Жидкий состав - RU2640023C2

Чертежи

Описание

Область техники

Настоящее изобретение относится к жидкому составу, в частности жидкому составу, содержащему кардиотоническое средство, предпочтительно пимобендан, и/или ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, предпочтительно эналаприл или беназеприл, для применения для лечения болезни сердца и/или гипертонии у млекопитающих, в частности собак или кошек.

Уровень техники

Болезнь сердца и/или гипертония становятся все более распространенными проблемами у животных, особенно у животных-компаньонов и животных в зоопарке. Например, по оценкам, приблизительно 10% домашних собак страдают заболеваниями сердца. Распространенные болезни сердца у собак включают первичные или вторичные болезни сердца, такие как застойная сердечная недостаточность (ЗСН), острая ЗСН, хроническая ЗСН, декомпенсированный эндокардиоз (DCE), дилатационная кардиомиопатия (ДКМП), бессимптомная (скрытая) ЗСН, бессимптомная ДКМП, хронический порок клапана сердца. Дисфункция сердца может быть связана с шоком, расширением желудка, заворотом кишок и ишемией миокарда. Из данных состояний хронический порок клапана сердца (ХПКС) (также известный как миксоматозная дегенерация клапана) является одним из наиболее распространенных.

ХПКС более распространен у самок собак, чем у самцов и обычно поражает левый атриовентрикулярный или митральный клапан, хотя правый атриовентрикулярный или трехстворчатый клапан поражается примерно в 30% случаев. Распространенность ХПКС гораздо выше у маленьких собак, например, собак, масса тела которых меньше 20 кг, хотя более крупные собаки также могут быть поражены. Причина ХПКС неизвестна.

Американский колледж ветеринарной терапевтической медицины (ACVIM) опубликовал согласованное заключение относительно ХПКС в 2009 году, которое определяет четыре стадии для функциональной классификации сердечной недостаточности, а именно:

- I класс описывает пациентов с бессимптомной болезнью сердца;

- II класс описывает пациентов с болезнью сердца, демонстрирующей клинические признаки только во время интенсивной физической нагрузки;

- III класс описывает пациентов с болезнью сердца, демонстрирующей клинические признаки при обычной повседневной деятельности или легкой физической нагрузке; и

- IV класс описывает пациентов с болезнью сердца, демонстрирующей тяжелые клинические признаки даже в состоянии покоя.

Согласованные рекомендации ACVIM для лечения ХПКС включают введение кардиотонического средства. ACVIM рекомендовал вводить пимобендан, кардиотоническое средство, два раза в сутки для острого лечения в больнице и длительного лечения на дому ХПКС III класса.

Согласованные рекомендации ACVIM также включают лечение хронического ХПКС III класса фуросемидом, мочегонным средством, в дополнение к лечению пимобенданом. Указанное мочегонное средство рекомендуется как для острого, так и для длительного лечения. Для острого лечения ХПКС предпочтительной является комбинация фуросемида и пимобендана.

Согласованные рекомендации ACVIM включают длительное лечение ХПКС ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) (иАПФ), таким как эналаприл. Доказательства, подтверждающие эффективность и безопасность иАПФ, менее ясны для острого лечения ХПКС III класса, чем для длительного лечения ХПКС. Кроме того, иАПФ подходят для лечения гипертонии.

Предпочтительное согласованное мнение ACVIM для длительного лечения ХПКС III класса заключается во введении одного или более из: пимобендана, фуросемида и иАПФ.

Принимая во внимание значительную проблему, связанную с болезнью сердца и/или гипертонией, по-прежнему существует потребность в разработке улучшенных составов активных агентов, подходящих для лечения таких состояний.

Краткое описание изобретения

В соответствии с первым аспектом предложен жидкий состав, содержащий пропиленгликоль и эффективное количество кардиотонического средства, ингибитора ангиотензинпревращающего фермента или комбинации кардиотонического средства и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента.

В соответствии со вторым аспектом предложен жидкий состав, содержащий эффективное количество кардиотонического средства и пропиленгликоль.

В соответствии с третьим аспектом предложен жидкий состав, содержащий эффективное количество ингибитора ангиотензинпревращающего фермента и пропиленгликоль.

В соответствии с четвертым аспектом предложен жидкий состав, содержащий пропиленгликоль и эффективное количество комбинации кардиотонического средства и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента.

Указанный состав может содержать один или более дополнительных активных агентов, таких как мочегонное средство или блокатор кальциевых каналов.

В соответствии с пятым аспектом предложен способ лечения болезни сердца и/или гипертонии, включающий введение состава, определенного выше, нуждающемуся в этом субъекту.

Также предложено применение пропиленгликоля и эффективного количества кардиотонического средства, ингибитора ангиотензинпревращающего фермента или комбинации кардиотонического средства и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента для получения жидкого состава для лечения болезни сердца и/или гипертонии.

Также предложен состав, определенный выше, для применения для лечения болезни сердца и/или гипертонии.

Также предложено применение состава, определенного выше, для лечения болезни сердца и/или гипертонии.

Болезнь сердца включает первичную и вторичную болезнь сердца. Первичная болезнь сердца может быть выбрана из группы, состоящей из застойной сердечной недостаточности (ЗСН), острой ЗСН, хронической ЗСН, декомпенсированного эндокардиоза (DCE), дилатационной кардиомиопатии (ДКМП), бессимптомной (скрытой) ЗСН, бессимптомной ДКМП и хронического порока клапана сердца или их комбинации. Вторичная болезнь сердца может быть выбрана из группы, состоящей из дисфункции сердечно-сосудистой системы и нарушенной почечной перфузии во время анестезии, шока, расширения желудка, заворота кишок, ишемии миокарда и ишемии почек или их комбинации.

Гипертония обычно связана с активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Нарушения, связанные с гипертонией, включают гиперадренокортицизм, гипертиреоз, феохромоцитому, первичный гиперальдостеронизм, сахарный диабет и болезнь почек или их комбинацию.

В соответствии с шестым аспектом предложен способ получения состава, определенного выше, который включает смешивание эффективного количества кардиотонического средства и/или ингибитора ангиотензинпревращающего фермента с пропиленгликолем.

В соответствии с седьмым аспектом предложен набор, содержащий первый состав, содержащий эффективное количество кардиотонического средства, и второй состав, содержащий эффективное количество ингибитора ангиотензинпревращающего фермента, при этом указанный первый и второй составы находятся отдельно, и по меньшей мере один из первого и второго составов содержит пропиленгликоль.

В соответствии с восьмым аспектом предложен набор, содержащий первый состав, содержащий эффективное количество кардиотонического средства или ингибитора ангиотензинпревращающего фермента, и второй состав, содержащий дополнительный активный агент, при этом указанный первый и второй составы находятся отдельно, и по меньшей мере один из первого и второго составов содержит пропиленгликоль.

Краткое описание фигур

Фиг. 1 представляет собой график, показывающий сравнение концентраций пимобендана в плазме у собак после перорального введения исследуемого ветеринарного продукта IVP и эталонного ветеринарного продукта RVP.

Фиг. 2 представляет собой график, показывающий схожее сравнение, как на фиг. 1, в случае другого IVP по сравнению с коммерческим ветеринарным продуктом (CVP), содержащим пимобендан, из отдельного исследования in vivo.

Фиг. 3 представляет собой график, показывающий сравнение концентраций пимобендана в плазме у собак после перорального введения жидкого состава, содержащего пимобендан и пропиленгликоль, и жидкого состава, содержащего пимобендан без пропиленгликоля.

Фиг. 4 представляет собой график, показывающий сравнение концентраций пимобендана в плазме у собак после перорального введения двух исследуемых ветеринарных продуктов, содержащих комбинацию пимобендана и иАПФ, и коммерческого ветеринарного продукта CVP, содержащего пимобендан в качестве активного ингредиента.

Фиг. 5 представляет собой график, показывающий сравнение концентраций эналаприла в плазме у собак после перорального введения исследуемого ветеринарного продукта (IVP), содержащего пимобендан и эналаприл, и коммерческого ветеринарного продукта (CVP), содержащего эналаприл без пимобендана.

Фиг. 6 представляет собой график, показывающий сравнение концентраций эналаприлата в плазме у собак после перорального введения IVP и CVP из фиг. 5.

Фиг. 7 представляет собой график, показывающий концентрации эналаприла и эналаприлата в плазме после перорального введения IVP из фиг. 5 и 6, что демонстрирует превращение про лекарства эналаприла в активный эналаприлат in vivo.

Фиг. 8 представляет собой график, показывающий сравнение концентраций беназеприла в плазме в случае IVP4, содержащего комбинацию пимобендана и беназеприла, IVP3, содержащего беназеприл без пимобендана, и коммерческого ветеринарного продукта (CVP2), содержащего беназеприл без пимобендана.

Фиг. 9 представляет собой график, показывающий сравнение концентраций беназеприлата в плазме в случае IVP4, IVP3 и CVP2, описанных для фиг. 8.

Фиг. 10 представляет собой график, показывающий концентрации беназеприла и беназеприлата в плазме после перорального введения IVP3, что демонстрирует превращение пролекарства беназеприла в активный беназеприлат in vivo.

Фиг. 11 представляет собой график, показывающий концентрации беназеприла и беназеприлата в плазме после перорального введения IVP4, что демонстрирует превращение пролекарства беназеприла в активный беназеприлат in vivo.

Подробное описание - жидкий состав

В соответствии с одним из аспектов предложен жидкий состав, содержащий пропиленгликоль и эффективное количество кардиотонического средства, ингибитора ангиотензинпревращающего фермента или комбинации кардиотонического средства и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента.

Указанный состав подходит для перорального или парентерального введения нуждающемуся в этом субъекту, такому как собака или кошка, и его можно применять для острого или длительного лечения болезни сердца и/или гипертонии. Пероральное введение, как правило, является предпочтительным для длительной терапии, тогда как парентеральное введение может быть предпочтительным для острого лечения. Таким образом, жидкий состав может находиться в форме фармацевтического состава для применения в ветеринарии или у людей.

В соответствии с одним из аспектов предложен жидкий состав, содержащий эффективное количество кардиотонического средства и пропиленгликоль.

Примером кардиотонического средства является пимобендан. До настоящего изобретения пимобендан был доступен в виде твердого состава для перорального введения или водного состава для инъекций. Данные составы часто трудно вводить. Это особенно проблематично для лечения хронических состояний, таких как ХПКС, поскольку лекарственную терапию часто необходимо осуществлять на протяжении оставшейся части жизни животного.

Например, введение таблеток собаке или кошке часто является сложным из-за нежелания субъекта проглотить таблетку. Кроме того, осуществление лекарственной терапии путем инъекции, например, внутривенный, внутримышечный или подкожный пути инъекции, является трудным для владельцев животных, которые могут не иметь никакой медицинской подготовки, и может приводить к ряду возможных осложнений. Более того, субъекты, которым трудно вводить дозы, могут испытывать стресс при лечении и, следовательно, управление болезнью сердца, проявляющейся клинически, будет меньше оптимального. Кроме того, если животному трудно вводить дозы, владельцы или люди, осуществляющие уход, будут неохотно осуществлять лечение и соблюдение режима и схемы лечения будет низким, что также приводит к управлению болезнью сердца меньше оптимального.

Неожиданно было обнаружено, что жидкие составы, содержащие кардиотоническое средство и пропиленгликоль, обладают неожиданно предпочтительными свойствами. В этом отношении было обнаружено, что жидкий состав, содержащий пимобендан и пропиленгликоль, представляет собой стабильный и биодоступный при пероральном введении состав.

Пимобендан представляет собой (RS)-6-[2-(4-метоксифенил)-1H-бензимидазол-5-ил]-5-метил-4,5-дигидропиридазин-3(2H)-он и имеет следующую структуру:

Пимобендан представляет собой содержащий заместители бензимидазол, который крайне нерастворим в воде. Например, 1 г пимобендана растворяется в 10000 мл воды. Известно, что данная растворимость зависит от рН, при этом растворимость при рН 7 составляет 0,1 мг на 100 мл (или 1 г на 1000000 мл). Данная растворимость является слишком низкой для получения раствора с эффективным количеством лекарственного средства. Кроме того, тогда как рН желудка субъекта, в целом, низкий, например, рН примерно от 1 до 2 для собак, рН желудка отдельного субъекта может варьироваться, например, рН желудка у собак может варьироваться от примерно рН 1 до примерно рН 8, на который могут влиять такие факторы, как то, производили ли измерение рН натощак или после еды. Таким образом, до настоящего изобретения было известно, что растворимость пимобендана в желудке повышается при добавлении лимонной кислоты в вводимый состав. Соответственно, для обеспечения биодоступной формы пимобендана получали твердые составы пимобендана, содержащие лимонную кислоту.

В качестве альтернативы было показано, что добавление возрастающих концентраций гидроксипропил-бета-циклодекстрина (HPβCD) в водные растворы пимобендана может повышать растворимость пимобендана до концентраций от 0,5 до 1,5 мг/мл в водном составе при рН больше 5. Однако при рН от 3 до 5 добавление HPβCD не повышает эффективно растворимость пимобендана в воде. Такие водные составы подходят для внутривенного (в/в) и/или подкожного (п/к) введения пимобендана.

Следовательно, до настоящего изобретения полагали, что для успешного получения стабильных и биодоступных составов пимобендана были необходимы добавки, такие как лимонная кислота или гидроксипропил-бета-циклодекстрин, из-за низкой и зависящей от рН растворимости пимобендана в воде.

Как описано в настоящем документе, было обнаружено, что могут быть получены жидкие составы пимобендана, которые стабильны и являются источником легко и быстро системно абсорбируемого или биодоступного пимобендана, тогда как они не требует добавления лимонной кислоты или гидроксипропил-бета-циклодекстрина.

Жидкие составы обладают преимуществами над твердыми составами при введении лекарственных средств животным. Например, в большинстве случаев легче вводить активный агент животному в жидкой форме путем быстрой доставки дозы из, например, шприца или другого дозирующего устройства в рот животного без необходимости жевания или в некоторых случаях проглатывания животным. Кроме того, по сравнению с таблетками и капсулами, которые содержат фиксированную дозу, количество пимобендана для введения можно легко регулировать в соответствии с массой тела субъекта путем выбора соответствующего объема жидкого состава для введения.

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что стабильный раствор кардиотонического средства, такого как пимобендан, может быть получен с использованием пропиленгликоля без лимонной кислоты или циклодекстрина. Такой жидкий состав неожиданно обеспечивает хорошую растворимость пимобендана в водных растворах во всем диапазоне рН в соответствии с уровнями рН in vivo. Авторы настоящего изобретения также обнаружили, что такие жидкие составы обеспечивают биодоступное при пероральном введении кардиотоническое средство.

Лимонная кислота дает вкус, который неприятен для животных, таких как собаки. Следовательно, таблетки, содержащие лимонную кислоту, имеют неприятный вкус для собак, который часто не удовлетворительно маскируют путем использования веществ, улучшающих вкус. Соответственно, преимуществом обнаружения того, что стабильный состав пимобендана может быть получен с использованием пропиленгликоля без лимонной кислоты, является получение составов, которые обладают более привлекательным вкусом для животных, таких как собаки или кошки. Это значительно повышает удобство введения состава пимобендана животным, а также может способствовать длительному поддержанию лечения.

Растворимость пимобендана в составе, содержащем HPβCD, в воде при рН от 3 до 5 является низкой. Такой состав может не подходить для перорального введения, поскольку растворимость пимобендана в воде не сохраняется в широком диапазоне рН.

Соответственно, преимуществом обнаружения авторами настоящего изобретения того, что стабильный состав пимобендана может быть получен с использованием пропиленгликоля без HPβCD, является получение составов, которые биодоступны при пероральном введении и которые также могут подходить для парентерального введения. Это может помогать вводить состав пимобендана субъектам, а также может способствовать длительному поддержанию лечения болезни сердца, например, например, ЗСН или ХПКС.

Жидкий состав может состоять из или содержать раствор или эмульсию. Раствор содержит один или более компонентов, растворенных в жидком носителе. Эмульсия содержит жидкость, суспендированную в другой жидкости, как правило, с помощью эмульгатора. Микроэмульсия представляет собой термодинамически стабильный раствор, который является прозрачным при визуальном осмотре. Для некоторых микроэмульсий один или более компонентов могут быть суспендированы в жидком носителе и иметь размер частиц, который слишком мал, чтобы их можно было видеть глазом.

Кардиотоническое средство может представлять собой любое соединение, которое способно оказывать положительный инотропный эффект и сосудорасширяющее действие при введении нуждающемуся в этом субъекту. Например, кардиотоническое средство может представлять собой пимобендан, левосимендан, амринон, эноксимон, милринон, олпринон (olprinone) или веснаринон. Как правило, кардиотоническое средство может представлять собой пимобендан. В настоящем описании термин «кардиотоническое средство» включает пимобендан, его фармацевтически и/или ветеринарно приемлемые соли, производные, метаболиты, стереоизомеры или пролекарства.

Субъект, упомянутый выше, может представлять собой человека или любое животное, в отношении которого лечение кардиотоническим средством может оказывать полезный эффект. Указанное животное может представлять собой млекопитающее, как правило, животное-компаньона, например, собаку, лошадь или кошку, а также может включать другие виды млекопитающих. В настоящем описании термин «животное» включает, но не ограничивается ими, животных-компаньонов, таких как собаки, кошки, морские свинки, хомяки, лошади, крупный рогатый скот, козы, овцы и т.п. Как правило, субъект представляет собой собаку, лошадь или кошку, чаще всего - собаку или кошку. Однако животные, нуждающиеся в таком лечении, также могут включать животных в зоопарке, таких как обезьяны, слоны, жирафы и другие копытные, медведи, мыши и другие мелкие млекопитающие.

В предпочтительном варианте жидкого состава кардиотоническое средство представляет собой пимобендан, его фармацевтически или ветеринарно приемлемые соли, производные или метаболиты.

В случае фармацевтически или ветеринарно приемлемых солей данные соли включают, например, неорганические соли, такие как хлоридные, сульфатные, фосфатные, дифосфатные, бромидные и/или нитратные соли. Кроме того, составы согласно настоящему изобретению также могут содержать органические соли, такие как, например, малатные, малеатные, фумаратные, тартратные, сукцинатные, этилсукцинатные, цитратные, ацетатные, лактатные, метансульфонатные, бензоатные, аскорбатные, пара-толуолсульфонатные, пальмоатные, салицилатные, стеаратные, эстолатные, глюцептатные или лактобионатные соли. В то же время соответствующие соли могут содержать фармацевтически приемлемые катионы, такие как, например, натрий, калий, кальций, алюминий, аммоний.

Кардиотоническое средство может присутствовать в количествах от примерно 0,01 масс. % до примерно 50 масс. %, от примерно 0,01 масс. % до примерно 45 масс. %, от примерно 0,01 масс. % до примерно 40 масс. %, от примерно 0,01 масс. % до примерно 35 масс. %, от примерно 0,01 масс. % до примерно 30 масс. %, от примерно 0,01 масс. % до примерно 25 масс. %, от примерно 0,05 масс. % до примерно 50 масс. %, от примерно 0,05 масс. % до примерно 35 масс. %, от примерно 0,05 масс. % до примерно 25 масс. %, от примерно 0,1 масс. % до примерно 50 масс. %, от примерно 0,1 масс. % до примерно 35 масс. %, от примерно 0,1 до примерно 25 масс. %, от примерно 1 масс. % до примерно 50 масс. %, от примерно 1 масс. % до примерно 35 масс. %, от примерно 1 масс. % до примерно 25 масс. %, от примерно 0,01 масс. %) до примерно 20 масс. %, от 0,1 масс. % до примерно 50 масс. %, от примерно 1 масс. % до примерно 20 масс. %, от примерно 5 масс. % до примерно 20 масс. %, от примерно 5 масс. % до примерно 50 масс. %, от примерно 3 масс. % до примерно 25 масс. %, от примерно 3 масс. % до примерно 50 масс. % или от примерно 0,1 масс. % до примерно 5 масс. % от общей массы состава.

В некоторых вариантах реализации кардиотоническое средство присутствует в количестве меньше или равном 50, 49, 48, 47, 46, 45, 44, 43, 42, 41, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 0,5, 0,3, 0,1, 0,05 или 0,01 масс. % от общей массы состава.

Состав также содержит пропиленгликоль. Пропиленгликоль имеет молекулярную формулу С₃Н₆(ОН)₂.

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что жидкий состав, содержащий кардиотоническое средство и пропиленгликоль, обладает сопоставимой, а в некоторых случаях большей биодоступностью по сравнению с биодоступностью коммерчески доступных твердых составов пимобендана у собак. В частности, как показано в исследованиях биодоступности, описанных в настоящем документе, в отличие от твердого коммерчески доступного состава пимобендана, для жидкого состава согласно настоящему изобретению не требуется лимонная кислота для проявления эффективной биодоступности при пероральном введении. Жидкий состав в исследованиях биодоступности, описанных в настоящем документе, также не содержит циклодекстрин, такой как гидроксипропил-бета-циклодекстрин.

Авторы настоящего изобретения также обнаружили, что жидкий состав, содержащий пимобендан и пропиленгликоль, более эффективно обеспечивает биодоступный пимобендан после перорального введения у собаки, чем жидкий состав, содержащий пимобендан в отсутствии пропиленгликоля, см., например, пример 3 и фиг. 3.

Пропиленгликоль может присутствовать в количестве от примерно 0,05 масс. % до примерно 99,99 масс. %, от примерно 0,05 масс. % до примерно 99,9 масс. %, от примерно 0,05 до примерно 99 масс. %, от примерно 0,05 масс. % до примерно 97 масс. %, от примерно 0,05 масс. % до примерно 55 масс. %, от примерно 0,05 масс. % до примерно 50 масс. %, от примерно 0,05 масс. % до примерно 65 масс. %, от примерно 5 масс. % до примерно 99,99 масс. %, от примерно 10 масс. % до примерно 99,99 масс. %, от примерно 20 масс. % до примерно 99,99 масс. %, от примерно 5 масс. % до примерно 60 масс. %, от примерно 5 масс. % до примерно 50 масс. %, от примерно 10 масс. % до примерно 50 масс. % или по меньшей мере 20 масс. % от общей массы состава. Например, пропиленгликоль может присутствовать в количестве, составляющем по меньшей мере 65, 60, 65, 50, 49, 48, 47, 46, 45, 44, 43, 42, 41, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 0,75, 0,5, 0,2, 0,1 или 0,05 масс. % от общей массы состава. Любое количество пропиленгликоля, указанное в настоящем описании, может быть использовано с любым количеством кардиотонического средства, такого как пимобендан, указанным в настоящем описании, при условии, что используют достаточное количество пропиленгликоля для солюбилизации выбранного количества кардиотонического средства.

Обычная терапевтически эффективная целевая доза, в частности, для лечения острой ЗСН, например, пимобенданом, а также для любого другого терапевтического применения, описанного в настоящем документе, составляет от примерно 0,05 до 1,0 мг пимобендана на кг массы тела животного в сутки, как правило, от примерно 0,1 до 0,5 мг пимобендана на кг массы тела животного в сутки, чаще примерно 0,5 мг пимобендана на кг массы тела животного в сутки. Суточную дозу, как правило, делят и вводят в виде двух равных доз, а в тяжелых случаях трех доз с приблизительно равными временными интервалами. Целевая концентрация пимобендана в лекарственном средстве должна быть соответствующим образом задана на уровне 5,0 мг/мл, что позволяет вводить безопасные и равные объемы. Например, собака с массой тела 10 кг будет точно получать дозу 0,5 мл, содержащую 2,5 мг пимобендана. Специалист в данной области техники легко сможет скорректировать количество жидкого состава в зависимости от массы и породы животного, и других факторов, которые необходимо учитывать, например, уже имеющихся состояний, рациона животного, конкретного болезненного состояния и симптоматики, и т.д. Кроме того, специалист в данной области техники легко сможет определить необходимую дозу для других кардиотонических средств в зависимости от болезненного состояния животного и тяжести заболевания в соответствии с рекомендациями дозы и практикой.

Согласованные рекомендации ACVIM для длительного лечения ХПКС III класса у собак включают комбинированное лечение пимобенданом и иАПФ, например, эналаприлом, или другим подходящим иАПФ, таким как беназеприл.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что состав, содержащий иАПФ и пропиленгликоль, обеспечивал биодоступные количества иАПФ при пероральном введении у животного, в частности, у собаки после введения.

Соответственно, согласно одному из аспектов предложен жидкий состав, содержащий эффективное количество ингибитора ангиотензинпревращающего фермента и пропиленгликоль.

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) является сложной и при активации приводит к повышению кровяного давления. Ангиотензин II представляет собой мощный регулятор кровяного давления, вовлеченный в РААС, который вызывает сужение кровеносных сосудов. Таким образом, понижение уровней ангиотензина II способствует снижению кровяного давления путем дезактивации данного аспекта РААС. Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II. Следовательно, было показано, что ингибирование АПФ является эффективным гипотензивным средством для снижения кровяного давления одинаково у людей и животных. Более того, поскольку активация РААС является одной из основных причин гипертонии у животных, таких как собаки и кошки, иАПФ рекомендуется в качестве начальной терапии, когда у животного обнаруживается гипертония.

Кроме того, снижение кровяного давления часто является полезным для лечения состояний сердца, таких как ЗСН и ХПКС.

Эналаприл представляет собой активное при пероральном введении пролекарство эналаприлата - ингибитора АПФ. Эналаприл и эналаприлат имеют следующие соответствующие структуры:

Беназеприл представляет собой активное при пероральном введении пролекарство беназеприлата - другого ингибитора АПФ. Беназеприл и беназеприлат имеют следующие соответствующие структуры:

Очевидно, что в настоящем описании ссылка на ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) является ссылкой либо на пролекарство иАПФ, либо на активную форму иАПФ, т.е. она включает эналаприл и эналаприлат, беназеприл и беназеприлат, их фармацевтически и ветеринарно приемлемые соли или их комбинацию. Другие подходящие иАПФ включают алацеприл, цилазаприл, делаприл, фозиноприл, имидаприл, моэксиприл, спираприл, темокаприл, трандолаприл, зофеноприл, каптоприл, рамиприл, хинаприл, периндоприл, лизиноприл и их фармацевтически и ветеринарно приемлемые соли, и их пролекарства или соответствующие активные формы, или их комбинацию.

Ингибитор ангиотензинпревращающего фермента может присутствовать в количествах от примерно 0,01 масс. % до примерно 50 масс. %, от примерно 0,01 масс. % до примерно 45 масс. %, от примерно 0,01 масс. % до примерно 40 масс. %, от примерно 0,01 масс. % до примерно 35 масс. %, от примерно 0,01 масс. % до примерно 30 масс. %, от примерно 0,01 масс. % до примерно 25 масс. %, от примерно 0,05 масс. % до примерно 50 масс. %, от примерно 0,05 масс. % до примерно 35 масс. %, от примерно 0,05 масс. % до примерно 25 масс. %, от примерно 0,1 масс. % до примерно 50 масс. %, от примерно 0,1 масс. % до примерно 35 масс. %, от примерно 0,1 до примерно 25 масс. %, от примерно 1 масс. % до примерно 50 масс. %, от примерно 1 масс. % до примерно 35 масс. %, от примерно 1 масс. % до примерно 25 масс. %, от примерно 0,01 масс. % до примерно 20 масс. %, от 0,1 масс. % до примерно 50 масс. %, от примерно 1 масс. % до примерно 20 масс. %, от примерно 5 масс. % до примерно 20 масс. %, от примерно 5 масс. % до примерно 50 масс. %, от примерно 3 масс. % до примерно 25 масс. %, от примерно 3 масс. % до примерно 50 масс. % или от примерно 0,1 масс. % до примерно 5 масс. % от общей массы состава.

В некоторых вариантах реализации ингибитор ангиотензинпревращающего фермента присутствует в количестве меньше или равном 50, 49, 48, 47, 46, 45, 44, 43, 42, 41, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 0,5, 0,3, 0,1, 0,05 или 0,01 масс. % от общей массы состава.

Пропиленгликоль может присутствовать в количестве, схожем с описанным выше. Любое количество пропиленгликоля, описанное выше, может быть использовано с любым количеством иАПФ, описанным выше, при условии, что используют достаточное количество пропиленгликоля для солюбилизации выбранного количества иАПФ.

Обычная терапевтически эффективная целевая доза иАПФ, в частности, для длительного лечения ХПКС III класса, а также для любого другого терапевтического применения, описанного в настоящем документе, составляет от примерно 0,05 до 1,0 мг иАПФ на кг массы тела животного в сутки, как правило, от примерно 0,1 до 0,5 мг и АПФ на кг массы тела животного в сутки, чаще примерно 0,5 мг иАПФ на кг массы тела животного в сутки. Суточную дозу, как правило, вводят в виде однократной дозы после потребления воды, однако в тяжелых случаях ее можно вводить в виде двух или трех доз с приблизительно равными временными интервалами в течение одного дня. Целевая концентрация иАПФ в лекарственном средстве должна быть соответствующим образом задана на уровне от 5,0 до 10 мг/мл, что позволяет вводить безопасные и равные объемы в соответствии с выбранным иАПФ. Например, собака с массой тела 10 кг будет точно получать дозу 0,5 мл, содержащую 2,5 мг или 5,0 мг иАПФ. Специалист в данной области техники легко сможет скорректировать количество жидкого состава в зависимости от массы и породы животного, и других факторов, которые необходимо учитывать, например, уже имеющихся состояний, рациона животного, конкретного болезненного состояния и симптоматики, и т.д. Кроме того, специалист в данной области техники легко сможет определить необходимую дозу для введения эффективного количества конкретного вводимого иАПФ в зависимости от болезненного состояния животного и тяжести заболевания в соответствии с рекомендациями дозы и практикой.

Например, рекомендуемая доза для эналаприла для длительного лечения ХПКС III класса у собак составляет примерно 0,5 мг/кг, перорально каждые 12 часов. Рекомендуемый диапазон доз для эналаприла составляет от 0,25 до 0,5 мг/кг, перорально каждые 12 часов или каждые 24 часа. Подобным образом, рекомендуемый диапазон доз для беназеприла составляет от 0,25 до 0,5 мг/кг, перорально каждые 12 часов или каждые 24 часа.

Очевидно, что подобно жидкому составу кардиотонического средства, описанному в настоящем документе, введение иАПФ животному, не относящемуся к человеку, такому как собака или кошка, путем доставки жидкого состава часто является более легким, чем другие формы введения, например, посредством таблетки. Кроме того, до настоящего изобретения не существовало коммерчески доступных неводных доступных для перорального введения готовых к применению жидких составов иАПФ. Для поддержания хронических состояний у животных, таких как собаки или кошки, желательными являются готовые к применению доступные для перорального введения жидкие составы.

Как описано в настоящем документе, авторы настоящего изобретения обнаружили, что состав, содержащий кардиотоническое средство, иАПФ и пропиленгликоль, обеспечивает уровни активного кардиотонического средства и иАПФ в плазме в пределах опубликованного терапевтического диапазона.

Соответственно, согласно одному из аспектов предложен жидкий состав, содержащий пропиленгликоль и эффективное количество комбинации кардиотонического средства и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента.

Получение готового к применению жидкого состава, содержащего комбинацию кардиотонического средства и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента, является предпочтительным по причинам, описанным выше, в отношении легкости введения доз активного агента животному в жидком составе по сравнению с другими типами составов. Кроме того, поскольку кардиотонические средства и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента часто вводят в виде комбинации при лечении болезни сердца, данный состав может способствовать соблюдению режима и схемы лечения, и поддержанию лечения.

Комбинированный состав содержит пропиленгликоль, кардиотоническое средство и ингибитор ангиотензинпревращающего фермента в количествах, сходных с количествами, описанными выше. Специалист в данной области техники легко сможет определить количества кардиотонического средства и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента для включения в комбинированный состав на основе рекомендуемой дозы для конкретного выбранного агента. Кроме того, количество комбинированного состава для введения будет легко определено на основе концентраций каждого активного вещества и может быть модулировано в зависимости от факторов, описанных выше, таких как масса тела животного, болезненное состояние и тяжесть заболевания, и т.д.

Составы, описанные в настоящем документе, могут дополнительно содержать один или более фармацевтически или ветеринарно приемлемых вспомогательных веществ. Вспомогательное вещество может представлять собой любые фармацевтически или ветеринарно приемлемые вспомогательные вещества для жидкой лекарственной формы. Вспомогательные вещества, которые могут присутствовать в составе, включают поверхностно-активное вещество, загуститель, усилитель вкуса, консервант, растворитель или их комбинацию.

Например, состав может содержать поверхностно-активное вещество. Поверхностно-активные вещества представляют собой соединения, которые содержат как гидрофильную, так и гидрофобную область в одной молекуле, что позволяет им уменьшать поверхностное натяжение между водной и неводной фазами так, что может происходить смешивание. Поверхностно-активное вещество может представлять собой анионное поверхностно-активное вещество, катионное поверхностно-активное вещество, амфолитное поверхностно-активное вещество или неионное поверхностно-активное вещество, или может быть использована комбинация таких поверхностно-активных веществ. Анионные поверхностно-активные вещества включают моностеарат алюминия, стеароиллактилат кальция, цетостеарилсульфат натрия, кокоилизетионат натрия, кокоилсаркозинат натрия, лаурилсульфат натрия, лауроилизетионат натрия или кокоилизетионат натрия, лауроилсаркозинат натрия, олеат натрия, стеарат натрия, стеароиллактилат натрия и сульфатированное касторовое масло. Катионные поверхностно-активные вещества включают бромид тонзония. Амфолитные поверхностно-активные вещества включают аминокарбоновые кислоты, производные аминопропионовой кислоты, производные имидазолина и додицин. Неионные поверхностно-активные вещества включают ацетоглицериды, сложные эфиры диэтиленгликоля, простые эфиры диэтиленгликоля, сложные эфиры этиленгликоля, глицерилбегенат, сложные моно- и диэфиры глицерина, глицерилмонокаприлокапрат, глицерилмонолинолеат, глицерилмоноолеат, глицерилстеараты, простые цетостеариловые эфиры макрогола, сложные эфиры макрогола/глицерина, макрогола-6-глицерилкаприлокапрат, макрогола-20-глицерилмоностеарат, макрогола-15-гидроксистеарат, макроголлаураты, простые лауриловые эфиры макрогола, простые монометиловые эфиры макрогола, макрогололеаты, простые олеиловые эфиры макрогола, макрогола-40-сорбитолгептаолеат, макроголстеараты, макроголглицеролкокоаты, ноноксинолы, октоксинолы, олеилолеат, пальмитиновую кислоту, полоксамеры, полиоксил-касторовые масла, полиоксил-гидрогенизированные касторовые масла, полисорбаты (например, полисорбат 80, полисорбат 60, полисорбат 40, полисорбат 20 и т.д.), поливиниловый спирт, каприлаты пропиленгликоля, диацетат пропиленгликоля, лаураты пропиленгликоля, монопальмитостеарат пропиленгликоля, квиллайю, сложные сорбитановые эфиры, сложные эфиры сахарозы, триглицерилдиизостеарат и тилоксапол.

Поверхностно-активное вещество может присутствовать в количествах от примерно 1 масс. % до примерно 99 масс. %, от примерно 1 масс. % до примерно 90 масс. %, от примерно 1 масс. % до примерно 80 масс. %, от примерно 1 масс. % до примерно 60 масс. %, от примерно 1 масс. % до примерно 40 масс. %, от примерно 1 масс. % до примерно 30 масс. %, от примерно 1 масс. % до примерно 25 масс. %, от примерно 5 масс. % до примерно 99 масс. %, от примерно 5 масс. % до примерно 90 масс. %, от примерно 5 масс. % до примерно 80 масс. %, от примерно 5 масс. % до примерно 60 масс. %, от примерно 5 масс. % до примерно 40 масс. %, от примерно 5 масс. % до примерно 30 масс. %, от примерно 5 масс. % до примерно 25 масс. %, от примерно 20 масс. % до примерно 99 масс. %, от примерно 20 масс. % до примерно 90 масс. %, от примерно 20 масс. % до примерно 80 масс. %, от примерно 20 масс. % до примерно 60 масс. % или от примерно 20 масс. % до примерно 40 масс. % от общей массы состава.

Например, состав может содержать модификатор вязкости. Указанный модификатор вязкости может представлять собой любое фармацевтически или ветеринарно приемлемое вещество, которое модифицирует вязкость жидкого состава до подходящей для применения консистенции. Таким образом, модификатор вязкости может представлять собой загуститель или разжижитель. Модификатор вязкости может представлять собой, например, камедь, агар, альгиновую кислоту, силикат алюминия-магния, моностеарат алюминия, бентонит, карбомеры, кармеллозу, каррагинан, целлюлозу, цератонию, цетостеариловый спирт, цетиловый спирт, этилцеллюлозу, геллановую камедь, гуарапролозу (guaraprolose), гиэтеллозу, гиметеллозу, гипролозу, гипромеллозу, метилцеллюлозу, полиэтиленоксид, поливинилацетат, поливиниловый спирт, повидон, диоксиды кремния, стеариловый спирт и трагакант или их комбинацию. Как правило, модификатор вязкости может представлять собой полиэтиленгликоль, такой как ПЭГ300, полипропиленгликоль, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидин или гидроксипропилцеллюлозу, или их комбинацию.

Модификатор вязкости может присутствовать в количествах от примерно 0,05 масс. % до примерно 50 масс. %, от примерно 0,05 масс. % до примерно 30 масс. %, от примерно 0,05 масс. % до примерно 10 масс. %, от примерно 0,1 масс. % до примерно 50 масс. %, от примерно 0,1 масс. % до примерно 30 масс. %, от примерно 0,1 масс. % до примерно 10 масс. %, от примерно 1 масс. % до примерно 50 масс. %, от примерно 1 масс. % до примерно 30 масс. % или от примерно 1 масс. % до примерно 10 масс. % от общей массы состава.

Состав согласно настоящему изобретению может дополнительно содержать усилитель вкуса. Указанный усилитель вкуса может представлять собой любое вещество, или смесь, усиливающую вкус состава для нуждающегося в этом субъекта. Усилитель вкуса может представлять собой подсластитель. Таким образом, усилитель вкуса может включать заменитель сахара или другой ароматизатор, такой как ароматизатор «курица» или «говядина». Например, усилитель вкуса может представлять собой ацесульфам калия, алитам, аспартам, аспартам ацесульфам, бензальдегид, карамель, цикламиновую кислоту, дибутилсебацинат, эритритол, этилацетат, этилциннамат, этилмальтол, этилванилин, мальтол, глутамат натрия, неогесперидин дигидрохалькон, неотам, малину, красную вишню, сахарин, шафран, стевиозид, октаацетат сахарозы, тауматин, какао, трибутилацетилцитрат, ваниль, ванилин, ксилит, декстрозу, сахарозу или глюкозу, или их комбинацию. Как правило, усилитель вкуса может быть выбран из группы, состоящей из ацесульфама калия и стевиозида или их комбинации.

Усилитель вкуса может присутствовать в количествах от примерно 0,1 масс. % до примерно 40 масс. %, от 0,1 масс. % до примерно 20 масс. %, от примерно 5 масс. % до примерно 40 масс. % или от примерно 5 масс. % до примерно 20 масс. % от общей массы состава.

Состав согласно настоящему изобретению также может содержать консервант. Указанный консервант может представлять собой антиоксидант, противомикробный агент, поглотитель свободных радикалов или любой другой агент, который продлевает срок годности состава. Например, консервант может представлять собой бензойную кислоту, бензоат натрия, пропионат натрия, сорбиновую кислоту, бензиловый спирт, бронопол, хлорбутол, феноксиэтанол, о-феноксиэтанол, соли хлоргексидина, производные гидроксибензоата, соли фенилртути, тиомерсал, хлоркрезол, крезол, фенол, хлорид бензалкония, цетримид, альфа-токоферол, аскорбиновую кислоту, аскорбат натрия, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол или метабисульфит натрия, или их комбинацию. Как правило, консервант может представлять собой бензиловый спирт, феноксиэтанол, о-фенилэтанол или фенол, или их комбинацию. Чаще, консервант может представлять собой бензиловый спирт.

Консервант может присутствовать в составе в количествах от примерно 0,001 масс. % до 10 масс. %, от примерно 0,001 масс. % до примерно 1 масс. %, от примерно 0,01 масс. % до примерно 10 масс. % или от примерно 0,01 масс. % до примерно 1 масс. % от общей массы состава.

Состав согласно настоящему изобретению также может содержать растворитель в дополнение к пропиленгликолю. Например, указанный растворитель может представлять собой глицерин, этанол, пропанол, бутанол, амилацетат, амиленгидрат, бутиленгликоль, глицерин формалин, гексиленгликоль, полиэтиленгликоль, например, ПЭГ300, гликофурол, пирролидон, диацетат пропиленгликоля или растительное масло, такое как каноловое масло, оливковое масло, касторовое масло, арахисовое масло и т.д., или их комбинацию. Как правило, растворитель может представлять собой глицерин или ПЭГ300.

Растворитель может присутствовать в составе в количествах от примерно 1 масс. % до примерно 99,94 масс. %, от примерно 1 масс. % до примерно 90 масс. %, от примерно 1 масс. % до примерно 75 масс. %, от примерно 1 масс. % до примерно 70 масс. %, от примерно 1 масс. % до примерно 65 масс. %, от примерно 1 масс. % до примерно 60 масс. %, от примерно 1% до примерно 50 масс. %, от примерно 7 масс. % до примерно 99,94 масс. %, от примерно 7 масс. % до примерно 90 масс. %, от примерно 7 масс. % до примерно 75 масс. %, от примерно 7 масс. % до примерно 70 масс. %, от примерно 7 масс. % до примерно 65 масс. %, от примерно 7 масс. % до примерно 60 масс. %, от примерно 7 масс. % до примерно 50 масс. %, от примерно 15 масс. % до примерно 99,94 масс. %, от примерно 15 масс. % до примерно 90 масс. %, от примерно 15 масс. % до примерно 75 масс. %, от примерно 15 масс. % до примерно 70 масс. %, от примерно 15 масс. % до примерно 65 масс. %, от примерно 15 масс. % до примерно 60 масс. % или от примерно 15 масс. % до примерно 50 масс. % от общей массы состава.

Для специалиста в данной области техники очевидно, что вспомогательное вещество, например, усилитель вкуса, такой как ароматизатор «апельсин», «лимон» или «лайм», может содержать маленькие количества лимонной кислоты. Когда такое вспомогательное вещество включают в жидкий состав, описанный в настоящем документе, количество лимонной кислоты меньше количества, необходимого для обеспечения биодоступного количества кардиотонического средства, такого как пимобендан, у животного после перорального введения. Данные составы будут содержать лимонную кислоту в соотношении пимобендана и лимонной кислоты меньше 1:10.

Соответственно, согласно другому аспекту предложен доступный для перорального введения жидкий состав, содержащий кардиотоническое средство, такое как пимобендан, и не содержащий кислотный усилитель растворимости, такой как лимонная кислота. В одном из вариантов реализации состав в соответствии с данным аспектом содержит лимонную кислоту в количестве меньше примерно 5, 4, 3, 2, 1, 0,5, 0,05 или 0,01 масс. % от общей массы состава, как правило, совсем не содержит.

В дополнение к вспомогательным веществам состав согласно настоящему изобретению также может содержать один или более дополнительных активных агентов. В настоящем описании термин «активный агент» относится к соединению, которое после введения обеспечивает терапевтический эффект у субъекта, другими словами, активный агент представляет собой фармацевтическое или ветеринарное вещество. Дополнительные активные агенты, которые могут быть введены совместно с кардиотоническим средством, таким как пимобендан, и/или ингибитором АПФ, таким как, например, эналаприл или беназеприл, для лечения болезни сердца, такой как ЗСН, ХПКС или другие состояния сердца, рассмотренные выше, известны в данной области техники и включают мочегонное средство, такое как, например, фуросемид, спиронолактон, хлорталидон или гидрохлортиазид, или их комбинация. Дополнительные активные агенты, которые могут быть введены совместно с ингибитором АПФ для лечения гипертонии, включают блокаторы кальциевых каналов, такие как, например, амлодипин.

Дополнительный активный агент может присутствовать в количествах от примерно 0,01 масс. % до примерно 50 масс. %, от примерно 0,01 масс. % до примерно 45 масс. %, от примерно 0,01 масс. % до примерно 40 масс. %, от примерно 0,01 масс. % до примерно 35 масс. %, от примерно 0,01 масс. % до примерно 30 масс. %, от примерно 0,01 масс. % до примерно 25 масс. %, от примерно 0,05 масс. % до примерно 50 масс. %, от примерно 0,05 масс. % до примерно 35 масс. %, от примерно 0,05 масс. % до примерно 25 масс. %, от примерно 0,1 масс. % до примерно 50 масс. %, от примерно 0,1 масс. % до примерно 35 масс. %, от примерно 0,1 до примерно 25 масс. %, от примерно 1 масс. % до примерно 50 масс. %, от примерно 1 масс. % до примерно 35 масс. %, от примерно 1 масс. % до примерно 25 масс. %, от примерно 0,01 масс. % до примерно 20 масс. %, от 0,1 масс. % до примерно 50 масс. %, от примерно 1 масс. % до примерно 20 масс. %, от примерно 5 масс. % до примерно 20 масс. %, от примерно 5 масс. % до примерно 50 масс. %, от примерно 3 масс. % до примерно 25 масс. %, от примерно 3 масс. % до примерно 50 масс. % или от примерно 0,1 масс. % до примерно 5 масс. % от общей массы состава.

В некоторых вариантах реализации дополнительный активный агент присутствует в количестве меньше или равном 50, 49, 48, 47, 46, 45, 44, 43, 42, 41, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 0,5, 0,3, 0,1, 0,05 или 0,01 масс. % от общей массы состава.

Очевидно, что любое из вышеуказанных количеств дополнительного активного агента может быть использовано с любым количеством кардиотонического средства и/или иАПФ, описанным выше. Относительные количества кардиотонического средства, иАПФ и дополнительного активного агента могут быть выбраны в соответствии с относительной рекомендуемой дозой каждого из них.

В одном из вариантов реализации жидкий состав может содержать мочегонное средство, такое как фуросемид, спиронолактон, хлорталидон или гидрохлортиазид, или их ветеринарно или фармацевтически приемлемая соль.

Фуросемид (иногда называемый фрусемидом) представляет собой мочегонное средство следующей формулы:

Фуросемид представляет собой петлевое мочегонное средство, и было описано его применение для лечения гипертонии и отеков. Фуросемид рекомендуется для острого или длительного лечения ХПКС III класса у собак. Согласованная рекомендуемая доза фуросемида для острого ХПКС III класса должна соответствовать тяжести клинических признаков и ответу на начальную дозу, например, представлять собой дозу от примерно 1 до примерно 4 мг/кг. Для длительного лечения рекомендуются более высокие дозы, например, больше или равные 6 мг/кг каждые 12 часов, или такие, которые требуются для поддержания комфорта у пациента, представляющего собой животное.

Очевидно, что ссылка на «мочегонное средство» включает ссылку на его фармацевтически или ветеринарно приемлемую соль, или его пролекарство. Подходящие мочегонные средства включают фуросемид, гидрохлоротиазид, буметанид, этакриновую кислоту, торасемид, хлортиазид, хлорталидон, спиронолактон, триамтерен, амилорид, их фармацевтически или ветеринарно приемлемую соль, или их комбинацию.

Когда жидкий состав согласно настоящему изобретению содержит фуросемид или другое мочегонное средство, специалист в данной области техники легко сможет скорректировать дозу жидкого состава в зависимости от массы и породы животного, и других факторов, которые необходимо учитывать, например, уже имеющихся состояний, рациона животного, конкретного болезненного состояния и симптоматики, и т.д. Кроме того, специалист в данной области техники легко сможет определить необходимую дозу для конкретного вводимого мочегонного средства, например, фуросемида в зависимости от болезненного состояния животного и тяжести заболевания в соответствии с рекомендациями дозы и практикой.

В соответствии с другим аспектом предложен жидкий состав, содержащий активный агент и пропиленгликоль, при этом указанный активный агент выбран из группы, состоящей из кардиотонического средства, иАПФ, мочегонного средства и их комбинации.

В одном из вариантов реализации жидкий состав в соответствии с данным аспектом содержит активный агент, выбранный из группы, состоящей из пимобендана, эналаприла, беназеприла, фуросемида, гидрохлортиазида и их ветеринарно и фармацевтически приемлемых солей.

В некоторых вариантах реализации состав согласно настоящему изобретению подходит для перорального введения. Термин «пероральное введение» означает, что активный агент является биодоступным после введения состава нуждающемуся в этом субъекту через рот. Для составов согласно настоящему изобретению, содержащих кардиотоническое средство, после перорального введения количества состава эффективное количество кардиотонического средства является биодоступным и присутствует в терапевтических концентрациях в плазме пациента, представляющего собой животное. Для составов согласно настоящему изобретению, содержащих иАПФ, после перорального введения эффективное количество активной формы иАПФ является биодоступным и присутствует в терапевтических концентрациях в плазме пациента, представляющего собой животное. Включена абсорбция через слизистую оболочку полости рта или щеки, желудочно-кишечный тракт или любой другой путь, доступный для абсорбции лекарственного средства при введении через рот.

Предпочтительно, жидкие составы согласно настоящему изобретению образуют прозрачный раствор при добавлении в воду во всем диапазоне рН, например, от примерно 1 до примерно 9. Например, жидкий состав образует прозрачный водный раствор при добавлении в воду при рН от примерно 1 до примерно 2, от примерно 6 до примерно 8 или от примерно 8 до примерно 9. Данные растворы имитируют условия рН в различных биологических средах, например, рН от 8 до 9 предназначен для имитации рН ротовой полости, нейтральный рН со значением рН от примерно 6 до 8 имитирует тонкую кишку, и рН от примерно от 1 до 2 имитирует желудок. Когда жидкий состав образует прозрачный раствор с водой, доведенной до каждого из данных диапазонов рН, это означает, что пимобендан будет оставаться в растворе и что он может быть биодоступным после перорального введения нуждающемуся в этом субъекту.

В некоторых вариантах реализации состав может находиться в форме стерильного водного или масляного раствора, эмульсии или суспензии для инъекций. Данная суспензия может быть получена в соответствии с известными в данной области способами с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильный препарат для инъекций также может представлять собой стерильный раствор или суспензию для инъекций в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в смеси с N-метилпирролидоном, с дополнительным пропиленгликолем, или может быть подходящим без какой-либо дополнительной добавки. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые могут быть использованы, находится вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используют стерильные нелетучие масла. Для этой цели можно использовать любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, находят применение в приготовлении составов для инъекций. Составы для инъекций могут быть введены путем болюсной инъекции, внутривенным (в/в), внутримышечным (в/м) и/или подкожным (п/к) путем.

Таким образом, в целом, жидкий состав можно вводить отдельно или в форме раствора, эмульсии или суспензии. Таким образом, жидкий состав можно вводить напрямую или в качестве альтернативы можно разбавлять подходящим носителем или разбавителями. Например, носители или разбавители могут представлять собой воду, глицерин, алкилбензоат, пчелиный воск, сульфат кальция, канделильский воск, целлюлозу, цетостеариловый спирт, цетиловый спирт, сложные цетиловые эфиры, холестерин, кокосовое масло, хлопковое масло, креатинин, декстраты, диметилсульфоксид, эмульсионные воски, эритрит, этилолеат, глицерилстеараты, твердый жир, твердый парафин, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, простые монометиловые эфиры макрогола, жидкий парафин, микрокристаллический воск, миристиловый спирт, олеиновую кислоту, олеиловый спирт, пальмовое масло, полидекстрозу, масло ши, силиконы, мягкий парафин, сквалан, стеариловый спирт, какао, спирт шерстяного жира, шерстяной жир и жирные растительные масла или их комбинацию.

Растворы и суспензии, как правило, будут водными, например, полученными только из воды (например, стерильной или апирогенной воды) или воды и физиологически приемлемого сорастворителя (например, этанола или полиэтиленгликолей, таких как ПЭГ 400).

Такие растворы или суспензии могут дополнительно содержать другие вспомогательные вещества, например, консерванты (такие как хлорид бензалкония), солюбилизирующие агенты/поверхностно-активные вещества, такие как полисорбаты (например, Твин 80, Спан 80, хлорид бензалкония), буферные агенты, агенты, регулирующие изотоничность (например, хлорид натрия), усилители абсорбции и усилители вязкости. Суспензии могут дополнительно содержать суспендирующие агенты (например, микрокристаллическую целлюлозу и натрийкарбоксиметилцеллюлозу).

При необходимости, можно применять составы, подходящие для обеспечения замедленного высвобождения активного соединения.

Состав согласно настоящему изобретению также можно вводить ректально. В данных вариантах реализации состав вводят в прямую кишку субъекта, и он может находиться в форме раствора или суспензии, описанной выше.

Жидкий состав может быть представлен для применения в форме ветеринарных композиций, которые могут быть получены, например, обычными в данной области техники способами. Примеры таких ветеринарных композиций включают композиции, подходящие для:

(a) перорального введения, наружного применения, например, жидкие лекарственные формы для перорального введения (например, водные или неводные растворы или суспензии); заполненные жидкостью капсулы или болюсы; порошки, таблетки, содержащие гранулы или шарики, содержащие жидкий состав, описанный в настоящем документе, и могут быть, например, использованы в смеси с кормом; пасты для нанесения в щечной полости или на язык;

(b) парентерального введения, например, путем подкожной, внутримышечной или внутривенной инъекции, например, в виде стерильного раствора или суспензии;

(c) топического применения; или

(d) введения ректально или интравагинально.

Для облегчения комбинированной терапии составы, определенные выше, могут быть представлены в виде части набора, содержащего комбинации активных агентов.

Соответственно, согласно одному из аспектов предложен набор, содержащий первый состав, содержащий эффективное количество кардиотонического средства, и второй состав, содержащий эффективное количество ингибитора ангиотензинпревращающего фермента, при этом указанный первый и второй составы содержатся отдельно, и по меньшей мере один из первого и второго составов содержит пропиленгликоль.

В соответствии с другим аспектом предложен набор, содержащий первый состав, содержащий эффективное количество кардиотонического средства или ингибитора ангиотензинпревращающего фермента, и второй состав, содержащий дополнительный активный агент, при этом указанный первый и второй составы содержатся отдельно, и по меньшей мере один из первого и второго составов содержит пропиленгликоль.

Кардиотоническое средство и/или ингибитор ангиотензинпревращающего фермента из наборов, определенных выше, может представлять собой любое подходящее кардиотоническое средство или ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, описанный в настоящем документе. В одном из вариантов реализации кардиотоническое средство представляет собой пимобендан или его фармацевтически или ветеринарно приемлемую соль. В другом варианте реализации ингибитор ангиотензинпревращающего фермента выбран из группы, состоящей из эналаприла, беназеприла, их фармацевтически или ветеринарно приемлемых солей, или их комбинации.

Первый и второй составы можно держать отдельно, каждый - в емкости. Указанная емкость может подходить как для хранения, так и для дозирования состава. Емкости, подходящие для хранения, включают, например, блистерную упаковку, флакон, ампулу и т.п. Когда используют такую емкость, набор может дополнительно содержать дозирующее устройство, такое как шприц или сосуд с маркировкой объема. Емкости, подходящие как для хранения, так и для дозирования жидких составов, включают, например, шприц, сосуд с маркировкой объема, губку, пропитанную жидким составом, и т.п.

В некоторых вариантах реализации набор подходит для введения первого и второго составов раздельно, последовательно или одновременно. Раздельное, последовательное или одновременное введение включает введение разными путями, например, первый состав может быть введен перорально, а второй состав может быть введен парентерально. Кроме того, раздельное и последовательное введение включает введение первого и второго составов одним и тем же или разным путем в разное время, например, с интервалом до 6 часов, как правило, в течение примерно 2 часов один после другого.

В некоторых вариантах реализации как первый, так и второй составы содержат пропиленгликоль. В данных вариантах реализации первый и второй составы можно объединять перед введением.

В одном из вариантов реализации набор содержит дополнительный состав, содержащий эффективное количество дополнительного активного агента. Как правило, данный состав представляет собой жидкий состав.

Указанный дополнительный активный агент может представлять собой мочегонное средство, например, любое из подходящих мочегонных средств, описанных выше, включая фуросемид, хлорталидон, гидрохлортиазид и их фармацевтически или ветеринарно приемлемые соли, или их комбинацию, или может включать блокатор кальциевых каналов, описанный выше. В качестве альтернативы, если набор уже содержит мочегонное средство, дополнительный активный агент может представлять собой любой из: кардиотонического средства, ингибитора ангиотензинпревращающего фермента или блокатора кальциевых каналов, в результате чего набор содержит комбинацию кардиотонического средства, ингибитора ангиотензинпревращающего фермента и мочегонного средства.

В другом варианте реализации набор содержит инструкции по применению.

Способ

Жидкий состав может быть получен путем смешивания с нагреванием или без него эффективного количества кардиотонического средства и/или ингибитора ангиотензинпревращающего фермента с пропиленгликолем, а затем путем постепенного добавления любого из желаемых вспомогательных веществ или дополнительных активных агентов, упомянутых выше, при необходимости.

Соответственно, согласно одному из аспектов настоящего изобретения предложен способ получения жидкого состава, содержащего эффективное количество кардиотонического средства, ингибитора ангиотензинпревращающего фермента или комбинации кардиотонического средства и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента, и пропиленгликоль, включающий смешивание эффективного количества кардиотонического средства или ингибитора ангиотензинпревращающего фермента с пропиленгликолем.

В одном из вариантов реализации указанный способ дополнительно включает последовательное добавление одного или более из следующих вспомогательных веществ: поверхностно-активного вещества, модификатора вязкости, усилителя вкуса, консерванта и растворителя или их комбинации.

Например, следующий протокол может быть использован для получения жидкого состава, содержащего:

1 этап: кардиотоническое средство растворяют в пропиленгликоле (15 мл) при нагревании до примерно 65°С.

2 этап: добавляют растворитель (5 мл) при перемешивании.

3 этап: добавляют консервант при перемешивании.

4 этап: добавляют модификатор вязкости при перемешивании.

5 этап: в отдельном сосуде растворяют усилитель вкуса в пропиленгликоле (5 мл) при перемешивании.

6 этап: раствор, полученный на 5 этапе, переносят в нерасфасованный раствор, полученный на 4 этапе, при перемешивании.

7 этап: в отдельном сосуде диспергируют и растворяют поверхностно-активное вещество в пропиленгликоле (3 мл) и растворителе (3 мл). Раствор нагревают до примерно 65°С перед добавлением к нерасфасованному раствору.

8 этап: раствор, полученный на 6 этапе, объединяют с нерасфасованным раствором. Смешивают до получения прозрачного раствора. Дают остыть.

9 этап: добавляют растворитель до конечного объема партии.

В вариантах жидких составов, содержащих активные агенты, отличные от кардиотонического средства, в том числе для жидких составов, содержащих комбинацию кардиотонического средства и другого активного агента, способ, описанный выше, включает дополнительный этап растворения активного агента в пропиленгликоле при перемешивании с нагреванием или без него по мере необходимости. Добавление дополнительного активного агента часто будут осуществлять одновременно или сразу же после 1 этапа, описанного выше.

Для вариантов реализации, включающих ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и пропиленгликоль, кардиотоническое средство заменяют на иАПФ в способе, подобном описанному выше.

Способы применения

Состав можно применять для лечения заболеваний, при которых кардиотонические, гипотензивные, противовоспалительные и антитромботические вещества оказывают полезный терапевтический эффект. Такие заболевания включают болезнь сердца и гипертонию.

Болезнь сердца включает первичную и вторичную болезнь сердца. Первичная болезнь сердца включает, например, застойную сердечную недостаточность (ЗСН), острую ЗСН, хроническую ЗСН, декомпенсированный эндокардиоз (DCE), дилатационную кардиомиопатию (ДКМП), бессимптомную (скрытую) ЗСН, бессимптомную ДКМП и хронический порок клапана сердца или их комбинацию. Вторичная болезнь сердца включает, например, дисфункцию сердечно-сосудистой системы и нарушенную почечную перфузию во время анестезии, шока, расширения желудка, заворота кишок, ишемии миокарда и ишемии почек или их комбинацию.

Соответственно, в одном из вариантов реализации предложен способ лечения первичной или вторичной болезни сердца, включающий введение состава, определенного выше, нуждающемуся в этом субъекту.

Гипертония обычно связана с активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), описанной выше. Нарушения, связанные с гипертонией, включают гиперадренокортицизм, гипертиреоз, феохромоцитому, первичный гиперальдостеронизм, сахарный диабет и болезнь почек или их комбинацию.

Соответственно, в одном из вариантов реализации предложен способ лечения заболевания или нарушении, связанного с активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

Также предложено применение пропиленгликоля и эффективного количества кардиотонического средства, ингибитора ангиотензинпревращающего фермента или комбинации кардиотонического средства и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента для получения жидкого состава для лечения болезни сердца и/или гипертонии.

Также предложен жидкий состав, содержащий пропиленгликоль и эффективное количество кардиотонического средства, ингибитора ангиотензинпревращающего фермента или комбинации кардиотонического средства и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента, для применения для лечения болезни сердца и/или гипертонии.

Также предложено применение жидкого состава, содержащего пропиленгликоль и эффективное количество кардиотонического средства, ингибитора ангиотензинпревращающего фермента или комбинации кардиотонического средства и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента, для лечения болезни сердца и/или гипертонии.

В одном из вариантов реализации первичная болезнь сердца выбрана из группы, состоящей из застойной сердечной недостаточности (ЗСН), острой ЗСН, хронической ЗСН, декомпенсированного эндокардиоза (DCE), дилатационной кардиомиопатии (ДКМП), бессимптомной (скрытой) ЗСН, бессимптомной ДКМП и хронического порока клапана сердца или их комбинации.

В одном из вариантов реализации вторичная болезнь сердца выбрана из группы, состоящей из дисфункции сердечно-сосудистой системы и сниженной почечной перфузии во время анестезии, шока, расширения желудка, заворота кишок, ишемии миокарда и ишемии почек или их комбинации.

В некоторых вариантах реализации субъект представляет собой животное-компаньона, например, собаку или кошку.

В некоторых вариантах реализации введение представляет собой пероральное введение. Тогда как в других вариантах реализации введение представляет собой парентеральное введение.

Как очевидно для специалиста в данной области техники, эффективное количество активного агента, такого как кардиотоническое средство, иАПФ или мочегонное средство, будет зависеть от различных факторов, включая активность конкретного выбранного активного агента, массу тела нуждающегося в лечении субъекта и тип, и тяжесть состояния, которое лечат. Специалист в данной области техники сможет легко определить эффективное количество активного агента, такого как кардиотоническое средство, иАПФ или мочегонное средство, для введения нуждающемуся в лечении субъекту и на основе данного эффективного количества определить количество состава согласно настоящему изобретению для введения.

Как описано выше, обычное терапевтически эффективное количество пимобендана составляет от примерно 0,2 до 1,0 мг пимобендана на кг массы тела животного и применение, как правило, от примерно 0,3 до 0,6 мг пимобендана на кг массы тела животного и применение, чаще примерно 0,5 мг пимобендана на кг массы тела животного. Как правило, в сутки вводят две дозы, каждая доза представляет собой половину эффективных количеств, указанных выше. В некоторых случаях может быть введена третья доза. Жидкие составы пимобендана с замедленной абсорбцией могут подходить для введения один раз в сутки.

Например, терапевтически эффективное количество для лечения ЗСН составляет от примерно 0,2 до примерно 1,0 мг пимобендана на кг массы тела животного в сутки, предпочтительно от примерно 0,3 до примерно 0,6 мг пимобендана на кг массы тела животного, более предпочтительно примерно 0,5 мг пимобендана на кг массы тела животного. Как правило, в сутки вводят две дозы, одну дозу утром, и другую через приблизительно 12 часов. Такое лечение также является предпочтительным в случае поддержания функции сердечно-сосудистой системы и/или почечной перфузии во время анестезии, шока, расширения желудка или заворота кишок, например, в результате хирургической операции, особенно хирургической операции на желудочно-кишечном тракте, а также травмы.

Обычные терапевтически эффективные количества иАПФ эналаприла и беназеприла описаны выше. Также выше описано обычное терапевтически эффективное количество фуросемида.

В целом, термин «лечение» означает воздействие на субъекта, ткань или клетку для достижения желаемого фармакологического и/или физиологического эффекта и включает: (а) подавление заболевания, т.е. прекращение его развития или дальнейшего развития; (b) ослабление или облегчение проявлений заболевания, т.е. достижение ремиссии; (с) снижение частоты заболевания или (d) предотвращение заболевания у субъекта, ткани или клетки, предрасположенных к указанному заболеванию или подверженных риску его возникновения, но у которых оно еще не диагностировано, с помощью защитного фармакологического и/или физиологического эффекта так, что заболевание не развивается или не возникает у указанного субъекта, ткани или клетки.

Далее приведена подробная ссылка на конкретные варианты реализации настоящего изобретения. Несмотря на то, что настоящее изобретение описано в отношении данных конкретных вариантов реализации, очевидно, что настоящее изобретение не ограничивается такими конкретными вариантами реализации. Напротив, оно включает альтернативы, модификации, замены, вариации и эквиваленты в пределах существа и объема настоящего изобретения, определяемого прилагаемой формулой изобретения.

Примеры

Пример 1: исследования растворимости пимобендана

Каждый состав получали путем растворения пимобендана в пропиленгликоле или другом растворителе, как описано в таблицах с 1 по 4, а затем путем постепенного добавления остальных компонентов при перемешивании пимобендана и растворителя магнитной мешалкой. После получения каждого тестируемого состава брали образец объемом один мл одноразовой пипеткой или шприцем и добавляли к 100 мл воды с рН 1-2, 7 или 9. Кислую воду получали путем добавления соляной кислоты к дистиллированной воде, контроля рН с помощью электронного рН-метра до достижения желаемого рН. Щелочную воду получали путем добавления гидроксида натрия к дистиллированной воде, контроля изменения рН с помощью рН-метра и прекращения добавления NaOH при достижении желаемого рН.

После добавления и тщательного перемешивания 1 мл каждого тестируемого состава в 100 мл образцах трех вод с разными значениями рН, отмечали и фиксировали внешний вид каждой смеси, и суммировали в таблицах с 1 по 4.

Пример 2: исследование биодоступности

Отбирали шесть взрослых здоровых собак для включения в исследование. Все собаки проходили общий медицинский осмотр (GPE), включая определение массы тела перед началом исследования. Собак с сердечно-сосудистой патологией, очевидной при GPE, не включали в исследование.

Существуют данные о том, что биодоступность перорально вводимого пимобендана значительно снижается при введении с едой или вскоре после нее. Поэтому, в еде отказывали как минимум за 4 часа до лечения и в течение 1 часа после лечения. За исключением 0 дня собак кормили коммерческим сухим кормом для собак до поддерживающего уровня. У собак всегда был доступ к свежей воде.

Назначение лечения каждой собаки/группы маскировали для лаборатории. Группы лечения не маскировали для сотрудников, осуществлявших введение.

Оценивали два разных состава - исследуемый ветеринарный продукт или IVP-пимобендан 5 мг/мл, жидкий состав (подробно описанный ниже) и эталонный ветеринарный продукт или RVP - Ветмедин® (1,25, 2,5 и 5 мг), капсулы (Boehringer Ingelheim).

Лекарственные средства вводили каждой собаке один раз в 0 день. Образцы крови забирали с заранее определенными интервалами (таблица 5) и анализировали.

IVP, жидкий состав:

Животных исследования лечили в соответствии со схемой, приведенной в таблице 5. Индивидуальные дозы рассчитывали в соответствии с массой тела собаки, зафиксированной в период непосредственно перед исследованием.

Рекомендуемая доза Ветмедина® у собаки составляет 0,2-0,6 мг/кг. Предпочтительная суточная доза составляет 0,5 мг/кг массы тела. Доза должна быть разделена на два ведения с приблизительно 12-часовыми интервалами. Каждая доза должна быть введена приблизительно за один час до кормления (Boehringer Ingelheim, одобренная Австралийским управлением по пестицидам и ветеринарии (Australian Pesticides and Veterinary Medicines Authority, APVMA) маркировка).

В данном примере собакам вводили один раз половину рекомендуемой общей суточной дозы - т.е. 0,25 мг пимобендана/кг массы тела.

Поскольку представление в виде капсулы является ограничивающим фактором для дозы RVP в данном примере, все дозы округляли до ближайшего кратного числа 1,25 мг пимобендана на собаку, что соответствовало наименьшей доступной дозировке капсулы. Комбинацию размеров капсул использовали для обеспечения наиболее точной дозы пимобендана для каждой собаки при необходимости.

Доза для IVP был основана на эквивалентной дозе в капсулах для массы тела собак.

IVP и RVP вводили перорально.

Пероральное введение IVP включало набор необходимой дозы в шприц. Шприц вводили в рот собаки в спайке губ и дозу помещали на спинку языка. Рот собаки держали закрытым, а голову немного запрокидывали для обеспечения проглатывания всего количества вводимого продукта.

Капсулы RVP помещали на корень языка в задней части ротовой полости и рот собаки держали закрытым, а голову немного запрокидывали для обеспечения проглатывания капсулы.

За каждой собакой внимательно наблюдали после лечения для обеспечения отсутствия отрыгивания или иного извлечения IVP и RVP.

Собакам не давали есть в течение ночи, а утреннее кормление задерживали до 1 часа после введения дозы. Лечение проводили как можно ближе к 8 утра.

После перорального введения 3 собакам в каждой группе на уровне дозы 0,25 мг пимобендана/кг массы тела наблюдали следующие концентрации (нг/мл) пимобендана в плазме.

Образцы плазмы анализировали с использованием утвержденного аналитического метода на основе разделения и количественного определения с использованием сверхвысокоэффективной жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии. Данные количественного определения приведены в нг/мл в табличной и графической форме. Все, кроме одной собаки демонстрировали типичные характеристики абсорбции и выведения, но абсорбция для обоих продуктов варьируется.

Данные показывают, что пимобендан быстро абсорбируется после введения IVP, и пимобендан остается в большом круге кровообращения в концентрациях, превышающих нижний предел количественного определения (LLOQ), в течение более четырех часов. Исходя из фармакокинетических данных, полученных для собак, которым вводили раствор для перорального введения, очевидно, что абсорбция не зависит от присутствия лимонной кислоты, когда активный компонент представлен в растворе.

Наблюдаемая C_max для группы лечения IVP имела среднее значение приблизительно 13 нг/мл, и Т_max наблюдали через либо 1, либо 2 часа. Это демонстрирует то, что раствор пимобендана быстро абсорбируется с большей скоростью и в большей степени, чем описано в информации о продукте для Ветмедина.

Обсуждение

Задачей аналитической составляющей данного примера являлось определение концентрации пимобендана в плазме у собак, полученной у шести взрослых собак, которым вводили либо IVP (раствор для перорального введения), либо RVP (капсула Ветмедина®). Эти данные были необходимы для определения сходства или различия между составами IVP и RVP с точки зрения скорости абсорбции пимобендана в желудочно-кишечном тракте, и имеющих критическое значение параметров С_max, Т_max и ППК.

Пимобендан, по-видимому, быстро абсорбируется при доставке перорально, в растворе. Концентрации пимобендана в образцах, полученных через 15 минут после введения, составляли в среднем 4,0 нг/мл (IVP) по сравнению с 1,9 нг/мл (RVP). Данные результаты указывают на то, что растворенный пимобендан является биодоступным почти сразу же по сравнению с твердым активным компонентом, доставляемым в капсуле. Кроме того, быстрая абсорбция раствора показывает, что для облегчения абсорбции лекарственного средства не требуется сильно неприятного на вкус количества лимонной кислоты.

Раствор для перорального введения демонстрирует более широкие характеристики абсорбции; характеризующиеся несколько более низкой С_max, несколько большим Т_max и несколько большей ППК, чем RVP на основе данных трех собак, исследованных в каждой группе. Скорости выведения сопоставимы между группами, но изучение данных через 3 и 4 часа после лечения показывает, что средние концентрации пимобендана в группе IVP значительно выше средних значений в группе RVP. Раствор, в среднем, позволял достичь более высокой общей системной концентрации пимобендана на более длительный период. Это могло преобразовываться в повышенный терапевтический эффект для собак, получающих указанный раствор.

Выводы

Данная программа включала анализ сорока восьми образцов плазмы собак на предмет пимобендана. Образцы были характерны для шести собак, каждые три из которых лечили либо IVP (раствор), либо RVP (капсула Ветмедина®). Образцы плазмы забирали в указанные моменты времени после введения продукта.

Разрабатывали и утверждали анализ методом ЖХМС/МС и он мог определить пимобендан в плазме в диапазоне 0,5-50 нг/мл.

Анализ полученных данных показывает, что пероральное введение IVP может давать концентрации пимобендана в плазме у получающих лечение собак, которые, вероятно, являются терапевтическими.

Очевидным является быстрое поглощение пимобендана после введения раствора для перорального введения. Полученные данные позволяют предположить, что в фазе выведения системная концентрация пимобендана из раствора для перорального введения несколько выше и сохраняется несколько дольше, чем в случае RVP.

Пример 3: исследование биодоступности

Исследование включало 24 здоровых взрослых гончих обоих полов, включая кастрированных животных, массой 11,3-21,7 кг в возрасте от 1 года 9 месяцев до 5 лет. Собак для исследования клинически осматривали и определяли массу тела в -2 день. Собак ранжировали в порядке убывания массы тела и последовательно объединяли в 3 блока по 8 животных. Животных в пределах каждого блока произвольно распределяли (путем «вытаскивания из шляпы») по 8 группам лечения (1-8) так, что в каждой группе был схожий диапазон массы тела.

Исследуемые и контрольные продукты

- Исследуемые ветеринарные продукты (IVP)

IVP1:

IVP2:

IVP3:

IVP4:

IVP 5:

IVP 1 получали в соответствии со следующим протоколом:

1 этап: пимобендан растворяли в пропиленгликоле (15 мл) при нагревании до примерно 65°С.

2 этап: добавляли глицерин (5 мл) при перемешивании.

3 этап: добавляли бензиловый спирт при перемешивании.

4 этап: добавляли полиэтиленгликоль 300 при перемешивании.

5 этап: в отдельном сосуде растворяли стевиозид 90%, порошок и ацесульфам калия в пропиленгликоле (5 мл) при перемешивании.

6 этап: раствор, полученный на 5 этапе, переносили в нерасфасованный раствор, полученный на 4 этапе, при перемешивании.

7 этап: в отдельном сосуде диспергировали и растворяли порошок поливинилпирролидона К90 в пропиленгликоле (3 мл) и глицерине (3 мл). Раствор нагревали до примерно 65°С перед добавлением к нерасфасованному раствору.

8 этап: раствор, полученный на 6 этапе, объединяли с нерасфасованным раствором. Смешивали до получения прозрачного раствора. Давали остыть.

9 этап: добавляли глицерин до конечного объема партии.

IVP 2 получали в соответствии со следующим протоколом:

1 этап: пимобендан растворяли в ПЭГ300 при 65°С (приблизительно 30 минут).

2 этап: к смеси добавляли стевиозид 90%, порошок и растворяли.

3 этап: в отдельном сосуде объединяли глицерин (6,0 г) и поливинилпирролидон (ПВП) К90 (при 65°С).

4 этап: смесь, полученную на 3 этапе, добавляли к растворенному пимобендану.

5 этап: добавляли бензиловый спирт.

6 этап: доводили до 50 мл глицерином. Хорошо смешивали.

IVP 3, 4 и 5 получали в соответствии со схожей процедурой, описанной для IVP1, заменяя при необходимости ингредиенты, перечисленные выше.

- Контрольные ветеринарные продукты (CVP)

Лечение и забор образцов

В данном примере описано фармакокинетическое исследование с использованием одного периода, проведенное у собак, которым вводили различные сердечно-сосудистые агенты. Концентрации пимобендана; беназеприла и его активного метаболита беназеприлата; эналаприла и его активного метаболита эналаприлата определяли в образцах плазмы, полученных от тестируемых субъектов, в часы после введения составов, рассмотренные выше.

Собак не кормили с приблизительно 0730 в день до лечения, которое осуществляли в 0930 (0 день) или 1000 (1 день) и которое состояло из однократной дозы IVP или RVP, вводимой перорально собакам с 2-минутными интервалами. Животных исследования в группах лечения 1, 2, 4 и 6 лечили один раз в 0 день; в группах 3, 5, 7 и 8 - один раз в 1 день. Группе лечения 1 вводили дозу раствора пимобендана 0,5% (IVP1). Группе лечения 2 вводили дозу раствора пимобендана 0,5% (IVP2). Группе лечения 3 вводили дозу раствора беназеприла 0,5% (IVP3). Группе лечения 4 вводили дозу раствора пимобендана 0,5% и беназеприла 0,5% (IVP4). Группе лечения 5 вводили дозу раствора пимобендана 0,5% и эналаприла 1,0% (IVP5). Группе лечения 6 вводили капсулу, содержащую пимобендан (CVP1). Группе лечения 7 вводили таблетку, содержащую беназеприла гидрохлорид (CVP2). Группе лечения 8 вводили таблетку, содержащую эналаприла малеат (CVP3). Сразу же после введения таблетки или капсулы каждой собаке давали небольшое количество воды (5-10 мл) шприцем для обеспечения попадания таблеток в желудок и отсутствия возможной блокировки в «сухом» пищеводе. Жидкие составы вводили с использованием 1,0 мл шприцев. Вода была доступна без ограничения. Собак держали по одной в загонах в течение 3 часов после лечения, затем размещали в группах лечениях по 3 собаки в загоне. Есть не давали в течение по меньшей мере 4 часов после лечения.

Образцы крови забирали перед лечением в -2 день и через 15 минут, 30 минут, 60 минут, 90 минут, 2 часа, 3 часа, 4 часа, 8 часов, 12 часов и 24 часа после лечения. Образцы крови (приблизительно 5 мл) забирали у собак путем венепункции головной или яремной вен с использованием новых стерильных игл и шприцев с эксцентрическим наконечником Люэра, и непосредственно инъецировали в одну 8 мл систему Vacuette®, содержащую литий-гепарин и гелевый сепаратор. Образцы центрифугировали и плазму собирали с использованием новых одноразовых пластиковых пипеток.

Концентрации пимобендана в плазме определяли с использованием утвержденного аналитического метода на основе инструментального определения с использованием сверхвысокоэффективной жидкостной хроматографии-тандемной масс-спектрометрии. Подготовка образцов включала этап депротеинизации перед инструментальным определением.

Беназеприл, беназеприлат, эналаприл и эналаприлат определяли с использованием аналитического метода на основе инструментального определения с использованием сверхвысокоэффективной жидкостной хроматографии-тандемной масс-спектрометрии. Нижних пределов детектирования достигали с использованием твердофазной экстракции для подготовки образцов.

Для количественного определения аналита использовали градуировочные графики, соответствующие матрице, полученные с использованием соотношения аналита и дейтерированных внутренних стандартов. Коэффициенты корреляции градуировочных графиков превышали 0,99 для количественных анализов. Определяли, что нижние пределы количественного определения (LLOQ) для пимобендана, беназеприла, беназеприлата, эналаприла и эналаприлата составляли 0,2 нг/мл, что считали достаточным для данного исследования.

Результаты

Обсуждение

- Фармакокинетика (ФК) пимобендана

1, 2, 4, 5 и 6 группам вводили композиции, содержащие пимобендан, т.е. IVP 1, 2, 4 и 5, и CVP1 соответственно. Всем животным в 1, 2, 4, 5 и 6 группах вводили пимобендан на уровне целевой дозы 0,25 мг/кг.

Все группы лечения демонстрировали биодоступность пимобендана после введения. IVP 1, содержащий пимобендан и пропиленгликоль, демонстрировал большую ППК, чем коммерческий ветеринарный продукт, Ветмедин, твердый состав, содержащий пимобендан и лимонную кислоту (фиг.2). Данные результаты демонстрировали уменьшенную ППК для Ветмедина по сравнению с более ранним исследованием, рассмотренным в примере 2 выше, вероятно, из-за естественной биологической вариации.

IVP1, т.е. содержащий пимобендан и пропиленгликоль, также демонстрировал большую ППК, чем IVP 2, т.е. содержащий пимобендан и не содержащий пропиленгликоль. IVP 2 содержит как ПЭГ 300, так и глицерин, и данные результаты позволяют предположить, что пропиленгликоль более эффективно обеспечивает повышенную биодоступность пимобендана после перорального введения, чем жидкий состав, содержащий растворители, способные солюбилизировать пимобендан, которые структурно схожи с пропиленгликолем, т.е. ПЭГ300 и глицерин (фиг. 3).

IVP 4 и 5 оба содержат комбинацию пимобендана и иАПФ. Показано, что они оба обеспечивают ППК в пределах терапевтического диапазона и большую, чем CVP1 (фиг. 4). Однако IVP 4 и 5 демонстрировали меньшую ППК, чем IVP1, что позволяет предположить, что присутствие иАПФ может влиять на биоабсорбцию пимобендана. Однако, как упомянуто выше, ППК, Сmах и Тmах пимобендана, измеренные после перорального введения IVP 4 и 5, подходят для применения в терапии в способах, описанных в настоящем документе. Кроме того, повышенная эффективность пропиленгликоля по сравнению с другими растворителями, например, ПЭГ300 и глицерином, особенно полезна в данных комбинированных составах для обеспечения желаемых концентраций пимобендана в плазме после перорального введения.

- ФК эналаприла

Эналаприл представляет собой доступное для перорального введения пролекарство активного агента - эналаприлата. Измеряли концентрации эналаприла и эналаприлата в плазме. Концентрация эналаприлата имеет отношение к эффективности данной дозы иАПФ.

Как показано на фиг.7, концентрация эналаприлата увеличивается по мере уменьшения концентрации эналаприла. Данная взаимосвязь обусловлена превращением эналаприла в эналаприлат in vivo.

Хотя эти данные демонстрируют большую ППК для эналаприлата после введения CVP3, чем IVP5, ППК для IVP5 соответствует опубликованной ППК для эналаприлата после дозы эналаприла 0,5 мг/кг. Опубликованная ППК для эналаприлата после введения эналаприла в количестве 0,5 мг/кг собакам составляет 393 нг/ч/мл (=23,589 нг/мин./мл) (см, например, Toutain, P. L., Н. P. Lefebvre, and V. Laroute. 2000. New insights on effect of kidney insufficiency on disposition of angiotensin converting enzyme inhibitors: case of enalapril and benazepril in dogs. J Pharmacol Exp Ther 292:1094-103).

- ФК беназеприла

Как рассмотрено выше для эналаприла, беназеприл представляет собой пролекарство активного беназеприлата. Таким образом, концентрация беназеприлата относится к эффективной дозе иАПФ для каждого состава.

Как показано на фиг. 10 и 11, концентрация беназеприлата увеличивается по мере превращения беназеприла в беназеприлат.

Введение IVP как 3, так и 4 приводило к большей ППК активного беназеприлата, чем CVP 2. Опубликованная ППК для беназеприлата после введения беназеприла в количестве 0,5 мг/кг собакам составляет 230 нг/ч/мл (=13,790 нг/мин./мл)=114,9 нг/ч/мл для дозы 0,25 мг/кг (см, например, Toutain, P. L., Н. P. Lefebvre, and V. Laroute. 2000. New insights on effect of kidney insufficiency on disposition of angiotensin converting enzyme inhibitors: case of enalapril and benazepril in dogs. J Pharmacol Exp Ther 292:1094-103). Результаты для IVP как 3, так и 4 согласуются с данным значением.

IVP 3 содержит только беназеприл, a IVP 4 содержит беназеприл и пимобендан в качестве активных ингредиентов. ППК беназеприлата больше для IVP3, чем для IVP4. Концентрация беназеприла после введения IVP 4 имеет более высокую Стах и ППК в первые 3 часа, чем для IVP 3, что, возможно, вносило вклад в меньшую ППК беназеприлата для IVP 4.

Выводы

Данные результаты показывают, что жидкий состав, содержащий пимобендан и пропиленгликоль, эффективно вводит пимобендан животному после перорального введения. Кроме того, данные результаты показывают неожиданную эффективность пропиленгликоля, т.к. Сmax и ППК IVP1 значительно превышают данные показатели схожего IVP2 с отсутствием пропиленгликоля. Кроме того, результаты показывают, что жидкий состав, содержащий комбинацию пимобендана и либо эналаприла, либо беназеприла с пропиленгликолем, обеспечивает биодоступные при пероральном введении количества обоих активных агентов. Кроме того, жидкий состав, содержащий беназеприл и пропиленгликоль, обеспечивает биодоступный беназеприлат у собак после перорального введения.

Следует понимать, что в настоящем описании ссылка на документ уровня техники не является признанием того, что указанный документ составляет часть общеизвестных знаний в данной области техники в Австралии или в любой другой стране.

В следующей формуле изобретения и в предшествующем описании настоящего изобретения, за исключением случаев, когда контекст требует иного для выражения формулировки или необходимо подразумеваемого положения, термин «содержать» или его вариации, такие как «содержит» или «содержащий», употребляется в смысле включения, т.е. для обозначения присутствия указанных признаков, но не исключает присутствия или добавления дополнительных признаков в различных вариантах реализации настоящего изобретения.

Реферат

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой перорально биодоступный неводный жидкий состав для лечения болезни сердца и/или гипертонии, содержащий по меньшей мере 7 мас.% пропиленгликоля от общей массы состава, кардиотоническое средство, или ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, или комбинацию кардиотонического средства и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента. Изобретение раскрывает способ получения состава, описанного выше, смешиванием по меньшей мере 7 мас.% пропиленгликоля от общей массы состава с кардиотоническим средством, или ингибитором ангиотензинпревращающего фермента, или комбинацией кардиотонического средства с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента. 3 н. и 31 з.п. ф-лы, 11 ил., 17 табл., 2 пр.

Формула