Направленная доставка высушенных распылением композиций в легкие - RU2731212C2

Код документа: RU2731212C2

Чертежи

Описание

Область техники, к которой относится изобретение

[001] Настоящая изобретение относится к ингаляционным композициям сухих порошков, содержащих частицы, и способам доставки этих порошковых композиций, которые позволяют этим частицам эффективно избегать нежелательного осаждения в полости рта и горле, тем самым повышая общую легочную дозу (ОЛД) in vitro. Варианты осуществления настоящего изобретения характеризуются инерционным параметром, который обеспечивает общую легочную дозу (ОЛД) in vitro, составляющую более 80% от номинальной дозы. Варианты осуществления композиций включают в себя чистые композиции, содержащие только активный агент; композиции активного агента и буфера; и композиции, содержащие активный агент, буфер, стеклообразующие и/или образующее оболочку вспомогательное вещество. Также настоящее изобретение относится к способам получения сухих порошковых композиций настоящего изобретения. Эти порошковые композиции пригодны для лечения заболеваний и патологических состояний, особенно заболеваний и патологических состояний органов дыхания.

[002] Направленная доставка лекарственного средства может быть определена как способ доставки лекарственного средства пациенту таким образом, который увеличивает концентрацию лекарственного средства в некоторых частях тела по сравнению с другими. Для лекарственных средств, вводимых путем пероральной ингаляции, может быть желательным улучшенная доставка в легкие, которая может быть достигнута, частично, путем минимизации осаждения в ротоглотке (то есть в полости рта и горле, которые вместе также называются верхние дыхательные пути или ВДП). Нежелательное осаждение в ротоглотке может приводить к увеличению доз лекарственного средства, увеличению системных уровней лекарственного средства (для лекарств, которые биодоступны перорально), а в некоторых случаях к увеличению местных и системных побочных эффектов (например, в случае ингаляционных кортикостероидов).

[003] Для лекарственных средств с плохой пероральной биодоступностью и желаемым местом действия в системном кровотоке (например, многих пептидов и белков) улучшенная направленная доставка лекарственного средства в легкие и, в частности, в альвеолы, позволяет улучшить системную биодоступность. Способность к более эффективной доставке лекарственного средства в легкие также может обеспечить доставку больших доз с определенным количеством порошка (то есть, обеспечить меньшие потери лекарственного средства).

[004] Осаждение ингаляционных порошков в ротоглотке регулируется инерционным воздействием, причем осаждение пропорционально инерционному параметру (

), где da представляет собой аэродинамический диаметр, и Q представляет собой объемную скорость потока через порошковый ингалятор, достигаемую частицами.

[005] Аэродинамический диаметр зависит как от геометрического диаметра (dg), так и от плотности (pp) частиц, то есть:

(Уравнение 1)

Для одной частицы осаждение в ротоглотке будет уменьшаться с уменьшением da, dg и pp. В случае совокупности частиц ситуация сложнее, так как объемные порошки существуют, частично, как агломераты частиц, которые должны быть диспергированы до первичных частиц или агломератов частиц, которые являются достаточно мелкими, чтобы обеспечить эффективную доставку в легкие (т. е. «вдыхаемые агломераты»). Доставка аэрозолей сухого порошка в легкие зависит от взаимодействия между рецептурой препарата и устройством. Способность эффективно ожижать и диспергировать агломераты сухих порошков зависит от соотношения сил сцепления между частицами, присутствующими в порошке, и гидродинамических сил (например, сил сопротивления и подъема), создаваемых в порошковом ингаляторе. При относительной влажности менее 60% силы сцепления между частицами преобладают над ван-дер-ваальсовыми взаимодействиями.

[006] Для жестких сфер ван-дер-ваальсовы силы (Fvdw) прямо пропорциональны dg и константе Хамакера (A) и обратно пропорциональны квадрату пространственного расстояния (r), то есть:

(жесткие сферы) (Уравнение 2)

[007] С другой стороны, силы сопротивления и подъема масштабируются с dg2. Так как dg уменьшается в размерах, необходимых для эффективной доставки в легкие (например, dg=1-5 мкм), силы сцепления, как правило, больше, чем гидродинамические силы, что приводит к плохому диспергированию порошков.

[008] Стратегии разработки частиц могут быть использованы для минимизации сил сцепления между частицами посредством управления составом поверхности и морфологией частиц. В этом отношении распылительная сушка представляет собой восходящий технологический процесс, который позволяет получать частицы микронного размера с контролем состава поверхности и микромерических свойств частиц, например, размера, плотности, пористости и неровности поверхности (т.е. шероховатость).

[009] Высушенные распылением белки, такие как инсулин, могут принимать сморщенную (т.е. изюмоподобную) морфологию частиц с высокой шероховатостью при условии, что они подвергаются быстрой сушке. Выпячивания, образующие складки, называемые шероховатостями, обычно имеют малый радиус кривизны (<0,1 мкм). Средняя ван-дер-ваальсова сила в большой степени зависит от структуры поверхности частиц, т.е. от распределения размеров шероховатостей и их поверхностной плотности. Для расчета силы Ван-дер-Ваальса для сморщенных частиц с высокой плотностью шероховатостей поверхности было предложено не использовать в dg Уравнении 2, а вместо этого использовать эффективный диаметр (deff), заданный диаметром шероховатостей. В этих условиях ван-дер-ваальсовы силы могут быть на несколько порядков ниже, чем это наблюдается для твердых сфер микронного размера.

[0010] Улучшение вдыхаемой фракции (то есть частиц, имеющих da < 5 мкм) было показано для высушенных распылением частиц, морфология которых была изменена для увеличения шероховатости или складчатости поверхности. Тем не менее, значительное осаждение в ротоглотке (≥30%) все еще имело место.

[0011] Существующие на рынке продукты для ингаляции сухого порошка, содержащие лактозные смеси или сферонизованные частицы, обычно достигают общей легочной дозы in vivo от примерно 10% до 30% от номинальной дозы. Exubera® и TOBI® Podhaler™, первые продаваемые на рынке сухие порошковые продукты, основанные на распылительной сушке, достигают общей легочной дозы in vivo приблизительно 40% и 60%, соответственно.

[0012] Таким образом, желательно получить высушенные распылением частицы для ингаляции, которые обеспечивают одно или несколько преимуществ: более эффективно доставляются в легкие; обеспечивают высокую общую легочную дозу; и эффективно избегают осаждение в ротоглотке.

Сущность изобретения

[0013] Варианты осуществления настоящего изобретения включают в себя фармацевтическую композицию, не содержащую носителей, доставляемую из сухого порошкового ингалятора, содержащую активный агент, где общая легочная доза in vitro превышает 90% от доставляемой дозы или более 80% от номинальной дозы или то и другое, и где частицы в доставляемой дозе имеют инерционный параметр от 120 до 400 мкм2 л/мин.

[0014] Варианты осуществления настоящего изобретения включают в себя фармацевтическую композицию, не содержащую носителей, доставляемую из порошкового ингалятора, эта композиция содержит множество частиц, содержащих: ядро, содержащее активный агент и, по меньшей мере, одно стеклообразующие вспомогательное вещество, и оболочку, содержащую гидрофобное вспомогательное вещество и буфер; и где общей легочной дозы in vitro превышает 90 мас.% от доставляемой дозы или более 80% от номинальной дозы или то и другое.

[0015] Фармацевтическая композиция, не содержащая носителей, содержащая множество первичных частиц и агломератов частиц, доставляемая из порошкового ингалятора, эта композиция содержит активный агент, и где общая легочная доза (ОЛД) in vitro превышает 90% от доставляемой дозы или более 80% от номинальной дозы или и то и другое, и где первичные частицы характеризуются сморщенной морфологией, медианным аэродинамическим диаметром (Da) от 0,3 до 1,0 мкм, и где частицы и агломераты частиц, доставляемые из порошкового ингалятора, имеют массовый медианный аэродинамический диаметр (ММАД) от 1,0 до 3,0 мкм.

[0016] Варианты осуществления настоящего изобретения включают в себя порошковую фармацевтическую композицию, доставляемую из порошкового ингалятора, содержащую частицы, содержащие активный агент, где общая легочная доза in vitro превышает 90 мас.% от доставляемой дозы, и где эта композиция имеет, по меньшей мере, одну из следующих характеристик: отсутствия носителя, плотность частиц от 0,05 до 0,3 г/см3; шероховатость частиц от 3 до 20; частицы, полученные способом, включающим в себя распылительную сушку из смеси этанол:вода; и частицы, полученные способом, включающим распылительную сушку из смеси этанол:вода, имеющей соотношение этанола и твердых веществ от 1 до 20.

[0017] Варианты осуществления настоящего изобретения включают в себя способ доставки в легкие указанных частиц, содержащих сухой порошок, данный способ включает в себя: получение раствора активного агента в смеси вода/этанол, где этанол присутствует в количестве от 5 до 20%, распылительную сушку раствора для получения частиц, где первичные частицы характеризуются плотностью частиц от примерно 0,05 до 0,3 г/см3, геометрическим диаметром 1,0-2,5 мкм и аэродинамическим диаметром 0,3-1,0 мкм; упаковывание высушенного распылением порошка в резервуар; получение ингалятора, имеющего средство для извлечения порошка из резервуара, где ингалятор дополнительно содержит средство для псевдоожижения и аэрозолизации порошка, где ингалятор функционирует при усилии вдоха пациента от примерно 2 до примерно 6 кПа; ингалятор и порошок вместе обеспечивают инерционный параметр от примерно 120 до 400 мкм2 л/мин, и при этом порошок при введении путем ингаляции имеет, по меньшей мере, 90% осаждения в легких.

[0018] Варианты осуществления настоящего изобретения включают в себя способ приготовления композиции сухой порошкообразной лекарственной композиции для доставки в легкие, включающий в себя получение раствора активного агента в смеси вода/этанол, где этанол в количестве от 5 до 20%, и распылительную сушку раствор для получения частиц, где первичные частицы характеризуются плотностью частиц от примерно 0,05 до 0,3 г/см3, геометрическим диаметром 1,0-2,5 мкм и аэродинамическим диаметром 0,3-1,0 мкм.

[0019] Варианты осуществления настоящего изобретения включают в себя сухую порошковую композицию, содержащую частицы, которые обеспечивают общую легочную дозу (ОЛД) in vitro от 80 до 100 мас.% (мас./мас.) номинальной дозы, например, от 85% до 95% по массе.

[0020] Варианты осуществления настоящего изобретения включают в себя сухую порошковую композицию, содержащую частицы, которые обеспечивают ОЛД in vitro от 90% до 100% мас./мас. от доставляемой дозы, например, от 90% до 99% по массе.

[0021] Варианты осуществления настоящего изобретения включают в себя сухую порошковую композицию, содержащую частицы, которые обеспечивают общую легочную дозу (ОЛД) in vitro от 80 до 100 мас.% (мас./мас.) от номинальной дозы или от 90% и 100% по массе от доставляемой дозы, или и то и другое.

[0022] Варианты осуществления настоящего изобретения относятся к сухой порошковой композиции, содержащей частицы, содержащие доставляемую дозу, в которой частицы характеризуются параметром инерционного воздействия (

) от 120 до 400 мкм2 л/мин, например, от 150 до 300 мкм2 л/мин.

[0023] Варианты осуществления настоящего изобретения включают в себя сухую порошковую композицию, содержащую частицы, характеризующиеся одним или несколькими микромиритными свойствами (например, dg, da, pp, шероховатость) и одним или несколькими параметрами процесса (например, плотность совокупности частиц, соотношение этанол/твердые вещества), которые достигают ОЛД от 80% и 95% по массе от номинальной дозы и/или от 90% до 100% по массе от доставляемой дозы.

[0024] Варианты осуществления настоящего изобретения включают в себя ОЛД,

и ММАД для определения новой области пространства частиц, которые обеспечивают значительное улучшение направленной доставки в легкие и постоянство дозы. Da может быть рассчитан из x50 и из насыпной плотности. Варианты осуществления настоящего изобретения включают в себя параметры процесса, направленные на снижение х50 и насыпной плотности, чтобы обеспечить малые значения Da (порядка менее 700 нм).

Термины

[0025] Термины, используемые в настоящем описании, имеют следующие значения:

[0026] Используемые здесь термины «активный ингредиент», «терапевтически активный ингредиент», «активный агент», «лекарственное средство» или «лекарственное вещество» означают активный ингредиент фармацевтического средства, также известный как активный фармацевтический ингредиент (АФИ).

[0027] Используемый здесь термин «комбинация фиксированных доз», относится к фармацевтическому продукту, который содержит два или более активных ингредиента, которые составлены вместе в виде одной лекарственной формы, доступной в определенных фиксированных дозах.

[0028] Используемый здесь термин «не содержащие носителей» композиции относятся к композициям, которые не содержат частиц носителя в интерактивной смеси с микронизированными частицами лекарственного средства. В типичных лактозных смесях частицы носителя состоят из частиц носителя грубого лактозы моногидрата с геометрическим диаметром от 60 до 200 мкм. Таким образом, любые частицы лекарственного средства, которые остаются прикрепленными к частицам носителя, не будут вдыхаться и будут осаждаться в устройстве и/или в верхних дыхательных путях во время ингаляции.

[0029] «Экстрамелкодисперсные» композиции определяются как имеющие аэродинамические распределения частиц по размерам, которые проникают в малые дыхательные пути. Такие композиции, как правило, имеют массовый медианный аэродинамический диаметр менее примерно 2 мкм.

[0030] Используемый здесь термин «аморфный» относится к состоянию, в котором материал не имеет дальнего порядка структуры на молекулярном уровне и, в зависимости от температуры, может проявлять физические свойства твердого вещества или жидкости. Обычно такие материалы не дают отчетливых дифракционных рентгенограмм, и, когда проявляют свойства твердого тела, более формально описываются как жидкость. При нагревании происходит переход от твердых к жидким свойствам, который характеризуется изменением состояния, как правило, фазового перехода второго рода («стеклование»).

[0031] Используемый здесь термин «кристаллический» относится к твердой фазе, в которой материал имеет упорядоченную внутреннюю структуру на молекулярном уровне и дает отчетливую дифракционную рентгенограмму с определенными пиками. Такие материалы при достаточном нагревании также будут обладать свойствами жидкости, но переход от твердого вещества к жидкости характеризуется изменением фазы, как правило, фазовым переходом первого порядка («точка плавления»). В контексте настоящего изобретения кристаллический активный ингредиент означает активный ингредиент с кристалличностью более 85%. В некоторых вариантах осуществления изобретения кристалличность предпочтительно превышает 90%. В других вариантах осуществления изобретения кристалличность предпочтительно превышает 95%.

[0032] Используемый здесь термин «содержание действующего вещества» относится к процентному содержанию активного ингредиента(ов) по массе в общей массе композиции.

[0033] Используемый здесь термин «массовый медианный диаметр» или «ММД» или «x50» означает средний диаметр множества частиц, обычно в совокупности полидисперсных частиц, то есть состоящей из диапазона размеров частиц. Значения ММД, указанные здесь, определяются методом лазерной дифракции (Sympatec Helos, Clausthal-Zellerfeld, Германия), если из контекста не следует иное. С другой стороны, dg представляет собой геометрический диаметр для одной частицы.

[0034] Используемый здесь термин «насыпная плотность» или ρtapped измеряли в соответствии со способом I, как описано в фармакопее США <616> Объемная плотность и Насыпная плотность порошка. Насыпная плотность представляют собой самое близкое приближение плотности частиц, причем измеренные значения примерно на 20% меньше фактической плотности частиц.

[0035] Используемый здесь термин «Прижимная плотность» представляет объемную плотность порошка, измеренную при определенном уровне сжатия. Для целей настоящего изобретения прижимная плотность определялась при давлении вакуумного всасывания 81 кПа.

[0036] Используемый здесь термин «шероховатый» означает наличие множества морщин или складок, то есть предмет является гофрированным или морщинистым.

[0037] Используемый здесь термин «шероховатость» является мерой неровности поверхности сконструированной частицы. Для целей настоящего изобретения шероховатость рассчитывается исходя из удельной площади поверхности, полученной из измерений по методу БЭТ, истинной плотности, полученной из гелиевая пикнометрия, и отношения поверхности к объему, полученного с помощью лазерной дифракции (Sympatec), а именно:

Шероховатость=(SSA ⋅ ρtrue)/Sv

где Sv=6/D32, где D32 - средний диаметр, основанный на единице площади поверхности. Ожидается, что увеличение шероховатости поверхности уменьшит силы сцепления между частицами и улучшит направленную доставку аэрозоля в легкие. Ожидается, что улучшение доставки в легкие приведет к уменьшению вариабельности между пациентами по уровням лекарственного средства в ротоглотке и системном кровотоке. В одном или нескольких вариантах осуществления изобретения Sv составляет от 3 до 20, например от 5 до 10.

[0038] Используемый здесь термин «медианный аэродинамический диаметр первичных частиц» или Da рассчитывается из медианного массового диаметра общего объема порошка, определенного при помощи лазерной дифракции (x50), при давлении диспергирования, достаточном для создания первичных частиц (например, 4 бар) и их насыпной плотности, а именно: Da=x50 (ρtapped)1/2.

[0039] Используемый здесь термин «массовый медианный аэродинамический диаметр» или «ММАД» относится к медианному аэродинамическому размеру множества частиц, обычно в полидисперсной совокупности. «Аэродинамический диаметр» представляет собой диаметр сферы единичной плотности, имеющей одинаковую скорость осаждения, обычно на воздухе, в виде порошка и, следовательно, это является подходящим способом охарактеризовать аэрозольный порошок или другие диспергированные частицы или группу частиц с точки зрения их поведения при осаждении. Аэродинамические распределения частиц по размерам (АРЧ) и ММАД определяются здесь методом каскадного импактора с использованием прибора NEXT GENERATION IMPACTOR™. В общем случае, если частицы аэродинамически слишком велики, меньшее количество частиц достигат глубины легкого. Если частицы слишком малы, больший процент частиц может выдыхаться. С другой строны, da представляет собой аэродинамический диаметр для одной частицы.

[0040] Используемый здесь термин «номинальная доза» или «НД» относится к массе лекарственного средства, загружаемого в емкость (например, капсулу или блистер) в не содержащем резервуара порошковом ингаляторе. НД также иногда называют отмеренной дозой.

[0041] Используемый здесь термин «доставленная доза» или «ДД» относится к показанию доставки сухого порошка из ингалятора после приведения в дейстиве или диспергирования из порошкового устройства. ДД определяется как отношение дозы, доставляемой ингалятором, к номинальной или отмеренной дозе. ДД представляет собой экспериментально определенный параметр и может быть определена с использованием устройства in vitro, которое имитирует введение дозы пациенту. ДД также иногда называют выпущенной дозой (ВД).

[0042] Используемый здесь термин «общая легочная доза» (ОЛД) относится к процентному содержанию активного ингредиента (ов), который не осаждается в модели идеального горла, сконструированной в Альбертском университете (АИГ), а вместо этого осаждается на фильтре после горла, после ингаляции порошка из порошкового ингалятора при перепаде давления 4 кПа. АИГ представляет собой идеализированный вариант верхних дыхательных путей для среднего взрослого субъекта. Перепад давления 4 кПа был выбран для стандартизации того, как выполняется измерение ОЛД, так как, во многом так же, перепад давления 4 кПа, как правило, используется для измерения ММАД или ДД. Перепад давления 4 кПа представляет собой медианный перепад давления, достигнутый субъектами после комфортной ингаляции при помощи порошкового ингалятора. Данные могут быть выражены в процентах от номинальной дозы или доставленной дозы. Если не указано иное, то ОЛД измеряется в модели АИГ; и, если не указано иное, то она измеряется при перепаде давления 4 кПа. Информацию об АИГ и подробное описание экспериментальной установки можно найти по адресу: www.copleyscientific.com.

[0043] Используемый здесь термин «инерционный параметр» относится к параметру, который характеризует инерционное воздействие в верхних дыхательных путях. Этот параметр получен из закона Стокса и равен

, где da представляет собой аэродинамический диаметр, а Q представляет собой объемную скорость потока.

[0044] Используемый здесь термин «содержание твердых веществ» относится к концентрации активного ингредиента (ов) и вспомагательных веществ, растворенных или диспергированных в жидком растворе или дисперсии, предназначенных для сушки распылением.

[0045] Используемый здесь термин «СВЖ» является параметром процесса, определяющим соотношение воздух-жидкость, используемое в распылителе. Меньшие значения СВЖ обычно приводят к более крупным распыленным каплям.

[0046] Используемый здесь термин «Плотность совокупности частиц» (ПСЧ) представляет собой безразмерную величину, вычисленную для продукта, содержащего твердые вещества, и скорости потока жидкости распылителя, деленной на общую скорость потока газа сушилки. Наблюдалось, что ПСЧ коррелирует с размером первичной геометрии частиц.

[0047] Используемый здесь термин «первичные частицы» относятся к наименьшим делимым частицам, которые присутствуют в агломерированном нерасфасованном порошке. Распределение первичных частиц по размерам определяют путем диспергирования нерасфасованногом порошка при высоком давлении и измерения распределения размера первичных частиц при помощи лазерной дифракции. График размера в зависимости от увеличения дисперсионного давления строился до достижения постоянного размера. Распределение частиц по размерам, измеренное при этом давлении, представляет собой распределение первичных частиц.

[0048] По всему тексту этого описания и последующей формулы изобретения, если контекст не требует иного, слово «содержать» или его варианты, такие как «содержит» или «содержащий», следует понимать как подразумевающее включение указанного целого числа или этапа или группа целых чисел или этапов, но не исключение любого другого целого или этапа или группы целых чисел или этапов.

[0049] Если не указано иное или не ясно из контекста, то числовые диапазоны включают в себя как конечные точки, так и любое значение между ними.

[0050] Полное раскрытие каждого патента США и международной патентной заявки, упомянутой в этой патентной заявке, полностью включено в настоящее описание посредством ссылки для всех целей.

Описание чертежей

[0051] Сухая порошковая композиция настоящего изобретения может быть описана со ссылкой на прилагаемые чертежи. На этих чертежах:

[0052] Фигура 1 представляет собой ряд кривых, которые представляют собой осаждение различных фракций в верхних дыхательных путях. Осаждение каждой фракции коррелирует с инерционным параметром

. Кривые представляют диапазон скоростей потока (Q) и аэродинамических диаметров (da), которые приводят к целевому значению
. Заштрихованная область представляет собой диапазон скоростей потока, доступных для переносных сухих порошковых ингаляторов, включая устройства Concept1 (C1) и Simoon (S).

[0053] Фигуры 2A-2F представляют собой изображения, полученные при помощи сканирующего электронного микроскопа (СЭМ) высушенных распылением порошков инсулина для различных композиций и/или условий обработки.

[0054] Фигура 3 представляет собой график, показывающий влияние соотношения этанол/общее количество твердых веществ на объемную плотность для высушенных распылением порошков инсулина.

[0055] Фигура 4 представляет собой график, показывающий влияние плотности совокупности частиц (ПСЧ) на размер первичных частиц для высушенных распылением порошков инсулина.

[0056] Фигура 5 представляет собой график, показывающий ОЛД в зависимости от расчетного аэродинамического диаметра первичных частиц для высушенных распылением композиций, содержащих фрагмент моноклонального антитела и белок (RLX030).

Подробное описание изобретения

[0057] Варианты осуществления настоящего изобретения относятся к композиции и способу улучшения направленной доставки в легкие аморфных АФИ, полученных в процессе распылительной сушки раствора.

[0058] Поддержание приемлемой порошковой псевдоожиженности и дисперсии для высушенных распылением порошков требует того, чтобы в некоторых вариантах осуществления изобретения первичные частицы имели массовый медианный геометрический диаметр в диапазоне микронного размера (х50=от 1,0 до 2,5 мкм). Однако для доставки дозы всех частиц в легкие требует того, чтобы как первичные частицы, так и агломераты частиц были вдыхаемыми. Это требует, чтобы первичные частицы обладали аэродинамическим диаметром в нанометровом диапазоне (Da=от 200 до 700 нм). Для достижения этой цели частицы в предпочтительных вариантах осуществления изобретения не содержат носителей и имеют шероховатую морфологию и низкой плотностью (или ρtapped=0,03-0,3 г/см3). В целом, все частицы в ДД должны иметь ММАД в диапазоне от примерно 1,5 до 3 микрон.

Получение композиции/частиц

[0059] Варианты осуществления настоящего изобретения относятся к сухой порошковой композиции, содержащей высушенные распылением частицы и агломераты высушенных распылением частиц, которые эффективно избегают осаждение в ротоглотке среднего взрослого субъекта, обеспечивая направленную доставку лекарственного средства в легкие.

[0060] Варианты осуществления настоящего изобретения относятся к частицам сухой порошковой композиции настоящего изобретения, которые, соответственно, имеют общую легочную дозу in vitro (ОЛД) от 80 до 95 мас.% (мас./мас.) от номинальной дозы, например, от 85 до 95 мас.% (мас./мас.) для среднего взрослого субъекта.

[0061] Варианты осуществления настоящего изобретения относятся к частицам сухой порошковой композиции настоящего изобретения, которые соответственно, имеют общую легочную дозу in vitro (ОЛД) от 90 до 100% мас.% (мас./мас.) от доставляемой дозы, например от 90 до 99 мас.% (мас./мас.), или любое значение между ними, для среднего взрослого субъекта.

[0062] Для достижения ОЛД 100% или почти 100% все частицы и агломераты частиц должны избегать осаждение в ротоглотке. Это невозможно обеспечить в традиционных содержащих носитель композициях, содержащих упорядоченную смесь грубых частиц лактозного носителя и микронизированного лекарственного средства. В препаратах, содержащих носитель, лекарственное средство, которое остается прикрепленным к частицам носителя, не вдыхается и вместо этого осаждается в ротоглотке. Разумеется, настоящее изобретение не ограничивается вариантами осуществления, которые приводят к 100% ОЛД; наоборот, композиции, которые обеспечивают указанные высокие уровни ОЛД и/или описанные функциональные результаты, включены в объем настоящего изобретения.

[0063] Варианты осуществления сухой порошковой композиции настоящего изобретения включают в себя не содержащие носителей композиции, где не содержащие носителей частицы изготавливаются с использованием восходящего процесса распылительной сушки раствора. В некоторых вариантах осуществления изобретения для достижения направленной доставки с ОЛД > 90% важным является необходимость того, чтобы любые агломераты частиц также имели относительно низкий инерционный параметр.

[0064] Варианты осуществления сухой порошковой композиции настоящего изобретения, содержащей доставляемую дозу, соответственно, имеют инерционный параметр (

) от 120 до 400 мкм2 л/мин, например, от 125 до 375 или 130 и 350 или 140 и 325, или 150 и 300, все выраженные как мкм2 л/мин.

[0065] Фигура. 1 представляет собой график приведенных в качестве примера комбинаций Q и da, необходимых для достижения заданного значения

, которое коррелирует с измеренной фракцией осаждения в ротоглотке (то есть ВДП) в соответствии с эмпирическим уравнением, полученным Stahlhofen et al. для монодисперсных жидких аэрозолей (J Aerosol Med., 1989, 2: 285-308). Нижняя кривая на графике (
=146) приводит к 2% осаждению частиц в ротоглотке. Это в принципе может быть достигнуто с помощью различных комбинаций Q и da. Например, кривая предсказывает, что 2%-ное осаждение в ротоглотке (98%-ная легочная доза) происходит при da=7 мкм при условии, что Q =3 л/мин. Аналогично, кривая предсказывает 2% орофарингеального осаждения (98% легочной дозы) при da=0,5 мкм при условии, что Q =1000 л/мин. Ни одно из значений в настоящее время практически не применимо для ингаляции пациентами при помощи портативных сухих порошковы ингаляторов. Серая часть кривой представляет собой диапазон значений Q, которые достижимы при использовании настоящих сухих порошковых ингаляторов. Это накладывает практический предел на верхний конец допустимых значений. Для достижения 98% или большей легкочной дозы da должно быть около 2,0 мкм или менее. Для достижения 90% легкочной дозы da может достигать 3,5 мкм, в зависимости от типа устройства.

[0066] Сухие порошковые ингаляторы классифицируется по степени их устойчивости к потоку воздуха: устройства с низкой, средней и высокой устойчивостью имеют устойчивость≤0,07, 0,08-0,12 и≥0,13 см H2O0,5/л/мин, соответственно. Для ингалятора с высокой устойчивостью (например, ингалятор Novartis' Simoon (R=0,19 см см H2O0,5/л/мин), обозначенный как S на кривой), значение Q при усилии пациента, включающем перепад давления 4 кПа, значительно ниже чем для устройства с низкой устойчивостью (например, ингалятор Novartis Concept1 (R=0,07 см H2O0,5/л/мин) - обозначен как C1). В результате значения da, необходимые для достижения низкого осаждения в ротоглотке, могут быть больше для ингалятора с высокой устойчивостью, такого как устройство Simoon. Ингалятор Simoon описан, например, в патенте США No.8573197, а ингалятор Concept1 описан, например, в патенте США No.8479730.

[0067] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения совокупность частиц и агломератов частиц сухой порошковой композиции, присутствующих в доставляемой дозе, соответственно, имеет массовый медианный аэродинамический диаметр (ММАД) от 1,0 до 3,0 мкм, например, от 1,5 до 2,0 мкм. Значения ММАД примерно 2,0 мкм являются особенно предпочтительными, так как это обеспечивает низкие значения инерционного параметра, ограничивая при этом долю частиц, которые выдыхаются, даже если пациенты не выполняют необходимую задержку дыхания.

[0068] На основании уравнения 1 уменьшение da может быть достигнуто посредством соответствующего уменьшения dg. Хотя это справедливо для одной частицы, эта связь намного сложнее для совокупностей частиц из-за образования агломератов частиц. Гидродинамические силы в виде сил сопротивления и подъема часто используются для псевдоожижения и диспергирования агломератов частиц в сухих порошковых ингаляторах. Эти силы уменьшаются, когда геометрический размер частиц уменьшается, и они пропорциональны dg2. В результате существует практический нижний предел, ниже которого уменьшение геометрического размера приводит к увеличению аэродинамического диаметра, поскольку агломераты частиц плохо диспергированы.

[0069] В некоторых вариантах осуществления изобретения первичные частицы сухой порошковой композиции настоящего изобретения соответственно имеют геометрический размер, выраженный как массовый медианный диаметр (x50) от 0,8 до 2,5 мкм, например от 0,9 до 2,4 мкм, или 1,0 и 2,3 мкм, или 1,2 и 2,2 мкм.

[0070] В некоторых вариантах осуществления изобретения первичные частицы сухой порошковой композиции настоящего изобретения соответственно имеют геометрический размер, выраженный как х90 от 2,0 мкм до 4,0 мкм, например, от 2,2 до 3,9 мкм или 2,3 мкм и 3,7 мкм, или 2,4 мкм, и 3,6 мкм, или 2,5 мкм и 3,5 мкм.

[0071] Хотя медианный геометрический размер первичных частиц не может опускаться ниже примерно 1 мкм, аэродинамический размер первичных частиц (Da) должен быть значительно меньше 1,0 мкм, чтобы агломераты первичных частиц оставались вдыхаемыми. Это может быть достигнуто путем снижения насыпной плотности объемного порошка. В некоторых вариантах осуществления изобретения наноразмерные первичные частицы с аэродинамической точки зрения важны для достижения высокой ОЛД, так как агломераты этих первичных частиц также должны быть вдыхаемыми с ММАД около 2 мкм.

[0072] В некоторых вариантах осуществления изобретения первичные частицы сухой порошковой композиции настоящего изобретения соответственно имеют насыпную плотность (ρtapped) от 0,03 до 0,40 г/см3, например, от 0,07 до 0,30 г/см3.

[0073] В некоторых вариантах осуществления изобретения первичные частицы сухой порошковой композиции настоящего изобретения соответственно имеют Da от 0,1 до 1,0 мкм, например, от 0,5 до 0,8 мкм.

[0074] Варианты осуществления настоящего изобретения содержат сконструированные частицы, содержащие пористую, гофрированную или шероховатую поверхность. Такие частицы имеют уменьшенные когезионные силы между частицами по сравнению с кристаллами микронизированного лекарственного средства с сопоставимым размером первичных частиц. Это приводит к улучшению флюидизации и диспергируемости порошка по сравнению с упорядоченными или интерактивными смесями микронизированного лекарственного средства и крупной лактозы. В некоторых вариантах осуществления изобретения получение гофрированных частиц с высокой степенью шероховатости важно для достижения ОЛД > 90%.

[0075] Варианты осуществления настоящего изобретения относятся к частицам сухой порошкообразной композиции настоящего изобретения, которые соответственно имеют шероховатость более 1 и ниже 30, например, от 1,5 до 20, от 3 до 15 или от 5 до 10.

[0076] Для некоторых активных фармацевтических ингредиентов шероховатая поверхность достигается путем распылительной сушки чистого активного агента или лекарственного средства. Так часто бывает, когда активный агент или лекарственное средство содержит пептид или небольшой белок (например, инсулин). В некоторых вариантах осуществления изобретения пептиды или небольшие белки включают в себя вещества, имеющие молекулярную массу от примерно 6000 до 20000 дальтон. В таком случае препарат может содержать чистое лекарственное средство, то есть приблизительно 100 мас.% активного агента или лекарственного средства.

[0077] Варианты осуществления настоящего изобретения включают в себя композиции лекарственного средства и буфера, такие как 95% или 96% или 97% или 98% или 99% или более лекарственное средство, а остальное - буфер. Варианты осуществления настоящего изобретения могут содержать от 70 до 99 мас.% лекарственного средства или активного агента, например от 70 до 95%.

[0078] Для белков большего размера (например, моноклональных антител и/или нкоторых их фрагментов) высушенные распылением частицы естественным образом не принимают складчатую морфологию. В этих условиях предпочтительным является сухая порошковая композиция на основе технологии ядро-оболочка. Такая композиция содержит образующее оболочку вспомогательное вещество для образования складчатой морфологии и при необходимости дополнительных буфер и/или образующие стекло вспомогательные вещества для физической и химической стабилизации аморфного стекла.

[0079] Варианты осуществления сухих порошковых композиций на основе технологии ядро-оболочка настоящего изобретения могут содержать от 0,1 до 70 мас.% активного агента или от 0,1 до 50 мас.% активного ингредиента(ов) или от 0,1 до 30 мас.% активного ингредиента(ов).

[0080] В одном или нескольких вариантах осуществления сухой порошковой композиции настоящего изобретения эта композиция может дополнительно включать вспомогательные вещества для дальнейшего повышения стабильности или биосовместимости композиции. Например, предполагаются различные соли, буферы, антиоксиданты, образующие оболочку вспомогательные вещества, и вспомогательные вещества, формирующие стекло.

[0081] В некоторых вариантах настоящее изобретение относится к композиции и способу как для аэрозолизации порошковой фармацевтической композиции, содержащей активный агент, так и для доставки фармацевтической композиции в респираторный тракт потребителя и, в частности, в легкие потребителя.

[0082] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к композиции и способу, оптимизированным для того, чтобы избегать осаждения в верхних дыхательных путях, тем самым сводя к минимуму проблемы с переносимостью или безопасностью, связанные с осаждением лекарственного средства в ротовой полости и горле.

[0083] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к композиции и способу, оптимизированным для доставки высоких доз (> 10 мг) порошковой фармацевтической композиции в легкие.

[0084] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к композиции и способу, оптимизированным для системной доставки порошковой фармацевтической композиции, содержащей макромолекулы, через дыхательные пути.

[0085] Варианты осуществления настоящего изобретения включают в себя высушенные распылением порошки, содержащие чистые АФИ, в которых частицы порошка имеют достаточную шероховатость, чтобы приводить к ОЛД более 80% или 85% или 90% или 92%, или 95% или более от номинальной дозы. Варианты осуществления настоящего изобретения включают в себя порошки, содержащие более сложные композиции, содержащие АФИ и вспомогательные вещества, которые используются для стабилизации аморфного твердого вещества, чтобы противостоять как физическому, так и химическому разрушению, при этом такой порошок имеет ОЛД более 80% или 85% или 90% или 92% или 95% или более от номинальной дозы.

Активный агент

[0086] Варианты осуществления настоящего изобретения особенно подходят для системной доставки различных активных агентов, включая пептиды и белки, такие как инсулин и другие гормоны, активные агенты для направленной доставки в центральную нервную систему и активные агенты для направленной доставки в сердечно-сосудистую систему. Варианты осуществления настоящего изобретения также хорошо подходят для доставки в периферические дыхательные пути для лечения респираторных заболеваний. Благодаря высокой эффективности доставки технологические варианты осуществления настоящего изобретения хорошо подходят для доставки активных агентов с легочной дозой более 10 мг, включая противоинфекционные средства и антитела.

[0087] Активный агент, описанный здесь, включает в себя агент, лекарственное средство, химическое соединение, композицию веществ или их смесь, который обеспечивает определенное фармакологическое, часто благотворное действие. Используемые здесь термины дополнительно включают в себя любое физиологическое или фармакологически активное вещество, которое оказывает локализованное или системное действие у пациента. Активный агент для включения в описанную здесь фармацевтическую композицию может быть неорганическим или органическим соединением, включая, без ограничения, лекарственные средства, которые воздействуют на: периферические нервы, адренергические рецепторы, холинергические рецепторы, скелетные мышцы, сердечно-сосудистую систему, гладкие мышцы, систему кровообращения, синоптические сайты, сайты нейроэффекторных синапсов, эндокринную и гормональную системы, иммунную систему, репродуктивную систему, систему гистамина и центральную нервную систему. Подходящие активные агенты могут быть выбраны, например, из снотвоорных и седативных средств, транквилизаторов, респираторных препаратов, лекарственных средств и биологических препаратов для лечения астмы и ХОБЛ, противосудорожных средств, миорелаксантов, лекарственных средств против болезни Паркинсонов (дофаминовых антанонистов), анальгетиков, противовоспалительных средств, анксиолитических средств (анксиолитиков), средств для подавления аппетита, противомигренозных агентов, мышечных контрактантов препаратов, противоинфекционных препаратов (антибиотиков, противовирусных препаратов, противогрибковых препаратов, вакцин), противоартритных препаратов, противомалярийные средства, противорвотных средств, анепилептиков, бронходилататоров, цитокинов, факторов роста, противораковых агентов, антитромботических средств, антигипертензивных средств, прпеаратов для сердечно-сосудистой системы, ангиолитики лекарственные средства, антиаритмических средств, антиоксидантов, средств против астмы, гормональных средств, включая противозачаточные средства, симпатомиметиков, диуретиков, регулирующих обмен липидов агентов, антиандрогенных агентов, противопаразитарных средств, антикоагулянтов, неопластических агентов, противоопухолевых средств, гипогликемических средства, вакцин, антител, диагностических агентов и контрастирующих агентов. Активный агент при введении путем ингаляции может действовать локально или системно.

[0088] Активный агент может относиться к одному из ряда структурных классов, включая без ограничений, малые молекулы, пептиды, полипептиды, антитела, фрагменты антител, белки, полисахариды, стероиды, белки, способные вызывать физиологические эффекты, нуклеотиды, олигонуклеотиды, полинуклеотиды, жиры, электролиты и тому подобное.

[0089] В вариантах осуществления изобретения активный агент может включать в себя или содержать любой активный фармацевтический ингредиент, который может быть использован для лечения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей, таких как астма и/или ХОБЛ. Подходящие активные ингредиенты включают агонист бета-2 длительного действия, такой как сальметерол, формотерол, индакатерол и их соли, мускариновые антагонисты, такие как тиотропий и гликопирроний, и их соли и кортикостероиды, включая будесонид, циклесонид, флутиказон, мометазон и их соли. Подходящие комбинации включают (формотерол фумарат и будесонид), (салметерол ксинафоат и пропионат флутиказона), (салметеролсинофоат и тиотропийбромид), (индакатеролмалеат и гликопирронийбромид) и (индакатерол и мометазон).

[0090] В вариантах осуществления настоящего изобретения активный агент может включать в себя или содержать антитела, фрагменты антител, наноантитела и другие форматы антител, которые могут быть использованы для лечения аллергической астмы, включая: анти-IgE, анти-TSLP, анти-IL-5, анти-IL-4, анти-IL-13, анти-CCR3, анти-CCR-4, анти-OX4OL.

[0091] В вариантах осуществления изобретения активный агент может включать или содержать белки и пептиды, такие как инсулин и другие гормоны; полисахариды, такие как гепарин; нуклеиновые кислоты, такие как плазмиды, олигонуклеотиды, аптамеры, антисмысловые или оцРНК, дцРНК, миРНК; липиды и липополисахариды; и органические молекулы, обладающие биологической активностью, такие как антибиотики, противовоспалительные средства, цитотоксические агенты, противовирусные средства, вазо- и нейроактивные агенты.

[0092] Пептиды и белки могут включать в себя гормоны и цитокины, такие как инсулин, релаксин, фолликулостимулирующий гормон, паратиреоидный гормон, вазоинтестинальный пептид, пептид Агути, пептид гемагглютинина, интерлейкин-12, кальцитонин, остаболин С, лейпролид, элцитонин, окситоцин, карбетоцин, соматостатин, прамлинтид, амилин, глюкагон, С-пептид, глюкагоноподобный пептид 1 (GLP-1), эритропоэтин, интерферон α, интерферон β, интерлейкин-1-r, интерлейкин-2, антагонист рецептора интерлейкина-13, антагонист рецептора интерлейкина-4, ингибиторы IL-4/IL-13, ГМКСФ, фактор VIII, фактор IX, циклоспорин, ингибитор α-1-протеиназы, человеческий сывороточный альбумин, ДНКазу, бикунин.

[0093] В вариантах осуществления настоящего изобретения активный агент содержит лекарство против мигрени, включающее в себя ризатриптан, золмитриптан, суматриптан, фроватриптан или наратриптан, локсапин, амоксапин, лидокаин, верапамил, дилтиазем, изометептен, лизурид; или антигистаминный препарат, включающий в себя: бромфенирамин, карбиноксамин, хлорфенирамин, азатадин, клемастин, ципрогептадин, лоратадин, пириламин, гидроксизин, прометазин, дифенгидрамин; или антипсихотический препарат, включающий в себя оланзапин, трифторперазин, галоперидол, локсапин, рисперидон, клозапин, кветиапин, промозин, тиотиксен, хлорпромазин, дроперидол, прохлорперазин и флуфеназин; или седативные и снотворные средства, включающие в себя: залеплон, золпидем, зопиклон или миорелаксанты, включающие в себя: хлорзоксазон, каризопродол, циклобензаприн; или стимуляторы, включающие в себя: эфедрин, фенфлурамин; или антидепрессанты, включающие в себя: нефазодон, перфеназин, тразодон, тримипрамин, венлафаксин, траннилципромин, циталопрам, флуоксетин, флувоксамин, миртазепин, пароксетин, сертралин, амоксапин, кломипрамин, доксепин, имипрамин, мапротилин, нортриптилин, вальпроевую кислоту, протриптилин, бупропион; или анальгетики, включая: ацетаминофен, орфенадрин и трамадол; или противорвотные средства, включая: доласетрон, гранисетрон и метоклопрамид; или опиаты, включая: налтрексон, бупренорфин, налбуфин, налоксон, буторфанол, гидроморфон, оксикодон, метадон, ремифентанил или суфентанил; или средства против болезни Паркинсона, включая: бензотропин, амантадин, перголид, депренил, ропинерол; или антиаритмические соединения, включая: хинидин, прокаинамид и дисопирамид, лидокаин, токамид, фенилоин, морицизин и мексилетин, флекамид, пропафенон и морицизин, пропранолол, ацебутолол, сольталол, эсмолол, тимолол, метопролол и атенолол, амиодарон, соталол, бретилий, ибутилид, E-4031 (метансульфонамид), вернакалант и дофетилид, бепридил, нитрендипин, амлодипин, исрадипин, нифедипин, никардипин, верапамил и дилтиазем, дигоксин и аденозин. Разумеется, активные агенты могут содержать фармацевтические компоненты и композиции, соответствующие комбинации вышеизложенного.

[0094] Количество активного агента в фармацевтической композиции будет таким количеством, которое необходимо для доставки терапевтически эффективного количества активного агента на единичную дозу для достижения желаемого результата. На практике это будет широко варьироваться в зависимости от конкретного агента, его активности, тяжести состояния, подлежащего лечению, группы пациентов, требований дозировки и желаемого терапевтического эффекта. Композиция обычно будет содержать от примерно 1 мас.% до примерно 100 мас.% активного агента, обычно от примерно 2% до примерно 95 мас.% активного агента и более типично от примерно 5 до 85 мас.% активного агента, и также будет зависеть от относительных количеств добавок, содержащихся в композиции. Композиции настоящего изобретения особенно пригодны для активных агентов, которые доставляются в дозах от 0,001 мг/сутки до 100 мг/сутки, предпочтительно в дозах от 0,01 мг/сутки до 75 мг/сутки и более предпочтительно в дозах от 0,10 мг/сутки до 50 мг/сутки. Следует понимать, что в описанные здесь композиции могут быть включены более одного активного агента и что использование термина «агент» никоим образом не исключает использование двух или более таких агентов.

[0095] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим, по меньшей мере, одну TSLP-связывающую молекулу (например, фрагмент антитела) и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах осуществления массовое отношение вспомогательное вещество:TSLP-связывающая молекула составляет больше 0,5. В некоторых вариантах осуществления изобретения TSLP-связывающая молекула составляет примерно 40-50 мас.% фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции содержат образующий оболочку агент, такой как трилейцин или лейцин. В некоторых вариантах осуществления изобретения трилейцин или лейцин составляет около 10-75 мас.% композиции. В некоторых вариантах осуществления изобретения трилейцин составляет около 10-30 мас.% композиции. В одном варианте осуществления изобретения лейцин составляет примерно 50-75 мас.% композиции. В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции содержат, по меньшей мере, одно образующее стекло вспомогательное вещество, такое как трегалоза, маннит, сахароза или цитрат натрия. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, одно образующее стекло вспомогательное вещество представляет собой трегалозу или смесь трегалозы и маннита. В некоторых вариантах осуществления изобретения образующее стекло вспомогательное вещество составляет примерно 15-35 мас.% композиции. В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции содержат буфер, такой как гистидиновый, глициновый, ацетатный или фосфатный буфер. В некоторых вариантах осуществления изобретения буфер составляет примерно 5-13% композиции.

[0096] В некоторых вариантах осуществления изобретения TSLP-связывающая молекула содержит моноклональное антитело или его фрагменты, такие как Fab, Fab', F(ab')2, scFv, миниантитело или диатело, которые специфически связывают стромальный лимфопоэтин тимуса человека (TSLP).

Частицы, содержащие ядро и оболочку

[0097] В некоторых вариантах сухая порошковая композиция настоящего изобретения содержит частицы, содержащие ядро и оболочку, которые содержат: образующее оболочку вспомогательное вещество и ядро, содержащее АФИ, стеклообразующие вспомогательные вещества и буфер, иногда также упоминаемые здесь как платформенная композиция или композиция на основе технологии ядро-оболочка.

[0098] В некоторых вариантах осуществления сухая порошковая композиция настоящего изобретения содержит фармацевтически приемлемое гидрофобное образующее оболочку вспомогательное вещество. Гидрофобное образующее оболочку вспомогательное вещество может принимать различные формы, которые будут зависеть, по меньшей мере, отчасти от состава и предполагаемого применения сухой порошковой композиции. Подходящие фармацевтически приемлемые гидрофобные вспомогательные вещества, как правило, могут быть выбраны из группы, состоящей из длинноцепочечных фосфолипидов, гидрофобных аминокислот и пептидов и мыл с длинноцепочечными жирными кислотами.

[0099] В вариантах осуществления настоящего изобретения образующие оболочку вспомогательные вещества включают в себя: дипальмитоилфосфатидилхолин (ДПФХ), дистеароилфосфатидилхолин (ДСФХ), стеарат магния, лейцин, дилейцин, трилейцин и их комбинации. Особенно предпочтительными являются лейцин и/или трилейцин.

[00100] Испарение летучих жидких компонентов в распыленной капле во время распылительной сушки можно описать как связанную проблему переноса тепла и массы. Разница между давлением паров жидкостей и их парциальным давлением в газовой фазе является движущей силой процесса сушки. Два характерных момента имеют решающее значение, определяя морфологию высушенных распылением частиц и распределение твердых материалов внутри высушенных частиц. Первое - это время, необходимое для сушки капли τd, а второе - время, необходимое для того, чтобы материалы в распыленной каплее диффундировали от края капли к ее центру R2/D. Здесь R представляет собой радиус распыленной капли, и D представляет собой коэффициент диффузии растворенных веществ или капель эмульсии, присутствующих в исходном сырье. Отношение этих двух характерных моментов определяет число Пекле,

безразмерное массовое транспортное число, характеризующее относительную важность процессов диффузии и конвекции. В пределе, когда сушка распыленных капель достаточно медленная (Pe « 1), компоненты имеют достаточное время для перераспределения путем диффузии по всей испаряющейся капле. Конечным результатом являются относительно плотные частицы (плотность частиц ≈ истинная плотность компонентов) с однородным составом. Напротив, если сушка распыленных капель происходит быстро (Pe » 1), компоненты имеют недостаточное время для диффузии от поверхности к центру капли и вместо этого накапливаются вблизи фронта сушки распыленной капли. В этом случае могут образовываться частицы с низкой плотностью с распределением компонентов на ядро и оболочку.

[00101] В контексте настоящего изобретения, Pe зависит как от состава композиции, так и от процесса, в котором свойства материала влияют на скорости диффузии и параметры процесса, влияющие на скорость сушки. Хотя понятие числа Пекле применима при осуществлении дизайна частиц, необходимо признать, что оно является упрощением, учитывая, что состав жидкой капли и, следовательно, Pe каждого компонента изменяется в процессе сушки. Гидрофобные образующие оболочку вспомогательные вещества, описанные здесь, осаждаются на ранней стадии процесса сушки, образуя оболочку на сушке. После осаждения диффузия вспомогательного вещества больше не определяется его молекулярной диффузией, а низкой подвижностью разделенных фазой доменов.

[00102] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к композиции и способу, где поверхность высушенных распылением частиц состоит в основном из образующего оболочку вспомогательного вещества. Поверхностная концентрация может составлять более 70%, например, более 75% или 80% или 85%. В некоторых вариантах осуществления изобретения поверхность на чем более 90% состоит из образующего оболочку вспомогательного вещества или более 95% или 98% или 99% гидрофобного вспомогательного вещества. Для высокоэффективных АФИ нередко поверхность на более чем 95% состоит из образующего оболочку вспомогательного вещества. Вышеуказанные проценты относятся к массовой доле вспомогательного вещества на поверхности частицы.

[00103] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления изобретения образующее оболочку вспомогательное вещество составляет более 70% поверхности частицы (массовая доля), как измерено с помощью электронной спектроскопии для химического анализа (ESCA, также известной как рентгеновская фотоэлектронная спектроскопия или XPS), предпочтительно больше чем 90% или 95%.

[00104] В некоторых вариантах осуществления изобретения образующее оболочку вспомогательное вещество облегчает создание шероховатой морфологии частиц. Это означает, что морфология частиц является пористой, сморщенной, гофрированной или смятой, а не гладкой. Следовательно, внешняя поверхность ингаляционных частиц (как с лекарственным средством или активным агентом, так и без него), по меньшей мере, частично является шероховатой. Эта шероховатость полезна для обеспечения единообразия дозы и направленной доставки лекарственного средства путем улучшения псевдоожижения и диспергируемости порошка. Увеличение шероховатости частиц приводит к уменьшению межчастичных когезионных сил в результате неспособности частиц приблизиться под действием ван-дер-ваальсовых сил. Снижение когезионных сил является достаточным для того, чтобы резко улучшить псевдоожижение и дисперсионность порошка в совокупностях шероховатых частиц.

[00105] Если оно присутствует, то содержание образующего оболочку вспомогательного вещества обычно находится в пределах от 15 до 50 мас.% от общей массы частиц (например, активного агента или активного агента плюс вспомогательного вещества). Для вариантов осуществления изобретения, содержащих трилейцин, его содержание в композиции предпочтительно составляет минимум примерно 15%, чтобы обеспечить приемлемые характеристики в качестве образующего оболочку вещества. Для вариантов осуществления изобретения, содержащих лейцин, его минимальное предпочтительное содержание составляет более примерно 30%.

[00106] Использование гидрофобных образующих оболочку вспомогательных веществ, таких как трилейцин, может быть ограничено их растворимостью в жидком исходном сырье. Как правило, содержание трилейцина в полученном порошке составляет менее 30 мас.%, чаще порядка от 10 мас.% до 20 мас.%. Благодаря своей ограниченной растворимости в воде и своей поверхностной активности, трилейцин является отличным образующим оболочку веществом. Лейцин также может быть использован в качестве образующего оболочку вспомогательного вещества, образующего оболочку, и варианты осуществления настоящего изобретения могут содержать частицы, в которых концентрация лейцина достигает примерно 50%. Жирнокислотные мыла (например, стеарат магния) ведут себя аналогично лейцину и трилецину и, таким образом, являются подходящими модификаторами поверхности.

[00107] Благодаря короткому времени сушки, АФИ, которые растворяются в исходном сырье, как првило присутствуют в высушенном распылением лекарственном продукте в виде аморфных твердых веществ.

[00108] Молекулярная подвижность аморфного твердого вещества значительна по сравнению с молекулярной подвижностью его кристаллического аналога. Молекулярная подвижность включает в себя дальние движения, связанные с молекулярной диффузией, а также локальные движения, такие как вращения связей. Центральным принципом твердофазной стабилизации аморфных материалов является то, что молекулярная подвижность приводит к нежелательным физическим и химическим изменениям. Поэтому стратегии получения аморфных материалов обычно направлены на подавление молекулярной подвижности.

[00109] Существование взаимосвязи между молекулярной подвижностью и неустойчивостью хорошо известно в данной области техники. Однако, чтобы быть применяемой концепцией в создании частиц, молекулярная мобильность должна быть тщательно определена и понята в терминах типов присутствующих движений. Дальние молекулярные движения возникают из-за структурной релаксации, известной как α-релаксация. Время для таких движений заметно возрастает, когда температура падает ниже температуры стеклования (Tg) или наоборот, когда Tg повышается при фиксированной температуре наблюдения. Поскольку стабилизация молекулы в стекле ограничивает ее дальнюю молекулярную подвижность, то это стало наиболее распространенной стратегией получения стабилизации твердой фазы аморфных лекарственных средств.

[00110] Когда необходим стеклообразующий агент, его выбор определяют одно или несколько соображений. Основная роль стеклообразующего вспомогательного вещества заключается в снижении общей дпльней молекулярной подвижности лекарственного средства. На практике это достигается повышением температуры стеклования аморфной фазы, содержащей лекарственное средство. В то время как вспомогательные вещества с высокими значениями Tg, как правило, являются желательными, даже вспомогательное вещество с умеренным значение Tg может быть подходящим для некоторых композиций (например, лекарственных средств с умеренным значение Tg, или если концентрация лекарственного средства в композиции низкая). Для руководства составителю рецептуры стоит подчеркнуть свойства идеального стеклообразующего вещества: биосовместимый материал с высокой температурой стеклования, который смешивается с лекарственным средством, образуя единую аморфную фазу, которая слабо пластифицируется водой.

[00111] Стеклообразующие вспомогательные вещества, которые подавляют дальнюю молекулярную подвижность, то есть те, которые обеспечивают альфа-релаксацию, включают в себя углеводы, аминокислоты и буферы. Особенно предпочтительные стеклообразующие вспомогательные вещества включают в себя: сахарозу, трегалозу и цитрат натрия, с трегалозой, предусмотренной в вариантах осуществления настоящего изобретения, включающих в себя копозицию и способ на основе технологии ядро-оболочка.

[00112] Важность других типов молекулярных движений становится все более признаваемой в фармацевтической литературе. Номенклатура (α, β и т. д.), используемая для обозначения типов молекулярных движений, происходит из широкополосной диэлектрической спектроскопии. Спектры диэлектрической релаксации обычно изображают на частотной шкале. Когда эти спектры интерпретируются, пики диэлектрических потерь на самых низких частотах обозначаются как α-движения, более высокие частотные движения как β движения, затем γ и т. д. Таким образом, β и другие движения, которые происходят на более высоких частотах, называются «быстрыми» или вторичными движениями (а в некоторых случаях и релаксациями Иохари-Гольдштейна). Хотя эти вторичные релаксации часто приписываются внутримолекулярным движениям различных молекулярных групп (например, боковых цепей белка), они существуют даже у жестких молекул. В упрощенной физической картине β движения иногда описываются как случайные «дрожания клетки» молкулы, находящейся среди ближайших соседей. В какой-то момент локальные движения ближайших соседей обеспечивают достаточный свободный объем, чтобы позволить диффузионный скачок захваченных молекул. Это α-движение. Таким образом, β-движения могут приводить к α-движениям.

[00113] Вторичные движения (β движения) являются областью активных исследований. И, хотя большая часть литературы связана с лиофилизированными или расплавленными стеклами, эти принципы также имеют отношение к аморфным, сконструированным частицам для ингаляции (например, порошкам, полученным с использованием распылительной сушки или некоторых других восходящих процессов). Предполагается, что кристаллизация малых молекул вблизи Tg возникает из β движений. Специалисты в области синтеза белков признали важность контроля этих β движений. Подавление β движений в аморфных композициях обычно проводят с использованием низкомолекулярных органических вспомогательных веществ, таких как глицерин, маннит, сорбит и диметилсульфоксид. Хотя это наиболее часто используемые для подавления β движений вспомогательные вещества, другие низкомолекулярные органические молекулы могут служить этой цели (например, буферные соли или противоионы). Предполагается, что эти вспомогательные вещества подавляют движения доменов высокой подвижности путем повышения локальной вязкости. Для читателя, знакомого с обширной литературой по стабилизации стекла, использование таких вспомогательных веществ может показаться нелогичным. Эти и большинство других низкомолекулярных материалов имеют низкие значения Tg и уменьшают Tg композиции, явление, известное как пластификация. Однако эти эксципиенты также могут уменьшать β движения. Таким образом, они упоминаются как антипластификаторы или иногда как пластификаторы, в зависимости от точки отсчета; в то время как они пластифицируют α-движения, они аппластифицируют β движения. Следует подчеркнуть, что эта терминология является потенциальным источником разночтений в литературе; обозначение материала в качестве пластификатора или антипластификатора зависит от того, являются ли точкой отсчета α или вторичныме (β) движения.

[00114] Поскольку твердофазная стабилизация белков требует составления стеклообразной матрицы, вклад α и β-движений представляет особый интерес. Хотя в литературе есть многочисленные ссылки на использование стеклообразующих агентов для стабилизации белков, до недавнего времени было мало конкретных ссылок на влияние этих агентов на локальные движения. Хотя температуры стеклования белков трудно измерить, большинство данных показывают, что Tg > 150°C. Таким образом, вспомогательные вещества (например, дисахариды, такие как сахароза или трегалоза), наиболее часто используемые для стабилизации белков, также будут пластифицировать α движения в белке (и активировать вторичные движения). Недавно было показано, что β движения в значительной степени регулируют стабильность белков в сахарных стеклах. Таким образом, дисахариды антипластифицируют β движения в белковых композициях. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления изобретения, содержащих белки в качестве активных агентов, дисахариды являются предпочтительными вспомогательными веществами.

[00115] Варианты осуществления композиций настоящего изобретения могут содержать стеклообразующие вспомогательные вещества с высокой температурой стеклования, например, более чем примерно 80°C. Варианты осуществления настоящего изобретения могут содержать стеклообразующие агенты, такие как сахароза, трегалоза, маннит, фумарилдикетопиперазин, цитрат натрия и их комбинации. Варианты осуществления композиций настоящего изобретения могут содержать стеклообразующие вспомогательные вещества со средней температурой стеклования, например, между примерно 50°C и 80°C. Следует отметить, что только температура стеклования вспомогательного вещества является вторичной по отношению к температуре стеклования вспомогательного вещества вместе с целевой композицией. Таким образом, стеклообразующие вспомогательные вещества выбирают (отдельно или в комбинации) для достижения целевой температуры стеклования композиции.

[00116] В некоторых вариантах осуществления сухие порошковые композиции настоящего изобретения получают путем распылительной сушки раствора, содержащего АФИ и стеклообразующие вспомогательные вещества, выбранные из тех, о которых известно, что они обеспечивают альфа-релаксацию (альфа- стеклообразующее вещества), и тех, о которых известно, что они обеспечивают бета-релаксацию (бета-стеклообразующее вещества). Регулируя альфа- и бета-релаксацию, желаемые свойства ингаляции могут быть получены более легко. Это можно сделать, например, путем использования комбинаций трегалозы и маннита.

[00117] Количество стеклообразующего вещества, необходимое для достижения подавления молекулярной подвижности и достижения физической и химической стабильности, будет зависеть от природы активного агента. В некоторых вариантах осуществления изобретения с высушенными распылением белками молярное отношение стеклообразующего вещества к белку может находиться в диапазоне от 300 до 900. Для малых молекул требуемое количество стеклообразующего вещества будет зависеть от Tg активного агента.

Буферы/необязательные ингредиенты

[00118] Буферы хорошо известны для контроля значения рН, как в качестве средства для доставки лекарственного препарата с физиологически совместимым значением pH (то есть для повышения переносимости), так и для обеспечения условий в растворе, благоприятных для химической стабильности лекарственного препарата. В вариантах осуществления композиций и способов настоящего изобретения значение рН среды вокруг лекарственного средства (то есть значение рН в матрице, окружающей лекарственное средство и в определенной степени, значение рН самой частицы лекарственного средства) может контролироваться путем совместного получения лекарственного препарата и буфера вместе в одной и той же частице.

[00119] Буферы или модификаторы значения рН, такие как гистидин или фосфат, обычно используют в лиофилизированных или высушенных распылением композициях для контроля химической деградации белков в растворе и твердом состоянии. Глицин может использоваться для контроля значения рН для солюбилизации белков (таких как инсулин) в высушенном распылением сырье, для контроля значения рН для обеспечения стабильности при комнатной температуре в твердом состоянии, и для получения порошка с почти нейтральным значением рН, чтобы обеспечить переносимость. Предпочтительные буферы включают в себя: гистидиновый, глициновый, ацетатный и фосфатный. В некоторых вариантах осуществления изобретения гистидиновый и/или гистидин-HCL буферы могут дополнительно или альтернативно служить в качестве стеклообразующего вспомогательного вещества.

[00120] Необязательные вспомогательные вещества включают в себя соли (например, хлорид натрия, хлорид кальция, цитрат натрия), антиоксиданты (например, метионин), вспомогательные вещества для снижения агрегации белка в растворе (например, аргинина), агенты для маскировки вкуса и агенты, предназначенные для улучшения всасывания макромолекул в системный кровоток (например, фумарилдикетопиперазин).

Способ

[00121] Настоящее изобретение относится к способу получения сухих порошковых композиций для ингаляции в соответствии с описанными здесь вариантами осуществления изобретения. Приведенные в качестве примера композиции включают в себя высушенные распылением частицы, содержащие, по меньшей мере, один активный агент, и имеющие общую легочную дозу (ОЛД) in vitro от 80 до 95 мас.%, например, от 85 до 93 мас.% от номинальной дозы для среднего взрослого субъекта.

[00122] Настоящее изобретение относится к способу получения сухих порошковых композиций для ингаляции, содержащих высушенные распылением частицы, композиции, содержащей, по меньшей мере, один активный ингредиент, и имеющей имеющие общую легочную дозу (ОЛД) in vitro от 90 до 100 мас.%, например, от 90 до 95 мас.% от доставленной дозы для среднего взрослого субъекта.

[00123] Варианты осуществления настоящего изобретения относятся к способу получения сухих порошковых композиций для ингаляции, содержащих композицию высушенных распылением частиц, эта композиция содержит, по меньшей мере, один активный ингредиент, который подходит для лечения обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей, особенно астму и/или ХОБЛ.

[00124] Варианты осуществления настоящего изобретения относятся к способу получения сухих порошковых композиций для ингаляции, содержащих композицию высушенных распылением частиц, эта композиция содержит, по меньшей мере, один активный ингредиент, который подходит для неинвазивного лечения заболеваний в системном кровотоке.

[00125] Распылительная сушка обеспечивает преимущества в производстве сконструированных частиц для ингаляции, такие как способность быстро производить сухой порошок, и контроль за свойствами частиц, включая размер, морфологию, плотность и состав поверхности. Процесс сушки является очень быстрым (порядка миллисекунд). В результате большинство активных ингредиентов, которые растворяются в жидкой фазе, осаждаются в виде аморфных твердых веществ, так как они не имеют достаточного времени для кристаллизации.

[00126] Распылительная сушка включает в себя четыре отдельных операции: приготовление исходного сырья, распыление исходного материала для получения капель микронного размера, сушку капель в горячем газе и сбор высушенных частиц при помощи пылеуловительной камеры или циклонного сепаратора.

[00127] Варианты осуществления способа настоящего изобретения включают в себя три этапа, однако в некоторых вариантах осуществления изобретения два или даже все три из этих этапов могут выполняться практически одновременно, поэтому на практике этот способ фактически можно рассматривать как одностадийный процесс. Исключительно для целей описания способа настоящего изобретения три этапа будут описаны отдельно, но такое описание не предназначено для ограничения трехэтапного процесса.

[00128] В своей основной форме способ настоящего изобретения, которым получают частицы сухого порошка, включает в себя приготовление раствора исходного сырья и удаление растворителя из исходного сырья, такого как распылительная сушка, с получением активных частиц сухого порошка.

[00129] В вариантах осуществления настоящего изобретения исходное сырье содержит, по меньшей мере, одно активное вещество, растворенное в жидком исходном сырье на водной основе. В некоторых вариантах осуществления изобретения исходное сырье содержит, по меньшей мере, один активный агент, растворенный в исходном сырье на водной основе, содержащем добавленный сорастворитель. Сорастворители могут включать в себя этанол, алканолы, эфиры кетонов и их смеси. Как правило, такими сорастворителями являются смешивающиеся с водой органические растворители.

[00130] Процесс образования частиц является очень сложным и зависит от связанного взаимодействия между переменными процессами, такими как начальный размер капель, концентрация исходного сырья и скорость испарения, а также физико-химических свойств композиции, таких как растворимость, поверхностное натяжение, вязкость и механическое свойства твердого вещества, образующего оболочку частицы.

[00131] Для некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения было неожиданно обнаружено, что добавление небольших количеств этанола к водному сырью приводит к образованию частиц со значительно меньшей плотностью частиц. Это может иметь важное значение для достижения высокоэффективной направленной доставки в легкие, так как позволяет уменьшить Da. Добавление сорастворителя этанола к водному раствору оказывает значительное влияние на природу системы растворителей. Даже при массовых долях до 5 мас.%, добавление этанола приводит к значительному увеличению вязкости и уменьшению поверхностного натяжения, факторам, которые будут влиять на распыление, испарение капель и шероховатость частиц. Кромн того, растворимость АФИ в исходном сырье может быть уменьшена в смеси растворителей, что приводит к более раннему осаждению АФИ в процессе сушки.

[00132] В некоторых вариантах осуществления изобретения исходное сырье содержит, по меньшей мере, один активный агент, растворенный в исходном сырье этанол/вода, где доля этанола составляет от 1 до 30 мас.%, например, от 2 до 20 мас.%, или от 3% до 19 мас.%, или от 4% и 18% мас.%, или от 5% до 15% мас.% или от 6% до 12 мас.%.

[00133] Используемый здесь термин «соотношение этанол/твердые вещества» относится к соотношению этанола, используемого в качестве сорастворителя для процесса распылительной сушки, к общим растворенным в нем твердым веществам. Общее количество твердых веществ включает в себя АФИ и любые вспомогательные вещества. Было обнаружено, что соотношение этанол/твердые вещества коррелирует с насыпной или прижимной плотностью высушенных распылением частиц настоящего изобретения (см. Фиг.3). Обычно благоприятные соотношения этанол:твердые вещества составляют от 1 до 20, например, от 2 до 15 или от 3 до 10. Как правило, процентное содержание твердых веществ в растворах, которые высушиваются распылением, находится в диапазоне от примерно 0,5 до примерно 2 мас.%, более типично от 0,75 до 1,5 мас.%.

[00134] Для аморфных твердых веществ важно контролировать содержание влаги в лекарственном продукте. Для лекарственных препаратов, которые не являются гидратами, содержание влаги в порошке предпочтительно составляет менее 5%, более типично менее 3% или даже 2 мас.%. Однако содержание влаги должно быть достаточно высоким, чтобы гарантировать, что порошок не проявляет значительных электростатических сил притяжения. Содержание влаги в высушенных распылением порошках может быть определено по титриметрии Карла Фишера.

[00135] В некоторых вариантах осуществления изобретения исходное сырье распыляют с помощью форсунки с двумя отверстиями для подачи жидкости, как описано в патентах США Nos. 8524279 и 8936813 (оба авторов Snyder et al.). Значительное расширение распределения частиц по размерам капель жидкости происходит при загрузке твердых веществ в количестве примерно 1,5 мас.%. Капли большего размера в конце распределения приводят к увеличению частиц в соответствующем распределении порошка. В результате в вариантах осуществления способа настоящего изобретения с использованием форсунки с двумя отверстиями для подачи жидкости, как правило, ограничивают загрузку твердых веществ до 1,5 мас.% или менее, например 1,0 мас.% или 0,75 мас.%.

[00136] В некоторых вариантах осуществления изобретения узкие распределения размеров капель может быть достигнуто с помощью распылителей с плоской пленкой, как описано, например, в патентах США Nos. 7967221 и 8616464 (оба авторов Snyder et al.) при более высоких загрузках твердых частиц. В некоторых вариантах осуществления изобретения сырье может быть распылено при загрузке твердых веществ от 2% до 10 мас.%, например от 3% до 5 мас.%.

[00137] Любой этап распылительной сушки и/или все этапы распылительной сушки могут быть проведены с использованием обычного оборудования, используемого для получения высушенных распылением частиц для использования в фармацевтических препаратах, которые вводятся путем ингаляции. Коммерчески доступные распылительные сушилки включают в себя те, которые производятся Büchi Ltd. и Niro Corp.

[00138] В некоторых вариантах осуществления изобретения исходное сырье распыляется в поток теплого отфильтрованного воздуха, который испаряет растворитель и передает высушенный продукт в коллектор. Отработанный воздух затем насыщается растворителем. Рабочие условия распылительной сушилки, такие как температура на входе и выходе, скорость подачи, давление распыления, скорость потока воздуха для сушки и конфигурация форсунки могут регулироваться для получения требуемого размера частиц, содержания влаги и выхода продукции образующихся в результате сухих частиц. Выбор подходящих устройств и условий обработки находится в компетенции специалиста в данной области техники с учетом изложенных здесь принципов и может быть осуществлен без дополнительных экспериментов. Типичные установки для сушилки шкалы NIRO® PSD-1® следующие: температура воздуха на входе от примерно 80°C до примерно 200°C, например, от 110°C до 170°C; температура воздуха на выходе от примерно 40°С до примерно 120°С, например от примерно 60°С до 100°С; скорость подачи жидкости от примерно 30 г/мин до примерно 120 г/мин, например от примерно 50 г/мин до 100 г/мин; общий поток воздуха от примерно 3,96 м3 до примерно 6,51 м3, например от примерно 4,53 м3 до 5,94 м3; и скорость потока распыляемого воздуха от примерно 0,85 м3 до 2,55 м3, например от примерно 1,13 м3 до 2,27 м3. Содержание твердых веществ в сырье для распылительной сушки обычно будет составлять от 0,5% масса/объем (мас./об.) (5 мг мл) до 10% мас./об. (100 мг/мл), например от 1,0% мас./об. до 5,0% мас./об. Разумеется, настройки будут зависеть от масштаба и типа используемого оборудования, а также от природы используемой системы растворителей. В любом случае использование этих и подобных способов позволяет образовывать частицы с диаметрами, подходящими для осаждения аэрозолей в легких.

[00139] Как обсуждалось ранее для частиц, содержащих аморфный АФИ, природа поверхности частиц и морфология будет контролироваться путем регулирования растворимости и диффузии компонентов в исходном сырье. Поверхностно-активные гидрофобные вспомогательные вещества (например, трилеуцин, фосфолипиды, жирнокислотные мыла) могут быть сконцентрированы на границе раздела, улучшая псевдоожижение и диспергируемость порошка, а также приводя к повышенной шероховатости поверхности этих частиц.

[00140] Используемый здесь термин «Плотность совокупности частиц» (ПСЧ) представляет собой безразмерное число, вычисленное из продукта содержания твердых веществ и скорости потока жидкости распылителя, деленного на общий расход газа сушилки. Отмечено, что ПСЧ коррелирует коррелирует с размером первичной геометрии частиц (см. Фиг.4). Более конкретно, ПСЧ определяется как продукт концентрации твердых веществ в исходном сырье и скорости подачи жидкости, деленный на общий поток воздуха (воздух распылителя плюс воздух для сушки). Для данной системы (учитывая оборудование и состав распылительной сушки) размер частиц, например, средний размер x50, высушенного распылением порошка прямо пропорционален ПСЧ. ПСЧ, по меньшей мере, частично зависит от системы, поэтому данное число PPD не является универсальным значением для всех условий.

[00141] В некоторых вариантах осуществления изобретения значение плотности совокупности частиц или ПСЧ составляет от 0,01 × 10-6 до 1,0 × 10-6, например от 0,03 × 10-6 до 0,2 × 10-6.

Система доставки

[00142] Настоящее изобретение также относится к системе доставки, содержащую ингалятор и сухую порошковую композицию настоящего изобретения.

[00143] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к системе доставки, содержащей ингалятор сухого порошка и сухую порошковую композицию для ингаляции, которая содержит высушенные распылением частицы, которые содержат терапевтически активный ингредиент, где общая легочная доза in vitro составляет от 80% до 100 мас.% от номинальной дозы.

[00144] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к системе доставки, содержащей ингалятор сухого порошка и сухую порошковую композицию для ингаляции, которая содержит высушенные распылением частицы, которые содержат терапевтически активный ингредиент, где общая легочная доза in vitro составляет от 90% до 100 мас.% от доставляемой дозы.

Ингаляторы

[00145] Подходящий ингалятор сухого порошка (ИСП) включает в себя однодозовые ингаляторы, где сухой порошок хранится в капсуле или блистере, и пациент загружает одну или несколько капсул или блистеров в устройство перед использованием. В качестве альтернативы, предполагаются многодозовые ингаляторы сухого порошка, где доза предварительно упакована в блистеры из фольги, например, в картридже, полосе или колесе.

[00146] Хотя предполагается любая устойчивость сухого порошкового ингалятора, устройства с высокой устойчивостью (> 0,13 смH2O0,5/л/ мин) могут быть предпочтительными из-за более низких скоростей потока, которые достигаются, тем самым уменьшая инерционный параметр для определенной частицы.

[00147] Подходящий ингалятор сухого порошка (ИСП) включает в себя однодозовые ингаляторы, где сухой порошок хранится в капсуле или блистере, и пациент загружает одну или несколько капсул или блистеров в устройство перед использованием. В качестве альтернативы, предполагаются многодозовые ингаляторы сухого порошка, где доза предварительно упакована в блистеры из фольги, например, в картридже, полосе или колесе.

[00148] Примеры однодозовых ингаляторов сухого порошка включают в себя AEROLIZER™ (Novartis, описанный в патенте США No. 3991761) и BREEZHALER™ (Novartis, описанный в патенте США No. 8479730 (Ziegler et al.). Другие подходящие однодозовые ингаляторы включают в себя те, которые описаны в патентах США Nos. 8069851 и 7559325.

[00149] Примеры однодозовых блистерных ингаляторов, которые некоторые пациенты находят более удобными и пригодными для доставки лекарств, требующих ежедневного введения, включают в себя ингалятор, описанный в патенте США No. 8573197 авторов Axford et al.

Применение в терапии

[00150] Варианты осуществления настоящего изобретения относятся к способу лечения обструктивного или воспалительного заболевания дыхательных путей, особенно астмы и хронического обструктивного заболевания легких, этот способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества вышеупомянутой сухой порошковой композиции.

[00151] Варианты осуществления настоящего изобретения относятся к способу лечения системных заболеваний, этот способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества вышеупомянутой сухой порошковой композиции.

Примеры

Пример 1 - Получение высушенных распылением композиций чистого АФИ

[00152] В Примере 1 сухие порошковые композиции настоящего изобретения, содержащие чистый рекомбинантный человеческий инсулин, получали путем распылительной сушки водного сырья, содержащего этанол, в качестве сорастворителя. Инсулин представляет собой малый белок с молекулярной массой около 5800 Да. Целью этого примера было создание серии композиций с различными микромиритными свойствами (например, плотность частиц и диаметр частиц) для оптимизации общего осаждения легких in vitro. Соответственно, свойства частиц модулировали изменением состава исходного сырья (то есть общего содержания твердых веществ и соотношения этанол-вода в растворе исходного сырья) и параметров сушки (например, скорости потока газа в распылителе, скорости подачи жидкости, соотношения воздух-жидкость (СВЖ) в распылителе, температуры на входе и скорости потока осушающего газа). В исследовании использовали рекомбинантный человеческий инсулин (P/N 10112053, Diabel GmbH & Co KGT in Frankfurt, Industriepark Höchst G680m Germany HMR4006). Растворы исходного сырья для распылительной сушки готовили путем растворения порошка инсулина в воде или смеси вода-этанол при осторожном перемешивании на магнитной мешалке. Значение pН снижали соляной кислотой (рН 3,0-3,25) для ускорения растворения лекарственного вещества и затем доводили гидроксидом натрия, чтобы вернуть значение pH раствора исходного сырья до рН 7,5-7,9. Таким образом, хотя и не количественно, композиция содержал небольшое количество хлорида натрия.

[00153] В этом исследовании использовали распылительную сушилку Novartis (NSD, Novartis Pharmaceuticals Corp, San Carlos, CA), изготовленную по индивидуальному заказу настольную стендовую сушилку, которая по своим масштабам похожа на коммерчески доступную мини-распылительную сушилку Büchi 191 (BṺCHI Labortechnik, AG). Распылительная форсунка с воздушным распылением представляла собой модифицированную форсунку распылителя Büchi 191, сконструированную для образования спреев с меньшим и более равномерным размером капли. Корпус сушилки NSD и циклонный сборник изготовлены из нержавеющей стали. Корпус сушилки изолирован для улучшения контроля температуры и относительной влажности в технологическом потоке.

[00154] Композиции водного сырья и параметры сушки для семи высушенных распылением композиций чистого инсулина представлены в Таблице 1.

Таблица 1. Композиции исходного сырья и физико-химические свойства композиций чистого инсулина

Сер. №Доля этанола (%мас)Поток газа распылителяя (л/мин)Скорость подачи жидкости (мл/мин)СВЖ (x103 об/об)Темп. на входе (°C)Поток осушающего газа (L/min)Содержание
твердых
веществ (%мас)
100-015158,01,91157005,0100-025154,03,81105005,0100-030262,311,41035600,75100-045262,311,41035600,75100-055158,01,91157000,75100-065262,311,41035601,5100-0710262,311,41035603,0

Пример 2 - Микромеритные свойства высушенных распылением композиций чистого инсулина

[00155] Микромиритные свойства композиций Примера 1 представлены в Таблице 2. Распределение размера первичных частиц (РРПЧ) ингалированного порошка инсулина измеряли с помощью анализатора дифракции лазерного луча Sympatec HELOS типа BF (Sympatec GmbH, Германия), диспергатора сухого порошка RODOS-M (OASIS) и дозирующего порошок блока ASPIROS. Режим оценки инструмента установливали на лазерную дифракцию высокого разрешения (ЛДВР), которая возвращает распределение по размерам на основе теории дифракции Фраунгофера. Образцы порошка 5-15 мг порошка помещали в 1 мл флакон и загружали в дозирующий блок ASPIROS со скоростью 25 мм⋅с-1. Настройки форсунки и первичного давления для диспергатора сухого порошка RODOS составляли 4 мм и 4 бар соответственно. Измерения проводили с использованием линзы R1 (R1: 0,1/0,18-35 мкм). Настройки RODOS были выбраны после проверки того, что они достигли практически полной дисперсии полученного порошка до первичных частиц, образующихся во время процесса распылительной сушки. Для каждой порошковой композиции проводили три повторных измерения. Результаты представлены в терминах объемного медианного диаметра, ОМД или x50 (среднее для трех повторов).

[00156] Не существует способа прямого измерения плотности частиц. Для этого примера прижимная плотность при заданном уровне сжатия измерялась как суррогат для плотности частиц. Объемный порошок уплотняли в инструмент с полостью 0,0136 см3, используя вакуумное всасывание под давлением 81 кПа. Избыточный порошок удаляли. Полученный брикет порошка выталкивали из полости при помощи сжатого воздуха при 34,47-68,94 кПа, а массу порошка определяли на анализаторе балана Mettler Toledo AX206 (n=3-5 повторений). Полученная прижимная плотность была ниже, чем соответствующие плотности частиц, но ожидается, что тенденции в значениях будут схожими.

[00157] Средневзвешенные медианные диаметры (x50) для семи высушенных распылением порошков варьировались от 1,36 до 2,58 мкм, а плотность шайбы варьировалиь от 0,15 до 0,30 г/см3.

[00158] Медианный аэродинамический диаметр для первичных частиц (Da) рассчитывали на основе продукта x50, умноженного на квадратный корень прижимной плотности. Значения Da варьировали от 0,58 до 1,41 мкм.

Таблица 2. Микромеритные свойства высушенных распылением порошков чистого инсулина

Сер. №Доля этанола (%мас)Содержание
твердых
веществ (%мас)
x50 (мкм)Прижимная плотность (г/см3)Da (мкм)
100-0155,02,460,301,35100-0255,02,580,301,41100-0300,751,360,260,69100-0450,751,400,170,58100-0550,751,760,150,68100-0651,51,700,210,78100-07103,01,740,240,85

[00159] Морфологию частиц оценивали при помощи сканирующей электронной микроскопии с помощью средового сканирующего электронного микроскопа Philips XL 30 (ESEM; Philips Electron Optics, US). Тонкий слой объемного порошка помещали на кремниевый пластинчатый диск размером 1 см х 1 см (Omnisil, VWR IBSN3961559, США), и образец готовили для электронной микроскопии путем нанесения распылением тонкой пленки золота и палладия (Denton, 21261 Cold Sputter/Etch и DTM-100, рабочие параметры <100 мТорр и 30-42 мА в течение 100-150 секунд). Покрытые образцы затем загружали в камеру ESEM, а значения тока накала и ускоряющего напряжения устанавливали 1,6 А и 20 кВ, соответственно.

[00160] Изображения сканирующей электронной микроскопии (СЭМ) ингаляционных порошков инсулина представлены на Фиг.2. Фиг.2А представляет собой контрольный порошок, полученный распылительной сушкой водного сырья без добавления этанола (100-03). Частицы показали сморщенную изюмоподобную морфологию, которая аналогична другим препаратами высушенных распылением белков (например, Exubera®, Pfizer). Частицы имеют относительно высокую прижимную плотность (0,26 г/см3) и небольшой размер первичных частиц (1,36 мкм). Композиция 100-04 (фиг. 2C) была изготовлена с таким же содержанием твердых веществ, СВЖ и условиями сушки, что и контрольный порошок, и отличалась только по составу жидкой фазы (5 мас.% этанола в исходном сырье). На изображении СЭМ показаны морфологии частиц, аналогичные тем, которые были получены для контрольного порошка. Несмотря на отсутствие значительных изменений в x50 или морфологии частиц, прижимная плотность порошка 100-04 была значительно ниже (ρpuck=0,17 г/см3, х50=1,40 мкм). Считается, что это является результатом образования частиц со сниженной толщиной стенки.

[00161] Композицию 100-02 (фиг.2В) получали при низком значении СВЖ (3,8 × 103 об./об.) и высокой нагрузке твердых веществ (5,0% мас./об.). Низкое значение СВЖ обеспечивает получение относительно больших капель, а высокое содержание твердых веществ приводит к более раннему осаждению частиц в процессе сушки. Это приводит к более крупным размерам частиц с более высокой прижимной плотностью (ρpuck=0,30 г/см3, х50=2,58 мкм). Наблюдается сочетание морфологий как со сморщенными частицами, так и с гладкими частицами овальной формы. Напротив, распылительная сушка с низким значение СВЖ, низким содержанием твердых веществ (0,75%) и быстрой скоростью сушки (композиция 100-05) приводит к сложной смеси морфологий частиц (Фиг. 2D). Интересно, что эта композиция демонстрирует самую низкую прижимную плотность их полученных композиций (ρpuck=0,15 г/см3, х50=1,76 мкм). По сравнению с контролем композиция 100-05 имеет объемный медианный диаметр, который на 0,4 мкм больше. Композиции 100-06 (фиг. 2Е) и 100-07 (фиг. 2F) были получены при промежуточном содержании твердых веществ и имели физические свойства, промежуточные по сравнению с описанными выше. Например, композиции 100-04 и 100-06 отличаются только общим количеством твердых веществ, которое увеличивается с 0,75% до 1,5% мас./об. Это приводит к увеличению x50 от 1,40 до 1,70 мкм и увеличению прижимной плотности т 0,17 до 0,21 г/см3.

Пример 3 - Аэрозольные свойства высушенных распылением композиций чистого инсулина

[00162] Шесть высушенных распылением порошков инсулина, покрывающих широкий диапазон прижимных плотностей (0,15-0,30 г/см3) и объемных медианных диаметров (1,36-2,58 мкм), анализировали на аэрозольные показатели in vitro.

[00163] Эффективность доставки дозы in vitro исследовали с использованием двух различных сухих порошковых ингаляторов (СПИ), которые псевдоожижают и диспергируют порошок, используя разные принципы. Ингалятор Simoon на основе блистера представляет собой устройство с высокой устойчивостью (R около 0,19 см H2O0,5/(л/мин)), которое использует воздушный поток через отверстие для псевдоожижения и деагломерации порошка. С другой стороны, ингалятор на основе капсул T-326 представляет собой устройство с низким уровнем усотйчивости (R около 0,08 см H2O0,5/(л/мин)), которое опирается на механическое движение, связанное с прецессией капсулы, для псевдоожижения и диспергируют объемный порошок в тонкодисперсный, вдыхаемый аэрозоль. Производительность аэрозолей оценивалась с использованием стандартного профиля потока с квадратной волной, генерируемого с помощью источника вакуума с контролируемым таймером при перепадах давления 2, 4 и 6 кПа. Этот диапазон падения давления представляет собой диапазон усилий вдоха, достигаемых большинством испытуемых, включая как здоровых добровольцев, так и пациентов с обструктивной болезнью легких.

[00164] Исследуемые атрибуты включали в себя доставленную дозу (ДД), измеренную гравиметрически для порошков чистого инсулина, массовый медианный аэродинамический диаметр (ММАД), измеренный с помощью прибора NEXT GENERATION IMPACTOR, и измерение общую легочную дозу (ОЛД) in vitro, определенное с помощью анатомической модели идеального горла. Многочисленные исследования продемонстрировали хорошие корреляции in vitro-in vivo (IVIVC) в общем осаждении в легких для анатомической модели горла.

[00165] Для измерений доставленной дозы (ДД) аэрозольная доза, выходящая из мундштука ингалятора после аэрозолизации, осаждается на фильтр (тип A/E, Pall Corp, US), имеющий диаметр 47 мм (Simoon) или 81 мм (T-326). Данные представлены в процентах от номинальной дозы (НД). Изготовленные по индивидуальному заказу держатели фильтров были сконструированы для полученных частиц, которые позволяют проводить гравиметрический анализ с обоими ингаляторами. Более крупный фильтр диаметром 81 мм использовался для минимизации падения давления фильтра для устройства T-326, который имеет низкое сопротивление потоку и, следовательно, более сильный поток воздуха во время испытаний. Для каждого приема дозы для ДД поддерживали объем образца 2 л. Результаты представлены в Таблице 3.

Таблица 3. Доставленная доза композиций чистого инсулина. Значения прижимной плотности (ρ) выражены в единицах г/см3.

ИнгаляторΔP/Q
(кПа/л/мин)
Доставленная доза (% НД)
Среднее (СКО)
100-05
ρ=0,15
100-04
ρ=0,17
100-06
ρ=0,21
100-07
ρ=0,24
100-03
ρ=0,26
100-02
ρ=0,30
Simoon2/2396 (3)80 (35)88 (6)80 (7)61 (13)65 (6)4/3398 (6)96 (4)85 (10)78 (7)67 (17)75 (4)6/4198 (1)99 (2)93 (1)83 (2)81 (1)72 (4)T-3262/55---88 (4)85 (5)---75 (5)84 (2)4/78---90 (3)85 (1)---80 (4)82 (2)6 /96---95 (4)86 (3)---86 (4)81 (1)

[00166] Значительные улучшения в ДД наблюдаются для обоих ингаляторов при уменьшении прижимной плотности порошка. Уменьшение ДД сопровождается соответствующим увеличением количества порошка, остающегося в блистере или капсуле. Доставленные дозы (ΔP=4 кПа) превышают 90 мас.%, когда насыпная плотность находится в диапазоне от 0,15 до 0,17 г/см3.

[00167] В этой связи было неожиданно обнаружено, что добавление небольших количеств этанола к исходному сырью на водной основе позволяет значительно уменьшить прижимную плотность, сохраняя сморщенную морфологию частиц для мелких частиц размером менее 2 мкм.

[00168] Небольшие различия в ДД наблюдались для различных композиций инсулина в диапазоне скоростей потока, проверенных на ингаляторе T-326 на основе капсул. Для ингалятора Simoon отмечается увеличение изменчивости при малой скорости потока 23 л/мин. Эти различия отражают различные механизмы псевдоожижения и диспергирования порошка в двух ингаляторах. Тем не менее, ДД достаточно независима от скорости потока в диапазоне оцененных перепадов давления.

[00169] Оценки ОЛД in vitro были получены с использованием анатомической модели горла, то есть модели идеального горла, сконструированной в Альбертском университете (АИГ), которая представляет геометрию ротовой полости/горла среднего взрослого человека. АИГ была разработан Fnlay и коллегами в Альбертском университете в Канаде. Для определения ОЛД in vitro тестовый ингалятор соединяли с входом АИГ, а аэрозольная доза, которая избегала задерживание в горле, собиралась ниже на фильтре диаметром 76 мм (тип A/E, Pall Corp., США). Смачивающий агент полисорбат (EMD Chemicals, Cat.# 8170072, США) (равные части Твин 20 и метанол, об./об.) использовали для покрытия внутренних стенок АИГ для предотвращения вторичного уноса частиц. Результаты для высушенных распылением порошков инсулина Примера 1 представлены в Таблице 4 (выражены в процентах от номинальной дозы), и Таблица 5 (выражены в процентах от доставляемой дозы).

[00170] Для образца 100-05 и образца 100-04 (Таблица 4) наблюдалась высокая степень направленной доставки в легких (ОЛД> 90 мас.% от номинальной дозы). Значительное увеличение ОЛД наблюдалось с уменьшением прижимной плотности (Таблица 4). Увеличение ОЛД, по-видимому, в значительной степени отражает увеличение ДД, описанное ранее (Таблица 3). Порошки с низкой плотностью демонстрировали ОЛД in vitro для ингаляторов T-326 и Simoon, которая была сопоставима с ДД, то есть имели незначительное осаждение в АИГ (Таблица 5). Фактически, ОЛД, выраженная в процентах от ДД, является высокой для всех порошков инсулина, и осаждение в горле у них крайне низкое. То есть частицы инсулина избегают осаждения в горле и эффективно доставляются в легкие.

Таблица 4. Общая легочная доза (ОЛД) in vitro композиций чистого инсулина, выраженная в процентах от номинальной дозы. Значения прижимной плотности (ρ) выражены в единицах г/см3.

ИнгаляторΔP/Q
(кПа/л/мин)
Общая легочная доза (% НД)
Среднее (СКО)
100-05
ρ=0,15
100-04
ρ=0,17
100-06
ρ=0,21
100-07
ρ=0,24
100-03
ρ=0,26
100-02
ρ=0,30
Simoon2/2397 (5)82 (22)91 (3)79 (12)64 (18)63 (11)4/3396 (4) 91 (4)83 (20)80 (7)70 (5)63 (7)6/4194 (9)94 (4)87 (4)82 (5)76 (4)69 (3)T-3262/55---90 (1)80 (4)---74 (5)74 (3)4/78---92 (4)83 (2)---78 (2)65 (3)6 /96---91 (3)84 (3)---79 (3)65 (3)

Таблица 5. Общая легочная доза (ОЛД) in vitro композиций чистого инсулина, выраженная в процентах от доставленной дозы. Значения прижимной плотности (ρ) выражены в единицах г/см3.

ИнгаляторΔP/Q
(кПа/л/мин)
Средняя Общая легочная доза (% ДД)
100-05
ρ=0,15
100-04
ρ=0,17
100-06
ρ=0,21
100-07
ρ=0,24
100-03
ρ=0,26
100-02
ρ=0,30
Simoon2/23101103103101105974/3398 9598103104846/41969594999496T-3262/55---10194---99884/78---10298---93796 /96---9698---9280

[00171] Измерения in vitro массового медианного аэродинамического диаметра (ММАД) проводились для выбранных композиций порошка инсулина с использованием прибора NEXT GENERATION IMPACTOR (NGI), работающего при перепаде давления 4 кПа (то есть 33 л/мин для устройства Simoon). Измерение лекарственного средства проводилось гравиметрически. Для обеспечения гравиметрического анализа гравиметрические чашки NGI были оснащены фильтром из стекловолокна диаметром 55 мм (тип A/E, Pall Corp, США), а верхние и нижние отсеки предварительного разделителя покрывали 1 мл и 2 мл, соответственно, полисорбатного смачивающего агента (равные части Твин 20 и метанола, об./об.). Результаты представлены в Таблице 6.

Таблица 6. Массовые медианные аэродинамические диаметры высушенных распылением порошков инсулина, подаваемых из ингалятора Simoon со скоростью потока 33 л/мин (4 кПа)

Серия#100-02100-03100-04100-05100-06100-07ММАД (мкм)3,141,901,782,022,002,26

[00172] За исключением частиц большего размера, полученных в образце 100-02, остальные порошки чистого инсулина имеют ММАД примерно 2 мкм. Стоит отметить, что для образцов 100-04 и 100-05 практически вся доставленная доза собирается на импакторе. То есть осаждение невдыхаемых частиц в пресепараторе и горле фармакопеи США является незначительным. С другой сторны, продаваемые в настоящее время продукты теряют от 30 до 70% частиц в пресепараторе и горле фармакопеи США, что приводит к значительному недооценке истинного ММАД порошковой композиции.

[00173] Осаждение в ротовой полости и горле регулируется инерционным соударением и, как следствие, критически зависит от параметра инерционного воздействия

. Влияние изменений в
на местное осаждения в дыхательных путях для монодисперсных жидких аэрозолей изучалось специалистами в данной области техники. Незначительное осаждение в ротовой полости горле было обнаружено для аэрозолей с
< 120 мкм2л/мин. В вариантах осуществления изобретения и примерах настоящего изобретения почти 100% ДД образцов 100-04 и 100-05 избегало осаждения в АИГ, что означает почти 100% ОЛД. Используя измеренные значения ММАД и тестовую скорость потока (33 л/мин), рассчитанные медианные значения
составляют 105 и 135 мкм2л/мин, соответственно.

[00174] Ранее было показано, что значительный компонент изменчивости доставки лекарственного средства в легкие является результатом анатомических различий в ротовой полости и горле субъекта. Для продаваемых в настоящее время портативных ингаляторов, где среднее общее осаждение в легких составляет порядка 10-30%, средняя вариабельность ОЛД in vivo составляет приблизительно 30-50%. В пределе, когда частицы способны полностью избегать осаждения в ротовой полости горле, изменчивость в ОЛД по определению будет 0%. Следовательно, ожидается значительное улучшение единообразия дозы, поскольку комбинации препарат/устройство разработаны для минимизации осаждения в ротовой полости и горле. Это может быть особенно важно для лекарств с узким терапевтическим индексом, таких как инсулин, или лекарств, вызывающих значительные побочные эффекты в ротоглотке, таких как ингаляционные кортикостероиды.

[00175] Наконец, небольшой ММАД, отмеченный для этих аэрозолей, предполагает, что значительная часть ДД будет осаждаться в периферийных дыхательных путях. Для белков, таких как инсулин, было высказано предположение, что осаждение в периферии легкого имеет решающее значение для достижения эффективного всасывания в системный кровоток. Используя стандартную модель осаждения, для совокупности полидисперсных частиц в образце 100-04, получали оценка примерно 85% периферического осаждения. В результате ожидается значительное увеличение системной биодоступности для ингаляционных макромолекул. Ожидается, что это значительно снизит стоимость препаратов для ингаляционных макромолекул. Это может способствовать внедрению терапевтических белков, которые иначе не могли бы быть получены.

Пример 4. Разработка способа избегания осаждения ингаляционных порошков инсулина в верхних дыхательных путях

[00176] Наблюдаемые свойства порошка количественно коррелировали с параметрами процесса и исходного сырья. Результаты, представленные на Фиг.3, показывают, что на насыпную плотность можно влиять изменением соотношения этанола и общего содержания твердых веществ в растворе исходном сырье. Низкая насыпная плотность была особенно предпочтительны для высушенных распылением порошков инсулина, когда общая концентрация твердых веществ составляла 0,75 мас.%.

[00177] Ожидается, что диаметр высушенной распылением частицы будет масштабироваться с содержанием твердых веществ и первоначальным диаметром капель в соответствии с уравнением 3:

(Уравнение 3)

где dd представляет собой начальный диаметр распыленной капли, Cs представляет собой полное количеством твердых веществ в исходном сырье, ps представляет собой плотность исходного раствора, и pp представляет собой плотность частиц. В отсутствие экспериментальных данных о плотности частиц и размерах распыленной капли была предложена эмпирически полученная корреляция для диаметра частиц, то есть плотность совокупности частиц (ПСЧ). ПСЧ является безразмерным параметром, определенным в Уравнении 4:

(Уравнение 4)

где QL представляет собой скорость потока жидкости через распылитель, а также общий поток газа в сушильном аппарате. Фиг.4 представляет собой график, показывающий корреляцию между x50 и ПСЧ. Корреляции, основанные на результатах этого исследования распылительной сушки сорастворителя с инсулином, указывают на то, что параметры исходного сырья и процесса могут модулироваться для достижения желаемой плотности и размера частиц, чтобы обеспечить максимальную направленную доставку аэрозоля в легкие.

Пример 5. Получение простых высушенных распылением композиций фрагмента моноклонального антитела

[00178] Описанный здесь фрагмент моноклонального антитела содержит фрагмент анти-TSLP и имеет молекулярную массу 46,6 кДа. Сухие порошковые композиции описаны для местной доставки в легкие при лечении астмы. В этом контексте использование термина «простой» относится к композициям только активного вещества и буфера.

[00179] Ряд простых композиций антител, содержащих 89,5% активного фармацевтического ингредиента и 10,5% гистидинового буфера, изготавливали из исходного сырья, содержащего различные смеси этанола и воды (Таблица 7). Содержание этанола варьировало от 5 до 20% по массе. Исходное сырье подвергали распылительной сушке на распылительной сушилке NSD с температурой на входе 105°С, температурой на выходе 70°С, скоростью потока сушащего газа 595 л/мин, скоростью потока газа распылителя 20 л/мин, скоростью подачи жидкости 8,0 мл/мин и СВЖ 2,5 × 103 об./об. Содержание твердых веществ фиксировали на уровне 2% мас./об.

Таблица 7. Влияние параметров процесса на микромиритные свойства простых композиций антител, содержащих 89,5% АФИ в гистидиновом буфере.

Серия #АФИ
(мас.%)
Трилейцин (мас.%)Твердые в-ва (%мас/об)EtOH
(мас.%)
РРПЧ (мкм)Насыпная плотность (г/см3)
x10x50x90761-22-0789,50200,551,343,240,347761-02-0989,50250,661,935,640,178761-02-0689,502100,732,487,190,142761-02-0789,502200,691,946,040,135

Пример 6: Микромеритные свойства простых высушенных распылением композиций антител

[00180] Микромиритные свойства высушенных распылением композиций антител Примера 5 представлены в Таблице 7. Все простые композиции, содержащие только АФИ и буфер, получали с частицами с гладкой поверхностью (то есть без неровностей поверхности). Добавление небольших количеств этанола к водному сырью уменьшало объемную и насыпную плотность порошка, аналогично тому, как это было описано для композиций инсулина в Примере 2. Частицы также были значительно более крупными с точки зрения распределения размера первичных частиц (РРПЧ), чем частицы композиций инсулина. Однако, как описано здесь, другие характеристики частиц, включая шероховатость и плотность частиц, можно регулировать для баланса большего распределения частиц по размерам, чтобы привести к описанной высокой общей легочной дозе настоящего изобретения.

Пример 7: Эффективность аэрозолей простых высушенных распылением композиций антител

[00181] ДД и ОЛД, определенные для порошков, описанных в Примере 6, представлены в Таблице 8. Первичные частицы имели расчетный медианный аэродинамический диаметр Da от 0,71 до 0,93 мкм (рассчитанный по измеренной насыпной плотности и х50 с использованием уравнения 1).

[00182] Ингалятор сухого порошка Concept1 представляет собой устройство с низкой устойчивостью на основе капсул (R=0,07 см H2O)1/2/(л/мин)).

Таблица 8. Эффективность аэрозолей в простых композициях антител. Эффективность аэрозолей оценивали с помощью ингалятора Concept1 (масса содержимого 20 мг) при скорости потока 90 л/мин и общем объеме 2 л (n=5).

Серия #Насыпная плотность (г/см3)x50 (мкм)Da (выч) (мкм)МорфологияДД
(% НД)
ОЛД
(% ДД)
761-22-070,3471,340,79Гладкая64,965,0761-02-090,1781,930,81Гладкая77,057,1761-02-060,1422,480,93Гладкая81,243,7761-02-070,1351,940,71Гладкая74,357,7

[00183] Из данных Таблицы 8 видно, что в некоторых вариантах осуществления изобретения одного только уменьшения плотности недостаточно для обеспечения образования частиц, которые эффективно избегают осаждение в ротовой полости и горле. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления изобретения эффективное избегание осаждения в ротовой полости и горле (увеличение ОЛД) может быть достигнуто путем модификации морфологии частиц для увеличения шероховатости поверхности (сморщенности). В некоторых вариантах осуществления изобретения увеличение ОЛД может быть достигнуто путем уменьшения размера первичных частиц. В некоторых вариантах осуществления изобретения увеличение ОЛД может быть достигнуто как увеличением шероховатости поверхности, так и уменьшением размера первичных частиц.

[00184] Интересно отметить, что, хотя пептиды и небольшие белки естественным образом принимают сморщенную морфологию в отсутствие образующего оболочку вспомогательного вещества, композиция антитела (и/или фрагмента антитела) в некоторых вариантах осуществления изобретения требует добавления образующего оболочку вспомогательного вещества для образования сморщенных частиц. В этом отношении образующее оболочку вспомогательное вещество и добавление этанола выполняют аналогичные функции при изменении толщины стенки и плотности высушенных распылением частиц. Следовательно, влияние добавления этанола в некоторых вариантах осуществления изобретения меньше в присутствии образующего оболочку вспомогательного вещества.

Пример 8: Получение и микромиритные свойства высушенных распылением композиций антител

[00185] В этой серии высушенных распылением порошков условия распылительной сушки поддерживали постоянным, и воздействие добавления образующего оболочку вспомогательного вещества (т. е. трилейцина, 0-15 мас.%) оценивали для композиций антител. Эти композиции также содержат трегалозу в виде стеклообразующего вещества (около 29-44 мас.% в зависимости от содержания трилейцина) и гистидинового буфера (5,9 мас.% pН 5,0).

[00186] Порошки высушивали распылением в обычной распылительной сушилке NSD с температурой на входе 105°С, температурой на выходе 70°С, скоростью потока сушащего газа 59 л/мин, скоростью потока газа распылителя 25 л/мин, скоростью подачи жидкости 10,0 мл/мин и СВЖ 2,5 × 103 об./об. Содержание твердых веществ поддерживали постоянным на уровне 2 мас.%. Все порошки имели сморщенную морфологию, за исключением образца 761-02-12, который был высушен в отсутствии образующего оболочку вещества и образовывал гладкие частицы, аналогичные тем, которые наблюдались в Примере 7. Результаты показаны в Таблице 9.

Таблица 9. Влияние параметров процесса на микромиритные свойства композиций «платформенных» антител, содержащих 50,0 мас.% АФИ, 5,9% гистидинового буфера, трегалозы и трилейцина.

Серия #АФИ
(мас.%)
Трилейцин (мас.%)EtOH
(мас.%)
РРПЧ (мкм)Насыпная плотность (г/см3)
x10x50x90728-06-0450,010,000,552,285,140,366728-06-0250,015,000,642,064,830,197761-02-1250,00,0100,481,604,870,158761-22-0650,05,0100,501,633,850,268761-02-1150,010,0100,632,255,750,176761-02-1050,015,0100,672,305,270,112

Пример 9. Характеристики аэрозолей высушенных распылением композиций «платформенных» антител с различным содержанием трилейцина

[00187] ДД и ОЛД, описанные для порошков из Примера 8, представлены в Таблице 10.

Таблица 10. Влияние параметров процесса на микромиритные свойства и аэрозольные характеристики композиций платформенных антител. Эффективность аэрозолей оценивали с помощью ингалятораConcept1 (масса содержимого 20 мг) при скорости потока 90 л/мин и общем объеме 2 л (n=5).

Серия #Этанол/Твердые в-ваНасыпная плотность (г/см3)x50 (мкм)Da (выч.) (мкм)МорфологияДД
(% НД)
ОЛД
(% ДД)
728-06-0400,3662,281,38Сморщенная90,083,3728-06-0200,1972,060,91Сморщенная90,080,0761-02-1250,1581,600,64Гладкая69,066,2761-22-0650,2681,630,84Сморщенная89,279,1761-02-1150,1762,250,94Сморщенная92,384,8761-02-1050,1122,300,77Сморщенная93,183,0

[00188] Значительные улучшения в ДД и ОЛД наблюдаются для композиций антител со сморщенной морфологией частиц. В вариантах осуществления изобретения желаемая сморщенная морфология возникает из-за присутствия образующего оболочку трилейцина на поверхности частиц.

[00189] В вариантах осуществления изобретения физико-химические свойства материала на поверхности частиц влияют на морфологию частиц. Для больших белков (например, определенных белков с массой выше 20000 дальтон) для достижения желаемой морфологии предпочтительным является образующее оболочку вспомогательное вещество, такое как трилейцин. В вариантах осуществления изобретения частицы, образующие композицию и состав, должны иметь сморщенную морфологию для уменьшения когезионных сил между частицами, так чтобы размер агломератов достаточно мал, чтобы агломераты были вдыхаемыми.

[00190] Когда добавляют этанол, он снижает плотность частиц (в противном случае) сморщенных частиц за счет уменьшения толщины стенки. Это, в свою очередь, снижает насыпную плотность, позволяя получение меньших первичные частицы в соответствии с желаемыми аэродинамическими свойствами. В некоторых вариантах осуществления изобретения частицы должны иметь пониженную плотность, так чтобы первичные частицы и агломераты являлись вдыхаемыми.

[00191] Значительное уменьшение насыпной плотности отмечается для парных композиций 728-06-04 и 761-02-11 и 728-06-02 и 761-02-10, когда содержание этанола увеличивается от 0% до 10% по массе. Для конкретных композиций в этом примере добавление только 10% этанола не приводило к улучшению характеристик направленной доставки аэрозоля по сравнению с тем, что обеспечивается образующим оболочку вспомогательным веществом. ОЛД является превосходной (> 80% от ДД), но остается ниже желаемого показателя 90 мас.% от ДД, в значительной степени потому, что частицы являются слишком большими и плотнми. Для сморщенных частиц расчетный первичный аэродинамический диаметр Da составляет от 0,77 до 1,38 мкм.

Пример 10: Влияние модифицированных параметров процесса (содержание твердых веществ и добавление сорастворителя) на микромиритные свойства композиций «платформенных» антител

[00192] Композиции содержали 50,0 мас.% АФИ, 5,9 мас.% гистидинового буфера (рН 5,0), ~14 мас.% или 29 мас.% трегалозы и 15 мас.% или 30 мас.% трилейцина. Порошки высушивали распылением в изготовленной по индивидуальному заказу распылительной сушилке NSD с температурой на входе 105°С, температурой на выходе 70°С, скоростью потока сушащего газа 595 л/мин, скоростью потока газа распылителя 30 л мин, скоростью подачи жидкости 4,0 мл/мин и СВЖ 7,5 × 103 об./об. Содержание твердых веществ снижали до 1 мас.%. Эти модификации в процессе распылительной сушки были разработаны для уменьшения размера первичных частиц. Действительно, наблюдались значительное уменьшение распределения первичных частиц.

Таблица 11. Влияние параметров процесса на микромиритные свойства композиций «платформенных» антител, содержащих 50,0 мас.% АФИ, 5,9% гистидинового буфера, трегалозы и трилейцина.

Серия #АФИ
(мас.%)
Твердые в-ва (%мас/об)Трилейцин (мас.%)EtOH
(мас.%)
РРПЧ (мкм)Насыпная плотность (г/см3)
x10x50x90761-22-0150,01,015,050,391,332,590,282761-22-0250,01,015,0100,511,312,590,232761-22-0350,01,015,0200,531,362,940,151761-02-0450,01,015,0300,551,443,150,162761-22-0550,01,030,0200,641,582,940,122

Пример 11: Влияние модифицированных параметров процесса (содержание твердых веществ и добавление сорастворителя) на аэрозольные характеристики композиций «платформенных» антител.

[00193] Влияние снижения содержания твердых веществ и увеличения СВЖ на аэрозольные характеристики композиций «платформенных» антител представлено в Таблице 12. Значительное сокращение медианного аэродинамического диаметра первичных частиц наблюдается по сравнению с частицами в Примере 9. Это переводит к значениям ОЛД, которые, в некоторых вариантах осуществления изобретения, находятся между примерно 94% и 98% от ДД, то есть в пределах желаемого, оптимального или предпочтительного целевого диапазона характеристик.

Таблица 12. Влияние параметров процесса на микромиритные свойства и аэрозольные характеристикиплатформенных антител. Эффективность аэрозолей оценивали с помощью ингалятораConcept1 (масса содержимого 20 мг) при скорости потока 90 л/мин и общем объеме 2 л (n=5).

Серия #Этанол/Твердые в-ваНасыпная плотность (г/см3)x50 (мкм)Морфология Da (выч.) (мкм)ДД
(% НД)
ОЛД
(% ДД)
761-22-0150,2821,33Сморщенная0,7192,497,8761-22-02100,2321,31Сморщенная0,6393,995,1761-22-03200,1511,36Сморщенная0,5392,195,6761-02-04300,1621,44Сморщенная0,5893,795,0761-22-05200,1221,58Сморщенная0,5595,093,7

Пример 12: Получение простых высушенных распылением композиций сералаксина в различных условиях способа

[00194] Сералаксин (RLX030) представляет собой пептидный гормон семейства релаксина-2 с молекулярной массой около 6000 дальтон.

[00195] Простые композиции, содержащие 80,0 мас.% RLX030 и 20,0 мас.% буфера ацетата натрия, получали при различном содержании этанола (0-20 мас.%) в жидком исходном сырье, различном содержании твердых веществ (от 0,75% до 1,5% по массе) и различных СВЖ (от 2,5 × 103 до 6,0 × 103 об./об.) в распылителе с двумя отверстиями для подачи жидкости. Порошки высушивали распылением в изготовленной по индивидуальному заказу распылительной сушилке NSD. Для образцов с 761-35-01 по 761-35-04 температура на входе составляла 105°C, температура на выходе составляла 70°C, скорость потока сушащего газа составлял 595 л/мин, скорость потока газа распылителя составлял 25 л/мин, скорость подачи жидкости составляла 10,0 мл/мин, и СВЖ составляла 2,5 × 103 об./об. Для образцов с 761-35-05 по 761-35-09 параметры сушки были следующими: температура на входе 105°C, температура на выходе 70°C, скорость потока сушащего газа 595 л/мин, скорость потока газа распылителя 30 л/мин, скорость подачи жидкости 5,0 мл/мин и СВЖ 6,0 × 103 об./об.

Пример 13: Микромеритные свойства простых высушенных распылением композиций RLX030

[00196] Микромиритные свойства для образцов, полученных в Примере 12, подробно описаны в Таблице 13. По сравнению с композициями антител в композициях RLX030 наблюдается меньшая насыпная плотность. Как наблюдалось в композициях инсулина, добавление небольших процентных соотношений этанола в жидком сырье приводит к значительному уменьшению насыпной плотности. Увеличение СВЖ и уменьшение содержания твердых веществ приводит к образованию частиц с меньшим распределение размера первичных частиц (РРПЧ).

Таблица 13. Влияние вариаций параметров процесса (например, содержание этанола, СВЖ и содержание твердых веществ) на микромиритные свойства простых композиций RLX030, содержащих 80,0 мас.% RLX030, 20,0% ацетатного буфера (N=2, СКО <0,05 для всех образцов).

Серия #EtOH
(мас.%)
Твердые в-ва (%мас/об)СВЖРРПЧ (мкм)Насыпная плотность (г/см3)
x10x50x90761-35-0101,52,50,752,164,180,16761-35-0250,792,224,990,08761-35-03100,772,194,910,07761-35-04200,752,014,240,09761-35-0501,06,00,741,743,200,18761-35-0650,721,693,440,10761-35-07100,671,583,140,11761-35-08200,651,492,920,11761-35-0950,756,00,681,583,060,11

Пример 14. Характеристики аэрозолей простых высушенных распылением композиций RLX030 с различными микромиритными свойствами.

[00197] Характеристики аэрозолей высушенных распылением композиций RLX030, подробно описанных в Примере 13, подробно описаны в Таблице 14. При получении с использованием в качестве сорастворителя этанола первичные частицы имели рассчитанный медианный аэродинамический диаметр от 0,5 до 0,6 мкм. Все образцы, полученные с использованием в качестве сорастворителя этанола, имели ДД > 90% от НД, и ОЛД > 85 мас.% от ДД, причем большинство порошков находилось имели ОЛД от 90% до 95% от ДД.

[00198] Чем ниже общая концентрация твердых веществ и чем выше СВЖ, тем меньше размер первичных частиц. Добавление небольших количеств (5-20%) этанола помогает уменьшить плотность высушенных распылением частиц. Более раннее формирование оболочки, а также «захваченное давление пара» внутри частиц вызывает создание полых частиц с уменьшенной толщиной оболочки и меньшей плотностью. Добавление указанных количеств этанола само по себе помогает улучшить характеристики аэрозолей. Однако более высокие концентрации обеспечивали небольшое дополнительное преимущество. В некоторых случаях могут потребоваться более высокие концентрации этанола или другого сорастворителя для содействия растворению лекарственного средства или активного фармацевтического ингредиента. Желаемую композицию растворителя можно легко определить экспериментально.

Таблица 14. Влияние параметров процесса на характеристики аэрозолей простых композиций RLX030, содержащих 80,0 мас.% RLX030, 20,0% ацетатного буфера.Эффективность аэрозолей оценивали с помощью ингалятораConcept1 (масса содержимого 20 мг) при скорости потока 90 л/мин и общем объеме 2 л (n=5).

Серия #Этанол/Твердые в-ваНасыпная плотность (г/см3)x50 (мкм)Da (выч.) (мкм) МорфологияДД
(% НД)
ОЛД
(% ДД)
761-35-0100,162,160,86Сморщенная87,081,2761-35-023,30,082,220,63Сморщенная96,385,8761-35-036,70,072,190,58Сморщенная91,992,5761-35-0413,30,092,010,60Сморщенная90,793,4761-35-0500,181,740,74Сморщенная92,688,3761-35-063,30,101,690,53Сморщенная95,694,4761-35-076,70,111,580,52Сморщенная94,994,4761-35-0813,30,111,490,49Сморщенная95,193,7761-35-096,70,111,580,52Сморщенная99,491,1

Пример 15: Влияние рассчитанного медианного аэродинамического размера первичных частиц и морфологии частиц на ОЛД

[00199] Влияние расчетного медианного аэродинамического диаметра первичных частиц Da на ОЛД представлено на Фигуре 5. Частицы с гладкой морфологией демонстрируют ОЛД < 70% от ДД, которая быстро уменьшается с увеличением Da. Частицы со сморщенной морфологией демонстрируют высокую ОЛД (> 80% от ДД), которая увеличивается до > 90% от ДД, когда Da составляет < 0,7 мкм.

[00200] Различные признаки и варианты осуществления настоящего изобретения, упомянутые в отдельных разделах выше, применимы, в зависимости от случая, к другим разделам, с учетом необходимых поправок. Следовательно, функции, указанные в одном разделе, могут быть объединены с функциями, указанными в других разделах, в зависимости от ситуации.

[00201] Специалисты в данной области техники узнают или смогут установить, используя не более, чем обычные эксперименты, многие эквиваленты описанных здесь конкретных вариантов осуществления изобретения. Предполагается, что такие эквиваленты охватываются следующей формулой изобретения.

Реферат

Группа изобретений относится к ингаляционным композициям сухих порошков. Фармацевтическая порошковая композиция, не содержащая носителей, для доставки в легкие активного фармацевтического ингредиента содержит активный фармацевтический ингредиент, где частицы в композиции имеют массовый медианный аэродинамический диаметр от 1,5 до 3,0 мкм и включают одно или более из распределения частиц по размерам по меньшей мере 50% от 0,8 до 2,5 мкм, насыпную плотность от 0,03 до 0,4 г/см, шероховатость больше 1 и частицы получены способом, включающим распылительную сушку из смеси этанола, имеющей соотношение этанол : твердые вещества от 1 до 20, и где частицы в доставляемой дозе имеют инерционный параметр от 120 до 400 мкмл/мин, и где общая легочная доза, измеренная на модели идеального горла, сконструированной в Альбертском университете (АИГ), при перепаде давления 4 кПа превышает 80% (масс./масс.) от доставленной дозы. Также раскрыты способ лечения заболевания или патологического состояния и система доставки для доставки активного фармацевтического ингредиента в легкие. Группа изобретений позволяет частицам эффективно избегать нежелательного осаждения в полости рта и горле. 3 н. и 14 з.п. ф-лы, 10 ил., 14 табл., 15 пр.

Формула

1. Фармацевтическая порошковая композиция, не содержащая носителей, для доставки в легкие активного фармацевтического ингредиента, где композиция содержит активный фармацевтический ингредиент, где частицы в композиции имеют массовый медианный аэродинамический диаметр от 1,5 до 3,0 мкм и включают одно или более из распределения частиц по размерам по меньшей мере 50% от 0,8 до 2,5 мкм, насыпную плотность от 0,03 до 0,4 г/см3, шероховатость больше 1 и частицы получены способом, включающим распылительную сушку из смеси этанола, имеющей соотношение этанол : твердые вещества от 1 до 20, и где частицы в доставляемой дозе имеют инерционный параметр от 120 до 400 мкм2 л/мин, и где общая легочная доза, измеренная на модели идеального горла, сконструированной в Альбертском университете (АИГ), при перепаде давления 4 кПа превышает 80% (масс./масс.) от доставленной дозы.
2. Фармацевтическая композиция, как заявлено в п.1, где частицы содержат ядро и оболочку, где
ядро содержит активный фармацевтический ингредиент и по меньшей мере одно стеклообразующее вспомогательное вещество и оболочка содержит гидрофобное вспомогательное вещество и буфер.
3. Фармацевтическая композиция, как заявлено в п.2, где частицы образованы при помощи распылительной сушки.
4. Фармацевтическая композиция, как заявлено в п.2, где гидрофобное вспомогательное вещество содержит трилейцин.
5. Фармацевтическая композиция, как заявлено в п. 1, где композиция содержит множество первичных частиц и агломератов частиц, доставляемых из сухого порошкового ингалятора, где первичные частицы характеризуются
сморщенной морфологией;
медианным аэродинамическим диаметром от 0,3 до 1,0 мкм,
и где частицы и агломераты частиц, доставляемые из сухого порошкового ингалятора, имеют массовый медианный аэродинамический диаметр от 1,0 до 3,0 мкм.
6. Фармацевтическая композиция, как заявлено в п. 1, где композиция содержит:
от 1 до 100 мас.% активного агента, где порошок характеризуется по меньшей мере двумя показателями из: распределением частиц по размеру по меньшей мере 50% от 1 до 1,5 мкм, плотностью порошка от 0,05 до 0,3 г/см3, аэродинамическим диаметром менее 2 мкм и шероховатостью от 1,5 до 20.
7. Фармацевтическая композиция, как заявлено в п. 1, где общая легочная доза in vitro превышает 90 мас.% от доставляемой дозы и где композиция имеет по меньшей мере одну характеристику: имеет плотность частиц от 0,05 до 0,3 г/см3 и шероховатость частиц от 3 до 20.
8. Фармацевтическая композиция, как заявлено в п.7, имеющая по меньшей мере две из этих характеристик.
9. Фармацевтическая композиция, как заявлено в п.7, имеющая по меньшей мере три из этих характеристик.
10. Композиция, как заявлено в п.1, где активный агент содержит белок.
11. Композиция, как заявлено в п.10, где белок содержит релаксин.
12. Композиция, как заявлено в п.1, где активный агент содержит антитело, фрагмент антитела или наноантитело.
13. Способ лечения заболевания или патологического состояния, который включает в себя введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества сухой порошковой композиции по п.1.
14. Способ, как заявлено в п.13, где заболевание или патологическое состояние включает в себя обструктивное или воспалительное заболевание дыхательных путей.
15. Система доставки для доставки активного фармацевтического ингредиента в легкие, где система доставки содержит сухую порошковую композицию, как заявлено в п.1, и ингалятор, который обеспечивает псевдоожижение и диспергируемость сухого порошка.
16. Система доставки по п.15, где композиция содержит множество первичных частиц и агломератов частиц, доставляемых из сухого порошкового ингалятора, и дополнительно включает в себя резервуар для хранения первичных частиц, резервуар, подходящий для хранения частиц до их аэрозолизации в сухом порошковом ингаляторе, и где аэрозоль, содержащий вдыхаемые агломераты, образуется при указанной аэрозолизации.
17. Система доставки по п.15, где частицы упакованы в резервуар для использования сухим порошковым ингалятором и где при аэрозолизации с использованием указанного сухого порошкового ингалятора этот порошок характеризуется вдыхаемыми агломератами, имеющими массовый медианный аэродинамический диаметр, меньший чем 2 мкм.

Патенты аналоги

Авторы

Патентообладатели

Заявители

0
0
0
0
Невозможно загрузить содержимое всплывающей подсказки.
Поиск по товарам