Депо-препарат, содержащий сложный эфир лимонной кислоты - RU2749952C2

Чертежи

Описание

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к депо-композиции, содержащей триалкилцитрат и/или ацетилтриалкилцитрат, в которых число атомов углерода в алкильных группах сложного эфира составляет от 3 до 5.

Настоящее изобретение также относится к упомянутой выше депо-композиции, содержащей лекарственное средство, и в частности относится к депо-композиции, содержащей в качестве лекарственного средства соединение формулы (1) или его соль:

[Химическая структура 1]

(в этой формуле

R¹ означает атом галогена, гидроксильную группу, C_1-6алкильную группу, C_1-6aлкильную группу, замещенную одним или более атомами галогена, C_1-6aлкоксильную группу или C_1-6aлкоксильную группу, замещенную одним или более атомами галогена; и

R² означает атом водорода, С_1-6алкильную группу, С_1-6алкилкарбонильную группу или С_1-6алкилкарбонильную группу, замещенную одной или более гидроксильными группами).

Настоящее изобретение, в частности, относится к депо-композиции, содержащей изопропил-(6-{[4-(пиразол-1-ил)бензил](пиридин-3-илсульфонил)-аминометил}пиридин-2-иламино)ацетат или его соль в качестве упомянутого выше лекарственного средства.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Желательно, например, чтобы инвазивный лекарственный препарат, подобный вводимому путем интравитреальной инъекции, представлял собой композицию, где лекарственное средство контролируемым образом высвобождается из места введения, после того как лекарственное средство введено в организм, и которая демонстрирует лекарственную эффективность в течение длительного периода времени с точки зрения количества лекарственного средства, вводимого пациенту и так далее. Что касается средства реализации, то известна депо-композиция, которая образует депо в месте, в которое введено лекарственное средство, при этом лекарственное средство контролируемым образом высвобождается из этого места.

В патентном документе 1 описан пример, демонстрирующий способность к замедленному высвобождению лекарственного средства в случае композиции дексаметазона, содержащей ацетилтриэтилцитрат (АТЕС) и полимер, такой как полимолочная кислота (PLA), по сравнению с препаратом, не содержащим полимера. Однако в патентном документе 1 нет никакого конкретного описания депо-композиции, содержащей ацетилтриалкилцитрат, отличный от ацетилтриэтилцитрата, или депо-композиции, содержащей триалкилцитрат, и не раскрыта способность к замедленному высвобождению лекарственного средства в случае отсутствия содержания полимера, такого как PLA.

Хотя в патентных документах 2 и 3 раскрыты инъецируемые композиции, содержащие растворители и полимеры, такие как полимолочная кислота (PLA), нет никакого конкретного описания депо-композиции, содержащей триалкилцитрат и/или ацетилтриалкилцитрат, и в них не раскрыта способность к замедленному высвобождению лекарственного средства в случае отсутствия содержания полимера, такого как PLA.

Патентный документ 1: международная публикация РСТ WO2013/036309.

Патентный документ 2: международная публикация РСТ WO2005/048989.

Патентный документ 3: международная публикация РСТ WO2004/011054.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задачи, решаемые посредством изобретения

Существуют, однако, случаи, когда желательной является композиция, обладающая более высокой способностью к замедленному высвобождению лекарственного средства, чем упомянутые выше традиционные композиции, содержащие ацетилтриэтилцитрат.

Учитывая упомянутую выше ситуацию, задача настоящего изобретения заключается в предоставлении депо-композиции, для которой образование депо является легким и которая способна сохранять форму депо в течение длительного периода времени, если это желательно, а в случае, когда содержит лекарственное средство, в предоставлении депо-композиции, которая замедленным образом высвобождает лекарственное средство в течение длительного периода времени после ее введения в организм.

Способы решения задач

В результате проведения тщательного исследования в области добавок, растворителей и так далее для образования депо с целью решения упомянутых выше задач, авторы настоящего изобретения обнаружили, что депо-композиция, содержащая триалкилцитрат и/или ацетилтриалкилцитрат, в которых число атомов углерода в алкильных группах сложного эфира составляет от 3 до 5, легко образует депо и способна сохранять форму депо в течение длительного периода времени, если это желательно, а в случае, когда содержит лекарственное средство, замедленным образом высвобождает лекарственное средство; завершив, тем самым, создание настоящего изобретения.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к следующему.

Согласно первому аспекту настоящего изобретения депо-композиция содержит триалкилцитрат и/или ацетилтриалкилцитрат, в которых алкильные группы, которыми обладает каждый из триалкилцитрата и ацетилтриалкилцитрата, являются одинаковыми или разными и имеют число атомов углерода от 3 до 5.

Согласно второму аспекту настоящего изобретения в депо-композиции, как она описана в первом аспекте, число атомов углерода алкильной группы равно 4.

Согласно третьему аспекту настоящего изобретения в депо-композиции, как она описана в первом аспекте, триалкилцитрат представляет собой три-н-бутилцитрат, а ацетилтриалкилцитрат представляет собой ацетил-три-н- бутилцитрат.

Согласно четвертому аспекту настоящего изобретения депо-композиция, как она описана в любом из аспектов 1-3, дополнительно содержит лекарственное средство.

Согласно пятому аспекту настоящего изобретения в депо-композиции, как она описана в четвертом аспекте, лекарственное средство представляет собой соединение формулы (1) или его соль:

[Химическая структура 2]

где в формуле

R¹ означает атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкильную группу, замещенную одним или более атомами галогена, С_1-6алкоксильную группу или С_1-6 алкоксильную группу, замещенную одним или более атомами галогена; и

R² означает атом водорода, C_1-6 алкильную группу, С_1-6 алкил-карбонильную группу или C_1-6алкилкарбонильную группу, замещенную одной или более гидроксильными группами.

Согласно шестому аспекту настоящего изобретения в депо-композиции, как она описана в пятом аспекте, в формуле (1)

R¹ означает C_1-6алкоксильную группу или C_1-6 алкоксильную группу, замещенную одним или более атомами галогена, и

R² означает С_1-6 алкилкарбонильную группу или C_1-6 алкилкарбонильную группу, замещенную одной или более гидроксильными группами.

Согласно седьмому аспекту настоящего изобретения в депо-композиции, как она описана в пятом аспекте, в формуле (1)

R¹ означает С_1-6 алкоксильную группу, замещенную одним или более атомами галогена, и

R² означает С_1-6 алкилкарбонильную группу, замещенную одной или более гидроксильными группами.

Согласно восьмому аспекту настоящего изобретения в депо-композиции, как она описана в пятом аспекте, соединение формулы (1) представляет собой 2-[[[2-[(гидроксиацетил)амино]-4-пиридинил]метил]тио]-М-[4-(трифторметокси)фенил]-3-пиридинкароксамид или его соль.

Согласно девятому аспекту настоящего изобретения в депо-композиции, как она описана в четвертом аспекте, лекарственное средство представляет собой изопропил-(6-{[4-(пиразол-1-ил)бензил](пиридин-3- илсульфонил)аминометил}пиридин-2-иламино)ацетат или его соль.

Согласно десятому аспекту настоящего изобретения в депо-композиции, как она описана в четвертом аспекте, лекарственное средство представляет собой непафенак, дексаметазон, индометацин, диклофенак натрия, левофлоксацин, INCB28050, циклоспорин А, тимолола малеат, флуоцинолона ацетонид, триамцинолона ацетонид, будесонид, олопатадин, латанопрост, изопропил-(6-{[4-(пиразол-1-ил)бензил](пиридин-3- илсульфонил)аминометил}пиридин-2-иламино)ацетат, 2-[[[2-[(гидроксиацетил)-амино]-4-пиридинил]метил]тио]-N-[4-(трифторметокси)фенил]-3-пиридинкарбоксамид или сиролимус.

Согласно одиннадцатому аспекту настоящего изобретения депо-композиция, как она описана в любом из аспектов 4-10, содержит от 0,001 до 30% (масс./масс.) лекарственного средства.

Согласно двенадцатому аспекту настоящего изобретения депо-композиция, как она описана в любом из аспектов 1-11, содержит по меньшей мере 0,1% (масс/масс.) триалкилцитрата и/или ацетилтриалкилцитрата.

Согласно тринадцатому аспекту настоящего изобретения депо-композиция, как она описана в любом из аспектов 1-12, не содержит полимолочной кислоты (PLA) и сополимера полимолочная кислота-гликолевая кислота (PLGA).

Согласно четырнадцатому аспекту настоящего изобретения депо-композиция, как она описана в любом из аспектов 1-13, не содержит токоферола.

Согласно пятнадцатому аспекту настоящего изобретения депо-композиция, как она описана в любом из аспектов 1-14, предназначена для предупреждения и/или лечения глазного заболевания.

Согласно шестнадцатому аспекту настоящего изобретения депо-композиция, как она описана в любом из аспектов 1-15, предназначена для применения в качестве профилактического лекарственного средства и/или терапевтического лекарственного средства при глазном заболевании.

Согласно семнадцатому аспекту настоящего изобретения в депо-композиции, как она описана в пятнадцатом или шестнадцатом аспекте, глазное заболевание представляет собой возрастную дегенерацию желтого пятна, диабетическую ретинопатию, ретролентальную фиброплазию, окклюзию вены сетчатки, окклюзию артерии сетчатки, полипоидную хориоидальную васкулопатию, ретинальную ангиоматозную пролиферацию, миопическую хориоидальную неоваскуляризацию, диабетический отек желтого пятна, опухоль глаза, радиационную ретинопатию, рубеоз радужки, рубеотическую (rubeotic) глаукому, пролиферативную витреоретинопатию (PVR), первичную открытоугольную глаукому, вторичную открытоугольную глаукому, нормотензивную глаукому, гиперсекреторную глаукому, первичную закрытоугольную глаукому, вторичную закрытоугольную глаукому, глаукому с плоской радужной оболочкой, глаукому с объединенным механизмом, врожденную глаукому, стероид-индуцированнаую глаукому, эксфолиативную глаукому, амилоидную глаукому, рубеотическую глаукому, злокачественную глаукому, капсулярную глаукому хрусталика, синдром плоской радужки, гипертонию глаза, увеит, внутриглазную инфекцию или тому подобное.

Согласно восемнадцатому аспекту настоящего изобретения депо-композиция, как она описана в любом из аспектов 1-17, предназначена для глазного местного введения.

Согласно девятнадцатому аспекту настоящего изобретения депо-композиция, как она описана в восемнадцатом аспекте, предназначена для интравитреального введения, субконъюнктивального введения или интракамерального введения.

Согласно двадцатому аспекту настоящего изобретения депо-композицию, как она описана в любом из аспектов 1-19, вводят в количестве от 1 до 5000 мкл за один раз.

Согласно двадцать первому аспекту настоящего изобретения депо-композицию,как она описана в любом из аспектов 1-20, вводят в интервале от одного раза каждые трое суток до одного раза каждые пять лет.

Согласно двадцать второму аспекту настоящего изобретения депо-композиция, как она описана в любом из аспектов 1-21, предназначена для замедленного высвобождения лекарственного средства.

Двадцать третий аспект настоящего изобретения относится к применению триалкилцитрата и/или ацетилтриалкилцитрата для получения депо-композиции, как она описана в любом из аспектов 1-22, для предупреждения и/или лечения глазного заболевания.

Согласно двадцать четвертому аспекту настоящего изобретения предложено применение триалкилцитрата и/или ацетилтриалкилцитрата для образования депо-композиции, как она описана в любом из аспектов 1-22.

Двадцать пятый аспект настоящего изобретения относится к триалкилцитрату и/или ацетилтриалкилцитрату для применения в качестве профилактического лекарственного средства и/или терапевтического лекарственного средства при глазном заболевании.

Двадцать шестой аспект настоящего изобретения относится к применению депо-композиции, как она описана в любом из аспектов 1-22, для предупреждения и/или лечения глазного заболевания.

Двадцать седьмой аспект настоящего изобретения относится к способу предупреждения и/или лечения глазного заболевания путем введения депо-композиции, как она описана в любом из аспектов 1-22, пациенту, который нуждается в предупреждении и/или лечении глазного заболевания.

Согласно двадцать восьмому аспекту настоящего изобретения способ образования депо включает приведение жидкой композиции, содержащей триалкилцитрат и/или ацетилтриалкилцитрат, в контакт с водой, фосфатным буферным раствором, жидкостью организма или имитированной жидкостью организма,

где алкильные группы, которыми обладает каждый из триалкилцитрата и ацетилтриалкилцитрата, являются одинаковыми или разными и имеют число атомов углерода от 3 до 5.

Следует отметить, что соответствующие составляющие аспектов 1-22 можно объединять путем выбора двух или более из них произвольным образом, а также можно использовать по отношению к соответствующим составляющим аспектов 23-28.

Депо-композиция по настоящему изобретению является препаратом, для которого образование депо является легким, который способен сохранять состояние депо в течение длительного периода времени, если это желательно, а в случае, когда содержит лекарственное средство, может замедленным образом высвобождать лекарственное средство после введения в организм, и имеет достаточную безопасность в качестве фармацевтического препарата. КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

На Фиг. 1 представлены фотографии, демонстрирующие степень образования каждого депо для Сравнительного Примера 1 и Примера 1;

на Фиг. 2 представлены результаты патологической оценки для препарата из Сравнительного Примера 9;

на Фиг. 3 представлены фотографии, демонстрирующие результаты патологической оценки депо-композиции из примера по настоящему изобретению; и

на Фиг. 4 представлена фотография, демонстрирующая результаты патологической оценки депо-композиции из примера по настоящему изобретению.

ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Ниже настоящее изобретение будет объяснено подробно.

Настоящее изобретение представляет собой депо-композицию, содержащую триалкилцитрат и/или ацетилалкилцитрат. Депо-композиция по настоящему изобретению представляет собой композицию для непрерывного высвобождения лекарственного средства и образует депо (кластер) после введения внутрь организма или тому подобного. Состояние депо-композиции не ограничено конкретно и может представлять собой растворенное состояние или суспендированное состояние. Каждый из триалкилцитрата и ацетилтриалкилцитрата может, например, быть получен путем реакции конденсации между лимонной кислотой или ацетилцитратом и таким соединением, как спирт, предоставляющий алкильную группу, имеющую число атомов углерода от 3 до 5. Что касается этой алкильной группы, то три группы, подлежащие включению в каждую молекулу этого триалкилцитрата и этого ацетилтриалкилцитрата, могут быть одинаковыми или могут быть разными. Эта алкильная группа представляет собой алкильную группу, изображенную в виде R^a, R^b и R^c в формуле (2), описанной ниже, и в виде R^a, R^b и R^c в формуле (3), и не включает метильную группу, образующую ацетильную группу в ацетилтриалкилцитрате. Депо-композиция по настоящему изобретению содержит триалкилцитрат и/или ацетилтриалкилцитрат, имеющий алкильные группы, каждая из которых с числом атомов углерода от 3 до 5; таким образом, образование депо происходит легко, является возможным сохранение формы депо в течение длительного периода времени, если это желательно; и, кроме того, она также может образовывать депо в желаемом месте вследствие подходящей удельной массы. Следовательно, депо-композиция по настоящему изобретению отличается превосходной способностью к образованию депо, а в случае, когда содержит лекарственное средство, также отличается превосходной способностью к замедленному высвобождению лекарственного средства из депо; также, если это желательно, возможно замедленное высвобождение в течение длительного периода времени. Кроме того, депо-композиция по настоящему изобретению содержит упомянутый выше триалкилцитрат и/или ацетилтриалкилцитрат; следовательно, она также обладает достаточной безопасностью в качестве фармацевтического препарата.

Триалкилцитрат, содержащийся в депо-композиции по настоящему изобретению, представляет собой соединение формулы (2) ниже. В формуле (2) R^a, R^b и R^c означают одинаковые или разные алкильные группы, где каждая имеет от 3 до 5 атомов углерода. Эта алкильная группа предпочтительно представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, и более предпочтительно представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, имеющую число атомов углерода 4. В качестве конкретных примеров можно привести н-пропильную группу, н-бутильную группу, н-пентильную группу, изопропильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, изопентильную группу и так далее, при этом н-бутильная группа является наиболее предпочтительной.

[Химическая структура 3]

Ацетилтриалкилцитрат, содержащийся в депо-композиции по настоящему изобретению, представляет собой соединение формулы (3) ниже, и он также называется триалкилацетилцитратом и 2-ацетоксипропан-1,2,3-триалкилтрикарбоновой кислотой. В формуле (3) каждый из R^a, R^b и R^cозначает алкильные группы, имеющие число атомов углерода от 3 до 5. В качестве этой алкильной группы предпочтительной является линейная или разветвленная алкильная группа, и более предпочтительной является линейная или разветвленная алкильная группа, имеющая число атомов углерода 4. В качестве конкретных примеров можно привести н-пропильную группу, н-бутильную группу, н-пентильную группу, изопропильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, изопентильную группу и так далее, при этом н-бутильная группа является наиболее предпочтительной.

[Химическая структура 4]

В качестве вышеупомянутого триалкилцитрата и/или ацетилтриалкилцитрата может быть использован только любой один из вышеупомянутого триалкилцитрата или вышеупомянутого ацетилтриалкилцитрата, либо вышеупомянутый триалкилцитрат и вышеупомянутый ацетилтриалкилцитрат могут быть использованы совместно. В случае совместного использования отношение содержания вышеупомянутого триалкилцитрата к содержанию вышеупомянутого ацетилтриалкилцитрата, представленное как "триалкилцитрат/ацетилтриалкилцитрат", не ограничено конкретно и, например, может представлять собой объемное соотношение от 0,1/99,9 до 99,9/0,1; предпочтительно, от 5/95 до 50/50; более предпочтительно, от 10/90 до 30/70; и еще более предпочтительно, от 15/85 до 25/75.

Что касается упомянутого выше триалкилцитрата, то каждый из R^a, R^b и R^с в формуле (2) может быть одинаковым или они могут быть разными; однако предпочтительно, чтобы они были одинаковыми. Что касается вышеупомянутого ацетилтриалкилцитрата, то каждый из R^a, R^b и R^c в формуле (3) может быть одинаковым или они могут быть разными; однако, предпочтительно, чтобы они были одинаковыми.

Содержание вышеупомянутого триалкилцитрата и/или

ацетилтриалкилцитрата в депо-композиции по настоящему изобретению предпочтительно составляет по меньшей мере 0,1% (масс./масс.); более предпочтительно, от 0,1 до 99,999% (масс./масс.); еще более предпочтительно, от 1 до 90% (масс./масс.); особенно предпочтительно, от 2 до 80% (масс./масс.); и наиболее предпочтительно, от 3 до 70% (масс./масс.). В случае, когда к депо-композиции по настоящему изобретению не примешивают добавки, отличные от лекарственного средства, содержание вышеупомянутого триалкилцитрата и/или ацетилтриалкилцитрата предпочтительно составляет от 70 до 99,999% (масс./масс.); более предпочтительно, от 75 до 99,99% (масс./масс.); еще более предпочтительно, от 80 до 99,9% (масс/масс); особенно предпочтительно, от 85 до 99,5% (масс/масс); и наиболее предпочтительно, от 88 до 99% (масс./масс.).

Следует отметить, что "% (масс./масс.)" означает массу (г) целевого компонента (здесь: триалкилцитрата и/или ацетилтриалкилцитрата), содержащуюся в 100 г депо-композиции по настоящему изобретению. Далее это означает то же самое, если не указано иное.

Депо-композиция по настоящему изобретению до тех пор, пока содержит вышеупомянутый триалкилцитрат и/или ацетилтриалкилцитрат, дополнительно может содержать лекарственное средство. Для депо-композиции по настоящему изобретению не существует конкретных ограничений в отношении содержащегося лекарственного средства, и конкретными примерами могут быть ингибиторы тирозинкиназы, такие как тафетиниб, SIM-817378, АСТВ-1003, чиаураниб (Chiauranib), СТ-53608, корица, chim4G8-SDIE, СЕР-5214, IMC-1C11, СЕР-7055, 3-[5-[2-[N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино]этокси]-1Н-индол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он, hF4-3C5, ZK-CDK, IMC-EB10, LS-104, CYC-116, OSI-930, PF-337210, JNJ-26483327, SSR-106462, R-1530, PRS-050, TG-02, SC-71710, SB-1578, AMG-191, AMG-820, сульфатиниб, луцитаниба гидрохлорид, JNJ-28312141, илорасертиб, PLX-5622, ARRY-382, TAS-115, танибирумаб, генатиниб, LY-2457546, PLX-7486, FPA-008, NVP-AEE-788, cgi-1842, RAF-265, МK-2461, SG-00529, ребастиниб, гольватиниб, ронициклиб, BVT-II, Х-82, XV-615, KD-020, лестауртиниб, делфинидин, семаксаниб, ваталаниб, OSI-632, телатиниб, алацизумаб пегол, ATN-224, тивозаниб, XL-999, икрукумаб, форетиниб, креноланиба безилат, R-406, бриваниб, пегдинетаниб, TG-100572, оралатумаб, фостаматиниб динатрия, BMS-690514, АТ-9283, MGCD-265, хизартиниб, ENMD-981693, фамитиниб, анлотиниб, товетумаб, PLX-3397, фруквинтиниб, (-)-эпигаллокатехин, мидостаурин, NSC-706456, орантиниб, цедираниб, довитиниб, XL-647, мотесаниб, линифаниб, бриваниб, цедираниб, апатиниб, федратиниб, пакритиниб, рамуцирумаб, интеданиб, маситиниб, элемен, дигидроартемизинин, WS-1442, итраконазол, лефлуномид, дигидроартемизинин, иматиниб, сорафениб, сунитиниб, дазатиниб, пазопаниб, вандетаниб, акситиниб, регорафениб, кабозантиниб, INCB28050 и понатиниб; стероиды, такие как гидрокортизон, триамцинолон, флуоцинолон, дексаметазон, бетаметазон и будесонид; производные простагландина, такие как изопропилунопростон, латанопрост, биматопрост и травопрост; иммунодепрессанты, такие как циклоспорин, сиролимус и FK506; противоаллергические агенты, такие как азеластин; нестероидные противовоспалительные агенты, такие как индометацин, бромфенак, диклофенак и непафенак; антибактериальные агенты, такие как левофлоксацин, офлоксацин и гатифлоксацин; антигистаминные препараты, такие как олопатадин; ингибиторы ангиогенеза, такие как пазопаниб, SU 5416, лапатиниб, ранибизумаб и бевацизумаб; агенты, улучшающие кровообращение, такие как никардипин и нитрендипин; антиоксиданты, такие как витамин Е; ингибиторы карбоангидразы, такие как ацетазоламид и бринзоламид; антагонисты (3-рецептора, такие как тимолол и картеолол; модуляторы цикла превращений родопсина, такие как производные витамина А; пищевые факторы и факторы роста нервов (NGF), такие как цилиарный фактор роста (CNTF) и нейротрофический фактор головного мозга (BDNF); факторы роста, такие как фактор роста стволовых клеток (HGF); антитела и пептидные композиции, такие как аптамеры, подобные пегаптанибу, различные антисмысловые нуклеиновые кислоты, препараты нуклеиновых кислот, такие как siRNA (малые интерферирующие РНК), луцентис и IgG; ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), описанные в не прошедшей экспертизу заявке на патент Японии, публикации №2006-96739, в не прошедшей экспертизу заявке на патент Японии, публикации №2011-37844, в не прошедшей экспертизу заявке на патент Японии, публикации №2005-232149, в не прошедшей экспертизу заявке на патент Японии, публикации №2006-273851, в не прошедшей экспертизу заявке на патент Японии, публикации №2006-306861, в не прошедшей экспертизу заявке на патент Японии, публикации №2008-266294 и так далее; соединения, обладающие авидностью в отношении глюкокортикоидного рецептора, описанные в не прошедшей экспертизу заявке на патент Японии, публикации №2007-230993, в не прошедшей экспертизу заявке на патент Японии, публикации №2008-074829, в не прошедшей экспертизу заявке на патент Японии, публикации №2008-143889, в не прошедшей экспертизу заявке на патент Японии, публикации №2008-143890, в не прошедшей экспертизу заявке на патент Японии, публикации №2008-143891, в не прошедшей экспертизу заявке на патент Японии, публикации №2009-007344, в не прошедшей экспертизу заявке на патент Японии, публикации №2009-084274 и так далее; селективные агонисты глюкокортикостероидного рецептора, такие как RU24858; противораковые лекарственные средства, такие как фторурацил; ингибиторы янус-киназы, такие как тофацитиниб; ингибиторы протеинкиназы, такие как рубоксистаурина мезилат и так далее.

Конкретными примерами предпочтительных лекарственных средств, которые могут содержаться в депо-композиции по настоящему изобретению, являются соединения формулы (1) и их соли.

"Атом галогена" означает фтор, хлор, бром или йод.

"C_1-6 алкильная группа" означает линейную или разветвленную алкильную группу с 1-6 атомами углерода, при этом линейная или разветвленная алкильная группа, имеющая число атомов углерода от 1 до 4, является предпочтительной. Конкретными примерами могут быть метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, н-бутильная группа, н-пентильная группа, н-гексильная группа, изопропильная группа, изобутильная группа, втор-бутильная группа, трет-бутильная группа, изопентильная группа и так далее.

"С_1-6 алкоксильная группа" означает группу, в которой атом водорода гидроксильной группы заменен упомянутой выше С_1-6 алкильной группой. Конкретными примерами могут быть группа метокси, группа этокси, группа н-пропокси, группа н-бутокси, группа н-пентокси, группа w-гексилокси, группа изопропокси, группа изобутокси, группа втор-бутокси, группа и трет-бутокси, группа изопентилокси и так далее.

"С_1-6 алкилкарбонильная группа" означает группу, в которой атом водорода формильной группы заменен упомянутой выше С_1-6 алкильной группой. Конкретными примерами могут быть метилкарбонильная группа (ацетильная группа), этилкарбонильная группа, н-пропилкарбонильная группа, н-бутилкарбонильная группа, н-пентилкарбонильная группа, н-гексилкарбонильная группа, изопропилкарбонильная группа, изобутилкарбонильная группа, втор-бутил карбон ильная группа, трет-бутилкарбонильная группа, изопентилкарбонильная группа и так далее.

Термин "замещенная одним или более атомами галогена", упомянутый в настоящем изобретении, относится к упомянутой выше С_1-6 алкильной группе (включая упомянутую выше С_1-6 алкильную группу, образующую упомянутую выше C_1-6 алкоксильную группу), замещенной по меньшей мере одним атомом галогена, то есть в количестве, не превышающем возможное число замещений. Каждый из атомов галогена может быть одинаковым или разным, при этом случай с 2 или 3 атомами галогена является предпочтительным, а случай с 3 атомами является особенно предпочтительным.

Термин "замещенная одной или более гидроксильными группами", упомянутый в настоящем изобретении, относится к упомянутой выше С_1-6 алкильной группе, замещенной по меньшей мере одним атомом галогена, то есть в количестве, не превышающем возможное число замещений. Что касается количества гидроксильных групп, то случай с 1 или 2 группами является предпочтительным, а случай с 1 группой является особенно предпочтительным.

Дополнительно, лекарственное средство в настоящем изобретении также охватывает производные, такие как сложные эфиры, амиды и ацетониды, соединений, обладающих фармакологической активностью. Эти производные могут представлять собой пролекарства этих соединений, обладающих фармакологической активностью. Конкретными примерами сложных эфиров могут быть сложные эфиры, полученные путем конденсации карбоновой кислоты, такой как уксусная кислота, пропионовая кислота, изопропионовая кислота, масляная кислота, изомасляная кислота и пивалевая кислота, с гидроксильной группой в лекарственном средстве. Конкретными примерами амидов могут быть амиды, полученные путем конденсации карбоновой кислоты, такой как уксусная кислота, пропионовая кислота, изопропионовая кислота, масляная кислота, изомасляная кислота и пивалевая кислота, с аминогруппой в лекарственном средстве. Конкретными примерами ацетонидов могут быть ацетониды (ацетали), полученные путем взаимодействия двух гидроксильных групп в лекарственном средстве (1,2-диоле или 1,3-диоле) с ацетоном или его эквивалентом (2,2-диметоксипропаном и так далее).

Кроме того, содержащееся лекарственное средство может принимать форму гидрата или сольвата.

В случае, когда геометрический изомер, таутомер или энантиомер присутствует в содержащемся лекарственном средстве, его изомеры также включены в объем настоящего изобретения.

Кроме того, в случае кристаллического полиморфизма у содержащегося лекарственного средства кристаллический полиморф также включен в объем настоящего изобретения.

(а) Предпочтительными примерами соединения формулы (1) могут быть соединения, у которых соответствующие группы в формуле (1) представляют собой указанные ниже группы, или их соли.

(а1) R¹ означает С_1-6 алкоксильную группу или С_1-6 алкоксильную группу, замещенную одним или более атомами галогена; и/или

(а2) R² означает С_1-6 алкилкарбонильную группу или С_1-6 алкил-карбонильную группу, замещенную одной или более гидроксильными группами.

Иными словами, для соединения формулы (1) в качестве предпочтительных примеров могут быть приведены соединения, состоящие из одного или соответствующих комбинаций двух или более, выбранных из вышеуказанных (а1) и (а2), или их соли.

(б) Более предпочтительными примерами соединений формулы (1) могут быть соединения формулы (1), у которых каждая группа представляет собой указанную ниже группу, или их соли.

(б1) R¹ означает C_1-6 алкоксильную группу, замещенную одним или более атомами галогена; и/или

(б2) R² означает С_1-6 алкилкарбонильную группу, замещенную одной или более гидроксильными группами.

Иными словами, для соединений формулы (1) в качестве предпочтительных примеров могут быть приведены соединения, состоящие из одного или соответствующих комбинаций двух или более, выбранных из вышеуказанных (б1) и (б2), или их соли. Кроме того, эти выбранные условия также можно объединять с условиями (а).

(в) Наиболее предпочтительными примерами соединений формулы (1) могут быть соединения формулы (4):

[Химическая структура 5]

(2-[[[2-[(гидроксиацетил)амино]-4-пиридинил]метил]тио]-N-[4-(трифторметокси)фенил]-3-пиридинкарбоксамид) или его соли.

Соединения формулы (1) или их соли, содержащиеся в депо-композиции по настоящему изобретению, могут быть получены согласно обычному способу, известному в этой области техники, такому как способ, раскрытый в описании заявки на патент США, публикация №2007/0149574.

Другими предпочтительными конкретными примерами содержащихся в депо-композиции по настоящему изобретению лекарственных средств являются

[Химическая структура 6]

изопропил-(6-{[4-(пиразол-1-ил)бензил](пиридин-3-илсульфонил)аминометил}пиридин-2-иламино)ацетат формулы (5) или его соль.

Соединение формулы (5) или его соль, содержащиеся в депо-композиции по настоящему изобретению, могут быть получены согласно обычному способу, известному в области техники, такому как способы, раскрытые в описании заявки на патент США, публикация №2011/0054172, и описании заявки на патент США, публикация №2012/0190852.

Содержащееся в депо-композиции по настоящему изобретению лекарственное средство может представлять собой соль и не ограничено конкретно, при условии что является фармацевтически приемлемой солью. Примером соли может быть соль с неорганической кислотой, соль с органической кислотой, четвертичная аммониевая соль, соль с галоген-ионом, соль с щелочным металлом, соль с щелочноземельным металлом, соль металла, соль с органическим амином и так далее. Примерами солей неорганических кислот могут быть соли хлористоводородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, йодистоводородной кислоты, азотной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и так далее. Примерами солей органических кислот могут соли уксусной кислоты, щавелевой кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, адипиновой кислоты, глюконовой кислоты, глюкогептоновой кислоты, глюкуроновой кислоты, терефталевой кислоты, метансульфоновой кислоты, аланина, молочной кислоты, гиппуровой кислоты, 1,2-этандисульфоновой кислоты, изэтионовой кислоты, лактобионовой кислоты, олеиновой кислоты, галлиевой кислоты, памовой кислоты, полигалактуроновой кислоты, стеариновой кислоты, танниновой кислоты, трифторметансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, лаурилсульфата, метилсульфата, нафталинсульфоновой кислоты, сульфосалициловой кислоты и так далее. Примерами четвертичной аммониевой соли могут быть соли с метилбромидом, метилйодидом и так далее. Примерами солей с галоген-ионом могут быть соли с хлорид-ионом, бромид-ионом, йодид-ионом и так далее; примерами солей с щелочным металлом могут быть соли с литием, натрием, калием и так далее; примерами солей с щелочноземельным металлом могут быть соли с кальцием, магнием и так далее; и примерами солей металла могут быть соли с серебром, цинком и так далее. Примерами солей с органическим амином могут быть соли с триэтилендиамином, 2-аминоэтанолом, 2,2-иминобис(этанолом), 1-дезокси-1-(метиламино)-2-D-сорбитом, 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиолом, прокаином, N,N-бис(фенилметил)-1,2-этандиамином и так далее.

Содержание в депо-композиции по настоящему изобретению лекарственного средства не ограничено конкретно, при условии, что оно является достаточным, чтобы проявлять желаемую лекарственную эффективность, при этом содержание от 0,001 до 30% (масс./об.) является предпочтительным, от 0,01 до 25% (масс./об.) является более предпочтительным, от 0,1 до 20% (масс./об.) является еще более предпочтительным, от 0,5 до 15% (масс./об.) является еще более предпочтительным, от 1 до 12% (масс./об.) является особенно предпочтительным, а 1% (масс./об.), 1,5% (масс./об.), 2% (масс./об.), 2,5% (масс./об.), 3% (масс./об.), 3,5% (масс./об.), 4% (масс./об.), 5% (масс./об.), 6% (масс./об.), 7% (масс./об.), 8% (масс./об.), 9% (масс./об.), 10% (масс./об.), 11% (масс./об.) или 12% (масс./об.) является наиболее предпочтительным. Следует отметить, что "% (масс./об.)" означает массу (г) целевого компонента (здесь: лекарственного средства), содержащуюся в 100 мл депо-композиции по настоящему изобретению. Далее это означает то же самое, если не указано иное.

Если необходимо, в депо-композиции по настоящему изобретению могут быть использованы добавки; в качестве добавок могут быть добавлены поверхностно-активные вещества, буферные агенты, вещества для придания изотоничности, стабилизаторы, антисептики, антиоксиданты, полимеры с высокой молекулярной массой, разбавители, растворители и так далее.

В депо-композицию по настоящему изобретению могут быть примешаны поверхностно-активные вещества, например катионные поверхностно-активные вещества, анионные поверхностно-активные вещества и неионные поверхностно-активные вещества, которые применимы в качестве добавок в фармацевтических препаратах. Примерами анионного поверхностно-активного вещества могут быть фосфолипиды и так далее; а примером фосфолипидов может быть лецитин и так далее. Примерами катионного поверхностно-активного вещества могут быть алкиламинные соли, полиоксиэтиленовые аддукты алкиламинов, соли триэтаноламиновых сложных моноэфиров жирных кислот, ациламиноэтилендиаминные соли, полиаминные конденсаты жирных кислот, алкилтриметиламмониевые соли, диалкилдиметиламмониевые соли, алкилдиметилбензиламмониевые соли, алкилпиридиниевые соли, аммониевые соли ациламиноалкилового типа, ациламиноалкилпиридиниевые соли, диацилоксиэтиламмониевые соли, алкилимидазолин, 1-ациламиноэтил-2-алкилимидазолин, 1-гидроксиэтил-2-алкилимидазолин и так далее. Примерами алкилдиметилбензиламмониевой соли могут быть хлорид бензалкония, хлорид цеталкония и так далее. Примерами неионного поверхностно-активного вещества могут быть полиоксиэтиленовые эфиры жирных кислот, полиоксиэтиленсорбитановые эфиры жирных кислот, полиоксиэтиленовое гидрогенизированое касторовое масло, полиоксиэтиленовое касторовое масло, полиоксиэтилен-полиоксипропилен-гликоль, сахарозный сложный эфир жирных кислот, витамин Е TPGS и так далее.

Примером полиоксиэтиленового эфира жирной кислоты может быть полиоксилстеарат 40 и так далее.

Примерами полиоксиэтиленсорбитанового эфира жирной кислоты могут быть полисорбат 80, полисорбат 60, полисорбат 40, полисорбат 20, полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат, полиоксиэтиленсорбитантриолат, полисорбат 65 и так далее.

Что касается полиоксиэтиленового гидрогенизированного касторового масла, то можно использовать различные полиоксиэтиленовые гидрогенизированные касторовые масла, имеющие разные степени полимеризации этиленоксида, при этом степень полимеризации этиленоксида предпочтительно составляет от 10 до 100; более предпочтительно, от 20 до 80; особенно предпочтительно, от 40 до 70; и наиболее предпочтительно 60. Конкретными примерами полиоксиэтиленовых гидрогенизированных касторовых масел могут быть полиоксиэтиленовое гидрогенизированное касторовое масло 10, полиоксиэтиленовое гидрогенизированное касторовое масло 40, полиоксиэтиленовое гидрогенизированное касторовое масло 50, полиоксиэтиленовое гидрогенизированное касторовое масло 60 и так далее.

Что касается полиоксиэтиленового касторового масла, то можно использовать различные полиоксиэтиленовые касторовые масла, имеющие разные степени полимеризации этиленоксида, при этом степень полимеризации этиленоксида предпочтительно составляет от 5 до 100; более предпочтительно, от 20 до 50; особенно предпочтительно, от 30 до 40; и наиболее предпочтительно 35. Конкретными примерами полиоксиэтиленовых касторовых масел могут быть полиоксил-5-касторовое масло, полиоксил-9-касторовое масло, полиоксил-15-касторовое масло, полиоксил-35-касторовое масло, полиоксил-40-касторовое масло и так далее.

Примерами полиоксиэтилен-полиоксипропилен-гликоля могут быть полиоксиэтилен(160)-полиоксипропилен(30)-гликоль, полиоксиэтилен(42)-полиоксипропилен(67)-гликоль, полиоксиэтилен(54)-полиоксипропилен(39)-гликоль, полиоксиэтилен(196)-полиоксипропилен(67)-гликоль, полиоксиэтилен(20)-полиоксипропилен(20)-гликоль и так далее.

Примером сахарозного сложного эфира жирной кислоты может быть стеарат сахарозы.

Витамин Е TPGS также называется сукцинатом токоферол-полиэтиленгликоля 1000.

Буферные агенты, которые можно использовать в качестве добавок для фармацевтических препаратов, могут быть примешаны в депо-композицию по настоящему изобретению. Примерами буферного агента могут быть фосфорная кислота или ее соль, борная кислота или ее соль, лимонная кислота или ее соль, уксусная кислота или ее соль, угольная кислота или ее соль, винная кислота или ее соль, гистидин или его соль, ε-аминокаприониевая (ε-aminocaprionic) кислота, трометанол и так далее. Примерами соли фосфорной кислоты могут быть фосфат натрия, дигидрофосфат натрия, динатрийгидрофосфат, фосфат калия, дигидрофосфат калия, дикалийгидрофосфат и так далее; примерами соли борной кислоты могут быть боракс, борат натрия, борат калия и так далее; примерами соли лимонной кислоты могут быть цитрат натрия, динатрийцитрат и так далее; примерами соли уксусной кислоты могут быть ацетат натрия, ацетат калия и так далее; примерами соли угольной кислоты могут быть карбонат натрия, гидрокарбонат натрия и так далее; примерами соли винной кислоты могут быть тартрат натрия, тартрат калия и так далее; и примером соли гистидина может быть гидрохлорид гистидина и так далее.

Вещества для придания изотоничности, которые можно использовать в качестве добавок для фармацевтических препаратов, при необходимости могут быть примешаны в депо-композицию по настоящему изобретению. Примерами вещества для придания изотоничности могут быть ионные вещества для придания изотоничности, неионные вещества для придания изотоничности и так далее. Примером ионного вещества для придания изотоничности может быть хлорид натрия, хлорид калия, хлорид кальция, хлорид магния и так далее; а примером неионного вещества для придания изотоничности может быть глицерин, пропиленгликоль, сорбит, маннит, трегалоза, сахароза, глюкоза и так далее.

Стабилизаторы, которые можно использовать в качестве добавок для фармацевтических препаратов, при необходимости могут быть примешаны в депо-композицию по настоящему изобретению. Примерами стабилизатора могут быть эдетовая кислота, динатрия эдетат, цитрат натрия и так далее.

Антисептики, которые можно использовать в качестве добавок для фармацевтических препаратов, при необходимости могут быть примешаны в депо-композицию по настоящему изобретению. Примерами антисептика могут быть бензалкония хлорид, бензалкония бромид, бензэтония бромид, сорбиновая кислота, сорбат калия, метил-пара-гидроксибензоат, пропил-лара-гидроксибензоат, хлорбутанол и так далее.

Антиоксиданты, которые можно использовать в качестве добавок для фармацевтических препаратов, при необходимости могут быть примешаны в депо-композицию по настоящему изобретению. Примерами антиоксиданта могут быть аскорбиновая кислота, токоферол, дибутилгидрокситолуол, бутилированный гидроксианизол, эриторибат натрия, пропилгаллат, сульфит натрия или их производные и так далее, при этом токоферол или его производные являются предпочтительными. Примерами токоферола или его производных могут быть витамин Е, α-токоферол, β-токоферол, γ-токоферол, δ-токоферол и их ацетатные сложные эфиры, сложные эфиры с янтарной кислотой, а также их d-форма, 1-форма, dl-формы и так далее.

Полимеры с высокой молекулярной массой, которые можно использовать в качестве добавок для фармацевтических препаратов, при необходимости могут быть примешаны в депо-композицию по настоящему изобретению. Примерами полимера с высокой молекулярной массой могут быть метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтил-целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, натрия карбоксиметилцеллюлоза, ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат гидроксипропил-метилцеллюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлоза, ацетат фталат целлюлозы, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, карбоксивиниловый полимер и так далее.

Депо-композиция по настоящему изобретению может представлять собой композицию, содержащую по меньшей мере одну добавку, выбранную из группы, состоящей из полимолочной кислоты (PLA) и сополимера полимолочная кислота-гликолевая кислота (PLGA). С другой стороны, так как из-за содержания в ней упомянутого выше триалкилцитрата и/или ацетилтриалкилцитрата можно легко образовать депо замедленного высвобождения, необязательно, чтобы она содержала по меньшей мере одну добавку, выбранную из группы, состоящей из PLA и PLGA. Депо-композиция по настоящему изобретению предпочтительно не содержит этих добавок для того, чтобы вследствие отсутствия по меньшей мере одной добавки, выбранной из группы, состоящей из ацетата токоферола, PLA и PLGA, можно было легко осуществлять подходящую корректировку вязкости. Депо-композиции, содержащие эти добавки, традиционно имеют тенденцию к более высокой вязкости, и их пригодность к эксплуатации может ухудшаться в зависимости от концентрации этих добавок. Кроме того, в случае, когда депо-композиция по настоящему изобретению содержит, в частности, лекарственное средство, она предпочтительно не содержит ацетата токоферола с целью подходящего исчезновения после введения.

Содержание добавок в случае примешивания добавок в депо-композицию по настоящему изобретению можно подходящим образом корректировать в зависимости от типа добавки и так далее, однако, что касается их суммарного количества, то суммарное количество от 0,0001 до 30% (масс./об.) является предпочтительным, от 0,001 до 25% (масс./об.) является более предпочтительным, от 0,01 до 20% (масс./об.) является еще более предпочтительным, от 0,1 до 15% (масс./об.) является особенно предпочтительным, и от 1 до 10% (масс./об.) является наиболее предпочтительным.

Растворители или эксципиенты, которые можно использовать в качестве добавок для фармацевтических препаратов, при необходимости могут быть примешаны в депо-композицию по настоящему изобретению. Примерами растворителя или эксципиента могут быть полиэтиленгликоль (PEG), гликофурол, диметилсульфоксид, N-метилпирролидон, N,N-диметилацетамид, этанол, бензилбензоат, октаацетат сахарозы, триглицериды среднецепочечных жирных кислот, растительные масла, такие как касторовое масло, минеральные масла, такие как жидкий вазелин, силиконовое масло и так далее, при этом полиэтиленгликоль и бензилбензоат являются предпочтительными. В качестве растворителя или эксципиента может быть использовано только одно вещество, либо два или более вещества могут быть использованы совместно. Например, в случае совместного использования полиэтиленгликоля и бензилбензоата отношение содержания полиэтиленгликоля к содержанию бензилбензоату, представленное как "полиэтиленгликоль/бензилбензоат", не ограничено конкретно и, например, может представлять собой объемное соотношение от 0,1/99,9 до 99,9/0,1; предпочтительно, от 5/95 до 70/30; и более предпочтительно, от 10/90 до 50/50.

В случае примешивания полиэтиленгликоля в депо-композицию по настоящему изобретению его средняя молекулярная масса предпочтительно составляет от 100 до 2000; более предпочтительно, от 150 до 1500; еще более предпочтительно, от 200 до 1300; особенно предпочтительно, от 300 до 1200; и наиболее предпочтительно, от 400 до 1000. Конкретными примерами полиэтиленгликоля могут быть PEG 100, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 800, PEG 1000 и так далее.

Содержание растворителя или эксципиента в случае примешивания растворителя или эксципиента в депо-композицию по настоящему изобретению предпочтительно составляет от 5 до 99% (масс./масс); более предпочтительно, от 10 до 98% (масс./масс); еще более предпочтительно, от 30 до 97% (масс./масс); и наиболее предпочтительно, от 40 до 95% (масс./масс).

Если депо-композиция по настоящему изобретению содержит триалкилцитрат и/или ацетилтриалкилцитрат, имеющий алкильные группы с числом атомов углерода от 3 до 5, как упомянуто выше, она может дополнительно содержать по меньшей мере одно производное лимонной кислоты, выбранное из группы, состоящей из триалкилцитрата, в котором по меньшей мере один из R^a, R^b и R^c в упомянутой выше формуле (2) представляет собой алкильную группу с числом атомов углерода по меньшей мере 6 (например, тригексилцитрат), и ацетилтриалкилцитрата, в котором по меньшей мере один из R^a, R^b и R^c в формуле (3) представляет собой алкильную группу с числом атомов углерода по меньшей мере 6 (например, ацетилтригексилцитрат). Содержание этих дополнительных производных лимонной кислоты в случае примешивания в депо-композицию по настоящему изобретению предпочтительно составляет от 5 до 99% (масс./масс); более предпочтительно, от 10 до 98% (масс./масс); еще более предпочтительно, от 30 до 97% (масс./масс); и наиболее предпочтительно, от 40 до 95% (масс./масс).

Конкретным воплощением депо-композиции по настоящему изобретению является депо-композиция, содержащая по существу только соединение формулы (4) или его соль и три-н-бутилцитрат.

Другим конкретным воплощением депо-композиции по настоящему изобретению является депо-композиция, содержащая по существу только соединение формулы (4) или его соль, три-н-бутилцитрат и PEG 400.

Еще одним конкретным воплощением депо-композиции по настоящему изобретению является депо-композиция, содержащая по существу только соединение формулы (4) или его соль и ацетил-три-н-бутилцитрат.

Еще одним конкретным воплощением депо-композиции по настоящему изобретению является депо-композиция, содержащая по существу только соединение формулы (4) или его соль, ацетил-три-н-бутилцитрат и PEG 400.

Еще одним конкретным воплощением депо-композиции по настоящему изобретению является депо-композиция, содержащая по существу только соединение формулы (4) или его соль, три-н-бутилцитрат, ацетил-три-н-бутилцитрат и PEG 400.

Конкретным воплощением депо-композиции по настоящему изобретению является депо-композиция, содержащая по существу только соединение формулы (5) или его соль и три-н-бутилцитрат.

Другим конкретным воплощением депо-композиции по настоящему изобретению является депо-композиция, содержащая по существу только соединение формулы (5) или его соль, три-н-бутилцитрат и PEG 400.

Еще одним конкретным воплощением депо-композиции по настоящему изобретению является депо-композиция, содержащая по существу только соединение формулы (5) или его соль и ацетил-три-н-бутилцитрат.

Еще одним конкретным воплощением депо-композиции по настоящему изобретению является депо-композиция, содержащая по существу только соединение формулы (5) или его соль, ацетил-три-н-бутилцитрат и PEG 400.

Еще одним конкретным воплощением депо-композиции по настоящему изобретению является депо-композиция, содержащая по существу только соединение формулы (5) или его соль, ацетил-три-н-бутилцитрат, PEG 400 и бензилбензоат.

Депо-композицию по настоящему изобретению можно вводить или перорально, или парентерально. Лекарственная форма депо-композиции по настоящей заявке не ограничена конкретно до тех пор, пока она применима как фармацевтический препарат. Что касается лекарственной формы, то, например, если композиция является пероральной, то примерами могут быть жидкие композиция и суспензия, а если композиция является парентеральной, то примерами могут быть инъекция, трансфузия, капли в нос, ушные капли, глазные капли и так далее. Офтальмологические инъекции и глазные капли являются предпочтительными примерами, офтальмологические инъекции являются более предпочтительными примерами, а инъекции, водимые интравитреальным, интракамеральным или субконъюнктивальным путем, являются наиболее предпочтительными примерами. Они могут быть получены обычным способом, известным в настоящей области техники.

Депо-композицию по настоящему изобретению можно вводить соответствующим путем согласно ее лекарственной форме. Например, в случае офтальмологической инъекции ее можно вводить интравитреально, околосклерально с задней стороны, периорбитально и между склерой и конъюнктивой. В случае, например, введения офтальмологической инъекции интравитреальным путем не существует конкретного ограничения дозировки, при условии, что она является достаточной для проявления желаемой лекарственной эффективности; однако для однократного введения доза от 1 до 5000 мкл является предпочтительной, от 5 до 1000 мкл является более предпочтительной, от 10 до 100 мкл является еще более предпочтительной, от 20 до 50 мкл является особенно предпочтительной, а 20 мкл, 30 мкл, 40 мкл или 50 мкл являются наиболее предпочтительными. В случае введения офтальмологической инъекции интракамеральным путем не существует конкретного ограничения дозировки, при условии, что она является достаточной для проявления желаемой лекарственной эффективности; однако для однократного введения доза от 0,1 до 300 мкл является предпочтительной, от 1 до 100 мкл является более предпочтительной, от 2 до 50 мкл является еще более предпочтительной, от 5 до 20 мкл является особенно предпочтительной, а 5 мкл, 10 мкл, 15 мкл или 20 мкл являются наиболее предпочтительными. В случае введения офтальмологической инъекции субконъюнктивальным путем не существует конкретного ограничения дозировки, при условии, что она является достаточной для проявления желаемой лекарственной эффективности; однако для однократного введения доза от 10 до 5000 мкл является предпочтительной, от 20 до 1000 мкл является более предпочтительной, от 30 до 500 мкл является еще более предпочтительной, от 50 до 200 мкл является особенно предпочтительной, а 50 мкл, 100 мкл, 150 мкл или 200 мкл являются наиболее предпочтительными. Дозировка лекарственного средства предпочтительно составляет от 0,001 до 30 г/глаз; более предпочтительно, от 0,01 до 10 мг/глаз; еще более предпочтительно, от 0,1 до 5 мг/глаз; особенно предпочтительно, от 0,2 до 1,6 мг/глаз; и наиболее предпочтительно, 0,2 мг/глаз, 0,3 мг/глаз, 0,4 мг/глаз, 0,5 мг/глаз, 0,6 мг/глаз, 0,7 мг/глаз, 0,8 мг/глаз, 1 мг/глаз, 1,2 мг/глаз, 1,4 мг/глаз или 1,6 мг/глаз.

В случае последовательного введения депо-композиции по настоящему изобретению интравитреальным или интракамеральным путем не существует конкретного ограничения интервала дозировки, при условии, что он достаточен для проявления желаемой лекарственной эффективности; однако введение в интервале от одного раза каждые 3 суток до одного раза каждые 5 лет является предпочтительным, введение в интервале один раз каждые 3 суток, один раз каждые 5 суток, один раз в 1 неделю, один раз в 2 недели, один раз в 1 месяц, один раз в 2 месяца, один раз в 3 месяца, один раз в 4 месяца, один раз в 5 месяцев, один раз в 6 месяцев, один раз в 1 год, один раз в 2 года, один раз в 3 года, один раз в 4 года или один раз в 5 лет является более предпочтительным, и введение в интервале один раз в 2 месяца, один раз в 3 месяца, один раз в 4 месяца, один раз в 5 месяцев, один раз в 6 месяцев или один раз в 1 год является наиболее предпочтительным. Кроме того, при необходимости интервал дозировки может быть изменен.

Депо-композиция по настоящему изобретению является полезной в медицине, и в качестве примеров могут быть приведены глазные заболевания, например, возрастная дегенерация желтого пятна, диабетическая ретинопатия, ретролентальная фиброплазия, окклюзия вены сетчатки, окклюзия артерии сетчатки, полипоидная хориоидальная васкулопатия, ретинальная ангиоматозная пролиферация, миопическая хориоидальная неоваскуляризация, диабетический отек желтого пятна, опухоль глаза, радиационная ретинопатия, рубеоз радужки, рубеотическая глаукома, пролиферативная витреоретинопатия (PVR), первичная открытоугольная глаукома, вторичная открытоугольная глаукома, нормотензивная глаукома, гиперсекреторная глаукома, первичная закрытоугольная глаукома, вторичная закрытоугольная глаукома, глаукома с плоской радужной оболочкой, глаукома с объединенным механизмом, врожденная глаукома, стероид-индуцированная глаукома, эксфолиативная глаукома, амилоидная глаукома, рубеотическая глаукома, злокачественная глаукома, капсулярная глаукома хрусталика, синдром плоской радужки, гипертония глаза, увеит, внутриглазная инфекция и так далее. Более предпочтительно ее можно применять в качестве профилактического или терапевтического агента для заболевания, представляющего собой возрастную дегенерацию желтого пятна, диабетическую ретинопатию, первичную открытоугольную глаукому, нормотензивную глаукому, первичную закрытоугольную глаукому, глазную гипертензию, увеит, внутриглазную инфекцию и так далее.

Депо-композицию, в случае, когда она не содержит лекарственного средства, можно, например, применять при тестировании всей композиции в отношении свойства образовывать депо во время ее разработки, осуществления введения и так далее.

Кроме того, депо-композицию по настоящему изобретению, в случае, когда она содержит лекарственное средство, можно применять в виде инъекции для предупреждения и/или лечения глазного заболевания. Депо-композиция как таковая, поскольку при интравитреальном введении может образовывать депо около места введения, может, например, эффективно и непрерывно поставлять лекарственное средство в часть, пораженную глазным заболеванием (например, хориоретинальной атрофией).

Подробное разъяснение описанной выше депо-композиции по настоящему изобретению также применимо к триалкиллимонной кислоте и/или ацетилтриалкиллимонной кислоте для применения в качестве профилактического лекарственного средства или терапевтического лекарственного средства при глазном заболевании, и к способу образования депо по настоящему изобретению.

Одним из аспектов настоящего изобретения также является способ образования депо, включающий приведение жидкой композиции, содержащей триалкилцитрат и/или ацетилтриалкилцитрат, в контакт с водой, фосфатным буферным раствором, жидкостью организма или имитированной жидкостью организма, где алкильные группы, которыми обладает каждый из триалкилцитрата и ацетилтриалкилцитрата, являются одинаковыми или разными и имеют число атомов углерода от 3 до 5. Упомянутые выше триалкилцитрат и/или ацетилтриалкилцитрат являются такими же, как триалкилцитрат и/или ацетилтриалкилцитрат, являющиеся существенными компонентами депо-композиции по настоящему изобретению. Примерами жидкости организма могут быть, например, слезная жидкость, внутриглазная жидкость, стекловидное тело и так далее.

Несмотря на то, что ниже приведены примеры композиций и результаты тестирования, они предназначены для лучшего понимания настоящего изобретения и не ограничивают объем настоящего изобретения.

ПРИМЕРЫ

Примеры композиций

Репрезентативные примеры композиций по настоящему изобретению приведены ниже.

Пример композиции 1

Лекарственное средство 4 г

Три-н-бутилцитрат 45 г

PEG 400 55 г

Пример композиции 2

Лекарственное средство 4 г

Три-н-бутилцитрат 60 г

PEG 400 40 г

Пример композиции 3

Лекарственное средство 4 г

Ацетил-три-н-бутилцитрат 45 г

PEG 400 55 г

Пример композиции 4

Лекарственное средство 4 г

Ацетил-три-н-бутилцитрат 60 г

PEG 400 40 г

Пример композиции 5

Лекарственное средство 4 г

Ацетил-три-н-бутилцитрат 25 г

Бензилбензоат 25 г

PEG 400 50 г

Пример композиции 6

Лекарственное средство 4 г

Ацетил-три-н-бутилцитрат 30 г

Бензилбензоат 30 г

PEG 400 40 г

Следует отметить, что представители лекарственного средства, триалкилцитрата, ацетилтриалкилцитрата, добавок и растворителя и смешиваемые количества в упомянутых выше Примерах композиций 1-6 могут быть подобраны подходящим образом для получения желаемой депо-композиции.

1. Исследование депо на исчезновение

Оценивали исчезновение в растворителе ацетилтриэтилцитрата (АТЕС) и ацетил-три-н-бутилцитрата (АТВС).

1.1 Получение растворителя для высвобождения

В стакан добавляли 800 мл воды для инъекций, 1 г полисорбата 80, 3 г дигидрофосфата натрия и 29 г гидрата двухосновного фосфата натрия, затем перемешивали для растворения. Раствор разбавляли в мерном цилиндре водой для инъекций до 1 л.

1.2 Исследование исчезновения

В 5 мл стандартную бутылочку добавляли 5 мл растворителя для высвобождения, нагретого до 37°С. В этот растворитель для высвобождения вводили 0,05 мл тестируемого вещества, используя шприц от Hamilton, снабженный иглой 30 G, и осуществляли визуальное наблюдение сразу после введения и через одни сутки и тридцать семь суток после введения.

1.3 Результаты исследования и выводы

Результаты исследования показаны в Таблице 1. Фотографии результатов исследования показаны на Фиг. 1.

Как показано в Таблице 1, для состава Примера 1, образованное депо сохранялось в течение длительного периода времени по сравнению с композицией Сравнительного Примера 1, и наличие этого депо также было подтверждено через тридцать семь суток после введения. На основании изложенного выше было подтверждено, что депо-композиция по настоящему изобретению способна сохранять состояние депо в течение длительного периода времени после введения. Дополнительно, это означает, что в случае депо-композиции, содержащей лекарственное средство, лекарственное средство может высвобождаться замедленным образом в течение длительного периода времени.

2. Изучение изготовления депо-композиции с использованием лекарственного средства

Изготовление депо-композиций с различными лекарственными средствами изучали с использованием ацетил-три-н-бутилцитрата (АТВС).

2.1 Изучение изготовления 1

В стандартные бутылочки взвешивали 30 мг непафенака, дексаметазона, индометацина, диклофенака натрия, левофлоксацина, тимолола малеата, флуоцинолона ацетонида, триамцинолона ацетонида и будесонида, соответственно; для растворения добавляли 0,3 мл диметилсульфоксида, затем добавляли 2,7 мл ацетил-три-н-бутилцитрата или три-н-бутилцитрата и смешивали с получением композиций Примеров 2-8 и Примеров 13-19.

В стандартные бутылочки взвешивали 30 мг INCB28050, для растворения добавляли 1,5 мл диметилсульфоксида, затем добавляли 1,5 мл ацетил-три-н-бутилцитрата или три-н-бутилцитрата и смешивали с получением композиций Примера 9 и Примера 10.

В стандартные бутылочки взвешивали 30 мг циклоспорина А, для растворения добавляли 3 мл ацетил-три-н-бутилцитрата или три-н-бутилцитрата и смешивали, получая, тем самым, композиции Примеров 11 и 12.

2.2 Изучение изготовления 2

В стандартные бутылочки взвешивали 5 мг олопатадина, для растворения добавляли 0,5 г диметилсульфоксида и затем добавляли и смешивали ацетил-три-н-бутилцитрат, так чтобы суммарная масса композиции стала равной 5 мл, получая, тем самым, композицию Примера 20.

Так как соответствующие композиции, представленные в Таблицах 2-5, растворяют все лекарственные средства, было сделано предложение, согласно которому депо-композицию по настоящему изобретению также можно изготовить с различными лекарственными средствами.

3. Оценочное исследование замедленного высвобождения (1) Оценивали способность депо-композиции по настоящему изобретению к замедленному высвобождению лекарственного средства.

3.1 Получение тестируемого образца

В стандартную бутылочку отмеряли 10 мг латанопроста и растворяли путем добавления 1 мл ацетилтриэтилцитрата, получая, тем самым, композицию Сравнительного Примера 2. Дополнительно, в стандартную бутылочку отмеряли 50 мг латанопроста и растворяли путем добавления 5 мл три-н-бутилцитрата или ацетил-три-н-бутилцитрата, получая, тем самым, композиции Примеров 21 и 22, соответственно.

3.2 Получение растворителя для высвобождения

В стакан добавляли 800 мл воды для инъекций, 1 г полисорбата 80, 3 г дигидрофосфата натрия и 29 г гидрата двухосновного фосфата натрия, затем перемешивали для растворения. Раствор разбавляли в мерном цилиндре водой для инъекций до 1 л.

3.3 Исследование высвобождения

В 5 мл стандартную бутылочку добавляли 5 мл растворителя для высвобождения, нагретого до 37°С. Используя шприц от Hamilton, снабженный иглой 30 G, вводили 0,025 мл тестируемого образца и перемешивали при 37°С и 86 об/мин. Через одни сутки, четверо, семь, одиннадцать, четырнадцать, восемнадцать, двадцать одни, двадцать пять и двадцать восемь суток после введения тестируемого образца собирали 0,75 мл раствора высвобождения и разбавляли 0,75 мл смеси ацетонитрил/вода (соотношение 1:1 по объему). В стандартную бутылочку добавляли 0,75 мл нового растворителя для высвобождения. Содержание латанопроста в собранном растворителе для высвобождения измеряли посредством HPLC (высокоэффективная жидкостная хроматография) и рассчитывали совокупную скорость высвобождения после введения.

3.4 Результаты исследования и выводы Результаты исследования показаны в Таблице 2.

Как показано в Таблице 6, 107,7% латанопроста высвобождалось посредством композиции Сравнительного Примера 2 через одиннадцать суток после введения, в то время как композиции Примеров 21 и 22 высвобождали только от 54,4 до 80,3% латанопроста через одиннадцать суток после введения. Кроме того, композиции Примеров 21 и 22 демонстрировали замедленное высвобождение вплоть до двадцати восьми суток после введения. На основании изложенного выше было подтверждено, что депо-композиция по настоящему изобретению замедленным образом высвобождает лекарственное средство. Дополнительно, композиция Примера 21, полученная с использованием три-н-бутилцитрата в качестве основы, обладала более высокой способностью к контролируемому высвобождению, чем композиция Примера 22, полученная с использованием ацетил-три-н-бутилцитрата в качестве основы. На основании этого факта было подтверждено, что способность к замедленному высвобождению можно контролировать путем выбора типа основы, например согласно планируемой величине способности к замедленному высвобождению.

4. Оценочное исследование замедленного высвобождения (2) Оценивали способность депо-композиции по настоящему изобретению к замедленному высвобождению лекарственного средства.

4.1 Получение тестируемого образца

В мерную колбу отмеряли 6 мг изопропил-(6-{[4-(пиразол-1-ил)бензил](пиридин-3-илсульфонил)аминометил}пиридин-2-иламино)ацетата (ниже также называемого Соединением А), затем растворяли с помощью три-н-бутилцитрата или ацетил-три-н-бутилцитрата, разбавляли до суммарного объема 3 мл, получая, тем самым, композиции Примеров 23 и 24.

В мерную колбу отмеряли 6 мг Соединения А, затем добавляли 0,3 мл PEG 400, растворяли с помощью три-н-бутилцитрата и разбавляли вплоть до суммарного объема 3 мл, получая, тем самым, композицию Примера 25.

В мерную колбу отмеряли 6 мг Соединения А, затем добавляли 1 мл жидкости, полученной путем растворения 500 мг октаацетата сахарозы с помощью 5 мл три-н-бутилцитрата, и разбавляли вплоть до 3 мл три-н-бутилцитратом, получая, тем самым, композицию Примера 26.

В стандартные бутылочки взвешивали 10 мг соединения А, соответственно; и растворяли в 5 мл смеси ацетил-три-н-бутилцитрата, бензилбензоата и PEG 400, получая, тем самым, композиции Примеров 27-30.

В стандартные бутылочки взвешивали 10 мг соединения А, растворяли в 5 мл смеси ацетил-три-н-бутилцитрата, бензилбензоата, PEG 400 и витамина Е, получая тем самым композицию Примера 31.

4.2 Получение растворителя для высвобождения

В стакан добавляли 800 мл воды для инъекций, 1 г полисорбата 80, 3 г дигидрофосфата натрия и 29 г гидрата двухосновного фосфата натрия, затем перемешивали для растворения. Раствор разбавляли в мерном цилиндре водой для инъекций до 1 л.

4.3 Исследование высвобождения

В 5 мл стандартную бутылочку добавляли 5 мл растворителя для высвобождения, нагретого до 37°С. Используя шприц от Hamilton, снабженный иглой 30 G, вводили 0,025 мл тестируемого образца и перемешивали при 37°С и 86 об/мин. Через одни сутки и трое или четверо, семь, четырнадцать, двадцать одни и двадцать восемь суток после введения тестируемого образца собирали 0,75 мл раствора высвобождения и разбавляли 0,75 мл смеси ацетонитрил/вода (соотношение 1:1 по объему). В стандартную бутылочку добавляли 0,75 мл нового растворителя для высвобождения. Содержание Соединения А и три-н-бутилцитрата или ацетил-три-н-бутилцитрата в собранном растворителе для высвобождения измеряли посредством HPLC и рассчитывали совокупную скорость высвобождения после введения.

4.4 Результаты исследования и выводы

Результаты исследования показаны в Таблицах 7 и 8.

Как показано в Таблице 7, композиции Примеров 23-26 высвобождали только от 7,3 до 13,0% Соединения А через семь суток после введения. Дополнительно, три-н-бутилцитрат или ацетил-три-н-бутилцитрат, которые являются основами, высвобождались только от 5,5 до 7,5% через семь суток после введения. На основании изложенного выше было подтверждено, что депо-композиция по настоящему изобретению замедленным образом высвобождает лекарственное средство. Кроме того, как показано в Таблице 8 для композиций Примеров 27-31, полученных при соотношениях смешивания от 10% (об./об.) до 40% (об./об.) ацетил-три-н-бутилцитрата к суммарной массе компонентов, отличных от лекарственного средства, совокупная скорость высвобождения соединения А на двадцать восьмые сутки после введения составляла от 42,4% до 69,0%, посредством чего было подтверждено, что лекарственное средство можно непрерывно высвобождать при всех соотношениях смешивания.

5. Оценочное исследование замедленного высвобождения (3) Оценивали способность депо-композиции по настоящему изобретению к замедленному высвобождению лекарственного средства.

5.1 Получение тестируемого образца

К 32 мг 2-[[[2-[(гидроксиацетил)амино]-4-пиридинил]метил]тио]-г>1-[4-(трифторметокси)фенил]-3-пиридинкарбоксамида (ниже также называемого Соединением В) добавляли 1 мл PEG 400, затем перемешивали для растворения, получая, тем самым, композицию Сравнительного Примера 3.

К 32 мг Соединения В добавляли 0,5 мл PEG 400 и 0,5 мл три-н-бутилцитрата, затем перемешивали для растворения, получая, тем самым, композицию Примера 32.

К 32 мг Соединения В добавляли 0,5 мл PEG 400, 0,1 мл три-н-бутилцитрата и 0,4 мл ацетил-три-н-бутилцитрата, затем перемешивали для растворения, получая, тем самым, композицию Примера 33.

К 32 мг Соединения В добавляли 0,5 мл диметилсульфоксида и 0,5 мл три-н-бутилцитрата, затем перемешивали для растворения, получая, тем самым, композицию Примера 34.

К 32 мг Соединения В добавляли 0,5 мл гликофурола и 0,5 мл три-н-бутилцитрата, затем перемешивали для растворения, получая, тем самым, композицию Примера 35.

5.2 Получение растворителя для высвобождения

В 10 л контейнер отмеряли 76,8 г порошка Dulbecco PBS (-) "NISSUI" и растворяли путем добавления 8 л очищенной воды. Кроме того, добавляли 8 г моностеарата полиэтиленгликоля (MYS40) и перемешивали для растворения.

5.3 Исследование высвобождения

В 30 мл стандартную бутылочку добавляли 25 мл растворителя для высвобождения, нагретого до 37°С. Используя шприц от Hamilton, снабженный иглой 30 G, вводили 0,025 мл тестируемого образца и перемешивали при 37°С и 86 об/мин. Через одни сутки, пять и семь суток после введения тестируемого образца собирали 0,75 мл раствора высвобождения и разбавляли 0,75 мл смеси ацетонитрил/вода (соотношение 1:1 по объему). В стандартную бутылочку добавляли 0,75 мл нового растворителя для высвобождения.

Содержание Соединения В в собранном растворителе для высвобождения измеряли посредством HPLC и рассчитывали совокупную скорость высвобождения после введения.

5.4 Результаты исследования и выводы

Результаты исследования показаны в Таблице 9.

Как показано в Таблице 9, композиция Сравнительного Примера 3 высвобождала по меньшей мере 50% Соединения В через семь суток после введения, в то время как композиции Примеров 32-35 высвобождали только от 10,6 до 18,9% Соединения В через семь суток после введения. На основании изложенного выше было подтверждено, что депо-композиция по настоящему изобретению контролируемым образом высвобождает лекарственное средство.

6. Оценочное исследование замедленного высвобождения (4)

Оценивали способность депо-композиции по настоящему изобретению к замедленному высвобождению лекарственного средства.

6.1 Получение тестируемого образца

В стандартную бутылочку отмеряли 30 мг INCB28050, растворяли путем добавления 1,5 мл диметилсульфоксида и затем подмешивали 1,5 мл ацетилтриэтилцитрата, получая, тем самым, композицию Сравнительного Примера 4. Дополнительно использовали композицию, полученную в Примере 10.

6.2 Получение растворителя для высвобождения

В стакан добавляли 800 мл воды для инъекций, 1 г полисорбата 80, 3 г дигидрофосфата натрия и 29 г гидрата двухосновного фосфата натрия, затем перемешивали для растворения. Раствор разбавляли в мерном цилиндре водой для инъекций до 1 л.

6.3 Исследование высвобождения

В 5 мл стандартную бутылочку добавляли 5 мл растворителя для высвобождения, нагретого до 37°С. Используя шприц от Hamilton, снабженный иглой 30 G, вводили 0,025 мл тестируемого образца и перемешивали при 37°С и 86 об/мин. Через одни сутки, трое и семь суток после введения тестируемого образца собирали 0,75 мл раствора высвобождения и разбавляли 0,75 мл смеси ацетонитрил/вода (соотношение 1:1 по объему). В стандартную бутылочку добавляли 0,75 мл нового растворителя для высвобождения. Содержание INCB28050 в собранном растворителе для высвобождения измеряли посредством HPLC и рассчитывали совокупную скорость высвобождения после введения.

6.4 Результаты исследования и выводы

Результаты исследования показаны в Таблице 10.

Как показано в Таблице 10, 91,5% от введенного количества INCB28050 высвобождалось посредством композиции Сравнительного Примера 4 через трое суток после введения, в то время как только 89,6% от введенного количества INCB 28050 высвобождалось посредством композиции Примера 10 через семь суток после введения; таким образом, было подтверждено, что у депо-композиции по настоящему изобретению способность к замедленному высвобождению улучшена.

7. Оценочное исследование замедленного высвобождения (5)

Оценивали способность депо-композиции по настоящему изобретению к замедленному высвобождению лекарственного средства.

7.1 Получение тестируемого образца

В стандартную бутылочку отмеряли 30 мг циклоспорина А и растворяли путем добавления 3 мл ацетилтриэтилцитрата и смешивания, получая, тем самым, композицию Сравнительного Примера 5. Дополнительно использовали композиции, полученные в Примерах 11 и 12.

7.2 Получение растворителя для высвобождения

В стакан добавляли 800 мл воды для инъекций, 1 г полисорбата 80, 3 г дигидрофосфата натрия и 29 г гидрата двухосновного фосфата натрия, затем перемешивали для растворения. Раствор разбавляли в мерном цилиндре водой для инъекций до 1 л.

7.3 Исследование высвобождения

В 5 мл стандартную бутылочку добавляли 5 мл растворителя для высвобождения, нагретого до 37°С. Используя шприц от Hamilton, снабженный иглой 30 G, вводили 0,025 мл тестируемого образца и перемешивали при 37°С и 86 об/мин. Через одни сутки, трое и семь суток после введения тестируемого образца собирали 0,75 мл раствора высвобождения и разбавляли 0,75 мл смеси ацетонитрил/вода (соотношение 1:1 по объему). В стандартную бутылочку добавляли 0,75 мл нового растворителя для высвобождения. Содержание циклоспорина А в собранном растворителе для высвобождения измеряли посредством HPLC и рассчитывали совокупную скорость высвобождения после введения.

7.4 Результаты исследования и выводы

Результаты исследования показаны в Таблице 11.

Как показано в Таблице 11, 66,3% от введенного количества циклоспорина А высвобождалось посредством композиции Сравнительного Примера 5 через двадцать восемь суток после введения, в то время как только 46,2% и 45,6% от введенного количества циклоспорина А высвобождалось посредством композиций Примеров 11 и 12, соответственно, через двадцать восемь суток после введения; таким образом, было подтверждено, что у депо-композиции по настоящему изобретению способность к замедленному высвобождению улучшена.

8. Оценочное исследование замедленного высвобождения (6)

Оценивали способность депо-композиции по настоящему изобретению к замедленному высвобождению лекарственного средства на животном.

8.1 Получение тестируемого образца

В стандартные бутылочки взвешивали 240 мг сиролимуса и растворяли путем добавления 0,8 мл диметилсульфоксида, 7,2 мл ацетилтриэтилцитрата и ацетил-три-н-бутилцитрата и смешивания, после чего проводили стерилизацию посредством фильтрования на фильтре с размером пор 0,20 мкм, получая, тем самым, композиции Сравнительного Примера 6 и Примера 36.

В стандартные бутылочки взвешивали 240 мг сиролимуса и растворяли путем добавления 3,6 мл смеси бензилбензоат/этанол (соотношение 40:5 по объему) или 3,68 мл смеси витамин Е/бензилбензоат/этанол (соотношение 1:40:5 по объему), которые были смешаны заранее: добавляли 4,4 мл или 4,32 мл ацетил-три-н-бутилцитрата и смешивали, после чего проводили стерилизацию посредством фильтрования на фильтре с размером пор 0,20 мкм, получая, тем самым, композиции Примера 37 и Примера 38.

8.2 Оценка фармакокинетики на кроликах

Используя шприц от Hamilton, снабженный иглой 30G, депо-композиции Сравнительного Примера 6 и Примеров 36-38 интравитреально вводили в количестве 0,03 мл/глаз кролика альбиноса. Через четыре недели и через двенадцать недель после введения проводили эвтаназию с анестезией путем внутривенного введения пентобарбитала натрия и удаляли глазные яблоки. Удаленные глазные яблоки сразу замораживали, и стекловидное тело собирали в состоянии, содержащем депо-композицию. Используя LC-MS (жидкостная хроматография -масс-спектрометрия)/МS, измеряли концентрацию сиролимуса в стекловидном теле в каждый момент времени при сборе и оценивали остаточное количество лекарственного средства после введения.

8-3. Результаты исследования и выводы

Результаты исследования показаны в Таблице 12.

Как показано в Таблице 12, для композиции Сравнительного Примера 6 через четыре недели после введения оставалось только 10,0% от введенного количества сиролимуса, в то время как 67,3% от введенного количества оставалось для композиции Примера 36, 71,1% для Примера 37 и 83,7% для Примера 38.

Согласно указанным выше результатам было подтверждено, что у депо-композиции по настоящему изобретению способность к замедленному высвобождению улучшена.

9. Оценочное исследование замедленного высвобождения (7)

Оценивали способность депо-композиции по настоящему изобретению к замедленному высвобождению лекарственного средства на животном.

9-1. Получение тестируемого образца

В стандартную бутылочку взвешивали 15 мг латанопроста и после добавления 3 мл ацетилтриэтилцитрата и ацетил-три-н-бутилцитрата для растворения и смешивания проводили стерилизацию посредством фильтрования на фильтре с размером пор 0,20 мкм, получая, тем самым, композиции Сравнительного Примера 7 и Примера 39.

9-2. Оценка фармакокинетики на кроликах

Используя шприц от Hamilton, снабженный иглой 30 G, депо-композиции Сравнительного Примера 7 и Примера 39 интравитреально вводили в количестве 0,02 мл/глаз кролика альбиноса, соответственно. Через две недели и через четыре недели после введения проводили эвтаназию с анестезией путем внутривенного введения пентобарбитала натрия и удаляли глазные яблоки. Удаленные глазные яблоки сразу замораживали, и стекловидное тело собирали в состоянии, содержащем депо-композицию. Используя LC-MS/MS, измеряли концентрацию латанопроста в каждом стекловидном теле в момент времени при сборе и оценивали остаточное количество лекарственного средства после введения. Кроме того, используя LC-MS/MS, измеряли концентрацию карбоксилатной формы латанопроста в радужной оболочке-цилиарном теле.

9.3 Результаты исследования и выводы

Результаты исследования показаны в Таблице 13.

Как показано в Таблице 13, остаточное количество латанопроста было меньше, чем 0,3% через две недели после введения, в то время как 13,0% оставалось для композиции Примера 39. Кроме того, в радужной оболочке-цилиарном теле, которые представляли собой целевую ткань, концентрация карбоксилатной формы латанопроста, которая является активным веществом, составляла меньше чем 10,3 нг/г через две недели после введения для Сравнительного Примера 7, в то время как для композиции Примера 39 она составляла 57,1 нг/г; таким образом, концентрация лекарственного средства в достаточном количестве была измерена даже через четыре недели после введения. Согласно указанным выше результатам было подтверждено, что у депо-композиции по настоящему изобретению способность к замедленному высвобождению улучшена.

10. Оценочное исследование замедленного высвобождения (8)

Оценивали способность депо-композиции по настоящему изобретению к замедленному высвобождению лекарственного средства на животном.

10.1 Получение тестируемого образца

В стандартные бутылочки взвешивали 15 мг Соединения А и после растворения путем добавления 3 мл ацетилтриэтилцитрата и ацетил-три-н-бутилцитрата и смешивания проводили стерилизацию посредством фильтрования на фильтре с размером пор 0,20 мкм, получая, тем самым, композиции Сравнительного Примера 8 и Примера 40.

В стандартные бутылочки взвешивали 15 мг Соединения А и после растворения путем добавления 3 мл ацетил-три-н-бутилцитрата, бензилбензоата и PEG 400 и смешивания проводили стерилизацию посредством фильтрования на фильтре с размером пор 0,20 мкм, получая, тем самым, композиции Примера 41 и Примера 42.

10.2 Оценка фармакокинетики на кроликах

Используя шприц от Hamilton, снабженный иглой 30 G, депо-композиции Сравнительного Примера 8, Примера 40, Примера 41 и Примера 42 интравитреально вводили в количестве 0,02 мл/глаз кролика альбиноса, соответственно. Через четыре недели и через двенадцать недель после введения для Сравнительного Примера 8 и Примера 40 и через четыре недели после введения для Примеров 41 и 42 проводили эвтаназию с анестезией путем внутривенного введения пентобарбитала натрия и удаляли глазные яблоки. Удаленные глазные яблоки сразу замораживали, и стекловидное тело собирали в состоянии, содержащем депо-композицию. Используя LC-MS/MS, измеряли концентрацию Соединения А в каждом стекловидном теле в момент времени при сборе и оценивали остаточное количество лекарственного средства после введения. Кроме того, используя LC-MS/MS, измеряли концентрацию карбоксилатной формы Соединения А в радужной оболочке-цилиарном теле.

10.3 Результаты исследований и выводы

Результаты исследования показаны в Таблице 14.

Как показано на Фиг. 14, остаточное количество Соединения А было меньше, чем 17,0% через четыре недели после введения для композиции Сравнительного Примера 8, в то время как от 74,8% до 79,1% оставалось для композиций Примеров 40-42. Кроме того, в радужной оболочке-цилиарном теле, которые представляли собой целевую ткань, концентрация карбоксилатной формы Соединения А, которая является активным веществом, составляла меньше, чем 20,0 нг/г через четыре недели после введения для композиции Сравнительного Примера 8, в то время как для композиций Примеров 40-42 она составляла от 68,3 до 114 нг/г. Более того, были результаты, в которых Пример 40 демонстрировал более высокую способность к замедленному высвобождению, чем Сравнительный Пример 8 даже через двенадцать недель после введения. Кроме того, такая же величина способности к замедленному высвобождению была продемонстрирована с соотношениями смешивания от 30% (об./об.) до 100% (об./об.) ацетил-три-н-бутилцитрата к суммарному количеству компонентов, отличных от лекарственного средства, и, таким образом, было подтверждено, что в соответствии с задачей можно установить соотношение смешивания. Согласно указанным выше результатам было подтверждено, что у депо-композиции по настоящему изобретению способность к замедленному высвобождению улучшена.

11. Оценочное исследование безопасности

Оценивали переносимость депо-композиции по настоящему изобретению.

11.1 Получение тестируемого образца

Композиции Сравнительного Примера 9 и Примера 43 получали путем проведения стерилизации посредством фильтрования на фильтре с размером пор 0,20 мкм ацетилтриэтилцитрата и ацетил-три-н-бутилцитрата.

Композицию Примера 44 получали путем проведения стерилизации посредством фильтрования на фильтре с размером пор 0,20 мкм ацетил-три-н-бутилцитрата.

11.2 Гистопатологическая оценка

Используя шприц от Hamilton, снабженный иглой 30G, композиции Сравнительного Примера 9 и Примера 43 внутривенно вводили в количестве 0,05 мл/глаз кролика альбиноса. Через два месяца после интравитреального введения тестируемого образца кроликов подвергали анестезии путем внутривенного введения пентобарбитала натрия и эвтаназии путем обескровливания. Глазное яблоко удаляли и фиксировали в фиксирующей среде F-G (смесь 10%-ного нейтрального забуференного формалина и 2,5%-ного глутарового альдегида) в течение 24 часов, после чего повторно фиксировали в 10%-ном нейтральном забуференном формалине. Включение парафина осуществляли, следуя стандартному способу, и после завершения разрезания на слои для выявления сегмента получали дискретные серийные сегменты с интервалом 1 мм от стороны носа до стороны ушей в сагиттальной плоскости. После того, как стандартным способом были получены парафиновые сегменты, проводили микроскопическое исследование после окрашивания НЕ (окрашивания гематоксилином и эозином).

Для композиции Примера 44, за исключением проведения эвтаназии путем обескровливания через один месяц после введения вместо эвтаназии путем обескровливания через два месяца после введения, сегменты получали и исследовали под микроскопом аналогично тому, как описано выше.

11.3 Результаты исследования и выводы

Результаты исследования показаны на Фиг. 2, Фиг. 3, Фиг. 4 и в Таблице 15.

*: степень (Р = сведения доступны, ± означает вариацию в очень незначительной степени, + означает вариацию в незначительной степени, ++ означает среднюю вариацию, +++ означает сильную вариацию);

**: число наблюдаемых случаев.

На Фиг. 2 и 3 показаны микроскопические изображения сетчатки около композиций Сравнительного Примера 9 и Примера 43, соответственно (Фиг. 2 представляет собой 2,5х объект, а Фиг. 3 представляет собой 10х объект).

На Фиг. 2А изображена сетчатка с оборотной стороны глазного яблока, при этом видно, что область, указанная на фигуре посредством стрелки, является истонченной.

Фиг. 2 В является увеличенным изображением Фиг. 2А, на котором видно, что целый слой сетчатки подвергся некрозу, и часть его подверглась кальцинозу.

Макроскопические и гистологические сведения приведены в Таблице 15.

В качестве макроскопических сведений: депо, представляющее собой прозрачное вещество, наблюдали для Примера 43; в то время как депо невозможно было подтвердить для Сравнительного Примера 9. Дополнительно, в качестве гистологических сведений: хотя данные, касающиеся токсичности в глазной ткани, вели к тому, что она является наиболее чувствительной к воздействию тестируемого образца в Примере 43 (гранулема и проникновение воспалительных клеток в стекловидное тело, локализованный некроз в сетчатке и так далее), локализованный некроз распознали в сетчатке для Сравнительного Примера 9.

На основании приведенных выше результатов было подтверждено, что депо-композиция по настоящему изобретению является основой, которую можно безопасно применять.

На Фиг. 4 представлены микрофотографии (10х объект) сетчатки около тестируемого образца Примера 44, на которых не обнаружены данные, касающиеся токсичности (грануляция, включающая введенное вещество, и проникновение воспалительных клеток в стекловидное тело, атрофия/потеря сетчатки и дисплазия и так далее) глазной ткани, которая является наиболее чувствительной к воздействию тестируемого образца. Дополнительно, данные, касающиеся токсичности (проникновение воспалительных клеток к радужно-роговичной периферии и проникновение набухших/воспалительных клеток в строму роговицы и так далее), не обнаружены в другой глазной ткани. На основании приведенных выше результатов было подтверждено, что депо-композицию можно безопасно использовать вместо носителя.

Реферат

Группа изобретений относится к депо-композиции для предупреждения и/или лечения глазного заболевания, содержащей эффективное количество лекарственного средства и триалкилцитрат и/или ацетилтриалкилцитрат, где алкильные группы, которыми обладает каждый из триалкилцитрата и ацетилтриалкилцитрата, являются одинаковыми и имеют число атомов углерода 4, и где депо-композиция введена в виде офтальмологической инъекции, также относится к способу образования депо, включающему инъекцию жидкой композиции, содержащей эффективное количество лекарственного средства и триалкилцитрат и/или ацетилтриалкилцитрат, в глаз, где алкильные группы, которыми обладает каждый из триалкилцитрата и ацетилтриалкилцитрата, являются одинаковыми и имеют число атомов углерода 4; и где депо используют для предупреждения и/или лечения глазного заболевания, также относится к применению триалкилцитрата и/или ацетилтриалкилцитрата, где алкильные группы, которыми обладает каждый из триалкилцитрата и ацетилтриалкилцитрата, являются одинаковыми и имеют число атомов углерода 4, для получения депо-композиции и для образования депо в глазу. Группа изобретений обеспечивает получение композиции, которая обладает высоким уровнем безопасности и может образовывать депо, обеспечивающее улучшенные свойства пролонгированного высвобождения лекарственного средства по сравнению с обычными композициями, содержащими ацетилтриэтилцитрат. 5 н. и 13 з.п. ф-лы, 15 табл., 4 ил.

Формула