Состав для профилактики и ухода за диабетической стопой - RU2427379C1
Код документа: RU2427379C1
Описание
Изобретение относится к медицине и может быть использовано для производства жидких составов наружного применения, обладающих антимикробными свойствами и предназначенных для профилактики и лечения заболеваний кожных покровов у людей, лечения ран и язв, для стимулирования регенерации и заживления раневой поверхности при синдроме диабетической стопы.
В современной терапевтической практике, дерматологии для профилактики и лечения поражений кожных покровов различной этиологии применяют составы, включающие пленкообразующие растворы полимерных композиций, лекарственные вещества, антимикробные агенты. При обработке раны после испарения растворителя на раневой поверхности остается тонкая защитная полимерная пленка, содержащая лекарственные и антимикробные вещества.
Предшествующий уровень техники
Проявление синдрома диабетической стопы - одно из тяжелых осложнений сахарного диабета. Синдром диабетической стопы объединяет патологические изменения периферической нервной системы, артериального и микроциркуляторного русла, представляющие угрозу развития раневых, язвенно-некротических процессов и возникновения гангрены стопы.
Течение раневого процесса у больных сахарным диабетом имеет свои особенности:
- низкая скорость эпителизации язвенной поверхности, в том числе вследствие более интенсивного процесса перекисного окисления липидов, что приводит к образованию свободных радикалов, пероксидов, значительно замедляющих процессы заживления;
- сложный патогенез раневого процесса, сопровождающийся как анаэробной микрофлорой, так и гипоксией, вызывающей деструктивные изменения тканей, вследствие нарушения селективной фильтрации биологических жидкостей и обменной диффузии, что препятствует удалению продуктов обмена и обеспечению тканей питательными веществами и кислородом.
Эффективность ранозаживляющих составов, в т.ч. составов для профилактики и лечения диабетической стопы, определяется различными функциональными свойствами [смотрите, например, М.И.Штильман, Полимеры медико-биологического назначения, М., ИКЦ «Академкнига», 2006], в том числе:
- способностью к защите раны от механического воздействия, загрязнения и проникновения патогенных микроорганизмов;
- адгезией к тканям раны;
- способностью к высвобождению и транспорту лекарственных и антимикробных веществ в ткани организма;
- достаточной газопроницаемостью для обеспечения регенеративных процессов, требующих присутствия кислорода;
- наличием биологически активного действия;
- удобством применения больными и медперсоналом, легкостью обработки и безболезненностью удаления состава.
Известны лекарственные формы составов, включающие пленкообразующие растворы полимерных композиций (в качестве основы), лекарственные вещества, антимикробные агенты, которые широко используются в медицине для местной профилактики и лечения ран.
К таким промышленно выпускаемым препаратам относятся составы, содержащие активные компоненты, например - нитрофуран, гидроксиметилхиноксилиндиоксид, тримекаин, йодовидон, мирамистин (бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммонийхлорид), аминитрозол, левомицитин, метилурацил, гидрокортизон ацетат, неомицин сульфат, гелиомицин.
В техническом решении по патенту RU №2028158 предложен состав для лечения и профилактики раневой поверхности, содержащий водный раствор альгината натрия и фермента - террилитина и глюконат кальция.
В техническом решении по патенту RU №2123843 предложен состав для лечения ран, содержащий основу - полиэтиленоксиды, воду и дополнительно - ланолин, действующие вещества - G-ацетиламинокапроновую кислоту и натрия гидрокарбонат.
В техническом решении по патенту RU №2301056 предложена композиция, содержащая метакриловый сополимер (выбранный из EUDRAGIT RL или EUDRAGIT RS или их смеси) и терапевтический агент. Композиция обеспечивает транспорт терапевтического агента в ткани организма, механическую защиту ран и барьер для бактерий.
В техническом решении по заявке на изобретение RU №2007116956 предложена композиция для получения лекарственного средства для лечения открытых ран и ожогов. Связующими компонентами композиции могут быть - жидкий полиол, полимерное связующее, диоксид кремния, смола или их комбинация. Композиция включает активный компонент, выбранный из солей, содержащих катионы металлов (лития, натрия или калия) и оксиды галогенов, образующие анионы.
В техническом решении по патенту RU №2177314 предложен состав с антисептическими, репаративными и болеутоляющими свойствами.
Состав на гидрофильной основе содержит тримекаин, антисептик мирамистин, D-пантенол и/или кальция пантотенат. В качестве гидрофильной основы используют смеси различных полиэтиленоксидов, пропиленгликоля.
В техническом решении по патенту RU №2312658 предложен состав, содержащий пленкообразующее вещество, антисептический препарат в полярном растворителе, местноанестезирующее вещество. Состав предназначен для обработки ран и обладает защитными, анестезирующими и дезинфицирующими свойствами, может быть использован при синдроме диабетической стопы. Состав содержит пленкообразующий компонент в виде полисилоксан-поликарбонатного блок-сополимера, антисептический препарат в полярном растворителе, анестезирующее вещество и растворитель блок-сополимера в виде хлороформа. В качестве антисептического препарата используются: бриллиантовый зеленый, голубой, йодопирон и некоторые другие йодсодержащие соединения.
Однако компоненты данного состава могут проявлять негативные свойства. Хлороформ (трихлорметан) обладает раздражающим и аллергическим действием, оказывает гепатоксическое влияние на организм человека (возможны нарушения функций печени и почек), обладает медленной элиминацией из организма. Антисептический препарат - бриллиантовый зеленый (синтетический краситель трифенилметанового ряда) не обладает широким спектром действия и необходимым уровнем антимикробной активности, активен только в отношении грамположительных бактерий, вызывает раздражение кожных покровов. Антисептический препарат - йодопирон (повидон-йод и калия йодид) вызывает сухость кожи, кожный зуд, аллергические реакции (гиперемия кожи, крапивница), не обладает необходимым селективным действием, противопоказан к применению при гипертиреозе, аденоме щитовидной железы, сердечной и хронической почечной недостаточности.
Следует отметить, что приведенные выше лекарственные формы и предлагаемые (в рассмотренных патентах на изобретения) составы и препараты для профилактики и лечения ран, язв, ожогов, воспалительных процессов могут при практическом использовании проявлять ряд недостатков, к числу которых можно отнести:
- возникновение аллергических и токсических реакций у больных при индивидуальной непереносимости к лечебным и антимикробным компонентам, в частности к антибиотикам;
- проявление реинфицирования ран вследствие узкого спектра антимикробного действия компонентов, недостаточную эффективность при лечении воспалений тканей, ран, инфицированных патогенными грибами;
- недостаточную эффективность высвобождения и транспорта лекарственных и антимикробных веществ в ткани организма из образующихся лечебных покрытий.
В медицинской практике наряду с антимикробными компонентами природного и синтетического происхождения, антибиотиками (в том числе указанными выше), в составе антисептических, ранозаживляющих, противовоспалительных препаратов применяются композиции на основе биологически активных металлов (серебра, меди, цинка, железа, золота, олова и др.), имеющих широкий спектр антимикробного и фунгицидного действия. Смотрите, например, информацию - H.E.Morton, Pseudomonas in Disinfection, Sterilisation and Preservation, ed. S.S.Block, Lea and Febider 1977 и N.Grier, Silver and Its Compounds in Disinfection, Sterilisation and Preservation, ed. S.S.Block, Lea and Febiger, 1977.
Известны составы, содержащие сульфадиазин серебра и пиперациллин натрия (Патент US 4535078, опубл. 1985 г.), или - ранозаживляющие материалы, содержащие ткани животные, пропитанные серебряной солью сульфадиазина (Патент US 4599226, опубл. 1987 г.).
В техническом решении по патенту RU №2155047 предложен препарат для лечения ран и ожогов, состоящий из водного раствора, содержащего: основной меди ацетат, ацетат натрия, уксусную кислоту и воду. Лечебный эффект связан с анальгезирующим, противовоспалительным, бактерицидным действием.
В техническом решении по патенту RU №2128047 предложена водорастворимая серебросодержащая бактерицидная композиция для терапии гнойно-септических осложнений ран и ожогов, содержащая ультрадисперсное металлическое серебро, стабилизированное поли-N-винилпирролидоном.
В техническом решении по патенту RU №2379042 предложен биологически активный бактерицидный препарат для лечения ран, ожогов, опухолей. Препарат представляет собой взвесь частиц порошков меди, железа и цинка с дисперсностью частиц 180-220 нм.
В техническом решении по заявке на изобретение RU №2009104356 предложена перфторуглеродная эмульсия с коллоидным серебром для медико-биологических и косметических целей, которая, также, предлагается в качестве противомикробного средства для нанесения, орошения, смачивания долго не заживающих ран и язв.
Приведенные выше технические решения по патентам, использующие в качестве антимикробных компонентов противовоспалительных, ранозаживляющих составов - соли и комплексные соединения металлов, дисперсные металлические порошки, коллоидные растворы металлов, обладают рядом недостатков:
- соли и комплексные соединения металлов обладают аллергическим и токсикологическим воздействием на организм человека;
- в коллоидных растворах металлов биологическое действие ионов металлов (например, серебра) может инактивироваться вследствие образования коллоидных частиц, либо комплексов с растворенными в воде примесями;
- данные соединения, порошки металлов и растворы не являются технологически приемлемыми формами для обеспечения эффективного регулирования проникновения ионов металлов к раневой поверхности из носителя (пленкообразующего вещества);
- соли и комплексные соединения металлов, порошки металлов не проявляют необходимую биологическую совместимость с тканями кожных покровов.
Вместе с тем известен антисептический агент, созданный на основе природных неорганических компонентов (смотрите патент RU №2330673).
В данном техническом решении предлагается антисептический агент в виде наноструктурного порошка бентонита, интеркалированного ионами серебра (Ag+), который получен при модификации раствором нитрата серебра, предварительно обогащенного катионами натрия (Na+) при обработке его водным раствором неорганической соли натрия с последующей его очисткой от анионов хлора. После интеркаляции бентонит очищают от соли натрия с последующим измельчением бентонита до размера частиц порошка не более 150 нм.
Антисептический агент в виде порошка бентонита, интеркалированного ионами
Ag+, получен из минеральных компонентов, биологически совместимых с тканями живых организмов, и может быть использован в качестве добавок в различные составы и препараты для профилактики, лечения и антимикробной обработки поврежденных зон кожных покровов.
Однако в данном техническом решении не решена задача по лечебной обработке ран, язв, гнойничковых заболеваний кожи больных с синдромом диабетической стопы.
С учетом приведенного анализа известного уровня техники в качестве ближайшего аналога настоящего изобретения выбрано техническое решение по патенту RU №2312658.
Раскрытие изобретения
Задача настоящего изобретения состояла в создании эффективного профилактического состава для обработки диабетической стопы на основе компонентов, обладающих биологической совместимостью и обеспечивающих технический результат по антимикробному действию, ускорению регенерации и заживлению кожных покровов.
Для решения поставленной технической задачи предложен состав для профилактики и ухода за диабетической стопой, содержащий пленкообразующее вещество, антимикробный агент в полярном растворителе, местноанестезирующее вещество, в котором, согласно изобретению, в качестве пленкообразующего вещества используют спиртовой раствор блок-сополимера полидиметилсилоксана и полиуретана с вязкостью при 110°С от 10000 до 45000 Па·с, в качестве антимикробного агента используют водный раствор полигексанида гидрохлорида с полиэтиленгликолем 4000 при соотношении - полигексанида гидрохлорид: полиэтиленгликоль: вода, как 1:0,05:(3÷4) вес.ч., состав дополнительно содержит второй антимикробный агент на основе смеси наноструктурных порошков бентонита, интеркалированных ионами серебра (Ag+) и ионами церия (Се3+), при этом состав имеет следующее содержание компонентов, мас.%:
Согласно изобретению пленкообразующее вещество используют в виде 0,5-2,0%-ного спиртового раствора названного блок-сополимера полидиметилсилоксана и полиуретана.
Согласно изобретению смесь наноструктурного порошка бентонита, интеркалированного ионами серебра (Ag+), и наноструктурного порошка бентонита, интеркалированного ионами церия (Се3+), используют при соотношении 1:(0,1-0,5) вес.ч.
Согласно изобретению наноструктурный порошок бентонита, интеркалированный ионами серебра (Ag+), имеет размер частиц не более 150 нм.
Согласно изобретению наноструктурный порошок бентонита, интеркалированный ионами церия (Се3+), получают при модификации 0,3-2,0% водным раствором азотнокислой соли церия Се(NO3)3·6Н2О полуфабриката бентонита, полученного после обогащения его катионами натрия (Na+) при обработке 3-10% водным раствором хлористого натрия с последующей очисткой от анионов хлора, а после интеркаляции бентонит очищают от солей натрия с последующим наноструктурированием бентонита до размера частиц не более 150 нм.
Согласно изобретению местноанестезирующее вещество выбирается из фармакологической группы местных анестетиков, предпочтительно используют - 2-диэтиламино-2',6'-ацетоксилидида гидрохлорид.
Согласно изобретению полярный растворитель используют в виде 30-50% водно-спиртового раствора.
При реализации настоящего изобретения подавляется микробная инфекция в ранах, ускоряется регенерация и заживление кожных покровов у больных с синдромом диабетической стопы за счет:
использования в составе антимикробных агентов на основе водного раствора полигексанида гидрохлорида и наноструктурного порошка бентонита, интеркалированного ионами серебра (Ag+), обладающих активностью против многих видов микроорганизмов (включая аэробные, анаэробные бактерии, грибки);
действия состава, также, и в присутствии крови и гнойного отделяемого (благодаря полигексаниду);
пролонгированности антимикробного и фунгицидного действия состава (благодаря наличию ионов серебра) - при контакте с биологическими средами (раневой поверхностью, тканями, жидкостями) биологически активные ионы серебра дозированно выделяются вследствие ионного обмена между частицами интеркалированного бентонита и биологической средой;
использования в составе наноструктурного порошка бентонита, интеркалированного ионами церия (Се3+), обладающими высоким потенциалом ингибирования окислительных процессов, защиты от свободных радикалов, пероксидов, образующихся в воспаленных областях, ранах, язвах кожных покровов больных с синдромом диабетической стопы, и, также, обладающих антимикробным действием;
использования в составе пленкообразующего вещества, формирующего полимерную пленку, являющуюся носителем антимикробных агентов, обладающую хорошей газопроницаемостью, эластичностью и адгезией к поверхности, предохраняющую кожный покров от действия внешних факторов (механических воздействий, инфекций).
При анализе известного уровня техники не выявлено технических решений с совокупностью признаков, соответствующих заявляемому техническому решению и обеспечивающих описанный выше результат.
Приведенный анализ известного уровня техники свидетельствует о соответствии заявляемого технического решения критериям «новизна», «изобретательский уровень».
Заявляемое техническое решение может быть промышленно реализовано при использовании известных технологических процессов, оборудования и материалов, предназначенных для изготовления препаратов медицинского назначения.
Осуществление изобретения
Сущность изобретения поясняется выбором сырьевых компонентов для реализации изобретения, примерами его осуществления, результатами испытаний.
Для реализации изобретения используют известные в фармацевтике и медицине активные вещества и полимерные компоненты, предназначенные для изготовления различных составов.
1. Антимикробный агент - водный раствор полигексанида гидрохлорида с полиэтиленгликолем 4000 при соотношении - полигексанида гидрохлорид: полиэтиленгликоль: вода, как 1:0,05:(3÷4) вес.ч.
Данный препарат имеет торговое наименование «Лавасепт» (Lavasept), фармакологическая группа - антисептики и дезинфицирующие средства. Препарат предназначен для антисептической обработки инфицированных ран и поверхностных повреждений мягких тканей, в том числе при обработке кожных покровов с синдромом диабетической стопы.
Заданное по настоящему изобретению количественное содержание препарата в рецептуре состава оптимально и соответствует рекомендациям его использования при наружной антисептической обработке инфицированных ран. Уменьшение количественного содержания препарата в составе ухудшает его антимикробные и фунгицидные свойства, а увеличение - приводит к повышению затратной части и проявлению аллергических реакций на коже.
2. Местноанестезирующее вещество - 2-диэтиламино-2',6'-ацетоксилидида гидрохлорид. Данный препарат имеет торговое наименование «Лидокаина гидрохлорид» (Lidocaine hydrochloride), фармакологическая группа - местные анестетики, антиаритмические средства. Стабилизирует клеточные мембраны, блокирует натриевые каналы, увеличивает проницаемость мембран для ионов калия. Местноанестезирующее действие обусловлено блокадой вольтажзависимых натриевых каналов, что препятствует генерации импульсов в окончаниях чувствительных нервов и проведению импульсов по нервным волокнам.
3. Пленкообразующее вещество - 0,5-2,0%-ный спиртовой раствор блок-сополимера полидиметилсилоксана и полиуретана. Торговое наименование блок-сополимера полидиметилсилоксана и полиуретана - «Пента-1009», имеющего вязкость при 110°С от 10000 до 45000 Па·с. Используется при производстве эластомерных изделий и прозрачных пленок, применяется как газопроницаемое текстильное покрытие (для текстильных волокон).
4. Антимикробный агент - наноструктурный порошок бентонита, интеркалированный ионами серебра (Ag+).
Данный антимикробный агент получен по известной технологии, описанной в патенте RU №2330673.
Для получения антимикробного агента используют природный минерал - монтмориллонит (бентонит Na-формы), который обрабатывают 3-10% водным раствором хлористого натрия с последующей промывкой и фильтрованием полученного полуфабриката для удаления хлора. Полуфабрикат бентонита затем модифицируют 10-20% раствором нитрата серебра, производят выдержку модифицируемого бентонита в указанном солевом растворе. Полученный продукт после интеркаляции очищают от солей натрия, наноструктурируют с получением порошка бентонита. Размер частиц порошка бентонита не более 150 нм. Обработку минерала названными растворами солей производят при соотношении, вес.ч.: бентонит: раствор, как 1:(10-40). В зависимости от количества активирующих, модифицирующих агентов порошок бентонита, интеркалированный ионами серебра, содержит от 2 до 8 мас.% серебра.
Указанное количество названного металла в бентонитовых порошках оптимально. Увеличение количества металлов приводит к возрастанию затратной части по получению антимикробного агента, а при уменьшении - снижается антимикробная активность.
Заданное по настоящему изобретению количественное содержание наноструктурного порошка бентонита, интеркалированного ионами серебра, оптимально. При уменьшении содержания данного антимикробного агента в составе ухудшаются его антимикробные свойства. Повышение количественного содержания данного антимикробного агента в составе увеличивает затраты на его изготовление.
5. Наноструктурный порошок бентонита, интеркалированный ионами церия (Се3+), использующийся в антимикробном агенте.
Данный продукт получают при модификации 0,3-2,0% водным раствором азотнокислой соли церия Се(Ne3)3·6H2O полуфабриката бентонита, полученного после обогащения его катионами Na+ при обработке 3-10% водным раствором хлористого натрия с последующей очисткой от анионов хлора. После интеркаляции бентонит очищают от солей натрия с последующим наноструктурированием бентонита до размера частиц не более 150 нм. При выборе соли Се(Ne3)3·6H2O исходили из того, что церий (металл переменной валентности) активно взаимодействует с кислородом с образованием диоксида церия (СеО2), являющегося антиоксидантом, которому свойственно инактивирующее и блокирующее воздействие на образование пероксидных, гидропероксидных радикалов, генерируемых при окислительных процессах. Данный металл относится к биологически совместимым материалам и используется в медицине, например в протезировании, стоматологии.
При реализации настоящего изобретения в процессе интеркаляции полуфабриката бентонита, полученного после обогащения его катионами Na+, использовали 0,5% водный раствор азотнокислого церия Се(Ne3)3·6H2O.
Полученный после интеркаляции, очистки и наноструктурирования порошок бентонита содержит церий в количестве не более 0,5 мас.%.
Заданное по настоящему изобретению количественное содержание наноструктурного порошка бентонита, интеркалированного ионами церия (СО3+), оптимально по условиям блокирования свободных радикалов, пероксидов, образующихся при окислительных процессах в ранах кожных покровов больных.
При уменьшении содержания данного компонента в составе снижается активность действия ионов церия на свободные радикалы, пероксиды. Повышение количественного содержания данного компонента в составе увеличивает затратную часть на ее изготовление.
На этапе получения полуфабрикатов бентонита, обогащенных катионами натрия, использовали 5% водный раствор хлористого натрия, а на этапе наноструктурирования бентонита, интеркалированного ионами серебра (Ag+) или ионами церия (Се3+), использовали ультразвуковой диспергатор Sonopuls HD-2070, фирма Bandelin, мощность - 35-75 Вт/см, частота - 20-50 кГц.
Получены наноструктурные порошки бентонита с размером частиц не более 150 нм. Для оценки размеров частиц бентонита использовали метод микроскопии.
Состав по изобретению получают следующим образом:
Пленкообразующее вещество - спиртовой раствор блок-сополимера полидиметилсилоксана и полиуретана смешивают при температуре +20-+30°С с полярным растворителем и добавляют, в полученный раствор, заданные по изобретению другие компоненты - антимикробные агенты и местноанестезирующее вещество. Смешивание состава по изобретению осуществляют, предпочтительно, с использованием ультразвуковой установки, обеспечивающей эффективное диспергирование в растворе интеркалированных наноструктурных порошков бентонита.
При реализации изобретения был получен состав для обработки кожных покровов при синдроме диабетической стопы по следующим примерам (мас.%).
Пример 1:
Пример 2:
Пример 3 (контрольный):
Полученные по примерам 1-3 составы имеют жидкую однородную структуру.
При профилактике и уходе за больными состав по изобретению наносят на кожный покров, раневую поверхность с помощью флакона - распылителя (пульверизатора) с расстояния 10-20 см, обеспечивая образование равномерного покрытия с толщиной 5-15 мкм. Образующаяся полимерная пленка обладает хорошей газопроницаемостью, эластичностью и адгезией к поверхности, защищая, также, кожный покров от действия внешних факторов (механических воздействий, инфекций).
Состав предназначен для применения в I и III фазах раневого процесса синдрома диабетической стопы. В I фазе (воспаление и инфицирование, сосудистые реакции, отек, инфильтрация тканей) состав используется для подавления инфекций, микробной среды в ране, снижения воспалений тканей, ингибирования окислительных процессов и действия свободных радикалов, в качестве временного щадящего лечебного покрытия (повязки). В III фазе (реорганизация рубца, эпителизация) состав используется для стимуляции репаративных процессов в ранах, эпителизации и формирования пленки, оказывающей протекторное действие от механических повреждений, высушивания в отношении регенерируемых тканей, неоэпителия.
Эффективность составов по примерам 1-3 оценивалась по их влиянию на процессы эпителизации, заживления раневых поверхностей, характеризующих регенеративные свойства состава.
Для проведения оценочных лабораторных испытаний состава (по Примерам 1-3) использовались белые крысы весом 180-210 г, которые были разделены на три группы по 7 особей в каждой. Рана на выбритый кожный покров каждой крысы наносилась механическим путем (скальпелем). Глубина раны 0,8-1,0 мм, площадь - 150 мм2. При испытаниях раневые области крыс (из каждой группы) обрабатывались 2 раза в день (ежедневно, утром и вечером) из пульверизатора составом с соответствующей рецептурой по Примерам 1-3 до полного заживления ран.
В процессе испытаний оценивались размеры раневых областей у крыс, фиксировались сроки рассасывания инфильтрата, появления грануляции, эпителизации ран.
При использовании составов по Примерам 1-2 через 1-2-е суток их применения у крыс из 1 и 2 групп началось образование струпов.
На 5-6-е сутки края ран стягивались и соединялись нежной грануляционной тканью. Полная эпителизация ран у крыс имела место на 7-8-е сутки. При применении состава по Примеру 3 у крыс из 3 группы полная эпителизация ран имела место на 10-11-е сутки.
Результаты испытаний свидетельствуют, что состав, изготовленный по рецептуре в соответствии с изобретением, проявляя антимикробные свойства, способствует ускорению регенерации и заживления кожных покровов, что свидетельствует об эффективности состава по изобретению.
Реферат
Изобретение относится составу для профилактики и ухода за диабетической стопой, который содержит водный раствор полигексанида гидрохлорида с полиэтиленгликолем 4000, и дополнительно смесь наноструктурных порошков бентонита, интеркалированных ионами серебра (Ag+) и ионами церия (Се3+) в качестве антимикробных агентов. Состав по изобретению включает также пленкообразующее вещество, представляющее собой спиртовой раствор блок-сополимера полидиметилсилоксана и полиуретана с вязкостью при 110°С от 10000 до 45000 Па·с и местноанестезирующее вещество. Заявленный состав обеспечивает ускорение регенерации и заживления кожных покровов. 6 з.п. ф-лы.
