Серосодержащие фосфолипидные производные, содержащая их фармацевтическая композиция, их применение для лечения заболеваний и способ их получения - RU2331649C2
Код документа: RU2331649C2
Описание
Текст описания приведен в факсимильном виде.
Реферат
Согласно настоящему изобретению предложено липидное соединение формулы (I)
где PHG представляет собой полярную головную группу, полученную из одного из следующего: фосфолипид, лизофосфолипид, церамиды, моноацилглицерин, диацилглицерин и триацилглицерин, или -W-Linker-HG; p является числом от 1 до 3, X независимо выбран из С6-24алкенила, содержащего одну или более чем одну двойную связь и, возможно, одну или более чем одну тройную связь, С6-24алкинила, содержащего одну или более чем одну тройную связь, или С6-24алкила, которые возможно замещены по меньшей мере одним из следующего: F, гидрокси, С1-С4алкокси, С1-С4алкилтио, С2-С5ацилокси и С1-С4алкил; Y выбран из по меньшей мере одного из S, Se, SO2, SO, О и СН2; и Z представляет собой С1-С10алкильную группу; где каждая из групп X, Y и Z выбрана независимо друг от друга, когда р равно 2 или 3; при условии, что по меньшей мере один Y не представляет собой СН2. Также описываются применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения и/или профилактики различных состояний, фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I) и способы получения липидного соединения формулы (I). Технический результат - получены новые соединения, обладающие полезными биологическими свойствами. 18 н. и 40 з.п. ф-лы, 8 табл.
Формула
1. Липидное соединение формулы
(I):
где PHG представляет собой полярную головную группу,
полученную из одного из следующего: фосфолипид, лизофосфолипид, церамиды, моноацилглицерин,
диацилглицерин и триацилглицерин, или -W-Linker-HG;
р является числом от 1 до 3,
X независимо выбран из С6-24алкенила, содержащего одну или
более чем одну двойную связь и, возможно, одну или более чем одну тройную связь, С6-24алкинила,
содержащего одну или более чем одну тройную связь, или С6-24алкила, которые
возможно замещены по меньшей мере одним из следующего: F, гидрокси, С1-С4алкокси, С1-С4алкилтио, С2-С5ацилокси и C1-C4алкил;
Y выбран из по меньшей мере одного из S, Se, SO2, SO, О и
СН2; и
Z представляет собой C1-С10
алкильную группу;
где каждая из групп X, Y и Z выбрана независимо друг от друга,
когда р равно 2 или 3;
при условии, что по меньшей мере один Y не
представляет собой СН2.
2. Липидное соединение по
п.1, где полярная головная группа получена из фосфолипида, выбранного из фосфатидилсерина
(PS), фосфатидилхолина (PC), фосфатидилэтаноламина (РЕ), фосфатидилинозита (PI), фосфатидилглицерина (PG) или
фосфатидной кислоты (РА).
3. Липидное
соединение по п.2, где р равно 1 или 2.
4. Липидное соединение по
п.2, где р равно 2 и полярная головная группа выбрана из по меньшей мере одной из
формул (II)-(VI):
5. Липидное соединение по п.2, в котором р равно 1
и которое представлено следующей формулой:
6. Липидное соединение по п.5, выбранное из группы, содержащей
7. Липидное
соединение по п.3, представленное следующей формулой:
8. Липидное соединение по п.1, где полярная головная группа получена из церамидов,
представленных производным сфингомиелина, имеющим следующую формулу:
9. Липидное соединение по п.1, где полярная головная группа
представляет собой -W-Linker-HG, представленную следующей формулой:
где р равно 1 или 2;
W независимо выбран из S и NR1,
где R1 представляет собой Н или гидрокарбильную группу;
Linker
представляет собой углеводородную группу, которая возможно может содержать один или более чем один
заместитель;
HG (головная группа) выбрана из группы, содержащей следующие
формулы:
10. Липидное соединение по п.9, где Linker
представляет собой (-СНОН-СН2-) или CH2OH-СН-).
11. Липидное соединение по п.2, где X независимо выбран из С6-С24алкинила, содержащего одну или более чем одну тройную связь, где по меньшей мере одна тройная связь
отделена от конца ацетиленовой гидрокарбильной группы 2, 3 или 7 атомами
углерода.
12. Липидное соединение по п.2, где одна тройная связь отделена от
конца ацетиленовой гидрокарбильной группы 2 атомами углерода.
13. Липидное соединение по п.2, где X независимо выбран из С10-С18
алкинила, содержащего одну или более чем одну тройную связь, где по меньшей
мере одна тройная связь отделена от конца ацетиленовой гидрокарбильной группы 2 атомами углерода.
14. Липидное соединение по п.2, где X независимо
выбран из С6-С24алкенила, содержащего одну или более чем одну двойную связь.
15. Липидное соединение по п.2, где X выбран из
незамещенного С10-С18алкенила.
16. Липидное соединение по
п.14, где по меньшей мере одна двойная связь находится в
цис-конфигурации.
17. Липидное соединение по п.14, где двойная связь находится в положении
Δ9.
18. Липидное соединение по п.2, где X независимо выбран из С6-С24алкила.
19. Липидное соединение по п.18, где X
независимо выбран из С10-С18алкила.
20. Липидное соединение по п.2, где по
меньшей мере один Y представляет собой Se или
S.
21. Липидное соединение по п.20, где по меньшей мере один Y представляет собой S.
22. Липидное
соединение по п.2, где Z представляет собой -(СН2)n- и n равно 1-7.
23. Липидное
соединение по п.2, выбранное из группы,
содержащей липидные соединения 18-23:
24.
Липидное соединение по п.2, представленное следующей формулой:
где X2 и X3 независимо выбраны из замещенных или незамещенных С10-С18алкила, С10-С18алкенила и С10-С18алкинила;
Y2 и Y3 независимо выбраны из S, Se, О и СН2;
Z2 и Z3 независимо выбраны из
C1-С6алкильной группы;
при условии, что по меньшей мере один Y не представляет собой CH2
.
25.
Липидное соединение по п.2, где соединение имеет формулу
где X2 и X3 независимо выбраны из незамещенного С10-С18алкила, незамещенного С10-С18алкенила и незамещенного С10-С18алкинила.
26. Липидное соединение по п.2, где полярная головная группа
получена из фосфатидилхолина (PC) или
фосфатидилэтаноламина (РЕ).
27. Липидное соединение по п.1, где полярная головная группа (PHG) получена из
моноацилглицеринов, диацилглицеринов и
триацилглицеринов.
28. Липидное соединение по п.27, представленное по меньшей мере одной из следующих
формул:
29.
Липидное соединение по п.27, имеющее
формулу:
где Y2, Y3 и Y4
независимо представляют собой S, Se, О или CH2;
и X2, X3 и X4 независимо выбраны из
замещенных или незамещенных С6-С24алкила, C6-С24алкенила и С6-С24алкинила;
при условии, что по меньшей мере
один Y не представляет собой CH2
.
30. Липидное соединение по п.27, имеющее формулу:
где Y2, Y3 и Y4 независимо представляют собой S, О, Se или СН2;
и
X2, X3 и X4 независимо выбраны из С10-С18алкила, С10-С18алкенила и С10-С18
алкинила;
при условии, что по меньшей мере один Y не представляет собой СН2.
31. Липидное соединение по п.27, имеющее
формулу:
где Y2, Y3 и Y4
представляют собой S;
и
X2, X3 и X4 независимо выбраны из С10-С18алкила, С10-С18алкенила и С10-С18
алкинила.
32. Липидное соединение по п.27, где X2, X3 и X4 независимо выбраны из С6
-С24алкинила,
содержащего одну или более чем одну тройную связь, где по меньшей мере одна тройная связь отделена от конца ацетиленовой гидрокарбильной группы 2, 3 или 7 атомами
углерода.
33. Липидное соединение по п.27, где X2, X3 и X4 независимо выбраны из С10-С18алкинила,
содержащего одну или более чем одну
тройную связь, где по меньшей мере одна тройная связь отделена от конца ацетиленовой гидрокарбильной группы 2 атомами углерода.
34. Липидное соединение
по п.27, где X2, X3 и X4 независимо выбраны из С6-С24алкенила, содержащего одну или более чем одну двойную
связь.
35. Липидное соединение по п.27, где X2, X3 и X4 независимо выбраны из незамещенного С10-С18алкенила, где по меньшей мере
одна двойная связь находится в положении 3 от омега-конца.
36. Липидное соединение по п.27, где по меньшей мере
одна двойная связь находится в
цис-конфигурации.
37. Липидное соединение по п.27, представленное соединением 24:
38. Применение соединения по любому из пп.1-37 или его
фармацевтически приемлемой соли в производстве
лекарственного средства для лечения и/или профилактики состояния, выбранного из синдрома X, ожирения или состояния избыточной массы, гипертензии, жировой
дистрофии печени, диабета, гипергликемии,
гиперинсулинемии, инсулинорезистентности, гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии (HTG) и стеноза.
39. Применение соединения по любому
из пп.1-37 или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для снижения массы или уменьшения жировой массы или для
профилактики прибавления в массе у человека или
животного, не являющегося человеком, нуждающегося в этом.
40. Применение соединения по любому из пп.1-37
или его фармацевтически приемлемой соли в
производстве лекарственного средства для профилактики и/или лечения воспалительных расстройств.
41. Применение
по п.40, для производства лекарственного
средства для профилактики или лечения воспалительных расстройств.
42. Применение соединения по любому из
пп.1-37 или его фармацевтически приемлемой
соли в производстве лекарственного средства для уменьшения концентрации холестерина и триглицеридов в крови млекопитающих и/или ингибирования окислительной
модификации липопротеида низкой
плотности.
43. Применение соединения по любому из пп.1-37 или его фармацевтически приемлемой соли в производстве
лекарственного средства для снижения
массы или уменьшения жировой массы у человека или животного, не являющегося человеком, нуждающегося в этом.
44.
Применение соединения по любому из
пп.1-37 или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для изменения распределения и содержания жира у животных.
45.
Применение соединения по любому из пп.1-37 или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для ингибирования или профилактики роста
опухолей.
46. Применение соединения по любому из пп.1-37 или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения или
ингибирования первичных и вторичных
метастатических неоплазм.
47. Применение соединения по любому из пп.1-37 или его фармацевтически приемлемой соли в
производстве лекарственного средства
для профилактики или лечения пролиферативных кожных расстройств.
48. Применение соединения по любому из пп.1-37 или
его фармацевтически приемлемой соли
в производстве лекарственного средства для ингибирования пролиферации или индукции дифференциации кератиноцитов.
49.
Применение соединения по любому из
пп.1-37 или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для увеличения эндогенной продукции интерлейкина-10 (ИЛ-10) в клетках или
тканях млекопитающего.
50. Применение соединения по любому из пп.1-37 или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для
подавления эндогенной продукции
интерлейкина-2 (ИЛ-2) в клетках или тканях млекопитающего.
51. Применение соединения по любому из пп.1-37 или его
фармацевтически приемлемой соли в
производстве лекарственного средства для ингибирования пролиферации стимулированных мононуклеарных клеток периферической крови (РВМС).
52.
Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-37 в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем, эксципиентом или адъювантом для лечения
и/или профилактики
состояния, выбранного из синдрома X, ожирения или состояния избыточной массы, гипертензии, жировой дистрофии печени, диабета, гипергликемии, гиперинсулинемии, инсулинорезистентности,
гиперлипидемии,
гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии (HTG) и стеноза.
53. Фармацевтическая композиция по п.52 для местного введения.
54. Фармацевтическая композиция по п.52 для парентерального введения.
55. Фармацевтическая композиция по п.52 для
внутривенного
введения.
56. Способ получения липидного соединения по п.1, где PHG получена из фосфатидилхолина, включающий ацилирование
sn-глицеро-3-фосфохолина
формулы
активированными жирными
кислотами формулы XYZ-COOH,
где X, Y и Z являются такими, как определено в п.1.
57. Способ получения липидного соединения по п.1, где PHG получена из
фосфатидилэтаноламина,
включающий ферментативное трансфосфатидилирование фосфатидилхолина формулы
где R и R1 независимо выбраны из С6-24алкенила, содержащего одну или более чем одну двойную связь и, возможно, одну или
более чем одну тройную связь,
C6-24алкинила, содержащего одну или более чем одну тройную связь, или С6-24алкила, которые возможно замещены по меньшей мере одним из
следующего: F, гидрокси, С1-С4алкокси, C1-С4алкилтио, С2-С5ацилокси и С1-С4алкил; и Y и Y1 выбраны из
S, Se, SO2, SO, О
и СН2, при условии, что по меньшей мере один из Y и Y1 не представляет собой СН2, с помощью фосфолипазы D в присутствии
этаноламина.
58. Способ получения липидного соединения по п.1, где PHG получена из триацилглицерина, включающий сочетание жирных кислот формулы XYZ-COOH,
где X, Y и Z являются такими, как
определено в п.1, с глицерином в условиях реакции сочетания с использованием гексафторфосфата О-бензотриазол-1-ил-N,N,N′,N′-тетраметилурония (HBTU)
/ 4-диметиламинопиридина
(DMAP).
