Антибактериальные композиции - RU2646798C2

Описание

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к антибактериальным композициям и способам лечения или контроля бактериальных инфекций.

Уровень техники изобретения

Возрастание возникновения резистентности к антибиотикам среди широко распространенных патогенов является наиболее серьезной угрозой для борьбы с инфекционными заболеваниями. Для грамотрицательных бактерий резистентность к бета-лактамному, фторхинолоновому и аминогликозидному классу антибиотических средств в настоящее время создает значительную проблему для клиницистов. Бета-лактамные антибиотики исторически остаются основой терапии для лечения широкого спектра тяжелых грамотрицательных инфекций.

В общем, существуют четыре основных механизма, с помощью которых бактерии могут преодолевать бета-лактамные антибиотические средства. Эти механизмы включают производство бета-лактамаз, снижение экспрессии белков наружной мембраны, эффлюксные насосы и мутации в активном сайте пенициллин-связывающих белков (PBP). Производство бета-лактамаз является основным механизмом резистентности к этому классу антибиотиков. На внедрение бета-лактамных антибиотических средств расширенного спектра в 1980-х грамотрицательные организмы ответили производством бета-лактамаз расширенного спектра (ESBL). ESBL представляют собой гетерогенную группу кодируемых плазмидами ферментов, в настоящее время насчитывающую более чем 890 (Bush et al, Critical Care 2010; 14:224), придающих различные степени резистентности к широкому спектру бета-лактамных антибиотических средств, включая цефалоспорины третьего и четвертого поколения.

Enterobacteriaceae, продуцирующие ESBL, вызывают по всему миру эпидемии инфекций мочевыводящих путей в амбулаторных и стационарных условиях, а также тяжелые инфекции в больничных популяциях. Их распространенность изменяется от одной страны к другой и от одного учреждения к другому. E. coli и Klebsiella составляют большинство патогенов, экспрессирующих ESBL в большинстве частей света. E. coli и Klebsiella, гиперпродуцирующие AmpC, признаны во всем мире важными возбудителями внутрибольничных инфекций, а также связаны с больничными инфекциями мочевыводящих путей, инфекциями кровотока и другими тяжелыми инфекциями, такими как инфекции брюшной полости и сепсис.

Учитывая способность продуцирующих ESBL организмов к гидролизу некоторых бета-лактамных антибиотических средств, не является удивительным, что выбор антибиотиков для инфекций такими организмами значительно сокращается. Кроме того, плазмиды, несущие гены, кодирующие ESBL, часто также несут гены, кодирующие резистентность к хинолонам, аминогликозидам и триметоприм-сульфаметоксазолу. В любом случае используются инъекционные средства, такие как карбапенемы, поскольку отсутствуют доступные эффективные пероральные варианты. Современные пероральные варианты, такие как хинолоны и пероральные цефалоспорины, неэффективны при борьбе с хинолоновой и ESBL-резистентностью соответственно, которая сосуществует во многих клинических изолятах. Поэтому срочно необходимы эффективные пероральные варианты для ESBL, включая класс A и C.

Сущность изобретения

Соответственно, предлагаются фармацевтические композиции и способы лечения или контроля бактериальных инфекций.

В одном общем аспекте предлагаются фармацевтические композиции, пригодные для лечения или контроля бактериальных инфекций, причем данная композиция содержит эффективные количества: (a) по меньшей мере одного бета-лактамного антибиотического средства или его фармацевтически приемлемого производного, (b) по меньшей мере одного ингибитора бета-лактамазы или его фармацевтически приемлемого производного и (c) мециллинама или его фармацевтически приемлемого производного, причем данное бета-лактамное антибиотическое средство не представляет собой мециллинам или его фармацевтически приемлемое производное.

В другом общем аспекте предлагаются способы лечения или контроля бактериальных инфекций, причем упомянутый способ содержит введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективных количеств: (a) по меньшей мере одного бета-лактамного антибиотического средства или его фармацевтически приемлемого производного, (b) по меньшей мере одного ингибитора бета-лактамазы или его фармацевтически приемлемого производного и (c) мециллинама или его фармацевтически приемлемого производного, причем данное бета-лактамное антибиотическое средство не представляет собой мециллинам или его фармацевтически приемлемое производное.

В еще одном общем аспекте предлагаются способы лечения или контроля бактериальных инфекций, причем упомянутый способ содержит введение пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей эффективные количества: (a) по меньшей мере одного бета-лактамного антибиотического средства или его фармацевтически приемлемого производного, (b) по меньшей мере одного ингибитора бета-лактамазы или его фармацевтически приемлемого производного и (c) мециллинама или его фармацевтически приемлемого производного, причем данное бета-лактамное антибиотическое средство не представляет собой мециллинам или его фармацевтически приемлемое производное.

В другом общем аспекте предлагаются способы повышения антибиотической эффективности бета-лактамного антибиотического средства у субъекта, причем упомянутый способ содержит совместное введение упомянутого бета-лактамного антибиотического средства с эффективными количествами: (a) по меньшей мере одного ингибитора бета-лактамазы или его фармацевтически приемлемого производного и (b) мециллинама или его фармацевтически приемлемого производного, причем данное бета-лактамное антибиотическое средство не представляет собой мециллинам или его фармацевтически приемлемое производное.

Подробности одного или нескольких вариантов осуществления настоящего изобретения изложены в описании ниже. Другие признаки, цели и преимущества изобретений будут очевидны из следующего описания, включая формулу изобретения.

Подробное описание изобретения

Далее будут рассмотрены примеры вариантов осуществления и будет использован специализированный язык для их описания в настоящем документе. Тем не менее, следует понимать, что этим не предполагается никакого ограничения объема настоящего изобретения. Изменения и дальнейшие модификации признаков изобретения, проиллюстрированных в настоящем документе, и дополнительные применения принципов изобретений, проиллюстрированных в настоящем документе, которые могут прийти на ум специалисту в соответствующей области техники, обладающему данным раскрытием, должны рассматриваться как лежащие в пределах объема настоящего изобретения. Следует отметить, что, как используется в данном описании изобретения и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа включают ссылки на множественное число, если содержание ясно не указывает на иное.

Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что фармацевтическая композиция, содержащая эффективные количества: (a) по меньшей мере одного бета-лактамного антибиотического средства или его фармацевтически приемлемого производного, (b) по меньшей мере одного ингибитора бета-лактамазы или его фармацевтически приемлемого производного и (c) мециллинама или его фармацевтически приемлемого производного, причем данное бета-лактамное антибиотическое средство не представляет собой мециллинам или его фармацевтически приемлемое производное, проявляет неожиданно улучшенную и синергическую антибактериальную эффективность даже против высокорезистентных продуцирующих ESBL бактерий.

Термин "инфекция", как используется в настоящем документе, включает присутствие микробов, включая бактерии, в или на субъекте, ингибирование роста которых приводит к пользе для субъекта. Таким образом, термин "инфекция" в дополнение к обозначению присутствия бактерий также относится к нормальной флоре, которая не желательна. Термин "инфекция" включает инфекцию, вызываемую бактериями.

Термин "лечить", "лечащий" или "лечение", как используется в настоящем документе, относится к введению медикамента, включая фармацевтическую композицию, или одного или нескольких фармацевтически активных ингредиентов для профилактики и/или в терапевтических целях. Термин "профилактическое лечение" относится к лечению субъекта, который еще не инфицирован, но который восприимчив или иным образом подвержен риску инфекции. Термин "терапевтическое лечение" относится к введению лечения субъекту, уже страдающему от инфекции. Термин "лечить", "лечащий" или "лечение", как используется в настоящем документе, также относится к введению композиций или одного, или нескольких из фармацевтически активных ингредиентов, рассмотренных в настоящем документе, с дополнительными фармацевтически активными или инертными ингредиентами или без них, для того чтобы: (i) уменьшать или устранять или бактериальную инфекцию, или один, или несколько симптомов бактериальной инфекции, или (ii) замедлять прогрессирование бактериальной инфекции или одного, или нескольких симптомов бактериальной инфекции, или (iii) уменьшать тяжесть бактериальной инфекции или одного, или нескольких симптомов бактериальных инфекций, или (iv) подавлять клинические проявления бактериальной инфекции, или (v) подавлять проявления неблагоприятных симптомов бактериальных инфекций.

Термин "контроль" или "контролирование", как используется в настоящем документе, в общем относится к предотвращению, уменьшению или ликвидации инфекции, или ингибированию скорости и степени такой инфекции, или уменьшению микробной популяции, такой как микробная популяция, присутствующая в или на теле, или структуре, поверхности, жидкости, субъекте и т.д., причем такое предотвращение или уменьшение инфекции или микробной популяции является статистически значимым по отношению к не подвергавшейся лечению инфекции или популяции. В общем такой контроль может быть достигнут посредством повышенной смертности в микробной популяции.

Термин "эффективное количество", как используется в настоящем документе, относится к количеству, которое обладает терапевтическим эффектом или представляет собой количество, необходимое для получения терапевтического эффекта у субъекта. Например, терапевтически или фармацевтически эффективное количество антибиотического средства или фармацевтической композиции представляет собой количество антибиотического средства или фармацевтической композиции, необходимое для получения желаемого терапевтического эффекта, как можно судить по результатам клинических испытаний, исследованиям инфекции на модели на животных и/или исследованиям in vitro (например, в агаровых или бульонных средах). Эффективное или фармацевтически эффективное количество зависит от нескольких факторов, включая, но без ограничения, участвующий микроорганизм (например, бактерии), характеристики субъекта (например, рост, вес, пол, возраст и медицинскую историю), тяжесть инфекции и конкретный тип используемого антибиотика. Для профилактического лечения терапевтически или профилактически эффективное количество представляет собой то количество, которое будет эффективно в предотвращении микробной (например, бактериальной) инфекции.

Термин "введение" или "прием" включает доставку композиции или одного, или нескольких фармацевтически активных ингредиентов субъекту, включая, например, с помощью любых подходящих способов, которые служат для доставки композиции или ее активных ингредиентов, или других фармацевтически активных ингредиентов к очагу инфекции. Способ введения может изменяться в зависимости от различных факторов, таких как, например, компоненты фармацевтической композиции или тип/природа фармацевтически активных или инертных ингредиентов, очаг потенциальной или фактической инфекции, участвующий микроорганизм, тяжесть инфекции, возраст и физическое состояние субъекта. Некоторые неограничивающие примеры способов введения композиции или фармацевтически активного ингредиента субъекту в соответствии с настоящим изобретением включают пероральный, внутривенный, местный, интрареспираторный, внутрибрюшинный, внутримышечный, парентеральный, сублингвальный, трансдермальный, интраназальный, посредством аэрозоля, внутриглазной, интратрахеальный, интраректальный, вагинальный, посредством генной пушки, кожного пластыря, глазных капель, ушных капель или ополаскивателя для полости рта. В случае фармацевтической композиции, содержащей более одного ингредиента (активного или инертного), одним из путей введения такой композиции является смешивание ингредиентов (например, в форме подходящей единичной лекарственной формы, такой как таблетка, капсула, раствор, порошок и т.д.) и последующее введение лекарственной формы. Альтернативно, ингредиенты можно также вводить по отдельности (одновременно или один после другого), в случае, если данные ингредиенты достигают полезных терапевтических уровней таким образом, что композиция в целом обеспечивает синергический эффект.

Термин "рост", как используется в настоящем документе, относится к росту микроорганизмов и включает воспроизведение или увеличение популяции микроорганизма (например, бактерий). Данный термин также включает поддержание постоянных метаболических процессов микроорганизма, включая процессы, которые поддерживают жизнь микроорганизма.

Термин "эффективность", как используется в настоящем документе, относится к способности лечения, или композиции, или одного или нескольких фармацевтически активных ингредиентов оказывать желаемое биологическое воздействие на субъект. Например, термин "антибиотическая эффективность" композиции или бета-лактамного антибиотического средства относится к способности композиции или бета-лактамного антибиотического средства к предотвращению или лечению микробной (например, бактериальной) инфекции у субъекта.

Термин "синергический" или "синергизм", как используется в настоящем документе, относится к взаимодействию двух или более средств таким образом, что их комбинированный эффект больше, чем их индивидуальные эффекты.

Термин "фармацевтически инертный ингредиент", или "носитель", или "вспомогательное вещество" относится к соединению или материалу, используемому для облегчения введения соединения, например для повышения растворимости соединения. Твердые носители включают, например, крахмал, лактозу, дикальция фосфат, сахарозу и каолин. Жидкие носители включают, например, стерильную воду, солевой раствор, буферы, неионные поверхностно-активные вещества и пищевые масла, такие как масло, арахисовое и кунжутное масла. Кроме того, могут быть включены различные адъюванты, обычно используемые в данной области техники. Эти и другие подобные соединения описаны в литературе, например в Merck Index, Merck & Company, Rahway, N.J. Соображения по включению различных компонентов в фармацевтические композиции описаны, например в Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press.

Термин "антибиотическое средство", как используется в настоящем документе, относится к любому веществу, соединению или комбинации веществ или комбинации соединений, способным к: (i) ингибированию, уменьшению или предотвращению роста бактерий; (ii) ингибированию или уменьшению способности бактерий вызывать инфекцию у субъекта; или (iii) ингибированию или уменьшению способности бактерий размножаться или оставаться инфекционными в окружающей среде. Термин "антибиотическое средство" также относится к соединениям, способным к уменьшению инфекционности или вирулентности бактерий.

Подразумевается, что термин "фармацевтически приемлемое производное", как используется в настоящем документе, включает любые фармацевтически приемлемые соль, пролекарства, метаболиты, сложные эфиры, простые эфиры, гидраты, полиморфы, сольваты, комплексы, энантиомеры или аддукты соединения настоящего изобретения, которые при введении субъекту способны предоставить (непосредственно или опосредованно) родительское соединение.

В общем, фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области техники. Например, документ S. M. Berge, et al. (J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)), включенный в настоящий документ посредством ссылки, подробно описывает различные фармацевтически приемлемые соли.

Термин "субъект", как используется в настоящем документе, относится к позвоночному или беспозвоночному, включая млекопитающее. Термин "субъект" включает человека, животное, птицу, рыбу или амфибию. Типичные неограничивающие примеры "субъекта" включают людей, кошек, собак, лошадей, овцу, коров, свиней, ягнят, крыс, мышей и морских свинок.

Термин "бета-лактамное антибиотическое средство", как используется в настоящем документе, относится к соединениям с антибиотическими свойствами, содержащим бета-лактамное ядро в своей молекулярной структуре.

Термин "бета-лактамаза", как используется в настоящем документе, относится к любому ферменту или белку или любому другому веществу, которое разрушает бета-лактамное кольцо. Термин "бета-лактамаза" включает ферменты, которые продуцируются бактериями и обладают способностью гидролизовать бета-лактамное кольцо в бета-лактамном антибиотике или частично, или полностью.

Термин "ингибитор бета-лактамазы", как используется в настоящем документе, относится к соединению, способному ингибировать активность одного или нескольких бета-лактамазных ферментов или частично, или полностью.

Специалисту в данной области техники будет понятно, что различные соединения, описанные в настоящем документе (включая, например, бета-лактамный антибиотик и ингибитор бета-лактамазы), могут существовать и часто используются в виде своих фармацевтически приемлемых производных, таких как соли, пролекарства, метаболиты, сложные эфиры, простые эфиры, гидраты, полиморфы, сольваты, комплексы, энантиомеры, аддукты или другие фармацевтически приемлемые производные. Поэтому предполагается, что ссылка на соединения, рассмотренные в настоящем документе, включает такие фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, метаболиты, сложные эфиры, простые эфиры, гидраты, полиморфы, сольваты, комплексы, энантиомеры, аддукты или любые другие их фармацевтически приемлемые производные. Например, термины "бета-лактамный антибиотик" и "ингибитор бета-лактамазы" включают их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, метаболиты, сложные эфиры, простые эфиры, гидраты, полиморфы, сольваты, комплексы, энантиомеры, аддукты или любые другие их фармацевтически приемлемые производные.

В одном общем аспекте предлагается фармацевтическая композиция, пригодная для лечения или контроля бактериальных инфекций, причем данная композиция содержит эффективные количества: (a) по меньшей мере одного бета-лактамного антибиотического средства или его фармацевтически приемлемого производного, (b) по меньшей мере одного ингибитора бета-лактамазы или его фармацевтически приемлемого производного и (c) мециллинама или его фармацевтически приемлемого производного, причем данное бета-лактамное антибиотическое средство не представляет собой мециллинам или его фармацевтически приемлемое производное.

В другом общем аспекте предлагаются способы лечения или контроля бактериальных инфекций, причем упомянутый способ содержит введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективных количеств: (a) по меньшей мере одного бета-лактамного антибиотического средства или его фармацевтически приемлемого производного, (b) по меньшей мере одного ингибитора бета-лактамазы или его фармацевтически приемлемого производного и (c) мециллинама или его фармацевтически приемлемого производного, причем данное бета-лактамное антибиотическое средство не представляет собой мециллинам или его фармацевтически приемлемое производное.

В другом общем аспекте предлагаются способы лечения или контроля бактериальных инфекций, причем упомянутый способ содержит введение пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей эффективные количества: (a) по меньшей мере одного бета-лактамного антибиотического средства или его фармацевтически приемлемого производного, (b) по меньшей мере одного ингибитора бета-лактамазы или его фармацевтически приемлемого производного и (c) мециллинама или его фармацевтически приемлемого производного, причем данное бета-лактамное антибиотическое средство не представляет собой мециллинам или его фармацевтически приемлемое производное.

В другом общем аспекте предлагаются способы повышения антибиотической эффективности бета-лактамного антибиотического средства у субъекта, причем упомянутый способ содержит совместное введение упомянутого бета-лактамного антибиотического средства с эффективными количествами: (a) по меньшей мере одного ингибитора бета-лактамазы или его фармацевтически приемлемого производного и (b) мециллинама или его фармацевтически приемлемого производного, причем данное бета-лактамное антибиотическое средство не представляет собой мециллинам или его фармацевтически приемлемое производное.

Композиции и способы в соответствии с настоящим изобретением включают в себя по меньшей мере одно бета-лактамное антибиотическое средство. В некоторых вариантах осуществления бета-лактамное антибиотическое средство выбирают из группы, состоящей из пенициллинов, пенемов, карбапенемов, цефемов и монобактамов.

В некоторых других вариантах осуществления бета-лактамное антибиотическое средство представляет собой пенициллиновое соединение. Типичные неограничивающие примеры пенициллиновых соединений включают амоксициллин, ампициллин, пивампициллин, гетациллин, бакампициллин, метампициллин, талампициллин, эпициллин, карбенициллин (кариндациллин), тикарциллин, темоциллин, азлоциллин, пиперациллин, мезлоциллин, сульбенициллин, бензилпенициллин (G), клометоциллин, бензатина бензилпенициллин, азидоциллин, пенамециллин, феноксиметилпенициллин (V), пропициллин, бензатина феноксиметилпенициллин, фенетициллин, клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин, оксациллин, метициллин, нафциллин или их фармацевтически приемлемое производное.

В некоторых других вариантах осуществления бета-лактамное антибиотическое средство представляет собой пенемовое соединение. Типичные неограничивающие примеры пенемовых соединений включают фаропенем или его фармацевтически приемлемое производное.

В некоторых вариантах осуществления бета-лактамное антибиотическое средство представляет собой карбапенемовое соединение. Типичные неограничивающие примеры карбапенемовых соединений включают биапенем, эртапенем, дорипенем, имипенем, меропенем, панипенем или их фармацевтически приемлемое производное.

В некоторых вариантах осуществления бета-лактамное антибиотическое средство представляет собой цефемовое соединение. В общем, цефемовые соединения включают цефалоспорины, цефамицины и карбацефемы. Типичные неограничивающие примеры цефемовых соединений включают цефазолин, цефацетрил, цефадроксил, цефалексин, цефалоглицин, цефалониум, цефалоридин, цефалотин, цефапирин, цефатризин, цефазедон, цефазафлур, цефрадин, цефроксадин, цефтезол, цефаклор, цефамандол, цефминокс, цефоницид, цефоранид, цефотиам, цефпрозил, цефбуперазон, цефуроксим, цефузонам, цефокситин, цефотетан, цефметазол, лоракарбеф, цефиксим, цефтриаксон, цефтазидим, цефоперазон, цефкапен, цефдалоксим, цефдинир, цефдиторен, цефетамет, цефменоксим, цефодизим, цефотаксим, цефпимизол, цефпирамид, цефподоксим, цефсулодин, цефтерам, цефтибутен, цефтиолен, цефтизоксим, фломоксеф, латамоксеф, цефепим, цефозопран, цефпиром, цефкином, цефтобипрол, цефтаролина фозамил, цефтиофур, цефкином, цефовецин или их фармацевтически приемлемое производное.

В некоторых других вариантах осуществления бета-лактамное антибиотическое средство представляет собой монобактамовое соединение. Типичные неограничивающие примеры монобактамовых соединений включают азтреонам, тигемонам, карумонам, нокардицин A или их фармацевтически приемлемое производное.

В некоторых вариантах осуществления бета-лактамное антибиотическое средство представляет собой амоксициллин или его фармацевтически приемлемое производное. В некоторых других вариантах осуществления бета-лактамный антибиотик представляет собой цефиксим, цефуроксим, цефподоксим, цефаклор, цефпрозил, цефдинир, цефдиторен или их фармацевтически приемлемое производное.

Композиции и способы в соответствии с настоящим изобретением включают в себя ингибитор бета-лактамазы. Типичные неограничивающие примеры таких ингибиторов бета-лактамазы включают сульбактам, тазобактам, клавулановую кислоту или их фармацевтически приемлемое производное. В некоторых вариантах осуществления ингибитор бета-лактамазы представляет собой клавулановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль (например, калиевую или натриевую соль).

В некоторых вариантах осуществления мециллинам присутствует в виде пивмециллинама (также известного как мециллинама пивоксил).

Количество каждого компонента в композиции и способах в соответствии с настоящим изобретением может изменяться в широких пределах в зависимости от требований.

В некоторых вариантах осуществления бета-лактамное антибиотическое средство или его фармацевтически приемлемое производное в композициях и способах в соответствии с изобретением присутствует в количестве от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 3000 мг.

В некоторых других вариантах осуществления ингибитор бета-лактамазы или его фармацевтически приемлемое производное в композиции и способах в соответствии с настоящим изобретением присутствует в количестве от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 3000 мг.

В некоторых вариантах осуществления мециллинам или его фармацевтически приемлемое производное в композиции и способах в соответствии с настоящим изобретением присутствует в количестве от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 3000 мг.

В некоторых вариантах осуществления предлагается фармацевтическая композиция, пригодная для лечения или контроля бактериальных инфекций, причем данная композиция содержит эффективные количества: (a) амоксициллина или его фармацевтически приемлемого производного, (b) клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемого производного и (c) мециллинама или его фармацевтически приемлемого производного.

В некоторых других вариантах осуществления предлагается способ лечения или контроля бактериальных инфекций, причем упомянутый способ содержит введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективных количеств: (a) амоксициллина или его фармацевтически приемлемого производного, (b) клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемого производного и (c) мециллинама или его фармацевтически приемлемого производного.

В некоторых других вариантах осуществления предлагается способ лечения или контроля бактериальных инфекций, причем упомянутый способ содержит введение пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей эффективные количества: (a) амоксициллина или его фармацевтически приемлемого производного, (b) клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемого производного и (c) мециллинама или его фармацевтически приемлемого производного.

В некоторых вариантах осуществления амоксициллин или его фармацевтически приемлемое производное в композициях и способах в соответствии с изобретением присутствует в количестве от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 3000 мг.

В некоторых других вариантах осуществления клавулановая кислота или ее фармацевтически приемлемое производное в композиции и способах в соответствии с настоящим изобретением присутствует в количестве от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 3000 мг.

В некоторых вариантах осуществления мециллинам или его фармацевтически приемлемое производное в композиции и способах в соответствии с настоящим изобретением присутствует в количестве от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 3000 мг.

В некоторых вариантах осуществления предлагается фармацевтическая композиция, пригодная для лечения или контроля бактериальных инфекций, причем данная композиция содержит эффективные количества: (a) цефиксима или его фармацевтически приемлемого производного, (b) клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемого производного и (c) мециллинама или его фармацевтически приемлемого производного.

В некоторых других вариантах осуществления предлагается способ лечения или контроля бактериальных инфекций, причем упомянутый способ содержит введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективных количеств: (a) цефиксима или его фармацевтически приемлемого производного, (b) клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемого производного и (c) мециллинама или его фармацевтически приемлемого производного.

В некоторых других вариантах осуществления предлагается способ лечения или контроля бактериальных инфекций, причем упомянутый способ содержит введение пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей эффективные количества: (a) цефиксима или его фармацевтически приемлемого производного, (b) клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемого производного и (c) мециллинама или его фармацевтически приемлемого производного.

В некоторых вариантах осуществления цефиксим или его фармацевтически приемлемое производное в композициях и способах в соответствии с изобретением присутствует в количестве от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 3000 мг.

В некоторых других вариантах осуществления клавулановая кислота или ее фармацевтически приемлемое производное в композиции и способах в соответствии с настоящим изобретением присутствует в количестве от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 3000 мг.

В некоторых вариантах осуществления мециллинам или его фармацевтически приемлемое производное в композиции и способах в соответствии с настоящим изобретением присутствует в количестве от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 3000 мг.

В некоторых вариантах осуществления предлагается фармацевтическая композиция, пригодная для лечения или контроля бактериальных инфекций, причем данная композиция содержит эффективные количества: (a) цефуроксима или его фармацевтически приемлемого производного, (b) клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемого производного и (c) мециллинама или его фармацевтически приемлемого производного.

В некоторых других вариантах осуществления предлагается способ лечения или контроля бактериальных инфекций, причем упомянутый способ содержит введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективных количеств: (a) цефуроксима или его фармацевтически приемлемого производного, (b) клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемого производного и (c) мециллинама или его фармацевтически приемлемого производного.

В некоторых других вариантах осуществления предлагается способ лечения или контроля бактериальных инфекций, причем упомянутый способ содержит введение пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей эффективные количества: (a) цефуроксима или его фармацевтически приемлемого производного, (b) клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемого производного и (c) мециллинама или его фармацевтически приемлемого производного.

В некоторых вариантах осуществления цефуроксим или его фармацевтически приемлемое производное в композициях и способах в соответствии с изобретением присутствует в количестве от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 3000 мг.

В некоторых других вариантах осуществления клавулановая кислота или ее фармацевтически приемлемое производное в композиции и способах в соответствии с настоящим изобретением присутствует в количестве от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 3000 мг.

В некоторых вариантах осуществления мециллинам или его фармацевтически приемлемое производное в композиции и способах в соответствии с настоящим изобретением присутствует в количестве от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 3000 мг.

В некоторых вариантах осуществления предлагается фармацевтическая композиция, пригодная для лечения или контроля бактериальных инфекций, причем данная композиция содержит эффективные количества: (a) цефподоксима или его фармацевтически приемлемого производного, (b) клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемого производного и (c) мециллинама или его фармацевтически приемлемого производного.

В некоторых других вариантах осуществления предлагается способ лечения или контроля бактериальных инфекций, причем упомянутый способ содержит введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективных количеств: (a) цефподоксима или его фармацевтически приемлемого производного, (b) клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемого производного и (c) мециллинама или его фармацевтически приемлемого производного.

В некоторых других вариантах осуществления предлагается способ лечения или контроля бактериальных инфекций, причем упомянутый способ содержит введение пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей эффективные количества: (a) цефподоксима или его фармацевтически приемлемого производного, (b) клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемого производного и (c) мециллинама или его фармацевтически приемлемого производного.

В некоторых вариантах осуществления цефподоксим или его фармацевтически приемлемое производное в композициях и способах в соответствии с изобретением присутствует в количестве от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 3000 мг.

В некоторых других вариантах осуществления клавулановая кислота или ее фармацевтически приемлемое производное в композиции и способах в соответствии с настоящим изобретением присутствует в количестве от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 3000 мг.

В некоторых вариантах осуществления мециллинам или его фармацевтически приемлемое производное в композиции и способах в соответствии с настоящим изобретением присутствует в количестве от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 3000 мг.

В данных способах фармацевтическая композиция и/или другие фармацевтически активные ингредиенты в соответствии с настоящим изобретением можно вводить с помощью любого подходящего способа, который служит для доставки композиции или ее составляющих или активных ингредиентов к желаемому очагу. Способ введения может изменяться в зависимости от различных факторов, таких как, например, компоненты фармацевтической композиции и природа активных ингредиентов, очаг потенциальной или фактической инфекции, участвующий микроорганизм (например, бактерии), тяжесть инфекции, возраст и физическое состояние субъекта. Некоторые неограничивающие примеры введения композиции субъекту в соответствии с настоящим изобретением включают пероральное, внутривенное, местное, интрареспираторное, внутрибрюшинное, внутримышечное, парентеральное, сублингвальное, трансдермальное, интраназальное, посредством аэрозоля, внутриглазное, интратрахеальное, интраректальное, вагинальное, посредством генной пушки, кожного пластыря, глазных капель, ушных капель или ополаскивателя для полости рта.

В некоторых вариантах осуществления композиции или их активные ингредиенты вводят перорально.

Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть составлены в виде различных лекарственных форм, причем активные ингредиенты могут присутствовать или вместе (например, в виде смеси), или в виде отдельных компонентов. Когда различные ингредиенты в композиции составлены в виде смеси, такая композиция может быть доставлена посредством введения такой смеси. Композиция или лекарственная форма, в которую ингредиенты не входят в виде смеси, но входят в виде отдельных компонентов, такую композицию/лекарственную форму можно вводить несколькими способами. В одном из возможных способов ингредиенты могут быть смешаны в нужных пропорциях и затем смесь вводят по мере необходимости. Альтернативно, компоненты могут быть введены по отдельности в соответствующих пропорциях так, чтобы достигать того же или эквивалентного терапевтического уровня или эффекта, какой был бы достигнут посредством введения эквивалентной смеси.

Аналогично, в способах в соответствии с настоящим изобретением активные ингредиенты можно вводить субъекту несколькими способами в зависимости от требований. В некоторых вариантах осуществления активные ингредиенты смешивают в соответствующих количествах и затем вводят смесь субъекту. В некоторых других вариантах осуществления активные ингредиенты вводят по отдельности. Поскольку изобретение предполагает, что средства активных ингредиентов можно вводить по отдельности, изобретение дополнительно предусматривает объединение отдельных фармацевтических композиций в форме набора. Набор может содержать одну или несколько отдельных фармацевтических композиций, причем каждая содержит один или несколько активных ингредиентов. Каждая из таких отдельных композиций может присутствовать в отдельном контейнере, таком как бутылка, флакон, шприцы, коробки, пакеты и тому подобное. Как правило, набор содержит руководства по введению отдельных компонентов. Форма набора особенно выгодна, когда отдельные компоненты предпочтительно вводят в различных лекарственных формах (например, пероральной и парентеральной) или вводят с различными интервалами дозирования. Когда активные ингредиенты вводят по отдельности, их можно вводить одновременно или последовательно.

Фармацевтическая композиция или активные ингредиенты в соответствии с настоящим изобретением могут быть составлены в виде различных лекарственных форм. Типичные неограничивающие примеры лекарственных форм включают твердые, полутвердые, жидкие и в виде аэрозоля лекарственные формы; такие как таблетки, капсулы, порошки, растворы, суспензии, суппозитории, аэрозоли, гранулы, эмульсии, сиропы, эликсиры и тому подобные.

В общем, фармацевтические композиции и способ, раскрытые в настоящем документе, пригодны для лечения или контроля бактериальных инфекций. Преимущественно, композиции и способы, раскрытые в настоящем документе, особенно эффективны в предотвращении или лечении инфекций, вызываемых бактериями, которые, как полагают, являются менее восприимчивыми или не восприимчивыми к одному или нескольким из известных бета-лактамных антибиотиков или их известных композиций. Некоторые неограничивающие примеры таких бактерий, о которых известно, что они развили резистентность к различным антибактериальным средствам, включают Acinetobacter, E. coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Enterobacter, Klebsiella, Citrobacter и тому подобные. Другие неограничивающие примеры инфекций, которые могут быть предотвращены или подвергнуты лечению с помощью композиций и/или способов настоящего изобретения, включают: инфекции кожи и мягких тканей, фебрильную нейтропению, инфекцию мочевыводящих путей, интраабдоминальные инфекции, инфекции дыхательных путей, пневмонию (внутрибольничную), бактериемический менингит, хирургические, инфекции и т.д.

Неожиданно оказалось, что композиции и способы в соответствии с настоящим изобретением также эффективны при лечении или контроле бактериальных инфекций, которые вызываются бактериями, продуцирующими один или несколько бета-лактамазных ферментов. Способность композиций и способов в соответствии с настоящим изобретением лечить такие резистентные с помощью типичных бета-лактамных антибиотиков представляет собой значительное улучшение в данной области техники.

Это должно быть очевидно для специалиста в данной области техники, что в изобретении, раскрытом в настоящем документе, могут быть сделаны различные замены и модификации без отступления от объема и сущности настоящего изобретения. Например, специалистам в данной области техники будет понятно, что изобретение может быть осуществлено с использованием множества различных соединений в пределах описанного общего описания. Все ссылки, включая патенты, патентные заявки и литературу, приведенные в описании, прямо включены в настоящий документ посредством ссылки во всей их полноте.

Примеры

Следующие примеры иллюстрируют варианты осуществления настоящего изобретения, которые в настоящее время наиболее известны. Однако следует понимать, что нижеследующее представляет собой только пример или иллюстрацию применения принципов настоящего изобретения. Многочисленные модификации и альтернативные композиции, способы и системы могут быть разработаны специалистами в данной области техники без отступления от сущности и объема настоящего изобретения. Подразумевается, что прилагаемая формула изобретения покрывает такие модификации и конфигурации. Таким образом, при том, что настоящее изобретение было подробно описано выше, следующие примеры обеспечивают дополнительные подробности в связи с тем, что в настоящее время считается наиболее практичными и предпочтительными вариантами осуществления настоящего изобретения.

Исследовали эффективность композиций и способов при лечении или контроле бактериальных инфекций. В типичном исследовании выращиваемые в течение ночи бактериальные культуры разбавляли соответствующим образом и инокулировали на агаровых средах, содержащих удвоенное разведение антибиотика. Наблюдение за ростом или отсутствием роста проводили после 16-20 часов инкубации при 35±2°C в окружающем воздухе. Вся процедура была выполнена в соответствии с рекомендациями Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing, 20th Informational Supplement, M 100 - S20, Volume 30, No. 1, 2010). Результаты этих исследований представлены в таблицах 1-3.

В таблице 1 приведены результаты исследования активности с применением комбинации амоксициллин + клавулановая кислота и мециллинам против штамма K. pneumoniae ATCC 700603, продуцирующего ESBL SHV 18.

Как видно из данных, приведенных в таблице 1, как амоксициллин, так и мециллинам обладают гораздо более высокими значениями MIC, свидетельствующими об их более низкой антибиотической эффективности при использовании по отдельности. Комбинация, содержащая амоксициллин + клавулановую кислоту и мециллинам + клавулановую кислоту, продемонстрировала умеренное повышение антибиотической эффективности по сравнению с тем, когда их применяли по отдельности. Неожиданно оказалось, что комбинация амоксициллин + клавулановая кислота + мециллинам демонстрирует существенно более низкое значение MIC, равное 1 мкг/мл.

Таблица 2 предлагает данные, демонстрирующие неожиданное воздействие комбинации в соответствии с настоящим изобретением на гибель высокорезистентного продуцирующего ESBL патогена (штамм K. pneumoniae ATCC 700603, продуцирующий ESBL SHV 18). Как можно видеть, бактериальные культуры продолжали рост в контроле (без препарата) и в присутствии препаратов (например, амоксициллина, клавулановой кислоты и мециллинама по отдельности), что указывает на отсутствие антибактериальной активности. Напротив, комбинация, содержащая амоксициллин, клавулановую кислоту и мециллинам, продемонстрировала высокую бактерицидность, приводящую к гибели приблизительно от 99 до 99,99% в течение 2-8 часов.

Таблица 3 предлагает данные, демонстрирующие неожиданное воздействие комбинации на гибель другого высокорезистентного продуцирующего ESBL патогена (штамм K. pneumoniae B 43, продуцирующий ESBL SHV и TEM).

Таблица 4 предлагает данные, демонстрирующие неожиданное воздействие комбинации (цефиксим + клавулановая кислота + мециллинам) против штамма K. pneumoniae ATCC 700603, продуцирующего ESBL SHV 18. Как можно видеть, комбинация (цефиксим + клавулановая кислота + мециллинам) имеет фармакодинамику карбапенема (например, имипенема).

Таблица 5 предлагает данные, демонстрирующие неожиданное воздействие комбинации (цефиксим + клавулановая кислота + мециллинам) против штамма K. pneumoniae B 43, продуцирующего ESBL SHV и TEM. Как можно видеть, комбинация (цефиксим + клавулановая кислота + мециллинам) демонстрирует сильную активность против продуцирующего ESBL штамма, вызывая уменьшение числа на 99% через 8 часов, когда карбапенему (например, имипенему) не удается вызывать гибель равным образом.

Таблица 6 предлагает данные, демонстрирующие неожиданное воздействие комбинации (цефподоксим + клавулановая кислота + мециллинам) против штамма K. pneumoniae ATCC 700603, продуцирующего ESBL SHV 18.

Таблица 7 предлагает данные, демонстрирующие неожиданное воздействие комбинации (цефуроксим + клавулановая кислота + мециллинам) против штамма K. pneumoniae ATCC 700603, продуцирующего ESBL SHV 18.

Данные, приведенные в таблицах 1-7, свидетельствуют о том, что комбинацию, содержащую по меньшей мере одно бета-лактамное антибиотическое средство, по меньшей мере один ингибитор бета-лактамазы и мециллинам или фармацевтически приемлемое производное, можно эффективно применять при лечении или контроле бактериальных инфекций (даже вызываемых бактериями, продуцирующими один или несколько бета-лактамазных ферментов) у субъекта.

Реферат

Группа изобретений касается фармакологии и медицины. Предложены: бактерицидная фармацевтическая композиция, содержащая: (а) 1 или 2 мкг/мл цефиксима или его фармацевтически приемлемой соли, (b) 4 мкг/мл клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и (с) 2 мкг/мл мециллинама; бактерицидная фармацевтическая композиция, содержащая: (а) 1 или 2 мкг/мл цефуроксима или его фармацевтически приемлемой соли, (b) 4 мкг/мл клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и (с) 2 мкг/мл мециллинама, и бактерицидная фармацевтическая композиция, содержащая: (а) 1 или 2 мкг/мл цефподоксима или его фармацевтически приемлемой соли, (b) 4 мкг/мл клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и (с) 2 мкг/мл мециллинама. Технический результат состоит в эффективности заявленных композиций против высокорезистентного патогена – штамма Klebsiella pneumoniae, продуцирующего ESBL SHV и TEM. 3 н.п. ф-лы, 7 табл.

Формула