Гастроретентивные композиции и способ их изготовления - RU2376983C2

Описание

Изобретение относится к гастроретентивным композициям, в частности к таблеткам, и способу изготовления указанных композиций.

Важным фактором, влияющим на всасывание лекарственных средств в желудочно-кишечном тракте, принимаемых пероральным способом, является время их прохождения в желудочно-кищечном тракте.

Известно, что некоторые активные вещества, например метформин и ципрофлоксацин, всасываются только в области, расположенной от желудка до тонкой кишки, т.е. в верхней части желудочно-кишечного тракта.

Поэтому, чтобы достичь максимальной эффективности при минимальном количестве активного вещества, было бы полезно, чтобы композиция удерживалась в желудке продолжительное время и обеспечивала там возможность замедленного высвобождения активного вещества.

Чтобы получить композиции с таким замедленным высвобождением в желудке, были уже предприняты некоторые попытки, основанные на применении как многослойных таблеток, таких как таблетки в патенте US 6, 797, 283 (Edgren et al.) и патентной заявке US patent application 20030232081, или на применении таблеток, которые достаточно малы для проглатывания и которые набухают после проглатывания, как, например, в патентах US 6, 635, 280 (Shell et al.) и US 6, 660, 300 (Timmins et al.).

Однако эти композиции нельзя считать полностью удовлетворительными, и все еще существует необходимость в композициях, которые способны удерживаться в верхних отделах желудочно-кищечного тракта и высвобождать активное вещество в желудке в течение нескольких часов.

Неожиданно и поразительно, но изобретатели обнаружили, что эти цели могут быть полностью достигнуты с помощью гастроретентивных композиций, включающих активное вещество, гранулированное вместе со смесью слабого гелеобразующего средства, сильного гелеобразхующего средства и средства, образующего газ.

В настоящем изобретении «слабое гелеобразующее средство» представляет собой соединение, имеющее вязкость менее 175 сантипуазов, если оно находится в форме 2,6%-ной (мас./об) водной дисперсии при 25°С.

«Сильное гелеобразующее средство» представляет собой соединение, имеющее вязкость, по меньшей мере, 600 сантипуазов, если оно находится в форме 1%-ного (мас./об) водного раствора при 25°С.

Без намерения быть связанным рамками определенного механизма, полагают, что слабое гелеобразующее средство помогает матриксу быстрее набухать из-за его способности к быстрому увлажнению, а шипучее средство, которое высвобождает газ в результате реакции со средой желудка, помогает держать таблетки в желудке в плавающем состоянии. Применение сильного гелеобразующего средства обеспечивает устойчивость набухшего матрикса таблетки и помогает задерживать выделяемый газ в матриксе таблетки.

Другими словами, так как кислое содержимое желудка проникает в сердцевину гелеобразного матрикса, оно реагирует со средством, выделяющим газ, для того чтобы произошло выделение газа. Выделяемый газ оказывается заключенным в гелеобразном матриксе и медленно высвобождается на поверхность гелеобразного матрикса, так как лекарственное средство диффундирует или высвобождается из гелеобразного матрикса. Освобождающийся газ адсорбируется на поверхности гелеобразного матрикса, образуя слой пузырьков на поверхности, и помогает контролировать растворение или вымывание лекарственного средства из матрикса. Композиция сохраняется в желудке в течение долгого времени, высвобождая в желудок почти все находящееся внутри лекарственное средство для дальнейшего всасывания.

В соответствии с настоящим изобретением гастроретентивная композиция представляет собой монолитную фармацевтическую композицию с эффектом замедленного высвобождения, которая сохраняется в желудке, где лекарственное средство обладает максимальным всасыванием, для улучшенного терапевтического эффекта, действуя, таким образом, как система направленной доставки лекарственного средства.

Композиция полезна как для хорошо растворимых, так и/или частично растворимых или плохо растворимых лекарственных средств.

Благодаря такой специфической системе доставки лекарственного средства композиция в соответствии с изобретением в особенности полезна для антибактериальных соединений, относящихся к классу фторхинолонов, таких как циклопрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, грепафлоксацин, еноксацин, амифлоксацин, флероксацин, темафлоксацин, ломефлоксацин, норфлоксацин, спарфлоксацин, левофлоксацин, гатифлоксацин и моксифлоксацин; для амоксициллина и производных цефалексина в форме основания или их соли, а также для антидиабетических соединений, таких как метформина гидрохлорид, гликлазид; для антигипертензивных средств, таких как дилтиазема гидрохлорид, метопролола тартрат или сукцинат.

Количество активного вещества колеблется от 10 до 90%, предпочтительно от 20 до 80% и даже еще более предпочтительно от 50 до 75% по массе от общей массы композиции.

Слабое гелеобразующее средство выбирают из группы, включающей совместно обработанную микрокристаллическую целлюлозу и натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, предпочтительно продаваемой под торговой маркой AVICEL® CL611, AVICEL® RC 581 и AVICEL® RC 591.

Сильное гелеобразующее средство выбирают из группы, содержащей метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу с исключением низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозу, этилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, ксантановую камедь, гуаровую смолу, каррагенан, смолу плодов рожкового дерева, натрия альгинат, агар-агар, желатин, модифицированные крахмалы, сополимеры карбоксивиниловых полимеров, сополимер акрилатов, сополимеры оксиэтилена и оксипропилена и их смеси.

Общее количество слабых и сильных гелеобразующих средств колеблется от 2 до 40%, предпочтительно от 3 до 30% и даже еще более предпочтительно от 5 до 25% по массе от общей массы композиции.

Соотношение слабого гелеобразующего средства и сильного гелеобразующего средства колеблется от 1:1 до 1:10, предпочтительно от 1:2 до 1:8 и еще более предпочтительно от 1:3 до 1:5.

Соотношение активного вещества и слабого и сильного гелеобразующего средства колеблется от 1:99 до 99:1, предпочтительно от 1:1 до 20:1 и еще более предпочтительно от 2:1 до 15:1.

Средство, образующее газ, представляет собой соединение, которое образует газ, когда оно контактирует с кислой средой, такой как среда желудка. Указанное средство, образующее газ, выбирают из группы, состоящей из водорастворимых карбонатов, сульфитов и бикарбонатов, таких как натрия карбонат, натрия бикарбонат, натрия метабисульфит, кальция карбонат и их смеси.

Количество средства, образующего газ, колеблется от 5 до 30%, предпочтительно от 10 до 25% и даже еще более предпочтительно от 12 до 22% по массе от общей массы композиции.

Средство, образующее газ, может присутствовать в композиции в соответствии с изобретением внутри гранул активного вещества или в качестве эксипиента композиции, или в том и другом виде.

Таким образом, в соответствии с первым воплощением, по меньшей мере, часть средства, образующего газ, присутствует внутри гранул активного вещества, т.е., по меньшей мере, часть средства, образующего газ, гранулирована вместе с активным веществом и смесью слабого и сильного гелеобразующих средств, необязательно с другими гранулирующимит средствами; оставшаяся часть средства, образующего газ, представлена в виде смеси с эксипиентами композиции, т.е. негранулирована вместе с активным веществом.

В соответствии со вторым воплощением, общее количество средства, образующего газ, расположено в смеси с эксипиентами композиции, т.е. негранулировано вместе с активным веществом и смесью слабого и сильного гелеобразующих средств, необязательно с другими гранулирующими средствами.

Гастроретентивная композиция в соответствии с изобретением включает активное вещество, гранулированное со смесью:

(A) слабого гелеобразующего средства, выбираемого из группы, включающей совместно обработанную микрокристаллическую целлюлозу и натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, и

(B) по меньшей мере, одного сильного гелеобразующего средства, выбираемого из группы, состоящей из метилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы с исключением низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, этилцеллюлозы, натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, ксантановой камеди, гуаровой смолы, каррагенана, смолы плодов рожкового дерева, натрия альгината, агар-агара, желатина, модифицированных крахмалов, сополимеров карбоксивиниловых полимеров, сополимеров акрилатов, сополимеров оксиэтилена и оксипропилена и их смеси, предпочтительно оно является ксантановой камедью,

(C) необязательно связующего средства, выбираемого из группы, состоящей из НРМС с низкой вязкостью, PVP, сополимера полиметакриловой кислоты (Эудрагит Е 100) и их смеси,

композиция также включает средство, образующее газ.

В соответствии с третьим воплощением изобретения, активное вещество также может быть гранулировано, по меньшей мере, вместе с одним вспомогательным средством (D), выбираемым из группы, включающей разбавитель или антистатическое средство, такое как коллоидный диоксид кремния или их смесь.

Количество связующего средства (С) колеблется от 0 до 10%, предпочтительно от 0,5 до 5% и даже еще более предпочтительно от 1 до 3% по массе от общей массы композиции.

Гранулы, применяемые в композиции настоящего изобретения, получают с помощью влажной грануляции с использованием спиртового или водно-спиртового раствора указанного связующего средства (С). Предпочтительно спирт, применяемый для грануляции, является этиловым спиртом или изопропиловым спиртом.

Композиция в соответствии с изобретением, кроме того, включает эксипиенты, выбираемые из группы, состоящей из разбавителей, смазывающих средств, увлажняющих средств, подсластителей, ароматизаторов, красителей и их смеси.

Обычно применяемый разбавитель может быть лактозой, двухосновным фосфатом кальция, микрокристаллической целлюлозой и их смесью.

В качестве смазывающих средств обычно применяют стеараты, в частности стеарат магния, глицерилбегенат, коллоидный диоксид кремния и их смесь.

Увлажняющие средства могут быть полисорбатами, лаурилсульфатами натрия и их смесью.

Предпочтительно композиция в соответствии с изобретением представляет собой таблетку.

Таблетки могут быть покрыты пленкой из подходящих полимерных материалов, которые обычно используют в этой области техники в качестве пленочной оболочки. Пленочная оболочка улучшает внешний вид композиции, скрывает неприятный вкус и/или улучшает стабильность композиции, обеспечивая защиту от влаги, и не оказывает влияния на скорость высвобождения лекарственного средства из композиции.

Изобретение, кроме того, относится к способу изготовления композиции в соответствии с изобретением.

В соответствии с первым воплощением, способ включает следующие стадии:

(1) активное вещество перемешивают в сухом виде со смесью (А) слабого гелеобразующего средства и (В) сильного гелеобразующего средства и необязательно, по меньшей мере, с одним вспомогательным средством (D), выбираемым из группы, включающей разбавитель или антистатическое средство или их смесь;

(2) необязательно, полученную сухую смесь гранулируют, по меньшей мере, вместе с одним связующим средством (С), растворенным в спиртовом растворе или смеси спирта и воды,

(3) средство, образующее газ, перемешивают в сухом виде с гранулами, полученными на стадии (2), необязательно с эксипиентами, выбираемыми из группы, включающей разбавители, смазывающие средства, увлажняющие средства, подсластители, ароматизаторы, красители и их смеси.

(4) смесь затем прессуют в таблетки;

(5) необязательно таблетки покрывают оболочкой.

В соответствии со вторым воплощением, способ включает следующие стадии:

(1) активное вещество перемешивают в сухом виде со смесью (А) слабого гелеобразующего средства и (В) сильного гелеобразующего средства и необязательно, по меньшей мере, с одним вспомогательным средством (D), выбираемым из группы, включающей разбавитель или антистатическое средство или их смесь, и, по меньшей мере, с частью средства, образующего газ;

(2) необязательно, полученную сухую смесь гранулируют, по меньшей мере, вместе с одним связующим средством (С), растворенным в спиртовом растворе или смеси спирта и воды,

(3) оставшуюся часть средства, образующего газ, если она существует, перемешивают в сухом виде с гранулами, полученными на стадии (2), необязательно с эксипиентами, выбираемыми из группы, включающей разбавители, смазывающие средства, увлажняющие средства, подсластители, ароматизаторы, красители и их смеси.

(4) смесь затем прессуют в таблетки;

(5) необязательно таблетки покрывают оболочкой.

Далее изобретение будет проиллюстрировано с помощью примеров, приведенных ниже.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Пример 1

Метформина гидрохлорид (взятый на 2% больше необходимого количества), Avicel CL 611, ксантановую камедь смешивают вместе в подходящей мешалке, такой как мешалка с большими сдвиговыми усилиями или планетарная мешалка.

Смесь гранулировали с помощью раствора PVP К 30 в изопропиловом спирте и воде. Влажную массу высушивали в сушилке до тех пор, пока не получали содержание влаги, равное от 3,5 до 5,5%.

Высушенную массу калибровали через сито 20 меш и смешивали в подходящем смесителе с бикарбонатом натрия и стеаратом магния.

Полученную смесь прессовали в таблетки с помощью роторного таблеточного пресса на 16 позиций (машина типа Fette или Suvac) при массе таблетки 880 мг со следующими параметрами таблетирования:

скорость машины: от 25 до 27 об/мин;

форма таблеток - двояковыпуклая каплетка;

размер - длина 19 мм и ширина 9 мм;

прочность - от 120 до 160 Н.

Таблетки тестировали на растворимость в 0,1 N НСl с помощью прибора USP II типа при 100 об/мин. Результаты исследования растворимости приведены ниже:

Пример 2

Ципрофлоксацин, Avicel CL 611, ксантановую камедь, коллоидный диоксид кремния и бикарбонат натрия смешивают вместе в подходящей мешалке, такой как мешалка с большими сдвиговыми усилиями или планетарная мешалка.

Смесь гранулировали с помощью раствора PVP К 30 в изопропиловом спирте. Влажную массу высушивали в сушилке до тех пор, пока не получали содержание влаги, равное от 1,5 до 3,0%. Высушенную массу калибровали через сито 20 меш и смешивали со стеаратом магния в подходящем смесителе. Полученную смесь прессовали в таблетки с помощью роторного таблеточного пресса при массе таблетки 685 мг со следующими параметрами таблетирования:

форма таблеток - двояковыпуклая каплетка;

размер - длина 16 мм и ширина 8 мм;

прочность - от 100 до 160 Н.

Таблетки покрывали пленкообразующим раствором, имеющим следующий состав (%):

Покрытие таблеток осуществляли таким образом, чтобы оно составляло от 1,5 до 2% от массы композиции в сердцевине таблетки.

Таблетки тестировали на растворимость в 0,1 N НСl с помощью прибора USP II типа при 50 об/мин. Результаты исследования растворимости приведены ниже:

Реферат

Настоящее изобретение относится к гастроретентивной композиции, включающей активное вещество, гранулированное вместе со смесью первого и второго желатинирующих агентов и газообразующего агента, и способу изготовления указанной композиции. Первый желатинирующий агент представляет собой смесь микрокристаллической целлюлозы с натрийкарбоксиметилцеллюлозой. Второй желатинирующий агент представляет собой соединение, вязкость 1%-го водного раствора которого при 25°С составляет, по меньшей мере, 600 сантипуаз. Активное вещество выбрано из антибактериальных соединений типа фторхинолонов, антидиабетических соединений и антигипертензивных лекарственных средств. Изобретение обеспечивает гастроретентивную композицию с эффектом замедленного высвобождения, которая сохраняется в желудке, где лекарственное средство обладает максимальным всасыванием с улучшенным терапевтическим действием. 3 н. и 21 з.п. ф-лы.

Формула