Трансмукозная система доставки лекарственных средств - RU2342953C2

Чертежи

Описание

Данная заявка претендует на приоритет предварительной заявки на патент США, регистрационный №60/449647, зарегистрированной 24 февраля 2003. Заявка на патент США, регистрационный №60/449647, включена в данное описание в качестве ссылки.

Сущность изобретения.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей ионизирующееся (способное образовывать ионы) фармацевтическое средство и одно или несколько дополнительных липофильных веществ, в которой ионизирующееся фармацевтическое средство и одно или несколько дополнительных липофильных веществ представляют собой композицию трансмукозной (введенной путем всасывания различными типами слизистого эпителия) и лекарственной формы. В некоторых воплощениях изобретения ионизирующееся фармацевтическое средство связано водородными связями с дополнительным липофильным веществом или образует ионную пару с дополнительным липофильным веществом, образуя липофильную ассоциацию (LA, lipophilic association). Фармацевтическая композиция также может содержать растворитель с диэлектрической проницаемостью меньшей, чем диэлектрическая проницаемость воды, где LA сольватируется в растворителе с образованием солюбилизированной LA. Примерами растворителей являются этанол, этилацетат, изопропиловый спирт, триацетин, триэтилцитрат, трибутилцитрат, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, бисаболол, глицерин, вазелиновое масло, этилолеат, эфиры жирных кислот, сквалан, животные масла, растительные масла, гидрированные растительные масла, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, гликофурол, терпены, эфирные масла, спирты, полиолы, силиконовые жидкости или глицериды. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения также может содержать носитель, где LA или солюбилизированная LA адсорбируется на носителе. Носитель может представлять собой, например, диоксид кремния или силикатированную микрокристаллическую целлюлозу. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения также может содержать водорастворимый наполнитель (excipient). Такой наполнитель может обладать меньшей диэлектрической проницаемостью, чем диэлектрическая проницаемость воды. Примерами водорастворимых наполнителей, применимых в настоящем изобретении, являются сахар, полиол, спирт, сахарид, полисахарид, глицерин, пропиленгликоль, этанол, изопропиловый спирт, этилацетат, триацетин, триэтилцитрат, трибутилцитрат, декстрат, десктрин, декстроза, фруктоза, лактит, лактоза, эритрит, мальтоза, мальтит, мальтодекстрин, полидекстроза, трегалоза, маннит, полиэтиленгликоль, сорбит, сахароза или ксилит.

В настоящем изобретении молярное отношение липофильного вещества к ионизирующемуся фармацевтическому средству составляет, по меньшей мере, примерно 1:1. В одном воплощении фармацевтическое средство содержит основную функциональную группу, а липофильное вещество представляет собой кислоту. В настоящем изобретении липофильное вещество представляет собой жирную кислоту, алкилсульфоновую кислоту с длинной цепью или алкилсерную кислоту с длинной цепью. Примерами жирной кислоты, сульфоновой кислоты или серной кислоты, в которых имеются длинноцепочечные алкилы, являются капроновая, каприловая, каприновая, лауриновая, миристиновая, пальмитиновая, стеариновая, арахиновая, бегеновая, лигноцериновая, миристолеиновая, пальмитолеиновая, олеиновая, гадолеиновая, эруковая, рицинолеиновая, линолевая, линоленовая, ликановая, арахидоновая и/или клупанодоновая кислота.

В альтернативе, фармацевтическое средство содержит кислотную функциональную группу, а липофильное вещество представляет собой основание. В некоторых воплощениях липофильное вещество представляет собой амин или амид, такой как цетримид, олеамидопропилдиметиламин, хлорид дидецилдиметиламмония, поверхностно-активное четвертичное основание, хлорид цетилпиридиния, гексетидин, хлорид бензалкония, или амин или амид капроновой, каприловой, каприновой, лауриновой, миристиновой, пальмитиновой, стеариновой, арахиновой, бегеновой, лигноцериновой, миристолеиновой, пальмитолеиновой, олеиновой, гадолеиновой, эруковой, рицинолеиновой, линолевой, линоленовой, ликановой, арахидоновой или клупанодоновой кислоты.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения носитель способен образовывать "комплекс включения" (inclusion complex) с LA или солюбилизированной LA. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения также может содержать носитель, где LA, или солюбилизированная LA, адсорбируется или абсорбируется на носителе. Носитель может представлять собой, например, диоксид кремния или силикатированную микрокристаллическую целлюлозу.

Примерами фармацевтических средств, которые можно использовать в воплощениях настоящего изобретения, являются одно или несколько средств из числа гипотензивного средства, аналгетика, антидепрессанта, опиодного агониста, анестетика, противоаритмического средства, противоартритного средства, спазмолитического средства, ингибитора АСЕ, противоотечного средства, антибиотика, антигистаминного средства, средства против стенокардии, диуретика, гипертензивного средства, средства против болезни Паркинсона, бронхолитического средства, родостимулирующего средства, антидиуретического средства, средства против гипергликемии, противоопухолевого и/или иммунодепрессивного средства, противорвотного средства, противоинфекционного средства, противогрибкового средства, противовирусного средства, противомускаринового средства, противодиабетического средства, антиаллергического средства, анксиолитика, седативного средства, антипсихотического средства, модулятора костной ткани, сердечно-сосудистого средства, лекарственного средства, понижающего уровень холестерина, противомалярийного средства, противоэпилептического средства, антигельминтного средства, средства для прекращения курения, противокашлевого средства, отхаркивающего средства, муколитического средства, назального противоотечного средства, дофаминергического средства, желудочно-кишечного средства, мышечного релаксанта, нервно-мышечного блокатора, парасимпатомиметического средства, простагландина, стимулятора, анорексигенного средства, средства, усиливающего или ослабляющего функцию щитовидной железы, гормона, средства против головной боли, средства против ожирения и/или нестероидного противовоспалительного средства. Кроме того, фармацевтическое средство может представлять собой одно или несколько средств из числа дигидроэрготамина, фентанила, суфентанила, лидокаина, альфентанила, лофентанила, карфентанила, пентобарбитала, буспирона, эрготамина, бисфосфоната, алендроновой кислоты, налбуфина, бупропиона, метформина, диэтилкарбамазина, трамадола, гепарина или производного гепарина, амоксициллина, габапентина, эконазола, аспирина, простагландина, метилсергида, эргоновина, эндорфинов, энкефалинов, окситоцина, опиатов, клоразепиновой кислоты, барбитурата, альбутерола, атропина, скополамина, селегилина, тимолола, никотина, кокаина, новокаина, амфетаминов, кофеина, метилфенидата, хлорпромазина, кетамина, эпинефрина, эстропипата, налоксона, налтрексона, фуросемида, лабеталола, метопролола, надолола, изопротеренола, тербуталина, суматриптана, бупивакаина, прилокаина, лоратадина, хлорофенирамина, клонидина или тетракаина. В одном примере фармацевтическое средство представляет собой никотин.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения фармацевтическая композиция также содержит буферирующий агент, краситель, ароматизатор (flavouring), растворитель, сорастворитель, вещество покрытия (coating agent), связующее вещество, разбавитель, носитель, вещество, способствующее рассыпанию (дезинтегратор), глидант, смазывающее вещество, вещество, придающее композиции непрозрачность, увлажнитель, гранулирующее вещество, гелеобразующее вещество, вещество, улучшающее внешний вид, суспендирующее вещество, подслащивающее вещество, антиадгезив, консервант, эмульгатор, антиоксидант, отмучивающее вещество, пластификатор, поверхностно-активное вещество, вещество, регулирующее тоничность, вещество, регулирующее вязкость, энтеросолюбильное вещество, вещество энтеросолюбильного покрытия, вещество регулирующее высвобождение или вещество покрытия, воск, смачивающее вещество, загуститель, основу суппозитория (свечи), вещество, повышающее жесткость, стабилизатор, солюбилизатор, пассиватор, основу мази, масляный наполнитель, пленкообразующее вещество, эфирное масло, смягчитель, стимулятор растворения, диспергирующее вещество или криозащитное вещество или их сочетание. Примерами буферирующих агентов являются фосфаты, карбонаты, тартраты, бораты, цитраты, ацетаты и малеаты.

В настоящем изобретении композицию можно получить в виде буквальной (рассасывающейся в щечном кармане) таблетки, сублингвальной (подъязычной) таблетки, пероральной капсулы, пероральной таблетки, назального спрея, буккального или вагинального спрея, жидкой/полутвердой композиции, аэрозоля для назальной, буккальной или легочной доставки, пластыря, пастилки, смолы, леденца, пленки, липучки, лекарственной формы на бумаге, суппозиторной или пессариторной (маточное кольцо) формы доставки.

В настоящем изобретении фармацевтическая композиция, когда она растворена в воде, имеет рН, примерно равный физиологическому рН слизистой оболочки-мишени.

Настоящее изобретение также относится к способу трансмукозной доставки ионизирующегося фармацевтического средства. Способ включает следующие стадии: смешивание ионизирующегося фармацевтического средства с одним или несколькими дополнительными липофильными веществами с образованием липофильной ассоциации (LA); получение трансмукозной лекарственной формы с LA и введение трансмукозной лекарственной формы в намеченную слизистую оболочку для доставки фармацевтического средства через слизистую оболочку и в большой круг кровообращения. Стадию смешивания настоящего изобретения выполняют в таких условиях, что ионизирующееся фармацевтическое средство образует водородные связи с дополнительным липофильным веществом, или ионизирующееся фармацевтическое средство образует ионную пару с дополнительным липофильным веществом. Способ настоящего изобретения также может включать стадию солюбилизации LA с растворителем с диэлектрической проницаемостью меньшей, чем у воды, с образованием солюбилизированной LA. Примерами растворителей, которые можно использовать в способе настоящего изобретения, являются этанол, этилацетат, изопропиловый спирт, триацетин, триэтилцитрат, трибутилцитрат, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, бисаболол, глицерин, вазелиновое масло, этилолеат, эфиры жирных кислот, сквалан, животное масло, растительное масло, гидрированное растительное масло, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, гликофурол, терпен, эфирное масло, спирт, полиол, силиконовая жидкость и/или глицерид.

Трансмукозная лекарственная форма также может содержать носитель, где LA, или солюбилизированная LA, адсорбируется или абсорбируется на носителе. Примерами носителя являются диоксид кремния или силикатированная микрокристаллическая целлюлоза. Трансмукозная лекарственная форма также может содержать водорастворимый наполнитель. Наполнитель может обладать меньшей диэлектрической проницаемостью, чем диэлектрическая проницаемость воды. Примерами водорастворимых наполнителей являются сахара, полиолы, спирты, сахариды, полисахариды, глицерин, пропиленгликоль, этанол, изопропиловый спирт, этилацетат, триацетин, триэтилцитрат, трибутилцитрат, декстраты, десктрины, декстроза, фруктоза, лактит, лактоза, эритрит, мальтоза, мальтит, мальтодекстрины, полидекстрозы, трегалоза, маннит, полиэтиленгликоль, сорбит, сахароза и/или ксилит.

В настоящем изобретении молярное отношение липофильного вещества к ионизирующемуся фармацевтическому средству составляет, по меньшей мере, примерно 1:1. В одном воплощении фармацевтическое средство содержит основную функциональную группу, а липофильное вещество представляет собой кислоту. В настоящем изобретении липофильное вещество представляет собой жирную кислоту, алкилсульфоновую кислоту с длинной цепью или алкилсерную кислоту с длинной цепью. Примерами жирной кислоты, сульфоновой кислоты или серной кислоты, в которых имеются длинноцепочечные алкилы, являются капроновая, каприловая, каприновая, лауриновая, миристиновая, пальмитиновая, стеариновая, арахиновая, бегеновая, лигноцериновая, миристолеиновая, пальмитолеиновая, олеиновая, гадолеиновая, эруковая, рицинолеиновая, линолевая, линоленовая, ликановая, арахидоновая и/или клупанодоновая кислота.

В альтернативе, фармацевтическое средство содержит кислотную функциональную группу, а липофильное вещество представляет собой основание. В некоторых воплощениях липофильное вещество представляет собой амин или амид, такой как цетримид, олеамидопропилдиметиламин, хлорид дидецилдиметиламмония, поверхностно-активное четвертичное основание, хлорид цетилпиридиния, гексетидин, хлорид бензалкония, или амин или амид капроновой, каприловой, каприновой, лауриновой, миристиновой, пальмитиновой, стеариновой, арахиновой, бегеновой, лигноцериновой, миристолеиновой, пальмитолеиновой, олеиновой, гадолеиновой, эруковой, рицинолеиновой, линолевой, линоленовой, ликановой, арахидоновой или клупанодоновой кислоты.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения носитель способен образовывать "комплекс включения" с LA или солюбилизированной LA. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения также может содержать носитель, где LA, или солюбилизированная LA, адсорбируется или абсорбируется на носителе. Носитель может представлять собой, например, диоксид кремния или силикатированную микрокристаллическую целлюлозу.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения фармацевтическое средство может представлять собой одно или несколько средств из числа гипотензивного средства, аналгетика, антидепрессанта, опиодного агониста, анестетика, противоаритмического средства, противоартритного средства, спазмолитического средства, ингибитора АСЕ, противоотечного средства, антибиотика, антигистаминного средства, средства против стенокардии, диуретика, гипертензивного средства, средства против болезни Паркинсона, бронхолитического средства, родостимулирующего средства, антидиуретического средства, средства против гипергликемии, противоопухолевого и/или иммунодепрессивного средства, противорвотного средства, противоинфекционного средства, противогрибкового средства, противовирусного средства, противомускаринового средства, противодиабетического средства, антиаллергического средства, анксиолитика, седативного средства, антипсихотического средства, модулятора костной ткани, сердечно-сосудистого средства, лекарственного средства, понижающего уровень холестерина, противомалярийного средства, противоэпилептического средства, антигельминтного средства, средства для прекращения курения, противокашлевого средства, отхаркивающего средства, муколитического средства, назального противоотечного средства, дофаминергического средства, желудочно-кишечного средства, мышечного релаксанта, нервно-мышечного блокатора, парасимпатомиметическото средства, простагландина, стимулятора, анорексигенного средства, средства, усиливающего или ослабляющего функцию щитовидной железы, гормона, средства против головной боли, средства против ожирения и/или нестероидного противовоспалительного средства. Кроме того, фармацевтическое средство может представлять собой одно или несколько средств из числа дигидроэрготамина, фентанила, суфентанила, лидокаина, альфентанила, лофентанила, карфентанила, пентобарбитала, буспирона, эрготамина, бисфосфоната, алендроновой кислоты, налбуфина, бупропиона, метформина, диэтилкарбамазина, трамадола, гепарина или производного гепарина, амоксициллина, габапентина, эконазола, аспирина, простагландина, метилсергида, эргоновина, эндорфинов, энкефалинов, окситоцина, опиатов, барбитурата, альбутерола, атропина, скополамина, селегилина, тимолола, никотина, кокаина, новокаина, амфетаминов, кофеина, клоразепиновой кислоты, метилфенидата, хлорпромазина, кетамина, эпинефрина, эстропипата, налоксона, налтрексона, фуросемида, лабеталола, метопролола, надолола, изопротеренола, тербуталина, суматриптана, бупивакаина, прилокаина, лоратадина, хлорофенирамина, клонидина или тетракаина. В одном воплощении фармацевтическое средство представляет собой никотин.

В воплощениях настоящего изобретения трансмукозная лекарственная форма также может содержать буферирующее вещество, краситель, ароматизатор, растворитель, сорастворитель, вещество покрытия, связующее вещество, разбавитель, носитель, вещество, способствующее рассыпанию, глидант, смазывающее вещество, вещество, придающее композиции непрозрачность, увлажнитель, гранулирующее вещество, гелеобразующее вещество, вещество, улучшающее внешний вид, суспендирующее вещество, подслащивающее вещество, антиадгезив, консервант, эмульгатор, антиоксидант, отмучивающее вещество, пластификатор, поверхностно-активное вещество, вещество, регулирующее тоничность, вещество, регулирующее вязкость, энтеросолюбильное вещество, вещество энтеросолюбильного покрытия, покрытие или вещество, регулирующее высвобождение, воск, смачивающее вещество, загуститель, основу суппозитория, вещество, повышающее жесткость, стабилизатор, солюбилизатор, пассиватор, основу мази, масляный наполнитель, пленкообразующее вещество, эфирное масло, смягчитель, стимулятор растворения, диспергирующее вещество или криозащитное вещество или их сочетание.

В способе настоящего изобретения буферирующее вещество может представлять собой фосфат, карбонат, тартрат, борат, цитрат, ацетат и/или малеат.

Слизистая ткань-мишень может представлять собой слизистую оболочку ротовой полости, пищевода, желудочно-кишечного тракта, легких, толстой кишки, синусов, глаз, мочевого пути или выстилки женского репродуктивного органа. В способе настоящего изобретения ионизирующееся фармацевтическое вещество быстро доставляется через слизистую оболочку - примерно за 10 минут или менее.

В настоящем изобретении фармацевтическая композиция, когда она растворена в воде, имеет рН вблизи физиологического значения рН слизистой оболочки-мишени.

Настоящее изобретение также относится к способу получения трансмукозных фармацевтических стандартных лекарственных форм, описанных выше. Способ включает следующие стадии: смешивание ионизирующегося фармацевтического средства с одним или несколькими дополнительными липофильными веществами с образованием липофильной ассоциации (LA) и введение LA в трансмукозную стандартную лекарственную форму. Смешивание выполняют в таких условиях, что ионизирующееся фармацевтическое средство образует водородные связи или ионную пару с дополнительным липофильным веществом. Способ также может включать подмешивание адсорбента, водорастворимого наполнителя, вещества, способствующего рассыпанию, и смазывающего вещества. В одном примере водорастворимый наполнитель представляет собой маннит, адсорбент представляет собой диоксид кремния, вещество, способствующее рассыпанию, представляет собой крахмалгликолят натрия, и смазывающее вещество представляет собой стеарилфумарат натрия.

В некоторых воплощениях LA формируют в стандартной форме буккальной таблетки, сублингвальной таблетки, пероральной капсулы, пероральной таблетки, назального спрея, буквального или вагинального спрея, жидкости/полутвердой композиции, аэрозоля для назальной, буккальной или легочной доставки, пластыря, пастилки, смолы, леденца, пленки, липучки, лекарственной формы на бумаге, суппозитория или пессария. Лекарственные формы можно получить прямым прессованием таблеток, мокрой или сухой грануляцией, получая сухие порошковые смеси, формованием, распылительным вымораживанием, расслоением порошков, таблетированием, инкапсулированием, распылительной сушкой, образованием шарообразных частиц, истиранием в порошок, лиофилизацией, сушкой вымораживанием, совместным плавлением, микроинкапсулированием, получением лепешек, гранулированием, аэрозолизацией, способами получения жидких или полутвердых композиций.

Способ получения настоящего изобретения также может включать солюбилизацию LA растворителем с диэлектрической проницаемостью меньшей, чем у воды, с образованием солюбилизированной LA. Примерами растворителей являются один или несколько растворителей из числа этанола, этилацетата, изопропилового спирта, триацетина, триэтилцитрата, трибутилцитрата, полиэтиленгликолей, пропиленгликоля, бисаболола, глицерина, вазелинового масла, этилолеата, эфиров жирных кислот, сквалана, животных масел, растительных масел, гидрированных растительных масел, изопропилмиристата, изопропилпальмитата, гликофурола, терпенов, эфирных масел, спиртов, полиолов, силиконовых жидкостей и/или глицеридов.

Способ получения настоящего изобретения также может включать смешивание носителя с LA (или солюбилизированной LA), где LA (или солюбилизированная LA) адсорбируется или абсорбируется на носителе. Примерами носителей являются диоксид кремния или силикатированная микрокристаллическая целлюлоза. В настоящем изобретении трансмукозная лекарственная форма также может содержать водорастворимый наполнитель. Такой водорастворимый наполнитель может обладать меньшей диэлектрической проницаемостью, чем диэлектрическая проницаемость воды. Примерами водорастворимых наполнителей являются сахар, полиол, спирт, сахарид, полисахарид, глицерин, пропиленгликоль, этанол, изопропиловый спирт, этилацетат, триацетин, триэтилцитрат, трибутилцитрат, декстрат, десктрин, декстроза, фруктоза, лактит, лактоза, эритрит, мальтоза, мальтит, мальтодекстрин, полидекстроза, трегалоза, маннит, полиэтиленгликоль, сорбит, сахароза и/или ксилит. В настоящем изобретении молярное отношение липофильного вещества к ионизирующемуся фармацевтическому средству составляет, по меньшей мере, примерно 1:1. В одном воплощении фармацевтическое средство содержит основную функциональную группу, а липофильное вещество представляет собой кислоту. В настоящем изобретении липофильное вещество представляет собой жирную кислоту, алкилсульфоновую кислоту с длинной цепью или алкилсерную кислоту с длинной цепью. Примерами жирной кислоты, сульфоновой кислоты или серной кислоты, в которых имеются длинноцепочечные алкилы, являются капроновая, каприловая, каприновая, лауриновая, миристиновая, пальмитиновая, стеариновая, арахиновая, бегеновая, лигноцериновая, миристолеиновая, пальмитолеиновая, олеиновая, гадолеиновая, эруковая, рицинолеиновая, линолевая, линоленовая, ликановая, арахидоновая и/или клупанодоновая кислота.

В некоторых воплощениях способа настоящего изобретения фармацевтическое средство содержит кислотную функциональную группу, а липофильное вещество представляет собой основание. В некоторых воплощениях липофильное вещество представляет собой амин или амид, такой как цетримид, олеамидопропилдиметиламин, хлорид дидецилдиметиламмония, поверхностно-активное четвертичное основание, хлорид цетилпиридиния, гексетидин, хлорид бензалкония, или амин или амид капроновой, каприловой, каприновой, лауриновой, миристиновой, пальмитиновой, стеариновой, арахиновой, бегеновой, лигноцериновой, миристолеиновой, пальмитолеиновой, олеиновой, гадолеиновой, эруковой, рицинолеиновой, линолевой, линоленовой, ликановой, арахидоновой и/или клупанодоновой кислоты.

В способе настоящего изобретения носитель способен образовывать "комплекс включения" с LA или солюбилизированной LA. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения также может содержать носитель, где LA, или солюбилизированная LA, адсорбируется или абсорбируется на носителе. Носитель может представлять собой, например, диоксид кремния или силикатированную микрокристаллическую целлюлозу.

Примерами фармацевтических средств, которые можно использовать в способе настоящего изобретения, являются одно или несколько средств из числа гипотензивного средства, аналгетика, антидепрессанта, опиодного агониста, анестетика, противоаритмического средства, противоартритного средства, спазмолитического средства, ингибитора АСЕ, противоотечного средства, антибиотика, антигистаминного средства, средства против стенокардии, диуретика, гипертензивного средства, средства против болезни Паркинсона, бронхолитического средства, родостимулирующего средства, антидиуретического средства, средства против гипергликемии, противоопухолевого и/или иммунодепрессивного средства, противорвотного средства, противоинфекционного средства, противогрибкового средства, противовирусного средства, противомускаринового средства, противодиабетического средства, антиаллергического средства, анксиолитика, седативного средства, антипсихотического средства, модулятора костной ткани, сердечно-сосудистого средства, лекарственного средства, понижающего уровень холестерина, противомалярийного средства, противоэпилептического средства, антигельминтного средства, средства для прекращения курения, противокашлевого средства, отхаркивающего средства, муколитического средства, назального противоотечного средства, дофаминергического средства, желудочно-кишечного средства, мышечного релаксанта, нервно-мышечного блокатора, парасимпатомиметического средства, простагландина, стимулятора, анорексигенного средства, средства, усиливающего или ослабляющего функцию щитовидной железы, гормона, средства против головной боли, средства против ожирения и/или нестероидного противовоспалительного средства. Кроме того, примерами фармацевтических средств, которые можно использовать в способе настоящего изобретения, являются одно или несколько средств из числа дигидроэрготамина, фентанила, суфентанила, лидокаина, альфентанила, лофентанила, карфентанила, пентобарбитала, буспирона, эрготамина, бисфосфоната, алендроновой кислоты, налбуфина, бупропиона, метформина, диэтилкарбамазина, трамадола, гепарина или производного гепарина, амоксициллина, габапентина, эконазола, аспирина, простагландина, метилсергида, эргоновина, эндорфинов, энкефалинов, окситоцина, опиатов, барбитурата, альбутерола, атропина, скополамина, селегилина, тимолола, никотина, кокаина, новокаина, амфетаминов, кофеина, клоразепиновой кислоты, метилфенидата, хлорпромазина, кетамина, эпинефрина, эстропипата, налоксона, налтрексона, фуросемида, лабеталола, метопролола, надолола, изопротеренола, тербуталина, суматриптана, бупивакаина, прилокаина, лоратадина, хлорофенирамина, клонидина или тетракаина. В одном воплощении фармацевтическое средство представляет собой никотин.

В некоторых воплощениях способа настоящего изобретения способ включает смешивание LA или солюбилизированной LA с буферирующим веществом, красителем, ароматизатором, растворителем, сорастворителем, веществом покрытия, связующим веществом, разбавителем, носителем, веществом, способствующим рассыпанию, глидантом, смазывающим веществом, веществом, придающим композиции непрозрачность, увлажнителем, гранулирующим веществом, гелеобразующим веществом, веществом, улучшающим внешний вид, суспендирующим веществом, подслащивающим веществом, антиадгезивом, консервантом, эмульгатором, антиоксидантом, отмучивающим веществом, пластификатором, поверхностно-активным веществом, веществом, регулирующим тоничность, веществом, регулирующим вязкость, энтеросолюбильным веществом, веществом энтеросолюбильного покрытия, веществом покрытия или веществом, регулирующим высвобождение, воском, смачивающим веществом, загустителем, основой суппозитория, веществом, повышающим жесткость, стабилизатором, солюбилизатором, пассиватором, основой мази, масляным наполнителем, пленкообразующим веществом, эфирными маслами, смягчителем, стимулятором растворения, диспергирующим веществом или криозащитным веществом или их смесями.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения буферирующее вещество представляет собой фосфат, карбонат, тартрат, борат, цитрат, ацетат и/или малеат.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения фармацевтическая композиция, когда она растворена в воде, имеет рН, равный примерно физиологическому рН слизистой оболочки-мишени.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим продуктам, полученным способами получения, описанными выше.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения пациента, нуждающегося в этом, путем введения фармацевтической композиции, содержащей ионизирующееся фармацевтическое средство и одно или несколько дополнительных липофильных веществ, в трансмукозной лекарственной форме, и где фармацевтическую композицию вводят как композицию с высвобождением болюса через слизистую оболочку. В воплощении данного способа ионизирующееся фармацевтическое средство быстро доставляется через слизистую оболочку - примерно за 10 минут или меньше. В одном воплощении ионизирующееся фармацевтическое средство представляет собой никотин. В одном воплощении ионизирующееся фармацевтическая композиция имеет рН, равный примерно физиологическому рН слизистой оболочки-мишени. Например, в одном воплощении никотин доставляют через слизистую оболочку сублингвально, при рН от примерно 5,5 до примерно 7,5.

Краткое описание чертежей.

Фиг.1 представляет собой схему, показывающую способ получения содержащей никотин сублингвальной/буккальной таблетки по изобретению.

Фиг.2 представляет собой график, показывающий профиль растворения никотина, доставленного композицией по изобретению, который сравнивается с профилем растворения композиций известного уровня техники.

Фиг.3 представляет собой схему, показывающую способ получения содержащей эпинефрин сублингвальной/буккальной таблетки по изобретению.

Фиг.4 представляет собой схему, показывающую способ получения содержащей фентанил сублингвальной/буккальной таблетки по изобретению.

Фиг.5 представляет собой схему, показывающую способ получения содержащей алендроновую кислоту сублингвальной/буккальной таблетки по изобретению.

Фиг.6 представляет собой схему, показывающую способ получения содержащей клоразепиновую кислоту сублингвальной/буккальной таблетки по изобретению.

Описание изобретения.

Изобретение относится к композиции и к способу доставки фармацевтического средства. В частности, изобретение относится к фармацевтической композиции для ускоренной трансмукозной доставки ионизирующегося фармацевтически активного вещества при или почти физиологическом рН. Трансмукозная доставка охватывает слизистую оболочку ротовой полости, пищевод, желудочно-кишечный тракт, включая желудок и толстую кишку, легкие, прямую кишку, синусы, глаза, мочевой путь и выстилку женских репродуктивных органов. Физиологический рН указанных различных оболочек существенно меняется. Физиологическое значение рН желудочно-кишечного тракта повышается по его длине примерно от 1 в желудке до 8 в толстой кишке. Слюна имеет рН примерно 6,8. Величина рН жидкостей в носовой полости колеблется примерно от 5,5 до 6,5. Величина рН влагалища примерно 4,5. Изобретение относится к трансмукозной доставке в интервале рН, специфическом для слизистой ткани-мишени для того, чтобы избежать локального раздражения. Трансмукозная абсорбция при воплощении данного изобретения не зависит от рН. Это является отличием от известного уровня техники, который требует, чтобы рН регулировался; типично применением буферов, для гарантии того, что ионизирующееся фармацевтическое средство находится преимущественно в форме свободного основания или свободной кислоты для оптимальной трансмукозной доставки. Трансмукозная доставка ионизирующегося фармацевтического средства, как она воплощается в данном изобретении, требует только проявления гидратации и градиента диэлектрической проницаемости. Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая способна быстро доставить фармацевтическое средство в ткань слизистой оболочки или через ткань слизистой оболочки в кровеносную систему. Например, фармацевтическое средство может абсорбироваться через слизистую оболочку ротовой полости для системной доставки.

Изобретение также относится к способу получения и способу применения такой композиции. Конкретнее, изобретение относится к липофильной ассоциации (LA) ионизирующегося фармацевтического средства, образующего пару с липофильным средством с ионной природой, противоположной ионной природе фармацевтического средства, с высокой термодинамической активностью, так что ассоциация представляет собой жидкость или солюбилизирована в растворителе с меньшей, чем у воды, диэлектрической проницаемостью. Используемый в данном описании термин "высокая термодинамическая активность" означает, что липофильная ассоциация или сольват липофильной ассоциации находятся в жидком состоянии при комнатной температуре. LA, будучи в жидком состоянии или солюбилизированной, обладает высокой термодинамической активностью, так что растворение лекарственного средства более не ограничивает трансмукозную абсорбцию. Кроме того, изобретение относится к введению LA с высокой термодинамической активностью в лекарственную форму с меньшей, чем у воды, диэлектрической проницаемостью, что после гидратации приводит к существенно большему градиенту диэлектрической проницаемости. Это обеспечивает движущую силу для ускоренной доставки липофилизованного ионизирующегося фармацевтического средства через слизистую оболочку и в большой круг кровообращения при физиологическом или близком к нему значении рН.

Изобретение относится, среди прочего, к способу получения системы трансмукозной доставки лекарственного средства для ионизирующегося фармацевтического средства за счет использования липофильного вещества, имеющего в ионизированном состоянии заряд, противоположный заряду ионизирующегося фармацевтического средства. Заявители исходят из того, что липофильную ассоциацию по изобретению можно получить, например, как описано. То есть в случае основной ионизирующейся функциональной группы в ионизирующемся фармацевтическом средстве, находящемся в неионизированном состоянии (депротонированном), соответствующее кислотное липофильное вещество также находится в неионизированном состоянии (протонированном). В случае основной ионизирующейся функциональной группы в ионизирующемся фармацевтическом средстве, находящемся в ионизированном состоянии (протонированном), соответствующее кислотное липофильное вещество также находится в ионизированном состоянии (депротонированном). Подобным образом, в случае кислотной ионизирующейся функциональной группы в ионизирующемся фармацевтическом средстве, находящемся в неионизированном состоянии (протонированном), соответствующее основное липофильное вещество также находится в неионизированном состоянии (депротонированном). В случае кислотной ионизирующейся функциональной группы в ионизирующемся фармацевтическом средстве, находящемся в ионизированном состоянии (депротонированном), соответствующее основное липофильное вещество также находится в ионизированном состоянии (протонированном).

В случае основного лекарственного средства липофильное вещество согласно изобретению представляет собой, например, жирную кислоту или другое липофильное вещество. В случае основного лекарственного средства липофильное вещество согласно изобретению может представлять собой, например, одну или несколько из следующих жирных кислот или алкилсульфоновых кислот с длинной цепью или алкилсерных кислот с длинной цепью: капроновую, каприловую, каприновую, лауриновую, миристиновую, пальмитиновую, стеариновую, арахиновую, бегеновую, лигноцериновую, миристолеиновую, пальмитолеиновую, олеиновую, гадолеиновую, эруковую, рицинолеиновую, линолевую, линоленовую, ликановую, арахидоновую и/или клупанодоновую.

В случае кислотного лекарственного средства липофильное вещество согласно изобретению представляет собой, например, жирный амин или другое липофильное вещество. В случае кислотного лекарственного средства липофильное вещество согласно изобретению представляет собой цетримид, олеамидопропилдиметиламин, хлорид дидецилдиметиламмония, поверхностно-активное четвертичное основание, хлорид цетилпиридиния, гексетидин, хлорид бензалкония и жирные амины и амиды следующих кислот: капроновой, каприловой, каприновой, лауриновой, миристиновой, пальмитиновой, стеариновой, арахиновой, бегеновой, лигноцериновой, миристолеиновой, пальмитолеиновой, олеиновой, гадолеиновой, эруковой, рицинолеиновой, линолевой, линоленовой, ликановой, арахидоновой и/или клупанодоновой.

Композиция по изобретению содержит ионизирующееся лекарственное средство и липофильное вещество с противоположным зарядом, образующими липофильную ассоциацию. Для LA может потребоваться, если она уже не в состоянии с высокой термодинамической активностью, использование растворителя с диэлектрической проницаемостью меньшей, чем у воды, для того чтобы получить сольват LA, имеющий высокую термодинамическую активность. Примерами подходящих растворителей с диэлектрической проницаемостью меньшей, чем у воды, являются этанол, этилацетат, изопропиловый спирт, триацетин, триэтилцитрат, трибутилцитрат, полиэтиленгликоли, пропиленгликоль, бисабалол, глицерин, вазелиновое масло, этилолеат, эфиры жирных кислот, сквалан, животные масла, растительные масла, гидрированные растительные масла, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, гликофурол, терпены, эфирные масла, спирты, полиолы, силиконовые жидкости или глицериды.

Композиция по изобретению содержит ионизирующееся лекарственное средство, липофильное вещество с противоположным зарядом и наполнитель, например водорастворимый наполнитель, для снижения диэлектрической проницаемости в локальном пространстве доставки, которая более благоприятна для связи фармацевтического средства и липофильного вещества в данной липофильной ассоциации. Примерами подходящих водораствримых наполнителей являются сахар, полиол, спирт, сахарид, полисахарид, глицерин, пропиленгликоль, этанол, изопропиловый спирт, этилацетат, триацетин, триэтилцитрат, трибутилцитрат, декстрат, десктрин, декстроза, фруктоза, лактит, лактоза, эритрит, мальтоза, мальтит, мальтодекстрин, полидекстроза, трегалоза, маннит, полиэтиленгликоль, сорбит, сахароза и/или ксилит.

Хотя изобретение не нужно подтверждать теорией, заявители исходят из того что, так как вода из среды, окружающей место доставки, гидратирует с высокой термодинамической активностью липофильную ассоциацию, композицию по изобретению, которая имеет диэлектрическую проницаемостью меньше, чем у воды, то гидратация и диэлектрический градиент обеспечивают движущую силу для доставки липофилизованного ионизирующегося фармацевтического средства через слизистую оболочку и в большой круг кровообращения.

Неожиданно обнаружилось, что, в одном воплощении, т.е. в случае сублингвальной/буккальной таблетки с никотином, таблетка, содержащая LA, полученная с никотином и олеиновой кислотой в молярном отношении 1:1, эффективна для обеспечения быстрой болюсной дозы никотина после сублингвального введения. Из уровня техники известно, что во многих композициях для ускорения доставки требуется молярное соотношение вещества с противоположным зарядом к активному фармацевтическому средству, равное 50:1 или более (М. Trotta, E. Urazio, E. Peira and С. Pulitano, "Influence of ion pairing on topical delivary of retinoic acid from microemulsions", J. Control Release, 2003, Vol.86, pp.315-321).

Кроме того, в воплощении изобретения в сублингвальной/буккальной таблетке, полученной с никотином и олеиновой кислотой, LA представляет собой жидкость с рН в воде примерно 5,5-7,5, в зависимости от количества присутствующей олеиновой кислоты. Доставка происходит быстро и, возможно, быстрее при более низких значениях рН, причем активность определяется избытком олеиновой кислоты сверх количества, требуемого для образования LA. Однако избыточная кислотность не является необходимостью. Величины рН ниже физиологического могут быть важны, если для трансмукозной доставки ионизирующегося фармацевтического средства необходимы избыточные количества олеиновой кислоты. Это свидетельствует об эффективности изобретения. Кроме того, в интервале рН данной системы доставки никотин преимущественно находится в ионизированной форме. Такая эффективная доставка при рН, когда никотин ионизирован, является неожиданностью, поскольку ионизированные фармацевтические средства обычно очень плохо доставляются трансмукозно (Beckett and Hossie: Buccal Absorption of Drugs, Handbook of Experimental Pharmacology, ed. B.B. Brodie and J.R. Gillette; Springer-Verlag, Berlin (1971), Ch.3, и H.R. Leipold and E. Quadros: Nicotine Permeation Trough Buccal Cultures, Proceed, Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., Controlled Release Society, 20 (1993), 242-243).

Когда получают содержащую никотин композицию по настоящему изобретению, получают быструю доставку болюса никотина при сублингвальном введении композиции в физиологическом интервале рН слюны, где преимущественной формой никотина является ионизированная форма. Это одно из преимуществ, которыми обладает композиция по настоящему изобретению по сравнению с известными композициями. Вообще, в системах трансмукозной и трансдермальной доставки лекарственных средств для ионизирующихся фармацевтических средств для того, чтобы получить нужный уровень проникновения лекарственного средства, прибегают к использованию лекарственного средства в форме свободного основания или свободной кислоты. Доставка формы свободного основания или свободной кислоты может стать причиной того, что рН в области доставки окажется далеко за пределами нормального интервала, обычного для физиологического рН в области доставки. Такое отклонение рН может привести к местному раздражению ткани и гибели клеток. В силу присущей композиции по изобретению способности доставлять ионизирующиеся фармацевтические средства при физилогическом или близком к нему рН доставка ионизирующегося фармацевтического средства по изобретению существенно уменьшает местное раздражение ткани и гибель клеток по сравнению с другими композициями. Например, доставка никотина в форме свободного основания может вызвать временное повышение рН в области доставки до значения рН 10 или выше, рН, известного в технике как щелочной показатель. Действительно, одним из побочных действий сублингвальной таблетки с никотином MICROTAB™ являются язвы в полости рта в области доставки.

Трансмукозная доставка по изобретению включает, среди прочего, некоторые стадии получения. Согласно изобретению ионизирующееся фармацевтическое средство получают в виде липофильной ассоциации (LA) путем получения пары с липофильным веществом, которое в ионизированном состоянии несет заряд, противоположный заряду ионизирующегося фармацевтического средства. При выборе липофильного вещества усилия направляют на обеспечение того, чтобы LA обладала высокой термодинамической активностью, т.е. была жидкой при комнатной температуре. Если это невозможно, LA образует сольват с растворителем с диэлектрической проницаемостью меньшей, чем у воды, для получения высокоактивного жидкого сольвата LA. Кроме того, LA или сольват LA вводят в такую композицию, которая при помещении в воду образовывает раствор с рН, значение которого равно или близко к физиологическому рН слизистой ткани-мишени. LA или сольват LA вводят в лекарственную форму, которая при контакте с водой приводит в усилению гидратации и градиенту диэлектрической проницаемости, обеспечивая движущую силу для трансмукозной доставки липофилизованного ионизирующегося лекарственного средства. Это можно осуществить за счет включения в композицию водорастворимого наполнителя, который имеет диэлектрическую проницаемость меньшую, чем у воды, или который, будучи солюбилизированным в воде, делает диэлектрическую проницаемость меньшей, чем диэлектрическая проницаемость воды.

Композиции изобретения обладают рядом преимуществ перед известными композициями. Липофильные композиции LA по изобретению с высокой термодинамической активностью обеспечивают улучшенную трансмукозную абсорбцию лекарственных средств. Во-первых, растворимость фармацевтического средства более не является ограничением для трансмукозной абсорбции, т.е. ионизированное фармацевтическое средство уже растворено, являясь жидкостью или находясь в растворе в виде LA или сольвата LA соответственно. Во-вторых, находясь в жидком состоянии, LA находится в состоянии высокой молекулярной термодинамической активности. В-третьих, из-за липофильного вещества, используемого при образовании LA, композиция имеет большую аффинность к средам с диэлектрической проницаемостью меньшей, чем у воды, таким как клеточные оболочки. Сочетание высокой термодинамической активности жидкого состояния с нахождением лекарственного средства в растворе, так что растворение не является ограничивающим показателем, и липофильностью LA, приводящей к проявлению усиленной гидратации и возникновению градиента диэлектрической проницаемости при проникновении воды в лекарственную форму, имеющую диэлектрическую проницаемость меньше, чем у воды, обеспечивает оптимальные условия для доставки ионизирующегося фармацевтического средства через слизистую оболочку и в большой круг кровообращения. Другим преимуществом является то, что изобретение относится к трансмукозной доставке лекарственных средств при физиологическом или близком к нему значении рН. Известные ранее системы трансмукозной доставки для ионизирующихся фармацевтических средств основаны на использовании лекарственного средства в форме свободного основания или свободной кислоты для обеспечения проникания лекарственного средства сквозь слизистую. В таких случаях рН в области доставки может оказаться далеко за пределами интервала физиологического рН, что приводит в результате к местному раздражению ткани и гибели клеток.

Композиция по изобретению воплощается в любую из разнообразных различных лекарственных форм, таких как буккальная таблетка, сублингвальная таблетка, пероральная капсула, пероральная таблетка, назальный спрей, буккальный или вагинальный спрей, жидкость/полутвердая композиция, аэрозоль для назальной, буккальной или легочной доставки, пластырь, пастилка, смола, леденец, пленка, липучка, лекарственная форма на бумаге, суппозиторий, пессарий, или другие лекарственные формы, с помощью использования методов получения, известных специалистам в области составления и получения фармацевтических лекарственных форм. Способ получения по изобретению включает любой из способов прямого прессования таблеток, мокрой или сухой грануляции, совместного плавления, получения сухих порошковых смесей, формования, распылительного вымораживания, расслоения порошков, таблетирования, инкапсулирования, распылительной сушки, образования шарообразных частиц, истирания в порошок, лиофилизации, сушки вымораживанием, микроинкапсулирования, получения лепешек, гранулирования, аэрозолизации, способов получения жидких или полутвердых композиций.

В одном из воплощений настоящего изобретения для создания твердой лекарственной формы используют способ прямого получения порошковых смесей. Способ прямого получения порошковых смесей можно осуществить, взвешивая и смешивая несколько ингредиентов и инкапсулируя или прессуя смесь в таблетку. Такой способ представляет собой способ, который используется в примерах, приведенных в данном описании как примеры воплощения.

В одном из воплощений настоящего изобретения для создания твердой лекарственной формы используют способ мокрой грануляции. Способ мокрой грануляции можно осуществить как стадии: взвешивания и смешивания нескольких ингредиентов в присутствии растворителя(ей), сушки смеси до твердого состояния и измельчения твердого вещества до частиц подходящего размера.

На стадии взвешивания и смешивания способа мокрой грануляции тщательно смешивают подходящие количества лекарственного средства, липофильного вещества и растворителя. Можно добавить дополнительные ингредиенты для облегчения смешивания ингредиентов. Конечным результатом на этой стадии является тонко измельченная смесь, в которой смешаны лекарственное средство и липофильное вещество.

В другом воплощении настоящего изобретения используют способ совместного плавления. В таком способе LA греют с низкоплавким водорастворимым наполнителем, например полиэтиленгликолем 6000. В расплавленном состоянии наполнитель может действовать как растворитель, в котором LA растворяется или диспергируется. Затем смесь LA и наполнителя охлаждают и отверждают. Твердый раствор LA и наполнителя далее будет перерабатываться в порошок, который можно прессовать. В порошок, полученный совместным плавлением, также можно добавить другие ингредиенты для завершения композиции с лекарственным средством.

В еще одном воплощении настоящего изобретения используют способ сушки вымораживанием. При таком способе LA растворяют или диспергируют в воде с водорастворимым порошком, например маннитом. Раствор быстро замораживают. Затем замороженное твердое вещество помещают в вакуумную камеру, где из твердого вещества удаляют воду сублимацией. Полученный порошок является твердым носителем LA на водорастворимом наполнителе.

В еще одном воплощении настоящего изобретения используют способ распылительной сушки. При таком способе LA растворяют или диспергируют в растворителе с наполнителем. Затем раствор или дисперсию распыляют в камере. Растворитель испаряется, пока капли находятся в воздухе. Результатом является тонкий порошок, состоящий из LA на наполнителе-носителе.

Существует много других способов получения конечной лекарственной формы. Выбор способа будет зависеть от LA или сольвата LA и конечной лекарственной формы, наиболее подходящей для лечения болезненного состояния.

Одно из воплощений настоящего изобретения относится к быстрой болюсной дозе ионизирующегося фармацевтического средства и представляет собой композицию как жидкую/полутвердую или как быстро растворяющуюся лекарственную форму. Другие воплощения изобретения относятся к пролонгированной, отсроченной и импульсной доставке лекарственного средства. В случае быстрого болюсного введения лекарственная форма растворяется и высвобождает ионизирующееся фармацевтическое средство относительно быстро, например в пределах 30 минут. Композиция с отсроченным высвобождением обеспечивает более медленную доставку ионизирующегося лекарственного средства из лекарственной формы. Форма с отсроченным высвобождением обеспечивает период времени после введения, в который не происходит доставки лекарственного средства, например, системы доставки в тонкий кишечник или в толстую кишку. Композиция с импульсным высвобождением обеспечивает повторяющуюся доставку болюса ионизирующегося лекарственного средства из лекарственной формы. По описанию изобретения, содержащемуся в данной заявке, для специалиста в данной области техники будет очевидным как получить любую такую лекарственную форму.

Для лечения субъекта композицию вводят пероральным, сублингвальным, буквальным, вагинальным, ректальным, легочным, глазным или интраназальным способом. Композиции будут содержать эффективное количество активного ингредиента в LA или сольвате LA. Эффективное количество - количество, достаточное для лечения болезненного состояния у млекопитающего-мишени. Эффективное количество легко определит специалист в данной области техники. Количество активного ингредиента обычно колеблется от примерно 1% до примерно 95% (мас./мас.) композиции, или даже в большем или меньшем интервале, если потребуется. Вводимое количество зависит от таких факторов, как возраст, масса и физическое состояние субъекта - животного или человека. Количество также зависит от желательной степени активности. Эффективные дозировки могут быть легко установлены специалистом в данной области техники обычными испытаниями, определяющими кривые зависимости реакции от дозы. Субъекта лечат путем введения композиции в одной или нескольких дозах. При необходимости можно вводить несколько доз.

Интраназальные композиции могут включать наполнители, которые не вызывают раздражения слизистой оболочки носа и не нарушают существенно цилиарную функцию. В данном изобретении можно использовать разбавители, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль, или другие известные вещества. Назальные композиции также могут содержать консерванты, такие как хлорбутанол, хлорид бензалкония и другие.

Пероральные препараты могут находиться в форме, например, водных растворов, в которых используют наполнители с диэлектрической проницаемостью меньшей, чем у воды, или масляной суспензии, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров, или могут находиться в сухом состоянии в форме таблетки или капсулы или продукта для восстановления водой или другим подходящим наполнителем перед применением. Такие водные препараты могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие вещества, эмульгаторы, наполнители с диэлектрической проницаемостью меньшей, чем у воды, неводные наполнители (которые могут включать съедобные масла) или консервант.

Ионизирующееся фармацевтическое средство.

Фармацевтическое средство согласно изобретению представляет собой ионизирующееся лекарственное вещество, используемое для диагностики, предупреждения, борьбы или лечения физиологического, патологического или психологического состояния. Следует иметь в виду, что самые разные классы лекарственных средств и специфические средства можно использовать в качестве фармацевтического средства согласно изобретению. Фармацевтическое средство согласно изобретению может, являться, например, членом любого из следующих классов лекарственных средств: гипотензивных средств, аналгетиков, антидепрессантов, опиодных агонистов, анестетиков, противоаритмических средств, противоартритных средств, спазмолитических средств, ингибиторов АСЕ, противоотечных средств, антибиотиков, антигистаминных средств, средств против стенокардии, диуретиков, гипертензивных средств, средств против болезни Паркинсона, бронхолитических средств, родостимулирующих средств, антидиуретических средств, средств против гипергликемии, противоопухолевых и/или иммунодепрессивных средств, противорвотных средств, противоинфекционных средств, противогрибковых средств, противовирусных средств, противомускариновых средств, противодиабетических средств, антиаллергических средств, анксиолитиков, седативных средств, антипсихотических средств, модуляторов костной ткани, сердечно-сосудистых средств, лекарственных средств, понижающих уровень холестерина, противомалярийных средств, противоэпилептических средств, антигельминтных средств, средств для прекращения курения, противокашлевых средств, отхаркивающих средств, муколитических средств, назальных противоотечных средств, дофаминергических средств, желудочно-кишечных средств, мышечных релаксантов, нервно-мышечных блокаторов, парасимпатомиметических средств, простагландинов, стимуляторов, анорексигенных средств, средств, усиливающих или ослабляющих функцию щитовидной железы, гормонов, средств против головной боли, средств против ожирения и нестероидных противовоспалительных средств. В воплощении фармацевтическое средство согласно изобретению представляет собой дигидроэрготамин, фентанил, суфентанил, лидокаин, альфентанил, лофентанил, карфентанил, пентобарбитал, буспирон, эрготамин, бисфосфонаты, алендроновую кислоту, налбуфин, бупропион, метформин, диэтилкарбамазин, трамадол, амоксициллин, габапентин, эконазол, аспирин, гепарин и его производные, простагландины, метилсергид, эргоновин, эндорфин, энкефалины, окситоцин, опиат, барбитураты, альбутерол, атропин, скополамин, селегилин, тимолол, никотин, кокаин, новокаин, амфетамин, кофеин, клоразепиновую кислоту, метилфенидат, хлорпромазин, кетамин, эпинефрин, эстропипат, налоксон, налтрексон, фуросемид, лабеталол, метопролол, надолол, изопротеренол, тербуталин, суматриптан, бупивакаин, прилокаин, лоратадин, хлорофенирамин, клонидин и/или тетракаин.

Липофильное вещество.

Липофильное вещество согласно изобретению обладает в ионизированном состоянии зарядом, противоположным заряду ионизирующегося фармацевтического средства согласно изобретению. Липофильное вещество согласно изобретению объединяется с фармацевтическим средством с образованием липофильной ассоциации с высокой термодинамической активностью и низкой диэлектрической проницаемостью. В воплощении фармацевтическое средство и липофильное вещество смешивают вместе в молярном отношении примерно 1:1. В другом воплощении для ионизирующегося фармацевтического средства, содержащего несколько ионизирующихся групп, может потребоваться смешивание с липофильным веществом с противоположным зарядом в эквимолярном отношении для каждой ионизирующейся группы. В еще одном воплощении само фармацевтическое средство содержит противоположно заряженные ионизирующиеся группы, например, в случае пептида или белка, и его можно смешивать как с анион-, так и с катионобразующим липофильным веществом. В частном воплощении с ионизирующимся фармацевтическим средством смешивают молярный избыток липофильного вещества, причем понижается диэлектрическая проницаемость и улучшается растворимость LA.

В случае лекарственного средства с основными функциональными группами липофильное вещество согласно изобретению представляет собой анион (в ионизированном состоянии), например, жирной кислоты. В случае лекарственного средства с основными функциональными группами липофильное вещество согласно изобретению представляет собой одну или несколько кислот из числа следующих жирных кислот или алкилсульфоновых кислот с длинной цепью или алкилсерных кислот с длинной цепью: капроновой, каприловой, каприновой, лауриновой, миристиновой, пальмитиновой, стеариновой, арахиновой, бегеновой, лигноцериновой, миристолеиновой, пальмитолеиновой, олеиновой, гадолеиновой, эруковой, рицинолеиновой, линолевой, линоленовой, ликановой, арахидоновой и/или клупанодоновой. В случае лекарственных средств с кислотными функциональными группами липофильное вещество согласно изобретению представляет собой катион (в ионизированном состоянии), например, жирных аминов. В случае лекарственного средства с кислотными функциональными группами липофильное вещество согласно изобретению представляет собой одно или несколько веществ из числа цетримида, олеамидопропилдиметиламина, хлорида дидецилдиметиламмония, поверхностно-активных четвертичных основаниий, хлорида цетилпиридиния, гексетидина, хлорида бензалкония, и/или одно или несколько веществ из числа жирных аминов и амидов кислот капроновой, каприловой, каприновой, лауриновой, миристиновой, пальмитиновой, стеариновой, арахиновой, бегеновой, лигноцериновой, миристолеиновой, пальмитолеиновой, олеиновой, гадолеиновой, эруковой, рицинолеиновой, линолевой, линоленовой, ликановой, арахидоновой и/или клупанодоновой. Для лекарственных средств со многими функциональными группами могут потребоваться смеси указанных липофильных веществ.

Растворитель LA.

Липофильное вещество согласно изобретению смешивают с фармацевтическим средством согласно изобретению с образованием липофильной ассоциации (LA) с высокой термодинамической активностью и низкой диэлектрической проницаемостью. В воплощении LA, полученная таким образом, представляет собой жидкость и поэтому уже находится в высокоактивном состоянии. В другом воплощении LA солюбилизируют в растворителе с диэлектрической проницаемостью меньшей, чем у воды, для того чтобы достичь состояния высокой термодинамической активности, т.е. жидкого состояния при комнатной температуре. В частном воплощении композиция по изобретению содержит молярный избыток одного или нескольких липофильных веществ для солюбилизации и обеспечения для LA жидкой окружающей среды с низкой диэлектрической проницаемостью. В другом частном воплощении композиция по изобретению содержит растворитель с диэлектрической проницаемостью меньшей, чем у воды, иной, чем липофильное вещество. В воплощении растворитель с диэлектрической проницаемостью меньшей, чем у воды, иной, чем липофильное вещество, согласно изобретению представляет собой этанол, этилацетат, изопропиловый спирт, триацетин, триэтилцитрат, трибутилцитрат, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, бисабалол, глицерин, вазелиновое масло, этилолеат, эфир жирной кислоты, сквалан, животное масло, растительное масло, гидрированное растительное масло, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, гликофурол, терпен, эфирное масло, спирт, полиол, силиконовую жидкость или глицерид.

Твердый носитель.

В воплощении композиция по изобретению содержит твердый носитель. Жидкая LA или сольват LA по изобретению адсорбируется или абсорбируется на твердом носителе для улучшения обработки. Когда ингредиент представляет собой жидкость, обычно необходимо превратить его в твердое вещество перед смешиванием ее с другими порошками для получения таблеток, капсул или других твердых лекарственных форм. Жидкость, типично, является маслообразной по природе, и может адсорбироваться на поверхности твердого вещества. На адсорбцию, как на поверхностное явление, влияет доступная площадь поверхности твердого вещества. Таким образом, наиболее эффективные адсорбенты, как правило, представляют собой очень мелкие частицы. В воплощении адсорбент согласно изобретению может представлять собой микрокристаллические целлюлозы, порошок целлюлозы, силикатированные микрокристаллические целлюлозы (PROSOLV 50. PROSOLV 90HD), диоксиды кремния (ZEOPHARM 5170, AEROPERL 300, SYLOID 244FP, SYLOID 63FP, SYLOID 72FP), глины, тальк, крахмалы, набухающие в холодной воде крахмалы, карбонат кальция и карбонат магния. В одном из воплощений твердый носитель для жидкой LA по изобретению представляет собой циклодекстрин или замещенный циклодекстрин. Такие материалы образуют "комплексы включения" (inclusion complex) с липофильными молекулами в молярном отношении 1:1. Циклодекстрины представляют собой "ковшеобразные" (bucket like) молекулы с жесткой структурой и центральной полостью. Внутренняя поверхность центральной полости липофильная, в то время как наружная поверхность является гидрофильной. Такое строение позволяет циклодекстрину принимать "молекулу-гостя" в полости, образуя "комплекс включения", который является водорастворимым. Таким образом, механизм затвердевания действует за счет абсорбции.

Водорастворимый наполнитель.

В воплощении композиция по изобретению содержит водорастворимый наполнитель. Различные наполнители применимы в качестве водорастворимого компонента композиции по изобретению, причем выбор основан на системе доставки. В воплощении водорастворимый наполнитель может представлять собой водорастворимый растворитель LA, например пропиленгликоль, для применения в жидкой лекарственной форме. В воплощении водорастворимый наполнитель может представлять собой наполнитель для таблетки, например маннит, для твердой лекарственной формы. Проявление постепенно усиливающейся гидратации и градиента диэлектрической проницаемости в лекарственной форме наиболее благоприятно для трансмукозной доставки ионизирующегося фармацевтического средства согласно изобретению. Поэтому в воплощении водорастворимый наполнитель согласно изобретению представляет собой одно или несколько веществ из числа сахара, полиола, спирта, сахарида, полисахарида, глицерина, пропиленгликоля, этанола, изопропилового спирта, этилацетата, триацетина, триэтилцитрата, трибутилцитрата, декстрата, десктрина, декстрозы, фруктозы (ADVANTOSE FS 95), лактита (FINLAC DC), лактозы, эритрита, мальтозы, мальтита, мальтодекстрина, полидекстрозы, трегалозы, маннита (PEARLITOL 300 DC, PEARLITOL 400 DC, PEARLITOL 500 DC, MANNOGEM 2080, MANNOGEM EZ, PARTEK M200, PARTEK V300)), полиэтиленгликоля, сорбита, сахарозы и ксилита (XYLITOL 200, XYLITOL 300).

Другие наполнители.

В воплощении в композицию по изобретению включают другие наполнители, выбранные для улучшения технологичности, формы, функционирования и употребления композиции. В таком воплощении другой наполнитель согласно изобретению представляет собой буферирующее вещество (такое как фосфатные, карбонатные, тартратные, боратные, нитратные, ацетатные и малеатные буферы), краситель, ароматизатор, растворитель и сорастворитель, вещество для покрытия, связующее вещество, разбавитель, носитель, вещество, способствующее рассыпанию, глидант, смазывающее вещество, вещество, придающее композиции непрозрачность, увлажнитель, гранулирующее вещество, гелеобразующее вещество, вещество, улучшающее внешний вид, суспендирующее вещество, подслащивающее вещество, антиадгезив, консервант, эмульгатор, антиоксидант, отмучивающее вещество, пластификатор, поверхностно-активное вещество, вещество, регулирующее тоничность, вещество, регулирующее вязкость, энтеросолюбильное вещество, вещество энтеросолюбильного покрытия, вещество или вещество покрытия, регулирующее высвобождение, воск, смачивающее вещество, загуститель, основу суппозитория, вещество, повышающее жесткость, стабилизатор, солюбилизатор, пассиватор, основу мази, масляный наполнитель, пленкообразующее вещество, эфирное масло, смягчитель, стимулятор растворения, диспергирующее вещество и/или криозащитное вещество или их сочетания.

Примеры воплощений: сублингвальные/буккальные таблетки.

Будет нетрудно понять, что компоненты, композиции, процессы и способы применения настоящего изобретения, в общих чертах описанные в данном описании, приспосабливаются и вписываются в самые разные лекарственные формы и композиции. Таким образом, последующее более детальное описание воплощений композиции и способов применения настоящего изобретения не предназначается для ограничения объема настоящего изобретения, изложенного в формуле изобретения, но только представляет одно из воплощений лекарственной формы изобретения, например сублингвальной/буккальной таблетки.

Пример I. Никотин.

В воплощении композиция буккальной/сублингвальной таблетки по изобретению применима в никотинзаместительной терапии (NRT). Некоторые коммерчески доступные продукты для NRT при прекращении курения, такие как пластыри, резинка и лепешки, не обеспечивают быстрого подъема уровней никотина в плазме до максимальных, получаемых при курении. Некоторые другие продукты, такие как назальные спреи, ингаляции и некоторые сублингвальные таблетки, с помощью которых пытаются достичь уровней никотина в плазме, подобных уровням при выкуривании сигареты, приводят к местному раздражению.

Pomerleau (Aim. Behav. Med., 1998, Vol.36, 158-163) описал критерии успешной NRT:

1) способ должен быть безопасным и легким для применения; 2) специфические дозы должны доставляться точно и воспроизводимо; 3) фармакокинетические параметры должны походить на параметры при курении сигарет. Судя по весьма ограниченной эффективности существующих коммерческих средств для NRT (типично менее 20%), имеющиеся в настоящее время на рынке средства для NRT не удовлетворяют критериям Pomerleau.

Однако воплощение настоящего изобретения удовлетворяет критериям Pomerleau. Одно из воплощений настоящего изобретения дает удобную, небольшую круглую сублингвальную/буккальную таблетку, применимую для NRT. Такая таблетка быстро растворяется под языком или растворяется медленнее в щечном кармане между деснами и щекой. Кроме того, она не вызывает язв в полости рта, что является одним из побочных действий других композиций, в которых используется никотин в форме свободного основания. Ее также легко и удобно использовать, и она представляет собой социально приемлемую систему. Она более напоминает прием мятной таблетки для дыхания, в отличие от назальных спреев или ингаляций. Кроме того, такая таблетка воспроизводимо обеспечивает быстрый болюс никотина после подъязычного введения. Следовательно, сублингвальная/буккальная таблетка по изобретению удовлетворяет критериям Pomerleau и должна успешнее применяться для помощи бросающим курить сигареты, чем имеющиеся на рынке продукты.

В одном воплощении изобретение относится к сублингвальной/буккальной таблетке, содержащей 2 мг никотина, имеющей общую массу примерно 50 мг и номинальные размеры примерно 0,55 см в диаметре и примерно 0,15 см по толщине. В таком воплощении ионное фармацевтическое средство согласно изобретению содержит никотин и липофильное вещество. Липофильным веществом является олеиновая кислота. Молярное отношение липофильного вещества к ионному фармацевтическому средству составляет не менее примерно 1:1. Однако можно использовать молярный избыток липофильного вещества, в данном примере олеиновой кислоты, например, 1,2:1, но не ограничиваться указанным отношением. Такая LA представляет собой жидкость при комнатной температуре. Для того чтобы превратить LA в текучий порошок, подходящий для использования при прямом прессовании таблеток, необходимо использовать адсорбент/абсорбент, такой как диоксид кремния. Для того чтобы получить быстро рассыпающиеся таблетки, требуются другие наполнители для таблетки, которую получают прямым прессованием. Например, при прямом прессовании таблеток разбавитель может представлять собой водорастворимый наполнитель маннит. Вещество, способствующее рассыпанию, включают для быстрого распада таблетки на части после введения. Примером вещества, способствующего рассыпанию, является крахмалгликолят натрия. Примером смазывающего вещества для таблетки является стеарилфумарат натрия. Количественный состав приводится в таблице I.

Способ получения сублингвальной/буккальной таблетки по изобретению представляет собой подходящий способ, известный в технике, такой как добавление LA или сольвата LA никотина к предварительно полученным таблеткам, холодное прессование с инертными наполнителями и связующими веществами, прямое прессование таблеточных смесей, прямое прессование порошковых смесей, мокрая или сухая грануляция, формование, лиофилизация, микроинкапсулирование, совместное плавление, сушка вымораживанием, распылительное вымораживание, распылительная сушка, образование шарообразных частиц, истирание в порошок, формование лепешек, расслоение порошков, гранулирование, инкапсулирование. Пример способа получения описан ниже и изображен схематически на фигуре 1.

Стадия 1: смешивание никотина и олеиновой кислоты до гомогенного состояния с образованием LA никотина.

Стадия 2: смешивание LA никотина с диоксидом кремния до гомогенного состояния с образованием смеси LA никотина и носителя диоксида кремния.

Стадия 3: добавление смеси LA никотина и носителя диоксида кремния к манниту и крахмалгликоляту натрия и перемешивание до гомогенного состояния с образованием смеси.

Стадия 4: добавление стеарилфумарата натрия к полученной смеси и перемешивание до равномерного распределения смазывающего вещества с образованием смеси со смазывающим веществом.

Стадия 5: прессование смеси со смазывающим веществом в таблетки с использованием круглой оснастки 7/32 дюйма (˜0,55 см).

Способ упаковки. Сублингвальные/буккальные таблетки можно упаковывать таким образом, чтобы способствовать сохранению устойчивости никотина. Примерами способов и материалов для упаковки являются блистер-упаковка в ламинаты фольга/фольга, фольга/акрилонитрил, фольга/полихлортрифторэтилен.

Сравнение растворения. Растворение лекарственного средства является необходимым условием для абсорбции лекарственного средства и клинической реакции почти для всех лекарственных средств, принимаемых перорально (G.L. Amidon, Н. Lennernas, V.P. Shah, J.R. Crison, "A Theoretical Basis for a Biopharmaceutical Drug Classification: The Correlation of in Vitro Drug Product Dissolution and in Vivo Bioavailability", Pharm. Res., 1995, Vol.12, No.3, pp.413-420). Растворение оценивают методом in vitro, который дает хорошую корреляцию с эффективностью продукта in vivo. Лекарственное средство сначала должно высвободиться из системы доставки для того, чтобы быть доступным для абсорбции. Поэтому можно ожидать, что таблетки, растворяющиеся быстро, будут быстрее поглощаться in vivo. Фигура 2 представляет результаты по растворению сублингвальной/буккальной таблетки с никотином - воплощения изобретения, представленного в данном примере, и двух содержащих никотин коммерческих продуктов, т.е. лепешки (COMMIT™) и сублингвальной таблетки (MICRITAB™). Растворение проводят в 900 мл воды, D.I., при 50 об/мин с использованием прибора 2, USP. Образцы отбирают через 2, 5, 10, 20, 30, 40 и 60 минут и анализируют методом ВЭЖХ.

Как можно видеть из профилей растворения, сублингвальная/буккальная таблетка высвобождает свыше 90% содержащегося в таблетке никотина в пределах 10 минут. Такое быстрое высвобождение никотина соответствует типичным уровням никотина в плазме, получаемым от курения сигареты, максимум которого достигается примерно за 10 минут (WO 03/055486 А1). Лепешка COMMIT™ показывает профиль очень медленного высвобождения из лекарственной формы - только 35% по окончании 60 минут. Другой сублингвальной таблетке MICRITAB™ требуется примерно 30 минут для достижения такого же уровня, как в случае воплощения таблетки по изобретению, который достигается в пределах 10 минут, т.е. 90% от растворенной дозировки.

Другие продукты не обеспечивают быстрого высвобождения никотина и, следовательно, не могут обеспечить уровень никотина в плазме, сравнимый с уровнем, который получает человек при курении сигареты. Настоящее изобретение в таком воплощении относится к быстрому высвобождению никотина. Действительно, свыше 90% никотина в таблетке растворяется и доступно для трансмукозной абсорбции в пределах 10 минут. Следует отметить, что рН растворяющей среды, получаемой после растворения сублингвальных/буккальных таблеток, воплощенных по данному изобретению, составляет 6,2. Такая величина весьма схожа с величиной рН слюны, которая, как вообще известно, составляет примерно 6,8. При рН 6,8 только примерно 10% никотина находится в форме свободного основания. Есть указания, что для того, чтобы промотировать абсорбцию никотина через слизистые оболочки полости рта, рН слюны следует повысить, так что никотин будет находиться преимущественно в форме свободного основания (WO 03/055486 А1). Настоящее изобретение обеспечивает трансмукозную абсорбцию никотина в кислой среде, напоминающей физиологический рН слюны. Есть указания, что трансмукозная доставка никотина при таком низком рН не является эффективной.

Результаты, полученные in vivo. Двое добровольцев мужчин и одна женщина-доброволец (все курильщики "со стажем") помещают сублингвальные таблетки с никотином под язык и оставляют там, не перемещая. Сразу же после введения все ощущают пощипывание в области, где помещалась сублингвальная таблетка. Через короткое время, т.е. в пределах нескольких минут, становятся весьма явными физиологические действия никотина у всех троих добровольцев. К ним относятся головокружение, дурнота, ощущение разогревания и повышение частоты сердечных сокращений. У всех троих добровольцев симптомы достигают максимума в пределах 10 минут, а таблетки полностью растворяются менее чем за 5 минут. Интерес представляет то, что, как правило, подавление едкого вкуса никотина не является явным. В действительности вкус становится несколько лучше, что объясняется сладким вкусом маннита. В пределах 30 минут все добровольцы чувствуют себя нормально. Все трое показывают, что сублингвальная таблетка с никотином, воплощенная в данном случае, обеспечивает болюс никотина, похожий на дозу, получаемую при выкуривании сигареты.

Способ применения. В примере воплощения композиция буккальной/сублингвальной таблетки по изобретению применима в никотинзаместительной терапии (NRT). Такая терапия создана для того, чтобы дать возможность курильщикам отказаться от курения путем получения никотина в неканцерогенной системе доставки, т.е. без смолистых веществ. По типичной схеме курильщик начинает лечение, помещая под язык сублингвальную таблетку с 2 или 4 мг никотина и оставляя ее без перемещения до растворения, типично, в пределах 5 минут, в любом случае, когда появляется желание закурить. В одном воплощении используют примерно 10-30 сублингвальных таблеток в сутки. Через несколько недель дозировку снижают до 2 мг или 1 мг (в зависимости от исходного уровня), а затем до 0,5 мг. В конечном счете, при необходимости можно использовать плацебо (таблетку-"пустышку"). Такое постепенное снижение содержания никотина помогает курильщику отвыкать от потребности в никотине. Это, как правило, сопровождается консультацией. Таблетки по настоящему изобретению курильщики также могут использовать в случаях, когда курение для них неприемлемо, например, когда они находятся в самолете. Дозировочный интервал для данного воплощения может составлять от 0,5 мг до 5 мг никотина.

Пример II. Эпинефрин.

Эпинефрин (адреналин) обычно вводят с помощью подкожной или внутримышечной инъекции в случае анафилактического шока, аллергических реакций и острых астматических атак. Обычная дозировка составляет 300 мкг и дается внутримышечно с использованием автоматического шприца. Пациенты с отметками в истории болезни о тяжелых аллергических реакциях на укусы насекомых, продукты, лекарственные средства и другие аллергены, а также с идиопатической и вызванной нагрузкой анафилаксией снабжаются автоматическими шприцами для самостоятельного внутримышечного введения. Такой способ является предпочтительным способом лечения в случае тяжелых аллергических реакций. Воплощение изобретения - сублингвальная/буккальная таблетка с эпинефрином, описанная ниже, имеет ряд преимуществ перед существующими методами лечения. Во-первых, описанное в данном примере воплощение изобретения представляет удобный, неинвазивный и безболезненный способ введения. Кроме того, так как эпинефрин неустойчив на свету и легко окисляется; воплощение изобретения, описанное ниже, представляющее собой продукт в твердом состоянии, а не жидкий препарат, обеспечивает лучшую его устойчивость.

В таком воплощении изобретение относится к сублингвальной/буккальной таблетке, содержащей 300 мкг эпинефрина, имеющей общую массу примерно 50 мг и номинальные размеры примерно 0,55 см в диаметре и примерно 0,15 см по толщине. В таком воплощении ионное фармацевтическое средство согласно изобретению содержит эпинефрин и липофильное вещество, с которым его объединяют (такое как олеиновая кислота), причем молярное отношение липофильного вещества к ионному фармацевтическому средству составляет не менее примерно 1:1. Однако можно использовать молярный избыток липофильного вещества, в данном примере олеиновой кислоты, например, 1,2:1. Такие воплощения здесь описываются. В некоторых воплощениях для стабилизации или солюбилизации LA может потребоваться использование растворителя, например этилолеата и полиэтиленгликоля 400. Такие воплощения тоже здесь описываются. В некоторых воплощениях для превращения жидкой LA или сольвата LA в текучий порошок, подходящий для использования при прямом прессовании таблеток, может потребоваться использование адсорбента/абсорбента (такого как диоксид кремния). В некоторых обстоятельствах, для того чтобы получить быстро рассыпающиеся таблетки, которую получают прямым прессованием, применимы другие наполнители (такие как водорастворимый наполнитель маннит для таблетки, которую получают прямым прессованием). Для того чтобы таблетка быстро распадалась на части после введения, используют вещество, способствующее рассыпанию. В одном воплощении веществом, способствующим рассыпанию, является крахмалгликолят натрия. Примером смазывающего вещества для таблетки является стеарилфумарат натрия. Примеры воплощений приводятся в таблице II

Способ получения. Способ получения для таких воплощений сублингвальной/буккальной таблетки может представлять собой любой подходящий способ, известный в технике, в том числе, добавление LA или сольвата LA эпинефрина к предварительно полученным таблеткам, холодное прессование с инертными наполнителями и связующими веществами, прямое прессование таблеточных смесей, прямое получение порошковых смесей, мокрая или сухая грануляция, формование, лиофилизация, микроинкапсулирование, сушка вымораживанием, распылительное вымораживание, распылительная сушка, совместное плавление, образование шарообразных частиц, истирание в порошок, формование лепешек, расслоение порошков, гранулирование, инкапсулирование. Пример способа получения описан ниже и изображен схематически на фигуре 3.

Стадия 1: смешивание эпинефрина, олеиновой кислоты и любых других растворителей с образованием раствора.

Стадия 2: смешивание LA или сольвата LA эпинефрина с диоксидом кремния до гомогенного состояния с образованием смеси с носителем диоксидом кремния.

Стадия 3: добавление смеси с носителем диоксидом кремния к манниту и крахмалгликоляту натрия и перемешивание до гомогенного состояния с образованием следующей смеси.

Стадия 4: добавление стеарилфумарата натрия к следующей смеси и перемешивание до равномерного распределения смазывающего вещества с образованием смеси со смазывающим веществом.

Стадия 5: прессование смеси со смазывающим веществом в таблетки с использованием круглой оснастки 7/32 дюйма (˜0,55 см).

Способ упаковки. Сублингвальные/буккальные таблетки можно упаковывать таким образом, чтобы способствовать сохранению устойчивости эпинефрина. Способы упаковки и материалы могут включать блистер-упаковку в ламинаты фольга/фольга, фольга/акрилонитрил, фольга/полихлортрифторэтилен и другие способы и материалы.

Способ применения. В воплощении композиция буккальной/сублингвальной таблетки по изобретению применима при лечении тяжелых аллергических реакций на укусы насекомых, продукты, лекарственные средства и другие аллергены, а также идиопатической и вызванной нагрузкой анафилаксии. Такая терапия создается для того, чтобы дать возможность пациенту-аллергику предотвратить гипериммунную реакцию, такую как анафилаксия. Типичная схема лечения начинается с помещения под язык сублингвальной таблетки с 300 мкг эпинефрина, где ее оставляют без перемещения до растворения, типично, в пределах 5 минут, в любом случае, когда появляется аллергическая реакция. Могут предоставляться дополнительные сублингвальные таблетки до тех пор, пока не будет снижена интенсивность аллергической реакции. Дозировочный интервал для данного воплощения может изменяться от 200 мкг до 1000 мкг.

Пример III. Фентанил.

Трансмукозная доставка фентанила является первоочередной терапией в случае лечения пронизывающей боли при раке у пациентов с опухолевыми заболеваниями, которые уже толерантны к лечению их от устойчивой боли при раке опиатами. Воплощения, описанные в данном описании, имеют несколько преимуществ перед существующей терапией. Во-первых, в существующей терапии трансмукозными средствами используют леденец как систему доставки. Собственная сущность и опасности помещения сильного опиата в форме конфеты, привлекательной для детей, не могут быть ничего не значащими. Кроме того, в существующей терапии требуется 20 минут для достижения максимальных концентраций в плазме. Таким образом, ослабление боли задерживается долее, чем это может быть желательно. Следовательно, изобретение в воплощении сублингвальной/буккальной таблетки с фентанилом, обеспечивая быстрое растворение под языком, что способствует быстрому началу действия препарата и ослаблению боли у больного раком. Кроме того, такая таблетка значительно безопаснее для членов семьи, чем леденец, содержащий сильные опиаты, в качестве системы доставки.

В одном из воплощений изобретение относится к сублингвальной/буккальной таблетке с 200 мкг фентанила, имеющей общую массу примерно 50 мг и номинальные размеры примерно 0,55 см в диаметре и примерно 0,15 см по толщине. В одном воплощении ионное фармацевтическое средство представляет собой фентанил, и липофильное вещество, с которым его объединяют, представляет собой олеиновую кислоту. Молярное отношение липофильного вещества к ионному фармацевтическому средству в данном воплощении составляет примерно не менее 1:1. Однако можно использовать молярный избыток липофильного вещества, в данном примере олеиновой кислоты, например 1,2:1. Такие воплощения здесь описываются. В некоторых воплощениях для стабилизации или солюбилизации LA может потребоваться использование растворителя, например этилолеата и полиэтиленгликоля 400. В некоторых воплощениях для превращения жидкой LA или сольвата LA в текучий порошок, подходящий для использования при прямом прессовании таблеток, может потребоваться использование адсорбента/абсорбента. Примером адсорбента является диоксид кремния. Для того чтобы получить быстро рассыпающуюся таблетку, которую получают прямым прессованием, можно использовать другие наполнители. Примером разбавителя для таблетки, которую получают прямым прессованием, является водорастворимый наполнитель маннит. Для того чтобы таблетка быстро распадалась на части после введения, используют вещество, способствующее рассыпанию. Примером вещества, способствующего рассыпанию, является крахмалгликолят натрия. Примером смазывающего вещества для таблетки является стеарилфумарат натрия. Примеры воплощений приводятся в таблице III.

Способ получения. Способ получения для таких воплощений сублингвальной/буккальной таблетки может представлять собой любой подходящий способ, известный в технике, в том числе, добавление LA или сольвата LA фентанила к предварительно полученным таблеткам, холодное прессование с инертными наполнителями и связующими веществами, прямое прессование таблеточных смесей, прямое получение порошковых смесей, мокрая или сухая грануляция, формование, лиофилизация, микроинкапсулирование, сушка вымораживанием, распылительное вымораживание, распылительная сушка, совместное плавление, образование шарообразных частиц, истирание в порошок, формование лепешек, расслоение порошков, гранулирование, инкапсулирование и другие способы.

Пример способа получения описан ниже и схематически представлен на фигуре 4.

Стадия 1: смешивание фентанила, олеиновой кислоты и любых других растворителей с образованием раствора.

Стадия 2: смешивание LA или сольвата LA фентанила с диоксидом кремния до гомогенного состояния с образованием смеси с носителем диоксидом кремния.

Стадия 3: добавление смеси с носителем диоксидом кремния к манниту и крахмалгликоляту натрия и перемешивание до гомогенного состояния с образованием следующей смеси.

Стадия 4: добавление стеарилфумарата натрия к следующей смеси и перемешивание до равномерного распределения смазывающего вещества с образованием смеси со смазывающим веществом.

Стадия 5: прессование смеси со смазывающим веществом в таблетки с использованием круглой оснастки 7/32 дюйма (˜0,55 см).

Способ упаковки. Сублингвальные/буккальные таблетки можно упаковывать таким образом, чтобы способствовать сохранению устойчивости фентанила. Примеры способов и материалов упаковки могут включать блистер-упаковку в ламинаты фольга/фольга, фольга/акрилонитрил, фольга/полихлортрифторэтилен и другие способы и материалы.

Способ применения. В воплощении композиция буккальной/сублингвальной таблетки по изобретению применима при лечении сильной пронизывающей боли при раке у пациентов с опухолевыми заболеваниями, которые уже толерантны к лечению их от устойчивой боли при раке оплатами. Такая терапия создается для того, чтобы дать возможность больному раком самому вводить лечебное средство. Типичная схема лечения начинается с помещения под язык сублингвальной таблетки с 200 мкг фентанила, где ее оставляют без перемещения до растворения, типично, в пределах 5 минут, в любом случае, когда появляется пронизывающая боль. В зависимости от степени толерантности к опиатам у каждого пациента, при лечении каждого отдельного пациента могут применяться лекарственные формы с другой концентрацией. Интервал концентраций в лекарственной форме может составлять от 50 мкг до 5000 мкг.

Пример IV. Алендроновая кислота.

Бисфосфонаты являются сильными ингибиторами резорбции (рассасывания) костной ткани и применяются при остеопорозе и болезни костной ткани Педжета. Их также применяют при лечении костных метастаз и гиперкальциемии злокачественных образований. Наиболее широко используемыми бисфосфонатами являются алендроновая кислота, клодроновая кислота и этидроновая кислота. Воплощения, приведенные в данном примере, имеют ряд преимуществ перед существующими терапиями бисфосфонатами. Во-первых, существующая терапия использует таблетку, которую принимают через рот, или IV инъекцию. Пероральное введение связано с рядом тяжелых побочных действий, в том числе, эзофагитом, эрозиями и изъязвлениями пищевода, диспепсией, диареей, болью в брюшной полости и пептическими язвами. Кроме того, биологическая доступность при пероралыюм приеме очень плохая - в интервале 0,4-0,7% для алендроновой кислоты и 1-6% для клодроновой и этидроновой кислот. При введении с пищей биологическая доступность может существенно снизиться вплоть до очень низкого уровня. Для алендроновой кислоты обычная суточная дозировка составляет 5-10 мг в случае остеопороза, и дозировка при болезни Педжета составляет примерно 40 мг в сутки. Настоящее изобретение относится, в одном из воплощений, к сублингвальной/буккальной таблетке, которая создана для быстрого растворения под языком. При этом удается избежать возможного серьезного побочного действия и плохой и непостоянной биологической доступности, наблюдаемых при пероральной доставке.

В одном воплощении сублингвальная/буккальная таблетка с содержанием алендроновой кислоты 100 мкг имеет общую массу примерно 50 мг и номинальные размеры примерно 0,55 см в диаметре и примерно 0,15 см по толщине. Ионное фармацевтическое средство в данном примере представляет собой алендроновую кислоту, которая кроме кислотных функциональных групп содержит аминогруппу. В одном воплощении алендроновую кислоту объединяют с липофильным веществом олеиновой кислотой. Молярное отношение указанных двух веществ в данном примере составляет, по меньшей мере, примерно 1:1. Однако так как алендроновая кислота содержит две фосфорнокислые группы, может потребоваться липофильный амин или амид, в данном примере гексетидин. Молярное отношение составляет, по меньшей мере, примерно 1:1, но может быть повышено до примерно 2:1. В некоторых воплощениях для стабилизации или солюбилизации LA может потребоваться использование растворителя, например, этилолеата и полиэтиленгликоля 400. Такие воплощения здесь описываются. Для превращения LA или сольвата LA в текучий порошок, подходящий для использования при прямом прессовании таблеток, может потребоваться использование адсорбента/абсорбента. В одном воплощении адсорбентом является диоксид кремния. Для того чтобы получить быстро рассыпающуюся таблетку, которую получают прямым прессованием, могут потребоваться другие наполнители. В одном воплощении разбавителем для таблетки, которую получают прямым прессованием, является водорастворимый наполнитель маннит. Для того чтобы таблетка быстро распадалась на части после введения, используют вещество, способствующее рассыпанию. В одном воплощении веществом, способствующим рассыпанию, является крахмалгликолят натрия. В одном воплощении смазывающим веществом в таблетке является стеарилфумарат натрия. Некоторые воплощения приводятся в таблице IV.

Способ получения. Способ получения в случае такого воплощения сублингвальной/буккальной таблетки может представлять собой любой подходящий способ, известный в технике, в том числе, добавление LA или сольвата LA алендроновой кислоты к предварительно полученным таблеткам, холодное прессование с инертными наполнителями и связующими веществами, прямое прессование таблеточных смесей, прямое получение порошковых смесей, мокрая или сухая грануляция, формование, совместное плавление, лиофилизация, микроинкапсулирование, сушка вымораживанием, распылительное вымораживание, распылительная сушка, образование шарообразных частиц, истирание в порошок, формование лепешек, расслоение порошков, гранулирование, инкапсулирование, и другие способы. Пример способа получения описан ниже и схематически представлен на фигуре 5.

Стадия 1: смешивание алендроновой кислоты, олеиновой кислоты и любых других липофильных веществ или растворителей с образованием раствора.

Стадия 2: смешивание LA или сольвата LA алендроновой кислоты с диоксидом кремния до гомогенного состояния с образованием смеси с носителем диоксидом кремния.

Стадия 3: добавление смеси с носителем диоксидом кремния к манниту и крахмалгликоляту натрия и перемешивание до гомогенного состояния с образованием следующей смеси.

Стадия 4: добавление стеарилфумарата натрия к следующей смеси и перемешивание до равномерного распределения смазывающего вещества с образованием смеси со смазывающим веществом.

Стадия 5: прессование смеси со смазывающим веществом в таблетки с использованием круглой оснастки 7/32 дюйма (˜0,55 см).

Способ упаковки. Сублингвальные/буккальные таблетки можно упаковывать таким образом, чтобы способствовать сохранению устойчивости. Примеры способов и материалов упаковки включают блистер-упаковку в ламинаты фольга/фольга, фольга/акрилонитрил, фольга/полихлортрифторэтилен.

Способ применения. В воплощении композиция буккальной/сублингвальной таблетки по изобретению применима при лечении остеопороза и болезни Педжета костной ткани. Ее также можно применять при лечении костных метастаз и гиперкальциемии злокачественных образований. В одном воплощении схема лечения начинается с помещения под язык сублингвальной таблетки со 100 мкг алендроновой кислоты, где ее оставляют без перемещения до растворения, типично, в пределах 5 минут. Лечение дают один раз в сутки. Интервал дозировки для данного воплощения может составлять от 50 мкг до 1000 мкг.

Пример V. Клоразепиновая кислота.

Клоразепиновая кислота представляет собой бензодиазепин, используемый, главным образом, для лечения тревоги, для дополнительных лечебных мероприятий при эпилепсии и при абстинентном алкогольном синдроме. Ее вводят перорально, внутривенно и внутримышечно. Перорально ее типично дают в разделенных дозах. Воплощения, описанные в данном случае, имеют ряд преимуществ перед существующими способами лечения. У пациента, подверженного алкогольной абстиненции, типично будут проявляться признаки тошноты и рвоты. Любая терапия с применением пероральных препаратов во время алкогольной абстиненции рискует оказаться неэффективной, так как при рвоте доза лекарственного средства может быть удалена. Кроме того, для детей, престарелых и ослабленных пациентов проглатывание таблетки может быть затруднительным. Так как клоразепиновую кислоту применяют для ослабления тревоги у престарелых и ослабленных пациентов, а также для дополнительных лечебных мероприятий при эпилепсии у детей, удобная лекарственная форма, для введения которой не требуются проглатывать таблетку, обеспечивает более успешное лечение. Другим способом лечения, для которого используют бензодиазепины, является лечение панических атак (panic attacks). Сублингвальную таблетку с клоразепиновой кислотой можно применять при лечении панических атак, в частности, из-за быстрого начала ее действия. Панические состояния и агорафобии (боязнь открытого пространства) можно избежать за счет введения сублингвальной таблетки непосредственно перед тем, как пациент попадает в ситуацию, о которой известно, что она вызывает такие атаки. Кроме того, ее можно применять при первых признаках атаки, в силу ее быстрой абсорбции, и посредством этого предотвратить атаку.

Пример воплощения. В одном воплощении сублингвальная/буккальная таблетка с содержанием клоразепиновой кислоты 5,75 мг имеет общую массу примерно 100 мг и номинальные размеры примерно 0,64 см в диаметре и примерно 0,20 см по толщине. Ионное фармацевтическое средство представляет собой клоразепиновую кислоту в сочетании с липофильным веществом гексетидином. Молярное отношение между указанными двумя веществами составляет не менее примерно 1:1. Для такой LA также может потребоваться использование растворителя. Для превращения LA или сольвата LA в текучий порошок, подходящий для использования при прямом прессовании таблеток, может потребоваться использование адсорбента/абсорбента. Одним из примеров адсорбента для данного воплощения является диоксид кремния. Для того чтобы получить быстро рассыпающуюся таблетку, которую получают прямым прессованием, могут потребоваться другие наполнители. В одном воплощении разбавителем для таблетки, которую получают прямым прессованием, является водорастворимый наполнитель маннит. Для того чтобы таблетка быстро распадалась на части после введения, используют вещество, способствующее рассыпанию. В одном воплощении веществом, способствующим рассыпанию, является крахмалгликолят натрия. В одном воплощении смазывающим веществом в таблетке является стеарилфумарат натрия. Некоторые воплощения приводятся ниже в таблице V.

Способ получения. Способ получения для такого воплощения сублингвальной/буккальной таблетки может представлять собой любой подходящий способ, известный в технике, в том числе, добавление LA или сольвата LA клоразепиновой кислоты к предварительно полученным таблеткам, холодное прессование с инертными наполнителями и связующими веществами, прямое прессование таблеточных смесей, прямое получение порошковых смесей, мокрая или сухая грануляция, формование, распылительное вымораживание, лиофилизация, сушка вымораживанием, микроинкапсулирование, совместное плавление, распылительная сушка, образование шарообразных частиц, истирание в порошок, расслоение порошков, формование лепешек, гранулирование, инкапсулирование и другие способы.

Один из способов получения описан ниже и схематически представлен на фигуре 6.

Стадия 1: смешивание клоразепиновой кислоты, гексетидина и любых других растворителей до получения раствора.

Стадия 2: смешивание LA или сольвата LA клоразепиновой кислоты с диоксидом кремния до гомогенного состояния.

Стадия 3: добавление смеси LA или сольвата LA клоразепиновой кислоты с носителем диоксидом кремния к манниту и крахмалгликоляту натрия и перемешивание до гомогенного состояния.

Стадия 4: добавление стеарилфумарата натрия к смеси со стадии 3 и перемешивание до равномерного распределения смазывающего вещества.

Стадия 5: смесь со смазывающим веществом со стадии 4 прессуют в таблетки с использованием круглой оснастки 1/4 дюйма (˜0,64 см).

Способ упаковки. Сублингвальные/буккальные таблетки можно упаковывать таким образом, чтобы способствовать сохранению устойчивости. Примеры способов и материалов упаковки включают блистер-упаковку в ламинаты фольга/фольга, фольга/акрилонитрил, фольга/полихлортрифторэтилен и другие способы и материалы.

Способ применения. В воплощении композиция буккальной/сублингвальной таблетки по изобретению применима при лечении алкогольной абстиненции, тревоги или эпилепсии. Такая терапия создается для того, чтобы дать возможность больному получать лечение без проглатывания лекарственной формы. Типичная схема лечения начинается с помещения под язык сублингвальной таблетки с 5,75 мг клоразепиновой кислоты, где ее оставляют без перемещения до растворения, типично, в пределах 5 минут. Такая схема лечения может быть дополнена сублингвальными таблетками на протяжении дня, типично - три раза в сутки, однако при некоторых схемах лечения может даваться одна таблетка на ночь. В случае панических атак и агорафобии пациент может принимать сублингвальную таблетку непосредственно перед попаданием в ситуацию, вызывающую панику, или в начале атаки. Интервал концентраций в лекарственной форме для такого воплощения может составлять от 2 мг до 12 мг клоразепиновой кислоты.

Все ссылки, цитированные в данном описании, включены в него в качестве ссылок. Когда значение любого термина, используемого в данной заявке, отличается от значения того же термина в какой-либо ссылке, значение термина, используемого в данной заявке, корректируется.

Следует иметь в виду, что воплощения, описанные выше, предназначены для пояснения, а не для ограничения. Любые другие воплощения будут очевидны для специалистов в данной области техники по прочтении приведенного выше описания. Приведенное выше описание воплощений является, поэтому, только описанием примеров и не предназначено для ограничения объема изобретения, который охватывает все эквиваленты вариантов, описанных в данном описании, и устанавливается, в частности, прилагаемой формулой изобретения.

Реферат

Описываются способы получения и фармацевтические композиции липофильной ассоциации (LA) ионизирующегося фармацевтического средства и одного или нескольких липофильных веществ. LA находится в жидком состоянии при комнатной температуре или солюбилизирована в растворителе с меньшей, чем у воды, диэлектрической проницаемостью, в виде раствора LA при комнатной температуре. Растворителем предпочтительно является этанол, изопропиловый спирт, изопропилмиристат, изопропилпальмитат или глицерид. LA может быть адсорбирована или абсорбирована на носитель. Носителем предпочтительно является диоксид кремния и/или силикатированная микрокристаллическая целлюлоза. Фармацевтическое средство предпочтительно представляет собой никотин. Композиция по изобретению обеспечивает быстрое высвобождение фармацевтического средства при контакте с водой при рН, близком к физиологическому, и последующую его доставку в большой круг кровообращения. 4 н. и 27 з.п. ф-лы, 6 ил., 5 табл.

Формула