
42. Композиция по п.41, отличающаяся тем, что указанным ингибитором является иринотекан.
43. Композиция по п.41, отличающаяся тем, что указанный ингибитор, введенный в кровоток млекопитающего, характеризуется временем полувыведения из липосом, по крайней мере, 10 ч.
44. Композиция по п.41, отличающаяся тем, что указанный ингибитор, введенный в кровоток млекопитающего, характеризуется временем полувыведения из липосом, по крайней мере, 24 ч.
45. Композиция по п.41, отличающаяся тем, что липосома включает полианионизированный дисахарид, который является полисульфатированной сахарозой, имеющей от 3 до 8 сульфатных групп на молекулу.
46. Композиция по п.45, отличающаяся тем, что полисульфатированная сахароза представляет собой сахарозооктасульфат.
47. Композиция по п.13, отличающаяся тем, что липосома содержит замещенный аммоний, имеющий формулу
R1-(R2-)N+(-R3)-R4
где N представляет собой аммонийный атом азота, каждый из R1, R2, R3, R4 представляет собой независимо атом водорода или органическую группу, имеющую каждая независимо не более 8 атомов углерода и в целом (в сумме) не более 18 атомов углерода включительно, причем, по меньшей мере, один из R1, R2, R3, R4 является органической группой, где органическая группа независимо представляет собой алкил, алкилиден, гетероциклический алкил, циклоалкил, арил, алкенил, циклоалкенил или их гидроксизамещенное производное, необязательно включающее атомы S, О или N, образующие эфирную, сложноэфирную, тиоэфирную, амино- или амидную связь, и
где, по меньшей мере, три из R1, R2, R3, R4 являются органическими группами, или, по меньшей мере, одна из органических групп имеет вторичный или третичный атом углерода, непосредственно связанный с аммонийным атомом азота.
R1-(R2-)N+(-R3)-R4
где N представляет собой аммонийный атом азота, каждый из R1, R2, R3, R4 представляет собой независимо атом водорода или органическую группу, имеющую каждая независимо не более 8 атомов углерода и в целом (в сумме) не более 18 атомов углерода включительно, причем, по меньшей мере, один из R1, R2, R3, R4 является органической группой, где органическая группа независимо представляет собой алкил, алкилиден, гетероциклический алкил, циклоалкил, арил, алкенил, циклоалкенил или их гидроксизамещенное производное, необязательно включающее атомы S, О или N, образующие эфирную, сложноэфирную, тиоэфирную, амино- или амидную связь, и
где, по меньшей мере, три из R1, R2, R3, R4 являются органическими группами, или, по меньшей мере, одна из органических групп имеет вторичный или третичный атом углерода, непосредственно связанный с аммонийным атомом азота.
48. Композиция по любому из пп.41 или 42, отличающаяся тем, что ингибитор топоизомеразы захвачен в липосому при концентрации около 0,30 моль лекарства на моль липида.
49. Композиция по любому из пп.41 или 42, отличающаяся тем, что ингибитор топоизомеразы захвачен в липосому при концентрации от около 0,40 моль лекарства на моль липида до около 1,7 моль лекарства на моль липида.
50. Композиция по любому из пп.38-40 или 43, 44, отличающаяся тем, что млекопитающее представляет собой мышь.
51. Композиция по любому из пп.38-46 или 48-50, отличающаяся тем, что антиопухолевую активность определяют in vivo на НТ-29 опухолевой модели или на ВТ-474 опухолевой модели.
52. Композиция по пп.43-44, отличающаяся тем, что млекопитающее представляет собой крысу.
53. Композиция по п.1 или 13, предназначенная для введения винкаалкалоидного лекарства, отличающаяся тем, что включает винкаалкалоидное лекарство при первом соотношении лекарство/липосомы, характеризующееся тем, что через 24 ч после введения композиции в кровоток млекопитающего винкаалкалоидное лекарство остается включенным в липосомы при втором значении соотношения лекарство/липид, которое превышает примерно 50% от первого соотношения лекарство/липид.
54. Композиция по п.53, отличающаяся тем, что второе соотношение лекарство/липид составляет около 60% от первого соотношения лекарство/липид.
55. Композиция по п.53, отличающаяся тем, что второе соотношение лекарство/липид составляет около 70% от первого соотношения лекарство/липид.
56. Композиция по пп.53-55, отличающаяся тем, что первое мольное соотношение лекарство/липид составляет, по меньшей мере, 0,05, по меньшей мере, 0,1 или, по меньшей мере, 0,2.
57. Композиция по п.56, отличающаяся тем, что первое соотношение по массе лекарство/липид составляет, по меньшей мере, около 0,05 мг/ммоль, по меньшей мере, около 0,1 мг/ммоль или, по меньшей мере, около 0,3 мг/ммоль.
58. Композиция по любому из пп.53-57, отличающаяся тем, что липосомы включают трансмембранный градиент ионов в направлении «изнутри/наружу», обладающий способностью удерживать лекарство внутри липосом.
59. Композиция по любому из пп.53-58, отличающаяся тем, что внутреннее пространство содержит полианионизированный моносахарид или полианионизированный дисахарид.
60. Композиция по любому из пп.58 или 59, отличающаяся тем, что внутреннее пространство содержит ион аммония или ион замещенного аммония.
61. Композиция по п.60, отличающаяся тем, что ион замещенного аммония представляет собой ион первичного аммония, вторичного аммония, третичного аммония или четвертичного аммония.
62. Композиция по любому из пп.58 или 59, отличающаяся тем, что внутреннее пространство содержит ион замещенного аммония, имеющий формулу
R1-(R2-)N+(-R3)-R4
где N представляет собой аммонийный атом азота, каждый из R1, R2, R3, R4 представляет собой независимо атом водорода или органическую группу, имеющую каждая независимо не более 8 атомов углерода и в целом (в сумме) не более 18 атомов углерода включительно, причем, по меньшей мере, один из R1, R2, R3, R4 является органической группой, где органическая группа независимо представляет собой алкил, алкилиден, гетероциклический алкил, циклоалкил, арил, алкенил, циклоалкенил или их гидроксизамещенное производное, необязательно включающее атомы S, О или N, образующие эфирную, сложноэфирную, тиоэфирную, амино- или амидную связь, и где, по меньшей мере, три из R1, R2, R3, R4 являются органическими группами, или, по меньшей мере, одна из органических групп имеет вторичный или третичный атом углерода, непосредственно связанный с аммонийным атомом азота, и где указанное внутреннее пространство включает также анион.
R1-(R2-)N+(-R3)-R4
где N представляет собой аммонийный атом азота, каждый из R1, R2, R3, R4 представляет собой независимо атом водорода или органическую группу, имеющую каждая независимо не более 8 атомов углерода и в целом (в сумме) не более 18 атомов углерода включительно, причем, по меньшей мере, один из R1, R2, R3, R4 является органической группой, где органическая группа независимо представляет собой алкил, алкилиден, гетероциклический алкил, циклоалкил, арил, алкенил, циклоалкенил или их гидроксизамещенное производное, необязательно включающее атомы S, О или N, образующие эфирную, сложноэфирную, тиоэфирную, амино- или амидную связь, и где, по меньшей мере, три из R1, R2, R3, R4 являются органическими группами, или, по меньшей мере, одна из органических групп имеет вторичный или третичный атом углерода, непосредственно связанный с аммонийным атомом азота, и где указанное внутреннее пространство включает также анион.
63. Композиция по п.60, отличающаяся тем, что полианионизированный моносахарид или полианионизированный дисахарид содержится во внутреннем пространстве в концентрации, по меньшей мере, 0,05 грамм-эквивалент/л, по меньшей мере, 0,2 грамм-эквивалент/л, по меньшей мере, 0,5 грамм-эквивалент/л, по меньшей мере, 0,6 грамм-эквивалент/л.
64. Композиция по любому из пп.53-63, отличающаяся тем, что винкаалкалоидное лекарство представляет собой винпристин, винбластин, винорелбин, винфлунин, виндезин или винпоцетин.
65. Композиция по любому из пп.53-57, отличающаяся тем, что липид представляет собой фосфатидилхолин или холестерин.
66. Композиция по п.65, отличающаяся тем, что фосфатидилхолин выбран из группы, включающей натуральный лецитин, гидрогенированный натуральный лецитин, синтетический лецитин, 1,2-дистеароил-лецитин, 1,2-дипальмитоил-лецитин, 1,2-димиристоил-лецитин, 1,2-диолеил-лецитин, 1-стеароил-2-олеил-лецитин и 1-пальмитоил-2-олеил-лецитин.
67. Композиция по п.65, отличающаяся тем, что фосфатидилхолин и холестерин содержатся при мольном соотношении около 3:2.
68. Композиция по п.53, отличающаяся тем, что липиды представляют собой нейтральное PEG-производное липида или анионное PEG-производное липида.
69. Композиция по п.68, отличающаяся тем, что нейтральное PEG-производное липида составляет от около 0,1 моль.% до около 10 моль.% от общего количества липидов.
70. Композиция по п.68, отличающаяся тем, что нейтральное PEG-производное липида представляет собой PEG-церамид или PEG-диацилглицерин.
71. Композиция по п.68, отличающаяся тем, что анионное PEG-производное липида содержится в количестве менее чем 1 мол.% от общего количества липидов.
72. Композиция по п.71, отличающаяся тем, что анионное PEG-производное липида представляет собой -(РЕG)-диацилфосфатидилэтаноламин.
73. Композиция по п.53, отличающаяся тем, что млекопитающее является крысой.
74. Композиция по п.1 или 13, предназначенная для введения винкаалкалоидного лекарства, включающая липосомы в среде, имеющие внутреннее пространство и мембрану, отделяющую внутреннее пространство от среды и включающую один или несколько липидов, причем липиды представляют собой лецитин и холестерин в мольном соотношении около 3:2, винкаалкалоидное лекарство содержится в липосомах при соотношении лекарство/липид от около 0,15 мг/ммоль лецитина до около 0,55 мг/ммоль лецитина, внутреннее пространство содержит также полианионизированный моносахарид или полианионизированный дисахарид, который содержится во внутреннем пространстве липосом в концентрации от около 0,5 грамм-эквивалент/л до около 1,0 грамм-эквивалент/л, а винкаалкалоидное лекарство представляет собой винорелбин, винпристин или винбластин.
75. Композиция по п.74, отличающаяся тем, что полианионизированный дисахарид представляет собой сахарозооктасульфат.
76. Композиция по п.75, дополнительно включающая нейтральное производное поли(этиленгликоль)-липида в количестве от около 0,1 мол.% до около 10 мол.% от общего количества липида.
77. Композиция по п.76, отличающаяся тем, что производное поли(этиленгликоль)-липида представляет собой поли(этиленгликоль)-диалкилглицерин, поли(этиленгликоль)-диацилглицерин или поли(этиленгликоль)-церамид, причем молекулярная масса поли(этиленгликоль)-части указанного поли(этиленгликоль)липидного производного составляет от около 250 до около 10000.
78. Композиция по п.75, дополнительно включающая анионное производное поли(этиленгликоль)-липида в количестве от около 0,1 мол.% до около 0,9 мол.% от общего количества липида.
79. Композиция по п.78, отличающаяся тем, что анионное производное поли(этиленгликоль)липида представляет собой PEG-фосфатидилэтаноламин, а молекулярная масса поли(этиленгликоль)липидного производного составляет от около 250 до около 10000.
80. Композиция по любому из пп.74-79, отличающаяся тем, что время полувыведения указанного винкаалкалоидного лекарства из липосом в кровоток млекопитающего составляет свыше 24 ч.
81. Композиция по п.80, отличающаяся тем, что млекопитающее представляет собой крысу.
82. Композиция по п.22, отличающаяся тем, что включающая терапевтический агент представляет собой таксан, который содержится, в основном, во внутреннем пространстве липосомы.
83. Композиция по п.82, отличающаяся тем, что таксан представляет собой нейтральное в ионном отношении вещество.
84. Композиция по п.83, отличающаяся тем, что молекулярная структура таксана не включает остатка гидрофильного полимера.
85. Композиция по любому из пп.82-84, отличающаяся тем, что количество инкапсулированного таксана составляет, по меньшей мере, 0,05 моль на моль липида.
86. Композиция по п.84, отличающаяся тем, что количество инкапсулированного таксана составляет, по меньшей мере, 0,1 моль на
моль липида.
моль липида.
87. Композиция по любому из пп.82-86, отличающаяся тем, что внутреннее пространство, в основном, свободно от солюбилизирующего средства, выбранного из мицеллообразующего сурфактанта и циклодекстрина.
88. Композиция по п.82, отличающаяся тем, что таксан представляет собой паклитаксел или доцетаксел.
89. Композиция по любому из пп.1, 13, отличающаяся тем, что липиды включают липидное производное - продукт взаимодействия липида с гидрофильным полимером.
90. Композиция по п.89, отличающаяся тем, что содержание указанного липидного производного - продукта взаимодействия липида с гидрофильным полимером - составляет до 20 мол.% от общего содержания липидов.
91. Композиция по п.89, отличающаяся тем, что содержание указанного липидного производного - продукта взаимодействия липида с гидрофильным полимером - составляет менее чем 1 мол.% от общего содержания липидов.
92. Композиция по п.89, отличающаяся тем, что липосома обладает долговечностью циркуляции в крови млекопитающего в 2 раза более высокой, чем долговечность циркуляции липосомы идентичного состава, но не содержащей вышеуказанного липидного производного с гидрофильным полимером.
93. Композиция по п.92, отличающаяся тем, что млекопитающее представляет собой крысу.
94. Композиция по п.91, отличающаяся тем, что липидное производное с гидрофильным полимером содержится в количестве от около 0,1 мол.% до около 0,9 мол.% от общего содержания липидов.
95. Композиция по п.89, отличающаяся тем, что гидрофильный полимер представляет собой поли(этиленгликоль) или его производное.
96. Композиция по п.89, отличающаяся тем, что липидное производное с гидрофильным полимером представляет собой поли(этиленгликольное) производное фосфолипида, поли(этиленгликольное) производное диацилглицерина, поли(этиленгликольное) производное диалкилглицерина, поли(этиленгликольное) производное церамида, поли(этиленгликольное) производное жирной кислоты, поли(этиленгликольное) производное жирного спирта или поли(этиленгликольное) производное стерола.
97. Композиция по п.89, отличающаяся тем, что гидрофильный полимер представляет собой поли(этиленгликоль), имеющий, по меньшей мере, три этиленгликольные единицы.
98. Композиция по п.89, отличающаяся тем, что гидрофильный полимер представляет собой поли(этиленгликоль) с молекулярной массой от около 200 до около 10000.
99. Композиция по п.89, отличающаяся тем, что гидрофильный полимер представляет собой поли(этиленгликоль) с молекулярной массой от около 500 до около 5000.
100. Композиция по любому из пп.1, 13, отличающаяся тем, что липосома включает нацеливающую часть.
101. Композиция по п.100, отличающаяся тем, что нацеливающая часть представляет собой белок, пептид, полисахарид, полинуклеотид, природное вещество небольших размеров, синтетическое вещество небольших размеров, их сочетание или производное.
102. Композиция по п.100, отличающаяся тем, что нацеливающая часть представляет собой естественным, синтетическим или рекомбинантным путем полученный белок, включающий антиген-связывающую последовательность антитела.
103. Композиция по п.100, отличающаяся тем, что нацеливающая часть представляет собой антитело, его антиген-связывающий фрагмент, одноцепочечный белок, включающий антиген-связывающие полипептидные последовательности антитела или однодоменное антитело.
104. Композиция по п.100, отличающаяся тем, что нацеливающая часть связана с мембраной липосомы и обращена по направлению к среде.
105. Композиция по п.104, отличающаяся тем, что связанная нацеливающая часть включает гидрофильный полимер, который связывает мембрану липосомы с этой нацеливающей частью.
106. Композиция по п.105, отличающаяся тем, что гидрофильный полимер представляет собой поли(этиленгликоль).
107. Композиция по п.106, отличающаяся тем, что поли(этиленгликоль) имеет молекулярную массу от около 250 до около 30000.
108. Композиция по п.99, отличающаяся тем, что нацеливающая часть осуществляет интернализацию липосомы в клетку.
109. Композиция по п.99, отличающаяся тем, что нацеливающая часть селективно связывается с рецептором тирозинкиназы, рецептором фактора роста, рецептором ангиогенного фактора, рецептором трансферрина, адгезионным веществом клетки или рецептором витамина.
110. Композиция по п.109, отличающаяся тем, что рецептор тирозинкиназы является рецептором фактора роста.
111. Композиция по п.110, отличающаяся тем, что рецептор тирозинкиназного фактора роста является EGFR, ErbB-2(HER-2), ErbB-3(HER3), ErbB-4(HER4).
112. Композиция по п.109, отличающаяся тем, что рецептор ангиогенного фактора представляет собой bFGF-рецептор или VEGF-рецептор.
113. Композиция по п.109, отличающаяся тем, что адгезионное вещество клетки является интегрином.
114. Композиция по любому из пп.108-113, отличающаяся тем, что клетка является злокачественной клеткой.
115. Способ инкапсулирования вещества в липосому, включающий стадию контактирования композиции по любому из пп.1-22 с веществом в течение времени, достаточного для того, чтобы указанное вещество стало инкапсулированным в этой липосоме.
116. Способ по п.115, отличающийся тем, что, по крайней мере, часть вещества попадает во внутреннее пространство липосомы.
117. Способ по п.115, отличающийся тем, что, по крайней мере, 90% вещества попадает во внутреннее пространство липосомы.
118. Способ по п.115, отличающийся тем, что часть вещества, которая становится инкапсулированной в липосомах, составляет, по крайней мере, 80%, по крайней мере, 90% или, по крайней мере, 95%.
119. Способ по п.115, отличающийся тем, что вещество является полностью катионным веществом, терапевтическим агентом или детектируемым маркером.
120. Способ по п.115, отличающийся тем, что мольное соотношение указанного вещества к общему содержанию липидов составляет около 0,05, около 0,1, около 0,2 или около 0,3.
121. Способ по п.119, отличающийся тем, что терапевтический агент является антимикробным терапевтическим агентом, противовирусным терапевтическим агентом или антинеопластическим терапевтическим агентом.
122. Способ по п.119, отличающийся тем, что терапевтический агент является аминогликозидным антибиотиком или производным фторхинолона.
123. Способ по п.119, отличающийся тем, что терапевтический агент выбран из группы, включающей: ингибитор топоизомеразы, ингибитор фарнезилтрансферазы, ингибитор тирозинкиназы, ингибитор циклинзависимой киназы, ингибитор фосфатазы, ингибитор авроракиназы, микротубулодеполимеризующий агент, микротубулостабилизирующий агент, алкилирующий агент, фермент, ингибитор фермента, ингибитор гистон-деацетилазы, антиметаболит, рецептор-связывающий агент, гормон, антагонист гормона, нуклеотид и полинуклеотид.
124. Способ по п.119, отличающийся тем, что антинеопластический терапевтический агент выбран из группы, включающей производное антрациклина, производное камптотецина, винкаалкалоид, производное эллиптицина, производное таксана, производное вортманнина и производное пиразолопиримидина.
125. Способ по п.119, отличающийся тем, что терапевтический агент выбран из группы, включающей доксорубицин, даунорубицин, митомицин С, эпирубицин, пирарубицин, рибидомицин, карциномицин, N-ацетиладриамицин, рубидазон, 5-имидодауномицин, N-ацетидауномицин, даунорилин, митоксантрон, камптотецин, 9-аминокамптотецин, 7-этилкамптотецин, 10-гидроксикамптотецин, 9-нитрокамптотецин, 10,11-метилендиоксикамптотецин, 9-амино-10,11-метилендиоксикамптотецин, 9-хлор-10,11-метилендиоксикамптотецин, иринотекан, топотекан, луртотекан, силатекан, (7-(4-метилпиперазинометилен)-10,11-этилендиокси-20(S)-камптотецин, 7-(4-метилпиперазинометилен)-10,11-метилендиокси-20(S)-камптотецин, 7-(2-N-изопропиламино)этил)-(20S)-камптотецин, винкристин, винбластин, винорелбин, винфлунин, винпоцетин, виндезин, эллиптицин, 6-3-аминопропил-эллиптицин, 2-диэтиламиноэтил-эллиптициний и их соли, дателлиптиум, ретеллиптин, паклитаксел и доцетаксел.
126. Способ по п.119, отличающийся тем, что терапевтический агент выбран из группы, включающей: антигистаминовое производное этилендиамина, бромфенифамин, дифенгидрамин, антипротозойное лекарство, хинолон, иодохинол, производное амидина, пентамидин, антигельминтное соединение, пирантел, антишистосомальное лекарство, оксаминихин, противогрибковое производное триазола, фликоназол, итраконазол, кетоконазол, миконазол, антимикробный цефалоспорин, цефазолин, цефоницид, цефотаксим, цефтазимид, цефуоксим, антимикробное бета-лактамное производное, азтреопам, цефметазол, цефокситин, антимикробное средство из группы эритромицина, эритромицин, азитромицин, кларитромицин, олеандомицин, производное пенициллина, бензилпенициллин, феноксиметилпенициллин, клоксациллин, метициллин, нафциллин, оксациллин, карбенициллин, производное тетрациклина, новобиоцин, спектиномицин, ванкомицин, антимикобактериальное лекарство, аминосалициловая кислота, капреомицин, этамбутол, изониазид, пиразинамид, рифабутин, рифампин, клофазимин, антивирусное производное адамантана, амантадин, римантадин, производное хинидина, хинин, хинакрин, хлорохин, гидроксихлорохин, примахин, амодиахин, мефлохин, антимикробный хинолон, ципрофлоксацин, эноксацин, ломефлоксацин, налидиксовую кислоту, норфлоксацин, офлоксацин, сульфонамид, антимикробное средство для мочевыводящей системы, нитрофурантоин, триметоприм, нитроимидазольное производное, метронидазол, холинергическое производное четвертичного аммония, амбетиниум, неостигмин, физостигмин, амипоакридин как средство против болезни Альцгеймера, такрин, лекарство против болезни Паркинсона, бензтропин, бипериден, проциклиден, тригексилхенидил, антимускариновый агент, атропин, гиоскиамин, скополамин, пропантелин, адренергическое соединение, допамин, серотонин, альбутерол, добутамин, эфедрин, эпинефрин, норэпинефрин, изопротеренол, метапротеренол, салметрол, тербуталин, ингибитор репоглощения серотонина, производное эрготамина, миорелаксант из семейства кураре, миорелаксант общего действия, баклофен, циклобензепин, дентролен, никотин, рецептор антагониста никотина, бета-адреноблокатор, ацебутил, амиодарон, производное бензодиазепина, дитиазем, антиаритмическое лекарство, диизопирамид, энкаидин, соединение для местной анестезии, прокаин, прокаинамид, лидокаин, флекаимид, хинидин, АСЕ ингибитор, каптоприл, энелаприлат, фозинопрол, хинаприл, рамиприл, опиатное производное, кодеин, меперидин, метадон, морфин, антилипидемический агент, флувастатин, гемфиброзил, HMG - соА ингибитор, правастатин, гипотензивное лекарство, клонидин, гуанабенз, празоцин, гуанэтидин, гранадрил, гидралазин, некоронарный вазодилататор, дипиридамол, ингибитор ацетилхолинэстеразы, пилокарпин, алкалоид, физостигмин и неостигмин.
127. Способ по пп.115-126, отличающийся тем, что контактирование проводят в водном растворе,
128. Способ по п.127, отличающийся тем, что водный раствор имеет рН от около 4 до около 7.
129. Способ по п.127, отличающийся тем, что водный раствор имеет ионную силу, эквивалентную или меньшую, чем у 50 мМ хлорида натрия.
130. Способ по п.127, отличающийся тем, что водный раствор имеет ионную силу, эквивалентную или меньшую, чем у 20 мМ хлорида натрия.
131. Способ по п.127, отличающийся тем, что водный раствор имеет рН между около 6,0 или около 7,0, а вещество представляет собой винкаалкалоид.
132. Способ по п.131, отличающийся тем, что рН водного раствора составляет около 6,5, а вещество является винорелбином.
133. Способ по п.130, отличающийся тем, что рН водного раствора находится между около 5 и около 7, а вещество является производным камптотецина.
134. Способ по п.130, отличающийся тем, что рН водного раствора находится между около 5 и около 6,5, а вещество является Топотеканом или Иринотеканом.
135. Способ по п.129 или 130, отличающийся тем, что после указанного контактирования ионная сила водного раствора увеличивается, превышая ионную силу 50 мМ хлорида натрия.
136. Способ по п.135, отличающийся тем, что величина ионной силы повышается, по меньшей мере, до величины ионной силы 100 мМ хлорида натрия.
137. Способ по п.136, отличающийся тем, что величина ионной силы повышается, по меньшей мере, до величины ионной силы 150 мМ хлорида натрия.
138. Способ по любому из пп.115-137, отличающийся тем, что композиция, вступавшая в контактирование с веществом, включает липосому, а липосома включает соединение замещенного аммония, имеющее в водном растворе при комнатной температуре значение рКа, равное, по крайней мере, 8,0, по крайней мере, 8,5, по крайней мере, 9,0, по крайней мере, 9,5 или по крайней мере, 10,0.
139. Набор для обеспечения липосомально инкапсулированного вещества, включающий композицию по любому из пп.1-22 и необязательно в отдельном контейнере - само вещество.
140. Набор по п.139, отличающийся тем, что вещество является полностью катионным веществом, терапевтическим агентом или детектируемым маркером.
141. Композиция по любому из пп.1, 13, отличающаяся тем, что липосома включает соединение замещенного аммония, имеющее в водном растворе при комнатной температуре значение рКа, равное, по крайней мере, 8,0, по крайней мере, 8,5, по крайней мере, 9,0, по крайней мере, 9,5 или, по крайней мере, 10,0.
