Фармацевтические композиции - RU2493831C2

Описание

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим оксигидроксид железа в высокой дозировке в форме, пригодной для перорального введения, и, более конкретно, в качестве пероральной системы введения либо в виде лекарственных форм для глотания в цельном виде (например, в пленочной оболочке), либо в виде лекарственных форм, способных к быстрому распадению, а также способы их изготовления.

Предшествующий уровень техники

У пациентов с хронической почечной недостаточностью в связи со снижением скорости клубочковой фильтрации отмечается патологическое повышение уровня фосфата в сыворотке. Развивающийся при этом вторичный гиперпаратиреоз следует рассматривать как одну из причин почечной остеопатии. Обычно пытаются поддерживать уровень фосфатов в равновесии путем диализа или путем перорального введения адсорбентов фосфатов, которые подавляют всасывание в желудочно-кишечном тракте фосфатов, поступивших с продуктами питания, или путем сочетания обоих способов, но при современном уровне знаний это либо недостаточно эффективно, либо экономически нецелесообразно, либо обладает побочными эффектами.

Недавно были описаны новые и эффективные адсорбенты фосфатов на базе оксигидроксида железа, в частности, содержащие бета-оксигидроксид железа, стабилизированный стабилизатором, таким как углевод и/или гуминовая кислота (ЕР 0868125). Эти адсорбенты обладают более высокой способностью адсорбировать фосфаты из водных растворов, например, способностью к поглощению неорганических фосфатов или фосфатов, связанных с продуктами питания (ЕР 0868125), и, как было показано, являются пероральными препаратами, связывающими фосфаты, эффективными при лечении гиперфосфатемии (Neophrol. Dial. Transplant 14, 863, 1999).

Для достижения максимальной эффективности при удобстве соблюдения пациентом режима и схемы лечения желательно обеспечить возможность приема таких адсорбентов в больших дозах. Однако, адсорбенты фосфатов, содержащие железо в высокой дозировке, пока не выпускаются. Применение имеющихся в настоящее время препаратов, связывающих фосфаты, ограничивается такими факторами, как простота приема в общем, неприемлемый вкус, а также проблемы при хранении и проблемы стабильности препаратов.

В документе WO 2006/000547 заявителя по настоящей заявке раскрывается процесс приготовления адсорбента фосфатов на базе сульфата железа, который можно применять для профилактики и лечения состояний гиперфосфатемии. Были описаны композиции, содержащие оксигидроксид железа, приготовленные из сульфата и/или нитрата железа, включающие стабилизатор, выбранный из числа гуминовой кислоты и углеводов, в которых содержание железа составляет по большей мере от 20,3 до 22,3% по весу. Эти композиции были получены путем ротационного выпаривания. Не были раскрыты специальные пероральные лекарственные формы, такие как таблетки. Было дано объяснение, что композиции с железом можно приготовить в виде таблеток или других форм для перорального приема с использованием обычных формообразующих веществ и адъювантов. Это означает, что содержание железа в таблетках, полученных из композиций оксигидроксида железа, может быть по большей мере 20% (по весу), что соответствует 32% оксигидроксида железа (по весу).

В документе ЕР 1 757 299 заявителя по настоящей заявке описаны комплексные соединения железа (III) и углеводов и их применение для перорального или парентерального лечения железодефицитной анемии у пациентов, страдающих хроническими воспалительными заболеваниями кишечника. В этом документе упоминаются таблетки мальтофер (Maltofer®), покрытые оболочкой, содержащие 100 мг железа (III). Содержание железа в таблетке составляет 16% по весу, что соответствует 25,6% оксигидроксида железа по весу. Препарат предназначен для лечения железодефицитной анемии, то есть для высвобождения железа (III), в отличие от описываемых в настоящем изобретении адсорбентов фосфатов. Не была описана процедура сушки.

В документе WO 92/01458 раскрываются соединения кислорода и железа, более конкретно, оксиды железа, гидроксиды железа и оксигидроксиды железа, из которых изготавливаются терапевтические лекарственные формы, предназначенные для использования в качестве адсорбентов фосфатов. Не были раскрыты специальные составы для перорального применения, и не была упомянута специальная дозировка железа. Кроме того, не были конкретно раскрыты формообразующие вещества и способы изготовления, но были упомянуты "приемлемые способы и формообразующие вещества". Было сказано, что каждая доза для перорального приема может содержать от 50 мг до приблизительно 500 мг или большее количество соединения кислорода и железа. В соответствии с современным уровнем знаний размер таблеток, содержащих 500 мг соединений кислорода и железа, количества, которое необходимо для обеспечения желательной степени адсорбции фосфатов, будет настолько огромным, что пациенты не смогут их проглотить. В документе не раскрывается возможность получения высокой дозировки железа.

В документе US 5,514,281 раскрываются полициклические оксигидроксиды железа, связанные с носителем, такими как омыленный сополимер винилацетата и дивинилэти-ленмочевины, леватит R (Lewatit R®), кремний, стеклянные и органические пористые носители, модифицированные декстраном. Упоминается, что максимальная дозировка железа в носителе железа (III) составляет 29,3% в пересчете на сухой вес. Продукт изготавливают из сухого носителя, который набухает и который нельзя после этого высушивать, поскольку в противном случае удаление фосфата из диализата не будет происходить совсем. Ни в одном из примеров документа US 5,514,281 не была описана сухая препаративная форма/форма таблеток для перорального применения. Во всех приведенных примерах, описывающих адсорбенты, они предназначались для экстракорпорального применения, и ни один из носителей, использованных для их изготовления, не был предназначен для применения в лечебных целях. Изготовление перорального препарата описывается только как "вдавливается в порошок для...". Эти продукты были разработаны для высвобождения железа.

Для целого ряда лекарств формы для перорального применения, такие как таблетки, очевидно, являются предпочтительными формами приема. Это объясняется тем, что они в значительной степени приемлемы и удобны для соблюдения пациентом режима и схемы лечения (они обеспечивают точную дозировку и удобны для приема), а также тем, что они обладают преимущественными свойствами во время и после изготовления, например они обычно обладают удовлетворительной физической и химической стабильностью, удобны для расфасовки, транспортировки и введения и имеют преимущества по скорости и стоимости изготовления.

Однако для пероральных лекарственных форм требуется тщательная разработка параметров распадаемости для обеспечения желаемой биодоступности вводимого лекарства, то есть растворение должно предшествовать абсорбции, для лекарственных форм с немедленным высвобождением таблетки должны распадаться вскоре после поглощения для улучшения растворения лекарственного вещества. Кроме того, насыщение лекарственным веществом традиционных форм в виде таблеток зачастую ограничено в связи с возможным раздражением желудочно-кишечного тракта (вызванным высокой локальной концентрацией) и/или соблюдением пациентом режима и схемы лечения (который ограничивает размер и форму для удобства проглатывания).

Эти ограничения препятствовали разработке эффективной системы перорального введения в высокой дозировке оксигидроксида железа в качестве вещества, связывающего фосфаты.

В настоящее время заявители обнаружили, что оксигидроксид железа (также именуемый ниже активным веществом), и, в частности, бета-оксигидроксид железа, содержащий оксигидроксид железа, и, в частности, содержащий, кроме того, углевод и/или гуминовую кислоту, которая может действовать в качестве стабилизатора, как было описано в ЕР 0868125 В1, может быть успешно включен в состав пероральной системы введения с высокой дозировкой (также именуемой ниже фармацевтической композицией или композицией по изобретению) предпочтительно в виде лекарственных форм для глотания в цельном виде (например, в пленочной оболочке) или в виде лекарственных форм, способных к быстрому распадению (либо в ротовой полости, либо в небольшом количестве жидкости перед приемом). Таким образом, фармацевтические композиции по изобретению способны обеспечить высокую дозировку и достаточные параметры распадаемости при сохранении минимального размера и, следовательно, могут преодолеть недостатки известных в настоящее время составов.

Композиции по изобретению характеризуются невысокой степенью высвобождения железа ниже 2,5% по весу, что очень важно для адсорбентов фосфатов. В отличие от них, композиции, используемые для лечения железодефицитной анемии, характеризуются высокой интенсивностью высвобождения железа и, следовательно, коренным образом отличаются от композиций по изобретению.

Кроме того, было обнаружено, что фармацевтические композиции по изобретению предпочтительно можно получить традиционными способами формования или таблетирования, более предпочтительно способами таблетирования путем прямого прессования в присутствии одного или нескольких формообразующих веществ, выполняющих, например, функции связывающего вещества и/или наполнителя и/или разрыхлителя одновременно.

Было также обнаружено, что любой неприятный привкус, связанный с активным веществом, при приеме в виде лекарственных форм, способных распадаться в ротовой полости, может быть устранен с помощью подходящих веществ, исправляющих вкус лекарственного средства, подсластителей и/или усилителей вкуса.

Также была обнаружена возможность получения удачных составов таблеток с очень высоким содержанием оксигидроксида железа, если они включают значительное количество текучего порошка, который был приготовлен путем сушки водной суспензии ингредиентов распылением.

Краткое описание изобретения

Цель изобретения состоит в составлении фармацевтических композиций, включающих оксигидроксид железа в форме, пригодной для перорального применения, более конкретно в виде пероральной системы введения с высокой дозировкой, предпочтительно в виде лекарственных форм для глотания в цельном виде (например, в пленочной оболочке) или в виде лекарственных форм, способных к быстрому распадению (либо в ротовой полости, либо в небольшом количестве жидкости перед приемом).

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция, содержащая оксигидроксид железа, включает один или большее число углеводов и/или гуминовую кислоту, предпочтительно углевод, такой как моно-, ди- или полисахарид, предпочтительно сахарозу, крахмал, агарозу, декстран, декстрин, целлюлозу или производные каждого их перечисленных веществ. Эти углеводы и/или гуминовая кислота могут действовать в качестве стабилизатора согласно описанию в ЕР 0868125 В1. Кроме этого или в дополнение к этому углевод(ы) и/или гуминовая кислота могут действовать в качестве связывающего вещества и/или наполнителя и/или разрыхлителя.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения композиции по изобретению включают одно или большее количество веществ, исправляющих вкус лекарственного средства, и/или красящих добавок, таких как вкусовые добавки, подсластители, усилители вкуса, красители и тому подобное.

В зависимости от предполагаемого использования таблеток, то есть от того, предназначены ли они для глотания в цельном виде или для быстрого распадения (в ротовой полости или в небольшом количестве жидкости перед приемом), как, например, жевательные таблетки, по желанию можно добавить обычные формообразующие вещества, такие как суперразрыхлители, вещества, способствующие скольжению, смазывающие вещества, антиоксиданты, вспомогательные вещества, способствующие прессованию и тому подобное. По желанию на таблетки может быть нанесено покрытие из обычных образующих пленку веществ.

Еще в одном из вариантов осуществления настоящего изобретения фармацевтические композиции по изобретению изготовлены в любой лекарственной форме, пригодной для перорального применения, и, более конкретно включают таблетки и пилюли для глотания в цельном виде (например, в пленочной оболочке) или в виде формы, способной к быстрому распадению (либо в ротовой полости после приема, либо в небольшом количестве жидкости перед приемом), включая жевательную форму, сухие порошки, гранулы, капсулы или саше, содержащие такие гранулы, облатки, пленки, таблетки для рассасывания и тому подобное.

Еще одна цель изобретения состоит в разработке способов изготовления пероральной системы введения по изобретению, более конкретно, пероралыюй системы введения в виде лекарственных форм для глотания в цельном виде (например, в пленочной оболочке) или в виде лекарственных форм, способных к быстрому распадению (либо в ротовой полости, либо в небольшом количестве жидкости перед приемом), включающих оксигидроксид железа в высокой дозировке, традиционными способами формования или таблетирования, предпочтительно способами таблетирования путем прямого прессования.

Подробное описание изобретения

Так, по первому аспекту настоящее изобретение направлено на фармацевтические композиции, включающие оксигидроксид железа в качестве активного вещества в высокой дозировке и в форме, пригодной для перорального приема, обладающей желаемыми свойствами распадаемости.

В частности, настоящее изобретение направлено на такие фармацевтические композиции перорального применения с высокой дозировкой активного вещества, в виде лекарственных форм для глотания в цельном виде (например, в пленочной оболочке) или в виде лекарственных форм, способных к быстрому распадению (либо в ротовой полости, либо в небольшом количестве жидкости перед приемом).

Как было указано выше, термин «активное вещество», используемый в настоящем документе, включает оксигидроксид железа (III). Оксигидроксид железа (III) или оксид-гидроксид железа (III) обычно описывают формулой FeO(OH) или Fe₂O₃×Н₂О. Такие оксигидроксиды железа, которые будут использоваться по изобретению, обычно получают при гидролизе и осаждении в водных растворах солей железа (III) (см., например, Rompp Lexikon Chemie, 10. издание, 1997; U. Schwertmann, R.M. Cornell "Iron Oxides in the Laboratory", VCH Verlagsgesellschaft mbH, 1991, стр.95-100). Так, термин «оксигидроксид железа», используемый в настоящем документе, включает, в частности, альфа, бета, гамма и дельта FeOOH и их смеси. Предпочтительно, оксигидроксид железа включает бета FeOOH по желанию в смеси с другим(и) оксигидроксидом(ами) железа.

Оксигидроксиды железа, которые будут использоваться по изобретению, предпочтительно готовят путем добавления основания к водному раствору соли железа (III) согласно описанию в ЕР 08681 25 В1 и последующего высушивания.

Предпочтительно используют оксигидроксид железа, стабилизированный стабилизатором.

Словосочетание «оксигидроксид железа, стабилизированный стабилизатором», предпочтительно включает оксигидроксид железа вместе со стабилизатором, который, в частности, включает углеводы и гуминовую кислоту. Согласно описанию в ЕР 0868125 В1 такой стабилизатор обычно не связан с оксигидроксидом железа как комплексное соединение, это означает, например, что водорастворимый стабилизатор может быть удален путем промывания стабилизированного оксигидроксида железа водой. Как было также описано в ЕР 0868125 В1, предполагается, что стабилизатор будет обеспечивать устойчивость оксигидроксида железа к старению, тем самым сохранять его способность к адсорбции фосфатов. Это означает, что стабилизированный оксигидроксид железа обычно обладает большей способностью к адсорбции фосфатов (согласно измерениям в ЕР 0868125 В1) по сравнению с нестабилизированным оксигидроксидом железа. По настоящему изобретению предпочтительный «оксигидроксид железа, стабилизированный стабилизатором», включает бета оксигидроксид железа, стабилизированный согласно описанию в ЕР 08681 25 В1 с помощью, по меньшей мере, одного углевода и/или гуминовой кислоты.

Как правило, благодаря своей химической природе оксигидроксиды железа, используемые и вводимые пациенту в соответствии с настоящим изобретением, обычно не поглощаются в организме человека, то есть они в основном не являются биоабсорбирующимися.

Соответственно, термин «стабилизатор», используемый в настоящем документе, предпочтительно включает, по меньшей мере, один углевод и/или гуминовую кислоту, более конкретно, согласно описанию в ЕР 0868125 В1. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения по меньшей мере один углевод растворим и включает по меньшей мере один моно-, ди- или полисахарид, такой как агароза, декстран, декстрин, производные декстрана, целлюлоза и производные целлюлозы, сахароза, мальтоза или лактоза, предпочтительно сахарозу, декстрин или крахмал.

Термин «крахмал», используемый в настоящем документе, включает любые традиционно используемые крахмалопродукты (такие как картофельный крахмал, кукурузный крахмал, рисовый крахмал, крахмал из тапиоки) в природной, прежелатинизированной, разложенной, модифицированной форме и в форме, образованной производными, предпочтительно пригодной для прямого прессования, и их смеси.

Предпочтительные продукты включают природный и прежелатинизированный крахмал, например, в смеси с соотношением (природный: прежелатинизированный) в диапазоне от 10:1 до 0,5:1, предпочтительно в диапазоне от 3:1 до 0,5:1, и наиболее предпочтительно в диапазоне от 2:1 до 1:1. Оказалось, что применение смеси природного и прежелатинизированного крахмала обладает особыми преимуществами при изготовлении таблеток с высокой дозировкой железа, поскольку это позволяет приготовить стабилизированную предварительную смесь, которую можно прессовать в подходящие таблетки непосредственно или при добавлении очень небольшого количества других формообразующих веществ.

В одном конкретном варианте осуществления изобретения выбранный стабилизатор может присутствовать в количестве от 1,0 до 50% (по весу), предпочтительно от 5,0 до 30% (по весу).

Все показатели % по весу (вес/вес), приведенные в этом описании, даны относительно общего веса фармацевтической композиции, если не указано иное.

Термин «высокая дозировка», используемый в настоящем документе, означает, что оксигидроксид железа присутствует в количестве от 10 до 80% (по весу), предпочтительно от 30 до 65% (по весу).

Содержание оксигидроксида железа рассчитывается приблизительно как 1,6 × содержание железа.

Таким образом, упомянутые выше показатели соответствуют содержанию железа от 6 до 50% по весу, предпочтительно от 19 до 41% (по весу).

В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения реализуются также более высокие дозировки железа, более конкретно, от 50% (по весу) до 90% (по весу) оксигидроксида железа, предпочтительно 56%-65% (по весу), что соответствует содержанию железа 31-56% (по весу), предпочтительно 35%-41% (по весу).

Иначе, оксигидроксид железа предпочтительно присутствует в количестве >300 мг на лекарственную форму, более предпочтительно от 300 до 2000 мг на лекарственную форму. Очевидно, что количество активного вещества зависит от предполагаемого способа введения препарата, то есть количество, присутствующее в покрытых пленкой таблетках для глотания в цельном виде, составляет предпочтительно от 350 до 850 мг, тогда как количество, присутствующее в пероральных лекарственных формах, способных к быстрому распадению (либо в ротовой полости, либо в небольшом количестве жидкости перед приемом), предпочтительно составляет от 700 до 1700 мг.

Помимо активного вещества, традиционные фармацевтические композиции обычно содержат ряд дополнительных неактивных ингредиентов, известных как формообразующие вещества и/или добавки. В частности, если количество активного вещества, необходимое для достижения желательного терапевтического, питательного и химического действия очень мало, обычно важно присутствие инертных разбавителей, наполнителей, связывающих веществ, формообразующих веществ и разрыхлителей, веществ, способствующих скольжению, смазывающих веществ и подсластителей, веществ, исправляющих вкус лекарственного средства, красителей и тому подобного для обеспечения практичности и удобства изготовления пероральных лекарственных средств для точного и эффективного введения активного вещества.

В противовес, применительно к фармацевтическим композициям перорального приема с высокой дозировкой активного вещества, как предлагается по настоящему изобретению, количество таких дополнительных неактивных ингредиентов сведено к минимуму, поскольку размер фармацевтической композиции перорального приема является решающим параметром для удобства соблюдения пациентом режима и схемы лечения.

Как объяснялось выше, углевод, такой как моно-, ди- или полисахарид, предпочтительно сахароза, крахмал, агароза, декстран, декстрин, целлюлоза и производные каждого из этих веществ, предпочтительно сахароза, декстрин или крахмал могут, помимо или в дополнение к своему стабилизирующему действию на оксигидроксид железа, действовать как связывающее вещество и/или наполнитель и/или разрыхлитель в фармацевтической композиции по настоящему изобретению.

Так, предпочтительная композиция по изобретению может включать оксигидроксид железа в количествах, указанных выше, выбранный стабилизатор в количестве от 1,0 до 50% (по весу), предпочтительно от 5,0 до 30% (по весу), и выбранное формообразующее вещество, отличное от стабилизатора, в количестве от 1,0 до 50% (по весу), предпочтительно от 5,0 до 30% (по весу), каждый показатель выражен в процентах относительно общего веса композиции.

Еще в одном из вариантов осуществления настоящего изобретения композиции по изобретению включают одно или большее число веществ, исправляющих вкус лекарственного средства, и цветовые добавки, такие как вкусовые добавки, подсластители, усилители вкуса, красители и тому подобное, которые обычно используются для пероральных лекарственных форм.

Вещества, исправляющие вкус лекарственного средства, такие как усилитель вкуса, вкусовая добавка и/или натуральный или ненатуральный подсластитель, включая интенсивный подсластитель, включают в пероральные лекарственные формы, такие как лекарственные формы для жевания, чтобы придать им более приятный вкус или скрыть неприятный вкус.

Обычные подсластители без ограничения перечисленными включают сахар, являющийся декстрозой, сахарозой, фруктозой, лактозой, кондитерским сахаром, сахарной пудрой, или полиол, являющийся сорбитолом (например, неосорб (Neosorb)), ксилитолом, мальтитолом, мальтозой и полидекстрозой, или их смесью. Обычные интенсивные подсластители без ограничения перечисленными могут включать аспартам, сукралозу, ацесульфамин К, и/или производные сахарина, или их смесь. Другие подходящие подсластители или усилители вкуса включают гликозиды, такие как неогесперидин дигидрохалкон (неогесперидин DC или NHDC), глицирризин, глутамат и тому подобное. Последние можно использовать в очень небольших количествах и, следовательно, их можно далее также называть усилителями вкуса. Все перечисленные выше вещества можно использовать по отдельности или в виде смесей с другими подсластителями и/или вкусовыми добавками. Эти вещества обеспечивают длительное сохранение сладкого вкуса и маскируют любое нежелательное послевкусие. Предпочтительные подсластители и/или усилители вкуса включают гликозиды, такие как неогесперидин дигидрохалкон.

В одном из вариантов осуществления изобретения выбранный подсластитель может присутствовать в количестве от 0,01 до 2,5% (по весу), предпочтительно от 0,1 до 1,5% (по весу), наиболее предпочтительно от 0,2 до 1,0% (по весу) по отношению к общему весу композиции.

Выбранный усилитель вкуса может присутствовать в количестве от 0,1 до 50 промилле, предпочтительно от 1 до 10 промилле, наиболее предпочтительно от 1 до 5 промилле по отношению к общему весу композиции.

Обычные вкусовые добавки включают любые натуральные и ненатуральные вкусовые добавки, пригодные для фармацевтических нужд, такие как вкусовые добавки, полученные из пряности, фруктов или фруктового сока, овощей или овощного сока, и тому подобного, например, вкусовые добавки на базе какао, карамели, ванили, яблока, абрикоса, ягод (например, ежевики, красной смородины, черной смородины, клубники, малины, лесных ягод и тому подобного), мяты, панеттона, меда, орехов, солода, колы, вербены или любого их сочетания, например, карамель/ваниль, фрукты/сливки (например, клубника/сливки) и тому подобного.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения выбранная вкусовая добавка может присутствовать в количестве от 0,01 до 10% (по весу), предпочтительно от 0,1 до 5% (по весу), наиболее предпочтительно от 0,1 до 1% (по весу) по отношению к общему весу композиции.

Так, еще одна композиция по изобретению может включать оксигидроксид железа в количествах, указанных выше, выбранный стабилизатор в количестве от 1,0 до 50% (по весу), предпочтительно от 5,0 до 30% (по весу), выбранное формообразующее вещество, отличное от стабилизатора, в количестве от 1,0 до 50% (по весу), предпочтительно от 5,0 до 30% (по весу), и выбранный усилитель вкуса, который может присутствовать в количестве от 0,1 до 50 промилле, предпочтительно от 1 до 10 промилле, наиболее предпочтительно от 1 до 5 промилле, и/или выбранную вкусовую добавку, которая может присутствовать в количестве от 0,01 до 10% (по весу), предпочтительно от 0,1 до 5% (по весу), наиболее предпочтительно от 0,1 до 1% (по весу), каждый по отношению к общему весу композиции.

Еще в одном из вариантов осуществления настоящего изобретения формообразующие вещества, такие как суперразрыхлители, вещества, способствующие скольжению, смазывающие вещества, антиоксиданты и тому подобное могут быть добавлены к композиции по изобретению по желанию, в зависимости от предполагаемого использования таблеток, то есть от того, предназначены ли они для глотания в цельном виде или для быстрого распадения (в ротовой полости или в небольшом количестве жидкости перед приемом).

Так, в конкретном варианте осуществления настоящего изобретения композиции по изобретению могут также включать суперразрыхлитель.

Термин «суперразрыхлитель», используемый в настоящем документе, относится к группе разрыхлителей, хорошо известной специалистам, которые могут использоваться в долях того количества, в котором применяются обычные разрыхлители, для достижения того же эффекта по содействию разрушению или «дроблению» лекарственной формы после введения. Подходящими примерами без ограничения перечисленными являются поливинилпирролидоны с поперечными межмолекулярными связями (выпускаемые в продажу под названиями коллидон CL (Kollidon® CL) и полипласдон XL (Polyplasdone® XL)), более конкретно, кросповидон (crospovidone®), модифицированные крахмалы, в частности, натриевая соль гликолата крахмала (выпускаемая в продажу под торговыми названиями примоджель (Primojel®) и эксплотаб (Explotab®)), крахмал 1500, модифицированные целлюлозы, более конкретно, натриевая соль кроскармеллозы (натриевая соль карбоксиме-тилцеллюлозы с поперечными межмолекулярными связями, выпускаемая в продажу под торговым названием ас-ди-соль (Ac-Di-Sol)), LHPC (низкозамещенная гидроксипропил-целлюлоза) и веегум (Veegum®). Предпочтительные примеры для использования в таблетках по изобретению включают поливинилпирролидоны с поперечными межмолекулярными связями и модифицированные крахмалы, в частности, натриевую соль гликолата крахмала.

По изобретению суперразрыхлитель будет присутствовать в таблетке в количестве от 0,1 до 10% (по весу), предпочтительно от 0,5 до 8% (по весу), наиболее предпочтительно от 2,5 до 6% (по весу) по отношению к общему весу композиции. Суперразрыхлителем может быть один суперразрыхлитель или сочетание суперразрыхлителей, или он может быть использован в сочетании с одним или большим числом обычных разрыхлителей, таких как, например, крахмалы, метилцеллюлоза, кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, коллоидный диоксид силикона, натриевая соль кроскармеллозы, прежелатинизированный крахмал, глины, целлюлоза, порошкообразная целлюлоза, прежелатинизированный крахмал, альгинат натрия, альгиновая кислота, гуаровая камедь, алюмосиликат магния, полакрилин калия, и тому подобное.

Так, еще одна композиция по изобретению может включать оксигидроксид железа в количествах, указанных выше, выбранный стабилизатор в количестве от 1,0 до 50% (по весу), предпочтительно от 5,0 до 30% (по весу), выбранное формообразующее вещество, отличное от стабилизатора, в количестве от 1,0 до 50% (по весу), предпочтительно от 5,0 до 30% (по весу), упомянутое формообразующее вещество включает суперразрыхлитель в количестве от 0,1 до 10%, предпочтительно от 0,5 до 8% (по весу), наиболее предпочтительно от 2,5 до 6% (по весу), и выбранный усилитель вкуса в количестве от 0,1 до 50 промилле (по весу), предпочтительно от 1 до 10 промилле (по весу), наиболее предпочтительно от 1 до 5 промилле (по весу), и/или выбранную вкусовую добавку в количестве от 0,01 до 10% (по весу), предпочтительно от 0,1 до 5% (по весу), наиболее предпочтительно от 0,1 до 1% (по весу), все диапазоны веса указаны по отношению к общему весу композиции.

Еще в одном из вариантов осуществления настоящего изобретения композиции по изобретению могут также включать вещество, способствующее скольжению и/или смазывающее вещество.

Термин «вещество, способствующее скольжению», и/или «смазывающее вещество», используемый в настоящем документе, относится к группе добавок, которые используются для облегчения изготовления таблеток за счет достижения необходимой текучести, способности к прессованию и тому подобного. Примеры подходящих веществ, способствующих скольжению, без ограничения перечисленными включают окись магния, стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, глицерил бегенат, глицерил моностеарат, глицерил пальмитостеарат, гидрогенизированное касторовое масло, гидрогенизированное растительное масло типа I, бензоат натрия, лаурил сульфат натрия, стеарил фумарат натрия, полиэтилен гликоль, тальк, стеарат цинка, производные кремния, такие как коллоидный кремний (например, аэрозил (Aerosil®)), пирогенетический кремнезем, гидратированный алюмосиликат натрия, коллоидный диоксид кремния и минеральное масло и светлое минеральное масло.

Предпочтительные вещества, способствующие скольжению, включают окись магния, стеарат магния, тальк, коллоидный кремний.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения выбранное вещество, способствующее скольжению, может присутствовать в количестве от 0,01 до 10% (по весу), предпочтительно от 0,1 до 5% (по весу), наиболее предпочтительно от 1 до 2% (по весу) по отношению к общему весу композиции.

Другие добавки, которые специально используют для пероральных лекарственных форм, способных к быстрому разрушению в ротовой полости, могут включать вещества, вызывающие выделение слюны (соединения, которые могут стимулировать выделение слюны), для облегчения проглатывания. Обычно это кислоты, приемлемые для фармацевтических целей, например, лимонная кислота, яблочная кислота, тартрат, или соединения оптаминт (Optamint®) и оптафлоу (Optaflow®). Следует обратить внимание на то, чтобы высвобождение железа не увеличивалось в связи с использованием таких кислых соединений, как например, лимонная кислота, и поэтому количество этих веществ должно подбираться соответствующим образом. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения выбранная кислота может присутствовать в количестве от 0,01 до 10% (по весу), предпочтительно от 0,1 до 5% (по весу), наиболее предпочтительно от 2 до 5% (по весу) по отношению к общему весу композиции.

Как было упомянуто выше, фармацевтические композиции имеют форму, подходящую для перорального введения для селективного удаления неорганического фосфата и, в частности, в качестве пероральной системы введения в виде покрытых пленкой лекарственных форм для глотания в цельном виде или в виде лекарственных форм, способных к распадению (в ротовой полости или в небольшом количестве жидкости перед приемом).

Таким образом, фармацевтическая композиция по изобретению включает любую лекарственную форму, пригодную для перорального введения, и, более конкретно, может включать таблетки и пилюли для глотания в цельном виде (например, в пленочной оболочке) или в виде формы, способной к быстрому распадению (либо в ротовой полости после приема, либо в небольшом количестве жидкости перед приемом), включая жевательную форму, сухие порошки, гранулы, капсулы или саше, содержащие такие гранулы, облатки, таблетки для рассасывания и тому подобное. Форма для глотания в цельном виде, по желанию, может быть покрыта пленкой.

Предпочтительные лекарственные формы включают таблетки и пилюли для глотания в цельном виде (например, в пленочной оболочке) или в жевательной форме, в форме гранул и капсул или саше, содержащих такие гранулы, таблеток для рассасывания. Лекарственные формы для перорального введения, при желании с пленочным покрытием, глотают в цельном виде, и распадение происходит в желудке, при этом высвобождается активное вещество для адсорбции фосфата и снижения его системного поглощения.

Термин «с пленочным покрытием», используемый в настоящем документе, относится к смеси фармацевтически приемлемых формообразующих веществ, которая обычно наносится на спрессованные таблетки, гранулы, зернышки или частицы активного ингредиента, которые спрессовываются в таблетки. В качестве альтернативы ее можно сочетать, смешивать или иным образом добавлять к активному веществу. Очевидно, что выбранное покрытие должно быть совместимым с активным веществом. Также очевидно, что специалист знает, как надо обрабатывать покрытие, чтобы обеспечить распадение в желудке путем подбора формообразующих веществ, из которых изготавливается покрытие, их тип и/или его толщину.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения пленочное покрытие применяется к фармацевтической композиции, включающей оксигидроксид железа и, по меньшей мере, одно формообразующее вещество в прессованной форме.

Подходящими полимерами для пленочного покрытия по настоящему изобретению являются полимеры, растворимые при рН примерно от 1,2 до примерно 5, такие как, например, гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) отдельно и/или в сочетании с гидроксипропилцеллюлозой (ГПЦ), карбоксиметилцеллюлозой, метилцеллюлозой, этицеллюлозой, акриловыми смолами, и поливинилпирролидон и желатин или другие имеющиеся в продаже препараты для пленочного покрытия, такие как дри-клеар (Dri-Klear®) (компания Crompton & Knowles Corp., Мава, штат Нью-Джерси) или опадрай (Opadry®) (Colorcon, Уэст Пойнт, штат Пенсильвания).

Предпочтительно пленочное покрытие по настоящему изобретению состоит из промышленного продукта, предназначенного для образования водорастворимого пленочного покрытия, который содержит водорастворимый пленкообразующий полимер, гидро-ксипропилметилцеллюлозу и полиэтиленгликоль (или другие подходящие пластифицирующие вещества, такие как пропиленгликоль или глицерин) и по выбору содержит диоксид титана (или другую красящую или придающую непрозрачность добавку). Такой продукт имеется в продаже под торговым название опадарай уайт (Opadry® White) (Colorcon, Уэст Пойнт, штат Пенсильвания).

Подходящая смесь для покрытия может включать от 0 примерно до 20% по весу диоксида титана или красящего вещества, примерно от 5 до примерно 95% по весу гидроксипропилметилцеллюлозы и от 0 примерно до 25% по весу полиэтиленгликоля. В самом предпочтительном варианте осуществления смесь включает 10,5% нерастворимых в воде добавок, из которых опадрай (Opadry®) составляет 7,5% по отношению к общему весу покрытия.

Эта смесь для покрытия может дополнительно включать вкусовые добавки, вещества, исправляющие вкус лекарственного средства, и вещества, вызывающие выделение слюны, согласно определению выше, в небольших количествах, таких как, например, от 0,1 до 1,0% (по весу), предпочтительно от 0,1 до 0,4% относительно общего веса смеси для покрытия. Предпочтительная вкусовая добавка и/или вещество, исправляющее вкус лекарственного средства, может быть выбрано из группы веществ согласно определению выше. Предпочтительное количество легко определить путем согласования цели добавления количества, достаточного, чтобы замаскировать вкус сердцевины таблетки и придать отчетливый, специфический и приятный вкус, и цели не допустить превращения таблетки в продукт, слишком похожий на леденец. Желаемая интенсивность вкусовой добавки и/или вещества, исправляющего вкус лекарственного средства, может варьировать в зависимости от типа таблеток, предполагаемых реципиентов и особенностей вкусовой добавки и/или вещества, исправляющего вкус лекарственного средства.

Количество покрытия, наносимого на таблетку, обычно составляет примерно от 1,0% до около 6,0% увеличения веса, предпочтительно от 2,0% до 4,0% увеличения веса, что означает увеличение веса таблетки после нанесения покрытия относительно веса таблетки без покрытия.

В случае пероральных быстро разрушающихся лекарственных форм их разрушение начинается сразу после введения, обеспечивая быстрое высвобождение активного вещества или образование в ротовой полости частиц небольшого размера, содержащих активное вещество. Подходящая скорость распадения составляет от 1 сек. до 3 мин. Обычно предпочтительное время распадения составляет менее 30 сек. при измерении стандартным методом тестирования, установленным Европейской Фармакопеей.

Таким образом, в одном из вариантов осуществления изобретения состав представляет собой таблетки, изготовленные стандартными способами таблетирования, такими как прямое прессование и сухое гранулирование, включающие оксигидроксид железа, стабилизатор, формообразующее вещество (отличное от стабилизатора), в частности, включающие, один или большее число подсластителей, усилителей вкуса, вкусовых добавок, суперразрыхлителей, веществ, способствующих скольжению, антиоксидантов и тому подобного. Необходимо избегать использования мокрых способов обработки. Отчасти это связано с тем, что при использовании органических растворителей, обычно изопропанола, растворитель остается в гранулах после высушивания, что может быть несовместимым со спецификацией продукта. При применении воды в качестве растворителя при мокром гранулировании высвобождение железа из продукта усиливается, а этого следует избегать при любых обстоятельствах применительно к композициям адсорбентов фосфатов по изобретению. Методы экструзии могут привести к проблемам, связанным с тем, что при высокой дозировке железа образуются твердые мелкие шарики, не подходящие для целей изобретения, так как они почти не обладают свойствами адсорбировать фосфаты.

При сухом гранулировании порошкообразные компоненты обычно смешивают перед прессованием, которое также называют предварительным прессованием, для получения твердых блоков, которые затем размалывают и просевают перед добавлением других ингредиентов и окончательным прессованием.

Предпочтительно композиции по изобретению изготавливают способом прямого прессования, которое может считаться самым простым и наиболее экономичным процессом производства таблеток.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения композиции по изобретению изготавливают путем смешивания большинства ингредиентов (более 50%, предпочтительно более 70%, и наиболее предпочтительно от более 90% до 100% общего веса ингредиентов), что касается тех ингредиентов из представленных в таблице 1, которые имеют форму водной суспензии (количество сухого вещества составляет, например, от 1 до 50% (по весу), предпочтительно от 10 до 40% (по весу), более предпочтительно от 20 до 30% (по весу)), то упомянутую суспензию подвергают известной сушке распылением в традиционных условиях воздействия горячих газов, таких как воздух или предпочтительно азот, при температуре от 135°C до 200°C для получения текучего порошка, который по желанию затем смешивают с дополнительными ингредиентами (например, теми, которые приведены в таблице 2) и впоследствии подвергают прямому прессованию под действием усилия прессования в диапазоне от 10 до 20 кН для получения таблеток.

Предпочтительно суспензия содержит железо от 3 до 9% (по весу), более предпочтительно от 4 до 8% (по весу), наиболее предпочтительно 6% (по весу).

Следует обратить внимание на то, чтобы диаметр и высота колонки для сушки распылением были достаточно большими. Кроме того, температуру следует выбрать в таком диапазоне, чтобы формообразующие вещества и другие ингредиенты не плавились и не карамелизовались. Продукты обоих этих процессов позволяют получить не сухой порошок, а твердое тело-расплав, не соответствующий настоящему изобретению.

Предпочтительно текучий порошок перед таблетированием сначала прессуют способом сухого прессования для уменьшения количества мелкого порошка (пыли) и усреднения размера частиц. При этом достигается твердость полученных таблеток в диапазоне от 25 до 400 Н. Усилие прессования регулируют в таком диапазоне, чтобы твердость таблеток, полученных из спрессованных смесей, составляла от 50 до 100 Н для таблеток для жевания, и от 100 до 200 Н для таблеток с покрытием или таблеток, предназначенных для глотания. При твердости в этом диапазоне время распадения полученных таблеток будет в пределах спецификации, установленной Европейской Фармакопеей.

Удивительным образом было обнаружено, что, в частности, благодаря этому способу количество формообразующих веществ, требующееся для получения таблеток с подходящими свойствами, например, применительно к твердости таблеток, распадаемости и тому подобному, может быть уменьшено; при этом фармацевтические композиции, более конкретно, в форме таблеток могут быть изготовлены с высокой дозировкой оксигидроксида железа.

Очевидно, что точное количество ингредиентов будет определять размер и высоту таблеток. Таблетки, способные к быстрому распадению (либо в ротовой полости, то есть жевательные таблетки, либо в небольшом количестве жидкости перед приемом), могут иметь любую геометрическую форму, например, круглую, квадратную, треугольную и тому подобную. Обычно таблетки круглые и предпочтительно имеют диаметр от 15 до 30 мм, наиболее предпочтительно 20 мм и высоту от 2 до 8 мм, предпочтительно от 4 до 6 мм. Таблетки для глотания в цельном виде с пленочным покрытием обычно продолговатые по форме, например, около 19 мм в длину, 10 мм в ширину и 8 мм в высоту, Эти примеры являются только пояснительными и ни в коей мере не являются ограничивающими. Специалист сможет подобрать подходящие формы в зависимости от общего количества ингредиентов. Прессования будет достаточно для удерживания ингредиентов вместе при введении дозы, при этом обеспечивается легкое распадение таблетки в ротовой полости. Обычно применяют усилие от 10 до 20 кН.

В другом варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция находится в форме гранул, подходящих для распадения в ротовой полости или для быстрого растворения в небольшом количестве воды. Гранулы могут быть приготовлены способом грануляции с большим усилием сдвига или предпочтительно способом грануляции в псевдоожиженном слое или с помощью процессов сухого смешивания. Как было указано выше, следует избегать мокрых методов с использованием растворителей. Гранулы можно засыпать в капсулы или саше для хранения и введения в ротовую полость.

Еще в одном из вариантов осуществления настоящего изобретения в качестве альтернативы сушке распылением фармацевтическая композиция может быть представлена в форме облатки. Облатка может быть изготовлена путем прессования порошка, лиофилизации таблетки или испарения суспензии, эмульсии или геля. В качестве альтернативы смешанные сухие материалы могут быть сжаты в плоскую форму или спрессованы в прессе или между вальцами из порошка, например в лист, который можно разрезать на пластинки подходящего размера, чтобы их можно было поместить в ротовую полость. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения облатку изготавливают путем образования суспензии активного вещества, растворителя, связывающего вещества или других добавок в растворителе, таком как вода. Определенное количество суспензии помещают в лунки в пластиковой форме и лиофилизируют в лунках для удаления воды и образования облаток.

Как было упомянуто выше, композиции по изобретению показаны для использования по известным показаниям применения главным образом оксигидроксида железа, не являющегося биоабсорбирующимся, более конкретно для селективного удаления неорганического фосфата, например при лечении гиперфосфатемии.

Поэтому согласно следующему аспекту изобретение обеспечивает композицию по изобретению, предназначенную для лечения гиперфосфатемии.

Согласно другому аспекту изобретение обеспечивает метод лечения гиперфосфатемии, включающий введение композиции по изобретению нуждающемуся в этом пациенту.

Согласно еще одному аспекту изобретение обеспечивает использование композиции по изобретению при изготовлении лекарства для лечения гиперфосфатемии.

Полезность композиции по изобретению может быть зафиксирована в ходе стандартных клинических испытаний.

Точное количество оксигидроксида железа и вводимой композиции зависит от ряда факторов, например, от тяжести заболевания, желаемой продолжительности лечения и тому подобного.

Более подробное объяснение изобретению дано на следующих конкретных примерах, не являющихся ограничивающими:

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Прямое прессование было выполнено с помощью стандартного пресса для табле-тирования при применении прессующего усилия от 10 до 20 кН. Процессы сушки распылением проводили при температуре от 135 до 200°C.

Методы тестирования таблеток:

Твердость таблеток и время распадения определяли в соответствии со стандартными методами испытания, установленными Европейской Фармакопеей.

Пример 1. Приготовление предварительной смеси стабилизированного оксигидроксида железа

Стабилизированную предварительную смесь оксигидроксида железа готовили путем смешивания количеств /соотношений суспензии оксигидроксида железа (приготовленной согласно ЕР 0868125 В1) с формообразующими веществами в соответствии с таблицей 1. Эту суспензию подвергали сушке распылением при температуре от 135 до 200°C для получения смеси в форме текучего порошка. Эту смесь подвергали прямому прессованию для получения таблеток, композиция которых представлена в таблице 1.

Пример 2. Приготовление таблеток

Была приготовлена сухая смесь путем смешивания ингредиентов в соответствии с таблицей 2 и подвергнута прямому прессованию для получения таблеток.

Пример 3. Покрытие таблеток пленкой

Таблетки, полученные в соответствии с примером 2, но содержащие только 50% указанного количества, были спрессованы в таблетки овальной формы и затем покрыты пленкой (увеличение веса от 2 до 5%) путем смешивания ингредиентов в соответствии со следующей таблицей:

Пример 4. Гранулы

Порошок, полученный в соответствии с примером 1е, был подвергнут мокрому гранулированию с использованием грануляции с большим усилием сдвига с изопропано-лом в качестве гранулирующей жидкости при добавлении ингредиентов в соответствии со следующей таблицей:

Пример 5. Приготовление окончательного мгновенно диспергируемого гранулята для фасовки в саше или в пакетики в форме палочек:

Была приготовлена сухая смесь путем смешивания ингредиентов в соответствии со следующей таблицей с последующей расфасовкой в саше или в пакетики в форме палочек.

Пример 6. Приготовление окончательного мгновенно диспергируемого гранулята для фасовки в саше или в пакетики в форме палочек:

Была приготовлена сухая смесь путем смешивания ингредиентов в соответствии со следующей таблицей с последующей расфасовкой в саше или в пакетики в форме палочек:

Пример 7. Приготовление текучих порошков

Была приготовлена суспензия в воде из 9,6 kg FeOOH (соответствующих 6,0 kg Fe) вместе с определенным количеством формообразующих веществ и адъювантов, приведенным в таблице 7. 100 кг суспензии было подвергнуто сушке распылением. Дозировка железа в полученных порошках приведена в таблице 8.

Пример 8. Таблетирование полученных текучих порошков

Продукт, полученный в примерах с 7а) по g), смешивали с ингредиентами, приведенными в таблице 9а, и из полученных смесей были приготовлены таблетки. Показатели содержания Fe, высвобождения Fe при рН 3 и адсорбции фосфата полученных таблеток приведены в таблице 9b.

Высвобождение Fe измеряли в соответствии с Европейской Фармакопеей, глава 2.9.3 с использованием стандартного оборудования для растворения и при соблюдении параметров, описанных в монографии. Средой для исследования была вода, рН 3 был откорректирован с помощью соляной кислоты. Пробы отбирали через 2 часа, и содержание железа определяли титрованием.

Адсорбцию фосфата определяли согласно описанию в WO 2006/000547 путем растворения полученной таблетки в определенном количестве раствора фосфата определенной концентрации, доведения рН до 3, проведения реакции в течение 2 часов при 37°C, центрифугирования, сливания надосадочной жидкости и измерения содержания фосфата методом ионной хроматографии или фотометрическим методом.

Пример 9. Получение гранул для пероральной суспензии в саше

Порошок, полученный согласно Примеру 1, гранулировали влажным способом

грануляции с большим усилием сдвига с водой в качестве гранулирующей жидкости, путем добавления мальтодекстрина, микрокристаллической целлюлозы и ксантановой камеди. Полученные гранулы сушили в псевдоожиженном слое, а затем смешивали с силикагелем и стератом магния. Получили объемную плотность 0,82 г/мл, насыпную плотность 1,02 г/мл, размер частиц при d50 350 мкм. Это дает подходящую текучесть и позволяет нам заполнить саше смесью. Размер саше адаптирован для заполнения соответствующим количеством. Полученной смесью наполняли саше в соответствующей дозе согласно таблице 10.

Реферат

Изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения гиперфосфатемии, включающей оксигидроксид железа в количестве от 10 до 80% по весу, по отношению к общему весу композиции, который присутствует в количестве более 300 мг на лекарственную форму. Композиция изготовлена в виде лекарственных форм, приспособленных к распаду в ротовой полости или в малом количестве жидкости перед проглатыванием. Изобретение также относится к применению фармацевтической композиции для изготовления лекарственного средства для лечения гиперфосфатемии и пациентов с хронической почечной недостаточностью. Изобретение также относится к способу приготовления таблеток, которые содержат указанную фармацевтическую композицию, путем прямого прессования или сухого гранулирования, а также к таблетке для лечения гиперфосфатемии, которая получена указанным способом. 5 н. и 28 з.п. ф-лы, 10 табл., 9 пр.

Формула