Композиция сиропа, включающая дексибупропен в качестве активного ингредиента, и способ ее получения - RU2382636C2

Описание

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к не содержащей глицерин композиции сиропа дексибупропена с повышенной стабильностью, которая включает дексибупропен ((S)-ибупропен) со средним размером частиц от 10 до 300 мкм в качестве активного ингредиента, при этом указанная композиция имеет вязкость от 500 до 3000 сП и pH от 3,0 до 6,0; и к способу ее получения.

Уровень техники

Ибупропен является представителем нестероидного противовоспалительного лекарственного средства на основе пропионовой кислоты, который действует как мощный антифлогистик и анальгетик за счет ингибирования активности циклооксигеназы в биосинтезе простагландина, и поэтому он широко используется для терапии таких заболеваний, как ревматоидный артрит, артралгия, тендинит, подагра и анкилозирующий спондилит, а также для облегчения боли и воспаления после хирургической операции.

Ибупропен существует в форме рацемата, состоящего из равных количеств двух оптических изомеров, (S)- и (R)-, но фармацевтически активным изомером является (S)-ибупропен (дексибупропен). Поэтому лекарственное средство, включающее только фармацевтически активный (S)-ибупропен, проявляет ожидаемый фармацевтический эффект при более малой дозе и исключает возможные побочные эффекты, вызываемые фармацевтически неактивным (R)-ибупропеном.

До настоящего времени были получены различные сиропы, включающие дексибупропен. Например, в публикации Патента Кореи 2004-51826 раскрывается способ получения сиропа дексибупропена путем солюбилизации дексибупропена с использованием пластификатора, состоящего из концентрированного глицерина и отвержденного с помощью полиоксил 40 касторового масла, и маскирования жгучего вкуса лекарственного средства путем добавления вкусовой добавки. Однако имеется постоянная необходимость в разработке улучшенного сиропа дексибупропена для введения детям, который имел бы лучший вкус и хорошую стабильность при хранении без расслоения фаз или образования осадка.

Сущность изобретения

Соответственно, целью настоящего изобретения является разработка композиции сиропа дексибупропена с улучшенной безопасностью, стабильностью, постоянством фармацевтического эффекта, текстурой и вкусом; и способа ее получения.

В соответствии с одним аспектом настоящее изобретение относится к не содержащей глицерин композиции сиропа дексибупропена, включающей дексибупропен ((S)-ибупропен) со средним размером частиц от 10 до 300 мкм в качестве активного ингредиента, причем указанная композиция имеет вязкость от 500 до 3000 сП и pH от 3,0 до 6,0.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к композиции сиропа, включающей конкретную форму дексибупропена в качестве активного ингредиента и необязательно эксципиент, такой как вещество для регулирования вязкости, подсластитель, суспендирующее вещество, эмульгатор, регулятор РН, консервант, окрашивающее вещество, вкусовая добавка и растворитель.

(1) Активный ингредиент

Активный ингредиент композиции по изобретению, дексибупропен, используют в количестве от 0,01 до 10,0 мас./об.%, предпочтительно от 0,7 до 5,0 мас./об.% от суммарного объема композиции сиропа, в форме частиц со средним размером от 10 до 300 мкм для предотвращения осаждения дексибупропена и сведения к минимуму песчанистой консистенции частиц во рту.

(2) Вещество для регулирования вязкости

В настоящем изобретении вещество для регулирования вязкости может быть использовано для регулирования вязкости композиции в интервале от 500 до 3000 сП, и его выбирают из группы, состоящей из агара, альгината натрия, повидона, полиэтиленгликоля, гидроксиэтиленцеллюлозы, раствора D-сорбита и их смеси. Вещество для регулирования вязкости предотвращает расслоение композиции сиропа дексибупропена и обеспечивает соответствующую текучесть при пероральном введении детям. Это вещество может быть использовано в количестве от 0,01 до 40,0 мас./об.%, предпочтительно от 0,1 до 30,0 мас./об.% от суммарного объема композиция сиропа.

(3) Подсластитель

В настоящем изобретении подсластитель может быть использован в качестве необязательного компонента, и его выбирают из группы, состоящей из сахара, высокофруктозного сиропа, стевиозида, глицирризината дикалия и их смеси, подходящей для введения детям. Подсластитель может быть использован в количестве от 0,1 до 80,0 мас./об.%, предпочтительно от 0,1 до 70,0 мас./об.% от суммарного объема композиция сиропа.

(4) Суспендирующее вещество

В настоящем изобретении суспендирующее вещество может быть использовано для равномерного суспендирования вышеупомянутых частиц дексибупропена в композиции сиропа, и его выбирают из группы, состоящей из каолина, ксантановой смолы, агара и их смеси. Суспендирующее вещество может быть использовано в количестве от 0,01 до 10,0 мас./об.%, предпочтительно от 0,2 до 5,0 мас./об.% от суммарного объема композиции сиропа.

(5) Эмульгатор

В настоящем изобретении эмульгатор может быть использован для эмульгирования суспензии активного ингредиента, и он может быть любым одним из полисорбатов или их смеси. Эмульгатор может быть использован в количестве от 0,01 до 5,0 мас./об.%, предпочтительно от 0,05 до 3,0 мас./об.% от суммарного объема композиции сиропа.

(6) Регулятор рН

В настоящем изобретении регулятор рН может быть использован для удаления горького и вяжущего вкуса композиции сиропа дексибупропена путем регулирования pH композиции в интервале от 3 до 6, и он может быть выбран из группы, состоящей из лимонной кислоты, цитрата натрия и их смеси. Регулятор рН может быть использован в количестве от 0,01 до 5,0 мас./об.%, предпочтительно от 0,1 до 1,0 мас./об.% от суммарного объема композиции сиропа.

Кроме того, композиция сиропа согласно настоящему изобретению может дополнительно включать фармацевтически приемлемую добавку, такую как консервант, которую выбирают из группы, состоящей из метилпарагидроксибензоата, пропилпарагидроксибензоата и бензоата натрия; окрашивающее вещество; вкусовую добавку; или растворитель.

Фармацевтическая композиция по изобретению, содержащая дексибупропен в качестве активного ингредиента, может быть получена способом, включающим стадии:

(a) диспергирования вещества для регулирования вязкости и части заданного количества подсластителя в дистиллированной воде, перемешивания образующейся смеси при температуре от 80 до 90°C в течение от 1 до 6 часов с получением гомогенного раствора, добавления к нему консерванта и перемешивания образующегося раствора;

(b) растворения оставшейся части заданных количеств подсластителя в растворе, полученном прозрачным на стадии (a), при поддержании температуры раствора от 75 до 85°C, добавления к нему вещества для регулирования вязкости и регулятора рН и полного растворения образующегося раствора;

(c) охлаждения раствора, полученного на стадии (b), до температуры от 25 до 29°C путем добавления холодной воды;

(d) добавления дисперсии дексибупропена, полученной путем диспергирования активного ингредиента и суспендирующего вещества к водной эмульсии, содержащей окрашивающее вещество и эмульгатор, и перемешивания образующейся смеси в течение от 0,5 до 6 часов с получением суспензии; и

(e) диспергирования раствора, полученного на стадии (c), в суспензии, полученной на стадии (d), добавления вкусовой добавки и смешения до однородного состояния полученной смеси.

Каждый компонент и его количество, используемые в способе получения, заявлены выше.

Композиция сиропа по изобретению, включающая дексибупропен в качестве активного ингредиента, может быть введена перорально в типичном количестве, приведенном в таблице 1 в виде разовой дозы или разделенной на 3 или 4 дозы.

Композиция по изобретению, в которой используется дексибупропен, соответствующий (S)-изомеру, а не ибупропен, состоящий из (R)- и (S)-изомеров, может быть введена в уменьшенной дозе без побочных эффектов и имеет улучшенную безопасность, стабильность, постоянство фармацевтического эффекта, текстуру и вкус. Поэтому она может широко использоваться для терапии таких заболеваний, как ревматоидный артрит, артралгия, тендинит, подагра и анкилозирующий спондилит, а также для облегчения боли и воспаления после хирургической операции.

Следующие примеры предназначены для дополнительной иллюстрации настоящего изобретения без ограничения его объема.

Пример получения: общая методика получения композиции сиропа

1) Дистиллированную воду выливали в емкость для получения композиции, часть заданного количества сахара (соответствующую содержанию сахара 27,5 мас./об.% в конечной композиции) и агара диспергировали в ней и дисперсию перемешивали при температуре от 85 до 90°C в течение около 3 часов с получением прозрачного раствора;

2) смесь консерванта, состоящую из метилпарагидроксибензоата, пропилпарагидроксибензоата и бензоата натрия, добавляли к раствору, полученному на стадии 1), и растворяли при перемешивании;

3) оставшуюся часть заданного количества сахара добавляли к раствору, полученному на стадии 2), температуру которого поддерживали при 75-85°C, и перемешивали до тех пор, пока смесь не становилась прозрачной;

4) определенные количества высокофруктозного сиропа (выпускаемого в Корее продукта Doosan corn), раствора D-сорбита (70%, Roqquette), лимонной кислоты и цитрата натрия добавляли к раствору, полученному на стадии 3), температуру которого поддерживали при 70°C;

5) смолу (Bolak) и полисорбат 80 (Uniquma LAB) добавляли к дистиллированной воде и эмульгировали при перемешивании;

6) смесь дисперсии дексибупропена и каолина суспендировали в растворе, полученном на стадии 5), в течение около 3 часов;

7) раствор, полученный на стадии 4), охлаждали до температуры 25-29°C путем добавления к нему небольшого количества (около 1,0 мас./об.%) холодной воды, которую добавляли к суспензии, полученной на стадии 6), с последующим добавлением к ней эссенции лайма (Hanmi Perfumery & Chemical Co., Ltd.); и

8) дистиллированную воду добавляли к смеси, полученной на стадии 7), для корректировки конечного суммарного объема и однородно смешивали.

Пример 1 и сравнительные примеры 1-3

Композицию сиропа дексибупропена, содержащего компоненты, приведенные в таблице 2, получали в соответствии с методикой примера получения (пример 1). Эта композиция не содержала снижающего стабильность глицерина.

Кроме того, три сравнительных композиции сиропов дексибупропена, содержащие компоненты, приведенные в таблице 2, получали повторением методики примера 1, за исключением того, что добавляли 5,0, 10,0 и 20,0 г глицерина в качестве вещества для регулирования вязкости соответственно на стадии 4) примера получения вместе с высокофруктозным сиропом и раствором D-сорбита (сравнительные примеры 1-3).

Тестовый пример 1: стабильность композиции сиропа дексибупропена и содержание в ней глицерина

Для сравнения стабильности композиций сиропов дексибупропена, полученных в примере 1 и сравнительных примерах 1-3, композиции хранили в условии ускоренного старения (40°C и относительная влажность 75%) в соответствии с KFDA (Korea Food and Drug Administration) Notification No. 2000-7 и анализировали количества продуктов разложения дексибупропена в зависимости от времени при следующих условиях:

метод анализа: жидкостная хроматография,

колонка - колонка из нержавеющей стали, заполненная октадецил-силилированным силикагелем (150 мм × 4,6 мм, 5 мкм, Inertsil ODS-2, GL Science Inc, Japan),

подвижная фаза - ацетонитрил:вода:фосфорная кислота = 600:400:0,5 (об./об./об.),

вводимый объем - 10 мкл,

скорость потока - 1,2 мл/мин и

детектирование - УФ-спектрофотометр (длина волны: 214 нм, L-7400, Hitachi, Japan).

В норме KFDA заявлено, что количество метилового эфира 2-(4-изобутилфенил)пропионовой кислоты, образующегося при разложении дексибупропена, должно составлять 0,3 мас.% и менее, причем его относительное время удерживания пика при вышеприведенных условиях жидкостной хроматографии составляет 2,65 мин, и что суммарное количество неизвестных продуктов разложения должно составлять 0,3 мас.% и менее.

Результаты приведены в таблице 3.

Как видно из таблицы 3, композиция сиропа дексибупропена примера 1, не содержащая глицерин, не приводила к образованию какого-либо неизвестного продукта разложения, в то время как композиции сравнительных примеров 1-3, содержащие изменяющиеся количества глицерина, приводили к образованию неизвестного продукта разложения через некоторое время в зависимости от содержания глицерина. Следовательно, композиция сиропа дексибупропена по изобретению является значительно более стабильной и безопасной, чем традиционные композиции дексибупропена, содержащие глицерин.

Примеры 2-5 и сравнительные примеры 4-5

Дополнительные композиции сиропов дексибупропена были получены повторением методики примера 1, за исключением того, что использовали частицы дексибупропена со средним размером частиц 10, 50, 100 и 300 мкм соответственно (примеры 2-5).

Кроме того, две сравнительных композиции сиропов дексибупропена были получены повторением методики примера 1, за исключением того, что использовали частицы дексибупропена со средним размером частиц 400 и 500 мкм соответственно (сравнительные примеры 4 и 5).

Тестовый пример 2: влияние среднего размера частиц дексибупропена композиции сиропа дексибупропена на стабильность

Композиции сиропов дексибупропена, полученные в примерах 2-5 и сравнительных примерах 4-5, каждую центрифугировали (2000 об/мин, 20 минут) и исследовали на присутствие какого-либо осадка. Результаты приведены в таблице 4.

Кроме того, композиции сиропов дексибупропена, полученные в примерах 2-5 и сравнительных примерах 4-5, каждую вводили перорально в группе случайно выбранных 10 мужчин и 10 женщин и каждому члену группы задавали вопрос, ощущал ли субъект шероховатость во рту. Результаты приведены в таблице 4 согласно следующим критериям:

-: не чувствует шероховатости во рту, вызванной возможно какой-либо частицей,

+: чувствует легкую шероховатость во рту, вызванную частицами, но это переносимо,

++: чувствует некоторую шероховатость во рту и

+++: чувствует сильную шероховатость во рту.

Как видно из таблицы 4, композиции сиропов дексибупропена со средним размером частиц более 400 мкм приводят к образованию больших количеств осадков, которые вызывают проблемы гомогенности и шероховатости, ощущаемой во рту пациента, которому ввели композицию дексибупропена.

Сравнительные примеры 6-8

Три композиции сиропов дексибупропена получали повторением методики примера 1, за исключением того, что использовали 0,15, 0,45 и 0,60 г агара в качестве вещества для регулирования вязкости соответственно.

Тестовый пример 3: влияние вязкости композиции сиропа дексибупропена на стабильность и текучесть

Вязкости композиций сиропов дексибупропена, полученных в примере 1 и сравнительных примерах 6-8, каждую измеряли с помощью вискозиметра (вискозиметр Брукфилда, модель USA/LV, шпиндель No. 2, 12 об/мин). Исследовали также подверженность каждой композиции расслоению путем центрифугирования композиции (2000 об/мин, 20 минут, центрифуга MF 550, Hanil Science Industrial) и измеряли количество надосадочной жидкости. Относительную текучесть сравнивали, помещая 1 мл образца композиции на 45° наклонную плоскость в точке на 10 см выше нижнего конца наклонной плоскости и измеряя время на достижение образцом композиции нижнего конца наклонной плоскости. Результаты представлены в таблице 5.

Как видно из таблицы 5, избыточно низкая вязкость композиции вызывает расслоение, в то время как чрезмерно высокая вязкость вызывает трудности при введении композиции сиропа детям.

Пример 6

Композиция сиропа дексибупропена была получена повторением методики примера 1, за исключением того, что добавляли 0,03 мас./об.% лимонной кислоты для доведения pH до величины 3,0.

Примеры 7-9 и сравнительные примеры 9-11

Три композиции сиропов дексибупропена были получены повторением методики примера 1, за исключением того, что добавляли 0,1N раствор NaOH для доведения pH до значений 4,0, 5,0 и 6,0 соответственно (примеры 7-9).

Кроме того, три сравнительных композиции сиропов дексибупропена были получены повторением методики примера 1, за исключением того, что добавляли 0,1N раствор NaOH для доведения pH до значений 7,0, 8,0 и 9,0 соответственно (сравнительные примеры 9-11).

Тестовый пример 4: влияние pH композиции сиропа дексибупропена на вкус

Композиции сиропов дексибупропена, полученные в примерах 6-9 и сравнительных примерах 9-11, каждую вводили в группе из 10 мужчин и 10 женщин (20-30-летним) и вкус оценивали по следующим критериям. Результаты представлены в таблице 6:

A: сладкий и приемлемый,

B: сладкий, но вяжущий привкус,

C: немного горький или вяжущий привкус и

D: очень горький или сильно вяжущий.

Как видно из таблицы 6, более 85% субъектов оценили, что композиции сиропов дексибупропена с pH от 3 до 6 было легко принимать (A и B), в то время как композиции с pH выше 7,0 были по вкусу горькими или вяжущими.

Примеры 10-21

Композиции сиропов дексибупропена, содержащие компоненты, приведенные в таблицах 7-9, были получены повторением методики примера 1.

Тестовый пример 5: влияние компонентов композиции сиропа дексибупропена на стабильность и текучесть

Измеряли и сравнивали вязкость, предрасположенность к расслаиванию и текучесть каждой из композиций сиропов дексибупропена, полученных в примерах 10-21. Результаты приведены в таблице 10.

Как видно их таблицы 10, отличные композиции сиропов, показывающие хорошую текучесть и стабильность против расслоения и подходящую вязкость, могут быть получены в соответствии с настоящим изобретением.

Несмотря на то что изобретение было описано со ссылкой на вышеприведенные конкретные варианты осуществления, следует осознавать, что различные модификации и изменения могут быть сделаны и они также подпадают под объем изобретения, определяемого следующей далее формулой изобретения.

Реферат

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтической промышленности, и касается композиции сиропа дексибупрофена, включающей дексибупрофен ((S)-ибупрофен) со средним размером частиц от 10 до 300 мкм в качестве активного ингредиента, которая не содержит глицерин, имеет вязкость от 500 до 3000 сП и рН от 3,0 до 6,0 и проявляет повышенную безопасность, постоянную эффективность и улучшенный вкус. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 10 табл.

Формула