Способ получения микрокапсулированного состава - RU2059409C1

Чертежи

Описание

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается получения микрокапсулированного состава.

Целью изобретения является повышение растворимости.

Заключение в микрокапсулу представляет собой обычно способ, применяемый для нанесения мембраны. Упаковка однократной дозы это емкость типа упаковки для одной дозы активного вещества и рецептурных сред для лекарства. Загущенные или суспендированные агенты это водорастворимые вещества, изменяющие плотность и вязкость для того, чтобы обеспечить суспендирование твердых частиц.

Заключение в микрокапсулу является хорошо известным способом, состоящим в покрытии веществ непрерывной пленкой на основе природных или синтетических полимеров.

Существует несколько способов заключения в микрокапсулу. Некоторые из них относятся к методам механического покрытия и состоят в распылении мембраны вокруг частиц с помощью подходящих приспособлений, а также известны способы, которые относятся к методам физико-химического покрытия на основе коацервации или разделения фаз и в которых полимер, образующий мембрану, растворяют в подходящем растворителе или носителе для заключения в микрокапсулу, причем подлежащие растворению вещество суспендируется в таком растворе и хранится при перемешивании. Коацервация полимера вокруг подлежащего покрытию вещества может быть осуществлена различными методами, например за счет изменения температуры, добавления другого полимера, который лучше растворим в носителе, добавления жидкости, не pаствоpяющей полимер, образующий мембрану, и т.п. Мембрана может быть отверждена, и затем микрокапсулы отделяют от носителя, например посредством фильтрации или центрифугирования и окончательно сушат.

В области фармацевтики обычно заключение в микрокапсулы применяют для лекарств с неприятным вкусом, для замедления выделения лекарства, для предотвращения раздражения, вызванного контактом лекарств со слизистыми мембранами желудка и кишечника, для защиты лекарств от разложения под действием окружающей среды, для разделения медикаментов, которые обладают реакционной способностью по отношению друг к другу, для перевода лекарства в такую форму, которую легче использовать, как например превращение из жидкого состояния в порошок, заполняющий микрокапсулы.

Для лекарств, заключенных в микрокапсулы, существует несколько форм дозировок, такие как капсулы, таблетки, а также упаковки однократной дозы, которые особенно пригодны для приготовления рецептур гранул и порошков и, следовательно, микрокапсул. Это также представляется наиболее удобным или даже единственно возможным подходом в случае назначения микрокапсул с высокой дозировкой лекарства.

В прошлом уже получали упаковки однократной дозы, содержащие микрокапсулы, иногда даже в промышленном масштабе. Но они имели несколько недостатков, особенно в связи с гидрорепеллентностью полимеров, образующих мембрану микрокапсулы, как например полимеры на основе целлюлозных или воскообразных веществ, и из-за удельного веса веществ, заключенных в микрокапсулы, и следовательно удельного веса упомянутых микрокапсул. В самом деле, когда содержимое упаковок высыпается как обычно в воду, молоко или фруктовые соки, микрокапсулы осаждаются на дно стакана или плавают на поверхности жидкости, прилипая к стенке стакана из-за своей гидрорепеллентности. Это приводит к значительной неточности дозировки лекарства, в дополнение к плохой восприимчивости лекарства пациентом, который может видеть плавающие частицы или иметь неприятные ощущения во рту и глотке при заглатывании содержимого со дна стакана, где находится масса осажденных частиц.

Добавление к рецептуре загущающих агентов может замедлять или даже затруднять разделение микрокапсул, но обычно оно дает отрицательные результаты, так как при контакте с водой эти вещества образуют комки, которые медленно растворяются только при тщательном механическом перемешивании. Пытались диспергировать эти загущающие вещества вместе с другими рецептурными компонентами посредством перемешивания их в традиционных смесителях порошков, но даже в этом случае нельзя было предотвратить образование комков, оно только частично снижалось.

Для решения этих проблем было осуществлено направленное экспериментальное исследование, для того чтобы разработать совершенные рецептуры для упаковок однократной дозы, которые не имели бы упомянутых выше недостатков и давали бы возможность использовать микрокапсулы в таких дозировочных формах.

Таким образом было найдено, что достижение этой цели возможно путем смешения с гранулами микрокапсул, в которых загущающие агенты надлежащим образом диспергированы с помощью конкретного способа, который является сущностью настоящего изобретения.

Как уже утверждалось, микрокапсулы могут быть приготовлены в различных системах. Чтобы они были пригодны для этой цели также необходимо, чтобы мембрана, покрывающая лекарство, состояла из полимера, который считается удовлетворительным для фармацевтического применения. Обычно микрокапсулы содержат 3-50 мас. полимера и 50-97% лекарства. Этот полимер, образующий мембрану, должен быть проницаем или растворим в желудочно-кишечных соках, для того чтобы способствовать выделению и поглощению лекарства.

Предпочтительно используемым полимером является этилцеллюлоза, но в качестве не ограничивающих иллюстративных примеров также могут быть упомянуты другие полимеры, такие как полиакрилаты, и полиметакрилаты поливинилхлорид, поливиниловый спирт, полиэтилен, полиамиды, полисилоксаны, ацетофталат целлюлозы, фталат гидроксипропилцеллюлозы, а также полимеры природного происхождения, такие как желатин и смола акации.

Что касается лекарств, содержащихся в микрокапсулах, то любое фармацевтически активное вещество, или в жидкой, или порошкообразной форме, или кристаллической, или гранулированной форме может быть покрыто полимерной мембраной при использовании подходящего способа заключения в микрокапсулу. Во всяком случае, в качестве не ограничивающих примеров можно назвать хлорид калия, теофиллин, аминофиллин, ацетилсалициловая кислота, парацетамол, сульфат лития, ибупрофен, циметидин, декстрометорфан гидробромид, фенилпропаноламин гидрохлорид, носкапин гидрохлорид, фенилэфрин гидрохлорид, натрий диклоксациллин, натрий флокслоксациллин, бакампициллин, метоклопрамид, псевдоэфедрин, органические и неорганические соли магния.

Предлагаемый способ позволяет диспеpгиpовать загущающее вещество среди других компонентов упаковки однократной дозы, причем предпочтительно, но не исключительно, в подслащающих агентах таким образом, что, когда содержимое упаковок однократной дозы высыпается в воду или другую водную среду, происходит быстрое растворение загущающего агента. Это может не только предотвратить образование комков, но может также дать среду с достаточной вязкостью, чтобы удерживать микрокапсулы в гомогенной суспензии в течение нескольких минут, даже нескольких десятков минут, с тем, чтобы устранить отмеченные выше недостатки, иными словами разделение микрокапсул и принятые неверных дозировок.

Упомянутый способ практически состоит из следующих стадий:
1. Измельчение, размол или во всяком случае использование загущающего агента с размером зерен меньше, чем 100 меш (0,25 мм) и предпочтительно меньше, чем 200 меш (0,13 мм) (по Таймеру).

2. Суспендирование этого мелкого порошка загущающего агента в растворе, содержащем связующее. Загущающий агент должен быть не растворимым или во всяком случае трудно растворимым в растворителе, в котором растворяется связующий агент. Тот связующий агент, в свою очередь, кроме обязательной растворимости в растворителе, также должен растворяться в воде, с тем чтобы связывать частицы загущающего агента к описанному ниже носителю, но также быстро выделять их при контакте с водой.

3. Вымешивание суспензии предыдущей операции (2) с гранулами или кристаллами одного или более компонентов рецептуры, которая будет заполнять упаковку однократной дозы.

В пластификаторе или смесителе влажной грануляции, таком как планетарный пластификатор или роторная чаша, смеситель с горизонтально встречно-вращающимися ножами или вертикальный центрифугальный смеситель периодического действия и др. помещают кристаллы или гранулы одного из компонентов рецептуры. На этой стадии предпочтительно используют подсластитель или другие водорастворимые среды для лекарства, но также могут быть использованы смеси нескольких компонентов рецептуры. Затем суспензию загустителя медленно выливают в вымешиватель на одной или нескольких стадиях. После этого содержимое смешивается для того, чтобы получить гомогенное распределение суспензии вокруг гранул или кристаллов твердой среды для лекарства.

4. Полученный таким образом продукт сушат в печи или в кипящем слое.

Выпаривают растворитель, причем частицы загустителя будут оставаться приклеенными и гомогенно диспергированными вокруг гранул или кристаллов твердой среды для лекарства. Окончательно полученный продукт просеивают.

В качестве загущающих веществ, которые могут использоваться, можно упомянуть следующие не ограничивающие иллюстративные примеры: альгинаты, каррагинан, агар-агар, смолу трагаканта, ксантановую смолу, кизельгуровой смолу, каробовую смолу, карайевую смолу, модифицированный крахмал, карбоксиметилцеллюлозу, кристаллическую целлюлозу как таковые или в сочетании с другими гидроколлоидными веществами (Ависел АР-Си-591 фирмы FMC).

В качестве связующих, которые растворимы в воде, а также в растворителях можно назвать следующие иллюстративные и не ограничивающие примеры: метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксибутилметилцеллюлоза, гидроксиэтил- целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, полиэтиленгликоли, поливиниловые спирты, поливинилпирролидон.

В качестве инертных сред для лекарства, которые обычно составляют часть композиции упаковок однократных доз и на которые может быть нанесена покрывающая суспензия загустителя, могут быть упомянуты следующие иллюстративные и не ограничивающие примеры: сахароза, лактоза, левулоза, маннитол, безводный сорбит, мальтодекстрины, гликокол, аланин, пентаэритрит.

Для облегчения растворения суспендирующего агента в рецептуру может быть добавлено поверхностно-активное вещество, такое как диоктил-натрий-сульфосукцинат, натрий-лаурилсульфат, некоторые сложные эфиры сорбита и сорбината с жирными кислотами и т.п. которые в некоторых случаях могут ускорить растворение в воде суспендирующего агента, так как облегчается его смачиваемость. Это поверхностно-активное вещество может быть добавлено на любой стадии процесса, даже если предпочтительно добавлять его на стадии 2 описанного выше процесса, суспендировать его вместе с загущающим агентом или смешивать с другими средами для лекарства, которыми заполняют упаковку однократной дозы.

Эти упаковки могут быть сделаны из различных материалов, но предпочтительным материалом является алюминиевая фольга, прослоенная пластиковая пленкой, которую можно сваривать термически, так как она обеспечивает повышенную стойкость к воде.

Оболочки однократной дозы заполняют с помощью соответствующего устройства с использованием загрузочной колонки, в которой помещаются смесь лекарственных микрокапсул продукта, приготовленного описанным выше способом, и другие среды для лекарства, которые необходимы для окончательной рецептуры, такие как вкусовые и красящие агенты. Однако для более точной дозировки предпочтительно используют устройства с двумя загрузочными колонками, из которых раздельно поступают в оболочку лекарственные микрокапсулы и гранулят, предложенный в описанном выше способе, смешанные с другими возможными рецептурами средами для лекарств.

П р и м е р 1. А. Приготовление микрокапсул.

В двухлитровый стакан помещают 1000 г циклогексана. При перемешивании добавляют 20 г этилцеллюлозы, 15 г полиэтилена и 100 г кристаллов хлорида калия. Полимеры растворяются при нагревании смеси до 78^оС, коацервация этилцеллюлозы достигается путем охлаждения, причем этилцеллюлоза осаждается вокруг кристаллов хлорида калия. Микрокапсулы отделяют путем фильтрации и сушат их в печи с принудительной циркуляцией воздуха.

Б. Приготовление суспендированного гранулята.

Суспендируют 25 г ксантановой смолы, имеющей размер зерен меньше 200 меш по Тайлеру (меньше 0,13 мм), в 77,2 г 3%-ного раствора гидроксипропилцеллюлозы в этиловом спирте.

В смеситель с горизонтальными ножами помещают 492 г кристаллов сахарозы. Медленно в течение 15 мин добавляют суспензию ксантановой смолы и смеситель оставляют включенным еще в течение 30 мин. Продукт сушат в печи с принудительной циркуляцией воздуха и просеивают на сите 850 мкм.

В. Приготовление упаковок единичной дозы.

Суспендированный гранулят (Б) смешивают в течение 10 мин в кубовом смесителе с 7,5 г лимонной кислоты и 7,5 г апельсиновой вкусовой добавки. В каждую упаковку однократной дозы заполняют 5,140 г этой смеси и 0,860 г микрокапсул хлорида калия, эквивалентных 10 мг-экв.калия.

П р и м е р 2. А. Микрокапсулы готовят по такому же процессу, который описан в примере 1.

Б. Следуя способу, описанному в примере 1, готовят 1850 г гранулята, содержащего в качестве загустителя ксантановую смолу.

В. Гранулят Б смешивают в кубовом смесителе в течение 15 мин с 150 г безводной лимонной кислоты и 150 г апельсиновой вкусовой добавки, отличающейся от использованной в примере 1. Затем готовят упаковки, используя 10,5 г этой смеси и 3,5 г микрокапсул хлорида калия, эквивалентных 40 мг-экв. калия.

П р и м е р 3. А. Микрокапсулы готовят таким же способом, который описан в примере 1.

Б. Такой же способ и компоненты, что и в примере 1.

В. Суспендированный гранулят А (850 г) смешивают в кубовом смесителе в течение 15 мин с 50 г лимонной кислоты и 150 г вкусовой апельсиновой добавки такого же типа, что использовалась в примере 2. Затем готовили упаковки, используя 8,5 г этой смеси, т.е. меньшее количество, чем в примере 2, и 3,5 г микрокапсул хлорида калия, эквивалентных 40 мг-экв.калия.

П р и м е р 4. Приготовленные в предыдущих примерах упаковки отличаются друг от друга количеством загущающего агента и количеством микрокапсул, а следовательно и дозировкой калия. Были осуществлены испытания для того, чтобы проверить получение гомогенной суспензии, после того как содержимое каждой упаковки высыпается в воду и перемешивается в течение 1 мин, и что эта суспензия стабильна приблизительно в течение 2 ч. Подробности и комментарий приведены в табл.1.

П р и м е р 5. Из суспензии, полученной в примере 4, в различные моменты времени были отобраны образцы для того, чтобы аналитически определить количество калия, выделяющееся из микрокапсулы. Найденные величины приведены в табл.2, в которой также находятся подробности анализа выделения таких же микрокапсул хлорида калия (КСl), помещенных в таких же условиях упаковки, а также микрокапсул КСl, анализированных методом вращающихся ножей.

П р и м е р 6. А. Горький вкус ибупрофена был замаскирован с помощью следующего способа заключения в микрокапсулы. В стакан с мешалкой добавляют 20 г желатина, 20 г смолы акации и 1160 г деионизированной воды и нагревают до 50^оС с тем, чтобы получить раствор, в котором суспендируют 400 г кристаллов ибупрофена с размером зерен меньше, чем 500 мкм. Значение рН раствора устанавливают между 4 и 6 и затем медленно охлаждают до 15^оС. Осажденную на этой стадии мембрану вокруг кристаллов ибупрофена отверждают с помощью 10 г 25%-ного раствора альдегида глутаровой кислоты в воде. Проводят три промывки микрокапсул деионизированной воды путем прекращения перемешивания и отделения жидкости от микрокапсул декантацией. Микрокапсулы фильтруют и сушат в псевдоожиженном слое, добавляя 20 г высокодисперсной двуокиси кремния для облегчения сушки. Полученные микрокапсулы просеивают через сито 600 мкм.

Б. Суспендированный гранулят готовят, как описано в примере 1.

В. Смешивают 520 г гранулята Б в течение 15 мин в кубовом смесителе с 7,5 г лимонной кислоты и 7,5 апельсиновой вкусовой добавки. Каждая приготовленная таким образом упаковка единичной дозы содержит 5,530 г этой смеси и 0,470 г микрокапсул ибупрофена, эквивалентых дозировке 400 мг активного вещества. Когда содержимое упаковки высыпают в 50 мл воды и перемешивают в течение 60 с, то получают гомогенную суспензию микрокапсул, которая стабильна в течение 2 ч.

П р и м е р 7. А. По способу, аналогичному описанному в примере 1, заключают в микрокапсулы гранулят теофиллина с размером зерен меньше, чем 500 мкм. Нанося 6,3% мембраны, получают микрокапсулы, которые вне организма медленно выделяют теофиллин в течение 8 ч.

Б. Суспендируют 125 г альгината натрия с размером частиц менее, чем 150 меш (0,19 мм, по Тайлеру), в 385 мл 3%-ного раствора гидроксипропилцеллюлозы в этиловом спирте. Эту суспензию добавляют в смеситель с противоположно вращающимися горизонтальными ножами, в который помещают 2500 г гранулированного сорбита. Это добавление осуществляют в четыре стадии с интервалом между стадиями 15-20 мин. После высушивания в псевдоожиженном слое продукт просеивают через сито 850 мкм.

В. Смешивают 800 г суспендированного гранулята Б в кубовом смесителе в течение 15 мин с 40 г лимонной кислоты и 130 г апельсиновой вкусовой добавки, использованной в примере 2. Затем готовят упаковки, используя 9,680 г этой смеси и 0,320 г теофиллиновых микрокапсул, которые эквивалентны дозировке теофиллина 300 мг. Содержимое упаковки высыпают в воду (около 100 мл) и перемешивают чайной ложкой в течение 60 с. Получают гомогенную дисперсию микрокапсул, которая стабильна приблизительно в течение 2 ч.

П р и м е р 8. А. Заключают в микрокапсулы кристаллы парацетамола с размером зерен менее 500 мкм, по способу, аналогичному описанному в примере 1, с тем, чтобы замаскировать его горький вкус. Полученные микрокапсулы имеют 4% этилцеллюлозной мембраны.

Б. Суспендируют 100 г каррагинана натрия, размолотого до размера зерен менее, чем 200 меш по Тайлеру (0,13 мм), в 350 г 2%-ного раствора поливинилпирролидона в этиловом спирте, в котором также растворены 5 г диоктилсульфосукцината.

Эту суспензию медленно добавляют к 2500 г кристаллов сахарозы, помещенных в планетарный вымешиватель. После сушки в псевдоожиженном слое продукт просеивают через сито 850 мкм.

В. Гранулят смешивают в течение 15 мин в кубовом смесителе с 50 г малиновой вкусовой добавки. Затем готовят упаковки, содержащие 9,584 г этой смеси и 0,416 г микрокапсул парацетамола, что соответствует дозировке активного вещества 400 мг.

Содержимое упаковки высыпают в воду (100 мл) и перемешивают чайной ложкой в течение 2 мин, получая однородную и стабильную в течение 1,5 ч суспензию.

Реферат

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения микрокапсулированного состава. Сущность изобретения заключается в способе, с помощью которого возможно приготовление препарата, состоящего из суспендирующих агентов и других сред для лекарства, обладающего свойством диспергироваться и быстро растворяться в воде или водных носителях без образования комков, с которым возможно приготовление гомогенной суспензии твердых частиц без предварительной подготовки и, более конкретно, лекарств, заключенных в микрокапсулы, которые в ином случае имели бы тенденцию к осаждению или плаванию на поверхности жидкости. При этом загуститель или суспендирующее вещество с размером частиц менее 150 мкм, нерастворимый или слегка растворимый в растворителе, суспендируют в разбавленном органическом растворе связующего вещества, растворимого в растворителе и в воде, наносят покрытие из суспензии на частицы водорастворимого подслащивающего средства после высушивания, просеивают и смешивают гранулят с микрокапсулированным средством с водорастворимой мембранной оболочкой. 2 табл.

Формула