Обезболивающая жидкая фармацевтическая композиция - RU2783438C1
Код документа: RU2783438C1
Чертежи
Описание
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию, обладающую обезболивающим эффектом. Композиция включает, метамизол натрия в качестве активного вещества, цитратный буфер, ароматизатор и воду очищенную. Фармацевтическая композиция по изобретению обладает улучшенной биодоступностью и вкусом, по сравнению с лекарственным средством по прототипу.
Метамизол натрия является эффективным жаропонижающим анальгетиком, применяемым в терапии уже более 70 лет. Он почти полностью метаболизируется в активный метаболит 4-монометиламиноантипирин (МАА) (Levy M, Zylber-Katz E, Rosenkranz B. Clinical pharmacokinetics of dipyrone and its metabolites. Clinical pharmacokinetics 1995; 28: 216-34), абсорбция МАА, различными путями введения (т. е. через рот, прямую кишку и парентерально), была обобщена на основе исследований на здоровых добровольцах.
Из уровня техники известна заявка США US 2020/0121595 A1 которая описывает гелевые капсулы с жидким содержимым для разжевывания, содержащие метамизол натрия.
Недостатком данного технического решения является горький вкус гелевых капсул и форма применения лекарственного препарата, что приводит к снижению биодоступности.
Из европейского патента EP 1150660 B1 известен способ получения шипучей таблетки, содержащей метамизол натрия.
Недостатком данного технического решения является горький вкус гелевых капсул и форма применения лекарственного препарата, что приводит к снижению биодоступности.
Следует отметить, что наиболее близким техническим решением к заявленному изобретению является международная заявка WO00/66088 A1, в которой описана твердая лекарственная форма с контролируемым высвобождением, содержащая метамизол натрия.
Недостатком данного технического решения является форма применения лекарственного препарата, что приводит к снижению биодоступности, отсутствие возможности приема всеми пациентами (например, пожилым пациентам зачастую испытывают трудности при проглатывании твердых лекарственных форм).
Автор настоящего изобретения поставил перед собой следующую техническую задачу: разработка новой и более эффективной (по сравнению с прототипом) лекарственной формы обезболивающего препарата, обладающего следующими свойствами:
1) лекарственная форма должна быть доступной для приема всеми пациентами;
2) лекарственная форма должна обладать повышенной (по сравнению с прототипом) биодоступностью;
3) должна обладать приятным вкусом.
Достигаемый технический результат предлагаемого изобретения соответствует поставленным задачам и заключается в расширении арсенала качественных доступных отечественных лекарственных средств для обезболивания, обладающего повышенной биологической доступностью по сравнению с лекарственным препаратом по прототипу. Кроме того, полученные лекарственные формы обладают улучшенными технологическими свойствами и высокой стабильностью при хранении. Полученные технические результаты не являются очевидными и их нельзя было предвидеть специалисту на основании имеющегося уровня техники.
Поставленная задача решается тем, что автором настоящего изобретения была разработана жидкая фармацевтическая композиция для обезболивания, включающая, метамизол натрия, сухой экстракт боярышника, безводную лимонную кислоту, натрия цитрат дигидрат, сахаринат натрия, натрия цикламат, воду очищенную при определенном количественном соотношении компонентов (в масс.%):
В результате проведенных экспериментальных исследований автором настоящего изобретения удалось создать обезболивающую жидкую фармацевтическую композицию. При этом было неожиданно обнаружено, что биологическая доступность заявляемой фармацевтической композиции значительно улучшилась, по сравнению с препаратом по прототипу. Таким образом, фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением обеспечивает сокращение времени до наступления лечебного эффекта, что достигается тщательно подобранным качественным составом и количественным соотношением вспомогательных компонентов.
В результате создания различных вариантов заявляемой фармацевтической композиции было установлено, что указанный технический результат достигается при условии, использования компонентов композиции в определенном количественном диапазоне. В результате проведенных экспериментов было обнаружено, что при ином содержании метамизола натрия и сухого экстракта боярышника готовая лекарственная форма получается с иными (сниженными по сравнению с прототипом) характеристиками.
Наряду с активным веществом – метамизолом натрия - фармацевтическая композиция содержит сухой экстракт боярышника, безводную лимонную кислоту, натрия цитрат дигидрат, сахаринат натрия, натрия цикламат, воду очищенную.
Обычные вспомогательные вещества, принятые в технологии приготовления лекарственных средств, такие как связующие, наполнители, консерванты, регуляторы текучести, смягчители, смачиватели, диспергаторы, эмульгаторы, растворители, антиокислители и/или пропелленты, пролонгаторы действия, могут также применяться в заявленной фармацевтической композиции (Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgard, 1991).
Представленные ниже примеры иллюстрируют (без ограничения объема притязаний) наиболее предпочтительные варианты осуществления изобретения, а также подтверждают возможность получения заявляемой фармацевтической композиции и достижения указанных технических результатов.
Пример 1. Описание различных составов жидкой фармацевтической композиции, содержащей метамизол натрия
В ходе экспериментов были разработаны 3 состава со следующим содержанием активного и вспомогательных веществ (в масс.%):
Пример 2. Описание технологии получения обезболевающей жидкой фармацевтической композиции
Производственный процесс состоит из следующих стадий:
• Получение воды очищенной
• Растворение вспомогательных веществ при температуре 20°С в течение 15 минут до получения прозрачного раствора
• Порционное растворение метамизола натрия
• Наполнение флаконов
• Укупорка
• Проведение внутрипроизводственного контроля флаконов с препаратом
• Маркировка флаконов с препаратом
• Упаковка готовой продукции
Получение воды очищенной
Воду очищенную получают очисткой водопроводной воды на ионообменных колонках «Катионит» и «Анионит» и ферментере совместного действия (ФСД) на установке «ШАРЬЯ М-500-ОИ» (УС-22). Принцип действия установки основан на явлении обратного осмоса, т.е. фильтрации жидкости с малой концентрацией растворенных веществ через полупроницаемые мембраны рулонных обратноосмотических элементов (ЭРО) под воздействием избыточного давления. Пройдя через мембраны ЭРО внутрь к дренажным слоям, перемещаясь по ним, пермеат (фильтрат) попадает в коллектор пермеата. Жидкость с большей концентрацией растворенных веществ, не прошедшая через мембраны (концентрат), отводится к установке.
Использование явления обратного осмоса позволяет получать воду очищенную, свободную от микроорганизмов.
Приготовление раствора «50% раствора метамизола натрия» в реакторе
В реактор c рабочей емкостью, снабженный мешалкой и паровой рубашкой, вносят расчетное количество воды очищенной.
При включенной мешалке в реактор вводят необходимое количество вспомогательных веществ – лимонная кислота безводная, натрия цитрат дигидрат, натрия цикламат, сахаринат натрия и сухой экстракт боярышника и перемешивают в течение 20-30 минут.
К полученному раствору порциями добавляют метамизол натрия и перемешивают в течение 60 мин.
Из реактора отбирают пробу раствора препарата для предварительного контроля в ОКК.
Содержание метамизола натрия в 1 мл препарата должно быть от 475 до 515 мг.
рН раствора – от 7,0 до 8,0.
При получении положительных результатов анализа раствор препарата передают на стадию розлива.
Розлив препарата во флаконы и их последующая запайка
Раствор метамизола натрия разливают по 20 мл во флаконы на машине для розлива и их последующей укупоркой в токе азота. После окончания розлива флаконы с препаратом передают на стадию маркировки.
Маркировка флаконов с растворителем
Флаконы с растворителем маркируют на машине маркировке флаконов в соответствии с НД и передают на упаковку.
Упаковка флаконов с препаратом
Флаконы с препаратом упаковываю в соответствии с НД в пачки из картона коробочного вместе с инструкцией по применению.
Пример 3. Изучение стабильности заявленной композиции в сравнении с таблетками метамизола натрия
Изучение стабильности капель метамизола натрия и таблеток метамизола натрия проводили при нормальных условиях (25 ± 2 °С, 60 ± 5 % RH) в течение 24 месяцев.
Изучение стабильности лекарственного препарата «Метамизол натрия, капли для приема внутрь»
Изучение стабильности лекарственного препарата «Метамизол натрия, таблетки»
Долгосрочные изучения стабильности заявленных составов жидкой фармацевтической композиции в сравнении с таблетками показали увеличение содержания родственных примесей из-за водной среды, в которой метамизол натрия окисляется, но благодаря созданию буферного раствора за счет лимонной кислоты и натрия цитрата удалось стабилизировать композицию и сохранить числовые показатели в пределах критериев приемлемости. Другие критические параметры, такие как количественное определение и подлинность, жидкой фармацевтической композиции по числовым значениям не уступали таблеткам. Таким образом, исследования показали, что все заявленные составы жидкой фармацевтической композиции метамизола натрия стабильны в течение заявленного срока годности и ни один из показателей качества не выходит за рамки критериев приемлемости.
Пример 4. Сравнение биодоступности заявленной композиции по сравнению с таблетками метамизола натрия
Сравнение биодоступности капель метамизола натрия и таблеток метамизола натрия проводили в организме человека после перекрестного перорального введения однократной дозы 1 г шести здоровым добровольцам.
Для определения активного метаболита (МАА) в плазме крови использовали высокоэффективную жидкостную хроматографию.
Материалы и методы:
1. Анальгин капли (Шанхай Chaohui фармацевтический завод, лот 910208);
2. Таблетки анальгина (Шанхайская фармацевтическая фабрика Xinyi, лот 891109);
3. МАА (Шанхайской фармацевтической фабрикой Вучжоу, лот 900312);
4. ВЭЖХ типа Waters-AAA оснащен насосом постоянного тока типа 6000A, УФ-детектором типа 481 и микропроцессором типа 730.
Эксперимент:
Осуществляли отбор пробы крови у шести здоровых добровольцев (мужчины, средний возраст 28±6 лет, средняя масса тела 90±4 кг, без аномалий функции сердца, печени, почек и желудка). В ходе перекрестного исследования испытуемые были рандомизированы в две группы, одна группа получала капли, другая - таблетки анальгина в дозе 1 г при однократном пероральном введении с интервалом в 1 неделю. Запрещалось принимать любые другие препараты в течение этой недели. Испытуемым назначали препарат натощак рано утром, через 4 ч после приема пищи. В день эксперимента лаборатория обеспечивала равномерное питание. Венозную кровь брали через 0, 0.25, 1.0, 1.5, 2.0, 3.0, 5.0, 8.0 и 12 ч после введения двух лекарственных форм, из предплечья так, чтобы получить примерно 2,5 мл плазмы, хранили при температуре -20°C.
Определение концентрации в крови
Хроматографические условия: μ-колонка Bondapac C18, 10 мкм, 3.9×300 мм; подвижная фаза – вода : метанол : ледяная уксусная кислота (75:20:5); скорость потока: 1 мл⋅мин-1; длина волны обнаружения: 254 нм; количественный метод: метод внешней области пика.
Обработка образцов крови, взятых из тестируемой плазмы
К 1.0 мл добавляют 1 моль⋅л-1 пробный раствор гидроксида натрия 0.1 мл и 5 мл хлороформа, перемешивают в течение 1 мин, центрифугируют в течение 10 мин (3 500 об⋅мин-1), удаляют слой хлороформа, сушат при пониженном давлении на водяной бане при 40°С. Остаток растворяют в подвижной фазе 500 мкл. Берут пробу 100 мкл и измеряют, см. рис.1.
Стандартная кривая
К 1,0 мл плазмы крови здорового человека последовательно добавляли контрольный раствор МАА для получения растворов с концентрациями 0,1, 2, 5, 10 и 20 мкг*мл-1(всего 6 позиций). Как и выше, уравнение регрессии было получено путем регрессии концентрации (С) с площадью пика(а): C =9·121 8 ×10-5·A - 0,0893, r =0.9994.
Минимальный предел обнаружения 0,1 мкг*мл-1.
Извлечение и точность
Готовят пять образцов плазмы крови в концентрации 2 и 100 мкг*мл-1так же, как описано выше. В образцах плазмы крови измеряли концентрацию через 6 ч и через 48 ч, рассчитывая разовую RSD и суточную RSD. Результаты приведены в таблице 1.
Таблица 1. Извлечение и точность МАА в плазме крови
Фармакокинетические параметры
Данные концентрации МАА в плазме крови испытуемых (см. табл. 2) были получены с помощью программы CPKP на компьютере (см. табл. 3). Время достижения пика МАА в плазме крови (ТР) в группе капель в среднем 1,08±0,25 ч, а в группе таблеток в среднем 1,36±0,13 ч, P<0.05; средняя пиковая концентрация МАА (CP): в группе капель 16,9 ±3,2 мкг⋅мл-1, в группе таблеток 14,8±4.0 мг⋅мл-1, P>0.05; период полураспада его элиминации (T1/2): в группе капель в среднем 3,3±0,8 ч, в группе таблеток в среднем 2,9±0,4 ч, P>0.05. Относительная биодоступность анальгина в каплях и таблетках (F) равна 1,3±0,4, P>0 .05.
Таблица 2. Данные концентрации МАА в плазме крови здорового человека после приема анальгина 1 г
*Лекарственная форма А-анальгин-капли, В-анальгин-таблетки.
Таблица 3. Фармакокинетические показатели МАА у здорового человека после приема анальгина
Время пика МАА в плазме крови (Тp) составило 1,08 ±0,25 ч (капли) и 1,36±0,13 ч (таблетка), Р<0.05 соответственно. Относительная биодоступность (F =AUC капли/AUC таблетка) составила 1,3 ±0,4, Р >0,05.
Выводы: капли, содержащие метамизол натрия оказывают более быстрый эффект, чем таблетки, содержащие метамизол натрия.
Пример 5. Рекомендуемые разовые дозы и максимальные суточные дозы в зависимости от веса и возраста (метамизол натрия, капли для приема внутрь 500 мг/мл)
Разовая доза для детей от 10 до 14 лет составляет 9-16 мг/кг. При высокой температуре – 10 мг/кг.
Разовая доза для взрослых и подростков старше 15 лет (с массой тела >53 кг) составляет 500-1000 мг (20-40 капель). При недостаточном эффекте разовую дозу допускается принимать до 4 раз в сутки. Максимальная суточная доза – 3000 мг (до 120 капель).
В таблице приведены рекомендуемые разовые дозы и максимальные суточные дозы в зависимости от веса и возраста:
Таким образом, заявленное изобретение позволяет получить новую и более эффективную (по сравнению с прототипом) фармацевтическую композицию, обладающую повышенной (по сравнению с прототипом) биодоступностью, удобностью приема и вкусом, а также стабильностью в течение заявленного срока годности.
Реферат
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и касается жидкой фармацевтической композиции, обладающей обезболивающим эффектом. Композиция включает метамизол натрия, цитратный буфер, сахаринат натрия, натрия цикламат, экстракт боярышника и воду очищенную при определенном количественном соотношении компонентов для получения композиции (в мас.%): метамизола натрия - от 250000 до 750000, лимонная кислота безводная - от 0,0045 до 0,0133, натрия цитрат дигидрат - от 1,8312 до 5,4935, сахаринат натрия - от 0,1500 до 0,4500, натрия цикламат - от 1,2500 до 3,7500, сухой экстракт боярышника - от 0,1500 до 0,4500, вода очищенная - до 100 мл. Фармацевтическая композиция по изобретению обладает приятным вкусом и улучшенной биодоступностью по сравнению с лекарственным средством по прототипу. 4 табл., 1 ил., 5 пр.
