Антимикробные гели - RU2535013C2

Чертежи

Описание

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к антимикробным гелеобразующим композициям, антимикробным силиконовым гелям и антимикробным повязкам на раны, содержащим антимикробные силиконовые гели, а также способам их изготовления.

Предшествующий уровень техники

Растущее преобладание микробных штаммов, демонстрирующих мультилекарственную резистентность, а также нарастающее давление на системы здравоохранения по всему миру привело в результате к реальному росту в течение последних десятилетий внутрибольничных, а также внебольничных инфекций. Пациенты, подвергающиеся основным хирургическим процедурам, имплантации или взаимодействию с медицинскими устройствами, или пациенты с тяжелыми ожогами или хроническими ранами являются особенно чувствительными к микробным, а именно бактериальным и грибковым, инфекциям. Резистентные к митициллину Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, а также различные виды дрожжей рода Candida обычно связаны с инфицированием ран и ожогов, часто приводя в результате к тяжелым и осложненным инфекциям, накладывая дополнительную нагрузку на систему здравоохранения и на уже страдающего пациента.

Гигиенические меры, применяемые в медицинских учреждениях, такие как изолирование инфицированных пациентов, улучшенная санитарная обработка поверхности и применение спиртовых растираний и гелей, безусловно, до некоторой степени облегчают вышеуказанные проблемы, но соответствующая и эффективная обработка раны представляет собой первостепенную определяющую для предотвращения исходной микробной колонизации и последующего распространения инфекционных заболеваний. В течение длительного периода времени было подтверждено, что обычные повязки на раны являются недостаточными для лечения, среди прочего, тяжелых ожогов и хронических ран при том, что разработаны различные типы антимикробных повязок, содержащих, среди прочего, обычные антисептические агенты, антибиотики, антимикробные пептиды или металлические агенты, обладающие антимикробными свойствами.

В EP 1274473, например, раскрыты антимикробные покрытия для повязок на раны, содержащие биоадсорбируемый субстрат, ассоциированный с одним или более чем одним антимикробным металлом, который высвобождает указанный антимикробный агент при контакте со спиртом или водным электролитом. Биоадсорбируемый полимер выбран из группы, содержащей, среди прочего, полигликолевую кислоту, гликолид, молочную кислоту, лактид, белки или полисахариды.

Характерные антимикробные свойства некоторых содержащих серебро соединений используются в различных типах повязок на раны. В WO 2002062403, среди прочего, сообщается о медицинской повязке, содержащей комплекс серебра и способной к высвобождению антимикробной активности иона серебра. Более конкретно, комплекс серебра содержит комбинацию серебра и переходного элемента IV группы, предпочтительно циркония, для контролируемого высвобождения иона серебра в полость раны.

В US 20030036717 описан эластичный компресс, состоящий из эластомерной матрицы, высокопластифицированной неполярным маслом и содержащей диспергированный гидроколлоид. Компресс дополнительно содержит по меньшей мере один антисептический агент, например соль серебра, и по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество для улучшения биологической доступности антисептического агента.

Силиконы обычно используют в различных типах медицинских устройств, и в частности в повязках на раны, как результат присущих им благоприятных свойств. В отличие множества других материалов, используемых в повязках на раны и медицинских устройствах, силиконы обладают привлекательными характеристиками, касающимися, среди прочего, преимуществ при изготовлении, когезии, прилипания и адгезии, при условии того, что они часто составляют материалы выбора для использования в повязках на раны. В WO 1993019710 раскрыта абсорбирующая повязка на раны, содержащая слой гидрофобного силиконового геля, слой материала-носителя и абсорбент, позволяющие изготовить мягкую повязку на раны, обладающую благоприятными свойствами, относящимися к силе адгезии, легкости удаления и предупреждению протечек.

В WO 2008057155 раскрыты композиции, образующие силиконовый гель, для временного прикрепления медицинского устройства к биологическому субстрату, такому как кожа. В указанном описании сообщается о композиции силиконового геля, содержащей активные агенты, например антибиотики, антисептические агенты, противогрибковые агенты, противовоспалительные агенты, гормоны, противоопухолевые агенты, гистаминовые блокаторы, бета-блокаторы, витамины, успокоительные средства, обезболивающие средства, протеолитические ферменты и пептиды, которые могут быть связаны в композиции. Дополнительно, в WO 2008057155, в частности, сообщается о том, что серебро и производные в качестве активных агентов могут быть связаны в композиции, но информация о параметрах, управляющих терапевтической эффективностью, а также о подтверждении эффективности, в значительной степени отсутствует.

Краткое изложение сущности изобретения

Следовательно, задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы преодолеть указанные выше проблемы и удовлетворить существующие потребности в области техники, т.е. обеспечить легкое и эффективное изготовление антимикробных композиций на основе силикона, гелей и повязок на раны, а также самих композиций, гелей и повязок на раны, обладающих антимикробными свойствами, для соответствующего и эффективного лечения ран путем высвобождения антимикробных содержащих серебро соединений, в частности солей серебра и/или ионов серебра. Таким образом, настоящее изобретение относится к антимикробным композициям, антимикробным гелям и антимикробным повязкам, а также способам изготовления указанных антимикробных гелей и повязок и различным их применениям.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к антимикробным композициям, содержащим по меньшей мере один алкенил- и/или алкинил-замещенный полидиорганосилоксан, по меньшей мере один полисилоксан, содержащий связанные с кремнием атомы водорода, и по меньшей мере один катализатор гидросилилирования, где указанная композиция дополнительно содержит по меньшей мере одну соль серебра и по меньшей мере один гидрофильный компонент (который может усиливать высвобождение серебра), который вызывает эффект набухания, а также антимикробные гели, изготавливаемые из указанной антимикробной композиции путем перекрестного сшивания по меньшей мере одного алкенил- и/или алкинил-замещенного полисилоксана и по меньшей мере одного полисилоксана, содержащего связанные с кремнием атомы водорода (т.е. группировки Si-H). Дополнительно, изобретение относится к дополнительным аспектам, относящимся к антимикробным гелям, среди прочего изготавливаемым из композиций в соответствии с настоящим изобретением, например, путем отверждения, а также антимикробным повязкам, содержащим указанные антимикробные гели. Антимикробные гели в соответствии с настоящим изобретением могут быть изготовлены путем образования по меньшей мере одной ковалентной связи между по меньшей мере одной алкенильной и/или алкинильной группировкой первого полисилоксана и по меньшей мере одной группировкой Si-H второго полисилоксана, где указанный антимикробный гель дополнительно содержит по меньшей мере один катализатор гидросилилирования, где указанный антимикробный гель дополнительно содержит по меньшей мере одну соль серебра и по меньшей мере один (возможно усиливающий высвобождение серебра) гидрофильный компонент, который приводит к набуханию указанного антимикробного геля по меньшей мере на 5% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, измеренному при помощи способа измерения абсорбции при свободном набухании.

Кроме того, дополнительные аспекты настоящего изобретения относятся к способам изготовления указанных антимикробных гелей и повязки, включающим среди прочего стадии изготовления трех смесей, либо одновременно, либо последовательно, либо в любых комбинациях изготовлений. Указанные три смеси могут содержать (1) по меньшей мере один алкенил- и/или алкинил-функционализированный полисилоксан, по меньшей мере один катализатор гидросилилирования и возможно частицы диоксида кремния, (2) по меньшей мере один алкенил- и/или алкинил-функционализированный полисилоксан, по меньшей мере один агент, удлиняющий цепь (CE), и/или по меньшей мере один перекрестно-сшивающий агент (CL) и возможно частицы диоксида кремния, и (3) по меньшей мере одну соль серебра и по меньшей мере один содержащий силоксан сополимер. Затем по меньшей мере один усиливающий высвобождение серебра гидрофильный компонент смешивают со смесью (1) и/или смесью (2) с последующим возможным нагреванием полученной смеси(ей), в которую добавлен усиливающий высвобождение серебра гидрофильный компонент, для плавления усиливающего высвобождение серебра гидрофильного компонента. Получающиеся в результате смеси затем смешивают и после возможного нанесения на подходящий субстрат подвергают отверждению, получая таким образом антимикробный гель и/или антимикробную повязку в соответствии с настоящим изобретением.

В настоящем изобретении, таким образом, предложены антимикробные композиции, гели и повязки, обладающие по существу улучшенными свойствами по сравнению с антимикробными продуктами для лечения ран, составляющими настоящий уровень техники. Присутствие содержащих серебро соединений, таких как соли серебра и/или ионы серебра, и (возможно усиливающих высвобождение серебра) гидрофильных компонентов в композициях, а также в гелях и повязках придает антимикробные свойства не только продуктам самим по себе, но также означает, что соли/ионы серебра могут проявлять антимикробные действия в окружающих областях.

Дополнительно, высвобождение серебра можно модулировать путем применения различных гидрофильных компонентов, которые заставляют композиции и гели набухать, таким образом усиливая приток жидкости и дисперсий и распределение соединений серебра, предполагая, что антимикробные продукты и присущие им действия могут быть адаптированы для соответствия специфическим терапевтическим задачам, например корректирование антимикробных действий в зависимости от типа и природы раны/ожога/повреждения, которое лечат, или в зависимости от интересующего инфекционного агента. Дополнительно, в качестве предпосылки оптимизированных физических и химических свойств, возникающих в результате присутствия различных типов добавок и эксципиентов, среди прочего, силоксансодержащих сополимеров, частиц диоксида кремния и силоксановых полимерных сетей, оптимизируется соблюдение пациентом схемы лечения и комфорт пациента и, следовательно, антимикробная эффективность.

Краткое описание графических материалов

На фиг.1 изображена блок-схема, описывающая различные стадии, ассоциированные с примером способа изготовления антимикробных гелей и/или повязок.

Фиг.2 иллюстрирует блок-схему, описывающую различные стадии, ассоциированные с примером способа изготовления антимикробных гелей и повязок в лабораторном масштабе.

Фиг.3 иллюстрирует снижение количества P.aeruginosa и S.aureus после воздействия антимикробных гелей и, в частности, раскрытой ниже композиции 5N6 по настоящему изобретению.

Фиг.4 иллюстрирует снижение количества P.aeruginosa после воздействия выбранными антимикробными гелями по настоящему изобретению.

Фиг.5 иллюстрирует важность (в отношении усиления высвобождения серебра) гидрофильного компонента (высвобождение серебра выражается в % общей добавленной массы Ag₂SO₄ через 24 ч и 48 ч (из различных образцов в растворе NaNO₃)). Образцы, обозначенные 2N1 и 2N2, не содержат какого-либо (усиливающего высвобождение серебра) гидрофильного компонента, как можно видеть в таблице 5.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится, среди прочего, к антимикробным композициям, которые ингибируют рост микроорганизмов, антимикробным гелям, изготавливаемым, среди прочего, из указанных композиций, различным типам повязок, содержащим антимикробные гели для ингибирования роста микроорганизмов, а также применению антимикробных гелей в различных типах продуктах для лечения ран и ингибирования роста микроорганизмов.

Когда особенности, воплощения или аспекты по настоящему изобретению описаны с точки зрения группы Маркуша, специалисту в данной области техники понятно, что изобретение также описано с точки зрения любого индивидуального члена или подгруппы членов группы Маркуша. Специалисту в данной области техники дополнительно понятно, что изобретение также описано с точки зрения любой комбинации индивидуальных членов или подгрупп членов группы Маркуша. Дополнительно, следует отметить, что воплощения и особенности, описанные в связи с одним из аспектов и/или воплощений по настоящему изобретению, также применимы с соответствующими изменениями в отношении всех других аспектов и/или воплощений изобретения. Например, по меньшей мере один гидрофильный компонент (который может усиливать высвобождение серебра), описанный в связи с антимикробной композицией, может, естественно, также быть включен в антимикробные гели, эксципиенты, описанные в связи с антимикробными гелями, также могут содержаться в антимикробной композиции, по меньшей мере одна соль серебра, а также концентрация по меньшей мере одной соли серебра, описанной в связи с антимикробными композициями, естественно, также применяется к антимикробным гелям, и антимикробные действия, описанные в связи с некоторым аспектом и/или воплощением, относящимся к какому-либо антимикробному гелю, также могут демонстрироваться другими антимикробными гелями, все из которых соответствуют настоящему изобретению.

Первый аспект настоящего изобретения относится к антимикробным композициям, образующим силиконовый гель, ингибирующим рост микроорганизмов, где композиции содержат по меньшей мере один алкенил- и/или алкинил-замещенный полисилоксан, по меньшей мере один полисилоксан, содержащий связанные с кремнием атомы водорода, и по меньшей мере один катализатор гидросилилирования, где указанная композиция дополнительно содержит по меньшей мере одну соль серебра и по меньшей мере один (возможно усиливающий высвобождение серебра) гидрофильный компонент, и где указанный по меньшей мере один гидрофильный компонент приводит к тому, что указанная антимикробная композиция, будучи перекрестно-сшитой, набухает по меньшей мере на 5% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, как определено способом измерения абсорбции при свободном набухании. В дополнительных воплощениях в соответствии с настоящим изобретением набухание может составлять по меньшей мере 10% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 20% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 20% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 30% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 40% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 50% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 75% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 100% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 150% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 200% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 300% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 400% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 500% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 600% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 700% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A или по меньшей мере 800% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A или какой-либо другое меньшее или большее значение, и какой-либо интервал, создаваемый вышеприведенными значениями, например от 5% (масс./масс.) до 800% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A.

Возможно, набухание может быть измерено в различные моменты времени, например, через 48 часов или через 72 часа, и также в эти моменты времени набухание может составлять по меньшей мере 10% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 20% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 20% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 30% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 40% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 50% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 75% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 100% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 150% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 200% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 300% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 400% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 500% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 600% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 700% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 800% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или какое-либо другое меньшее или большее значение, и какой-либо интервал, создаваемый вышеприведенными значениями, например от 5% (масс./масс.) до 800% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A.

Способ измерения абсорбции при свободном набухании, в котором используют раствор A, представляет собой стандартную методологию, используемую в области оценки способности к набуханию. Способ свободного набухания более подробно описан ниже, но кратко, анализ включает помещение предварительно взвешенного образца повязки в количество тестируемого раствора (в данном случае, раствора A), которое в 40 раз превосходит массу образца. Образец затем оставляют абсорбировать раствор A в течение конкретного периода времени при конкретной температуре, после чего образец вновь взвешивают для определения абсорбирующей способности при свободном набухании.

Соединения и/или соли серебра придают композиции антимикробные свойства, тогда как усиливающий высвобождение гидрофильный компонент способствует эффективному высвобождению соли серебра, таким образом усиливая антимикробную эффективность композиции. Не желая быть связанными какой-либо конкретной теорией, предполагается, что присутствие по меньшей мере одного гидрофильного компонента, демонстрирующего некоторое свободное набухание в антимикробной композиции, увеличивает солюбилизацию, дисперсию и приток жидкости в композицию, таким образом увеличивая высвобождение серебра и увеличивая антимикробные свойства композиции.

По меньшей мере один полисилоксан, содержащий связанные с кремнием атомы водорода, может, как хорошо известно в области техники, содержать среди прочего по меньшей мере один агент, удлиняющий цепь (CE), и/или по меньшей мере один перекрестно-сшивающий агент (CL). Агенты, удлиняющие цепь, как правило, содержат полисилоксаны, имеющие атомы водорода, присоединенные к концевым атомам кремния, тогда как перекрестно-сшивающие агенты обычно содержат полисилоксаны, имеющие замещенные по водороду атомы кремния, ковалентно связанные только с внутренними, отличными от концевых атомами кремния. Как разветвленные, так и линейные полисилоксаны, имеющие различную химическую природу, а также различные вязкости, могут быть использованы в соответствии с настоящим изобретением. По меньшей мере один алкенил- и/или алкинил-замещенный полидиорганосилоксан и по меньшей мере один полисилоксан, содержащий связанные с кремнием атомы водорода, может иметь водород или различные углеводородные заместители, такие как насыщенные или ненасыщенные, разветвленные или линейные, C₁-C₂₀, предпочтительно C₁-C₅, углеводородные цепи, возможно с присутствующими гетероатомами. В соответствии с аспектами и воплощениями по настоящему изобретению указанные органические заместители могут содержать метил, этил, пропил, бутил, винил, аллил и/или арил и их комбинации в любом подходящем положении, например в виде боковых или концевых групп. Термин "алкенил- и/или алкинил-замещенный полисилоксан" следует понимать как включающий полидиорганосилоксаны, замещенные группами, содержащими ненасыщенные углерод-углеродные связи, т.е. углерод-углеродные двойные связи и/или углерод-углеродные тройные связи. Таким образом, термин "алкенил- и/или алкинил-замещенный полисилоксан" следует понимать как включающий алкенил-замещенные полисилоксаны, а также алкинил-замещенные полисилоксаны, а также алкенил- и алкинил-замещенные полисилоксаны. Дополнительно, термин "будучи перекрестно-сшитым" следует понимать как относящийся к перекрестной связке, которая может быть образована между алкенильной и/или алкинильной группировками (т.е. ненасыщенными) по меньшей мере одного полисилоксана и группировкой Si-H второго полисилоксана. Дополнительно, следует понимать, что термин "полисилоксан" относится ко всем типам полисилоксанов, например полидиорганосилоксанам и т.п., и в контексте настоящего изобретения эти два термина используются взаимозаменяемо. Наконец, следует понимать, что особенность способа "смешивания смеси (1) и смеси (2)" относится к смешиванию смеси, оставшейся после предшествующей стадии способа (т.е. смеси, которую не смешивали со смесью (3)), со смесью, полученной на предыдущей стадии (т.е. со смесью (3), комбинированной со смесью (1) и/или смесью (2)).

Дополнительно, в соответствии с аспектами и воплощениями настоящего изобретения важно, что присутствуют группировки, способные к перекрестному сшиванию по меньшей мере одного алкенил- и/или алкинил-замещенного полисилоксана и по меньшей мере одного полисилоксана, содержащего связанные с кремнием атомы водорода (т.е. группировку Si-H), при взаимодействии указанных компонентов, для того, чтобы опосредовать образование силиконовых гелей. Механизмы по настоящему изобретению взаимодействия и, таким образом, перекрестного сшивания по меньшей мере одного алкенил- и/или алкинил-замещенного полисилоксана и по меньшей мере одного полисилоксана, содержащего связанные с кремнием атомы водорода, включают гидросилилирование, при котором полисилоксан, имеющий реакционноспособную группу Si-H, взаимодействует с полисилоксаном (полидиорганосилоксаном), имеющим алифатически ненасыщенную реакционноспособную группу, в присутствии катализатора гидросилилирования, типично Pt и/или Pd. Типичные композиции, образующие силиконовый гель, включают алкенил- и/или алкинил-функционализированные полиорганосилоксаны (например, винилфункционализированные полиорганосилоксаны), α,ω-водород полиорганосилоксаны, т.е. агенты, удлиняющие цепи, водород-функционализированные полиорганосилоксаны, т.е. перекрестно-сшивающие агенты, и катализатор гидросилилирования (например, комплекс платины).

Дополнительно, в соответствии с настоящим изобретением вязкости по меньшей мере одного алкенил- и/или алкинил-замещенного полидиорганосилоксана и по меньшей мере одного полисилоксана, содержащего связанные с кремнием атомы водорода, могут варьировать в соответствии с желаемыми свойствами образующихся в результате антимикробных гелей и повязок в соответствии с аспектами и воплощениями изобретения. В соответствии с одним воплощением настоящего изобретения смесь по меньшей мере одного алкенил- и/или алкинил-замещенного полидиорганосилоксана и по меньшей мере одного полисилоксана, содержащего связанные с кремнием атомы водорода, может обладать вязкостью при температуре окружающей среды и 1 атмосфере от 500 до 100000 сСт, предпочтительно от 500 до 20000 сСт, перед добавлением какой-либо добавки и/или эксципиентов и перед перекрестным сшиванием по меньшей мере одного алкенил- и/или алкинил-замещенного полидиорганосилоксана и по меньшей мере одного полисилоксана, содержащего связанные с кремнием атомы водорода.

В одном воплощении настоящего изобретения по меньшей мере один (возможно усиливающий высвобождение серебра) гидрофильный компонент, среди прочего, может быть выбран из группы, содержащей моно-, ди- и/или полисахариды, сахарные спирты, полиолы, простые полиэфиры, сложные полиэфиры, полиамиды и/или полимеры, содержащие боковые группы карбоновой кислоты и/или боковые сульфонатные группы, но другие гидрофильные полимеры и молекулы также находятся в объеме изобретения. В дополнительном воплощении по меньшей мере один гидрофильный компонент может быть выбран, например, из группы, содержащей глюкозу, ксилит, сорбит, маннит, циклодекстрины, целлюлозу, гемицеллюлозу, карбоксиметилированную целлюлозу, хитозан, декстран, хитин, амилозу, амилопектин, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, сополимеры полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля, полиглицерин, полиакриловую кислоту, сополимеры акриловой кислоты и C₁₀-C₃₀алкилакрилата, полиакриламид, полимеры и сополимеры малеинового ангидрида, карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиметилпропилцеллюлозу, этилцеллюлозу, карбоксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, алкилсульфонат целлюлозы, полистиролсульфонаты, виниловые кислоты и виниловые спирты. В еще одном воплощении гидрофильный компонент предпочтительно присутствует в концентрации в диапазоне от приблизительно 3% до 40% (масс./масс.) и более предпочтительно от 4% до 30%.

В дополнительном воплощении многочисленные различные типы солей серебра, обладающие антимикробными свойствами, находятся в объеме настоящего изобретения, и по меньшей мере одна соль серебра, таким образом, может, например, быть выбрана из группы, содержащей Ag₂SO₄, Ag₂SO₃; AgNO₃, Ag₂CO₃, Ag₃PO₄, соль серебра циркония, и/или органические соли серебра, такие как цитрат серебра, ацетат серебра, лактат серебра и/или комбинации, или их смеси. Возможны различные другие соединения, обеспечивающие ионы серебра, и такие соединения также находятся в объеме настоящего изобретения. В одном воплощении настоящего изобретения концентрация соли серебра может находиться в диапазоне от приблизительно 1% до 30% и предпочтительно от приблизительно 2% до 20%. Поскольку соль серебра представляет собой основной антимикробный агент, придающий композиции антимикробные свойства, предполагается, что увеличение концентрации серебра может соответствовать улучшению общего антимикробного действия. Тем не менее, не желая быть связанными какой-либо конкретной теорией, предполагается, что потенциально может быть важно обеспечить композиции и гели с оптимизированными комбинациями свойств высвобождения серебра и концентрации соли серебра, что проиллюстрировано эффективностью антимикробных композиций и гелей по настоящему изобретению. Тем не менее, другие аспекты и воплощения настоящего изобретения также могут вносить вклад в антимикробные свойства.

Для дополнительного улучшения антимикробных и общих свойств антимикробной композиции дополнительные воплощения настоящего изобретения относятся к композициям, которые могут содержать по меньшей мере один силоксансодержащий сополимер, выбранный из группы, содержащей по меньшей мере одну силоксановую полимерную сеть и по меньшей мере один силоксановый полиэфир (SPE). По меньшей мере одна силоксановая полимерная сеть может содержать, например, по меньшей мере один перекрестно-сшитый полимер и/или по меньшей мере один терполимер. SPE представляют собой блок-сополимеры с сегментами, содержащими полисилоксан (например PDMS), и дополнительными сегментами, содержащими по меньшей мере один тип полиэфира, например полиэтиленгликоль (PEG) или полипропиленгликоль (PPG). Подходящие SPE, например, могут быть выбраны из группы, содержащей бис-изобутил PEG/PPG-10/7 диметиконовый сополимер (Dow Coming Toray FZ 2233) и Silwet 8500 (от Momentive).

В еще одном воплощении силоксановая полимерная сеть может, например, быть представлена в концентрации от приблизительно 2% до 30%, предпочтительно от 5% до 20%, и она в соответствии с дополнительным воплощением может быть выбрана, например, из группы, содержащей поли-эфир-силоксановые сополимерные сети, циклопентасилоксан-алкил цетеарилдиметиконовые сополимерные сети (Velvesil 125) и винилдиметил/триметилсилоксисиликатстеарилдиметиконовый перекрестно-сшитый полимер.

Полидиметилсилоксановые (PDMS) сополимеры, т.е. подходящие силоксансодержащие полимеры в соответствии с настоящим изобретением, состоят из по меньшей мере двух различных типов полимеров, которые собраны в блок PDMS и другого полимера, например, полиэтиленоксида. Когда три различных полимерных компонента присутствуют в одном и том же полимере, тогда он называется терполимером. Обычная архитектура сополимеров является линейной, где по меньшей мере два различных блока собраны в серии, или привитые сополимеры, где, например РЕО привит вдоль скелета PDMS, напоминая расческу. Относительная частота PDMS и других полимерных компонентов определяет свойства, такие как гидрофильность, которая представляет собой одно из желаемых свойств в соответствии с настоящим изобретением. Со- и терполимеры также могут быть перекрестно-сшиты внутримолекулярно, в этом случае полимеры образуют сеть (иногда названную перекрестно-сшитый полимер). Указанная сеть может набухать в растворителях, например циклических силоксанах, с образованием геля, обладающего преимуществами, относящимися, например, к легкости обработки, несмотря на сам перекрестно-сшитый полимер, обладающий очень высокой вязкостью.

В дополнительных воплощениях настоящего изобретения антимикробные композиции и гели могут содержать частицы для облегчения и/или обеспечения дисперсии составляющих композиции, прежде всего некоторых усиливающих высвобождение серебра гидрофильных компонентов, но потенциально также антимикробных солей серебра. В соответствии с воплощением настоящего изобретения частицы, возможные согласно объему изобретения, могут представлять собой, например, частицы диоксида кремния, но другие подходящие частицы также находятся в объеме настоящего изобретения. Частицы могут быть представлены в концентрации, находящейся в диапазоне от 2 до 5%, предпочтительно от 2 до 3%. В соответствии с еще одним воплощением настоящего изобретения антимикробная композиция дополнительно может содержать по меньшей мере один силоксансодержащий сополимер. Указанный силоксансодержащий сополимер может, например, содержать гидрофильный полимер, такой как PEG или PPG, или другие полимеры, известные специалистам в данной области техники.

В других воплощениях антимикробных композиций по настоящему изобретению, по меньшей мере один алкенил- и/или алкинил-замещенный полидиорганосилоксан может быть ковалентно связан перекрестным образом с по меньшей мере одним полисилоксаном, содержащим связанные с кремнием атомы водорода, таким образом образуя антимикробный гель.

Второй аспект настоящего изобретения относится к антимикробным гелям, содержащим по меньшей мере один алкенил- и/или алкинил-замещенный полисилоксан (полидиорганосилоксаны), ковалентно связанный с по меньшей мере одним полисилоксаном, содержащим связанные с кремнием атомы водорода, где указанный антимикробный гель дополнительно содержит по меньшей мере один катализатор гидросилилирования, отличающийся тем, что указанный антимикробный гель дополнительно содержит по меньшей мере одну соль серебра и по меньшей мере один (возможно усиливающий высвобождение серебра) гидрофильный компонент. Указанные антимикробные гели, среди прочего, могут быть изготовлены из композиций по настоящему изобретению, например путем перекрестного сшивания по меньшей мере одного алкенил- и/или алкинил-замещенного полисилоксана и по меньшей мере одного полисилоксана, имеющего связанные с кремнием атомы водорода. Перекрестное сшивание может быть осуществлено путем взаимодействия по меньшей мере одного алкенил- и/или алкинил-замещенного полисилоксана и по меньшей мере одного полисилоксана, имеющего связанные с кремнием атомы водорода, например, с использованием в воплощении настоящего изобретения отверждения. Отверждение может быть осуществлено в различных условиях в зависимости от компонентов композиции, а также от желаемых свойств получающегося в результате геля. В дополнительном воплощении отверждение, среди прочего, может быть осуществлено при температуре в диапазоне от 40 до 140 градусов Цельсия, предпочтительно от 60 до 130 градусов. В еще одном воплощении временные рамки, в течение которых осуществляют реакцию отверждения, также могут варьировать в зависимости от вышеприведенных факторов, но реакция отверждения путем перекрестного сшивания может, например, быть осуществлена в течение промежутка времени от 5 секунд до 2 часов, предпочтительно от 10 секунд до 30 минут и более предпочтительно от 30 секунд до 2 минут.

В еще одном воплощении настоящего изобретения антимикробный гель может дополнительно содержать один или более чем один эксципиент, например, выбранный из силоксансодержащих сополимеров, силоксановых полимерных сетей и частиц диоксида кремния.

В дополнительном воплощении антимикробные гели по настоящему изобретению могут содержать многочисленные различные типы солей серебра. Указанная соль серебра, таким образом, может, например, быть выбрана из группы, содержащей Ag₂SO₄, Ag₂SO₃; AgNO₃, Ag₂CO₃, Ag₃PO₄, соль серебра циркония, и/или органических солей серебра, таких как цитрат серебра, ацетат серебра, лактат серебра и/или комбинаций или их смесей. Рассматриваются различные другие соединения, обеспечивающие ионы серебра, и такие соединения также находятся в объеме настоящего изобретения. В одном воплощении настоящего изобретения концентрация соли серебра может находиться в диапазоне от приблизительно 1% до 30% и предпочтительно от приблизительно 2% до 20%.

В дополнительном воплощении настоящего изобретения антимикробные гели по настоящему изобретению могут содержать по меньшей мере один (усиливающий высвобождение серебра) гидрофильный компонент, среди прочего, выбранный из группы, содержащей моно-, ди- и/или полисахариды, сахарные спирты, полиолы, простые полиэфиры, сложные полиэфиры, полиамиды и/или полимеры, содержащие боковые группы карбоновой кислоты и/или боковые сульфонатные группы, но другие гидрофильные полимеры и молекулы также находятся в объеме изобретения. В дополнительном воплощении по меньшей мере один гидрофильный компонент, который может усиливать высвобождение серебра, может, например, быть выбран из группы, содержащей глюкозу, ксилит, сорбит, маннит, циклодекстрины, целлюлозу, гемицеллюлозу, карбоксиметилированную целлюлозу, хитозан, декстран, хитин, амилозу, амилопектин, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, сополимеры полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля, полиглицерин, полиакриловую кислоту, сополимеры акриловой кислоты и C₁₀-C₃₀алкилакрилата, полиакриламид, полимеры и сополимеры малеинового ангидрида, карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиметилпропилцеллюлозу, этилцеллюлозу, карбоксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, алкилсульфонат целлюлозы, полистиролсульфонаты, виниловые кислоты и виниловые спирты. В еще одном воплощении (усиливающий высвобождение серебра) гидрофильный компонент предпочтительно представлен в концентрации, которая находится в диапазоне от приблизительно 3% до 40% (масс./масс.) и более предпочтительно от 4% до 30%.

Свойства антимикробных гелей высвобождать серебро, естественно, оказывают существенное действие на общие антимикробные действия, наблюдаемые при использовании геля и других аспектов по настоящему изобретению, например в клинических условиях. Количество ионов серебра, высвобождающихся из прототипов, может быть исследовано в соответствии с воплощениями настоящего изобретения с использованием способа тестирования, основанного на измерениях высвобождения серебра из антимикробного геля и/или антимикробной повязки на рану с использованием двухкомпартментной модели. Кусок прототипа гели/повязки (d=20 мм, площадь 3,14 см^-1) помещали без высвобождения пленки на мембрану вставки с клеточной культурой (размер пор 8,0 мкм), помещали в 6-луночный планшет, содержащий 4 мл нитрата натрия (NaNO₃, 0,15 М). Планшеты инкубировали при 35°C и концентрацию иона серебра определяли в среде с использованием серебряного электрода. Когда концентрацию необходимо было определять в течение нескольких суток, тогда образцы помещали в свежеприготовленный NaNO₃ после каждого измерения. Общая концентрация серебра также может быть определена с использованием атомно-абсорбционной спектроскопии (AAS), если среда несовместима с серебряным электродом (например, имитированная раневая жидкость (SWF)), а также при помощи других подходящих способов.

В соответствии с одним из воплощений в настоящем изобретении антимикробные гели могут ингибировать рост микроорганизмов, определенный с использованием среди прочего способом тестирования со скорректированной зоной ингибирования (CZol) или двухкомпартментным способом тестирования в течение различные временных рамок. При двухкомпартментном способе тестирования оценивали круглый образец указанного антимикробного геля, имеющий диаметр приблизительно 20 мм и массу покрытия приблизительно 500 г/м², при воздействии на него 4 мл химически имитированной раневой жидкости, содержащей бактерии. Бактерии выращивают в 6-луночных планшетах и, при оценке антимикробной эффективности, помещают куски повязки (диаметр 20 мм) во вставки для совместного культивирования (пористая мембрана во вставке с клеточной культурой прикреплена таким образом, что повязка имеет полный контакт с бактериальной культурой). Бактерии выращивают в химически имитированной раневой жидкости, cSWF (NaCl 2,922 г, NaOHCO₃ 1,68 г, KCl 0,149 г, COCl₂×2H₂O 0,184 г, бычий альбумин 16,5 г, в 500 мл воды Super Q, pH 8,49). Исходная концентрация тестируемого организма составляет приблизительно 10⁶ КОЕ/мл перед добавлением тестируемого образца. Планшеты инкубируют с встряхиванием (100 об/мин) и образцы отбирают в определенные моменты времени. Количество жизнеспособных тестируемых организмов определяют при помощи стандартного способа подсчета на поверхности планшета и количество высвобождающихся антимикробных агентов анализируют при помощи соответствующей методологии, например атомно-абсорбционной спектроскопии (AAS) для тяжелых металлов. Для исследований с высвобождением способ может быть использован только с желаемой тестируемой жидкостью и без бактерий.

В способе CZol кусок повязки на рану (d=20 мм) располагают на агаровой поверхности (агар Мюллера-Хинтона (МН)) в 25 мл/9 см планшетах с получением глубины агара 4 мм, которую инокулировали тестируемым микроорганизмом (Pseudomonas aeruginosa, АТСС 15442, и Staphylococcus aureus, ATCC 6538). Диффузия антимикробного агента в агаре приводит в результате к ингибированию роста, которое проявляется в виде прозрачной зоны на агаре. Скорректированную зону ингибирования определяют как диаметр полной зоны ингибирования минус размер повязки.

CZol, ассоциированная с антимикробными гелями по настоящему изобретению, может составлять, среди прочего, приблизительно по меньшей мере 2 мм через 24 ч и приблизительно по меньшей мере 2 мм через 48 ч. Дополнительно, в соответствии с изобретением аккумулированное высвобождение серебра из антимикробных гелей может составлять по меньшей мере 0,3% от общего содержания серебра через 24 ч и по меньшей мере 0,5% от общего содержания серебра через 48 ч. В дополнительных воплощениях настоящего изобретения антимикробные действия, опосредованные антимикробными гелями по настоящему изобретению, оцениваемые с использованием двухкомпартментной модели, могут иметь порядок по меньшей мере один логарифм, предпочтительно по меньшей мере два логарифма и более предпочтительно по меньшей мере три логарифма.

Дополнительный стандартный способ оценки антимикробной эффективности продуктов в соответствии с настоящим изобретением представляет собой модифицированную версию ISO 22196:2007, т.е. так называемый антимикробный контактный способ. Кратко, способ включает покрытие кусочка образца 5×5 см тонким слоем инокулюма, инкубацию в течение конкретного периода времени (обычно 24 ч) перед определением количества жизнеспособных тестируемых организмов. Тестирование жизнеспособности организма может быть осуществлено в соответствии со следующим: способ встряхивания с использованием нейтрализующего буфера, высевание в планшеты, инкубация и способ подсчета в планшетах. Минимальные отклонения от референсного способа в этом способе заключаются в том, что используемый инокулюм содержит агар-агар (3 г/л) и питательный бульон (5%). Тестируемые образцы инокулируют 1 мл инокулюма, содержащего приблизительно 1,2-3,0×10⁶ КОЕ/мл.

С использованием вышеописанного модифицированного способа ISO антимикробные продукты по настоящему изобретению вызывали более чем 3 log уменьшение жизнеспособности P.aeruginosa (ATCC 15442).

Адгезионные свойства, продемонстрированные гелем по настоящему изобретению, естественно, весьма важны для реальной антимикробной эффективности и для комфорта пациента и соблюдения пациентом схемы лечения. Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением, антимикробные гели могут обладать адгезией к стали от 0,1 до 2 H, предпочтительно от 0,1 до 1 H и наиболее предпочтительно от 0,1 до 0,5 H. Определение адгезии в этом случае осуществляют в соответствии с ASTM Internationals′ standard D3330/D3330M-04, способ F (Международными стандартами Американского общества тестирования и материалов), но другие подходящие способы и стандарты также могут быть использованы. Антимикробный гель может быть объединен с повязкой или включен в нее перед нанесением пациенту, но также в объеме изобретения находится нанесение антимикробного геля непосредственно на пациента, нуждающегося в таком лечении.

В дополнительных воплощениях настоящего изобретения антимикробные силиконовые гели по настоящему изобретению могут быть изготовлены в форме слоев и/или поверхности, обладающей различной толщиной, морфологией, картиной, функциональностью и т.п. с использованием какого-либо подходящего способа, например экструдирования, вальцевания, формования, напыления, распыления, отливки, нанесения покрытия и/или нанесение вручную. В еще одном воплощении силиконовый гель может быть изготовлен путем отливки и отверждения гелеобразующей антимикробной композиции на субстрате. В дополнительных воплощениях в соответствии с изобретением слой и/или поверхности, содержащие гель по настоящему изобретению, могут иметь любую геометрию, например, точки, круги, сети, непрерывные конфигурации, прерывистые конфигурации, перфорированные слои и/или поверхности и т.п.

В соответствии с дополнительными воплощениями настоящего изобретения субстрат, на который антимикробный гель наносят для изготовления повязки на рану, содержащей антимикробный гель, может представлять собой любую поверхность, которая демонстрирует желаемые свойства. Субстрат, среди прочего, может быть выбран из группы, включающей, среди прочего, повязку на раны, повязку на стому, подложку стомы, пленку на разрез, хирургическую салфетку, патч, бандаж, бактерицидный пластырь, пластырь, адгезив, адгезивную ленту, адгезивный пластырь, липкий пластырь или лейкопластырь и/или любую их комбинацию. Дополнительно, субстрат может также представлять собой компонент для получения любого из вышеприведенных субстратов и/или повязок на раны, например пленку, ткань, пену, нетканую пленку, волокнистую сеть, трикотажную ткань и т.п. Таким образом, в дополнительных воплощениях субстраты и/или повязки на раны по настоящему изобретению могут содержать ткани, пленки, пены, нетканые пленки, волокнистые сети, пены, трикотажное полотно и т.п.

Подходящие субстраты в соответствии с дополнительными воплощениями настоящего изобретения могут содержать сложные полиэфиры, полиэтилены, полипропилены, полибутилены, полиметилпентены, полиолефины, поливинилацетаты, поливинилхлоридные производные, полиэтилен-винил ацетат (EVA) и его сополимеры, поливинилы, поливиниловый спирт, поливинилбутираль, поливинилформаль, полиакрилонитрил, полиуретаны и полиуретан-мочевины, полистиролы и их сополимеры, эпокси и фенольные пластмассы, полиакриловые и полиакрилатные производные, целлюлозные пленки, полиимиды, полиамиды, силиконовые эластомеры, полифенилсульфид, поликарбонаты, фенопласты, фторированные полимеры, полиоксиметилены, полифениленоксиды, полисульфоны, полисахаридные материалы, и/или силиконы, и/или любую их комбинацию.

В соответствии с еще одним дополнительным аспектом настоящее изобретение относится к антимикробному гелю, который получают путем образования по меньшей мере одной ковалентной связи между по меньшей мере одной алкенильной и/или алкинильной группировкой первого полисилоксана и по меньшей мере одной группировкой Si-H (т.е. связанным с кремнием атомом водорода) второго полисилоксана, где указанный антимикробный гель дополнительно содержит по меньшей мере один катализатор гидросилилирования, по меньшей мере одну соль серебра и по меньшей мере один (усиливающий высвобождение серебра) гидрофильный компонент, где указанный по меньшей мере один гидрофильный компонент придает указанному антимикробному гелю способность набухать по меньшей мере до 5% (масс./масс.) после 24 часов в растворе A, измеренную при помощи способа измерения абсорбции при свободном набухании. Кроме того, в соответствии с дополнительными воплощениями настоящего изобретения набухание может составлять по меньшей мере 10% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 20% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 20% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 30% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 40% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 50% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 75% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 100% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 150% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 200% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 300% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 400% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 500% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 600% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 700% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A или по меньшей мере 800% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или какое-либо другое меньшее или большее значение, и какой-либо интервал, образуемый вышеприведенными значениями, например от 5% (масс./масс.) до 800% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A.

Возможно, набухание может быть измерено в различные моменты времени, например через 48 часов или через 72 часа, и также в эти моменты времени набухание может составлять по меньшей мере 10% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 20% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 20% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 30% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 40% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 50% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 75% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 100% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 150% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 200% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 300% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 400% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 500% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 600% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или по меньшей мере 700% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A или по меньшей мере 800% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A, или какое-либо другое меньшее или большее значение, и какой-либо интервал, создаваемый вышеприведенными значениями, например от 5% (масс./масс.) до 800% (масс./масс.) через 24 часа в растворе A.

Как указано выше, способ измерения абсорбции при свободном набухании используют для определения свойств набухания. Способ измерения абсорбции при свободном набухании осуществляют приблизительно в соответствии со следующим.

Готовят подходящий объем раствора A. 1 литр, например, готовят в соответствии со следующим протоколом.

Растворяют 8,298 г хлорида натрия (NaCl) и 0,368 г дигидрата хлорида кальция (CaCl₂×2Н₂О) в деионизированной воде и дополняют до 1 литра в мерной колбе.

На первой стадии способа измерения абсорбции при свободном набухании (который представляет собой стандартный способ тестирования, обозначенный EN 13726-1) нарезают или штампуют тестируемый образец 5×5 см тестируемого продукта (например, антимикробного геля). В случае полостной повязки используют 0,2 грамма. Во-вторых, кондиционируют тестируемый кусочек при 23±2°C и (50±2)% OB (относительной влажности) и затем взвешивают образец и помещают его в чашку Петри. Добавляют количество раствора A, нагретого до 37±1°C, соответствующее 40 массам образца ±0,5 г. Переносят в печь и оставляют в течение выбранного периода времени, например 24 ч, при 37±1°C. Затем с использованием пинцета удерживают образец во взвешенном состоянии в течение 30 с, удерживая за угол или за один из концов, как подходит, осторожно промакивают образец для удаления избыточной жидкости и затем взвешивают его. Повторяют процедуру для еще девяти образцов для достижения статистической значимости.

Наконец выражают абсорбирующую емкость как усредненную массу (г) раствора, оставшегося на 100 см² (накладываемые на рану), на г образца или в виде процента от массы образца.

В одном из воплощений по меньшей мере один усиливающий высвобождение серебра гидрофильный компонент антимикробного геля выбран из группы, содержащей моно-, ди- и/или полисахариды, сахарные спирты, полиолы, простые полиэфиры, сложные полиэфиры, полиамиды и/или полимеры, содержащие боковые группы карбоновой кислоты и/или боковые сульфонатные группы. В дополнительном воплощении по меньшей мере одна соль серебра, которая опосредует антимикробное действие, выбрана из группы, содержащей Ag₂SO₄, Ag₂SO₃; AgNO₃, Ag₂CO₃, Ag₃PO₄, соль серебра циркония и/или органические соли серебра, такие как цитрат серебра, ацетат серебра, лактат серебра и/или комбинации, или их смеси.

В дополнительных воплощениях антимикробный гель может содержать один или более чем один эксципиент, выбранный из группы, содержащей силоксансодержащие сополимеры, силоксановые полимерные сети и частицы диоксида кремния.

Микробное ингибирование естественно может быть осуществлено с использованием множества различных способов, например при помощи тестов со скорректированной зоной ингибирования (CZol). Антимикробные гели в соответствии с настоящим изобретением могут демонстрировать антимикробное действие в соответствии с CZol по меньшей мере 2 мм через 24 ч и по меньшей мере 2 мм через 48 ч, и в еще одном воплощении аккумулированное высвобождение серебра из антибактериального геля может составлять по меньшей мере 0,3% от общего содержания серебра через 24 ч или может составлять по меньшей мере 0,5% от общего содержания серебра через 48 ч.

Дополнительно в соответствии с аспектами и воплощениями настоящего изобретения по меньшей мере один (возможно усиливающий высвобождение серебра) гидрофильный компонент может приводить к тому, что антимикробные гели и композиции по настоящему изобретению набухают по меньшей мере на 5% (масс./масс.) через 24 ч в растворе A в соответствии со способом измерения абсорбции при свободном набухании, или может приводить к тому, что антимикробные гели и композиции набухают по меньшей мере на 10% через 72 ч в растворе A в соответствии со способом измерения абсорбции при свободном набухании.

Таким образом, еще один аспект настоящего изобретения относится к антимикробным повязкам, ингибирующим рост микроорганизмов и содержащим антимикробные гели по настоящему изобретению, которые могут быть весьма полезны в различных контекстах, их можно, например, наносить в условиях профессиональной клиники медицинским специалистом или пациентом или в бытовых условиях. В соответствии с воплощением изобретения антимикробная повязка может относиться к любому типу повязки, обладающей полезностью в качестве субстрата для антимикробного геля, например к повязке на раны, повязке на стому, подложке стомы, пленке на разрез, хирургической салфетке, патчу, бандажу, бактерицидному пластырю, пластырю, адгезиву, адгезивной ленте, адгезивному пластырю, липкому пластырю или лейкопластырю и любой их комбинации.

Антимикробный гель, естественно, придает антимикробные свойства антимикробным повязкам по настоящему изобретению, а также сами повязки могут быть оптимизированы в отношении, например, формы и/или морфологии в соответствии с перспективной антимикробной эффективностью. Таким образом, антимикробные повязки по настоящему изобретению могут быть скорректированы таким образом, чтобы удовлетворять специфическим задачам с точки зрения физического внешнего вида, физических свойств, а также с точки зрения составляющих и химических свойств. Свойства высвобождения серебра самими антимикробными повязками, естественно, оказывают значимое действие на общие антимикробные действия, обнаруженные при использовании повязок, например, в клинических условиях. Следовательно, дополнительно в соответствии с изобретением аккумулированное высвобождение серебра из антимикробных повязок по настоящему изобретению может составлять по меньшей мере 0,3% от общего содержания серебра через 24 ч и по меньшей мере 0,5% от общего содержания серебра через 48 ч.

Адгезионные свойства, демонстрируемые повязками по настоящему изобретению, обоснованно зависят от адгезивных свойств антимикробного геля, содержащегося в повязке. Кроме того, адгезионные свойства, естественно, весьма важны для реальной антимикробной эффективности и для комфорта пациента и соблюдения пациентом схемы лечения. Антимикробные повязки по настоящему изобретению могут быть весьма полезны в различных контекстах: их, например, можно наносить в условиях профессиональной клиники медицинским специалистом или пациентом или в бытовых условиях.

Антимикробные гели по настоящему изобретению могут быть изготовлены с использованием множества способов или комбинации стадий способа в соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения, среди прочего, способа, включающего исходную стадию смешивания первого подходящего полисилоксана и по меньшей мере одного (усиливающего высвобождение серебра) гидрофильного компонента с последующим нагреванием полученной смеси до плавления гидрофильного компонента. Смесь, полученная после стадии плавления, затем может быть смешана с солью серебра и затем со вторым подходящим полисилоксаном. Наконец, смесь отвердевает в присутствии катализатора, в воплощении, например, Pt и/или Pd, и/или какого-либо другого катализатора, подходящего для изготовления антимикробных гелей. В дополнительном воплощении настоящего изобретения отверждение может, среди прочего, быть осуществлено при температуре от приблизительно 40 до 140 градусов Цельсия, предпочтительно от 60 до 130 градусов. В еще одном воплощении временные рамки, в течение которых осуществляют реакцию отверждения, также могут варьировать в зависимости от вышеприведенных факторов, но реакция отверждения путем перекрестного сшивания может, например, быть осуществлена в течение от 5 секунд до 2 часов, предпочтительно от 10 секунд до 30 минут и более предпочтительно от 30 секунд до 2 минут. Естественно, вышеприведенные стадии могут быть осуществлены одновременно, или последовательно, или в какой-либо комбинации последовательных стадий. В еще одном воплощении настоящего изобретения по меньшей мере одна силиконовая полимерная сеть может быть смешана со смесью, содержащей первый полисилоксан, и расплавленным усиливающим высвобождение гидрофильным компонентом перед добавлением соли серебра или после.

В дополнительном воплощении в соответствии с настоящим изобретением в способах изготовления антимикробных гелей могут осуществлять стадии смешивания по меньшей мере одного алкенил- и/или алкинил-замещенного полисилоксана, по меньшей мере одного катализатора и частиц диоксида кремния, с последующим добавлением к смеси пасты соли серебра с образованием компонента A (Фиг.1). Серебряная паста может, например, содержать полимерную сеть и подходящую соль серебра, например сульфат серебра. Компонент B может быть получен путем смешивания по меньшей мере одного алкенил- и/или алкинил-замещенного полисилоксана, по меньшей мере одного CL, содержащего связанные с кремнием атомы водорода, и по меньшей мере одного СЕ, содержащего связанные с кремнием атомы водорода. Затем усиливающий высвобождение серебра гидрофильный компонент смешивают со смесью, возможно после нагревания и/или плавления усиливающего высвобождение серебра гидрофильного компонента. Наконец, компонент A и компонент B смешивают вместе перед нанесением на подходящий медицинский субстрат, среди прочего, любой тип повязки на рану в соответствии с настоящим изобретением, и изготовление завершают путем отверждения смеси в антимикробный гель. Естественно, вышеприведенные стадии могут быть осуществлены одновременно, или последовательно, или в любой комбинации последовательных стадий. Вышеописанное воплощение может быть подходящим для изготовления антимикробных гелей и повязки на рану в промышленном масштабе, поскольку стадии способа оптимизированы в соответствии с производственными условиями и различными важными параметрами способа. Перед отверждением антимикробного геля указанную композицию можно естественно наносить в какой-либо текстуре, структуре, конфигурации и/или морфологии на подходящий субстрат, например, повязку на раны, для дополнительной оптимизации способа изготовления.

В дополнительных воплощениях настоящего изобретения в способах приготовления антимикробных продуктов, таких как антимикробные гели и/или повязки, могут осуществлять исходное приготовление трех смесей одновременно, или последовательно, или в какой-либо комбинации. Указанные три смеси могут содержать (1) по меньшей мере один алкенил- и/или алкинил-функционализированный полисилоксан, по меньшей мере один катализатор гидросилилирования и возможно частицы диоксида кремния, (2) по меньшей мере один алкенил- и/или алкинил-функционализированный полисилоксан, по меньшей мере один СЕ и/или по меньшей мере один CL и возможно частицы диоксида кремния, и (3) по меньшей мере одну соль серебра и по меньшей мере один содержащий силоксан сополимер. Затем по меньшей мере один усиливающий высвобождение серебра гидрофильный компонент смешивают со смесью (1) и/или смесью (2) с последующим возможным нагреванием полученной(ых) смеси(ей), в которую(ые) добавлен усиливающий высвобождение серебра гидрофильный компонент, для плавления усиливающего высвобождение серебра гидрофильного компонента. Получающиеся в результате смеси затем смешивают и после возможного нанесения оболочки на подходящий субстрат подвергают отверждению, таким образом получая антимикробный гель и/или антимикробную повязку в соответствии с настоящим изобретением.

В дополнительных воплощениях в соответствии с настоящим изобретением в способе изготовления антимикробных гелей могут осуществлять смешивание по меньшей мере одного алкенил- и/или алкинил-замещенного полисилоксана, по меньшей мере одного катализатора и частиц диоксида кремния для образования компонента A. Компонент B может быть получен путем смешивания по меньшей мере одного алкенил- и/или алкинил-замещенного полисилоксана, по меньшей мере одного CL, содержащего связанные с кремнием атомы водорода, и по меньшей мере одного CE, содержащего связанные с кремнием атомы водорода. Дополнительно, паста соли серебра может быть изготовлена путем смешивания полимерной сети с подходящей солью серебра, например сульфатом серебра. Затем компонент A смешивают с усиливающим высвобождение серебра гидрофильным компонентом и нагревают при необходимости перед добавлением и смешиванием с серебряной пастой и наконец добавляют и смешивают компонент B с последующим возможным нанесением оболочки на субстрат и отверждением с образованием антимикробного геля и/или повязки на рану в соответствии с настоящим изобретением.

В еще одном воплощении настоящего изобретения, относящегося к изготовлению антимикробного геля и антимикробного субстрата, готовят первый компонент, содержащий, среди прочего, алкенил- и/или алкинил-замещенный полидиорганосилоксан, соль серебра, частицы диоксида кремния, катализатор и ингибитор. Затем указанный первый компонент перемешивают в скоростном смесителе до тех пор, пока частицы диоксида кремния тщательно не диспергируются, где затем добавляют второй компонент, содержащий алкенил- и/или алкинил-замещенный полидиорганосилоксан, агенты, удлиняющие цепи, и перекрестно-сшивающие агенты, с последующим скоростным смешиванием и последующим нанесением на подходящий субстрат. Наконец, субстрат и антимикробный гель подвергают отверждению, например, в течение приблизительно 10 минут при 120 градусах, получая в результате продукт, обладающий антимикробными свойствами. В соответствии с другими воплощениями и аспектами настоящего изобретения антимикробные гели могут быть изготовлены с использованием многочисленных дополнительных составляющих для достижения некоторых действий, относящихся, среди прочего, к увеличенному высвобождению серебра, оптимизированной клейкости, вязкости, механической прочности и/или комфорту пациента и соблюдения пациентом схемы лечения.

Антимикробные повязки по настоящему изобретению могут быть изготовлены с использованием множества способов или комбинаций стадий способов, среди прочего, способов, в которых в соответствии с воплощением осуществляют исходную стадию смешивания первого подходящего полисилоксана и по меньшей мере одного гидрофильного компонента с последующим нагреванием полученной смеси до плавления по меньшей мере одного (возможно усиливающего высвобождение серебра) гидрофильного компонента. Смесь, приготовленная после стадии плавления, затем может быть смешана с солью серебра и затем со вторым подходящим полисилоксаном. Затем смесь может быть нанесена на субстрат с различной подходящей картиной, морфологией и толщиной с последующим отверждением субстрата и нанесением смеси в присутствии подходящего катализатора, например, в воплощении Pt, и/или Pd, и/или какой-либо другого подходящего катализатора. В дополнительном воплощении отверждение может, среди прочего, быть осуществлено при температуре от 40 до 140 градусов Цельсия, предпочтительно от 60 до 130 градусов. В еще одном воплощении временные рамки, в течение которых осуществляют реакцию отверждения, также могут варьировать в зависимости от вышеприведенных факторов, но реакция отверждения путем перекрестного связывания может, например, быть осуществлена в течение от 5 секунд до 2 часов, предпочтительно от 10 секунд до 30 минут и более предпочтительно от 30 секунд до 2 минут.

Естественно, вышеприведенные стадии могут быть осуществлены одновременно, или последовательно, или в какой-либо комбинации последовательных стадий, например смесь в соответствии с воплощением может быть нанесена на субстрат перед смешиванием со вторым полисилоксаном. В дополнительном воплощении субстрат, использованный для изготовления антимикробных повязок, может представлять собой любой тип повязки, обладающий полезностью в качестве субстрата для антимикробного геля, например повязку на рану, повязку на стому, подложку стомы, пленку на разрез, хирургическую салфетку, прокладку, патч, бандаж, бактерицидный пластырь, пластырь, адгезив, адгезивную ленту, адгезивный пластырь, липкий пластырь или лейкопластырь. В соответствии с еще одним воплощением по меньшей мере одна силиконовая полимерная сеть вновь может быть смешана со смесью, содержащей первый полисилоксан и расплавленным усиливающим высвобождение гидрофильным компонентом перед или после добавления соли серебра.

В еще одном воплощении антимикробные повязки готовят путем исходного нагревания по меньшей мере одного усиливающего высвобождение серебра компонента, по меньшей мере одного алкенил- и/или алкинил-замещенного полидиорганосилоксана, по меньшей мере одного катализатора гидросилилирования, и возможно частиц диоксида кремния, с последующим смешиванием указанных компонентов с получением эмульсии. Затем эмульсию смешивают с серебряной пастой, содержащей по меньшей мере одну соль серебра и полисилоксан-полиэфирную сополимерную сеть. Наконец, содержащую серебро эмульсию перемешивают со смесью по меньшей мере одного алкенил- и/или алкинил-замещенного полидиорганосилоксана и по меньшей мере одного перекрестно-сшивающего полисилоксана, содержащего связанный с кремнием водород, с последующим нанесением на подходящий субстрат и отверждением.

В дополнительном воплощении в соответствии с настоящим изобретением антимикробные повязки готовят путем смешивания по меньшей мере одного усиливающего высвобождение серебра гидрофильного компонента, например частиц подходящего сахарного спирта, по меньшей мере одного алкенил- и/или алкинил-замещенного полидиорганосилоксана и по меньшей мере одного катализатора гидросилилирования с образованием суспензии. Суспензию затем смешивают с серебряной пастой, содержащей по меньшей мере одну соль серебра, и полисилоксан-полиэфирной сополимерной сетью. Наконец, содержащую серебро эмульсию перемешивают со смесью по меньшей мере одного алкенил- и/или алкинил-замещенного полидиорганосилоксана и по меньшей мере одного перекрестно-сшивающего полисилоксана, содержащего связанный с кремнием водород, с последующим нанесением на подходящий субстрат и отверждением.

Дополнительно в соответствии с настоящим изобретением антимикробные повязки могут быть изготовлены путем смешивания по меньшей мере одного алкенил- и/или алкинил-замещенного полидиорганосилоксана и по меньшей мере одного катализатора гидросилилирования с образованием компонента A. Затем по меньшей мере один алкенил- и/или алкинил-замещенный полидиорганосилоксан смешивают с полисилоксаном, содержащим связанные с кремнием атомы водорода, с образованием компонента B, с последующим непрерывным смешиванием компонентов A и B путем соединения двух потоков, содержащих компонент A и компонент B соответственно. Подходящую соль серебра и дополнительные эксципиенты, например усиливающий высвобождение серебра гидрофильный компонент, затем добавляют среди прочих с образованием порошка. Наконец, полученную смесь наносят на субстрат и подвергают отверждению с образованием антимикробной повязки в соответствии с настоящим изобретением.

Дополнительный аспект в соответствии с настоящим изобретением относится к применению антимикробного геля в продукте для лечения ран, ожогов, порезов, синяков и т.п. в различных условиях и для различных задач.

Понятно, что вышеприведенные описанные примеры воплощений могут быть модифицированы, не выходя за объемы изобретения, среди прочего, в отношении описанных составляющих, материалов и применяемых параметров способа. Изобретение далее дополнительно будет описано посредством примеров, которые естественно также могут быть модифицированы, не выходя за объем изобретения.

Примеры

Следующие материалы использовали при изготовлении антимикробных композиций и геля по настоящему изобретению. Винил 1000, представляющий собой полидиметилсилоксан с концевой группой диметилвинилсилокси, обладающий вязкостью 1000 мПа×с, содержащий 0,18-0,26 масс.% винила, агент, удлиняющий цепь, метилводород полидиметилсилоксан с концевой группой триметилсилокси, обладающий вязкостью 25-35 мПа×с, содержащий 25-30 моль% MeHSiO, и перекрестно-сшивающий агент метилводород полидиметилсилоксан с концевой группой триметилсилокси, обладающий вязкостью 25-35 сПа×с, содержащий 25-30 моль.% MeHSiO, получены от ABCR GmbH & Co. KG (AB109358, AB109366 и AB109380 соответственно). Платиновый катализатор, Cat 511, получен от Hanse Cheniie, диоксид кремния, H15, получен от Wacker Chemie, маннит получен от Sigma Aldrich, Полиэтиленгликоль 3000 S получен от Clariant (называемый PEG 3000 ниже), Pluriol 6005 и Pluriol 8005 получены от BASF (названы как PEG 6000 и PEG 8000 соответственно), сульфат серебра (Ag₂SO₄) получен от Alpha Aesar (кат. №11417), и Velvesil plus и Velvesil 125 получены от Momentive.

Пример 1: Композиции силиконового геля

Композиции силиконового геля готовили путем смешивания компонентов вместе в количествах, перечисленных ниже. Сначала готовили композицию силиконового геля, которую использовали вместе с антимикробными и усиливающими высвобождение добавками.

Силиконовый гель готовили в двухкомпонентной системе для разделения катализатора и перекрестно-сшивающего агента/агента, удлиняющего цепь, перед отверждением.

Компонент A может, среди прочего, содержать следующие компоненты:

1. PDMS с концевым винилом (Vin 1000) и диоксид кремния (HDK, H15) смешивали в сосуде и перемешивали в течение 5 минут при помощи скоростного смесителя.

2. Добавляли катализатор и смесь перемешивали в течение 2 мин в скоростном смесителе.

Компонент B может, среди прочего, содержать следующие компоненты:

1. Полимеры, включая Vin 1000, CL и СЕ, смешивали в сосуде и перемешивали в течение 2 мин в скоростном смесителе.

На основании вышеприведенной основной композиции готовили две антимикробные композиции.

Пример 2: Силиконовая композиция с сульфатом серебра и PEG

Композицию готовили способом, включающим следующие стадии, на которых:

1. добавляют силиконовый компонент A (3,75 г) в соответствии с примером 1 в сосуд с PEG 8000 (3 г);

2. нагревают при 80°C до плавления PEG. Фазы затем смешивают в скоростном смесителе до образования эмульсии (временные рамки составляют приблизительно 2 мин);

3. готовят пасту из Ag₂SO₄ (3 г) и Velvesil plus (1,5 г) путем смешивания в сосуде серебряного порошка и Velvesil и перемешивания в скоростном смесителе;

4. добавляют серебряную пасту к компоненту A и смешивают;

5. добавляют ингибитор (0,015 г) к силикону B и смешивают;

6. добавляют силиконовый компонент B (3,75 г).

Вышеприведенные стадии, естественно, когда применимо, могут быть осуществлены одновременно, или последовательно, или в какой-либо комбинации последовательных стадий.

Пример 3: Силиконовая композиция с сульфатом серебра и маннитом

Композицию готовили способом, включающим следующие стадии, на которых:

1. помещают силиконовый компонент A (3 г) в соответствии с примером 1 в сосуд с маннитом (4,5 г);

2. смешивают фазы в скоростном смесителе с образованием суспензии (приблизительно 2 мин);

3. готовят пасту из Ag₂SO₄ (3 г) и Velvesil plus (1,5 г) путем смешивания серебряного порошка и Velvesil в сосуде и перемешивания в скоростном смесителе;

4. добавляют серебряную пасту к компоненту A и смешивают;

5. добавляют ингибитор (0,015 г) к силикону B и смешивают;

6. добавляют силиконовый компонент B (3,75 г).

Композиции наносили на пленку субстрата, содержащую полиуретан. Штамповали тестируемые куски диаметром 20 мм и подвергали антимикробному тестированию в соответствии со способом тестирования CZol и двухкомпартментным способом тестирования.

Пример 4: Силиконовая композиция с сульфатом серебра и CMC (карбоксиметилцеллюлозой)

Готовили композицию способом, включающим следующие стадии, на которых:

1. помещают силиконовый компонент А (5,92 г) в соответствии с примером 1 в сосуд с CMC Akucell AF 2781W (1,5 г);

2. смешивают фазы в скоростном смесителе с образованием суспензии (приблизительно 2 мин);

3. к компоненту A добавляют Ag₂SO₄ (1,5 г) и Velvesil plus (0,15 г) к смеси и перемешивают в скоростном смесителе (приблизительно 2 минуты);

4. к смеси добавляют силиконовый компонент B (5,92 г) и смешивают в скоростном смесителе (приблизительно 2 минуты).

Композиции наносили на пленку субстрата, содержащую полиуретан. Штамповали тестируемые куски диаметром 20 мм и подвергали антимикробному тестированию в соответствии со способом тестирования CZol и двухкомпартментным способом тестирования.

Пример 5: Добавление сульфата серебра и CMC с добавлением силиконового полиэфира

1. К 80 г компонента A силиконового геля (Dow Corning 7-9900) добавляли 10 г сульфата серебра и 10 г CMC (Akucell 2781) и перемешивали в скоростном смесителе в течение 2 мин.

2. К этой смеси добавляли 0,2 г силиконового полиэфира (Dow Corning FZ 2233) и перемешивали в скоростном смесителе в течение 2 мин.

3. К этой смеси добавляли 80 г компонента B (Dow corning 7-9900) и перемешивали в смесителе.

4. Образец оставляли отвердевать при комнатной температуре.

Образец подвергали отверждению до геля.

Пример 6: Добавление сульфата серебра и CMC с добавлением силиконового полиэфирного перекрестно-сшитого полимера

1. К 80 г компонента A силиконового геля (Dow Corning 7-9900) добавляли 10 г сульфата серебра и 10 г CMC (Akucell 2781) и перемешивали в скоростном смесителе в течение 2 мин.

2. К этой смеси добавляли 1 г силиконового полиэфирного перекрестно-связанного полимера (Momentive, Velvesil plus) и перемешивали в скоростном смесителе в течение 2 мин.

3. К этой смеси добавляли 80 г компонента B (Dow corning 7-9900) и перемешивали в смесителе.

4. Образец оставляли отвердевать при комнатной температуре.

Образец подвергали отверждению до геля.

Пример 7: Высвобождение серебра и антимикробные действия

Антимикробные действия антимикробных гелей по настоящему изобретению оценивали для множества гелей, приготовленных различным образом, как обобщено в таблице 5 ниже. По существу, никакая антимикробная активность не обнаружена при исключении по меньшей мере одного (возможно усиливающего высвобождение серебра) гидрофильного компонента (ср. образцы 2N1 и 2N2 в таблице 5 ниже). Дополнительно, гидрофильные компоненты, которые вовсе не усиливают набухание антимикробных продуктов в соответствии с настоящим изобретением, аналогично по существу не вызывают никакие антимикробные действия. Таким образом, очевидно, что эффекты набухания, опосредованные гидрофильными компонентами в соответствии с настоящим изобретением, приводят в результате к усиленной антимикробной эффективности.

Антимикробные гели, приготовленные в соответствии с настоящим изобретением, демонстрируют желаемые свойства с точки зрения высвобождения серебра с течением времени и в отношении антимикробных действий, причем с антимикробной эффективностью, основанной на измерениях скорректированной зоны ингибирования (CZol) (Таблица 4), по уменьшению количества колониеобразующих единиц (КОЕ) только Pseudomonas aeruginosa (Фиг.4) и Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus (Фиг.3), и при помощи модифицированного контактного способа анализа антимикробного действия ISO. Кратко, в отношении данных, представленных на фиг.3 и 4, повязки на раны, содержащие композицию 5N6, тестировали в отношении двух обычных инфекционных агентов, т.е. Pseudomonas aeruginosa и Staphylococchus aureus. Образцы инокулировали бактериями в количестве 10⁶ и подвергали воздействию субстратов, покрытых антимикробными композициями по изобретению. Сравнения образца и контроля демонстрируют антимикробное действие в виде log уменьшения с течением времени, причем антимикробные гели в соответствии с настоящим изобретением способны уменьшить количество колониеобразующих единиц (КОЕ) Staphylococcus aureus с 10⁶ до по меньшей мере 10⁵ в течение 24 ч, или предпочтительно с 10⁶ до по меньшей мере 10⁴ в течение 24 ч, или наиболее предпочтительно с 10⁶ до по меньшей мере 10³ в течение 24 ч.

На Фиг.4 продемонстрированы данные, полученные в результате тестов на двухкомпартментной модели P.aeruginosa, основанной на антимикробных гелях в соответствии с настоящим изобретением, содержащих эксципиенты, такие как PEG и маннит. Значительные антимикробные действия могут быть обнаружены для обоих гелей с уменьшением по меньшей мере на четыре log в КОЕ/мл во временных рамках одной недели.

Пример 8: Свойства набухания

Свойства набухания различных антимикробных гелей и перекрестно-сшитых композиций в соответствии с настоящим изобретением анализировали с использованием способа измерения абсорбции при свободном набухании. Как видно из таблицы 6, (возможно усиливающие высвобождение серебра) гидрофильные компоненты по настоящему изобретению опосредуют значительное набухание, приводящее к улучшенному высвобождению серебра и/или усиленной антимикробной эффективности.

Реферат

Настоящее изобретение относится к медицине, в частности к аспектам, относящимся к антимикробным композициям, и описывает антимикробные композиции, антимикробный силиконовый гель на основе указанной антимикробной композиции, повязки на раны и способы их изготовления. Антимикробные композиции содержат среди прочего по меньшей мере один алкенил- и/или алкинил-замещенный полисилоксан, по меньшей мере один полисилоксан, содержащий связанные с кремнием атомы водорода, и по меньшей мере один катализатор гидроксилилирования, по меньшей мере один гидрофильный компонент, по меньшей мере одну соль серебра. Изобретение может использоваться для изготовления лекарственного средства, для использования в лечении ожогов, шрамов, бактериальных инфекций, вирусных инфекций и/или грибковых инфекций. 6 н. и 13 з.п. ф-лы, 5 ил., 8 пр., 6 табл.

Формула