Применение композиции, содержащей формотерол и будесонид, для лечения острого состояния астмы - RU2222332C2

Описание

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к применению композиции для облегчения симптомов в случае необходимости, содержащей в смеси
(а) первый активный ингредиент, который представляет собой формотерол, его фармацевтически приемлемую соль, или сольват, или сольват такой соли;
(б) второй активный ингредиент, который представляет собой будесонид;
для изготовления лекарства для применения при предотвращении или лечении острого состояния астмы, и/или интермиттирующей астмы, и/или приступов хронической астмы.

Данное изобретение также относится к способу предотвращения или лечения острого состояния астмы, и/или интермиттирующей астмы, и/или приступов хронической астмы, при котором путем ингаляции вводят композицию, содержащую первый и второй активные ингредиенты, как определено ранее.

Предпосылки изобретения
Несмотря на прогресс, достигнутый в информированности об астме, и внедрение сильных и эффективных противоастматических лекарств, астма остается недостаточно изученным и часто плохо поддающимся лечению заболеванием. Существуют новые достижения в лечении этого заболевания, которые являются результатом осознания того, что астма представляет собой хроническое воспалительное заболевание. В настоящее время терапия направлена как на контролирование симптомов, так и на уменьшение воспаления. Эти симптомы могут контролироваться агонистами β₂ -адренорецепторов, такими как тербуталин, сальбутамол, формотерол и сальметерол. Профилактическое лечение, как правило, обеспечивается стероидами, такими как беклометазона дипропионат, флутиказона пропионат, мометазона фуроат и будесонид.

Несмотря на современное поддерживающее лечение, слишком много пациентов, страдающих от астмы, не долечиваются по множеству причин, что негативно воздействует на качество их жизни. Слишком сложное лечение с использованием различных терапий и лекарственных средств может привести к неправильному пониманию и проблемам общения между пациентом и доктором. Недостаточное согласие представляет собой обычное явление. Более высокая образованность пациента может частично препятствовать этому, но не полностью решает проблему. Новый и более простой подход к лечению астмы может таким образом оказать огромную помощь многим пациентам, страдающим респираторным заболеванием, в особенности астмой. Комбинация будесонида и формотерола в одном средстве, как предложено в РСТ заявках WO 93/11773 и WO 98/15280 (обе от Astra AB, Швеция), представляет благоприятный путь для усовершенствования современного лечения астмы с высокими показателями безопасности. Тем не менее хотя лечение такой комбинацией имеет достаточную регулярность, например дважды в сутки, многие пациенты в настоящее время и позже оказываются в острых ситуациях с более высокой частотой и тяжестью обострении, когда необходима дополнительная лекарственная терапия. Такая дополнительная лекарственная терапия часто представляет собой терапию агонистом β₂-адренорецептора быстрого действия, как правило, тербуталином или сальбутамолом. Таким образом, необходимо второе лекарство, и это может в целом негативно влиять на согласие пациента. Таким образом, существует необходимость в четком подходе к осуществлению поддерживающего лечения вместе с осуществлением лечения острых ситуаций.

Краткое изложение сущности изобретения
Задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить применение подходящей композиции для изготовления лекарства для лечения острых приступов астмы в качестве дополнительного к поддерживающему лечению.

Более конкретно, в соответствии с данным изобретением предложено применение композиции для облегчения симптомов в случае необходимости, содержащей в смеси
(а) первый активный ингредиент, который представляет собой формотерол, его фармацевтически приемлемую соль, или сольват, или сольват такой соли;
(б) второй активный ингредиент, который представляет собой будесонид;
для изготовления лекарства для применения при предотвращении или лечении острого состояния астмы, и/или интермиттирующей астмы, и/или приступов хронической астмы.

Применение настоящей композиции в случае необходимости относится к применению указанной композиции во время одного или более чем одного из следующих состояний:
1) острого состояния астмы, т.е. приступов острой астмы,
2) интермиттирующей астмы и/или
3) коротких периодов (эпизодов) острых приступов бронхоспазмов при хронической астме.

Приступы острой астмы могут возникать нерегулярно при воздействии какого-либо агента, например, во время сезона опыления, вирусной инфекции, холодного воздуха, парфюмерии или любого другого агента(ов), вызывающих приступ астмы у пациента.

Применение композиций, содержащих активные соединения (а) и (б), для лечения острых состояний астмы, интермиттирующей астмы и приступов хронической астмы в дополнение к лечению хронической астмы на регулярной основе теми же самыми активными соединениями (а) и (б) или одним или более чем одним отличающимся активным соединением, предпочтительно выбранным из действующих в течение короткого времени β-агонистов, действующих в течение длительного времени β-агонистов и глюкокортикостероидов, находится в объеме настоящего изобретения.

Авторы изобретения рассматривают в качестве профилактического применение, когда предполагается, что пациент сталкивается с состояниями, вызывающими астму, например намерен делать физические упражнения или войти в задымленные условия.

В соответствии с дополнительным аспектом данного изобретения способ предотвращения или лечения острого состояния астмы, и/или интермиттирующей астмы, и/или приступов хронической астмы, в случае необходимости, при котором пациенту путем ингаляции вводят эффективное количество композиции, содержащей в смеси:
(а) первый активный ингредиент, который представляет собой формотерол, его фармацевтически приемлемую соль, или сольват, или сольват такой соли;
(б) второй активный ингредиент, который представляет собой будесонид.

В соответствии с настоящим изобретением неожиданно было обнаружено, что лекарство можно вводить в случае необходимости пациенту с острым приступом астмы.

Как изложено выше, рекомендуемая схема приема лекарственного средства, описанная в предшествующем уровне техники, составляет дважды в сутки. Рекомендация такой дозы возникла в результате беспокойства о том, чтобы не вводить слишком большое количество активных соединений. Тем не менее в настоящем изобретении обнаружено, что возможно вводить пациенту эту смесь так часто, как это необходимо.

Комбинацию формотерола и будесонида можно использовать в качестве средства лекарственной помощи. Ухудшению симптомов можно препятствовать путем дополнительного применения комбинации для облегчения симптомов, например, во время обострений, с дополнительным стероидным компонентом, поступающим как можно скорее для подавления увеличившегося воспаления дыхательных путей. Длительное действие формотерола уменьшает риск слишком частого дозирования. Принимая в случае необходимости комбинацию будесонид/формотерол, можно уменьшить тяжесть обострении. Такое применение по показаниям (Pro Re Nata, PRN) сводит к минимуму сложность прогнозирования того, какие пациенты будут контролироваться низкой дозой вдыхаемых стероидов скорее, чем увеличение дозы стероидов, перед добавлением β₂-агониста длительного действия. Недолеченность вдыхаемыми глюкокортикостероидами, сопровождаемая слишком низкой поддерживающей дозой, будет более или менее "саморегулируемой" благодаря спасительному использованию в соответствии с настоящим изобретением. PRN применение комбинации всегда оказывает некоторые благоприятные противовоспалительные эффекты, даже если оно используется пациентом только по срочным показаниям. Таким образом, лечение пациентов, страдающих респираторным заболеванием, в особенности астмой (включая аллергические состояния, например эпизодическая или интермиттирующая астма), будет заключаться в применении комбинации формотерол/будесонид для поддерживающего лечения, а также в качестве необходимой основы (по срочным показаниям), например, для предотвращения астмы, вызванной упражнениями и/или аллергенами.

Подробное описание изобретения
Формотерол представляет собой соединение, которое может существовать в нескольких стереохимических формах. Настоящее изобретение включает в себя отдельные стереоизомеры, а также их смеси. Предполагается, что настоящее изобретение включает в себя геометрические изомеры, конформационные изомеры, рацематы, диастереомеры и энантиомеры, в частности R.R энантиомер формотерола.

Физиологически приемлемые соли формотерола включают в себя соли присоединения кислот, образованные из неорганичеких и органических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат, малеат, фумарат, тартрат, цитрат, бензоат, 4-метоксибензоат, 2- или 4-гидроксибензоат, 4-хлорбензоат, пара-толуолсульфонат, метансульфонат, аскорбат, салицилат, ацетат, сукцинат, лактат, глутарат, глюконат, трикарбаллилат, гидрокси-нафталин-карбоксилат или олеат. Формотерол предпочтительно используется в форме его соли фумарата и в виде дигидрата этой соли.

Настоящее изобретение также охватывает композиции, содержащие 22R эпимер будесонида в качестве второго активного ингредиента.

Подходящая стандартная доза формотерола (в виде дигидрата фумарата) находится в диапазоне 1 - 48 мкг, предпочтительно 2 - 24 мкг и более предпочтительно между 3 и 12 мкг. Суточная доза формотерола (в виде дигидрата фумарата), включающая в себя поддерживающее лечение, должна находиться в диапазоне 1 - 100 мкг, предпочтительно 2 - 60 мкг и более предпочтительно 3 - 48 мкг.

Подходящая стандартная доза будесонида находится в диапазоне 20 - 1600 мкг, подходящей является доза 30 - 800 мкг, предпочтительно 50 - 400 мкг и более предпочтительно между 100 и 200 мкг. Суточная доза будесонида, включающая в себя поддерживающее лечение, должна находиться в диапазоне 20 - 4800 мкг, предпочтительно 30 - 3200 мкг и более предпочтительно 40 - 1600 мкг. Конкретная схема приема лекарственного средства будет зависеть от пациента (возраст, пол, масса и т.д.) и тяжести заболевания (легкая, средняя, тяжелая астма и т.д.).

Молярное отношение первого активного ингредиента (которым является формотерол) ко второму активному ингредиенту по изобретению соответственно находится в диапазоне 1:1 - 1:100, предпочтительно 1:1 - 1:70 и более предпочтительно 1:1 - 1:50.

Предпочтительно смесь содержит одну или более чем одну фармацевтически приемлемую добавку, разбавитель или носитель, более предпочтительно в количестве 50 - 4000 мкг в каждой дозе, наиболее предпочтительно в количестве 100 - 2000 мкг и наиболее предпочтительно 100 - 1000 мкг. Примеры подходящих добавок, разбавителей или носителей включают в себя лактозу, декстран, маннит или глюкозу. Предпочтительно используют лактозу и более предпочтительно в виде моногидрата.

Один или более чем один ингредиент смеси может находиться в форме сухого порошка, более предпочтительно сухого порошка из мелких частиц, наиболее предпочтительно сухого порошка из агломерированных мелких частиц. В качестве альтернативы, один или более чем один активный ингредиент (а) или (б) находится в форме упорядоченной смеси с разбавителем, добавкой или носителем. Ингредиенты, используемые в данном изобретении, можно получить в этих предпочтительных формах, используя способы, известные специалистам в области техники. Размер частиц активных ингредиентов предпочтительно составляет менее чем 10 мкм.

Введение может осуществляться путем ингаляции перорально или интраназально. Ингредиенты системы предпочтительно адаптированы к тому, чтобы их вводили из сухого порошкового ингалятора, дозирующего ингалятора под давлением или распылителя.

Когда ингредиенты системы адаптированы к тому, чтобы их вводили из ингалятора под давлением, они предпочтительно представлены в форме мелких частиц. Они растворены или предпочтительно суспендированы в жидкой смеси пропеллента. Пропелленты, которые можно использовать, включают в себя хлорфторуглероды, углеводороды или фторуглеводороды. Особенно предпочтительные пропелленты представляют собой Р134а (тетрафторэтан), Р152а (дифторэтан) и Р227 (гептафторпропан), каждый из которых можно использовать отдельно или в комбинации. Их возможно используют в комбинации с одним или более чем одним другим пропеллентом, и/или одним или более чем одним поверхностно-активным веществом, и/или одним или более чем одним другим эксципиентом, например этанолом, смазывающим веществом, антиоксидантом и/или стабилизатором.

Когда ингредиенты системы по данному изобретению адаптированы к тому, чтобы их вводили посредством распылителя, они могут находиться в форме распыляемой водной суспензии или раствора с или без подходящего регулирования рН или концентрации, либо в виде стандартной дозы, либо в виде мультидозируемого препарата.

Примеры
Ингредиенты могут быть приготовлены, как иллюстрируется в следующих примерах, которые, как предполагается, не ограничивают объем данного изобретения.

В примерах очень тонкое измельчение осуществляют обычным способом, так что диапазон размеров частиц для каждого компонента является подходящим для введения путем ингаляции. Turbuhaler^® представляет собой товарный знак Astra АВ.

Пример 1
4,5 Части по массе дигидрата фумарата формотерола смешивают с 915 частями по массе моногидрата лактозы. Смесь мелко измельчают с использованием воздухоструйной мельницы с высоким давлением и затем кондиционируют с использованием способа по ЕР-А-717616. 80 Частей по массе мелкоизмельченного будесонида добавляют к кондиционированному продукту путем смешивания и гомогенизации в струйной мельнице с низким давлением. Смесь затем сферонизируют с использованием способа по ЕР-А-721331 и заполняют в отсек для хранения Turbuhaler^®.

Пример 2
9 Частей по массе дигидрата фумарата формотерола смешивают с 831 частями по массе моногидрата лактозы. Смесь мелко измельчают с использованием воздухоструйной мельницы с высоким давлением и затем кондиционируют с использованием способа по ЕР-А-717616. 160 Частей по массе мелкоизмельченного будесонида добавляют к кондиционированному продукту путем смешивания и гомогенизации в струйной мельнице с низким давлением. Смесь затем сферонизируют с использованием способа по ЕР-А-721331 и заполняют в отсек для хранения Turbuhaler^®.

Пример 3
6 Частей по массе дигидрата фумарата формотерола смешивают с 894 частями по массе моногидрата лактозы. Смесь мелко измельчают с использованием воздухоструйной мельницы с высоким давлением и затем кондиционируют с использованием способа по ЕР-А-717616. 100 Частей по массе мелкоизмельченного будесонида добавляют к кондиционированному продукту путем смешивания и гомогенизации в струйной мельнице с низким давлением. Смесь затем сферонизируют с использованием способа по ЕР-А-721331 и заполняют в отсек для хранения Turbuhaler^®.

Пример 4
12 Частей по массе дигидрата фумарата формотерола смешивают с 788 частями по массе моногидрата лактозы. Смесь мелко измельчают с использованием воздухоструйной мельницы с высоким давлением и затем кондиционируют с использованием способа по ЕР-А-717616. 200 Частей по массе мелкоизмельченного будесонида добавляют к кондиционированному продукту путем смешивания и гомогенизации в струйной мельнице с низким давлением. Смесь затем сферонизируют с использованием способа no EP-A-721331 и заполняют в отсек для хранения Turbuhaler^®.

Пример 5
Пациент, находящийся на поддерживающем лечении с использованием фиксированной комбинации дигидрата фумарата формотерола/будесонида в дозе 4,5/80 мкг или 4,5/160 мкг дважды в сутки дополнительно использует ту же самую комбинацию либо по срочным показаниям один раз или два раза в сутки для лечения спорадического ухудшения симптомов, либо в случае необходимости для лечения обострений в течение одной или двух недель с максимальной суточной дозой 36/640 мкг (8 вдохов по 4,5/80 мкг) и 36/1280 мкг (8 вдохов по 4,5/160 мкг) соответственно.

Пример 6
Пациент с интермиттирующей астмой использует фиксированную комбинацию дигидрата фумарата формотерола/будесонида в качестве единственного лекарства, принимаемого в случае необходимости вплоть до прекращения астмы. Самая высокая рекомендуемая суточная доза составляет или 36/640 мкг (8 вдохов по 4,5/80 мкг), или 36/1280 мкг (8 вдохов по 4,5/160 мкг) в течение периода времени, не превышающего 8-120 недель. Если симптомы все еще сохраняются после этого периода времени, следует рассмотреть постоянное поддерживающее лечение.

Реферат

Изобретение относится к медицине, в частности к пульмонологии, и касается лечения острого приступа бронхиальной астмы (БА). Для этого предлагается композиция, содержащая формотерол или его фармацевтически приемлемую соль и будесонид. Изобретение также относится к способу лечения острого состояния астмы, при котором путем ингаляции вводят композицию, содержащую первый и второй активные ингредиенты, как определено ранее. Способ обеспечивает купирование приступа БА при устранении побочных эффектов лечения. 2 з. и 22 з.п. ф-лы.

Формула