Баллон для доставки фармацевтического состава, дозирующий ингалятор - RU2179037C2

Чертежи

Описание

Изобретение касается аэрозольных препаратов, используемых для введения лекарственных средств с помощью ингаляции.

Использование аэрозолей для введения лекарств известно на протяжении многих десятилетий. Такие аэрозоли обычно содержат лекарственное средство, один или несколько хлорфторуглеводородов в качестве пропеллента и или поверхностно-активное вещество, или растворитель, такой как этанол. Наиболее широко используемыми пропеллентами были пропеллент 11(СС₃F) и/или пропеллент 114 (CF₂ClCF₂Cl) с пропеллентом 12 (CCl₂F₂). Однако теперь известно, что эти пропелленты способствуют разрушению стратосферного озона и существует необходимость найти пропелленты так называемые "дружественные" или не наносящие вред озону реактивные вещества.

Класс пропеллентов, которые, как считают, обладают минимальным действием, разрушающим озон, в сравнении с обычными хлорфтороуглеродами, включают фтороуглероды и водородсодержащие хлорфтороуглероды, и ряд медицинских аэрозольных препаратов, использующих такие распыляющие системы, описан, например, в ЕР 0372777, W 091/04011, W 091/11173, W 091/11495 и W 091/14422. Все эти заявки касаются получения аэрозолей с определенным давлением для введения лекарств и делают попытки преодолеть проблемы, связанные с использованием нового класса пропеллентов, в частности проблемы стабильности, связанной с получением фармацевтических препаратов. Во всех заявках предлагается добавить один или несколько адъювантов, таких как спирты, алканы, диметиловый эфир, ПАВ (включая фторированные и нефторированные ПАВ, карбоновые кислоты, полиэтоксилаты и пр.) и даже обычные хлорфторуглеродные пропелленты в небольших количествах с тем, чтобы свести к минимуму потенциальный вред для озона.

Так, например ЕР 0372777 предлагает использование 1,1,1,2-тетрафтороэтана в комбинации с сорастворителем, обладающим более высокой полярностью, чем 1,1,1,2-тетрафтороэтан (например, спирт или низший алкан), и ПАВ, чтобы получить стабильный препарат лекарственного порошка. В частности в описании на стр. 3, строчка 7 говорится, что "было выявлено, что использование пропеллента 134а (1,1,1,2-тетрафтороэтана) и лекарства как двойной смеси или в комбинации с традиционным ПАВ, таким как сорбитан триолеат, не дает препараты, обладающие подходящими свойствами для использования с ингаляторами под давлением". Специалисты обычно понимают под ПАВ компоненты аэрозольных препаратов, необходимые не только для снижения агрегации лекарства, но и для смазки используемого клапана, обеспечивая, таким образом, постоянное его действие и точность дозировки. Если заявки W 091/11173, W 91/11495 и W 091/14422 касаются препаратов, включающих смесь лекарства и ПАВ, W 091/04011 раскрывает лекарственные аэрозольные препараты, в которых измельченные лекарства предварительно покрываются ПАВ до дисперсии в 1,1,1,2-тетрафторэтане.

Неожиданно было выявлено, что в противоречие этим утверждениям представляется возможным получить удовлетворительные дисперсии некоторых лекарств во фторуглероде или: водородсодержащих хлорфторуглеводородах, таких как 1,1,1,2-тетрафторэтан, без использования какого-либо ПАВ или сорастворителя в композиции, или без необходимости предварительной обработки лекарства до дисперсии в реактивном веществе. Достаточно хорошие дисперсии можно получить, если лекарство выбирается из сальметерола, сальбутамола, флютиказон пропионата, беклометазон дипропионата и их физиологически приемлемых солей и сольватов.

Таким образом, одним аспектом изобретения является фармацевтическая аэрозольная композиция, которая содержит медикамент в виде частиц, выбранный из группы, состоящей из сальметерола, сальбутамола, флютиказон пропионата, беклометазон дипропионата и их физиологически приемлемых солей и сольватов (например, гидратов) и фторуглерод или водородсодержащий хлорфтороуглеводородный пропеллент - препарат, который практически не содержит ПАВ. "Практически не содержащий ПАВ" означает препараты, не содержащие значительных количеств ПАВ, например его содержание составляет менее 0,0001% от веса лекарства.

В альтернативном варианте настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую аэрозольную композицию, как указано выше, с оговоркой, что, если указанный препарат состоит преимущественно из сальбутамола и 1,1,1,2-тетрафторэтана в весовом соотношении 0,05:18, сальбутамол присутствует в виде физиологически приемлемой соли.

Размер лекарственных частиц должен быть таков, чтобы при назначении аэрозольного препарата практически все лекарственное вещество могло вдыхаться в легкие, следовательно менее 100 микрон, предпочтительно менее 20 микрон, более предпочтительно - в пределах от 1 до 10 микрон, например, 1-5 микрон.

Подходящие фармацевтически приемлемые соли лекарственных веществ для использования в препаратах настоящего изобретения включают соли присоединения кислоты, такие как, например, сульфаты, гидрохлориды и ксинафоаты (1-гидрокси-2-нафтоат), соли амина или соли щелочных металлов (например, натрия). Сальметерол предпочтительно использовать в форме соли ксинафоата, а сальбутамол в форме сульфата.

Полученный аэрозольный препарат содержит 0,005-10% вес/вес, предпочтительно 0,005-5% вес/вес, более предпочтительно 0,01-1,0% вес/вес лекарственного вещества от общего веса препарата.

Пропеллентами для использования в изобретении может быть любой фторуглерод, или водородсодержащий хлорфтороуглеводород, или их смеси, обладающие достаточным давлением пара, чтобы быть эффективными. Предпочтительно, если пропеллент не будет растворителем для лекарства. Подходящие пропелленты включают, например, C_1-4 водородсодержащие хлорфтороуглероды, такие как CH₂ClF, CClF₂CHClF, CF₃CHClF, CHF₂CClF₂, CHClFCHF₂, CF₃CH₂Cl и CClF₂CH₃, C₁-C₄ водородсодержащие фторуглеводороды, такие как CHF₂CHF₂, CF₃CH₂F, CHF₂CH и CF₃CHFCF₃ и перфтороуглеводороды, такие как CF₃CF₃ и CF₃CF₂CF₃. Если используются смеси фторуглеродов или водородсодержащих хлорфтороуглеводородов, это могут быть смеси вышеуказанных соединений или смесей, предпочтительно двойных смесей с другими фтороуглеводородами или водородсодержащими хлорфторуглеводородами, например, CHClF₂, CH₂F₂ и CF₃CH₃. Предпочтительно использовать один фтороуглерод или водородсодержащий хлорфторуглерод в качестве пропеллента. Особенно предпочтительны C_1-4 водородсодержащие фторуглеводороды, такие как 1,1,1,2-тетрафторэтан (CF₂CH₂F) и 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-н-пропан (CF₂CHFCF₃).

Желательно, чтобы препараты изобретения не содержали компонентов, которые способствуют разрушению стратосферного озона. В частности предпочтительно, чтобы препараты практически не содержали хлорфтороуглеводородов, таких как CCl₃F, CClF₂ и CF₃CCl₃.

Пропеллент может дополнительно содержать летучий адъювант, такой как насыщенный углеводород, например пропан, н-бутан, изобутан, пентан и изопентан, или диалкиловый эфир, например диметиловый эфир. В общем, до 50% вес/вес реактивного вещества может содержать летучий углеводород, например, 1-30% вес/вес. Однако предпочитаются препараты, которые практически не содержат летучих адъювантов.

Также желательно, чтобы препараты изобретения практически не содержали жидких компонентов более высокой полярности, чем используемый пропеллент. Полярность может определяться, например, способом, описанным в публикации европейской патентной заявки N 0327777. В частности, предпочтительны препараты, практически не содержащие спиртов. Используемый здесь "практически не содержащий" означает менее 1% вес/вес от фторуглеводорода или водородсодержащего хлорфтороуглеводорода, в частности менее 0,5%, например 0,1% или меньше.

Наиболее предпочтительный вариант изобретения предусматривает фармацевтический аэрозольный препарат, состоящий преимущественно из одного или нескольких лекарств в измельченной форме, выбранных из группы, состоящей из сальметерола, сальбутамола, флютиказон пропионата, беклометазон дипропионата и их физиологически приемлемых солей и сольватов, и одного или нескольких фторуглеводородов или водородсодержащих хлорфтороуглеводородных реактивных веществ.

Специалистам понятно, что аэрозольные препараты согласно изобретению могут содержать, если необходимо, комбинацию из двух или нескольких активных ингредиентов. Известны, например, аэрозольные композиции, содержащие два активных ингредиента (в обычной системе пропеллента) для лечения респираторных заболеваний, таких как астма. Соответственно настоящее изобретение также предусматривает аэрозольные препараты в соответствии с изобретением, которые содержат два или несколько измельченных медикаментов. Медикаменты могут выбираться из подходящих комбинаций лекарств, упомянутых ранее, или из других лекарств, используемых в ингаляционной терапии и которые могут быть представлены в форме, практически полностью не растворимой в выбранном пропелленте. Таким образом, соответствующие лекарства могут выбираться например, из аналгетиков, например кодеина, дигидроморфина, эрготамина, фентанила или морфина; ангинозных препаратов, например дилтиазема; антиаллергических препаратов, например кромогликата, кетотифена или недокромила; антибактериальных средств, например цефалоспоринов, пенициллинов, стрептомицина, сульфонамидов, тетрациклинов и пентамидина; антигистаминных препаратов; например метапирилена; антивоспалительных, например флюнизолида, будезонида, типредана или триамцинолон ацетонида: препаратов против кашля, например носкапина; бронхиальных препаратов, например эфедрина, адреналина, фенотерола, формотерола, изопреналина, метапротеренола, фенилприна, фенилпропаноламина, пирбутерола, репротерола, римитерола, тербуталина, изоэтарина, тулобутерола, орципреналина, или (-) -4-амино-3,5-дихлор-α -///6-/2-(2-пиридинил)этокси/гексил/амино/ метил/бензолметанола; диуретиков, например амилорида; антихолинергических средств, например ипратропия, атропина или окситропия; гормонов, например кортизона, гидрокортизона или преднизолона; ксантинов, например аминофиллина, холин теофиллината, лизин теофиллината или теофиллина, и лечебных белков и пептидов, например инсулина или глюкагона. Специалистам понятно, что там, где необходимо, лекарства можно использовать в форме солей (например солей амина или щелочного металла или солей присоединения кислоты) или сложных эфиров (например, сложных эфиров низшего алкила) или в форме сольватов (например гидратов) для оптимизации действия и/или стабильности лекарства и/или для сведения к минимуму растворимости лекарства в пропелленте.

Наиболее предпочтительные препараты содержат сальбутамол (например, в виде свободного основания или соли сульфата) или сальметерол (например, в виде соли ксинафоата) в комбинации с противовоспалительным стероидом, таким как сложный эфир беклометазона (например, дипропионат) или сложный эфир флютиказона (например, пропионат) или антиаллергиком, таким как кромогликат (например, натриевая соль). Предпочтительны комбинации сальметерола и флютиказон пропионата или беклометазон дипропионата, или сальбутамола и флютиказон пропионата или беклометазон дипропионата, особенно сальметерол ксинафоата и флютиказон пропионата или сальбутамола и беклометазон дипропионата.

Препараты изобретения можно готовить дисперсией лекарства в выбранном пропелленте в соответствующем контейнере, например, с помощью ультразвука. Процесс лучше проводить в безводных условиях, чтобы попадание влаги не повлияло на стабильность суспензии.

Суспензии препаратов слегка подвержены образованию хлопьев при хранении, но при небольшом взбалтывании они вновь принимают первоначальную форму с отличными характеристиками, пригодными для использования в ингаляторах под давлением даже после длительного хранения. Минимальное использование либо неиспользование наполнителей, например ПАВ, сорастворителей и т.п., в аэрозольных препаратах согласно изобретению также является преимуществом, поскольку препараты не имеют вкуса и запаха, менее раздражающие и менее токсичны, чем обычные препараты.

Химическую и физическую стабильность и фармацевтическую приемлемость аэрозольных препаратов можно определить техникой, хорошо известной специалистам. Так, например, химическую стабильность можно определить ВЭЖХ после длительного хранения продукта. Данные физической стабильности определяются другими аналитическими приемами, например тестирование на утечку, дозирование (весовой выброс на действие клапанов), на дозирование активного вещества (активный ингредиент на одноразовое действие клапана), и проба на распределение струи.

Распределение размера частиц аэрозольных препаратов особенно впечатляет и может изменяться традиционной техникой, например, каскадным воздействием или аналитическим способом "Twin Impinger". Ссылка на "Twin Impinger означает "Определение отложения выброшенной дозы в ингаляторах под давлением с использованием аппарата А", как определяет Фармакопея Великобритании 1988 г, стр. А204-207, Приложение XVII С. Такая техника позволяет рассчитать "вдыхаемую фракцию" аэрозольного препарата. Здесь "вдыхаемая фракция" означает количество активного ингредиента, собранное в нижней камере бомбардировки, на действие клапана с использованием метода twin impinger, описанного выше. Препараты по изобретению имеют вдыхаемую фракцию, составляющую 20% или больше от веса лекарства, предпочтительно 25-70%, например 30-60%.

Лекарство в другом варианте можно модифицировать до его дисперсии в реактивном веществе обработкой неполярной жидкой средой, которая не является растворителем для лекарства. Это представляет собой другой аспект изобретения - аэрозольную композицию, включающую с модифицированной поверхностью лекарство в виде частиц и фторуглеродный или водородсодержащий хлорфтороуглеводородный пропеллент, препарат, который практически не содержит ПАВ. Под "лекарством с модифицированной поверхностью" понимаются частицы лекарства, выбранные из группы, состоящей из сальметерола, сальбутамола, флютиказон пропионата, беклометазон дипропионата и их физиологически приемлемых солей и сольватов, которые были предварительно поверхностно-модифицированы смесью с практически неполярной нерастворяющей жидкостью с последующим ее удалением. Обычно неполярная нерастворяющая жидкая среда представляет собой алифатический углеводород, например низший алкан, который достаточно летуч и быстро испаряется, например, при температуре окружающей среды и давлении после образования суспензии с лекарством. В этом отношении в качестве низкой среды наиболее выгодно использовать изопентан.

Лекарство суспензируется с жидкой средой при безводных условиях, чтобы избежать неблагоприятных влияний влаги на стабильность суспензии. Суспензию можно подвергнуть обработке ультразвуком для улучшения поверхностно-модифицированного действия. Жидкость удаляется обычными средствами, например испарением, при условии, что дальнейшая обработка лекарства свободна от жидкости. Препараты практически не содержат нерастворяющей неполярной жидкости. Лекарство с модифицированной поверхностью, полученное вышеуказанным способом, включает дальнейший аспект настоящего изобретения.

Препараты изобретения можно заполнять в баллоны, пригодные для доставки фармацевтических аэрозольных препаратов. Упаковки включают контейнер из пластика, способный выдержать давление пара реактивного вещества, или бутылочки из стекла с пластиковым покрытием или лучше из металла, например алюминия, который может быть анодирован, покрыт лаком или пластиком и который закрывается дозирующим клапаном. Дозирующие клапаны предназначены доставлять определенное количество препарата на одно нажатие и включают прокладку, чтобы через клапан не было утечки. Прокладка может быть из эластомерного материала, такого как полиэтилен низкой плотности, хлорбутил, черная или белая бутадиенакрилонитриловые резины, бутиловая резина, неопрен. Подходящие клапаны можно приобрести от производителей, хорошо известных в аэрозольной промышленности, например, от Valois, Франция (например, DF 10, DF 30, DF 60)Bespak ple, UK (например, BK300, BK356) и 3M-Neotechnic Ltd, UK (например, Spraymiser TM).

Специалистам известны промышленные способы для получения крупных партий в коммерческом производстве заполнения флаконов. Так, например, в одном способе дозирующий клапан помещается в алюминиевую емкость для получения пустого баллона. Лекарство в виде частиц добавляется в загрузочный контейнер и сжиженный пропеллент под давлением подается через загрузочный контейнер в производственный резервуар. Лекарственная суспензия смешивается до подачи к заполняющему автомату и аликвота лекарственной суспензии затем подается через дозирующий клапан в баллон. И как это обычно бывает, в каждой партии каждый заполненный баллон взвешивается, кодируется номером партии и упаковывается на поддоне для хранения до тестирования.

Каждый заполненный баллон снабжен подходящим канальным устройством до использования, чтобы получить дозирующий ингалятор для введения лекарства в легкие или носовую полость пациента. Подходящие канальные устройства включают, например, привод клапана и цилиндрический или конусный канал, через который лекарство из заполненного баллона попадает через дозирующий клапан в нос или рот пациента, т.е. ротовой привод. Дозирующие ингаляторы предназначены для доставки фиксированной дозы лекарства на одно нажатие клапана, например в пределах от 10 до 5000 микрограммов лекарства на выброс.

Назначение лекарства показано для лечения не сильно выраженных или сильно выраженных острых или хронических симптомов или для профилактического лечения. Введение точной дозы будет зависеть от возраста, состояния пациента. А выбор конкретного лекарства и частота применения остается на усмотрение лечащего врача. При комбинации лекарств доза каждого компонента комбинации будет такой, как если бы он использовался один. Назначаться лечение может от 1 до 8 раз в день нажатием от одного до 2, 3, 4 раз клапана в каждый прием.

Приемлемые ежедневные дозы составляют 50-200 микрограммов сальметерола, 100-1000 микрограммов сальбутамола; 50-2000 микрограммов флютиказон пропионата или 100-2000 микрограммов беклометазон дипропионата в зависимости от степени заболевания.

Так, например, каждое нажатие клапана выбрасывает 25 микрограммов сальметерола, 100 - сальбутамола, 25, 50, 125 или 250 микрограммов флютиказон пропионата или 50, 100, 200 или 250 микрограммов беклометазон дипропионата. Как правило, каждый заполненный баллон в дозирующем ингаляторе содержит 100, 160 или 240 доз или выбросов лекарства.

Заполненные баллоны и дозирующие ингаляторы включают другие аспекты настоящего изобретения.

Это способ лечения респираторных заболеваний, таких как, например, астма, который включает назначение ингаляцией эффективного количества препарата, как описано выше.

Следующие примеры служат для иллюстрации изобретения.

Пример 1
Микроизмельченный сальметерол ксинафоат (24 мг) взвешивался в сухой покрытой пластиком стеклянной бутылочке и из вакуумного резервуара добавлялся 1,1,1,2-тетрафторэтан 18,2 г). Бутыль быстро герметически закрывалась алюминиевой манжетой. Полученный аэрозоль содержал 0,132% вес/вес сальметерол ксинафоата.

Пример 2
Микроизмельченный сальметерол ксинафоат (38,28 г) и 1,1,1,2-тетрафторэтан (36,36 кг) добавлялись в вакуумный резервуар и смешивались смесителем с большим сдвигом 20 минут. Аликвоты (18,2 г) суспензии заполнялись в алюминиевые контейнеры, закрытые дозирующим клапаном, заполнялись под давлением через клапан с использованием обычной техники заполнения. Полученные ингаляторы содержали 9,57 мг сальметерол ксинафоата и доставляли 25 микрограммов сальметерола (39,9 микрограммов соли) на выброс.

Пример 3
Микроизмельченный флютиказон пропионат (24 мг) взвешивался в сухой, чистой покрытой пластиком стеклянной бутылке и из вакуумного резервуара добавлялось 18,2 г 1,1,1,2-тетрафторэтана. Бутылка быстро герметически закрывалась алюминиевой манжетой. Полученный аэрозоль содержал 0,132% вес/вес флютиказон пропионата.

Примеры 4 и 5
Микроизмельченный флютиказон пропионат (66 мг или 6,6 мг) взвешивался непосредственно в каждом из 100 открытых алюминиевых контейнеров и на каждом контейнере укреплялся дозирующий клапан. Затем под давлением через клапан в каждый контейнер добавлялся 1,1,1, 2-тетрафторэтан (18,2 г) и каждый контейнер встряхивался для дисперсии лекарства. Полученные ингаляторы содержали 66 и 6,6 мг флютиказон пропионата и доставляли 250 или 25 микрограммов флютиказон пропионата на выброс. (Примеры 4 и 5 соответственно).

Пример 6
Микроизмельченный сальбутамол (24 мг) взвешивался в сухой чистой покрытой пластиком стеклянной бутылке и из вакуумного резервуара добавлялся 1,1,1,2-тетрафторэтан (18,2 г). Бутылка быстро герметически закрывалась алюминиевой манжетой. Полученный аэрозоль содержал 0,132% вес/вес сальбутамола.

Примеры 7 и 8
Микроизмельченный сальбутамол взвешивался непосредственно в каждом из 3 открытых алюминиевых контейнеров (24 мг или 48 мг). В каждый контейнер добавлялся 1,1,1,2-тетрафторэтан (18,2 г) и снабжался измерительным клапаном. Каждый заполненный контейнер встряхивался в ультразвуковой бане 8 минут. Полученные ингаляторы содержали 24 мг или 48 мг сальбутамола и доставляли 100 или 200 микрограммов сальбутамола на выброс. (Примеры 7 и 8 соответственно).

Пример 9
Микроизмельченный сальбутамол сульфат (31,7 мг) взвешивался в сухой чистой покрытой пластиком стеклянной бутылке и из вакуумного резервуара добавлялся 1,1,1,2-тетрафторэтан (18,2 г). Бутылка быстро герметически закрывалась алюминиевой манжетой. Полученный аэрозоль содержал 0,174% вес/вес сальбутамол сульфата.

Пример 10
Микроизмельченный сальбутамол сульфат (31,7 мг) взвешивался непосредственно в каждом из 4 открытых алюминиевых контейнеров. В каждый контейнер добавлялся 1,1,1,2-тетрафторэтан и встраивался дозирующий клапан. Каждый контейнер встряхивался в ультразвуковой бане 5 минут. Полученные ингаляторы содержали 31,7 мг сальбутамол сульфата и доставляли 100 микрограммов сальбутамола на выброс.

Пример 11
Изопентан (25 мл) добавлялся к микроизмельченному сальметерол ксинафоату (0,5 г) для образования суспензии, которая подвергалась обработке ультразвуком 3 минуты. Полученная суспензия высушивалась испарением изопентана при температуре окружающей среды для получения сальметерол ксинофоата с модифицированной поверхностью. Образцы этого продукта взвешивались (11,6 мг) в алюминиевых аэрозольных контейнерах и в каждый контейнер добавлялся 1,1,1,2-тетрафторэтан (18,2-99,5% вес/вес от общего веса заполнения), после чего в контейнеры помещали соответственно дозирующие клапаны, а затем они подвергались обработке ультразвуком 5 минут. Полученные аэрозоли содержали сальметерол в количестве, эквивалентном 240 дозам с 25 микрограммами на дозу.

Пример 12
Микронизированный беклометазон дипропионат моногидрат (68 мг) взвешивался в сухой чистой покрытой пластиком бутылке и из вакуумного резервуара добавлялся 1,1,1,2-тетрафторэтан (до 18,2 г). Бутылка быстро герметически закрывалась дозирующим клапаном. Полученный аэрозоль дозировал 250 микрограммов беклометазон дипропионата (в виде моногидрата) на выброс 75,8 мг.

Пример 13
Микроизмельченный сальметерол ксинафоат (9,57 мг) взвешивался непосредственно в алюминиевый контейнер и добавлялся 1,1,1,2,3,3, 3-гептафтор-н-пропан (до 21,4 г). Помещали дозирующий клапан, и заполненный контейнер подвергался обработке ультразвуком 5 минут. Аэрозоль дозировал 25 микрограммов сальметерола на выброс.

Пример 14
Микроизмельченный флютиказон пропионат (13,3 мг) взвешивался непосредственно в алюминиевый контейнер и из вакуумного резервуара добавлялся 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-н-пропан (до 21,4 г). Помещали дозирующий клапан, и ультразвуковая обработка длилась 5 минут. Аэрозолем доставлялось 50 микрограммов флютиказон пропионата на выброс.

Пример 15
Микроизмельченный сальбутамол сульфат (29 мг) взвешивался непосредственно в алюминиевый контейнер и добавлялся 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-н-пропан (до 21,4 г). Помещали дозирующий клапан, и заполненный контейнер 5 минут обрабатывался ультразвуком. Аэрозолем доставлялось 100 микрограммов сальбутамола на один выброс.

Пример 16
Микронизированный беклометазон дипропионат моногидрат (62 мг) взвешивался непосредственно в алюминиевый контейнер и добавлялся 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-н-пропан (до 21,4 г) из вакуумного резервуара. Помещают дозирующий клапан и заполненный контейнер 5 минут обрабатывался ультразвуком. Аэрозолем доставлялось 250 микрограммов беклометазон дипропионата на один выброс.

Примеры 17 - 26 см. в конце описания.

Реферат

Изобретение относится к медицине, а именно к баллону для доставки фармацевтического состава и к дозирующему ингалятору. Аэрозольный состав состоит из измельченного лекарственного средства, выбранного из группы, состоящей из сальметерола, сальбутамола, флютиказон пропионата, беклометазон дипропионата и их фармацевтически приемлемых солей и сольватов и 1,1,1, 2-тетрафторэтана, 1,1,1,2-3,3,3-гептафтор-н-пропана или их смеси в качестве пропеллента. Лекарственное средство присутствует в количестве 0,005 - 5 мас.% от общей массы состава. Технический результат - повышение эффективности воздействия при употреблении аэрозольного состава. 5 с. и 26 з.п. ф-лы.

Формула